JPH11269193A - （２ｒ，３ｓ，４ｓ，５ｒ，６ｒ，１０ｒ，１１ｒ）―２，４，６，８，１０―ペンタメチル―１１―アセチル―１２，１３―ジオキサビシクロ［８．２．１］トリデセ―８―エン―１―オン化合物、これを含有する、胃腸管を刺激するための医薬及び該化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗生物質作用がなく、改良された作用特性を
有する、胃腸管の運動性に有利な影響を及ぼす特性を有
する、エリトロマイシンＡの新規の経口作用性の環縮小
化された誘導体を開発すること 【解決手段】 （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０
Ｒ，１１Ｒ）−２，４，６，８，１０−ペンタメチル−
１１−アセチル−１２，１３−ジオキサビシクロ［８．
２．１］トリデセ−８−エン−１−オン化合物及びこれ
らの生理学的に認容性の酸付加塩

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、モチリン−アゴニ
スト的特性を有する新規のＮ−置換（２Ｒ，３Ｓ，４
Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ）−３−［（２，６−
ジデソキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リボヘキソピラノシル）−オキシ］−５−［３，４，
６−トリデソキシ−３−アミノ−β−Ｄ−キシロヘキソ
ピラノシル）−オキシ］−２，４，６，８，１０−ペン
タメチル−１１−アセチル−１２，１３−ジオキサビシ
クロ［８．２．１］トリデセ−８−エン−１−オン化合
物及びこれらの酸付加塩並びにこれらの化合物を含有す
る薬剤学的製剤及びこれらの化合物の製法に関する。本
発明による化合物は、変性された側鎖を有する、エリト
ロマイシンＡの環縮小化されたＮ−デスメチル−Ｎ−イ
ソプロピル誘導体である。

【０００２】

【従来の技術】抗生物質エリトロマイシンＡは、公知の
通りその抗生作用と並んで、抗生物質には不所望な胃腸
での副作用、特に胃痙攣及び腸痙攣、吐き気、嘔吐及び
下痢を伴う胃腸領域での収縮活動の強い増加を有する。

【０００３】抗生作用は実質的にもはや存在しないが、
胃腸管の運動性（Motilitaet）に影響を及ぼす作用は保
持されている誘導体が得られるようにエリトロマイシン
Ａを変化させる複数の実験が存在した。ヨーロッパ特許
第０５５０８９５号明細書から、胃腸に作用する、モチ
リン−アゴニスト的特性を有する環縮小化されたＮ−デ
スメチル−Ｎ−イソプロピル−エリトロマイシンＡ誘導
体が公知である。

【０００４】更に、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ａ）第３８
２４７２号明細書から類似の環縮小化されたエリトロマ
イシン誘導体が公知であるが、これは抗生作用を示す。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の根底をなす課
題は、抗生物質作用がなく、改良された作用特性を有す
る、胃腸管の運動性に有利な影響を及ぼす特性を有す
る、エリトロマイシンＡの新規の経口作用性の環縮小化
された誘導体を開発することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】環状基本骨格の１１位に
あるその側鎖が酸化により変性された、エリトロマイシ
ンＡの新規の環縮小化されたＮ−デスメチル−Ｎ−イソ
プロピル誘導体は抗生作用を有さないが、選択的なモチ
リン−アゴニスト的特性を有しかつ胃腸管の運動性を有
利に刺激し、下部食道括約筋（unterer Oesophagus Sph
incter）の緊張及び胃の緊張を強める作用を示すことを
見い出した。

【０００７】その作用特性に基づいて本発明による物質
は、胃腸管での運動性障害の治療に好適であり、その際
良好な認容性及び良好な経口作用性により優れている。

【０００８】従って、本発明は、一般式Ｉ：

【０００９】

【化４】

【００１０】［式中、Ｒ¹は水素又はメチルを表し、Ｒ²
は水素又は低級アルカノイルを表す］の新規（２Ｒ，３
Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ）−２，４，
６，８，１０−ペンタメチル−１１−アセチル−１２，
１３−ジオキサビシクロ［８．２．１］トリデセ−８−
エン−１−オン化合物及びこれらの安定でかつ生理学的
に認容性の酸付加塩に関する。

【００１１】式Ｉの化合物で置換基が低級アルキルを表
すか又は有する場合には、これは分枝しているか又は分
枝してなくてよく、炭素原子１〜４個を有してよい。

【００１２】殊に、式中Ｒ¹がメチルを表す式Ｉの化合
物が有利であることが判明する。

【００１３】Ｒ²は水素を表すのが有利である。Ｒ²が低
級アルカノイルを表す場合には、アセチルが有利であ
る。

【００１４】式Ｉの化合物は、自体公知の方法で、一般
式ＩＩ：

【００１５】

【化５】

【００１６】［式中、Ｒ¹及びＲ²は上記の意味を有す
る］の化合物で、環状基本骨格の１１位にある２′，
３′−ジヒドロキシペンチ−２′−イル側鎖を、酸化的
グリコール分解によりアセチル側鎖に変え、所望の場合
には、式中Ｒ¹が水素を表す式Ｉの得られた化合物にメ
チル基Ｒ¹を導入するか又は式中Ｒ¹がメチルを表す式Ｉ
の得られた化合物でメチル基Ｒ¹を分離し、所望の場合
には式Ｉの遊離化合物をその安定な酸付加塩に変えるか
又は酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変えることにより得
ることができる。

【００１７】式ＩＩの化合物の環状基本骨格の１１位に
ある２′，３′−ジヒドロキシペンチ−２′−イル側鎖
の酸化的グリコール分解を、好適な酸化剤、例えば四酢
酸鉛を用いてこれに好適な溶剤中で実施することができ
る。溶剤として、非極性又は弱極性溶剤、例えばベンゼ
ン、トルエン又はキシレンが好適である。この反応を、
０℃〜４０℃の温度、有利に室温で実施することができ
る。

【００１８】式中Ｒ¹が水素を表す式Ｉの得られた化合
物を、所望の場合には後から自体公知の方法でアルキル
化して相応するＮ−メチル化合物にすることができる。
アルキル化を、自体公知の方法でハロゲン化メチルとの
反応によるか又は還元的アルキル化として還元条件下で
のホルムアルデヒドとの反応により行うことができ、例
えば還元剤、例えば錯体としての水素化ホウ素化合物、
例えばナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリ
アセトキシボロヒドリド又はナトリウムボロヒドリドの
存在で実施することができる。所望の場合にはアルキル
化を、ハロゲン化メチル、殊にヨウ化メチル又はメチル
スルホン酸エステルとの反応により行うこともできる。
アルキル化を、反応条件下で不活性の有機溶剤中で実施
するのが合目的である。還元的アルキル化には、溶剤と
して環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン（＝ＴＨ
Ｆ）若しくはジオキサン、芳香族炭化水素、例えばトル
エン又は低級アルコールも好適である。アルキル化を室
温と溶剤の沸点との間の温度で行うことができる。メチ
ル誘導体、例えばハロゲン化メチル、例えばヨウ化メチ
ルを用いるアルキル化の際には、塩基、例えばアルカリ
金属炭酸塩又は第３級有機アミンの存在で作業するのが
合目的である。

【００１９】式中Ｒ¹がメチルを表す式Ｉの化合物か
ら、メチル基Ｒ¹を所望の場合には後から分離すること
ができる。脱メチルは、自体公知の方法で不活性溶剤中
で好適な塩基の存在で化合物をハロゲン、殊にヨウ素及
び／又は臭素で処理することにより行うことができる。
塩基として、例えばアルカリ金属アルコラート、アルカ
リ金属水酸化物及び弱有機酸のアルカリ金属塩が好適で
ある。

【００２０】式Ｉの化合物を自体公知の方法で反応混合
物から単離し、精製することができる。酸付加塩を慣用
の方法で遊離塩基に変えることができ、これを所望の場
合には自体公知の方法で薬理学的に認容性の酸付加塩に
変えることができる。加水分解副反応を避けるために、
塩形成には当量のみの酸を使用するのが合目的である。

【００２１】式Ｉの化合物の薬理学的に認容性の酸付加
塩として、例えば無機酸、例えば炭酸、ハロゲン化水素
酸、殊に塩化水素酸と又は有機酸、例えば低級脂肪族モ
ノ若しくはジカルボン酸、例えばマレイン酸、フマル
酸、乳酸、酒石酸若しくは酢酸とのその塩が好適であ
る。

【００２２】式中Ｒ²が水素を表す式ＩＩの出発化合物
は、ヨーロッパ特許（ＥＰ−Ｂ）第０５５０８９５号明
細書から公知であり、そこに記載の方法により製造する
ことができる。

【００２３】式中Ｒ²が低級アルカノイルを表す式ＩＩ
の出発化合物は、式中Ｒ²が水素を表す式ＩＩの化合物
を一般式ＩＩＩ： Ｒ³−ＣＯＯＨ ＩＩＩ ［式中、Ｒ³は低級アルキルを表す］のカルボン酸と又
はこの酸の反応性誘導体と自体公知の方法で反応させる
ことにより製造することができる。

【００２４】式ＩＩＩの酸の反応性誘導体として、殊に
場合により混合された酸無水物及び酸ハロゲン化物が該
当する。従って、例えば式ＩＩＩの酸の酸塩化物若しく
は酸臭化物、又は有機スルホン酸、例えば場合によりハ
ロゲンにより置換された低級アルカンスルホン酸、例え
ばメタンスルホン酸若しくはトリフルオロメタンスルホ
ン酸又は芳香族スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸
又は低級アルキル若しくはハロゲンにより置換されたベ
ンゼンスルホン酸、例えばトルエンスルホン酸若しくは
ブロモベンゼンスルホン酸との式ＩＩＩの酸の混合エス
テルを使用することができる。反応を、アシル化とし
て、反応条件下で不活性の有機溶剤中で−２０℃〜室温
の温度で行うことができる。溶剤として、二低級アルキ
ルケトン、例えばアセトン、ハロゲン化炭化水素、例え
ばジクロロメタン又は芳香族炭化水素、例えばベンゼン
若しくはトルエン又は環状エーテル、例えばＴＨＦ若し
くはジオキサン又はこれらの溶剤の混合物が好適であ
る。

【００２５】アシル化を合目的に、殊にアシル化剤とし
て式ＩＩＩの酸の無水物又はスルホン酸との混合無水物
を使用する場合には、酸結合性試薬の存在で実施するこ
とができる。酸結合性剤として、例えば無機塩基、例え
ばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、又は反応
混合物中で可溶性の有機塩基、例えば第３級窒素塩基、
例えば第３級低級アルキルアミン及びピリジン、例えば
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４
−ジエチルアミノピリジン若しくは４−ピロリジノピリ
ジンが好適である。

【００２６】所望の場合には、式中Ｒ¹が水素を表す式
ＩＩの得られた化合物に、メチル基Ｒ¹を導入するか又
は式中Ｒ¹がメチルを表す式ＩＩの得られた化合物でメ
チル基Ｒ¹を分離することができる。このようなメチル
化又は脱メチルを、自体公知の方法で、例えば式Ｉの化
合物でのメチル基の導入又は分離に関して記載の条件下
で行うことができる。

【００２７】式Ｉの新規化合物及びその生理学的に認容
性の酸付加塩は、重要な薬理学的特性、殊に胃腸管の運
動性を刺激するモチリン−アゴニスト的特性を有する。
その際、それらは意想外に良好な経口作用性を有する有
利な作用特性により優れている。それらは、抗生作用が
なく、モチリン受容体に対する高い選択的親和性を有す
る一方で、それらは、モチリン−アゴニスト的作用性の
用量範囲内で、胃腸管内の他の受容体、例えばアドレナ
リン受容体、アセチルコリン受容体、ヒスタミン受容
体、ドーパミン受容体又はセロトニン受容体に対する実
質的に重大な親和性を示さない。該化合物は、意想外に
良好な肝臓許容性を有し、これは該化合物を長期間にわ
たる使用に好適にしている。

【００２８】摂取された食物の規則的な消化を保証する
ために、健常な状態では胃腸管の自律神経及びホルモン
が、胃腸管の規則的な収縮活動を、食物摂取の直後だけ
でなく、胃腸管が空の際にも起こさせるように一緒に作
用する。モチリンは、胃腸管の運動性を刺激し、食物が
入っていない状態での及び食物摂取後の胃腸管全体での
協調運動性を引き起こす、公知の胃腸のペプチドホルモ
ンである。

【００２９】式Ｉの化合物は、それがモチリン受容体に
対するアゴニストとして作用するようになることによ
り、モチリンのような生理作用を示す。従って、式Ｉの
化合物は胃腸領域及び下部食道括約筋での著しい刺激作
用を示す。該化合物は、殊に胃内容排出の促進、胃の緊
張（Magentonus）の増大及び食道括約筋の長く持続する
安静時緊張（Ruhe-Tonus）の増大をもたらす。モチリン
のようなその作用特性に基づいて該物質は、胃腸管での
運動性障害及び／又は胃から食道内へのび汁の逆流と結
び付いている病状の治療に好適である。従って、式Ｉの
化合物は、例えば種々の原因の胃麻ひ、胃の緊張の障
害、胃内容排出障害及び胃食道での逆流、消化不良及び
術後の運動性障害に適応している。

【００３０】胃腸に作用する式Ｉの化合物の特性を、薬
理学的標準試験法でインビトロ及びインビボで証明する
ことができる。

【００３１】

【実施例】試験法の記述 １．モチリン受容体への試験物質の結合能力の測定 モチリン受容体への式Ｉの化合物の親和性をインビトロ
でウサギ洞（Kaninchenantrum）からの組織ホモジェネ
ートのフラクションに関して測定する。試験物質によ
る、モチリン受容体結合からの、放射性に標識されたヨ
ウ素化モチリンの排除を測定する。

【００３２】受容体結合実験を、Borman et al. (Regul
atory Peptides 15 (1986), 143-153) の方法の変法に
より実施する。¹²⁵ヨウ素標識されたモチリンの製造の
ためにモチリンを、自体公知の方法、例えば Bloom et
al. (Scand. J. Gastroenterol. 11 (1976) 47-52) に
より記載の方法に類似して、酵素によりラクトペルオキ
シダーゼの使用下にヨウ素化する。

【００３３】ウサギ洞から試験で使用される組織ホモジ
ェネートフラクションを得るために、粘膜を除かれた洞
を小さく切り、１０倍の容量の冷均質化緩衝溶液（５０
ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、２５０ｍＭスクロース、２
５ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂ 、ｐＨ ７.４）中
で阻害剤（１ｍＭヨードアセトアミド、１μＭペプスタ
チン、０.１ｍＭメチルスルホニルフルオリド、トリプ
シン阻害剤 ０.１ｇ／ｌ、バシトラシン ０.２５ｇ／
ｌ）の添加で、ホモジナイザーを用いて１分当たり１５
００回転で１５秒均質化する。次いで、ホモジネートを
１０００ｇで１５分間遠心分離し、得られた残留物を均
質化緩衝溶液で４回洗浄し、最後に（洞の５倍の重量に
相当する容量の）０.９％塩化ナトリウム溶液中で再懸
濁させる。このように得られた、「粗製膜調製物（rohe
Membranzubereitung）」として称される組織フラクシ
ョンを試験に使用する。

【００３４】結合実験のために、粗製膜フラクション２
００μｌ（タンパク質０.５〜１ｍｇ）を緩衝溶液Ａ
（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液、ウシ血清アルブミン
（＝Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ， Ｂ
ＳＡ）１.５％、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、ｐＨ８.０）４０
０μｌ中で、緩衝溶液Ｂ（１０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝
液、ＢＳＡ １％、ｐＨ８）中のヨウ素化モチリン１０
０μｌで希釈して（最終濃度 ５０ｐＭ）、３０℃で６
０分間インキュベーションする。反応を、冷緩衝溶液Ｂ
３.２ｍｌの添加により停止させ、結合した及び未結
合のモチリンを遠心分離（１０００ｇ、１５分）により
相互に分離する。遠心分離後にペレットとして得られる
残留物を、緩衝溶液Ｂで洗浄し、γ線計数管内で数え
る。排除実験を、試験されるべき物質の量を増加させな
がらインキュベーション媒質中に添加することにより実
施する。試験物質溶液として、６０×１０^-4モル水性原
液の好適な希釈により製造される水溶液を使用する。水
に難溶性の試験物質をさし当り６０％エタノールに溶か
し、この溶液を、試験されるべき溶液中でエタノール濃
度が１.６容量％を超えないほどの水で希釈する。得ら
れた測定データから、各試験物質のＩＣ₅₀として、モチ
リン受容体へのヨウ素化モチリンの特異的結合の５０％
阻害を起こす濃度を決定する。これから、相応するｐＩ
Ｃ₅₀値を計算する。前記の方法により、例１及び２の物
質に関して下記の表１に記載のｐＩＣ₅₀値を決定した。
記載の例番号は、下記の製造例に関連している。

【００３５】表１ 例番号 ｐＩＣ₅₀ １ ８．０１ ２ ７．７５ ２．胃の緊張に対する本物質の影響のインビボ測定 胃の緊張は、胃内容排出の際に重要な役割果たす。高め
られた胃の緊張は、胃内容排出の促進に寄与する。

【００３６】胃の緊張に対する物質の影響を、ビーグル
犬で、犬の胃内のプラスチック袋と結合されており、犬
の胃内の容量又は圧力の測定を可能にするバロスタット
を用いて測定する。バロスタットを用いて、胃内の一定
の圧力での胃容量又は胃内の一定の容量での胃圧力を測
定する。胃の緊張の増大の際に、一定の圧力で減少され
た胃容量及び一定の容量で高められた圧力を確認する。
本物質によりもたらされる胃の緊張の増大を調べるため
に使用される試験モデルでは、一定の圧力での本物質に
より惹起される胃容量の変化を測定する。試験動物の胃
を脂質摂取により弛緩させ、即ち胃の緊張が低下し、こ
れにより胃容量が相応して増加する。胃の緊張を増大さ
せる本物質の作用の尺度として、脂質投与により増大さ
れた胃容量の、物質摂取後に胃の緊張の再上昇により生
じる減少を％で測定する。

【００３７】例１の物質は、この試験モデルでは、２.
１５μモル／ｋｇの良好に認容性の用量でｉ．ｄ．投与
され、脂質投与後に増大された胃容量の５９.５％の減
少を示した。２.１５μモル／ｋｇの同じ用量での前記
試験物質の経口投与は、胃容量の非常に著しい減少をも
たらし、その際、脂質に誘発された胃容量の弛緩は実質
的に完全に阻止された。これらの結果を、本発明による
物質の特に高い、殊に高い経口でのバイオアベイラビリ
ティの明確な指標として評価することができる。

【００３８】３．下部食道括約筋の安静時緊張に対する
本物質の影響のインビボ測定 この測定を、実験開始前に食道フィステル及び十二指腸
カニューレをそれぞれ１つずつセットされた、オスの覚
醒した、胃が空のビーグル犬で行う。下部食道括約筋の
圧力を、圧力測定器及び記録器と接続されている、側面
孔（seitlicheOeffnug）を有する、貫通設置された（pe
rfundiert）カテーテル系を用いて測定する。カテーテ
ルを、食道フィステルを介して胃に導入し、次いで徐々
に手動で引き戻す（＝貫通圧力計（Druchzugsmanometri
e））。側面孔を有するカテーテル部分が下部食道括約
筋の高圧帯域を通過する際に、ピークが記録される。こ
のピークから圧力をｍｍＨｇで決定する。

【００３９】この方法でさし当り、対照標準値として食
道括約筋の基礎圧力（basaler Druck）を測定する。引
き続いて、試験物質を経口投与し、１５分後に下部食道
括約筋での圧力を２分間隔で６０分の時間にわたり測定
する。予め測定された基礎圧力と比べての、試験物質投
与後の圧力の上昇を計算する。

【００４０】この試験で食道括約筋の基礎緊張（basale
r Tonus）は、例１の物質２.１５μモル／ｋｇの用量に
より１４３％だけ増加した。この効果は６０分の総試験
時間の間持続した。

【００４１】胃腸管でのその作用に基づいて式Ｉの化合
物は、胃腸病学において比較的大型の哺乳動物、殊にヒ
ト用の薬剤として、胃腸管の運動性障害の予防及び治療
に好適である。

【００４２】使用されるべき用量は、個人により異な
り、治療されるべき状態及び投与形の種類に応じて必然
的に変動する。例えば非経口製剤は、一般的に経口製剤
よりも少ない作用物質を含有することになる。しかし、
一般的に比較的大型の哺乳動物、殊にヒトでの投与に
は、個々の１用量当たり１〜１００ｍｇの作用物質含有
量を有する薬剤形が好適である。

【００４３】薬剤として、式Ｉの化合物は、慣用の薬剤
学的助剤と一緒に製剤学的製剤（galenische Zubereitu
ng）、例えば錠剤、カプセル、座薬又は溶液中に含有さ
れていてよい。これらの製剤学的製剤を自体公知の方法
で慣用の固体賦形剤、例えば乳糖、デンプン若しくはタ
ルク又は液体希釈剤、例えば水、脂肪油若しくは液体パ
ラフィンの使用下及び薬剤学的に慣用の助剤、例えば錠
剤崩壊剤、可溶化剤又は保存料の使用下に製造すること
ができる。

【００４４】下記の例は、本発明を詳述するが、その範
囲を決して限定するものではない。

【００４５】例１： （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ）−
３−［（２，６−ジデソキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ
−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−オキシ］
−５−［３，４，６−トリデソキシ−３−（Ｎ−メチル
−Ｎ−イソプロピルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピ
ラノシル）−オキシ］−２，４，６，８，１０−ペンタ
メチル−１１−アセチル−１２，１３−ジオキサビシク
ロ［８．２．１］トリデセ−８−エン−１−オン（式Ｉ
の化合物、Ｒ¹＝メチル、Ｒ²＝水素） Ａ）［２Ｒ（２′Ｒ，３′Ｒ），３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６
Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ］−１１−（２′，３′−ジ−ヒド
ロキシペンチ−２′−イル）−３−［（２，６−ジデソ
キシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボ
ヘキソピラノシル）−オキシ］−５−［３，４，６−ト
リデソキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミ
ノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラノシル）−オキシ］−
２，４，６，８，１０−ペンタメチル−１２，１３−ジ
オキサビシクロ［８．２．１］トリデセ−８−エン−１
−オン（＝式ＩＩの化合物、Ｒ¹＝メチル、Ｒ²＝水素）
１００ｇを、窒素雰囲気下でトルエン２５００ｍｌに溶
かした。この装入物に四酢酸鉛１００.０ｇを加え、生
じた懸濁液を室温で５時間撹拌した。引き続いて、反応
混合物を順々に飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで
水で、洗浄水が中性の反応を示すまで洗浄した。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シ
リカゲルでの、残留物のクロマトグラフィー（展開剤：
メチル−ｔ−ブチルエーテル＝ＭＴＢＥ）により、白色
粉末、Ｆｐ．＝１９８゜〜２００℃、旋光度［α］_D ²⁰
＝−２４.６゜（ＣＨ₂Ｃｌ₂中でｃ＝１.０）としての目
的化合物８１.９ｇがもたらされた。

【００４６】Ｂ）前記で得られた化合物１.１ｇをアセ
トニトリル１ｍｌに溶かした。この装入物にマロン酸
０.１７ｇを加え、６０〜７０℃まで加温した。固体成
分の溶解後に、ＭＴＢＥ １０ｍｌを添加し、還流冷却
下で５分間加熱して沸騰させた。引き続いて、改めてＭ
ＴＢＥ １０ｍｌを添加し、混合物を撹拌下に室温まで
冷却させた。沈澱した結晶を溶液から濾別し、ＭＴＢＥ
１０ｍｌずつで２回洗浄し、６０℃で真空中で乾燥さ
せた。目的化合物のモノマロナート１.２ｇ、融解範
囲：１１５.６〜１７４.６℃（不精密）が得られた。

【００４７】例２： （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ）−
３−［（２，６−ジデソキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ
−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−オキシ］
−５−［３，４，６−トリデソキシ−２−Ｏ−アセチル
−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−β−
Ｄ−キシロヘキソピラノシル）−オキシ］−２，４，
６，８，１０−ペンタメチル−１１−アセチル−１２，
１３−ジオキサビシクロ［８．２．１］トリデセ−８−
エン−１−オン（式Ｉの化合物、Ｒ¹＝メチル、Ｒ²＝ア
セチル） Ａ）例１からの出発化合物（＝式ＩＩの化合物、Ｒ¹＝
メチル、Ｒ²＝水素）２１０.０ｇを、窒素雰囲気下でア
セトン２.４ｌに溶かし、炭酸カリウム８５.８ｇを加え
た。この装入物に無水酢酸６３.４ｇを加え、得られた
懸濁液を室温で２０時間撹拌した。引き続いて、反応混
合物を、氷２４００ｇ及び水１０００ｍｌからの混合物
上に注ぎ、３０分間撹拌した。水相を酢酸エチルエステ
ルで３回抽出し、有機相を合わせ、過剰の溶剤を真空中
で濃縮した。ｎ−ペンタンからの、得られた粗製生成物
の再結晶により、［２Ｒ（２′Ｒ，３′Ｒ），３Ｓ，４
Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ］−１１−（２′，
３′−ジヒドロキシペンチ−２′−イル）−３−
［（２，６−ジデソキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−オキシ］−５
−［３，４，６−トリデソキシ−２−Ｏ−アセチル−３
−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−β−Ｄ−
キシロヘキソピラノシル）−オキシ］−２，４，６，
８，１０−ペンタメチル−１２，１３−ジオキサビシク
ロ［８．２．１］トリデセ−８−エン−１−オン（＝式
ＩＩの化合物、Ｒ¹＝メチル、Ｒ²＝アセチル）２００
ｇ、Ｆｐ．＝１２８゜〜１３０℃がもたらされた。

【００４８】Ｂ）前記で得られた生成物１０.１ｇを、
例１に記載の方法で四酢酸鉛９.１ｇと反応させた。目
的化合物６.０ｇが、白色固体、Ｆｐ．＝１６４℃、旋
光度［α］_D ²⁰＝−２３.２゜（ＣＨ₂Ｃｌ₂中でｃ＝１.
０）として得られた。

【００４９】例Ｉ： （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ）−
３−［２，６−ジデソキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−
メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−オキシ］−
５−［３，４，６−トリデソキシ−３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−イソプロピルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキソピラ
ノシル）−オキシ］−２，４，６，８，１０−ペンタメ
チル−１１−アセチル−１２，１３−ジオキサビシクロ
［８．２．１］トリデセ−８−エン−１−オンを含有す
るカプセル：この作用物質を含有するカプセルを、１カ
プセル当たり下記の助剤及び内容物質の使用下に製造し
た：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，１０Ｒ，１１
Ｒ）−３−［２，６−ジデソキシ−３−Ｃ−メチル−３
−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）−オキ
シ］−５−［３，４，６−トリデソキシ−３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−β−Ｄ−キシロヘキ
ソピラノシル）−オキシ］−２，４，６，８，１０−ペ
ンタメチル−１１−アセチル−１２，１３−ジオキサビ
シクロ［８．２．１］トリデセ−８−エン−１−オン
２０ｍｇ、トウモロコシデンプン ６０ｍｇ、乳糖 ３
０１ｍｇ、酢酸エチルエステル（＝ＥＥ） 適量（q.
s.）。

【００５０】作用物質、トウモロコシデンプン及び乳糖
を、ＥＥの使用下に加工して均質なペースト状混合物に
した。このペーストを粉砕し、生じた顆粒を好適な板金
上に載せ、溶剤を除去するために４５℃で乾燥させた。
乾燥された顆粒を粉砕機に通し、ミキサー内で下記の助
剤： タルク ５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ、
トウモロコシデンプン９ｍｇと混ぜ、次いで４００ｍｇ
の容量のカプセル（＝カプセル寸法 ０）に詰めた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウルフ プロイショフ ドイツ連邦共和国 アールテン アム ミ ューレンベルク 21 (72)発明者 クリスティアン エックホウト ドイツ連邦共和国 リントヴェーデル ブ リューテンヴェーク 14 (54)【発明の名称】 （２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，10Ｒ，11Ｒ）―２，４，６，８，10―ペンタメチル―11―ア セチル―12，13―ジオキサビシクロ［８．２．１］トリデセ―８―エン―１―オン化合物、これ を含有する、胃腸管を刺激するための医薬及び該化合物の製法

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素又はメチルを表し、Ｒ²は水素又は低
   級アルカノイルを表す］の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，
   ６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ）−２，４，６，８，１０−ペン
   タメチル−１１−アセチル−１２，１３−ジオキサビシ
   クロ［８．２．１］トリデセ−８−エン−１−オン化合
   物及びこれらの生理学的に認容性の酸付加塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹がメチルを表す、請求項１記載の化
   合物。
3. 【請求項３】 Ｒ²が水素を表す、請求項１又は２記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 薬理作用量の、請求項１記載の化合物及
   び慣用の薬剤学的助剤及び／又は担持剤を含有する、胃
   腸管を刺激するための医薬。
5. 【請求項５】 一般式Ｉ： 【化２】 ［式中、Ｒ¹は水素又はメチルを表し、Ｒ²は水素又は低
   級アルカノイルを表す］の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，
   ６Ｒ，１０Ｒ，１１Ｒ）−２，４，６，８，１０−ペン
   タメチル−１１−アセチル−１２，１３−ジオキサビシ
   クロ［８．２．１］トリデセ−８−エン−１−オン化合
   物及びこれらの生理学的に認容性の酸付加塩の製法にお
   いて、一般式ＩＩ： 【化３】 ［式中、Ｒ¹及びＲ²は上記の意味を有する］の化合物中
   で、環状基本骨格の１１位にある２′，３′−ジヒドロ
   キシペンチ−２′−イル側鎖を、酸化的グリコール分解
   によりアセチル側鎖に変え、所望の場合には、式中Ｒ¹
   が水素を表す式Ｉの得られた化合物にメチル基Ｒ¹を導
   入するか又は式中Ｒ¹がメチルを表す式Ｉの得られた化
   合物でメチル基Ｒ¹を分離し、所望の場合には式Ｉの遊
   離化合物をその安定な酸付加塩に変えるか又は酸付加塩
   を式Ｉの遊離化合物に変えることを特徴とする製法。