KR101712786B1 - ４-(４-시아노-２-티오아릴)디히드로피리미디논 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 4-(4-시아노-2-티오아릴)디히드로피리미딘-2-온 유도체, 그의 제조 방법, 장애의 치료 및/또는 예방에서 단독으로 또는 조합물로서의 그의 용도, 및 장애의 치료 및/또는 예방, 특히 폐 및 심혈관계의 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

４-(４-시아노-２-티오아릴)디히드로피리미디논 및 그의 용도{4-(4-CYANO-2-THIOARYL)DIHYDROPYRIMIDINONES AND USE THEREOF}
본 발명은 신규한 4-(4-시아노-2-티오아릴)디히드로피리미딘-2-온 유도체, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방에서 단독으로 또는 조합물로서의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 폐 및 심혈관계의 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 그의 용도에 관한 것이다.
인간 호중구 엘라스타제 (HNE, hNE)로도 불리는 인간 백혈구 엘라스타제 (HLE, EC 3.4.21.37)는 세린 프로테아제의 부류에 속한다. 단백질 가수분해 효소는 다형핵 백혈구 (PMN 백혈구)의 호아주르성 과립에서 발견된다. 세포내 엘라스타제는 식세포 작용에 의해 섭취된 외래 입자를 파괴함으로써 병원체에 대한 방어에서 중요한 기능을 수행한다. 활성화된 호중구성 세포는 HNE를 상기 과립으로부터 세포외 공간 (세포외 HNE)으로 방출시키며, 방출된 HNE 중 일부는 호중구성 세포 막의 외측에 잔류한다 (막-회합된 HNE). 고도로 활성인 효소는 수많은 결합 조직 단백질, 예를 들면 단백질 엘라스틴, 콜라겐 및 피브로넥틴을 파괴할 수 있다. 엘라스틴은 높은 탄성을 나타내는 모든 유형의 조직, 예를 들면 폐 및 동맥에서 고농도로 나타난다. HNE는 수많은 병리학적 과정 (예를 들면, 조직 손상)과 관련있는 조직 파괴 및 변형 (조직 리모델링)과 연관이 있다. HNE는 또한 염증 과정의 중요한 조절제이다. HNE는 예를 들면 증가된 인터류킨-8 (IL-8) 유전자 발현을 유도한다.
따라서, 그들의 형성 및/또는 진행이 염증 사건 및/또는 증식성 및 비대성 조직 및 혈관 변형과 관련이 있는 여러 장애, 손상 및 병리학적 변화에서 HNE가 중요한 역할을 하는 것으로 추정된다. 이는 특히 폐 또는 심혈관계의 장애 및/또는 손상일 수 있거나, 또는 패혈증, 암 장애 또는 다른 염증성 장애일 수 있다.
이와 관련하여 언급될 수 있는 폐의 장애 및 손상은 특히 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 낭성 섬유증 (CF; 점액성 점착증으로도 지칭됨), 폐 기종 및 급성 폐 손상 (ALI)이다. HNE가 연관된 심혈관계의 장애 및 손상은 예를 들면, 심부전증 동안의 조직 변형, 및 급성 심근경색증 (AMI), 심인성 쇼크, 급성 관상 증후군 (ACS), 및 동맥류 이후의 재관류 손상이다. 패혈증과 관련된 장애는 예를 들면, 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS), 중증의 패혈증, 패혈성 쇼크 및 다기관 부전증 (MOF; 다기관 기능이상, MODS) 및 파종성 혈관내 응고병증 (DIC)이다. 암 과정에서 조직 파괴 및 변형의 예는 건강한 조직으로 암 세포의 이동 (전이의 형성), 및 새로운 공급 혈관의 형성 (혈관신생)이다. HNE가 한 역할을 하는 다른 염증성 질환은 류마티스성 장애, 예를 들면 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환 (IBD), 크론(Crohn) 질환 (CD), 궤양성 대장염 (UC) 및 동맥경화증이다.
일반적으로, 엘라스타제-매개 병리학적 과정이 유리 엘라스타제와 내인성 엘라스타제 억제제 단백질 (주로 알파-1 항트립신, AAT) 사이에 나타나는 평형을 기준으로 하는 것으로 추정된다 (문헌 [Neutrophils and protease/ antiprotease imbalance, Stockley, Am. J. Respir . Crit . Care Med . 160, 49-52 (1999)]). AAT는 혈장에 매우 과량으로 존재하며, 따라서 유리 HNE를 매우 신속히 중화시킨다. 유리 엘라스타제의 농도는 다양한 병리학적 과정에서 상승되어, 프로테아제와 프로테아제 억제제 사이의 균형이 프로테아제 쪽으로 국속적으로 이동한다. 또한, 활성화된 PMN 세포의 막-회합된 엘라스타제는 AAT에 의한 억제로부터 매우 실질적으로 보호된다. 이는 호중구성 세포와 인접한 조직 세포 (예를 들면, 내피 세포) 사이로 접근이 어려운 미세구획에 위치하는 유리 엘라스타제에도 동일하게 적용된다. 또한, 활성화된 백혈구 근처에는 강한 산화성 상태가 만연하며 (산화성 방출), 따라서 AAT가 산화되어 억제 효과의 크기 정도를 다소 감소시킨다.
신규한 엘라스타제-억제 활성 화합물 (외인적으로 투여된 HNE 억제제)은 따라서 막-회합된 HNE 및 보호된 미세구획에 존재하는 HNE (상기 참조)에 또한 도달하여 이를 억제할 수 있도록 저분자량을 가져야 한다. 또한, 이러한 목적을 위해 물질의 양호한 생체내 안정성 (낮은 생체내 클리어런스)이 필요하다. 또한, 이들 화합물은 병리학적 과정에서 억제력을 손실하지 않도록 산화성 상태하에 안정해야 한다.
폐 동맥 고혈압 (PAH)은, 치료하지 않으면 진단 후 평균 2.8 년 이내에 사망에 이르게 되는 진행성 폐 장애이다. 폐 순환의 수축의 증가는 우심장에 스트레스를 증가시키며, 이는 우심장 부전증으로 발전할 수 있다. 정의로서, 만성 폐 고혈압의 경우 주 폐동맥압 (mPAP)은 휴식시 25 mmHg 초과 또는 운동시 30 mmHg 초과 (정상 값 20 mmHg 미만)이다. 폐 동맥 고혈압의 병리생리학은 폐 혈관의 혈관수축 및 리모델링을 특징으로 한다. 만성 PAH에서는, 초기 비근육화 폐 혈관에서의 근육신생, 및 주위에서 이미 근육화된 혈관이 증가된 혈관 근육이 있다. 폐 순환의 소멸의 증가는 우심장에 대해 진행성 스트레스를 생성하여, 우심장으로부터의 박출량의 감소, 결국에는 우심장 부전증을 초래한다 (문헌 [M. Humbert et al., J. Am. Coll. Cardiol . 2004, 43, 13S-24S]). PAH는 백만명 당 1 내지 2명에서 발병하는 극히 드문 장애이다. 환자의 평균 연령은 36세로 추정되었고, 환자의 10％만이 60세를 넘겼다. 남성보다는 여성에서 명백히 더 많이 발병한다 (문헌 [G.E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349]).
폐 동맥 고혈압 요법에서의 모든 진보에도 불구하고, 이 중증 장애의 치료 가능성은 아직 없다. 현재 이용가능한 표준 요법 (예를 들면, 프로스타시클린 유사체, 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스테라제 억제제)은 삶의 질, 운동 내성 및 환자의 예후를 개선시킬 수 있다. 이들 요법의 원리는 주로 혈관 긴장도에 영향을 미치지만, 병원성 리모델링 과정에는 직접적으로 영향을 미치지 않는 혈류역학이다. 또한, 이들 의약의 사용 가능성은 때때로 투여의 중증 부작용 및/또는 합병증 때문에 제한된다. 단일요법에 의해 환자의 임상적 상황을 개선시키거나 안정화시킬 수 있는 기간은 제한된다 (예를 들면, 내성의 발전 때문에). 결국, 상기 요법들을 강화하여, 다수의 의약을 동시에 제공해야 하는 조합 요법이 적용된다.
신규한 조합 요법은 폐 동맥 고혈압의 치료를 위한 미래의 가장 유망한 치료학적 선택 중 하나이다. 이와 관련하여, PAH의 치료를 위한 신규한 약리 기전의 발견이 특히 관심을 끈다 (문헌 [Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302]; [E.B. Rosenzweig, Expert Opin . Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr . Med . Chem . 2007, 14, 719-733]). 리모델링 사건에 직접 개입하는 치료학적 선택 (항-리모델링 기전)은 특히 더욱 인과적인 치료를 위한 근간을 형성할 수 있으며, 따라서 환자에게 매우 유리할 수 있다. 이와 관련하여, 공지된 요법과 신규한 요법을 조합하는 것이 가능할 것이다. 이러한 조합 요법에서 의약-의약 상호작용을 방해할 위험을 최소화시키기 위해, 이들 신규한 활성 화합물은 대사하는 P450 CYP 효소를 매우 작은 정도로만 억제하거나 전혀 억제하지 않아야 한다.
본 발명에 이르러, 엘라스타제가 병리학적 리모델링에 중추적인 역할을 한다는 추정에 이르렀다. 상승된 폐 동맥 혈압 (폐 동맥 고혈압)을 가진 동물 모델 및 환자에서 결합 조직의 분열 (내부 탄성 층)이 발견될 수 있었고 (문헌 [Rabinovitch et al., Lab. Invest. 55, 632-653 (1986)]), 엘라스타제 활성이 증가되고 결합 조직의 분열과 관련있는 폐 동맥 고혈압의 동물 모델 (저산소증 래트 및 마우스 모델, 모노크로탈린 래트 모델)에서 확인될 수 있었다 (문헌 [Todorovich-Hunter et al., Am. Rev. Respir . Dis . 146, 213-223 (1992)]). 폐 동맥 고혈압의 질환 과정 동안에 관찰되는 조직 리모델링이 결합 조직-관련 성장 인자, 예를 들면 염기성 섬유모세포 성장 인자 (bFGF)의 엘라스타제-매개 방출에 의해 유도되는 것으로 의심된다 (문헌 [Rabinovitch, Am. J. Physiol. 277, L5-L12 (1999)]). 폐 동맥 고혈압의 저산소증 마우스 모델에서 과발현된 엘라스타제 억제제 단백질에 의해 양성 효과를 확인할 수 있었다 (문헌 [Zaidi et al., Circulation 105, 516-521 (2002)]). 폐 동맥 고혈압의 모노크로탈린 래트 모델에서 합성 저분자량 엘라스타제 억제제에 의해 양성 효과를 확인할 수 있었고, 이 경우, 또한 주시한 조직 리모델링에 대해 유익한 효과가 있었다 (문헌 [Cowan et al., Nature Med . 6, 698-702 (2000)]). 그러나, 이전에 개시된 모든 저분자량 엘라스타제 억제제는 낮은 선택성을 갖고, 화학적으로 반응성이고/이거나, 단지 제한된 경구 이용률을 가지며, 따라서 지금까지 이들 징후를 위한 경구 엘라스타제 억제제의 임상적 개발이 좌절되었다.
용어 "폐 동맥 고혈압"에는 예를 들면 세계 보건 기구 (World Health Organization (WHO), 문헌 [Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venedig 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coll . Cardiol . 2004, 43, 5S-12S])에 의해 구체화된 특정한 유형의 폐 고혈압이 포함된다.
이 분류에 따르면, 폐 동맥 고혈압에는 특발성 폐 동맥 고혈압 (IPAH, 이전에는 원발성 폐 고혈압, PPH로도 불렸음); 가족성 폐 동맥 고혈압 (FPAH); 신생아에서의 지속성 폐 고혈압; 및 교원질증, 선청성 전신성-폐 단락 약력, 문맥 고혈압, HIV 감염, 특정 약물 및 의약 (예를 들면, 식욕억제제)의 흡수, 유의한 정맥/모세혈관 관계가 있는 장애, 예컨대 폐 정맥-폐쇄 질환 및 폐 모세혈관 혈관종증, 또는 다른 장애, 예컨대 갑상선 장애, 글리코겐 저장 질환, 고셔(Gaucher) 질환, 유전성 모세혈관 확장증, 이상 혈색소증, 골수증식성 장애 및 비장절제술과 관련이 있는 관련된 폐 동맥 고혈압 (APAH)이 포함된다.
다른 유형의 폐 고혈압에는 예를 들면, 좌심장 장애, 예를 들면 심실 또는 판막 장애와 관련이 있는 폐 고혈압, 호흡관 및/또는 폐의 장애, 예를 들면 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환 또는 폐 섬유증과 관련이 있는 폐 고혈압, 만성 혈전성 및/또는 색전성 장애에서 기인하는, 예를 들면 폐 동맥의 혈전색전성 폐쇄와 관련이 있는 폐 고혈압, 및 일반적으로 염증성 질환 과정 또는 특이적 원인으로 인해 야기된 (예를 들면, 주혈흡충증, 사르코이드증, 신생물 질환과 관련이 있는) 폐 고혈압이 포함된다.
만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)은 폐 기종 및/또는 만성 기관지염에 의해 야기된 호흡의 폐쇄를 특징으로 하는, 천천히 진행되는 폐 질환이다. 상기 장애의 첫번째 증상은 일반적으로 40 내지 50세부터 나타난다. 그 이후, 짧은 호흡이 빈번하게 악화되고, 광대한 그리고 때때로 연장된 방출과 관련된 기침, 및 숨이 가쁠때까지 폐쇄된 호흡 (호흡곤란)이 드러난다. COPD는 주로 흡연가의 질환이며, 흡연은 COPD의 모든 원인의 90％를 차지하고, COPD에 의해 야기된 모든 사망의 80 내지 90％를 차지한다. COPD는 주요 의학적 문제이며, 전세계적으로 가장 흔한 6번째 사망 원인이다. 45세가 넘는 인구의 약 4 내지 6％에서 발병한다.
호흡의 폐쇄가 단지 부분적이고 일시적일 수 있지만, COPD가 치료될 수는 없다. 따라서, 치료 목표는 삶의 질을 개선시키고, 증상을 덜어주고, 급성 악화를 예방하며, 폐 기능의 진행성 손상을 늦추는 것이다. 지난 20 내지 30년에 걸쳐 거의 변하지 않았던 기존의 약물요법은 차단된 호흡 경로를 개방시키기 위해 기관지확장제를 사용하고, 특정 상황에서는 폐의 염증을 조절하기 위해 코르티코스테로이드를 사용하는 것이다 (문헌 [P.J. Barnes, N. Engl. J. Med. 343, 269-280 (2000)]). 담배 연기 또는 다른 자극인자에 의해 야기된 폐의 만성 염증은 상기 질환을 진행시키는 장본인이다. 근간이 되는 기전은 폐의 염증 반응의 과정 동안 다양한 케모카인을 분비하는 면역 세포와 관련이 있다. 이는 호중구성 세포 및 후속적으로 폐포 대식세포를 폐의 결합 조직 및 루멘으로 유인한다. 호중구성 세포는 주로 HNE 및 프로테아제 3을 함유하는 프로테아제 칵테일을 분비한다. 이는 국소 프로테아제/항프로테아제 균형을 프로테아제 쪽으로 이동시켜, 저지되지 않은 엘라스타제 활성 및 그 결과로서 폐포 세포의 과도한 분해를 일으킨다 (문헌 [J.E. Gadek et al., J. Clin . Invest. 68, 889-898 (1981)]; [Z. Werb et al., J. Invest. Dermatol . 79, 154-159 (1982)]; [A. Janoff, Am. Rev. Respir . Dis . 132, 417-433 (1985)]; [P.J. Barnes, N. Engl . J. Med . 343, 269-280 (2000)]). 이 조직 분해는 기관지를 붕괴시킨다. 이는 폐의 감소된 탄성과 연관이 있으며, 폐쇄된 호흡 및 손상된 호흡을 유도한다. 또한, 폐의 빈번하고 지속적인 염증은 기관지의 리모델링을 유도하여, 그 결과로서 병변을 형성할 수 있다. 이러한 병변은 만성 기관지염의 특징인 만성 기침의 원인이 된다.
알파-1 항트립신 (AAT)은 소형의 내인성 단백질이며, 상기 언급된 바와 같이 가장 중요한 내인성 엘라스타제 억제제를 나타낸다. 이 단백질이 유전적으로 결핍된 환자 (AADT)에서는 프로테아제/항프로테아제 균형이 이동한다. 따라서, AADT 환자에서 HNE의 효과적인 작용 범위 및 기간은 각각 2.5배 및 6.5배 증가한다 (문헌 [T.G. Liou and E.J. Campbell, Biochemistry 1995, 16171-16177]). AADT 환자는 진행하는 폐 기종 또는 COPD의 증가된 위험을 가지며, 여러 AADT 환자에서 폐 이식이 필요로 된다.
급성 폐 손상 (ALI) 및 그의 더욱 확연한 형태인 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS)은 50 내지 60％의 치사율을 가진 중증 장애이다. 1994년 북미-유럽 합의 회의 (North American-European Consensus Conference (NAECC))의 정의에 따르면, ALI 및 ARDS는 급성 발병, 방사선 물질에 의한 양측 가시적 침투, 300 mmHg 이하 (ALI) 또는 200 mmHg 이하 (ARDS)의 PaO2/FiO2 지수, 18 mmHg 미만의 폐 모세혈관 쐐기압, 및 좌심방 고혈압의 임상적 사건 없음으로 정의된다.
폐 및 폐외 장애 둘 다 급성 폐 손상의 발전에 선행할 수 있다. 위 내용물의 흡인, 폐렴, 담배 중독, 폐 좌상 및 익수는 폐-특이적 소인으로 고려된다. 특히, 위 내용물의 흡인 및 폐렴은 폐 기원의 ALI/ARDS의 초기 장애로서 흔히 나타난다. 가장 흔한 간접적인 사건은 다발성 외상, 패혈증, 반복된 수혈, 급성 췌장염 및 화상이다. 유병률은 100,000 주민당 및 연간 ALI 17.9 사례 및 ARDS 13.5 사례이다 (문헌 [Luhr et al., Am. J. Respir . Crit . Care Med . 159, 1849-1861 (1999)]).
폐에서의 막대한 염증성 변화는 이들 장애의 발전에 있어 중추적인 역할을 하며, 이는 광범위하게 나뉘어진 매개체 시스템에 의해 촉발된다. 호중구성 과립 또한 폐 손상의 발전에서 중요한 역할을 하며, 호중구성 과립의 개수는 염증 과정 동안에 영구적으로 증가한다 (문헌 [Chollet-Martin et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med . 154, 594-601 (1996)]). 상기 매개체의 작용은 폐포 모세혈관 막을 손상시키며, 그 결과 폐포 모세혈관 장벽의 침투성이 증가된다. 증가된 침투성 때문에, 단백질-풍부 유체가 폐포로, 또한 간질 공간으로 침투할 수 있으며, 저압 폐 부종이 발생한다. ALI/ARDS의 특징은 이들이 비-심인성 부종이라는 것이다. 부종 유체는 주로 피브린, 적혈구, 백혈구, 히알린 막 및 다른 단백질을 함유한다. 활성화된 호중구의 생성물과 함께 단백질-풍부 삼출물은 계면활성제의 기능이상을 유도한다. 염증 과정은 계면활성제를 형성하는 제II형 폐포세포의 손상 및 손실을 초래하여, 계면활성제 생성을 감소시킨다. 계면활성제 결핍은 폐포에서 표면 장력을 증가시키고, 폐포가 붕괴되어 무기폐가 형성된다. 따라서, 관류가 유지되면, 환기/관류 불균형이 나타나서 폐 좌우 단락의 증가가 일어난다. 게다가, 탄성이 감소하고, 대조적으로 환기는 되지만 페 고혈압으로 인해 더이상 충분히 관류되지 않는 공간이 있기 때문이, 페포 사망 공간이 증가한다.
폐 손상의 중증도와 상호관련이 있는 증가된 엘라스타제 활성은 ARDS 환자의 기관지폐포 세척액 (BALF)에서 측정될 수 있다. 폐가 손상된 (예를 들면, LPS 투여에 의해) 동물 모델에서, 이 효과를 재현할 수 있다. 여기서 엘라스타제 억제제 (예를 들면, 시벨레스타트 또는 엘라핀 (하기 참조))에 의한 치료는 BALF에서 엘라스타제 활성을 상당히 감소시켜, 폐 기능을 개선시킨다.
일본 및 대한민국에서, 엘라스타제 억제제 (시벨레스타트, 엘라스폴(Elaspol®))는 SIRS와 관련된 급성 폐 손상의 치료를 위해 승인되었다. 가역적이나 반응성인 화합물은 HNE에 대해 단지 비교적 약한 효과 (Ki 200 nM)를 가지며, 췌장 엘라스타제에 대해서도 작용한다 (IC50 5.6 μM). 상기 활성 화합물은 정맥내로 투여되며, 경구 투여는 불가능하다.
엘라핀 및 구조적 유사체는 또한 치료적으로 유용한 엘라스타제 억제제로서 조사되었다. 엘라핀은 엘라스타제 및 프로테이나제 3 둘 다를 억제하는 소형의 내인성 단백질이다. 그러나, 단백질성 특징 때문에 경구 투여가 불가능하다.
WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/082863 및 WO 2005/082864는 다양한 만성 폐쇄성 폐 질환, 급성 관상 증후군, 심근경색증 및 심부전증의 치료를 위한 HNE 억제제로서 1,4-디아릴디히드로피리미딘-2-온 유도체를 개시한다. 호흡성 장애의 치료를 위한 이러한 화합물의 이합체 및 다합체가 WO 2006/082412, WO 2006/136857 및 WO 2007/042815에 청구되어 있다. 고혈압의 치료를 위한 칼슘 채널 기능의 억제제로서 4-아릴디히드로피리미딘-2-온 유도체는 WO 2005/009392에 기재되어 있다. WO 2007/129060은 HNE 억제제로서 테트라히드로피롤로피리미딘디온 및 그의 다합체를 개시한다. 또한, WO 2008/003412는 폐 동맥 고혈압의 치료를 위한 1,4-디아릴디히드로피리미딘-2-온 유도체의 용도를 기재한다.
이제, 1,4-디아릴디히드로피리미딘-2-온 유도체가 장애의 치료 및/또는 예방에 특히 적합한 것으로 확인되었다. 하기 기재된 이들 화합물들은 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)의 저분자량, 비-반응성 및 선택적인 억제제이고, 이는 놀랍게도 선행 기술에 공지된 화합물에 비해 상기 프로테아제의 상당히 더 양호한 억제를 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 간세포에서 예상치 못하게도 낮은 시험관내 클리어런스를 가지며, 따라서 개선된 대사 안정성을 갖는다. 따라서, 이들 물질은 특히 폐 및 심혈관계의 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 신규한 의약에서 유망한 출발점이다.
선행 기술의 화합물과 비교할 때, 본 발명의 1,4-디아릴디히드로피리미딘-2-온 유도체는, 디히드로피리미디논의 4-아릴 헤드 기에 있는 오르토-술파닐, 오르토-술피닐 또는 오르토-술포닐 치환기에 의해 구별되는 구조를 가지며, 그로 인해 놀랍게도 화합물의 상기 기재된 개선된 특성이 제공된다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112016077536032-pat00001
상기 식에서,
A 및 E는 둘 다 C-R7을 나타내거나, 또는 두 고리 구성원 A 및 E 중 하나는 N을 나타내고, 다른 하나는 C-R7을 나타내고,
여기서 R7은 각 경우에 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
Z는 O 또는 S를 나타내고,
n은 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
R1은 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로, 또는 5회까지 불소로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬을 나타내거나, 또는 (C2-C6)-알케닐, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 언급된 (C3-C6)-시클로알킬기는 (C1-C4)-알킬, 히드록실 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고, 상기 언급된 페닐 및 헤테로아릴 기는 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고,
R2는 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
R3은 시아노, 또는 화학식 -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -C(=O)-NH2 또는 -C(=O)-NH-R8의 기를 나타내고,
여기서 R8은 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-알케닐 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C6)-시클로알킬은 그들의 일부분에 대해 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C6)-시클로알킬에서 각 경우에 하나의 CH2 기는 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 경우 산소 원자로 교체될 수 있고,
R4는 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는
R3 및 R4는 서로 부착되어 함께 화학식
Figure 112016077536032-pat00002
의 융합된 기를 형성하고,
여기서 *는 화학식 I에 도시된 디히드로피리미딘 고리의 5-위치로의 부착점을 나타내고,
**는 화학식 I에 도시된 디히드로피리미딘 고리의 6-위치로의 부착점을 나타내고,
R9는 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C6)-알킬은 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노카르보닐, 아미노카르보닐아미노, (C1-C4)-아실아미노 또는 (C3-C6)-시클로알킬로 치환될 수 있고,
R5는 수소, 또는 시아노, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노 또는 (C3-C6)-시클로알킬로, 또는 3회까지 불소로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬을 나타내거나, 또는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐을 나타내고, 여기서 페닐, 피리딜 및 피리미디닐은 그들의 일부분에 대해 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있거나, 또는
R5는 화학식 -C(=O)-O-R10, -L1-C(=O)-O-R11, -L2-C(=O)-NR12R13, -L2-SO2-NR12R13, -L2-C(=O)-NR14-NR12R13 또는 -L2-SO2-R15의 기를 나타내고,
여기서 L1은 (C1-C6)-알칸디일을 나타내고,
L2는 결합 또는 (C1-C6)-알칸디일을 나타내고,
R10은 (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
R11은 수소, 또는 (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
R12 및 R13은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴은 그들의 일부분에 대해 불소, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고, (C1-C6)-알킬에서 CH2 기는 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 경우 산소 원자로 교체될 수 있고, (C3-C6)-시클로알킬 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴은 추가로 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 라디칼 (그들의 일부분에 대해 히드록실, (C1-C4)-알콕시 또는 히드록시카르보닐로 치환될 수 있음)로 2회까지 치환될 수 있거나, 또는
R12 및 R13은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있으며, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬, 4원 내지 6원 헤테로시클릴 및 5원 또는 6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고, 여기서 (C1-C4)-알킬은 그의 일부분에 대해 히드록실, (C1-C4)-알콕시 또는 히드록시카르보닐로 치환될 수 있고,
R14는 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R15는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 (C1-C6)-알킬은 염소, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노 또는 (C3-C6)-시클로알킬로, 또는 3회까지 불소로 치환될 수 있고, 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로아릴은 그들의 일부분에 대해 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고,
R6은 수소, 불소 또는 염소를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은, 화학식 I에 포함되며 이후 언급된 화합물이 이미 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이 아닌 한, 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물, 이후 언급되며 화학식 I에 포함되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물, 및 이후 예시적인 실시양태로서 언급되며 화학식 I에 포함되는 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 구조에 따라 다양한 입체이성질체 형태, 즉 배위 이성질체, 또는 적절한 경우 형태 이성질체 (거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체, 예컨대 회전장애이성질체)의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들 각각의 혼합물에 관한 것이다. 상기 입체이성질체적으로 순수한 구성은 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 공지된 방식으로 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 생성될 수 있는 경우, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 목적에 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만, 예를 들면 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염 또한 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염으로는 광물산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염이 있다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염으로는 또한 통상의 염기의 염, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 알칼리 금속 염 (예를 들면, 나트륨 염 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들면, 칼슘 염 및 마그네슘 염) 및 암모니아, 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염이 있다.
용매화물은 본 발명의 목적을 위해 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와의 배위에 의해 복합체를 형성하는 이들 형태의 본 발명에 따른 화합물을 나타낸다. 수화물은 물과 배위된 특정한 형태의 용매화물이다. 본 발명에 있어서, 수화물은 바람직한 용매화물이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 그 자체로는 생물학적으로 활성이거나 비활성일 수 있지만, 체내에서 그들의 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들면, 대사 또는 가수분해에 의해) 전환되는 화합물을 포함한다.
본 발명에 있어서, 치환기들은 달리 명시하지 않는 한 하기 의미를 갖는다:
(C 1 -C 6 )- 알킬 및 (C 1 -C 4 )- 알킬은 본 발명의 목적을 위해 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼이 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있는 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1 에틸프로필, n-펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실이다.
(C 1 -C 6 )- 알칸디일은 본 발명의 목적을 위해 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알칸디일 라디칼이 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있는 예는 메틸렌, 에탄-1,2-디일 (1,2-에틸렌), 에탄-1,1-디일, 프로판-1,3-디일 (1,3-프로필렌), 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 부탄-1,4-디일 (1,4-부틸렌), 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-2,3-디일, 펜탄-1,5-디일 (1,5-펜틸렌), 펜탄-2,4-디일, 3-메틸펜탄-2,4-디일 및 헥산-1,6-디일 (1,6-헥실렌)이다.
(C 2 -C 6 )- 알케닐 및 (C 3 -C 6 )- 알케닐은 본 발명의 목적을 위해 각각 2 내지 6개 및 3 내지 6개의 탄소 원자, 및 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼을 나타낸다. 3 내지 6개의 탄소 원자, 및 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이 바람직하다. 바람직하게 언급될 수 있는 예는 알릴, 이소프로페닐, n-부트-2-엔-1-일, n-부트-3-엔-1-일, n-펜트-2-엔-1-일, n-펜트-3-엔-1-일, n-펜트-4-엔-1-일, 3-메틸부트-2-엔-1-일 및 4-메틸펜트-3-엔-1-일이다.
(C 1 -C 4 )-알콕시는 본 발명의 목적을 위해 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 바람직하게 언급될 수 있는 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 tert-부톡시이다.
(C 1 -C 4 )- 알콕시카르보닐은 본 발명의 목적을 위해, 카르보닐기를 통해 부착된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 바람직하게 언급될 수 있는 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐이다.
모노-(C 1 -C 4 )- 알킬아미노는 본 발명의 목적을 위해 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 가진 아미노기를 나타낸다. 바람직하게 언급될 수 있는 예는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노 및 tert-부틸아미노이다.
디-(C 1 -C 4 )-알킬아미노는 본 발명의 목적을 위해 각 경우에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 동일하거나 상이한 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 가진 아미노기를 나타낸다. 바람직하게 언급될 수 있는 예는 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸-N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-메틸아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N,N-디이소프로필아미노, N-n-부틸-N-메틸아미노 및 N-tert-부틸-N-메틸아미노이다.
(C 1 -C 4 )-아실 [(C 1 -C 4 )- 알카노일 ]은 본 발명의 목적을 위해, 1-위치에서 이중 부착된 산소 원자를 가지며 상기 1-위치를 통해 부착된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 라디칼을 나타낸다. 바람직하게 언급될 수 있는 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴 및 이소부티릴이다.
(C 1 -C 4 )- 아실아미노는 본 발명의 목적을 위해, 카르보닐기를 통해 질소 원자에 부착된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 아실 치환기를 가진 아미노기를 나타낸다. 바람직하게 언급될 수 있는 예는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, n-부티릴아미노 및 이소부티릴아미노이다.
(C 3 -C 6 )- 시클로알킬은 본 발명의 목적을 위해 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 시클로알킬기를 나타낸다. 바람직하게 언급될 수 있는 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
4원 내지 6원 헤테로시클릴은 본 발명의 목적을 위해, N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자를 통해 부착되거나, 또는 적절한 경우 고리 질소 원자를 통해 부착된, 총 4 내지 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 포화 헤테로사이클을 나타낸다. N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이 바람직하다. 언급될 수 있는 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티올라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐이다. 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 및 모르폴리닐이 바람직하다.
5원 또는 6원 헤테로아릴은 본 발명의 목적을 위해, N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자를 통해 부착되거나, 또는 적절한 경우 고리 질소 원자를 통해 부착된, 총 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족)을 나타낸다. 언급될 수 있는 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐이다. 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물에 있는 라디칼이 치환된 경우, 상기 라디칼은 달리 명시하지 않는 한 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 1개 넘게 존재하는 모든 라디칼의 의미는 서로 독립적이다. 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되는 것이 바람직하다. 1개의 치환기로 치환되는 것이 매우 특히 바람직하다.
특별한 실시양태에서, 본 발명은
A 및 E가 둘 다 C-R7을 나타내거나, 또는 두 고리 구성원 A 및 E 중 하나는 N을 나타내고, 다른 하나는 C-R7을 나타내고,
여기서 R7이 각 경우에 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
Z가 O 또는 S를 나타내고,
n이 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
R1이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬을 나타내거나, 또는 (C2-C6)-알케닐, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 언급된 (C3-C6)-시클로알킬기가 (C1-C4)-알킬, 히드록실 및 (C1-C4)-알콕시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고, 상기 언급된 페닐기가 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고,
R2가 수소, 불소 또는 염소를 나타내고,
R3이 시아노, 또는 화학식 -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -C(=O)-NH2 또는 -C(=O)-NH-R8의 기를 나타내고,
여기서 R8이 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-알케닐 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C6)-시클로알킬이 그들의 일부분에 대해 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고, (C1-C6)-알킬 및 (C3-C6)-시클로알킬에서 각 경우에 하나의 CH2 기는 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 경우 산소 원자로 교체될 수 있고,
R4가 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는
R3 및 R4가 서로 부착되어 함께 화학식
Figure 112016077536032-pat00003
의 융합된 기를 형성하고,
여기서 *가 화학식 I에 도시된 디히드로피리미딘 고리의 5-위치로의 부착점을 나타내고,
**가 화학식 I에 도시된 디히드로피리미딘 고리의 6-위치로의 부착점을 나타내고,
R9가 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C6)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C4)-아실아미노 또는 (C3-C6)-시클로알킬로 치환될 수 있고,
R5가 수소, 또는 3회까지 불소로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬을 나타내거나, 또는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐을 나타내고, 여기서 페닐, 피리딜 및 피리미디닐이 그들의 일부분에 대해 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있거나, 또는
R5가 화학식 -C(=O)-O-R10, -L1-C(=O)-O-R11, -L2-C(=O)-NR12R13, -L2-SO2-NR12R13, -L2-C(=O)-NR14-NR12R13 또는 -L2-SO2-R15의 기를 나타내고,
여기서 L1이 (C1-C6)-알칸디일을 나타내고,
L2가 결합 또는 (C1-C6)-알칸디일을 나타내고,
R10이 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
R11이 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
R12 및 R13이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로시클릴을 나타내고, 여기서 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 및 4원 내지 6원 헤테로시클릴이 그들의 일부분에 대해 불소, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고, (C1-C6)-알킬에서 CH2 기는 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 경우 산소 원자로 교체될 수 있거나, 또는
R12 및 R13이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 N, O, S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있으며, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 아미노, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고, 여기서 (C1-C4)-알킬이 그의 일부분에 대해 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있고,
R14가 수소 또는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R15가 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 (C1-C6)-알킬이 불소, 염소, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노로 치환될 수 있고, 페닐 및 5원 또는 6원 헤테로아릴이 그들의 일부분에 대해 불소, 염소, 시아노, (C1-C4)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C4)-알콕시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고,
R6이 수소, 불소 또는 염소를 나타내는 것인,
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해,
A 및 E가 둘 다 CH를 나타내고,
R2가 수소를 나타내는 것인,
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
마찬가지로, Z가 O를 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 목적을 위해,
A 및 E가 둘 다 CH를 나타내고,
Z가 O를 나타내고,
n이 0 또는 2의 수를 나타내고,
R1이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 5원 헤테로아릴로, 또는 3회까지 불소로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는 (C3-C6)-시클로알킬, 페닐 또는 5원 헤테로아릴을 나타내고, 여기서 상기 언급된 페닐 및 헤테로아릴 기가 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고,
R2가 수소를 나타내고,
R3이 시아노, 아세틸 또는 (2-히드록시에톡시)카르보닐을 나타내고,
R4가 메틸을 나타내거나, 또는
R3 및 R4가 서로 부착되어 함께 화학식
Figure 112016077536032-pat00004
의 융합된 기를 형성하고,
여기서 *가 화학식 I에 도시된 디히드로피리미딘 고리의 5-위치로의 부착점을 나타내고,
**가 화학식 I에 도시된 디히드로피리미딘 고리의 6-위치로의 부착점을 나타내고,
R9가 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C4)-알킬이 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있고,
R5가 수소, 또는 시아노 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는 화학식 -L2-C(=O)-NR12R13, -L2-C(=O)-NH-NR12R13 또는 -L2-SO2-R15의 기를 나타내고,
여기서 L2가 결합, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH(CH3)-을 나타내고,
R12가 수소, 또는 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R13이 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C6)-알킬은 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고, (C1-C6)-알킬에서 CH2 기는 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 경우 산소 원자로 교체될 수 있거나, 또는
R12 및 R13가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있고, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 옥소, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, 4원 내지 6원 헤테로시클릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴로 치환될 수 있고, 여기서 (C1-C4)-알킬은 그의 일부분에 대해 히드록실, (C1-C4)-알콕시 또는 히드록시카르보닐로 치환될 수 있고,
R15는 (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 (C1-C4)-알킬은 (C3-C6)-시클로알킬로 치환될 수 있고, 페닐은 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고,
R6이 수소 또는 불소를 나타내는 것인,
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
추가의 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
A 및 E가 둘 다 CH를 나타내고,
Z가 O를 나타내고,
n이 0 또는 2의 수를 나타내고,
R1이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내거나, 또는 (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 상기 언급된 페닐기가 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고,
R2가 수소를 나타내고,
R3이 시아노 또는 아세틸을 나타내고,
R4가 메틸을 나타내거나, 또는
R3 및 R4가 서로 부착되어 함께 화학식
Figure 112016077536032-pat00005
의 융합된 기를 형성하고,
여기서 *가 화학식 I에 도시된 디히드로피리미딘 고리의 5-위치로의 부착점을 나타내고,
**가 화학식 I에 도시된 디히드로피리미딘 고리의 6-위치로의 부착점을 나타내고,
R9가 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C4)-알킬이 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있고,
R5가 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 화학식 -L2-C(=O)-NR12R13, -L2-C(=O)-NH-NR12R13 또는 -L2-SO2-R15의 기를 나타내고,
여기서 L2가 결합, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH(CH3)-을 나타내고,
R12가 수소, 또는 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R13이 수소, (C1-C6)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고, 여기서 (C1-C6)-알킬이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 히드록시카르보닐, (C1-C4)-알콕시카르보닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고, (C1-C6)-알킬에서 CH2 기는 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 경우 산소 원자로 교체될 수 있거나, 또는
R12 및 R13이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 추가의 고리 헤테로원자를 함유할 수 있으며, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시 또는 옥소로 치환될 수 있고, 여기서 (C1-C4)-알킬이 그의 일부분에 대해 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있고,
R15가 (C1-C4)-알킬, (C3-C6)-시클로알킬 또는 페닐을 나타내고, 여기서 페닐이 불소, 염소, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 군으로부터의 동일하거나 상이한 치환기로 2회까지 치환될 수 있고,
R6이 수소 또는 불소를 나타내는 것인,
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해,
A 및 E가 둘 다 CH를 나타내고,
Z가 O를 나타내고,
n이 2의 수를 나타내고,
R1이 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 페닐로, 또는 3회까지 불소로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R2가 수소를 나타내고,
R3이 시아노 또는 (2-히드록시에톡시)카르보닐을 나타내고,
R4가 메틸을 나타내거나,
R5가 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 화학식 -L2-C(=O)-NH-R13 또는 -SO2-R15의 기를 나타내고,
여기서 L2가 결합 또는 -CH2-를 나타내고,
R13이 수소, 또는 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬, 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고,
R15가 (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인,
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
본 발명의 목적을 위해,
A 및 E가 둘 다 CH를 나타내고,
Z가 O를 나타내고,
n이 2의 수를 나타내고,
R1이 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R2가 수소를 나타내고,
R3이 시아노를 나타내고,
R4가 메틸을 나타내고,
R5가 수소, (C1-C4)-알킬, 또는 화학식 -CH2-C(=O)-NH-R13 또는 -SO2-R15의 기를 나타내고,
여기서, R13이 수소, 또는 히드록실 또는 (C1-C4)-알콕시로 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R15가 (C1-C4)-알킬 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타내고,
R6이 수소를 나타내는 것인,
화학식 I의 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 및 상기 염의 용매화물이 매우 특히 바람직하다.
디히드로피리미딘 고리의 4-위치에서 하기 화학식 I-ent에 도시된 배위를 갖는 화학식 I에 따른 화합물, 및 그의 염, 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물이 특히 관련이 있다.
<화학식 I-ent>
Figure 112016077536032-pat00006
상기 식에서, A, E, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 상기 주어진 의미를 갖는다.
라디칼의 각 조합 또는 바람직한 조합에 주어진 구체적인 라디칼 정의는 각 경우에 주어진 라디칼의 조합과 독립적이며, 또한 다른 조합의 임의의 라디칼 정의로 교체된다.
상기 언급된 2가지 이상의 바람직한 범위의 조합이 매우 특히 바람직하다.
본 발명은 게다가
하기 화학식 II의 화합물을 산 또는 산 무수물의 존재하에 3-성분 1-용기 반응으로 또는 순차적으로 하기 화학식 III의 화합물 및 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 I-A의 화합물을 수득하고,
화학식 I에서 R5가 수소를 나타내지 않는 경우에는, 이 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 I-B의 화합물을 수득하고,
이러한 방식으로 수득한 화학식 I-A 또는 I-B의 화합물을 적절한 경우 당업자에게 공지된 방법에 의해 그의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분리하고/하거나, 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 이용하여 그의 용매화물, 염 및/또는 상기 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112016077536032-pat00007
(상기 식에서, A, E, n, R1 및 R2는 각각 상기 주어진 의미를 갖는다.)
<화학식 III>
Figure 112016077536032-pat00008
(상기 식에서, R3 및 R4는 상기 주어진 의미를 갖는다.)
<화학식 IV>
Figure 112016077536032-pat00009
(상기 식에서, Z 및 R6은 상기 주어진 의미를 갖는다.)
<화학식 I-A>
Figure 112016077536032-pat00010
(상기 식에서, A, E, Z, n, R1, R2, R3, R4 및 R6은 각각 상기 주어진 의미를 갖는다.)
<화학식 V>
Figure 112016077536032-pat00011
(상기 식에서, R5A는 상기 주어진 R5의 의미를 갖지만, 수소를 나타내지는 않고, X는 이탈기, 예를 들면 할로겐, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 나타낸다.)
<화학식 I-B>
Figure 112016077536032-pat00012
(상기 식에서, A, E, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5A 및 R6은 각각 상기 주어진 의미를 갖는다.)
공정 단계 (II) + (III) + (IV) → (I-A)에 적합한 용매는 반응 조건하에 변경되지 않는 통상적인 유기 용매이다. 그 예로는 예를 들어 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올, 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로메탄 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸 술폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드가 있다. 또한, 상기 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산을 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (II) + (III) + (IV) → (I-A)에 적합한 산은 통상적인 무기 또는 유기산 또는 산 무수물이다. 그 예로는 바람직하게는 카르복실산, 예를 들면 아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산, 염산, 황산, 인산, 포스폰산, 또는 인산 또는 포스폰산 무수물 또는 에스테르, 예컨대 폴리인산, 인산 트리에틸 에스테르, 폴리인산 에틸 에스테르, 오산화인 또는 프로판포스폰산 무수물이 있다. 인산 트리에틸 에스테르를 오산화인과 조합하여 사용하는 것이 바람직하다. 상기 산은 일반적으로 화합물 (III) 1 mol을 기준으로 0.25 mol 내지 100 mol의 양으로 사용된다.
공정 단계 (II) + (III) + (IV) → (I-A)는 일반적으로 +20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +50℃ 내지 +100℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응을 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들면, 0.5 내지 5 bar) 수행할 수 있다. 일반적으로 대기압하에 수행한다.
공정 단계 (I-A) + (V) → (I-B)에 적합한 용매는 반응 조건하에 변경되지 않는 통상적인 유기 용매이다. 그 예로는, 예를 들면 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 트리클로로메탄 또는 클로로벤젠, 또는 다른 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 tert-부틸 케톤, 아세토니트릴, 디메틸 술폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아 (DMPU) 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP)이 있다. 또한, 상기 언급된 용매의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 바람직하다.
공정 단계 (I-A) + (V) → (I-B)에 적합한 염기는 통상적인 무기 또는 유기 염기이다. 그 예로는, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산세슘, 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 tert-부톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드, 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 아미드, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드 (LDA), 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU), 피리딘 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 또는 포스파진 염기 ("슈베징거(Schwesinger) 염기"), 예를 들면 P1-t-Bu, P2-t-Bu 또는 P4-t-Bu가 있다. 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 사용하는 것이 바람직하고, 수소화나트륨 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드가 특히 바람직하다. 상기 염기는 일반적으로 화합물 (I-A) 1 mol을 기준으로 0.1 mol 내지 10 mol, 바람직하게는 1 mol 내지 3 mol의 양으로 사용된다.
공정 단계 (I-A) + (V) → (I-B)는 일반적으로 -78℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 +80℃, 특히 바람직하게는 -78℃ 내지 +25℃의 온도 범위에서 수행한다. 반응을 대기압, 승압 또는 감압하에 (예를 들면, 0.5 내지 5 bar) 수행할 수 있다. 일반적으로 대기압하에 수행한다.
R3 및 R4가 서로 부착되어 함께 화학식
Figure 112016077536032-pat00013
의 융합된 기 (식 중, * 및 **는 상기 기재된 부착점이고, R9는 상기 주어진 의미를 가짐)를 형성하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 비활성 용매 중에서 하기 화학식 I-C의 화합물을 브롬화시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득한 후, 이를 하기 화학식 VII의 화합물로 고리화시켜 하기 화학식 I-D의 화합물을 수득하고, 후속적으로, 적절한 경우, 상기 기재된 바와 같이 화학식 V의 화합물을 이용하여 하기 화학식 I-E의 화합물로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
<화확식 I-C>
Figure 112016077536032-pat00014
(상기 식에서, A, E, Z, n, R1, R2 및 R6은 각각 상기 주어진 의미를 갖고, R8A는 (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-알케닐 또는 (C3-C6)-시클로알킬을 나타낸다.)
<화학식 VI>
Figure 112016077536032-pat00015
(상기 식에서, A, E, Z, n, R1, R2, R6 및 R8A는 각각 상기 주어진 의미를 갖는다.)
<화학식 VII>
Figure 112016077536032-pat00016
(상기 식에서, R9는 상기 주어진 의미를 갖는다.)
<화학식 I-D>
Figure 112016077536032-pat00017
(상기 식에서, A, E, Z, n, R1, R2, R6 및 R9는 각각 상기 주어진 의미를 갖는다.)
<화학식 I-E>
Figure 112016077536032-pat00018
(상기 식에서, A, E, Z, n, R1, R2, R5A, R6 및 R9는 각각 상기 주어진 의미를 갖는다.)
공정 단계 (I-C) → (VI)에서 브롬화는 바람직하게는 통상적인 비활성 용매, 예컨대 클로로포름 중에서, -20℃ 내지 +40℃의 온도에서 원소 브롬을 이용하여 수행한다. 라디칼 R8A [R8A = (C3-C6)-알케닐]에 임의로 존재할 수 있는 CC 이중 결합 또한 이들 반응 조건하에 브롬화될 수 있지만, 이는 화합물 (VII)과의 후속적인 폐환 반응을 방해하지 않는다.
공정 단계 (VI) + (VII) → (I-D)에서 락탐 형성은 바람직하게는 비활성 용매로서 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중에서, -20℃ 내지 +60℃의 온도에서 수행한다. 적절한 경우, 보조제 염기로서 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
화학식 I-C의 화합물은 그의 일부분에 대해 상기 기재된 반응 (II) + (III) + (IV) → (I-A)에 따라 수득할 수 있다.
편리한 경우, 본 발명에 따른 추가의 화학식 I의 화합물은 또한 상기 공정에 의해 수득한 다른 화학식 I의 화합물로부터 시작하여 개별 치환기의 관능기, 특히 R1, R3 및 R5 하에 열거된 치환기의 변환에 의해 제조할 수 있다. 이들 변환은 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 수행되며, 예를 들면 친핵성 또는 친전자성 치환 반응, 전이 금속-매개 커플링 반응 (예를 들면, 스즈끼(Suzuki) 또는 헤크(Heck) 반응), 산화, 환원, 수소화, 알킬화, 아실화, 아민화, 히드록실화, 에테르화, 에스테르화, 에스테르 절단 및 에스테르 가수분해, 니트릴, 카르복스아미드, 술폰아미드, 카르바메이트 및 우레아의 형성, 및 일시적인 보호기의 도입 및 제거와 같은 반응이 있다 (또한, 하기 반응식 2 내지 5 및 예시적인 실시양태 참조).
본 발명에 따른 화합물을, 편의에 따라, 화합물 (I-B) 또는 (I-E)의 단계에서 또는 화합물 (I-A), (I-C) 또는 (I-D)의 단계에서 상응하는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 분리하는 것이 가능하며, 이어서 이를 분리된 형태로 상기 기재된 공정 단계에 따라 추가로 반응시킬 수 있다. 입체이성질체의 이러한 분리는 당업자에게 공지된 통상의 방법으로 수행할 수 있으며, 크로마토그래피 방법, 특히 키랄 상에서의 HPLC 크로마토그래피가 바람직하다.
화학식 III, IV, V 및 VII의 화합물은 문헌으로부터 공지되어 있는 시판되는 것이거나, 또는 상기 문헌에 기재된 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 II의 일부 화합물은 문헌에 공지된 것이거나, 또는 상기 문헌에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다 (또한, 하기 반응식 6 내지 9 및 그에 인용된 문헌 참조).
상기 기재된 공정에서, 적절한 경우, 상기 기재된 반응 순서에서 화학식 II의 화합물 대신에 먼저 하기 화학식 II-A의 화합물을 사용한 다음, 디히드로피리미디논 (이는 화합물 (I-A) 또는 (I-B)에 상응함)의 단계에서 라디칼 Y 대신에 아릴 헤드 기의 오르토-티오 치환기 R1-S(O)n-를 도입하는 것이 합성하는데 편리할 수 있다 (하기 반응식 10 참조). 화학식 II-A의 일부 화합물은 마찬가지로 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 상기 문헌에 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다
<화학식 II-A>
Figure 112016077536032-pat00019
상기 식에서, A, E 및 R2는 상기 주어진 의미를 갖고, Y는 교환가능한 기, 예를 들면 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로 또는 아미노를 나타낸다.
상기 기재된 공정은 하기 반응식으로 설명될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112016077536032-pat00020
<반응식 2>
Figure 112016077536032-pat00021
<반응식 3>
Figure 112016077536032-pat00022
<반응식 4>
Figure 112016077536032-pat00023
<반응식 5>
Figure 112016077536032-pat00024
<반응식 6>
Figure 112016077536032-pat00025
<반응식 7>
Figure 112016077536032-pat00026
<반응식 8>
Figure 112016077536032-pat00027
<반응식 9>
Figure 112016077536032-pat00028
<반응식 10>
Figure 112016077536032-pat00029
본 발명에 따른 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며, 인간 및 동물에서 장애의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 인간 호중구 엘라스타제의 저분자량, 비반응성 및 선택적인 억제제이며, 이는 놀랍게도 선행 기술에 공지된 화합물에 비해 상기 프로테아제의 상당히 더욱 현저한 억제를 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 간세포에서 예상치 못하게도 낮은 시험관내 클리어런스를 가지며, 따라서 개선된 대사 안정성을 갖는다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 장애 및 병리학적 과정, 특히 호중구 엘라스타제 (HNE)가 염증 사건 및/또는 조직 또는 혈관 리모델링에 연관되어 있는 장애의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
본 발명의 목적을 위해, 여기에는 특히 폐 동맥 고혈압 (PAH) 및 다른 형태의 폐 고혈압 (PH), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1-항트립신 결핍 (AATD), 폐 섬유증, 폐 기종, 낭성 섬유증, 급성 관상 증후군 (ACS), 심근의 염증 (심근염) 및 다른 자가면역성 심장 장애 (심낭염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근증), 심근경색증, 심인성 쇼크, 심부전증, 동맥류, 패혈증 (SIRS), 다기관 부전증 (MODS, MOF), 동맥경화증, 신장의 염증성 장애, 장의 만성 염증 (IBD, CD, UC), 췌장염, 복막염, 류마티스성 장애, 염증성 피부 장애 및 염증성 눈 장애와 같은 장애가 포함된다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 간헐적으로 또는 지속적으로 진행하는 다양한 중증도의 천식 장애 (굴절형 천식, 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 의약 또는 분진에 의해 유도된 천식), 다양한 형태의 기관지염 (만성 기관지염, 감염성 기관지염, 호산구성 기관지염), 폐색성 세기관지염, 기관지확장증, 폐렴, 농부의 폐 및 관련 질환, 기침 및 감기 질환 (만성 염증성 기침, 의원성 기침), 코 점막의 염증 (예컨대, 의약-유도된 비염, 혈관운동성 비염 및 계절성 알레르기성 비염, 예를 들면 고초열) 및 폴립의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 또한 미세- 및 거대혈관 손상 (혈관염), 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 사구체신염, 사구체경화증, 신증후군, 고혈압성 신경화증, 미세알부민뇨, 급성 및 만성 신장 기능부전, 급성 및 만성 신부전증, 방광염, 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염, 수란관염, 외질염, 발기부전, 허너 궤양(Hunner's altsa), 페이로니(Peyronie) 질환, 동맥 고혈압, 쇼크, 심방 및 심실 부정맥, 일시적 및 허혈성 발작, 심부전증, 뇌졸중, 내피 기능이상, 말초 및 심혈관 장애, 손상된 말초 관류, 부종 형성, 예를 들면 폐 부종, 뇌 부종, 신장 부종 및 심부전증-관련 부종, 재협착, 예를 들면 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회 수술 이후의 재협착, 증가된 수준의 피브리노겐 및 저밀도 LDL 및 증가된 농도의 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1), 이상지혈증 (고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 증가된 농도의 식후 혈장 트리글리세라이드, 저알파지단백질혈증, 조합된 고지혈증) 및 대사성 장애 (대사성 증후군, 고혈당증, 인슐린-의존성 당뇨병, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 글루코스 불내성, 비만증 및 당뇨병 후유증, 예컨대 망막증, 신병증 및 신경병증), 신생물 장애 (피부암, 뇌 종양, 유방암, 골수 종양, 백혈병, 지방육종, 위장관, 간, 췌장, 폐, 신장, 요도, 전립선 및 생식로의 암종, 및 림프증식계의 악성 종양, 예를 들면 호지킨(Hodgkin) 및 비-호지킨 림프종), 위장관 및 복부의 장애 (설염, 치은염, 치주염, 식도염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론 질환, 대장염, 직장염, 항문 소양증, 설사, 셀리악 질환, 간염, 간 섬유증, 간경변증, 췌장염 및 담낭염), 중추신경계 장애 및 신경변성 장애 (뇌졸중, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 치매, 간질, 우울증, 다발성 경화증), 면역성 장애, 갑상선 장애 (갑상선기능항진증), 피부 장애 (건선, 여드름, 습진, 신경성 피부염, 다양한 형태의 피부염, 예를 들면 아바크리부스(abacribus) 피부염, 광화학선 피부염, 알레르기성 피부염, 암모니아성 피부염, 인공 피부염, 자발성 피부염, 위축성 피부염, 열에 의한 피부염, 화상에 의한 피부염, 동상에 의한 피부염, 화장품에 의한 피부염, 괴사성 피부염, 박탈성 피부염, 괴저성 피부염, 지혈성 피부염, 포진성 피부염, 태선양 피부염, 선상 피부염, 악성 피부염, 의약에 의한 피부염, 손발바닥 피부염, 기생충에 의한 피부염, 광알레르기성 피부염, 광독성 피부염, 농포성 피부염, 지루성 피부염, 일광성 피부염, 독성 피부염, 궤양성 피부염, 증식성 피부염, 감염성 피부염, 화농성 피부염 및 주사양 피부염, 및 각막염, 수포증, 혈관염, 봉와직염, 지방층염, 홍반성 루푸스, 홍반, 림프종, 피부암, 스위트(Sweet) 증후군, 웨버-크리스챤(Weber-Christian) 증후군, 반흔 형성, 사마귀 형성, 동상), 염증성 눈 질환 (사르코이드증, 안건염, 결막염, 홍채염, 포도막염, 맥락막염, 안염), 바이러스성 질환 (인플루엔자, 아데노 및 코로나 바이러스, 예를 들면 HPV, HCMV, HIV, SARS에 의해 초래된 질환), 골격 뼈 및 관절, 및 골격근의 장애 (다양한 형태의 관절염, 예를 들면 알캅톤뇨성 관절염, 강직성 관절염, 이질성 관절염, 삼출성 관절염, 균상 관절염, 임균성 관절염, 단절성 관절염, 건선성 관절염, 화농성 관절염, 류마티스성 관절염, 장막 관절염, 매독성 관절염, 결핵성 관절염, 요산성 관절염, 융모결절성 색소성 관절염, 비전형적 관절염, 혈우병성 관절염, 청소년 만성 관절염, 류마티스성 관절염 및 전이성 관절염, 게다가 스틸(Still) 증후군, 펠티(Felty) 증후군, 쇼그렌(Sjorgen) 증후군, 클루톤(Clutton) 증후군, 폰셋(Poncet) 증후군, 포트(Pott) 증후군 및 라이터(Reiter) 증후군, 다양한 형태의 관절증, 예를 들면 변형성 관절증, 신경병성 관절증, 절경기 관절증, 건선성 관절증 및 척추로 관절증, 전신성 경화증, 다양한 형태의 염증성 근병증, 예를 들면 유행성 근병증, 섬유성 근병증, 미오글로빈뇨성 근병증, 골화성 근병증, 신경성 골화성 근병증, 다발성 진행성 골화성 근병증, 화농성 근병증, 류마티스성 근병증, 선모충성 근병증, 열대성 근병증 및 장티푸스양 근병증, 및 귄터(Guenther) 증후군 및 먼치메이어(Munchmeyer) 증후군), 동맥의 염증성 변화 (다양한 형태의 동맥염, 예를 들면 동맥내막염, 동맥중막염, 동맥주위염, 전층동맥염, 류마티스성 동맥염, 변형성 동맥염, 측두근 동맥염, 두개 동맥염, 거대망상세포 동맥염 및 육아종성 동맥염, 및 호르톤(Horton) 증후군, 쿠르그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군 및 다카야스(Takayasu) 동맥염), 머클-웰(Muckle-Well) 증후군, 기쿠치(Kikuchi) 질환, 다연골염, 피부경화증, 및 염증 또는 면역 성분을 가진 다른 장애, 예를 들면 백내장, 악액질, 골다공증, 통풍, 실금, 나병, 세자리(Sezary) 증후군 및 부신생물 증후군, 기관 이식후 거부 반응, 및 창상 치유, 및 특히 만성 창상의 경우 혈관신생의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 특성 프로파일에 비추어 볼때, 이들은 특히 폐 동맥 고혈압 (PAH) 및 다른 형태의 폐 고혈압 (PH), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 폐 손상 (ALI), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 폐 기종, 알파-1-항트립신 결핍 (AATD), 낭성 섬유증 (CF), 패혈증 및 전신성-염증 반응 증후군 (SIRS), 다중 기관 부전증 (MOF, MODS), 염증성 장 장애 (IBD, 크론 질환, 대장염), 만성 기관지염, 세기관지염, 천식, 비염, 류마티스성 관절염, 염증성 피부 및 눈 질환, 동맥경화증 및 신생물 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
게다가, 본 발명은 장애, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
게다가, 본 발명은 장애, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
게다가, 본 발명은 장애, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서의 본 발명에 따른 화합물의 용도를 제공한다.
게다가, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 사용하여장애, 특히 상기 언급한 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우 다른 활성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 따라서, 게다가 본 발명은 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는, 특히 상기 언급한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제공한다. 조합을 위한 적합한 활성 화합물은 예시적으로 그리고 바람직하게는 다음과 같다:
ㆍ 신호 변환 케스케이드를 억제하는 화합물, 예시적으로 그리고 바람직하게는 키나제 억제제의 군으로부터의 화합물, 특히 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제 억제제의 군으로부터의 화합물;
ㆍ 세포외 매트릭스의 분해 및 리모델링을 억제하는 화합물, 예시적으로 그리고 바람직하게는 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 특히 스트로멜리신, 콜라게나제, 젤라티나제 및 아그레카나제 (여기서는, 특히 MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 및 MMP-13)의 억제제, 및 메탈로엘라스타제 (MMP-12)의 억제제;
ㆍ 유기 질산염 및 NO 공여자, 예를 들면 나트륨 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르바이드 모노니트레이트, 이소소르바이드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1, 및 흡입용 NO;
ㆍ 가용성 구아닐레이트 시클라제의 NO-독립성이지만 hem-의존성인 자극제, 예컨대 특히 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물;
ㆍ 가용성 구아닐레이트 시클라제의 NO- 및 hem-독립성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물;
ㆍ 프로스타시클린 유사체, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 일로프로스트, 베라프로스트, 트레프로스티닐 또는 에포프로스테놀;
ㆍ 가용성 에폭사이드 히드롤라제 (sEH)를 억제하는 화합물, 예를 들면 N,N'-디시클로헥실우레아, 12-(3-아다만탄-1-일우레이도)도데칸산 또는 1-아다만탄-1-일-3-{5-[2-(2-에톡시에톡시)에톡시]펜틸}우레아;
ㆍ 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘;
ㆍ 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예를 들면 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필;
ㆍ 항혈전 작용을 가진 작용제, 예시적으로 그리고 바람직하게는 혈전 응집 억제제, 항응고제 또는 섬유소용해전 물질의 군으로부터의 작용제;
ㆍ 혈압을 강하시키는 활성 화합물, 예시적으로 그리고 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, Rho 키나제 억제제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물;
ㆍ 기관지확장 효과를 가진 작용제, 예시적으로 그리고 바람직하게는 베타-아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 특히 알부테롤, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀, 테르부탈린, 포르모테롤 또는 살메테롤의 군으로부터의 작용제, 또는 항콜린작용제, 예컨대 특히 이프라트로퓸 브로마이드의 군으로부터의 작용제;
ㆍ 항염증 작용을 가진 작용제, 예시적으로 그리고 바람직하게는 글루코코르티코이드, 예컨대 특히 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 덱사메타손, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 부데소니드 또는 푸티카손의 군으로부터의 작용제; 및/또는
ㆍ 지질 대사를 변경시키는 활성 성분, 예시적으로 그리고 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대, 예시적으로 그리고 바람직하게는, HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체 담즙 흡수제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 성분.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 키나제 억제제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 보르테조밉, 카네르티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 로나파르닙, 페갑티닙, 펠리티닙, 세막사닙, 소라페닙, 수니티닙, 탄두티닙, 티피파르닙, 바탈라닙, 파수딜, 로니다민, 레플루노미드, BMS-3354825 또는 Y-27632와 조합되어 사용된다.
항혈전 효과를 가진 작용제는 바람직하게는 혈전 응집 억제제, 항응고제 또는 섬유소용해전 물질의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈전 응집 억제제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 크시멜라가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 클렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 티로피반 또는 아브식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 인자 Xa 억제제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 리바록사반, DU-176b, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압을 강하시키는 작용제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, Rho 키나제 억제제, 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1 수용체 차단제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-수용체 차단제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 에날라프릴, 카프토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄코르티코이드 수용체 길항제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 스피로노락톤 또는 에플레레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 Rho 키나제 억제제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 파수딜, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A 또는 BA-1049와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 이뇨제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 푸로세미드와 조합되어 투여된다.
지질 대사를 변경시키는 작용제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체 담즙산 흡수제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 토르세트라피브 (CP-529 414), JJT-705 또는 CETP 백신 (아반트(Avant))과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리요오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 계열의 HMG-CoA 환원효소 억제제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 아바시미브, 멜린아미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 GW-501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 오를리스타트와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체 담즙산 흡수제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들면 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예컨대 예시적으로 그리고 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명은 추가로 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물을 통상적으로 하나 이상의 비활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급한 목적을 위한 그의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국소 효과를 가질 수 있다. 이를 위해, 이를 적합한 방식으로, 예를 들면 경구, 비경구, 폐, 코, 설하, 혀, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로로, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
선행 기술에 따라 기능하고, 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하며, 본 발명의 화합물을 결정형 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예를 들면 정제 (비코팅 및 코팅 정제, 예를 들면 위액에 내성이거나, 또는 본 발명의 화합물의 방출을 지연 및 조절하도록 불용성 또는 가용성인 코팅을 갖는 정제), 입에서 신속하게 붕해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들면, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠렛, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여에 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 피하거나 (예를 들면, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내) 또는 흡수를 포함하도록 (예를 들면, 흡입, 근육내, 피하, 피내, 경피, 또는 복막내) 일어날 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 특히 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입을 위한 제형이다.
다른 투여 경로에 적합한 것은, 예를 들면 흡입을 위한 제약 형태 (특히 분말 흡입기, 네불라이져, 에어로졸), 점비액, 용액, 스프레이; 혀, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 눈 및 귀를 위한 제형, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친유성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들면, 패치), 밀크, 페이스트, 발포체, 분진 분말, 임플란트 또는 스텐트이다.
경구 또는 비경구 투여는 특히 경구 및 정맥내 투여, 및 흡입에 의한 투여에 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물을 상기 명시된 투여 형태로 전환시킬 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 비활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 이들 부형제로는 특히 담체 (예를 들면, 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들면, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들면, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들면, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들면, 알부민), 안정화제 (예를 들면 항산화제, 예를 들면 아스코르브산), 착색제 (예를 들면 무기 안료, 예를 들면 산화철) 및 차폐 향미제 및/또는 항료가 있다.
일반적으로, 효과적인 결과를 달성하는데 1일 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg의 양을 비경구로 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다. 경구 투여시의 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg, 매우 특히 바람직하게는 약 0.1 내지 10 mg이다.
그럼에도 불구하고, 적절한 경우, 특히 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개별 반응, 제형의 유형, 및 투여가 일어나는 시간 또는 간격에 따라 상기 명시된 양을 벗어날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 일부 경우에는 상기 최소량보다 적게 투여하는 것이 충분할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 상기 언급된 상한을 초과해야만 한다. 비교적 다량을 투여하는 경우, 이를 하루에 걸쳐 여러 단일 투여량으로 분배하는 것이 권고될 수 있다.
<실시예>
하기 예시적인 실시양태는 본 발명을 설명한다. 본 발명은 하기 실시예에 의해 제한되지 않는다.
하기 시험 및 실시예에서 백분율 데이타는, 달리 언급하지 않는 한, 중량％이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매 비, 희석 비, 및 농도 데이타는 각 경우에 부피를 기준으로 한다.
A. 실시예
약어:
aq.: 수성, 수용액
c: 농도
cat.: 촉매적
CDI: N,N'-카르보닐디이미다졸
TLC: 박층 크로마토그래피
DCI: 직접적인 화학적 이온화 (MS)
dist.: 증류
DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 술폭사이드
ee: 거울상이성질체 과량
ent: 거울상이성질체적으로 순수한 거울상이성질체
eq.: 당량(들)
ESI: 전자분무 이온화 (MS)
Et: 에틸
GC-MS: 기체 크로마토그래피-커플링된 질량 분석법
h: 시간
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트
HPLC: 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
conc.: 진한
LC-MS: 액체 크로마토그래피-커플링된 질량 분석법
MCPBA: 메타-클로로퍼벤조산
Me: 메틸
min: 분
MPLC: 중압 액체 크로마토그래피
MS: 질량 분석법
MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르
NMR: 핵 자기 공명 분광법
Ph: 페닐
PyBOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
quant.: 정량적 (수율에서)
rac: 라세미체, 라세미화물
RT: 실온
Rt: 체류 시간 (HPLC에서)
m.p.: 융점
tBu: tert-부틸
TFA: 트리플루오로아세트산
TFAA: 트리플루오로아세트산 무수물
THF: 테트라히드로푸란
UV: 자외선 분광법
v/v: (용액의) 부피 대 부피 비
HPLC, GC-MS 및 LC-MS 방법:
방법 1 (GC-MS):
장비: 마이크로매스(Micromass) GCT, GC 6890; 컬럼: 레스텍(Restek) RTX-35, 15 m x 200 ㎛ x 0.33 ㎛; 일정한 헬륨 유량: 0.88 ml/분; 오븐: 70℃; 입구: 250℃; 구배: 70℃, 30℃/분 → 310℃ (3 분 동안 유지).
방법 2 (분석용 HPLC):
장비: DAD 검출을 구비한 HP 1100; 컬럼: 크로마실(Kromasil) 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛; 이동상 A: 5 mL의 HClO4 (70％ 농도)/리터의 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 2％ B → 0.5 분 2％ B → 4.5 분 90％ B → 9.0 분 90％ B → 9.2 분 2％ B → 10 분 2％ B; 유량: 0.75 ml/분; 컬럼 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (분석용 HPLC):
장비: DAD 검출을 구비한 HP 1100; 컬럼: 크로마실 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ㎛; 이동상 A: 5 mL의 HClO4 (70％ 농도)/리터의 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 2％ B → 0.5 분 2％ B → 4.5 분 90％ B → 6.5 분 90％ B → 6.7 분 2％ B → 7.5 분 2％ B; 유량: 0.75 ml/분; 컬럼 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (LC-MS):
장비: 워터스 UPLC 액콰이어티(Waters UPLC Acquity)를 구비한 마이크로매스 콰트로프리미어(Micromass QuattroPremier); 컬럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 1.9μ 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 0.1 분 90％ A → 1.5 분 10％ A → 2.2 분 10％ A; 유량: 0.33 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 5 (LC-MS):
MS 장비 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 장비 유형: 워터스 알리안스(Waters Alliance) 2795; 컬럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 2.5μ MAX-RP 100A 머큐리(Mercury) 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 0.1 분 90％ A → 3.0 분 5％ A → 4.0 분 5％ A → 4.01 분 90％ A; 유량: 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 6 (LC-MS):
MS 장비 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 장비 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) 3μ 30 mm x 3.0 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2.5 분 30％ A → 3.0 분 5％ A → 4.5 분 5％ A; 유량: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 7 (정제용 HPLC/MS):
MS 장비: 워터스 ZQ 2000; HPLC 장비: 아길렌트(Agilent) 1100, 2-컬럼 시스템; 오토샘플러: HTC PAL; 컬럼: YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 ㎛; 이동상 A: 물 + 0.1％ 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴 + 0.1％ 포름산; 구배: 0.0 분 100％ A → 0.2 분 95％ A → 1.8 분 25％ A → 1.9 분 10％ A → 2.0 분 5％ A → 3.2 분 5％ A → 3.21 분 100％ A → 3.35 분 100％ A; 오븐: 40℃; 유량: 3.0 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 8 (LC-MS):
MS 장비 유형: 워터스 ZQ; HPLC 장비 유형: 워터스 알리안스 2795; 컬럼: 페노메넥스 오닉스 모놀리틱(Phenomenex Onyx Monolithic) C18, 100 mm x 3 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 2 분 65％ A → 4.5 분 5％ A → 6 분 5％ A; 유량: 2 ml/분; 오븐: 40℃; UV 검출: 210 nm.
방법 9 (LC-MS):
장비: 워터스 액콰이어티 SQD UPLC 시스템; 컬럼: 워터스 액콰이어티 UPLC HSS T3 1.8μ, 50 mm x 1 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.25 mL의 99％ 농도 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.25 mL의 99％ 농도 포름산; 구배: 0.0 분 90％ A → 1.2 분 5％ A → 2.0 분 5％ A; 유량: 0.40 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210-400 nm.
방법 10 (LC-MS):
장비: HPLC 아길렌트 시리즈 1100을 구비한 마이크로매스 콰트로 마이크로 엠에스(Micromass Quattro Micro MS); 컬럼: 써모 하이퍼실 골드 3μ 20 mm x 4 mm; 이동상 A: 1 ℓ의 물 + 0.5 mL의 50％ 농도 포름산, 이동상 B: 1 ℓ의 아세토니트릴 + 0.5 mL의 50％ 농도 포름산; 구배: 0.0 분 100％ A → 3.0 분 10％ A → 4.0 분 10％ A → 4.01 분 100％ A (유량 2.5 ml/분) → 5.00 분 100％ A; 오븐: 50℃; 유량: 2 ml/분; UV 검출: 210 nm.
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
4-메틸-3-(메틸술파닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00030
방법 A:
아르곤하에 반응을 수행하였다. 3-플루오로-4-메틸벤조니트릴 (3000 mg, 22.2 mmol) 및 나트륨 메탄티올레이트 (1572 mg, 20.2 mmol)를 먼저 DMF (30 ml)에 충전하고, 탄산칼륨 (6973 mg, 50.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 (10:1)에 현탁시키고, 불용성 탄산칼륨을 여과하였다. 여과물을 재농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1). 이와 같이 하여, 2.51 g (이론치의 64％)의 목적하는 화합물을 수득하였다.
방법 B:
나트륨 하이포클로라이트 용액으로 채워진 세척액의 보조하에 반응을 수행하였다. 3-플루오로-4-메틸벤조니트릴 (200 g, 1479.9 mmol)을 먼저 DMF (1.5 리터)에 충전하고, 40℃로 가온시키고, 나트륨 메탄티올레이트 (모두 함께 126.8 g, 1627.9 mmol)를 한번에 조금씩 (약 25 g/분량) 첨가하였다. 첨가하는 동안, 온도를 100℃로 상승시켰다. 반응 혼합물을 먼저 175℃의 조 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (7.5 리터)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다 (각각 1875 ml). 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액 (1875 ml)으로 세척하고, 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 95:5, 약 30 리터). 회전식 증발기 상에서 용매를 제거하고, 고 진공하에 건조시켜, 172 g (이론치의 71％)의 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00031
실시예 2A
4-메틸-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00032
방법 A:
4-메틸-3-(메틸술파닐)벤조니트릴 (14 050 mg, 80.1 mmol; 실시예 1A)을 디클로로메탄 (700 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산 (50 923 mg, 206.6 mmol)을 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 먼저 0℃에서 40 분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 3-클로로벤조산을 여과하고, 여과물을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1, 1:2)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 13.65 g (이론치의 81％)의 목적하는 화합물을 수득하였다.
방법 B:
3-클로로퍼벤조산 (2501 g, 10 144.4 mmol)을 27.2 리터의 디클로로메탄에 용해시키고, 10℃로 냉각시키고, 4-메틸-3-(메틸술파닐)벤조니트릴 (552 g, 3381.5 mmol; 실시예 1A)을 한번에 조금씩 첨가하였다. 첨가를 종료한 후, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 침전된 3-클로로벤조산을 흡인에 의해 여과하고, 고체를 디클로로메탄 (3 리터)으로 세척하였다. 합한 여과물을 1N 수산화나트륨 수용액 (15 리터)과 함께 교반하고, 혼합물을 여과하고, 유기상을 분리하였다. 후자를 1N 수산화나트륨 수용액 (15 리터)과 함께 한번 더 교반하고, 수산화나트륨 용액으로부터 분리하고, 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (4 리터)에 현탁시키고, 10 분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고체를 소량의 디에틸 에테르로 세척하고, 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 613 g (이론치의 93％)의 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00033
실시예 3A
4-[2-(디메틸아미노)에테닐]-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00034
방법 A:
아르곤하에 반응을 수행하였다. 140℃에서, 4-메틸-3-(메틸술포닐)벤조니트릴 (13 000 mg, 66.6 mmol; 실시예 2A) 및 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (10 315 mg, 86.6 mmol)을 DMF (200 ml) 중에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하기 위해, 추가의 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (3967 mg, 33.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 24 시간 더 교반하였다. 이어서, DMF를 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 추가 정제없이 다음 단계에서 반응시켰다.
방법 B:
아르곤하에 반응을 수행하였다. 4-메틸-3-(메틸술포닐)벤조니트릴 (612 g, 3134.6 mmol; 실시예 2A)을 먼저 DMF (6.12 리터)에 충전하고, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (859 g, 7209.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 35 리터의 10％ 농도 염화나트륨 용액에 붓고, 각 경우에 10 리터의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액 (5 리터)으로 세척하고, 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시키고, 잔류물을 고 진공하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여, 1098 g (이론치의 98％)의 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00035
실시예 4A
4-포르밀-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00036
방법 A:
4-[2-(디메틸아미노)에테닐]-3-(메틸술포닐)벤조니트릴 (16 666 mg, 66.6 mmol; 실시예 3A)을 먼저 물/THF (1:1, 500 ml)에 충전하고, 나트륨 퍼요오데이트 (42 722 mg, 199.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여, 4.6 g (이론치의 33％)의 목적하는 화합물을 수득하였다.
방법 B:
4-[2-(디메틸아미노)에테닐]-3-(메틸술포닐)벤조니트릴 (1098 g, 3070.5 mmol; 실시예 3A)을 먼저 THF/물 (1:1, 13.8 리터)에 충전하고, 나트륨 퍼요오데이트 (1970 g, 9211.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 흡인에 의해 여과하고, 에틸 아세테이트 (17 리터)로 세척하였다. 물 (17 리터)을 합한 여과물에 첨가하고, 추출한 후 수성상을 제거하였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 (8.5 리터) 및 포화 염화나트륨 용액 (8.5 리터)으로 세척한 다음, 건조시키고, 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 9:1, 60 리터)에 의해 정제하였다. 생성물 분획들을 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르에 현탁시킨 다음, 흡인에 의해 여과하고, 고체를 고 진공하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여, 436 g (이론치의 65％)의 목적하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00037
실시예 5A
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산
Figure 112016077536032-pat00038
아르곤하에 반응을 수행하였다. 알릴 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (800 mg, 1.54 mmol; 실시예 4) 및 모르폴린 (1.5 당량, 201 mg, 2.31 mmol)을 먼저 실온에서 건조 THF (25 ml)에 충전하였다. 반응 혼합물을 반복해서 탈기시켰다 (배기시킨 후, 아르곤으로 통풍시킴). 보호성 기체하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05 당량, 89 mg, 0.077 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다 (HPLC 조절). 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 ml)에 녹였다. 유기상을 포화 염화암모늄 용액 (50 ml), 물 (50 ml) 및 진한 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실(Gromsil) C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 무색 비결정성 고체 (696 mg, 순도 86％, 이론치의 81％)를 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00039
실시예 6A
4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00040
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (1.00 g, 2.17 mmol; 실시예 6) 및 트리에틸아민 (659 mg, 6.52 mmol)을 스패츌라 팁의 4-N,N-디메틸아미노피리딘과 함께 디클로로메탄 (8.3 ml)에 현탁시켰다. 이어서, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (875 mg, 4.34 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5 분 동안 교반한 다음, 물 (1 ml)을 첨가하였다. 게다가, 톨루엔 (7 ml)을 플라스크의 내용물에 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄). 농축된 생성물 분획들을 에탄올 (20 ml)로 연화처리하고, 생성된 고체를 흡인에 의해 여과하였다. 이와 같이 하여, 목적 화합물 (559 mg, 이론치의 39％)을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00041
실시예 7A
(rac)-2,3-디브로모프로필 6-(브로모메틸)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00042
0℃에서, 클로로포름 (2 ml) 중 브롬 (335.6 mg, 2.1 mmol, 2.1 당량)의 용액을 클로로포름 (10 ml) 중 알릴 (rac)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (실시예 3; 519 mg, 1.0 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, HPLC 조절에 의해 전환이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 디클로로메탄 (50 ml)으로 희석한 다음, 10％ 농도 아황산나트륨 수용액 (2 x 50 ml) 및 포화 염화나트륨 수용액 (30 ml)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시키고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 조 생성물로서 고체 (880 mg, 정량적, LC-MS에 따른 순도 약 94％)를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 추가로 반응시켰다.
Figure 112016077536032-pat00043
실시예 8A
3-플루오로-4-포르밀벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00044
아르곤하에 반응을 수행하였다. 3-플루오로-4-메틸벤조니트릴 (121 g, 895 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (245 g, 2.06 mol)을 DMF (1.8 리터)에 용해시키고, 환류하에 밤새 교반하였다. 이어서, 플라스크의 내용물을 물 (2 리터)에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 농축시키고, 잔류물을 다시 THF/물 (1:1, 2.7 리터)에 용해시켰다. 나트륨 퍼요오데이트 (503 g, 2.35 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 분리하고, 여과물을 회수하고, 반복해서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 1회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 건조시키고 농축시켜, 오일을 수득하였다. 이를 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (이동상: 석유 에테르/디클로로메탄 6:4 → 4:6, 최종적으로 순수한 디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 생성물 분획들을 농축시켰다. 이와 같이 하여, 28.0 g (이론치의 20％)의 목적 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00045
실시예 9A
4-포르밀-3-(메틸술파닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00046
3-플루오로-4-포르밀벤조니트릴 (2.00 g, 13.4 mmol; 실시예 8A)을 DMSO (27 ml)에 용해시키고, 나트륨 메탄티올레이트 (1.50 g, 21.5 mmol)를 얼음 조에서 냉각시키면서 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반한 다음, 물 (100 ml)로 희석하였다. 생성된 침전된 생성물을 흡인에 의해 여과하고, 물로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 1.36 g (이론치의 51％)의 목적 화합물을 황색 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00047
실시예 10A
(rac)-4-[4-시아노-2-(메틸술파닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산
Figure 112016077536032-pat00048
알릴 (rac)-4-[4-시아노-2-(메틸술파닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (750 mg, 1.54 mmol; 실시예 39)를 THF (10 ml)에 용해시키고, 모르폴린 (201 mg, 2.308 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 아르곤으로 포화시켰다 (상기 용액을 통해 아르곤을 30 분 동안 버블링시킴). 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7.47 mg, 0.006 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC 조절에 의해, 소량만이 전환된 것으로 관찰될 수 있었기 때문에, 추가의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7.47 mg, 0.006 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 더 교반하였다. 이어서, 플라스크의 내용물을 키젤구어를 통해 여과하고, 잔류물을 THF로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (15 ml)로부터 재결정화하였다. 결정을 흡인에 의해 여과하고, 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 663 mg (이론치의 96％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00049
실시예 11A
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술파닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산
Figure 112016077536032-pat00050
(rac)-4-[4-시아노-2-(메틸술파닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (663 mg, 1.48 mmol; 실시예 10A)을 키랄 상에서의 정제용 HPLC 크로마토그래피 [컬럼: 선별자 폴리(N-메타크릴로일-D-류신-디시클로프로필메틸아미드를 기재로 하는 키랄 실리카겔 상); 컬럼 치수: 670 mm x 40 mm; 샘플 제조: 샘플을 20 mL의 메탄올/에틸 아세테이트 1:3에 용해시킴; 주입 부피: 15 ml; 구배 용리: 에틸 아세테이트 (100％) → 메탄올 (100％); 유량: 80 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 260 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 이와 같이 하여, 279 mg (이론치의 84％, 96％ ee)의 4S-거울상이성질체를 무색 비결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00051
실시예 12A
tert-부틸 [(3R)-1-{[(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일]카르보닐}피페리딘-3-일]카르바메이트
Figure 112016077536032-pat00052
4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (실시예 6A; 100 mg, 0.16 mmol)를 아세토니트릴 (1.25 ml)에 용해시키고, tert-부틸 (3R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (96.1 mg, 0.48 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC (컬럼: 크로마실 C18, 125 mm x 20 mm, 5 ㎛; 이동상 A: 0.01％ 포름산을 함유한 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 10％ B → 2 분 10％ B → 9 분 90％ B → 12 분 90％ B → 12.1 분 10％ B → 15 분 10％ B; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 254 nm)에 의해 직접 정제하였다. 생성물 분획들을 합하고 감압하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 81 mg (이론치의 74％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00053
실시예 13A
(rac)-에틸 6-(브로모메틸)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00054
(rac)-에틸 4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (실시예 115; 3.00 g, 5.62 mmol)를 클로로포름 (49.9 ml)에 용해시키고, 용액을 0℃로 얼음 조 상에서 냉각시켰다. 이어서, 브롬 (987 mg, 6.18 mmol)을 적가하였다. 후속적으로, 얼음 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 티오술페이트 용액 (50 ml)을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 고체를 흡인에 의해 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이와 같이 하여, 2.96 g (이론치의 90％)의 목적 화합물을 황색 결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00055
실시예 14A
2,3-디브로모프로필 (4S)-6-(브로모메틸)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00056
0℃에서, 클로로포름 (5 ml) 중 브롬 (320.8 mg, 2.0 mmol, 2.1 당량)의 용액을 클로로포름 (15 ml) 중 알릴 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (510 mg, 0.96 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, HPLC 조절에 의해 전환이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석하고, 후속적으로 10％ 농도 아황산나트륨 수용액 (2 x 50 ml) 및 포화 염화나트륨 수용액 (30 ml)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시키고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켰다. 이와 같이 하여, 조 생성물로서 고체 (803 mg, 정량적)를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 추가로 반응시켰다.
Figure 112016077536032-pat00057
실시예 15A
4-(1,3-디옥산-2-일)-3-플루오로벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00058
4-시아노-2-플루오로벤즈알데히드 (65 g, 436 mmol) 및 1,3-프로판디올 (36.5 g, 479 mmol; 1.1 당량)을 4-톨루엔술폰산 일수화물 (1.66 g, 8.72 mmol; 0.02 당량)과 함께 먼저 톨루엔 (1000 ml)에 충전하고, 물 분리기 상에서 끓는점하에 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (3 x 300 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (3 x 300 ml)으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (92 g, 정량적).
Figure 112016077536032-pat00059
실시예 16A
4-(1,3-디옥산-2-일)-3-(에틸술파닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00060
아르곤하에 반응을 수행하였다. 4-(1,3-디옥산-2-일)-3-플루오로벤조니트릴 (4.14 g, 20 mmol) 및 나트륨 에탄티올레이트 (1.68 g, 20 mmol; 1 당량)를 먼저 DMF (100 ml)에 충전하였다. 탄산칼륨 (6.91 g, 50 mmol; 2.5 당량)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, TLC 조절에 의해 완전히 전환된 것으로 나타났다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (4.8 g, 이론치의 97％).
Figure 112016077536032-pat00061
실시예 17A
4-(1,3-디옥산-2-일)-3-(에틸술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00062
4-(1,3-디옥산-2-일)-3-(에틸술파닐)벤조니트릴 (1060 mg, 4.25 mmol)을 먼저 디클로로메탄 (45 ml)에 충전하였다. 0℃에서, MCPBA (2641 mg, 15.3 mmol; 3.6 당량)를 한번에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온한 다음, 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 ml)으로 희석하고, 후속적으로 5％ 농도 탄산나트륨 수용액 (6 x 50 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 생성물 (1230 mg, 정량적, LC-MS에 따른 순도 100％)을 그대로 추가로 반응시켰다.
Figure 112016077536032-pat00063
실시예 18A
3-(에틸술포닐)-4-포르밀벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00064
엠리스(Emrys) 극초단파에서, 아세톤/물 (1:1, 20 ml) 중 4-(1,3-디옥산-2-일)-3-(에틸술포닐)벤조니트릴 (1230 mg, 4.4 mmol) 및 피리디늄 4-톨루엔술포네이트 (814 mg, 3.3 mmol; 0.75 당량)를 교반하면서 165℃에서 7 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (150 ml)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (6 x 50 ml)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:2). 표제 화합물을 고체로서 단리하였다 (0.89 g, 이론치의 90％).
Figure 112016077536032-pat00065
실시예 19A
(rac)-4-[4-시아노-2-(에틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산
Figure 112016077536032-pat00066
아르곤하에 반응을 수행하였다. 알릴 (rac)-4-[4-시아노-2-(에틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1300 mg, 2.44 mmol) 및 모르폴린 (1.5 당량, 318 mg, 3.66 mmol)을 먼저 실온에서 건조 THF (65 ml)에 충전하였다. 반응 혼합물을 반복해서 탈기시켰다 (배기시킨 후, 아르곤으로 통풍시킴). 보호성 기체하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05 당량, 141 mg, 0.122 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다 (HPLC 조절). 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 녹였다. 유기상을 0.1 N 염산 (2 x 40 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (3 x 30 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 메탄올 (10 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 침전된 생성물을 흡인에 의해 여과하고, 메탄올 (2 x 5 ml)로 세척하였다. 표제 화합물을 고체로서 단리하였다 (1120 mg, 이론치의 93％).
Figure 112016077536032-pat00067
실시예 20A
4-(1,3-디옥산-2-일)-3-[(2-히드록시에틸)술파닐]벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00068
아르곤하에 반응을 수행하였다. 4-(1,3-디옥산-2-일)-3-플루오로벤조니트릴 (2.07 g, 10 mmol; 1.1 당량) 및 2-머캅토에탄올 (0.71 g, 9.1 mmol; 1 당량)을 먼저 DMF (50 ml)에 충전하였다. 탄산칼륨 (3.14 g, 22.7 mmol; 2.5 당량)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 끓는점에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, TLC 조절에 의해 완전히 전환된 것으로 나타났다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:2). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (2.33 g, 이론치의 88％).
Figure 112016077536032-pat00069
실시예 21A
4-(1,3-디옥산-2-일)-3-[(2-히드록시에틸)술포닐]벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00070
4-(1,3-디옥산-2-일)-3-[(2-히드록시에틸)술파닐]벤조니트릴 (2000 mg, 7.55 mmol)을 먼저 디클로로메탄 (60 ml)에 충전하였다. 0℃에서, MCPBA (4460 mg, 18.1 mmol; 2.4 당량)를 한번에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온한 다음, 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 (100 ml), 후속적으로 5％ 농도 중탄산나트륨 수용액 (4 x 50 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 수득한 생성물 (2.25 g, 정량적, LC-MS에 따른 순도 100％)을 그대로 추가로 반응시켰다.
Figure 112016077536032-pat00071
실시예 22A
3-[(2-히드록시에틸)술포닐]-4-포르밀벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00072
엠리스 극초단파에서, 아세톤/물 (1:1, 30 ml) 중 4-(1,3-디옥산-2-일)-3-[(2-히드록시에틸)술포닐]벤조니트릴 (1970 mg, 6.6 mmol) 및 피리디늄 4-톨루엔술포네이트 (1249 mg, 4.97 mmol; 0.75 당량)를 교반하면서 160℃에서 5 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (200 ml)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (8 x 50 ml)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액 (2 x 50 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수율을 증가시키기 위해, 염화나트륨 세척 용액을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.57 g, 이론치의 99％).
Figure 112016077536032-pat00073
실시예 23A
(rac)-4-[4-시아노-2-((2-히드록시에틸)술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산
Figure 112016077536032-pat00074
아르곤하에 반응을 수행하였다. 알릴 (rac)-4-[4-시아노-2-((2-히드록시에틸)술포닐)-페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (150 mg, 0.273 mmol) 및 모르폴린 (1.5 당량, 35.6 mg, 0.409 mmol)을 먼저 실온에서 건조 THF (4 ml)에 충전하였다. 반응 혼합물을 반복해서 탈기시켰다 (배기시킨 후, 아르곤으로 통풍시킴). 보호성 기체하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05 당량, 15.8 mg, 0.014 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다 (HPLC 조절). 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 ml)에 녹였다. 유기상을 반복해서 포화 염화암모늄 용액 (3 x 20 ml), 물 (20 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 80:20). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (60 mg, 이론치의 43％).
Figure 112016077536032-pat00075
실시예 24A
(rac)-4-{2-[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)술포닐]-4-시아노페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00076
아르곤하에 반응을 수행하였다. (rac)-4-[4-시아노-2-((2-히드록시에틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (600 mg, 1.18 mmol)를 먼저 DMF (40 ml)에 충전하였다. 0℃에서, 이미다졸 (803 mg, 11.8 mmol; 10 당량)을 첨가한 다음, tert-부틸(디메틸)실릴 클로라이드 (1245 mg, 8.26 mmol; 7 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 후속적으로 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 고 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml)에 녹이고, 유기상을 염화암모늄 용액 (3 x 50 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하였다. 이어서, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이와 같이 하여, 조 생성물로서 고체 (740 mg, 정량적)를 수득하였고, 이를 추가 정제없이 반응시켰다.
Figure 112016077536032-pat00077
실시예 25A
(rac)-4-{2-[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)술포닐]-4-시아노페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00078
아르곤하에 반응을 수행하였다. (rac)-4-{2-[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-술포닐]-4-시아노페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (740 mg, 1.18 mmol)를 먼저 건조 THF (30 ml)에 충전하고, 메톡시카르보닐술파모일트리에틸암모늄 히드록사이드 (버그레스(Burgess) 시약; 1.699 g, 7.13 mmol; 6 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 75 분 후, HPLC 조절에 의해 전환이 완료된 것으로 나타났다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ml)에 녹였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액 (3 x 50 ml)으로 세척하고, 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1). 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (550 mg, 이론치의 77％).
Figure 112016077536032-pat00079
실시예 26A
4-(1,3-디옥산-2-일)-3-(프로판-2-일술파닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00080
아르곤하에 반응을 수행하였다. 4-(1,3-디옥산-2-일)-3-플루오로벤조니트릴 (5.51 g, 27 mmol) 및 나트륨 2-프로판티올레이트 (2.90 g, 26.6 mmol, 순도 90％; 1 당량)를 먼저 DMF (125 ml)에 충전하였다. 탄산칼륨 (9.19 g, 66.5 mmol; 2.5 당량)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, TLC 조절에 의해 완전히 전환된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1). 표제 화합물을 고체로서 단리하였다 (6.72 g, 이론치의 96％).
Figure 112016077536032-pat00081
실시예 27A
4-(1,3-디옥산-2-일)-3-(프로판-2-일술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00082
4-(1,3-디옥산-2-일)-3-(프로판-2-일술파닐)벤조니트릴 (1090 mg, 4.14 mmol)을 먼저 디클로로메탄 (40 ml)에 충전하였다. 0℃에서, MCPBA (2449 mg, 9.9 mmol; 2.4 당량)를 한번에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온한 다음, 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 후속적으로 포화 중탄산나트륨 용액 (50 ml), 5％ 농도 탄산나트륨 수용액 (5 x 50 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 생성물 (1.17 g, 96％, LC-MS에 따른 순도 89％)을 추가 정제없이 반응시켰다.
Figure 112016077536032-pat00083
실시예 28A
4-포르밀-3-[(1-메틸에틸)술포닐]벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00084
엠리스 극초단파에서, 아세톤/물 (1:1, 15 ml) 중 4-(1,3-디옥산-2-일)-3-(프로판-2-일술포닐)벤조니트릴 (1090 mg, 3.7 mmol) 및 피리디늄 4-톨루엔술포네이트 (696 mg, 2.8 mmol; 0.75 당량)를 교반하면서 165℃에서 7 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (150 ml)에 첨가하고, 디클로로메탄 (9 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 후속적으로 포화 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:2). 표제 화합물을 고체로서 단리하였다 (0.764 g, 이론치의 87％).
Figure 112016077536032-pat00085
실시예 29A
(rac)-4-{4-시아노-2-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산
Figure 112016077536032-pat00086
아르곤하에 반응을 수행하였다. 알릴 4-{4-시아노-2-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (1200 mg, 2.19 mmol) 및 모르폴린 (1.5 당량, 286 mg, 3.30 mmol)을 먼저 실온에서 건조 THF (60 ml)에 충전하였다. 반응 혼합물을 반복해서 탈기시켰다 (배기시킨 후, 아르곤으로 통풍시킴). 보호성 기체하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05 당량, 127 mg, 0.110 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다 (HPLC 조절). 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 녹였다. 유기상을 0.1 N 염산 (40 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (3 x 30 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 메탄올 (10 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 침전된 생성물을 흡인에 의해 여과하고, 소량의 메탄올 (2 x 5 ml)로 세척하였다. 표제 화합물을 고체로서 단리하였다 (1060 mg, 이론치의 95％).
Figure 112016077536032-pat00087
실시예 30A
4-(1,3-디옥산-2-일)-3-(페닐술파닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00088
아르곤하에 반응을 수행하였다. 4-(1,3-디옥산-2-일)-3-플루오로벤조니트릴 (207 mg, 1 mmol) 및 티오페놀 (100 mg, 0.9 mmol; 1.1 당량)을 먼저 DMF (3 ml)에 충전하였다. 탄산칼륨 (314 mg, 2.27 mmol; 2.5 당량)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. LC/MS 조절에 의해 전환이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (238 mg, 이론치의 80％).
Figure 112016077536032-pat00089
실시예 31A
4-(1,3-디옥산-2-일)-3-(페닐술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00090
4-(1,3-디옥산-2-일)-3-(페닐술파닐)벤조니트릴 (230 mg, 0.773 mmol)을 먼저 디클로로메탄 (7 ml)에 충전하였다. 0℃에서, MCPBA (458 mg, 1.85 mmol, 함량 70％; 2.4 당량)를 한번에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온으로 가온하고, 먼저 3 시간 동안 교반한 다음, 5℃에서 12 시간 더 정치시켰다. 이어서, 물 (0.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 75:25). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (260 mg, 정량적).
Figure 112016077536032-pat00091
실시예 32A
4-포르밀-3-(페닐술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00092
엠리스 극초단파에서, 아세톤/물 (1:1, 3 ml) 중 4-(1,3-디옥산-2-일)-3-(페닐술포닐)벤조니트릴 (260 mg, 0.789 mmol) 및 피리디늄 4-톨루엔술포네이트 (149 mg, 0.592 mmol; 0.75 당량)를 교반하면서 160℃에서 6 분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (50 ml)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (8 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 후속적으로 포화 염화나트륨 용액 (2 x 30 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.21 g, 정량적).
Figure 112016077536032-pat00093
실시예 33A
(rac)-4-{4-시아노-2-[페닐술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산
Figure 112016077536032-pat00094
아르곤하에 반응을 수행하였다. 알릴 4-[4-시아노-2-(페닐술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (220 mg, 0.378 mmol) 및 모르폴린 (1.5 당량, 43 mg, 0.567 mmol)을 먼저 실온에서 건조 THF (6 ml)에 충전하였다. 반응 혼합물을 반복해서 탈기시켰다 (배기시킨 후, 아르곤으로 통풍시킴). 보호성 기체하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05 당량, 22 mg, 0.019 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다 (HPLC 조절). 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 녹였다. 유기상을 연속해서 0.1 N 염산 (6 ml), 포화 염화암모늄 용액 (3 x 50 ml), 물 (30 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (30 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 80:20). 목적 생성물을 고체로서 수득하였다 (104 mg, 이론치의 51％).
Figure 112016077536032-pat00095
실시예 34A
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-(메틸술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산
Figure 112016077536032-pat00096
아르곤하에 반응을 수행하였다. 알릴 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-(메틸술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (288 mg, 0.482 mmol) 및 모르폴린 (1.5 당량, 63 mg, 0.723 mmol)을 먼저 실온에서 건조 THF (5 ml)에 충전하였다. 반응 혼합물을 반복해서 탈기시켰다 (배기시킨 후, 아르곤으로 통풍시킴). 보호성 기체하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05 당량, 28 mg, 0.024 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다 (HPLC 조절). 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 75:25). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (187 mg, 이론치의 70％).
Figure 112016077536032-pat00097
실시예 35A
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산
Figure 112016077536032-pat00098
아르곤하에 반응을 수행하였다. 알릴 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (157 mg, 0.294 mmol) 및 모르폴린 (1.5 당량, 38 mg, 0.441 mmol)을 먼저 실온에서 건조 THF (5 ml)에 충전하였다. 반응 혼합물을 반복해서 탈기시켰다 (배기시킨 후, 아르곤으로 통풍시킴). 보호성 기체하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05 당량, 17 mg, 0.015 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다 (HPLC 조절). 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (120 mg, 이론치의 83％).
Figure 112016077536032-pat00099
실시예 36A
(rac)-알릴 4-(4-시아노-2-니트로페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00100
아르곤하에 반응을 수행하였다. 알릴 아세토아세테이트 (5.94 g, 41.5 mmol; 1.0 당량)를 먼저 실온에서 THF (117 ml)에 충전하였다. 후속적으로, 4-시아노-2-니트로벤즈알데히드 (10.45 g, 41.5 mmol, 순도 70％; 1.0 당량), 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (8.48 g, 41.5 mmol) 및 트리에틸 포스페이트 (17.7 g)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 먼저 얼음-물을 첨가한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (400 ml)에 녹였다. 유기상을 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 고온의 물/이소프로판올 (2:1, ~400 ml)로부터 재결정화하였다. 수득한 고체를 디에틸 에테르 (60 ml)로 연화처리하고, 한번 더 흡인에 의해 여과하고, 소량의 디에틸 에테르로 세척하고, 고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (16.63 g, 이론치의 82％).
Figure 112016077536032-pat00101
실시예 37A
(rac)-4-(4-시아노-2-니트로페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산
Figure 112016077536032-pat00102
아르곤하에 반응을 수행하였다. (rac)-알릴 4-(4-시아노-2-니트로페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (15.0 g, 30.8 mmol) 및 모르폴린 (1.5 당량, 4.03 g, 46.3 mmol)을 먼저 실온에서 건조 THF (300 ml)에 충전하였다. 반응 혼합물을 반복해서 탈기시켰다 (배기시킨 후, 아르곤으로 통풍시킴). 보호성 기체하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.05 당량, 1.78 g, 1.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다 (HPLC 조절). 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (700 ml)에 녹였다. 유기상을 0.5 N 염산 (500 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (300 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (12.87 g, 이론치의 93％).
Figure 112016077536032-pat00103
실시예 38A
(4R)-4-(4-시아노-2-니트로페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산
Figure 112016077536032-pat00104
(rac)-4-(4-시아노-2-니트로페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (590 g)을 키랄 상에서의 정제용 HPLC 크로마토그래피 [컬럼: 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-tert-부틸아미드를 기재로 하는 키랄 실리카겔 상); 컬럼 치수: 670 mm x 40 mm; 샘플 제조: 100 g의 샘플을 2000 mL의 THF에 용해시킴; 주입 부피: 70 ml; 이동상: 에틸 아세테이트/메탄올 100:1 → 1:100; 유량: 80 ml/분; 온도: 24℃; 검출: 260 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 이와 같이 하여, 280 g (이론치의 95％; 99.6％ ee)의 4R 거울상이성질체를 수득하였다.
거울상이성질체 과량 (ee 값)을 크로마토그래피에 의해 측정하였다 [컬럼: 선별자 폴리(N-메타크릴로일-L-류신-tert-부틸아미드를 기재로 하는 키랄 실리카겔 상); 컬럼 치수: 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 에틸 아세테이트/메탄올 10:1; 유량: 2 ml/분; 검출: 265 nm; Rt = 1.38 분].
실시예 39A
(4R)-4-(4-시아노-2-니트로페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00105
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4R)-4-(4-시아노-2-니트로페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (6.0 g, 11.4 mmol, 순도 85％), DMAP (140 mg, 1.143 mmol; 0.1 당량), DIEA (1.77 g, 13.7 mmol; 1.2 당량) 및 PyBOP (7.14 g, 13.71 mmol; 1.2 당량)를 먼저 실온에서 건조 THF (34 ml)에 충전하고, 간단히 교반한 후 (15 분), THF 중 0.5 M 암모니아 용액 (5 당량, 57.1 mmol)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (250 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 연속해서 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 20:1). 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (5.0 g, 이론치의 98％).
Figure 112016077536032-pat00106
실시예 40A
(4R)-4-(4-시아노-2-니트로페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00107
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4R)-4-(4-시아노-2-니트로페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (5.0 g, 10.1 mmol; 순도 90％)를 먼저 건조 THF (135 ml)에 충전하고, 메톡시카르보닐술파모일트리에틸암모늄 히드록사이드 (버그레스 시약; 3.85 g, 16.17 mmol; 1.6 당량)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (300 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 물로 2회 및 포화 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 시클로헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 수득한 결정을 고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (2.8 g, 이론치의 65％).
Figure 112016077536032-pat00108
실시예 41A
(4R)-4-(4-시아노-2-니트로페닐)-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00109
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4R)-4-(4-시아노-2-니트로페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (5.0 g, 11.7 mmol)을 먼저 무수 THF (500 ml)에 충전하고, THF 중 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS)의 1 M 용액 (13.5 ml, 13.5 mmol, 1.15 당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, THF 중 요오도메탄 (8.30 g, 58.5 mmol; 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 실온으로 점차 가온시키면서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 먼저 1N 염산 (14.0 ml)에 이어, MTBE (500 ml)를 첨가하였다. 유기상을 연속해서 물 (2 x), 포화 중탄산나트륨 용액, 포화 염화암모늄 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (4.3 g, 이론치의 83％).
Figure 112016077536032-pat00110
실시예 42A
(4R)-4-(2-아미노-4-시아노페닐)-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00111
아르곤하에, (4R)-4-(4-시아노-2-니트로페닐)-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (6.0 g, 11.3 mmol)을 메탄올 (420 ml)에 용해시켰다. 이어서, 활성탄 상 10％ 팔라듐 (5.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 대기압하에 5.5 시간 동안 수소화시켰다 (HPLC에 의해 엄격히 모니터링함). 이어서, 반응 혼합물을 키젤구어 상에서 여과하고, 여과기 잔류물을 메탄올 (1000 ml)로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 에틸 아세테이트/시클로헥산 2:1). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (2.28 g, 이론치의 40％).
Figure 112016077536032-pat00112
실시예 43A
5-시아노-2-{(4S)-5-시아노-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}벤젠술포닐 클로라이드
Figure 112016077536032-pat00113
아르곤하에, (4R)-4-(2-아미노-4-시아노페닐)-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (2.1 g, 5.1 mmol)을 먼저 -10℃에서 아세트산/진한 염산/물 (총 50 ml)의 2:1:1 혼합물에 충전하였다. 이어서, 물 (2 ml) 중 질산나트륨 (371 mg, 5.38 mmol)의 용액을 천천히 적가하고, 혼합물을 -10℃ 내지 -5℃에서 40 분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 빙초산 (44 ml) 중 염화구리(I) (101.4 mg, 1.0 mmol)의 -10℃로 냉각된 이산화황-포화 현탁액 45 mL에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 약 30 분 동안 교반한 다음, +15℃에서 1 시간 동안 교반하였다 (HPLC 및 LC-MS에 의해 반응을 모니터링함). 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 후속적으로 피펫을 이용하여 약 300 mL의 빙온의 물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (150 ml)에 녹였다. 용액을 포화 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였고 (2.13 g, 이론치의 77％, 순도 92％), 이를 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure 112016077536032-pat00114
실시예 44A
나트륨 5-시아노-2-{(4S)-5-시아노-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}벤젠술피네이트
Figure 112016077536032-pat00115
5-시아노-2-{(4S)-5-시아노-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}벤젠술포닐 클로라이드 (600 mg)를 THF (4.25 ml)에 용해시켰다. 이어서, 물 (1.7 ml)에 용해된 아황산나트륨 (195 mg, 1.55 mmol; 1.5 당량) 및 중탄산나트륨 (303 mg, 3.61 mmol; 3.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 직접 동결건조시켰다. 이와 같이 하여, 생성물로서 고체를 수득하였고 (962 mg, 이론치의 58％, 순도 32％), 이를 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure 112016077536032-pat00116
실시예 45A
(4S)-4-(4-시아노-2-술파닐페닐)-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00117
아르곤하에, 5-시아노-2-{(4S)-5-시아노-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}벤젠술포닐 클로라이드 (52 mg, 105 μmol)를 디클로로메탄 (10 ml)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀-폴리스티렌 수지 (용량 1 mmol/g, 315 mg, 315 μmol, 3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 15 시간 동안 진탕시켰다. 이어서, 추가의 트리페닐포스핀-폴리스티렌 수지 (1 mmol/g, 105 mg, 105 μmol, 1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 5 시간 더 진탕시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 고 진공하에 건조시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였고 (90 mg, 순도 50％, 정량적), 이를 추가 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
Figure 112016077536032-pat00118
예시적인 실시양태:
실시예 1
(rac)-4-{5-아세틸-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00119
아르곤하에 반응을 수행하였다. 트리에틸 포스페이트 (251 mg, 1.38 mmol) 및 오산화이인 (130 mg, 0.918 mmol)을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MTBE (5 ml)로 희석하고, 4-포르밀-3-(메틸술포닐)벤조니트릴 (240 mg, 1.15 mmol; 실시예 4A), 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (234 mg, 1.15 mmol) 및 2,4-펜탄디온 (173 mg, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시킨 다음, 흡인에 의해 여과하였다. 이와 같이 하여, 404 mg (이론치의 73％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00120
실시예 2
4-{(4S)-5-아세틸-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00121
(rac)-4-{5-아세틸-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴 (실시예 1, 290 mg)을 키랄 상에서의 정제용 HPLC 크로마토그래피 [컬럼: 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) IA, 250 mm x 20 mm; 샘플 제조: 샘플을 30 mL의 MTBE/메탄올/아세토니트릴 1:1:1에 용해시킴; 주입 부피: 1.0 ml; 이동상: MTBE/메탄올 1:1; 유량 15 ml/분; 온도: 30℃; 검출: 220 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 이와 같이 하여, 121 mg (이론치의 83％)의 4S 거울상이성질체를 무색 비결정성 고체로서 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00122
실시예 3
알릴 (rac)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00123
아르곤하에 반응을 수행하였다. 트리에틸 포스페이트 (22.98 g, 126 mmol) 및 오산화이인 (11.94 g, 84.1 mmol)을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MTBE (450 ml)로 희석하고, 4-포르밀-3-(메틸술포닐)벤조니트릴 (22.00 g, 105 mmol; 실시예 4A), 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (21.47 g, 105 mmol) 및 알릴 아세토아세테이트 (22.42 g, 158 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 반응이 완료되지 않았기 때문에, 반응 혼합물을 350 mL의 MTBE의 증류 제거에 의해 농축시켰다. 이어서, 혼합물을 환류하에 4 시간 더 가열하였다. 후처리를 위해, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시킨 다음, 흡인에 의해 여과하였다. 고체를 증류수 (350 ml)에 이어, 디에틸 에테르 (50 ml)로 세척하였다. 이와 같이 하여, 34.74 g (이론치의 64％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00124
실시예 4
알릴 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00125
알릴 (rac)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (실시예 3, 2.33 g)를 키랄 상에서의 정제용 HPLC 크로마토그래피 [컬럼: 선별자 폴리(N-메타크릴로일-D-류신디시클로프로필메틸아미드를 기재로 하는 키랄 실리카겔 상); 샘플 제조: 각 경우에 1 g의 샘플을 70 mL의 THF/에틸 아세테이트/이소헥산 20:25:25에 용해시킴; 주입 부피: 8 ml; 이동상: 이소헥산/이소프로판올 1:1; 유량: 60 ml/분; 온도: 24℃; 검출: 260 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 이와 같이 하여, 0.8 g (이론치의 69％, > 99.5％ ee)의 4S 거울상이성질체를 수득하였다. 거울상이성질체 과량 (ee 값)을 크로마토그래피에 의해 측정하였다 [컬럼: 선별자 폴리(N-메타크릴로일-D-류신디시클로프로필메틸아미드를 기재로 하는 키랄 실리카겔 상), 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1; 유량: 2 ml/분; 검출: 260 nm; Rt = 1.45 분].
Figure 112016077536032-pat00126
실시예 5
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00127
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (696 mg, 1.45 mmol; 실시예 5A) 및 HATU (2 당량, 1104 mg, 2.9 mmol)를 먼저 0℃에서 건조 DMF (35 ml)에 충전하고, 간단히 교반한 후 (20 분), 염화암모늄 (5 당량, 388 mg, 7.26 mmol) 및 DIEA (7 당량, 1314 mg, 10.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다 (HPLC에 의해 모니터링함). 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 무색 비결정성 고체를 수득하였다 (612 mg, 이론치의 88％).
Figure 112016077536032-pat00128
실시예 6
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00129
방법 A:
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (560 mg, 1.17 mmol; 실시예 5)를 먼저 건조 THF (35 ml)에 충전하고, 메톡시카르보닐술파모일트리에틸암모늄 히드록사이드 (버그레스 시약; 1115 mg, 4.68 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 90 분 후, HPLC 조절에 의해 전환이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 표제 화합물을 무색 비결정성 고체로서 수득하였다 (470 mg, 이론치의 87％).
방법 B:
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (10.4 g, 21.7 mmol; 실시예 5)를 트리에틸아민 (5.63 g, 55.6 mmol)과 함께 건조 THF (50 ml)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (11.69 g, 55.6 mmol)을 약간 가열하면서 (35℃까지) 적가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 반응이 완료되었다 (HPLC에 의해 모니터링함). 포화 중탄산나트륨 용액 (250 ml)을 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 30 g의 실리카겔을 첨가하고, 혼합물을 회전식 증발기 상에서 농축시켰다. 이러한 방식으로 실리카겔에 흡착된 조 생성물을 추가 500 g의 실리카겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 2:1). 이와 같이 하여, 6.46 g (이론치의 65％)의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 258-259℃
Figure 112016077536032-pat00130
실시예 7
tert-부틸 [(6R)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일]아세테이트
Figure 112016077536032-pat00131
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (290 mg, 630 μmol; 실시예 6) 및 수소화나트륨 (광유 중 60％, 30.2 mg, 756 μmol, 1.2 당량)을 먼저 0℃에서 THF (12 ml)에 충전하고, 간단히 교반한 후 (15 분), tert-부틸 브로모아세테이트 (175 mg, 882 μmol, 1.4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하였다. 150 분 후, 완전한 전환이 관찰되었다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 첨가하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액 (2 x 20 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 목적 화합물을 고체로서 수득하였다 (309 mg, 이론치의 85％).
Figure 112016077536032-pat00132
일반적인 절차 1: N-아미노카르보닐디히드로피리미디논 유도체의 합성
(공정 A)
4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (실시예 6A, 1 당량)를 아세토니트릴에 용해시키고, 적절한 아민 (3 당량)을 교반하면서 첨가하였다. 반응이 완료된 후 (HPLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다 (컬럼: 크로마실 C18, 125 mm x 20 mm, 5 ㎛, 100 Å; 이동상 A: 0.01％ 포름산을 함유한 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 10％ B → 2 분 10％ B → 9 분 90％ B → 12 분 90％ B → 12.1 분 10％ B → 15 분 10％ B; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 254 nm). 생성물 분획들을 합하고 감압하에 농축시켰다.
실시예 8
(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-N-[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00133
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)-페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (78.0 mg, 0.125 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (1 ml) 중에서 2-아미노-1,3-프로판디올 (34.1 mg, 0.374 mmol)과 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (50 mg, 이론치의 69％).
Figure 112016077536032-pat00134
실시예 9
(6S)-N-(2-아미노-2-옥소에틸)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00135
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)-페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (197 mg, 0.315 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (2.5 ml) 중에서 글리신아미드 히드로클로라이드 (104 mg, 0.945 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (122 mg, 0.945 mmol)과 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (72 mg, 이론치의 39％).
Figure 112016077536032-pat00136
실시예 10
(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00137
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (80.0 mg, 0.128 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (1 ml) 중에서 2-아미노에탄올 (23.4 mg, 0.384 mmol)과 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (27 mg, 이론치의 39％).
Figure 112016077536032-pat00138
실시예 11
(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-N-모르폴린-4-일-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00139
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (78.0 mg, 0.125 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (1 ml) 중에서 N-아미노모르폴린 (38.2 mg, 0.374 mmol)과 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (46 mg, 이론치의 61％).
Figure 112016077536032-pat00140
실시예 12
(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-N',N'-비스(2-히드록시에틸)-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르보히드라지드
Figure 112016077536032-pat00141
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (78.0 mg, 0.125 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (1 ml) 중에서 2,2'-히드라진-1,1-디일디에탄올 (45.0 mg, 0.374 mmol)과 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (40 mg, 이론치의 51％).
Figure 112016077536032-pat00142
실시예 13
(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (75.0 mg, 0.120 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (0.96 ml) 중에서 2-아미노-2-메틸프로판올 (32.1 mg, 0.360 mmol)과 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (51 mg, 이론치의 74％).
Figure 112016077536032-pat00144
실시예 14
(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00145
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (46.5 mg, 0.074 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (1 ml) 중에서 2-(2-아미노에톡시)에탄올 (23.4 mg, 0.223 mmol)과 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (30 mg, 이론치의 68％).
Figure 112016077536032-pat00146
실시예 15
(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-N-시클로프로필-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00147
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)-페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (80.0 mg, 0.128 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (1 ml) 중에서 시클로프로필아민 (21.9 mg, 0.384 mmol)과 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (45 mg, 이론치의 65％).
Figure 112016077536032-pat00148
실시예 16
(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-N-(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00149
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (78.0 mg, 0.125 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (1 ml) 중에서 테트라히드로티오펜-3-아민 1,1-디옥사이드 (50.6 mg, 0.374 mmol)와 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (52 mg, 이론치의 66％).
Figure 112016077536032-pat00150
실시예 17
(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00151
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (78.0 mg, 0.125 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (1 ml) 중에서 2-메톡시에틸아민 (28.1 mg, 0.374 mmol)과 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (55 mg, 이론치의 78％).
Figure 112016077536032-pat00152
실시예 18
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00153
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)-페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (135 mg, 0.216 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (1.7 ml) 중에서 (S)-(-)-3-피롤리디놀 (56.4 mg, 0.647 mmol)과 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (48 mg, 이론치의 38％).
Figure 112016077536032-pat00154
실시예 19
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-{[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00155
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)-페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (135 mg, 0.216 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (1.7 ml) 중에서 (R)-(+)-3-피롤리디놀 (56.4 mg, 0.647 mmol)과 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (92 mg, 이론치의 74％).
Figure 112016077536032-pat00156
실시예 20
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00157
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)-페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (78 mg, 0.125 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (1.0 ml) 중에서 N-(2-히드록시에틸)피페라진 (48.7 mg, 0.374 mmol)과 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (68 mg, 이론치의 85％).
Figure 112016077536032-pat00158
실시예 21
2-[(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트산
Figure 112016077536032-pat00159
아르곤하에 반응을 수행하였다. tert-부틸 [(6R)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일]아세테이트 (350 mg, 609 μmol; 실시예 7)를 먼저 디클로로메탄 (60 ml)에 충전하고, 트리플루오로아세트산 (20 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, 휘발성 성분을 회전식 증발기 상에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 (50 mL)에 녹이고, 다시 감압하에 농축시켰다. 이 절차를 한번 더 반복하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (290 mg, 이론치의 92％).
Figure 112016077536032-pat00160
실시예 22
2-[(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트아미드
Figure 112016077536032-pat00161
아르곤하에 반응을 수행하였다. 2-[(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트산 (90 mg, 174 μmol; 실시예 21)을 먼저 DMF (3 ml)에 충전하고, HATU (330 mg, 868 μmol, 5 당량)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 염화암모늄 (18.1 mg, 340 μmol, 5 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (224 mg, 1736 μmol, 10 당량)을 첨가하고, 완전한 전환이 달성될 때까지 (오랜 시간 후; HPLC 조절) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (85 mg, 이론치의 94％).
Figure 112016077536032-pat00162
실시예 23
2-[(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일]-N-(2-히드록시에틸)아세트아미드
Figure 112016077536032-pat00163
아르곤하에 반응을 수행하였다. 2-[(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트산 (45 mg, 87 μmol; 실시예 21)을 먼저 DMF (1.5 ml)에 충전하고, HATU (165 mg, 434 μmol, 5 당량)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 2-아미노에탄올 (26.5 mg, 434 μmol, 5 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (56 mg, 434 μmol, 5 당량)을 첨가하고, 완전한 전환이 달성될 때까지 (HPLC 조절) 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (40 mg, 이론치의 82％).
Figure 112016077536032-pat00164
실시예 24
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-{2-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00165
아르곤하에 반응을 수행하였다. 2-[(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트산 (45 mg, 87 μmol; 실시예 21)을 먼저 DMF (1.5 ml)에 충전하고, HATU (165 mg, 434 μmol, 5 당량)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 4-피페리딘에탄올 (33.6 mg, 260 μmol, 3 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (56 mg, 434 μmol, 5 당량)을 첨가하고, 완전한 전환이 달성될 때까지 (HPLC 조절) 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (26 mg, 이론치의 48％, 순도 약 80％).
Figure 112016077536032-pat00166
실시예 25
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-3-[2-옥소-2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00167
아르곤하에 반응을 수행하였다. 2-[(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트산 (50 mg, 96 μmol; 실시예 21)을 먼저 DMF (2 ml)에 충전하고, HATU (183 mg, 482 μmol, 5 당량)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 2-옥소피페라진 (48.3 mg, 482 μmol, 5 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (62 mg, 482 μmol, 5 당량)을 첨가하고, 완전한 전환이 달성될 때까지 (HPLC 조절) 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (32 mg, 이론치의 55％).
Figure 112016077536032-pat00168
실시예 26
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-{2-[4-히드록시피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00169
아르곤하에 반응을 수행하였다. 2-[(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트산 (45 mg, 87 μmol; 실시예 21)을 먼저 DMF (1.5 ml)에 충전하고, HATU (165 mg, 434 μmol, 5 당량)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 4-히드록시피페리딘 (43.9 mg, 434 μmol, 5 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (56 mg, 434 μmol, 5 당량)을 첨가하고, 완전한 전환이 달성될 때까지 (HPLC 조절) 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (51 mg, 이론치의 98％).
Figure 112016077536032-pat00170
실시예 27
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-(메틸술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00171
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (69.1 mg, 150 μmol; 실시예 6)을 먼저 THF (2 ml)에 충전하고, 수소화나트륨 (광유 중 60％; 7.2 mg, 180 μmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 분 동안 교반하였다. 이어서, THF (1 ml) 중 메탄술포닐 클로라이드 (20.6 mg, 180 μmol, 1.2 당량)의 용액을 천천히 적가하였다. 16 시간 동안 반응시킨 후, 추가의 메탄술포닐 클로라이드 (6.7 mg, 60 μmol, 0.4 당량)를 첨가하고, 혼합물을 다시 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 80:20). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (47 mg, 이론치의 58％).
Figure 112016077536032-pat00172
실시예 28
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-(이소프로필술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00173
실시에 27의 제조와 유사하게, (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (100 mg, 217 μmol; 실시예 6), 수소화나트륨 (60％, 11.2 mg, 282 μmol) 및 2-프로판술포닐 클로라이드 (40.3 mg, 282 μmol)를 서로 16 시간 동안 반응시켰다. 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (88 mg, 이론치의 72％).
Figure 112016077536032-pat00174
실시예 29
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐}-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00175
실시에 27의 제조와 유사하게, (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (100 mg, 217 μmol; 실시예 6), 수소화나트륨 (60％, 11.2 mg, 282 μmol) 및 [2-(트리플루오로메톡시)페닐]술포닐 클로라이드 (73.6 mg, 282 μmol)를 서로 16 시간 동안 반응시켰다. 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (115 mg, 이론치의 77％).
Figure 112016077536032-pat00176
실시예 30
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-((클로로메틸)술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00177
실시에 27의 제조와 유사하게, (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (100 mg, 217 μmol; 실시예 6), 수소화나트륨 (60％, 11.3 mg, 282 μmol) 및 클로로메탄술포닐 클로라이드 (42 mg, 282 μmol)를 서로 3 시간 동안 반응시켰다. 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (86 mg, 이론치의 69％).
Figure 112016077536032-pat00178
실시예 31
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-(에틸술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00179
실시에 27의 제조와 유사하게, (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (100 mg, 217 μmol; 실시예 6), 수소화나트륨 (60％, 11.2 mg, 282 μmol) 및 에탄술포닐 클로라이드 (36 mg, 282 μmol)를 서로 3 시간 동안 반응시켰다. 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (99 mg, 이론치의 83％).
Figure 112016077536032-pat00180
실시예 32
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-(시클로프로필술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00181
실시에 27의 제조와 유사하게, (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (100 mg, 217 μmol; 실시예 6), 수소화나트륨 (60％, 11.2 mg, 282 μmol) 및 시클로프로필술포닐 클로라이드 (39.7 mg, 282 μmol)를 서로 16 시간 동안 반응시켰다. 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (57 mg, 이론치의 47％).
Figure 112016077536032-pat00182
실시예 33
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00183
방법 A:
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (75 mg, 163 μmol; 실시예 6)을 먼저 THF (2 ml)에 충전하고, 수소화나트륨 (광유 중 60％; 9.2 mg, 228 μmol)을 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (32.4 mg, 14.2 ㎕, 228 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 120 분 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 크로마실-100A, C-18 5 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 80:20). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (18 mg, 이론치의 23％).
방법 B:
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (460.4 mg, 1 mmol; 실시예 6)을 먼저 무수 THF (10 ml)에 충전하고, -78℃에서 THF 중 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS)의 1 M 용액 (1 ml; 1 당량)을 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (710 mg; 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 실온으로 점차 가온시키면서 60 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다 (컬럼: 그롬실, C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (454 mg, 이론치의 96％).
방법 C:
나트륨 5-시아노-2-{(4S)-5-시아노-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}벤젠술피네이트 (150 mg, 65 μmol; 순도 약 21％)를 아르곤하에 내압 유리관에서 DMF (1 ml) 중에 현탁시켰다. 분자체 (4 Å, 20 mg) 및 요오드화메틸 (82 ㎕, 1.3 mmol; 20 당량)을 첨가하였다. 밀봉관을 115℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (그롬실 C18 컬럼; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA). 동결건조에 의해 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (29.4 mg, 이론치의 95％).
Figure 112016077536032-pat00184
실시예 34
(rac)-4-{6-메틸-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00185
아르곤 보호성 기체 분위기하에, (rac)-2,3-디브로모프로필 6-(브로모메틸)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (758.2 mg, 1.0 mmol; 실시예 7A)를 THF 중 메틸아민의 1 M 용액 (20 ml, 20.0 mmol, 20 당량)과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (328 mg, 이론치의 67％).
Figure 112016077536032-pat00186
실시예 35
4-{(4S)-6-메틸-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00187
(rac)-4-{6-메틸-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴 (실시예 34, 190 mg)을 키랄 상에서의 정제용 HPLC 크로마토그래피 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 샘플 제조: 샘플을 70 mL의 메탄올/아세토니트릴/MTBE 25:10:35에 용해시킴; 주입 부피: 1 ml; 이동상: MTBE/메탄올 75:25 (0-7 분); 유량: 15 ml/분; 온도: 30℃; 검출: 220 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 이와 같이 하여, 97 mg (이론치의 100％, > 99.0％ ee)의 4S 거울상이성질체를 수득하였다. 거울상이성질체 과량 (ee 값)을 크로마토그래피에 의해 측정하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: MTBE/메탄올 75:25; 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 220 nm; Rt = 6.62 분].
Figure 112016077536032-pat00188
실시예 36
4-{(4S)-6-메틸-3-(메틸술포닐)-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00189
실시에 27의 제조와 유사하게, 4-{(4S)-6-메틸-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴 (20 mg, 41 μmol; 실시예 35), 수소화나트륨 (60％, 2.3 mg, 57 μmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (6.5 mg, 57 μmol)를 서로 2 시간 동안 반응시켰다. 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (1.7 mg, 이론치의 7％). 또한, 6.4 mg (이론치의 32％)의 출발 물질을 회수하였다.
Figure 112016077536032-pat00190
실시예 37
(rac)-2-{4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-3H-피롤로[3,4-d]피리미딘-3-일}아세트아미드
Figure 112016077536032-pat00191
표제 화합물을, (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (실시예 6)로부터 2-[(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일]-아세트아미드 (실시예 22)의 다단계 제조와 유사하게, (rac)-4-{6-메틸-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴 (실시예 34)로부터 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00192
실시예 38
(rac)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-N-(2-히드록시에틸)-6-메틸-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,4,5,6,7-헥사히드로-3H-피롤로[3,4-d]피리미딘-3-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00193
표제 화합물을, (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (실시예 6)로부터 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드 (실시예 10)의 다단계 제조와 유사하게, (rac)-4-{6-메틸-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴 (실시예 34)로부터 제조하였다.
Figure 112016077536032-pat00194
실시예 39
알릴 (rac)-4-[4-시아노-2-(메틸술파닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00195
아르곤하에 반응을 수행하였다. 트리에틸 포스페이트 (1.46 g, 8.04 mmol) 및 오산화이인 (761 mg, 5.36 mmol)을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MTBE (27 ml)로 희석하고, 4-포르밀-3-(메틸술파닐)벤조니트릴 (1.18 g, 6.70 mmol; 실시예 9A), 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (1.37 g, 6.70 mmol) 및 알릴 아세토아세테이트 (1.43 g, 10.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시킨 다음, 흡인에 의해 여과하였다. 이와 같이 하여, 978 mg (이론치의 19％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00196
실시예 40
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술파닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00197
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술파닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (240 mg, 0.536 mmol; 실시예 11A)을 THF (5 ml)에 용해시키고, PyBOP (419 mg, 0.805 mmol) 및 트리에틸아민 (380 mg, 3.76 mmol)을 첨가하였다. 간단히 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염화암모늄 (143 mg, 2.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 플라스크의 내용물을 1 N 염산에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기상을 1 N 염산 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 이와 같이 하여, 161 mg (이론치의 67％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00198
실시예 41
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술파닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00199
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술파닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (95.0 mg, 0.213 mmol; 실시예 40)를 THF (4 ml)에 용해시키고, 메톡시카르보닐술파모일트리에틸암모늄 히드록사이드 (버그레스 시약; 101 mg, 0.426 mmol)를 첨가하였다. 30 분 동안 실온에서 교반한 후, HPLC 조절에 의해 전환이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 ml)로 희석하고, 물 (1 ml)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 머크 엑스트릴루트(Merck Extrelut®) NT3 컬럼에 통과시키고, 여과물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 농축시켜, 96.0 mg (정량적)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00200
실시예 42
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술피닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00201
방법 A:
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술파닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (실시예 41; 55 mg, 0.13 mmol)을 에탄올 (5.5 ml)에 용해시키고, 메틸트리옥소레늄 (3.20 mg, 0.013 mmol) 및 과산화수소 (16.0 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다. 이와 같이 하여, 27 mg (이론치의 47％)의 목적 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
방법 B:
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술파닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (3.00 g, 7.00 mmol; 실시예 41)을 먼저 메탄올/물 (5:1, ~60 ml)에 충전하고, 나트륨 퍼요오데이트 (2.85 g, 13.30 mmol; 1.9 당량)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (300 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트 (4 x 75 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (구배 시클로헥산 → 에틸 아세테이트). 이와 같이 하여, 무색 고체를 수득하였다 (1.6 g, 이론치의 51％).
Figure 112016077536032-pat00202
실시예 43
(4S)-4-{4-시아노-2-[(S)-메틸술피닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴, 및
(4S)-4-{4-시아노-2-[(R)-메틸술피닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (부분입체이성질체의 분리)
Figure 112016077536032-pat00203
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술피닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (실시예 42; 27 mg)을 키랄 상에서의 정제용 HPLC 크로마토그래피 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 샘플 제조: 샘플을 2 mL의 메탄올 + 4 mL의 MTBE에 용해시킴; 주입 부피: 600 ㎕; 이동상: MTBE/메탄올 80:20; 유량: 15 ml/분; 온도: 30℃; 검출: 220 nm]에 의해 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체로 분리하였다. 거울상이성질체 과량 (ee 값)을 크로마토그래피에 의해 측정하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: MTBE/메탄올 75:25; 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 230 nm].
부분입체이성질체 1:
Figure 112016077536032-pat00204
부분입체이성질체 2:
Figure 112016077536032-pat00205
실시예 44
(rac)-4-{2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00206
(rac)-에틸 6-(브로모메틸)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.34 mmol; 실시예 13A)를 아세토니트릴 (4 ml)에 용해시키고, 메탄올 중 암모니아의 7 N 용액 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 (3 ml)로 연화처리하였다. 형성된 결정을 흡인에 의해 여과하고, 아세토니트릴 및 물로 세척하고, 추가의 정제를 위해 정제용 HPLC에 의해 분리하였다 [컬럼: 선파이어(Sunfire) C-18, 5 ㎛, 19 mm x 150 mm; 샘플 제조: 샘플을 3 mL의 아세토니트릴 + 3 mL의 1％ 농도 수성 TFA 용액 + 2 mL의 THF에 용해시킴; 주입 부피: 1000 ㎕; 이동상: 아세토니트릴/물/1％ 수성 TFA 25:60:15 (0-12 분); 유량: 25 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]. 이와 같이 하여, 59 mg (이론치의 36％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00207
실시예 45
(rac)-4-{6-(2-히드록시에틸)-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00208
(rac)-에틸 6-(브로모메틸)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.34 mmol; 실시예 13A)를 아세토니트릴 (5 ml)에 용해시키고, 2-아미노에탄올 (62.5 mg, 1.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다 (컬럼: 크로마실 C18, 125 mm x 20 mm, 5 ㎛, 100 Å; 이동상 A: 0.01％ 포름산을 함유한 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 10％ B → 2 분 10％ B → 9 분 90％ B → 12 분 90％ B → 12.1 분 10％ B → 15 분 10％ B; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 254 nm). 이와 같이 하여, 98 mg (이론치의 54％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00209
실시예 46
(rac)-4-{6-시클로프로필-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00210
(rac)-에틸 6-(브로모메틸)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.34 mmol; 실시예 13A)를 아세토니트릴 (5 ml)에 용해시키고, 시클로프로필아민 (58.4 mg, 1.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다 (컬럼: 크로마실 C18, 125 mm x 20 mm, 5 ㎛, 100 Å; 이동상 A: 0.01％ 포름산을 함유한 물, 이동상 B 아세토니트릴; 구배: 0 분 10％ B → 2 분 10％ B → 9 분 90％ B → 12 분 90％ B → 12.1 분 10％ B → 15 분 10％ B; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 254 nm). 생성물-함유 분획들을 합하고 한번 더 HPLC 분리에 적용하였다 [컬럼: 선파이어 C-18, 5 ㎛, 19 mm x 150 mm; 샘플 제조: 샘플을 2 mL의 아세토니트릴 + 2 mL의 1％ 농도 수성 TFA 용액 + 1 mL의 THF에 용해시킴; 주입 부피: 1000 ㎕; 이동상: 아세토니트릴/물/1％ 수성 TFA 35:52:13 (0-10 분); 유량: 25 ml/분; 온도: 40℃; 검출: 210 nm]. 이와 같이 하여, 38 mg (이론치의 22％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00211
실시예 47
(rac)-4-{6-에틸-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00212
(rac)-에틸 6-(브로모메틸)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.34 mmol; 실시예 13A)를 아세토니트릴 (5 ml)에 용해시키고, 에틸아민 (46.1 mg, 1.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다 (컬럼: 크로마실 C18, 125 mm x 20 mm, 5 ㎛, 100 Å; 이동상 A: 0.01％ 포름산을 함유한 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 10％ B → 2 분 10％ B → 9 분 90％ B → 12 분 90％ B → 12.1 분 10％ B → 15 분 10％ B; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 254 nm). 이와 같이 하여, 120 mg (이론치의 70％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00213
실시예 48
4-{(4S)-6-에틸-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00214
(rac)-4-{6-에틸-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴 (실시예 47; 120 mg)을 키랄 상에서의 정제용 HPLC 크로마토그래피 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 ㎛, 250 mm x 20 mm; 샘플 제조: 샘플을 1 mL의 메탄올 + 1 mL의 아세토니트릴 + 3 mL의 MTBE에 용해시킴; 주입 부피: 700 ㎕; 이동상: MTBE/메탄올 80:20; 유량: 15 ml/분; 온도: 30℃; 검출: 220 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 이와 같이 하여, 42 mg (이론치의 84％, > 99.0％ ee)의 4S 거울상이성질체를 수득하였다. 거울상이성질체 과량 (ee 값)을 크로마토그래피에 의해 측정하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 ㎛, 250 mm x 4.6 mm; 이동상: MTBE/메탄올 80:20; 유량: 1 ml/분; 온도: 25℃; 검출: 230 nm; Rt = 6.83 분].
Figure 112016077536032-pat00215
실시예 49
(rac)-N-(2-{4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4,5,7-헥사히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일}에틸)아세트아미드
Figure 112016077536032-pat00216
(rac)-에틸 6-(브로모메틸)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.34 mmol; 실시예 13A)를 아세토니트릴 (5 ml)에 용해시키고, N-(2-아미노에틸)아세트아미드 (105 mg, 1.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다 (컬럼: 크로마실 C18, 125 mm x 20 mm, 5 ㎛, 100 Å; 이동상 A: 0.01％ 포름산을 함유한 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 10％ B → 2 분 10％ B → 9 분 90％ B → 12 분 90％ B → 12.1 분 10％ B → 15 분 10％ B; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 254 nm). 이와 같이 하여, 107 mg (이론치의 56％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00217
실시예 50
(rac)-1-(2-{4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4,5,7-헥사히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일}에틸)우레아
Figure 112016077536032-pat00218
(rac)-에틸 6-(브로모메틸)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (200 mg, 0.34 mmol; 실시예 13A)를 아세토니트릴 (5 ml)에 용해시키고, 1-(2-아미노에틸)우레아 (106 mg, 1.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다 (컬럼: 크로마실 C18, 125 mm x 20 mm, 5 ㎛, 100 Å; 이동상 A: 0.01％ 포름산을 함유한 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 10％ B → 2 분 10％ B → 9 분 90％ B → 12 분 90％ B → 12.1 분 10％ B → 15 분 10％ B; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 254 nm). 이와 같이 하여, 69 mg (이론치의 34％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00219
실시예 51
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00220
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)-페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (80.0 mg, 0.128 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (1 ml) 중에서 아제티딘-3-올 히드로클로라이드 (42.0 mg, 0.384 mmol)와 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (40 mg, 이론치의 56％).
Figure 112016077536032-pat00221
실시예 52
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-[(3-히드록시피롤리딘-1-일)카르보닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00222
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)-페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (78.0 mg, 0.125 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (1 ml) 중에서 피롤리딘-3-올 (32.6 mg, 0.374 mmol)과 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (58 mg, 이론치의 81％).
Figure 112016077536032-pat00223
실시예 53
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-[(3R)-3-메톡시피페리딘-1-일]카르보닐-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00224
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)-페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (80.0 mg, 0.128 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (1 ml) 중에서 (3R)-3-메톡시피페리딘 (44.2 mg, 0.384 mmol)과 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (45 mg, 이론치의 57％).
Figure 112016077536032-pat00225
실시예 54
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-[(3-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00226
일반적인 절차 1에 따라, 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)-페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (80.0 mg, 0.128 mmol; 실시예 6A)를 아세토니트릴 (1 ml) 중에서 피페리딘-3-올 (38.8 mg, 0.384 mmol)과 반응시켜, 목적 화합물을 수득하였다 (58 mg, 이론치의 77％).
Figure 112016077536032-pat00227
실시예 55
(4S)-3-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]카르보닐-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00228
tert-부틸 [(3R)-1-{[(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일]카르보닐}피페리딘-3-일]카르바메이트 (실시예 12A; 56.0 mg, 0.082 mmol)를 디옥산 중 염화수소의 4 N 용액 (2.15 ml)에 용해시키고, 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 이어서, 플라스크의 내용물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (15 ml) 및 2 N 수산화나트륨 수용액 (15 ml)에 녹였다. 추출 후, 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 이와 같이 하여, 47 mg (이론치의 96％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00229
일반적인 절차 2: N-아미노카르보닐디히드로피리미디논 유도체의 합성
(공정 B)
0.1 mmol의 적절한 아민을 0.2 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 0.6 mL의 아세토니트릴에 용해된 25.8 mg (0.2 mmol)의 디이소프로필에틸아민 및 62.5 mg (0.1 mmol)의 4-니트로페닐 (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트 (실시예 6A)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 아세토니트릴을 진공 원심분리기에서 증발시켰다. 조 생성물을 0.5 mL의 DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC/MS (방법 7)로 정제하였다.
하기 표 1에 나타낸 예시적인 실시양태는 일반적인 절차 2에 따라 제조하였다:
<표 1>
Figure 112016077536032-pat00230
Figure 112016077536032-pat00231
Figure 112016077536032-pat00232
Figure 112016077536032-pat00233
Figure 112016077536032-pat00234
Figure 112016077536032-pat00235
Figure 112016077536032-pat00236
Figure 112016077536032-pat00237
Figure 112016077536032-pat00238
Figure 112016077536032-pat00239
Figure 112016077536032-pat00240
Figure 112016077536032-pat00241
일반적인 절차 3: N-술포닐디히드로피리미디논 유도체의 합성
아르곤하에, 35.4 mg (0.077 mmol)의 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (실시예 6)을 0.4 mL의 THF에 용해시키고, 4.6 mg (0.192 mmol)의 수소화나트륨을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 0.2 mL의 THF 중 0.0924 mmol의 적절한 술포닐 클로라이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 더 교반하였다. 이어서, 50 mg (0.93 mmol)의 염화암모늄을 첨가하고, THF를 진공 원심분리기에서 증발시켰다. 조 생성물을 0.5 mL의 DMSO에 녹이고, 여과하고, 여과물을 정제용 HPLC/MS (방법 7)로 정제하였다.
하기 표 2에 나타낸 예시적인 실시양태는 일반적인 절차 3에 따라 제조하였다:
<표 2>>
Figure 112016077536032-pat00242
Figure 112016077536032-pat00243
Figure 112016077536032-pat00244
Figure 112016077536032-pat00245
Figure 112016077536032-pat00246
Figure 112016077536032-pat00247
Figure 112016077536032-pat00248
Figure 112016077536032-pat00249
Figure 112016077536032-pat00250
실시예 115
(rac)-에틸 4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00251
아르곤하에 반응을 수행하였다. 트리에틸 포스페이트 (4.18 g, 22.9 mmol) 및 오산화이인 (2.17 g, 15.3 mmol)을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (60 ml)로 희석한 다음, 4-포르밀-3-(메틸술포닐)벤조니트릴 (4.00 g, 19.1 mmol; 실시예 4A), 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (3.90 g, 19.1 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 (3.73 g, 28.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 흡인에 의해 여과하고, 디에틸 에테르 (300 ml)로 세척하였다. 반응이 완전히 완료되지 않았기 때문에, 한번 더 트리에틸 포스페이트 (5.36 g, 29.4 mmol) 및 오산화이인 (2.71 g, 19.1 mmol)을 50℃에서 밤새 교반한 다음, 먼저 단리된 고체 및 메틸 tert-부틸 에테르 (25 ml)와 함께 환류하에 하룻밤 더 교반하였다. 형성된 침전물을 다시 흡인에 의해 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이와 같이 하여, 5.93 g (이론치의 61％)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00252
실시예 116
(4S)-3-(시아노메틸)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00253
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (115 mg, 250 μmol)을 먼저 0℃에서 THF (1 ml)에 충전하고, 수소화나트륨 (14 mg, 350 μmol; 1.4 당량)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 브로모아세토니트릴 (50 mg, 376 μmol; 1.5 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 120 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다 (컬럼: 그롬실, C-18 5 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 75:25). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (85 mg, 이론치의 68％).
Figure 112016077536032-pat00254
실시예 117
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-(4-시아노페닐)-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00255
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (100 mg, 217 μmol), 4-시아노페닐보론산 (127.7 mg, 869 μmol; 4 당량), 구리(II) 아세테이트 (158 mg, 869 μmol; 4 당량) 및 4 Å 분자체 (500 mg)를 먼저 디클로로메탄 (5 ml)에 충전하고, 피리딘 (281 ㎕; 16 당량) 및 트리에틸아민 (121 ㎕; 4 당량)을 첨가하고, 혼합물을 후속적으로 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 키젤구어를 통해 여과한 다음, 반복해서 메탄올로 세척하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실, C-18 5 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 80:20). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 이론치의 19.5％).
Figure 112016077536032-pat00256
실시예 118
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1,3-비스[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00257
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (100 mg, 217 μmol), 3-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (165 mg, 869 μmol; 4 당량), 구리(II) 아세테이트 (158 mg, 869 μmol; 4 당량) 및 4 Å 분자체 (500 mg)를 먼저 디클로로메탄 (5 ml)에 충전하고, 피리딘 (281 ㎕; 16 당량) 및 트리에틸아민 (121 ㎕; 4 당량)을 첨가하고, 혼합물을 후속적으로 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 키젤구어를 통해 여과한 다음, 반복해서 메탄올로 세척하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실, C-18 5 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (34 mg, 이론치의 26％).
Figure 112016077536032-pat00258
실시예 119
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-[(4-메틸페닐)술포닐]-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00259
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (278 mg, 604 μmol)을 먼저 건조 THF (6 ml)에 충전하고, 수소화나트륨 (광유 중 60％; 34 mg, 845 μmol; 1.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 분 동안 교반하였다. 이어서, THF (~2 ml) 중 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (161 mg, 845 μmol; 1.4 당량)의 용액을 천천히 적가하였다. 16 시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (358 mg, 이론치의 96％).
Figure 112016077536032-pat00260
실시예 120
벤질 5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00261
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (115 mg, 250 μmol)을 먼저 건조 THF (3 ml)에 충전하고, 수소화나트륨 (광유 중 60％; 14 mg, 350 μmol; 1.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 분 동안 교반하였다. 이어서, THF (1 ml) 중 벤질 클로로포르메이트 (60 mg, 350 μmol; 1.4 당량)의 용액을 천천히 적가하였다. 1.5 시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (68 mg, 이론치의 46％).
Figure 112016077536032-pat00262
실시예 121
(4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-[2-(디에틸아미노)에틸]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
Figure 112016077536032-pat00263
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (100 mg, 217 μmol)을 먼저 건조 THF (5 ml)에 충전하고, 수소화나트륨 (광유 중 60％; 22 mg, 543 μmol; 2.5 당량)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모-N,N-디에틸에탄아민 히드로브로마이드 (85 mg, 326 μmol; 1.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 염화나트륨 용액 (50 ml)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 75:25). 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (112 mg, 이론치의 77％).
Figure 112016077536032-pat00264
실시예 122
알릴 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00265
아르곤하에 반응을 수행하였다. 알릴 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (260 mg, 0.5 mmol)를 먼저 -78℃에서 THF (10 ml)에 충전하고, THF 중 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS)의 1 M 용액 (0.6 ml; 1.2 당량)을 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (355 mg; 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 실온으로 점차 가온시키면서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 55:45). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (157 mg, 이론치의 59％).
Figure 112016077536032-pat00266
실시예 123
4-(4S)-3,6-디메틸-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
Figure 112016077536032-pat00267
아르곤 보호성 기체 분위기하에, THF 중 메틸아민의 1 M 용액 (20.7 ml, 20.7 mmol, 20 당량)을 2,3-디브로모프로필 (4S)-6-(브로모메틸)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (801 mg, 1.04 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 먼저 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 5℃에서 16 시간 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 75:25). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (314 mg, 이론치의 60％).
Figure 112016077536032-pat00268
실시예 124
알릴 (rac)-4-[4-시아노-2-(에틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00269
아르곤하에 반응을 수행하였다. 트리에틸 포스페이트 (0.718 g, 3.9 mmol) 및 오산화이인 (0.511 g)을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MTBE (30 ml)로 희석하고, 4-포르밀-3-(에틸술포닐)벤조니트릴 (0.88 g, 3.94 mmol), 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (0.805 g, 3.94 mmol) 및 알릴 아세토아세테이트 (0.841 g, 5.91 mmol; 1.5 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MTBE의 증류 제거에 의해 농축시키고, 후속적으로 90℃에서 2 시간 더 가열하였다. 후처리를 위해, 잔류 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MTBE (20 ml)에 현탁시킨 다음, 흡인에 의해 여과하였다. 고체를 MTBE (10 ml)로 세척하였다. 이와 같이 하여, 1.34 g (이론치의 42％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00270
실시예 125
(rac)-4-[4-시아노-2-(에틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00271
아르곤하에 반응을 수행하였다. (rac)-4-[4-시아노-2-(에틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (1100 mg, 2.29 mmol) 및 HATU (2 당량, 1695 mg, 4.5 mmol)를 먼저 0℃에서 건조 DMF (28 ml)에 충전하고, 간단히 교반한 후 (20 분), 디옥산 중 암모니아의 0.5 M 용액 (6 당량, 23.6 ml, 13.4 mmol) 및 DIEA (2 당량, 576 mg, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다 (HPLC 조절). 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하였다. 유기상을 연속해서 포화 중탄산나트륨 용액 (50 ml), 10％ 농도 시트르산 (3 x 50 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 50:3). 이와 같이 하여, 무색 고체를 수득하였다 (1050 mg, 이론치의 96％).
Figure 112016077536032-pat00272
실시예 126
(rac)-4-[4-시아노-2-(에틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00273
아르곤하에 반응을 수행하였다. (rac)-4-[4-시아노-2-(에틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (1000 mg, 2.03 mmol)를 먼저 건조 THF (50 ml)에 충전하고, 메톡시카르보닐술파모일트리에틸암모늄 히드록사이드 (버그레스 시약; 726 mg, 3.046 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 75 분 후, HPLC 조절에 의해 전환이 완료된 것으로 나타났다. 이어서, 물 (20 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml)에 녹였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액 (3 x 50 ml)으로 세척하고, 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:3). 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (890 mg, 이론치의 92％).
Figure 112016077536032-pat00274
실시예 127
(4S)-4-[4-시아노-2-(에틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00275
(rac)-4-[4-시아노-2-(에틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (0.83 g)을 키랄 상에서의 정제용 HPLC 크로마토그래피 [컬럼: 선별자 폴리(N-메타크릴로일-D-류신디시클로프로필메틸아미드를 기재로 하는 키랄 실리카겔 상); 컬럼 치수: 670 mm x 40 mm; 샘플 제조: 에틸 아세테이트 (30 ml)에 용해시킴; 주입 부피: 6.1 ml; 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 3:7; 유량 50 ml/분; 온도: 24℃; 검출: 260 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 이와 같이 하여, 0.379 g (이론치의 89％; > 99.9％ ee)의 4S 거울상이성질체를 수득하였다.
거울상이성질체 과량 (ee 값)을 크로마토그래피에 의해 측정하였다 [컬럼: 선별자 폴리(N-메타크릴로일-D-류신디시클로프로필메틸아미드를 기재로 하는 키랄 실리카겔 상); 컬럼 치수: 250 mm x 4.6 mm; 이동상: 이소헥산/에틸 아세테이트 1:1; 유량: 2 ml/분; 검출: 260 nm; Rt = 4.26 분 (4R 거울상이성질체: Rt = 8.87 분)].
Figure 112016077536032-pat00276
1H-NMR 데이타에 대해서는, 라세미체 화합물 (실시예 126)을 참조한다.
실시예 128
(4S)-4-[4-시아노-2-(에틸술포닐)페닐]-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00277
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(에틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (71.2 mg, 0.15 mmol)을 먼저 무수 THF (6 ml)에 충전하고, THF 중 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS)의 1 M 용액 (180 ㎕; 1.2 당량)을 -78℃에서 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (47 ㎕; 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 실온으로 점차 가온시키면서 60 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 직접 정제하였다 (컬럼: 그롬실, C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 80:20). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (60 mg, 이론치의 82％).
Figure 112016077536032-pat00278
실시예 129
(4S)-4-[4-시아노-2-(에틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-(메틸술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00279
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(에틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (71.2 mg, 150 μmol)을 먼저 건조 THF (3 ml)에 충전하고, 수소화나트륨 (광유 중 60％; 8.4 mg, 210 μmol; 1.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 분 동안 교반하였다. 이어서, THF (1 ml) 중 메탄술포닐 클로라이드 (24.1 mg, 210 μmol; 1.4 당량)의 용액을 천천히 적가하였다. 20 시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 80:20). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 이론치의 84％).
Figure 112016077536032-pat00280
실시예 130
알릴 (rac)-4-[4-시아노-2-((2-히드록시에틸)술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00281
아르곤하에 반응을 수행하였다. 트리에틸 포스페이트 (1.43 g, 7.9 mmol; 1.2 당량) 및 오산화이인 (0.745 g; 0.8 당량)을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MTBE (35 ml)로 희석하고, 3-[(2-히드록시에틸)술포닐]-4-포르밀벤조니트릴 (1.57 g, 6.6 mmol), 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (1.34 g, 6.6 mmol) 및 알릴 아세토아세테이트 (1.4 g, 9.84 mmol; 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MTBE의 증류 제거에 의해 농축시키고, 후속적으로 90℃에서 5 시간 더 가열하였다. 후처리를 위해, 잔류 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 ml)에 녹였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액 (3 x 50 ml)으로 세척하고, 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:3). 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (1.22 g, 이론치의 23％).
Figure 112016077536032-pat00282
실시예 131
(rac)-4-[4-시아노-2-((2-히드록시에틸)술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00283
아르곤하에 반응을 수행하였다. (rac)-4-[4-시아노-2-((2-히드록시에틸)술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (910 mg, 1.79 mmol) 및 HATU (5 당량, 3396 mg, 8.9 mmol)를 먼저 0℃에서 건조 DMF (20 ml)에 충전하고, 간단히 교반한 후 (20 분), 염화암모늄 (5 당량, 478 mg, 8.9 mmol) 및 DIEA (10 당량, 2309 mg, 17.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 (HPLC 조절), 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 80:20). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (740 mg, 이론치의 81％).
Figure 112016077536032-pat00284
실시예 132
(rac)-4-[4-시아노-2-((2-히드록시에틸)술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00285
아르곤하에 반응을 수행하였다. 4-{2-[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)술포닐]-4-시아노페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (550 mg, 0.909 mmol)을 먼저 디클로로메탄 (30 ml)에 충전하고, 트리플루오로아세트산 (30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다 (HPLC 조절). 이어서, 혼합물을 가열하지 않고 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (200 ml)에 녹였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 50 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (50 ml)으로 세척하고, 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득한 오일을 소량의 아세토니트릴에 녹이고, 물을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켰다. 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (450 mg, 정량적).
Figure 112016077536032-pat00286
실시예 133
(4S)-4-[4-시아노-2-((2-히드록시에틸)술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00287
(rac)-4-[4-시아노-2-((2-히드록시에틸)술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (0.13 g)을 키랄 상에서의 정제용 HPLC 크로마토그래피 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 ㎛; 컬럼 치수: 250 mm x 20 mm; 샘플 제조: 메탄올 (10 ml)에 용해시킴; 주입 부피: 0.5 ml; 이동상: MTBE/메탄올 7:3; 유량: 15 ml/분; 온도: 30℃; 검출: 220 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 이와 같이 하여, 0.042 g (이론치의 65％; > 99.5％ ee)의 4S 거울상이성질체를 수득하였다.
거울상이성질체 과량 (ee 값)을 크로마토그래피에 의해 측정하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 ㎛; 컬럼 치수: 250 mm x 4.6 mm; 이동상: MTBE/메탄올 7:3; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm; Rt = 4.00 분 (4R 거울상이성질체: Rt = 5.15 분)].
Figure 112016077536032-pat00288
실시예 134
알릴 (rac)-4-{4-시아노-2-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00289
아르곤하에 반응을 수행하였다. 트리에틸 포스페이트 (1.049 g, 5.76 mmol) 및 오산화이인 (0.454 g)을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MTBE (25 ml)로 희석하고, 4-포르밀-3-[(1-메틸에틸)술포닐]벤조니트릴 (0.759 g, 3.2 mmol), 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (0.653 g, 3.2 mmol) 및 알릴 아세토아세테이트 (0.682 g, 4.8 mmol; 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MTBE의 증류 제거에 의해 농축시키고, 후속적으로 90℃에서 2 시간 더 가열하였다. 후처리를 위해, 잔류 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MTBE (20 ml)에 현탁시킨 다음, 흡인에 의해 여과하였다. 고체를 MTBE (2 x 10 ml)로 세척하였다. 이와 같이 하여, 1.25 g (이론치의 48％)의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016077536032-pat00290
실시예 135
(rac)-4-{4-시아노-2-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00291
아르곤하에 반응을 수행하였다. (rac)-4-{4-시아노-2-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (1000 mg, 1.97 mmol) 및 HATU (3 당량, 2248 mg, 5.9 mmol)를 먼저 0℃에서 건조 DMF (25 ml)에 충전하고, 간단히 교반한 후 (20 분), 디옥산 중 암모니아의 0.5 M 용액 (3 당량, 11.8 ml, 5.9 mmol) 및 DIEA (3 당량, 764 mg, 5.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 다음 (HPLC 조절), 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 80:20). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (750 mg, 이론치의 75％).
Figure 112016077536032-pat00292
실시예 136
(rac)-4-{4-시아노-2-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00293
아르곤하에 반응을 수행하였다. (rac)-4-{4-시아노-2-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (730 mg, 1.44 mmol)를 먼저 건조 THF (35 ml)에 충전하고, 메톡시카르보닐술파모일트리에틸암모늄 히드록사이드 (버그레스 시약; 687 mg, 2.88 mmol; 2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 75 분 후, HPLC 조절에 의해 전환이 완료된 것으로 나타났다. 이어서, 물 (20 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 ml)에 녹였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액 (3 x 30 ml)으로 세척하고, 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1). 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (700 mg, 이론치의 99％).
Figure 112016077536032-pat00294
실시예 137
(4S)-4-{4-시아노-2-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00295
(rac)-4-{4-시아노-2-[(1-메틸에틸)술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (0.70 g)을 키랄 상에서의 정제용 HPLC 크로마토그래피 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 ㎛; 컬럼 치수: 250 mm x 20 mm; 샘플 제조: 메탄올/아세토니트릴 (1:6, 35 ml)에 용해시킴; 주입 부피: 0.5 ml; 이동상: MTBE/메탄올 7:3; 유량: 15 ml/분; 온도: 30℃; 검출: 220 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 이와 같이 하여, 0.334 g (이론치의 95％; > 98.5％ ee)의 4S 거울상이성질체를 수득하였다.
거울상이성질체 과량 (ee 값)을 크로마토그래피에 의해 측정하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 ㎛; 컬럼 치수: 250 mm x 4.6 mm; 이동상: MTBE/아세토니트릴 7:3; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm; Rt = 3.46 분 (4R 거울상이성질체: Rt = 4.905 분)].
Figure 112016077536032-pat00296
1H-NMR 데이타에 대해서는, 라세미체 화합물 (실시예 136)을 참조한다.
실시예 138
알릴 (rac)-4-[4-시아노-2-(페닐술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00297
아르곤하에 반응을 수행하였다. 트리에틸 포스페이트 (172 mg, 0.947 mmol) 및 오산화이인 (90 mg)을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MTBE (9.5 ml)로 희석하고, 4-포르밀-3-(페닐술포닐)벤조니트릴 (214 mg, 0.789 mmol), 1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 (0.161 g, 0.789 mmol) 및 알릴 아세토아세테이트 (0.168 g, 1.18 mmol; 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MTBE의 증류 제거에 의해 농축시키고, 후속적으로 90℃에서 2 시간 더 가열하였다. 후처리를 위해, 잔류 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml)에 녹였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액 (2 x 30 ml)으로 세척하고, 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (230 mg, 이론치의 33％).
Figure 112016077536032-pat00298
실시예 139
(rac)-4-{4-시아노-2-[페닐술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드
Figure 112016077536032-pat00299
아르곤하에 반응을 수행하였다. (rac)-4-{4-시아노-2-[페닐술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (166 mg, 0.307 mmol) 및 HATU (5 당량, 583 mg, 1.53 mmol)를 먼저 0℃에서 건조 DMF (3.5 ml)에 충전하고, 간단히 교반한 후 (20 분), 염화암모늄 (5 당량, 82 mg, 1.53 mmol) [대안적으로: 디옥산 중 암모니아의 0.5 M 용액 1.23 mL] 및 DIEA (10 당량, 369 mg, 3.07 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 다음 (HPLC 조절), 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (147 mg, 이론치의 89％).
Figure 112016077536032-pat00300
실시예 140
(rac)-4-{4-시아노-2-[페닐술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00301
아르곤하에 반응을 수행하였다. (rac)-4-{4-시아노-2-[페닐술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복스아미드 (137 mg, 253 μmol)를 먼저 건조 THF (8 ml)에 충전하고, 메톡시카르보닐술파모일트리에틸암모늄 히드록사이드 (버그레스 시약; 121 mg, 507 μmol; 2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다 (HPLC 조절). 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (106 mg, 이론치의 80％).
Figure 112016077536032-pat00302
실시예 141
(4S)-4-{4-시아노-2-[페닐술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00303
(rac)-4-{4-시아노-2-[페닐술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (90 mg)을 키랄 상에서의 정제용 HPLC 크로마토그래피 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IC, 5 ㎛; 컬럼 치수: 250 mm x 20 mm; 샘플 제조: 메탄올/아세토니트릴 (1:1, 18 ml)에 용해시킴; 이동상: MTBE/메탄올 7:3; 유량: 15 ml/분; 온도: 30℃; 검출: 220 nm]에 의해 거울상이성질체로 분리하였다. 이와 같이 하여, 39 mg (이론치의 87％; > 97.5％ ee)의 4S 거울상이성질체를 수득하였다.
거울상이성질체 과량 (ee 값)을 크로마토그래피에 의해 측정하였다 [컬럼: 다이셀 키랄팩 IA, 5 ㎛; 컬럼 치수: 250 mm x 4.6 mm; 이동상: MTBE/메탄올 7:3; 유량: 1 ml/분; 검출: 220 nm; Rt = 3.49 분 (4R 거울상이성질체: Rt = 5.95 분)].
Figure 112016077536032-pat00304
1H-NMR에 대해서는, 라세미체 화합물 (실시예 140)을 참조한다.
실시예 142
2-히드록시에틸 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00305
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (170 mg, 355 μmol; 실시예 5A)을 먼저 건조 DMF (4 ml)에 충전하고, 2-브로모에탄올 (177 mg, 1.42 mmol; 4 당량) 및 트리에틸아민 (72 mg, 709 μmol; 2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 녹였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 20 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (175 mg, 이론치의 94％).
Figure 112016077536032-pat00306
실시예 143
알릴 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-(메틸술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00307
아르곤하에 반응을 수행하였다. 알릴 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (260 mg, 500 μmol)를 먼저 건조 THF (10 ml)에 충전하고, 수소화나트륨 (광유 중 60％; 28 mg, 700 μmol; 1.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 분 동안 교반하였다. 이어서, THF (2 ml) 중 메탄술포닐 클로라이드 (80 mg, 700 μmol; 1.4 당량)의 용액을 천천히 적가하였다. 20 시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상 플래쉬 크로마토그래피에 적용하였다 (이동상: 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 55:45). 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (288 mg, 이론치의 96％).
Figure 112016077536032-pat00308
실시예 144
2-히드록시에틸 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-(메틸술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00309
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-(메틸술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (84 mg, 150 μmol)을 먼저 건조 DMF (2 ml)에 충전하고, 2-브로모에탄올 (75 mg, 600 μmol; 4 당량) 및 트리에틸아민 (31 mg, 300 μmol; 2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 녹였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 20 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:3). 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (56 mg, 이론치의 62％).
Figure 112016077536032-pat00310
실시예 145
알릴 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00311
아르곤하에 반응을 수행하였다. 알릴 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트 (260 mg, 0.5 mmol)를 먼저 무수 THF (10 ml)에 충전하고, THF (0.6 ml, 600 μmol; 1.2 당량) 중 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS)의 1 M 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 요오도메탄 (355 mg, 2.5 mmol; 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 -78℃에서 실온으로 점차 가온시키면서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 55:45). 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (157 mg, 이론치의 59％).
Figure 112016077536032-pat00312
실시예 146
2-히드록시에틸 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트
Figure 112016077536032-pat00313
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실산 (74 mg, 150 μmol)을 먼저 건조 DMF (2 ml)에 충전하고, 2-브로모에탄올 (75 mg, 600 μmol; 4 당량) 및 트리에틸아민 (31 mg, 300 μmol; 2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 녹였다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 용액 (2 x 20 ml) 및 포화 염화나트륨 용액 (20 ml)으로 세척하고, 고체 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (이동상: 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:3). 생성물-함유 분획들을 합하고 농축시키고, 잔류물을 소량의 아세토니트릴에 녹이고, 물을 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켰다. 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (63 mg, 이론치의 78％).
Figure 112016077536032-pat00314
실시예 147
(4S)-4-{4-시아노-2-[메틸술피닐]페닐}-6-메틸-3-(메틸술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00315
아르곤하에 반응을 수행하였다. (4S)-4-{4-시아노-2-[메틸술피닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (444 mg, 1 mmol)을 먼저 건조 THF (10 ml)에 충전하고, 수소화나트륨 (광유 중 60％; 56 mg, 1.4 mmol; 1.4 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 분 동안 교반하였다. 이어서, THF (5 ml) 중 메탄술포닐 클로라이드 (160 mg, 1.4 mmol; 1.4 당량)의 용액을 천천히 적가하였다. 16 시간 동안 반응시킨 후, 염화암모늄 용액 (50 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 80:20). 이와 같이 하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (210 mg, 이론치의 40％).
Figure 112016077536032-pat00316
실시예 148
(4S)-4-{4-시아노-2-[(시클로부틸메틸)술포닐]페닐}-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00317
아르곤하에 반응을 수행하였다. 나트륨 5-시아노-2-{(4S)-5-시아노-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}벤젠술피네이트 (150 mg, 101 μmol; 순도 32％)를 DMF (1 ml)에 현탁시켰다. 이어서, 1-(브로모메틸)시클로부탄 (164.1 mg)을 첨가하고, 혼합물을 밀폐관에서 110℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (40.2 mg, 이론치의 75％).
Figure 112016077536032-pat00318
실시예 149
(4S)-4-{4-시아노-2-[(시클로프로필메틸)술포닐]페닐}-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00319
아르곤하에 반응을 수행하였다. 나트륨 5-시아노-2-{(4S)-5-시아노-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}벤젠술피네이트 (100 mg, 67 μmol; 순도 32％)를 DMF (2000 ㎕)에 현탁시켰다. 이어서, 1-(브로모메틸)시클로프로판 (278 mg, 2.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀폐관에서 130℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 분자체 (4 Å), 요오드화칼륨 (110 mg, 0.66 mmol) 및 추가의 1-(브로모메틸)시클로프로판 (89 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 한번 더 밀폐관에서 100℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (16.2 mg, 이론치의 44％).
Figure 112016077536032-pat00320
실시예 150
(4S)-4-{4-시아노-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)술포닐]페닐}-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00321
아르곤하에 반응을 수행하였다. 나트륨 5-시아노-2-{(4S)-5-시아노-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}벤젠술피네이트 (66 mg, 44 μmol; 순도 32％)를 DMF (600 ㎕)에 현탁시켰다. 이어서, 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판 (144 mg, 643 μmol; 14.6 당량)을 첨가하고, 혼합물을 밀폐관에서 120℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (7.4 mg, 이론치의 30％).
Figure 112016077536032-pat00322
실시예 151
(4S)-4-{4-시아노-2-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00323
아르곤하에 반응을 수행하였다. 트리스(디메틸아미노)술포늄 디플루오로트리메틸실리케이트 (TASF; 18.4 mg, 66.7 μmol; 1.1 당량) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (THF 중 2 M 용액, 60.6 ㎕, 121 μmol)을 먼저 0℃에서 THF (1.45 ml)에 충전하였다. 5-시아노-2-{(4S)-5-시아노-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}벤젠술포닐 클로라이드 (30 mg, 60.6 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 트리스(디메틸아미노)술포늄 디플루오로트리메틸실리케이트 (TASF; 16.7 mg, 60.6 μmol; 1.0 당량) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (THF 중 2 M 용액, 65 ㎕, 130 μmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 다시 실온으로 점차 가온시키면서 15 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (3.3 mg, 이론치의 10％).
Figure 112016077536032-pat00324
실시예 152
(4S)-4-[2-(벤질술포닐)-4-시아노페닐]-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00325
아르곤하에 반응을 수행하였다. 나트륨 5-시아노-2-{(4S)-5-시아노-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}벤젠술피네이트 (150 mg, 101 μmol; 순도 32％)를 DMF (1 ml)에 현탁시켰다. 이어서, 벤질 브로마이드 (173 mg, 1.01 mmol; 10 당량)를 첨가하고, 혼합물을 밀폐관에서 110℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 이어서, 분자체 (4 Å), 요오드화칼륨 (110 mg, 0.66 mmol) 및 추가의 벤질 브로마이드 (173 mg, 1.01 mmol; 10 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 밀폐관에서 100℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (49.3 mg, 이론치의 89％).
Figure 112016077536032-pat00326
실시예 153
(4S)-4-{4-시아노-2-[(2-메톡시에틸)술포닐]페닐}-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00327
아르곤하에 반응을 수행하였다. 나트륨 5-시아노-2-{(4S)-5-시아노-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}벤젠술피네이트 (100 mg, 73 μmol; 순도 32％)를 DMF (0.5 ml)에 현탁시켰다. 이어서, 2-브로모에틸 메틸 에테르 (148 mg, 1.06 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀폐관에서 115℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (27.3 mg, 이론치의 73％).
Figure 112016077536032-pat00328
실시예 154
(4S)-4-{4-시아노-2-[(1,3-티아졸-4-일메틸)술포닐]페닐}-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00329
아르곤하에 반응을 수행하였다. 4-(클로로메틸)티아졸 히드로클로라이드 (86 mg, 505 μmol; 5.0 당량), 나트륨 5-시아노-2-{(4S)-5-시아노-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}벤젠술피네이트 (150 mg, 101 μmol; 순도 32％), 탄산칼륨 (77 mg, 556 μmol; 5.5 당량), 요오드화칼륨 (84 mg, 505 μmol; 5.0 당량) 및 18-크라운-6 (13.4 mg, 51 μmol; 0.5 당량)을 DMF (3 ml)에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 밀폐관에서 110℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 이어서, 분자체 (4 Å), 요오드화칼륨 (84 mg, 505 μmol; 5.0 당량) 및 추가의 4-(클로로메틸)티아졸 히드로클로라이드 (86 mg, 505 μmol; 5.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 다시 밀폐관에서 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (컬럼: 그롬실 C-18 10 ㎛; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA 10:90 → 90:10). 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (37 mg, 이론치의 66％).
Figure 112016077536032-pat00330
실시예 155
(4S)-4-[2-(시클로부틸술포닐)-4-시아노페닐]-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00331
아르곤하에, 나트륨 5-시아노-2-{(4S)-5-시아노-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}벤젠술피네이트 (150 mg, 65 μmol; 순도 약 21％)를 내압 유리관에서 DMF (1 ml)에 현탁시켰다. 분자체 (4 Å, 20 mg) 및 브로모시클로부탄 (100 ㎕, 1088 μmol, 16.7 당량)을 첨가하였다. 밀봉관을 115℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (그롬실 C18 컬럼; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA). 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (15.5 mg, LC-MS에 따른 순도 90％, 이론치의 41％).
Figure 112016077536032-pat00332
실시예 156
(4S)-4-{4-시아노-2-[(트리플루오로메틸)술파닐]페닐}-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
Figure 112016077536032-pat00333
아르곤하에, (4S)-4-(4-시아노-2-술파닐페닐)-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴 (45 mg, 순도 50％, 53 μmol)을 디클로로메탄 (1 ml)에 용해시켰다. -78℃에서, 3,3-디메틸-1-(트리플루오로메틸)-1,3-디히드로-1λ3,2-벤즈요오독솔 (26 mg, 79 μmol; 1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다 (크로마실 C18 컬럼, 20 x 50 mm; 이동상: 아세토니트릴/물 + 0.1％ TFA). 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (11.4 mg, 이론치의 44％).
Figure 112016077536032-pat00334
B. 약리 활성의 평가
본 발명의 화합물의 약리 효과를 하기 기재된 검정으로 확인할 수 있다:
약어:
AMC: 7-아미도-4-메틸쿠마린
BNP: 뇌 나트륨이뇨 펩티드
BSA: 소 혈청 알부민
HEPES: N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-2-에탄술폰산
HNE: 인간 호중구 엘라스타제
IC: 억제 농도
MeOSuc: 메톡시숙시닐
NADP: 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트
v/v: (용액의) 부피 대 부피 비
w/v: (용액의) 중량 대 부피 비
B-1. 시험관내 HNE 억제 검정
본 발명의 화합물의 효능을 시험관내 억제 검정으로 확인하였다. 이와 관련하여, 적합한 펩티드 기질의 HNE-매개 비색(amidolytic) 절단은 형광 빛을 증가시켰다. 형광 빛의 신호 강도는 효소 활성에 정비례한다. 효소의 절반을 억제하는 시험 화합물의 유효 농도 (형광 빛의 50％ 신호 강도)를 IC50으로 나타내었다.
절차:
효소 (80 pM HNE; 하이델베르그 소재의 세르바(Serva)로부터) 및 기질 (20 μM MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC; 바일 암 라인 소재의 바켐(Bachem)으로부터)을 384-웰 미세역가 플레이트에서 총 50 ㎕ 검정 부피의 검정 완충액 (0.1 M HEPES pH 7.4, 0.5 M NaCl, 0.1％ w/v BSA, 1％ v/v DMSO) 중에서 시험 물질의 존재 및 부재하에 37℃에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 검정 혼합물로부터의 형광 빛의 강도를 측정하였다 (여기 380 nm, 방출 460 nm). IC50 값은 활성 물질 농도에 대해 형광 빛의 강도를 플롯팅함으로써 측정하였다.
80 pM의 HNE 농도에서 본 발명의 화합물에 대한 대표적인 IC50 값을 하기 표 A에 나타내었다:
<표 A>
Figure 112016077536032-pat00335
Figure 112016077536032-pat00336
B-2. 폐 동맥 고혈압의 동물 모델
래트에서 모노크로탈린-유도된 폐 고혈압은 널리 사용되는 폐 동맥 고혈압의 동물 모델이다. 독성 모노크로탈린피롤을 간으로 피하 주시한 후, 피롤리지딘 알칼로이드 모노크로탈린이 대사되었고, 수일 내에 폐 순환으로 내피 손상에 이어, 소 폐동맥의 리모델링 (중막 비대증, 근육신생)이 야기되었다. 단일 피하 주사는 래트에서 4 주 내에 현저한 폐 고혈압을 유도하는데 충부하였다 (문헌 [Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)]).
상기 모델을 위해 수컷 스프라구-돌리 래트를 사용하였다. 제0일에, 동물에게 60 mg/kg 모노크로탈린을 피하 주사하였다. 동물의 치료는 모노크로탈린을 주사한 지 14일 이후에 시작하였고, 적어도 14 일의 기간에 걸쳐 연장되었다. 연구 마지막에, 동물에 대해 혈류역학 조사를 수행하였고, 동맥 및 중심 정맥 산소 포화도를 측정하였다. 혈류역학 측정을 위해, 먼저 래트를 펜토바르비탈 (60 mg/kg)로 마취시켰다. 이어서, 동물을 기관절개하고, 인공 호흡시켰다 (호흡율: 60 호흡/분; 흡기 대 호기 비: 50:50; 호기말 양압: 1 cm H2O; 호흡 부피: 10 ml/kg 체중; FIO2: 0.5). 이소플루란 흡입 마취에 의해 마취를 유지시켰다. 전신 혈압을 밀라(Millar) 마이크로팁 카테터를 이용하여 좌측 경동맥에서 측정하였다. 폴리에틸렌 카테터를 우측 경정맥을 통해 우심실로 전진시켜, 우심실 압력을 측정하였다. 심박출량은 열희석법에 의해 측정하였다. 혈류역학 이후, 심장을 제거하고, 격막을 포함하는 우심실 대 좌심실의 비를 측정하였다. 또한, 혈장 샘플을 입수하여, 생체마커 (예를 들면, proBNP) 및 혈장 물질 수준을 측정하였다.
B-3. 급성 폐 부전증의 동물 모델
마우스, 래트 또는 햄스터에서 엘라스타제-유도된 폐 부전증은 널리 사용되는 급성 폐 부전증 (또한, "급성 폐 손상", "급성 호흡 곤란 증후군")의 동물 모델이다 (문헌 [Tremblay et al., Chest 121, 582-588 (2002)]; [Kuraki et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 166, 596-500 (2002)]). 인간 호중구 엘라스타제 (HNE)를 기관내 주입하기 1 시간 전에 동물을 치료하였다. 기관내 HNE 주입 2 시간 후, 기관지폐포 세척을 수행하고, 세척물의 헤모글로빈 함량 및 분화 세포 사진을 측정하였다.
B-4. 폐 기종의 동물 모델
마우스, 래트 또는 햄스터에서 엘라스타제-유도된 폐 기종은 널리 사용되는폐 기종의 동물 모델이다 (문헌 [Sawada et al., Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007)]). 동물에게 돼지 췌장 엘라스타제를 기관내 주입하였다. 돼지 췌장 엘라스타제를 주입한 날 동물의 치료를 시작하였고, 3 주의 기간에 걸쳐 연장되었다. 연구 마지막에, 폐 탄성을 측정하고, 폐포 형태계측을 수행하였다.
B-5. CYP 억제 검정
인간에서 CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 및 CYP3A4를 억제하는 물질의 능력을, CYP-특이적 대사산물을 형성하는 표준 기질 (하기 참조)의 존재하에 효소 공급원으로서 모은 인간 간 마이크로솜을 사용하여 조사하였다. 시험 화합물의 부재하에 표준 기질의 CYP-특이적 대사산물 형성의 정도와 비교하여, 6 가지 상이한 농도의 시험 화합물 [2.8, 5.6, 8.3, 16.7, 20 (또는 25) 및 50 μM]을 이용하여 억제 효과를 조사하고, 상응하는 IC50 값을 계산하였다. 상이한 부류간에 비교할 수 있는 결과를 만들기 위해, 단일 CYP 이소형을 특이적으로 억제하는 표준 억제제를 인큐베이션에 항상 포함시켰다.
절차:
각 경우에 6 가지 상이한 농도의 시험 화합물 (잠재적인 억제제로서)의 존재하에 펜아세틴, 디클로페낙, 톨부타미드, 덱스트로메토르판 또는 미다졸람과 인간 간 마이크로솜을 함께 워크 스테이션 (테칸(Tecan), 제네시스(Genesis), 독일 크레일샤임 소재)에서 인큐베이션하였다. 표준 인큐베이션 혼합물은 1.3 mM NADP, 3.3 mM MgCl2 × 6 H2O, 3.3 mM 글루코스 6-포스페이트, 글루코스 6-포스페이트 데히드로게나제 (0.4 U/ml) 및 100 mM 포스페이트 완충액 (pH 7.4)을 총 부피 200 ㎕로 포함하였다. 시험 화합물을 바람직하게는 아세토니트릴에 용해시켰다. 96-웰 플레이트를 모은 인간 간 마이크로솜과 함께 37℃에서 규정된 시간 동안 인큐베이션하였다. 100 ㎕의 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 중단시켰고, 적절한 내부 표준이 항상 존재하였다. 침전된 단백질을 원심분리에 의해 제거하고, 상청액을 합하고, LC-MS/MS에 의해 분석하였다.
B-6. 대사 안정성 측정을 위한 간세포 검정
간세포의 존재하에 시험 화합물의 대사 안정성은, 실험에서 가능한 한 선형 반응속도 조건을 보장하기 위해, 화합물을 낮은 농도로 (바람직하게는 대략 1 μM 또는 그 미만) 및 낮은 세포 카운트로 (바람직하게는 1 * 106 세포/ml) 인큐베이션함으로써 측정하였다. 각 경우 화합물의 반감기 (즉, 분해)를 측정하기 위해, 인큐베이션 용액의 7개 샘플을 LD-MS 분석을 위해 고정된 시간 패턴에서 취하였다. 이 반감기로부터 다양한 클리어런스 파라미터 (CL) 및 F최대 값을 계산하였다 (하기 참조).
Cl 및 F최대 값은 간세포에서 화합물의 1상 및 2상 대사의 척도를 나타낸다. 인큐베이션 혼합물 중에서 효소에 대한 유기 용매의 영향을 최소화하기 위해, 이 농도는 일반적으로 1％ (아세토니트릴) 또는 0.1％ (DMSO)로 제한된다.
모든 종 및 품종에 대한 계산을 위해, 간에서 간세포에 대한 세포 카운트 1.1 * 108 세포/g 간을 사용하였다. 실질적으로 인큐베이션 시간 (보통 90 분)보다 더 긴 반감기를 기준으로 하여 게산된 CL 파라미터는 대강의 지침으로서만 고려될 수 있다.
계산된 파라미터 및 그들의 의미는 다음과 같다:
F 최대 잘 교반된 [％]: 경구 투여 후 가능한 최대 생체이용률
계산: (1-CL혈액 잘 교반된/QH) * 100
CL 혈액 잘 교반된 [L/(h*kg)]: 계산된 혈액 클리어런스 (잘 교반된 모델)
계산: (QH * CL'고유) / (QH + CL'고유)
CL' 고유 [ml/(분*kg)]: 화합물을 대사하는 간의 (간세포의) 최대 능력 (간 혈류량이 속도-제한적이지 않은 것으로 가정하였을 때)
계산: CL'고유 , 겉보기 * 종-특이적 간세포 카운트 [1.1 * 108/g 간] * 종-특이적 간 중량 [g/kg]
CL' 고유 , 겉보기 [ml/(분*mg)]: 제거 상수를 사용된 간세포 카운트 x (x * 106/ml)로 나누어 정규화함
계산: kel [1/분]/(세포 카운트 [x * 106]/인큐베이션 부피 [ml])
(QH = 종-특이적 간 혈류량).
화합물을 래트 간세포와 함께 인큐베이션한 후, 이 검정으로부터 본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 값을 하기 표 B에 나타내었다:
<표 B>
래트 간세포와 함께 인큐베이션한 후의 계산된 혈액 클리어런스 및 생체이용률
Figure 112016077536032-pat00337
Figure 112016077536032-pat00338
C. 제약 조성물의 예시적인 실시양태
본 발명의 화합물은 하기 방식으로 제약 제형으로 전환될 수 있다:
정제:
조성:
100 mg의 본 발명의 화합물, 50 mg의 락토스 (일수화물), 50 mg의 옥수수 전분 (천연), 10 mg의 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (독일 루드빅샤펜 소재의 바스프(BASF)로부터) 및 2 mg의 마그네슘 스테아레이트.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5％ 농도 용액 (m/m)과 함께 과립화하였다. 과립을 건조시킨 후, 마그네슘 스테아레이트와 5 분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상의 정제 프레스로 압축시켰다 (정제의 포맷에 대해서는 상기 참조). 압축에 대한 지표 압축력은 15 kN이다.
경구 투여할 수 있는 현탁액:
조성:
1000 mg의 본 발명의 화합물, 1000 mg의 에탄올 (96％), 400 mg의 로디겔(Rhodigel®, 미국 펜실베니아주 소재의 에프엠씨(FMC)로부터의 크산탄 검) 및 99 g의 물.
10 mL의 경구 현탁액은 100 mg 단일 투여량의 본 발명의 화합물에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올에 현탁시키고, 본 발명의 화합물을 상기 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 로디겔의 팽창이 완료될 때까지 약 6 시간 동안 혼합물을 교반하였다.
경구 투여할 수 있는 용액:
조성:
500 mg의 본 발명의 화합물, 2.5 g의 폴리소르베이트 및 97 g의 폴리에틸렌 글리콜 400. 20 g의 경구 용액은 100 mg 단일 투여량의 본 발명에 따른 화합물에 상응한다.
제조:
본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물이 완전히 용해될 때까지 교반 공정을 계속하였다.
정맥내 용액:
본 발명의 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들면, 등장성 식염수 용액, 5％ 글루코스 용액 및/또는 30％ PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 멸균 여과하고, 이를 이용하여 멸균 및 발열원-무함유 주사 용기에 충전하였다.

Claims (13)

  1. 하기 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물을 포함하는, 창상 치유를 촉진하기 위한 의약:
    4-{(4S)-5-아세틸-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
    (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-N-(2-히드록시에틸)-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드
    (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-N',N'-비스(2-히드록시에틸)-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르보히드라지드
    (6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드
    (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-{[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    2-[(6S)-5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-일]아세트아미드
    (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-(메틸술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-(시클로프로필술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    4-{(4S)-6-메틸-3-(메틸술포닐)-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일}-3-(메틸술포닐)벤조니트릴
    (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술파닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    (4S)-4-{4-시아노-2-[(S)-메틸술피닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    (rac)-1-(2-{4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-2,5-디옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4,5,7-헥사히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일}에틸)우레아
    (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    (4S)-3-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]카르보닐-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-3-{[4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]카르보닐}-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    (6S)-5-시아노-6-[4-시안-2-(메틸술포닐)페닐]-N,N-비스(2-히드록시프로필)-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드
    (6S)-5-시아노-6-[4-시안-2-(메틸술포닐)페닐]-N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복스아미드
    (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-{[1-(디플루오로메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]술포닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3-[(2-시안페닐)술포닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    (4S)-3-(시아노메틸)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    벤질 5-시아노-6-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-4-메틸-2-옥소-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디히드로피리미딘-1(2H)-카르복실레이트
    (4S)-4-[4-시아노-2-(에틸술포닐)페닐]-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    (rac)-4-[4-시아노-2-((2-히드록시에틸)술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    (4S)-4-{4-시아노-2-[페닐술포닐]페닐}-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    2-히드록시에틸 (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-(메틸술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르복실레이트.
  2. 제1항에 있어서, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물이
    (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-3,6-디메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    의 구조를 갖는 것인 의약.
  3. 제1항에 있어서, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물이
    (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-3-(메틸술포닐)-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    의 구조를 갖는 것인 의약.
  4. 제1항에 있어서, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물이
    (4S)-4-[4-시아노-2-(메틸술포닐)페닐]-6-메틸-2-옥소-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,4-테트라히드로피리미딘-5-카르보니트릴
    의 구조를 갖는 것인 의약.
  5. 제1항에 있어서, 만성 창상의 창상 치유를 촉진하기 위한 의약.
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