UA57030C2 - Похідні (2r, 3s, 4s, 5r, 6r, 10r, 11r)-2,4,6,8,10-пентаметил-11-ацетил-12,13-діоксабіцикло[8.2.1]тридец-8-ен-1-ону, лікарські засіб та спосіб одержання похідних - Google Patents
Похідні (2r, 3s, 4s, 5r, 6r, 10r, 11r)-2,4,6,8,10-пентаметил-11-ацетил-12,13-діоксабіцикло[8.2.1]тридец-8-ен-1-ону, лікарські засіб та спосіб одержання похідних Download PDFInfo
- Publication number
- UA57030C2 UA57030C2 UA99020798A UA99020798A UA57030C2 UA 57030 C2 UA57030 C2 UA 57030C2 UA 99020798 A UA99020798 A UA 99020798A UA 99020798 A UA99020798 A UA 99020798A UA 57030 C2 UA57030 C2 UA 57030C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- acetyl
- compounds
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SEMFVQVSHCHAFV-UHFFFAOYSA-N tridec-8-enal Chemical compound C(CCCCCCC=CCCCC)=O SEMFVQVSHCHAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- -1 methyl halide Chemical class 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 8
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 102000057413 Motilin receptors Human genes 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 5
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 5
- 108700040483 Motilin receptors Proteins 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000006687 Esophageal Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000045576 Lactoperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065835 Oesophageal fistula Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000003626 gastrointestinal polypeptide Substances 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl fluoride Chemical compound CS(F)(=O)=O KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Пропонуються N-дезметил-N-ізопропільні похідні еритроміцину А із звуженим циклом і з модифікованим бічним ланцюгом, яким властиві гастроінтестинальні мотилін-агоністичні властивості і спосіб їх одержання.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових М-заміщених сполук (2К, 35, 45, 5, б, ТОК, 11Кк) -3- (2,6-дидезокси -3- 2 б- метил -3- 0- метил- о- Ї-рибогексопіранозил)- окси|-5- |З,4,б-тридезокси- 3- зміно- В- Д- ксилогексопіранозил)- окси)|- 2,4,6,8,10-пентаметил- 11- ацетил-12,13-діоксабіцикло (8.2.1) тридец-8-ен-1-она з мотилин-агоністичними властивостями і їх кислих адитивних солей, а також фармацевтичних лікарських форм, які містять ці сполуки і способів одержання цих сполук. Сполуки згідно з винаходом являють собою
М-дезметил-М-ізопропільні похідні еритроміцину А із звуженим циклом з модифікованим бічним ланцюгом.
Як відомо, антибіотик еритроміцину А поряд із своєю антибіотичною дією має також небажану для антибіотиків гастроіїнтестинальну побічну дію, серед іншого сильне збільшення активності скорочень у шлунково-кишковій області зі спазмами шлунка і кишечника, нудота, блювота і понос.
Було зроблено багато спроб змінити еритроміцин А таким чином, щоб одержати похідні, у яких практично не було більше антибіотичної дії, однак існував вплив на моторику шлунково-кишкового тракту. З європейського патенту Мо0 550 895 відомі похідні М-дезметил -1- ізопропілееритроміцину А із звуженим циклом із гастроїнтестинально ефективними мотилин-агоністичними властивостями.
Далі, з європейської заявки ЄР-А 382 472 відомі подібні еритроміцинові похідні зі звуженим циклом, які виявляють однак антибіотичну дію.
Задачею даного винаходу є нові орально діючі похідні еритроміцину А із звуженим циклом без антибіотичної дії і які мають властивості, що сприятливо впливають на моторику шлунково-кишкового тракту, і з поліпшеним профілем дії.
Було показано, що нові М-дезметил-М-ізопропільні похідні еритроміцину А із звуженим циклом, бічний ланцюг яких у 11-положенні циклічної основної структури модифікований окисленням, не мають антибіотичної активності, але виявляють селективні мотилин-агоністичні властивості і сприятливо стимулюють моторику с 29 шлунково-кишкового тракту і мають дію, яка підсилює тонус нижньої частини сфінктера стравоходу і тонус Ге) шлунка.
Завдяки своєму профілю дії речовини згідно з винаходом придатні для лікування розладів моторики у шлунково-кишковому тракті і відрізняються при цьому гарною стерпністю і гарною оральною дією.
Тому даний винахід стосується нових сполук (2К, 35, 45, 5, 6К, 105, 11кК)-2,4,6,8,10-пентаметил-11 о -ацетил-12,13-діоксабіцикло І8.2.11 тридец-8-ен-1 -она загальної формули | со нс 0) о ї 7 / сн. и ю че
Но, з пе . у шко9 77 Б сн, зв з « 4 по Ли що с т : сн. ч - Ек и?» - и .
С. б о ОС»
СН, -і а. он о не сю 50 де В! позначає водень або метил і
В2 позначає водень або нижчий алканоїл «2 і до їх стабільно і фізіологічне стерпних кислих адитивних солей.
Оскільки в сполуких формули | замісник визначає або містить нижчий алкіл, останній може бути розгалуженим або нерозгалуженим і може містити від 1 до 4 атомів вуглецю. 29 Сприятливими виявляються, зокрема, сполуки формули 1, де ЕК! позначає метил.
ГФ) В2 позначає переважно водень. Оскільки 2, позначає нижчий алканоїіл, буде кращим ацетил.
Сполуки формули | можуть бути отримані в результаті того, що відомим способом у сполуці загальної о формули ЇЇ, 60 б5 не (1) ; / оц сн, М
Н , Кл БО
Я й о х шко. БІ сн, 70 он у
Дт нс з, з си, а і 1 о Осн, он сн, сн, о Сн, б он не де В! ї 2 мають вищевказані значення, 2' -З'-дигідроксипент-2"-ільний бічний ланцюг у 11-положенні циклічної основної структури переводять шляхом окисного розщеплення гліколю в бічний ацетильний ланцюгі, у разі потреби, в отриману сполуку формули І, де КБ! позначає водень, уводять метильний залишок Б або в отриманій сполуці формули І, де Б! позначає метильний залишок, Б! відщеплюють і, у разі потреби, вільні сч ов сполуки формули І переводять у їхні стабільні кислі адитивні солі або кислі адитивні солі переводять у вільні сполуки формули |. і)
Окисне розщеплення гліколю 2",3'-дигідроксипент-2'"-іл-бічного ланцюга у 11-положенні циклічної основної структури сполук формули ІЇ можна здійснювати за допомогою придатних окисників, таких як тетраацетат свинцю, у придатних для цього розчинниках. В якості розчинників придатні неполярні або - слабкополярні о зо розчинники, як бензол, толуол або ксилол. Реакцію можна проводити при температурах між 0"С та 40"С, краще при кімнатній температурі. о
Отримані сполуки формули І, де В! позначає водень, можна у випадку необхідності додатково алкілувати до «з відповідних М-метильних сполук. Алкілування можна здійснювати відомим способом шляхом взаємодії з метилгалогенідом або як відновлюванне алкілування проводити шляхом взаємодії з формальдегідом при умовах -
Відновлення і можна проводити, наприклад, у присутності відновника, наприклад, комплексної боргідридної ю сполуки як ціаноборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид натрію або боргідрид натрію. У разі потреби алкілування можна здійснювати також шляхом взаємодії з метилгалогенідом, особливо з метилиодидом або з ефіром метилсульфокислоти. Доцільно здійснювати алкілування в органічному розчиннику, інертному в умовах « реакції. Для відновлюванного алкілування придатні в якості розчинника, циклічні прості ефіри, такі як 70 тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан, ароматичні вуглеводні такі як толуол, або також нижчі спирти. Алкілування - с можна здійснювати при температурах між кімнатною і температурою кипіння розчинника. При алкілуванні й метильною похідною, наприклад, метилгалогенідом як метилиодид, доцільно працювати в присутності основи, як "» наприклад, карбонату лужного металу або третинного органічного аміну.
Із сполук формули І, де В! позначає метил, можна, у разі необхідності, додатково відщеплювати метильний залишок ВЕ!. Деметилювання можна здійснювати відомим способом шляхом обробки галогеном, особливо йодом 1 та/або бромом, в інертному розчиннику в присутності придатної основи. У якості основ придатні, наприклад, - алкоголяти лужних металів, гідроксиди лужних металів, і солі лужних металів слабких органічних кислот.
Сполуки формули | можна виділяти з реакційної суміші і очищати відомим способом. Кислі адитивні солі («в можна звичайним способом переводити у вільні основи і останні можна в разі потреби відомим способом о 50 переводити у фармакологічно прийнятні кислі адитивні солі. Щоб уникнути побічних реакцій гідролізу доцільно застосовувати для солеутворення тільки еквівалентні кількості кислот. (зе) В якості фармакологічно прийнятних кислих адитивних солей сполук формули І! придатні, наприклад, їхні солі з неорганічними кислотами як, наприклад, вугільна кислота, галоїдоводнева кислота, особливо хлористоводнева кислота, або з органічними кислотами, наприклад, із нижчими аліфатичними моно- або дикарбоновими кислотами, як малеїнова, фумарова, молочна, винна або оцтова кислоти.
ГФ) Вихідні сполуки формули ІІ, де В? позначає водень, відомі з патенту ЄР-В 0 550 895 і можуть бути отримані описаними там способами. о Вихідні сполуки формули Ії, де Б? позначає нижчий алканоїл, можуть бути отримані в результаті того, що сполуки формули ЇЇ, де 22 позначає водень, піддають взаємодії відомим способом із карбоновими кислотами 60 загальної формули І, вЗ-соОон (І) де ВЗ позначає нижчий алкіл, або реакційноздатними похідними цих кислот.
У якості реакційноздатних похідних кислот формули І мають на увазі, особливо в разі потреби, змішані 65 ангідриди кислоти і галоіїдангідриди кислоти. Так, можна застосовувати, наприклад, хлорангідріди або бромангідріди кислот формули ПП або змішані ефіри кислот формули ПШШ з органічними сульфоки слотами,
наприклад, нижчі алканові сульфоксилати, заміщені, у разі потреби, галогеном, як метансульфокислота або трифторметансульфокислота, або з ароматичними сульфокислотами, як наприклад, бензол-сульфокислота або бензолсульфокислота, заміщена нижчим алкілом або галогеном, наприклад, толуолсульфокислота або бромбензолсульфокислота. Взаємодію можна здійснювати як ацилювання в органічному розчиннику, інертному в умовах реакції, при температурах між -207С и кімнатною температурою. В якості розчинника придатні нижчі діалкілкетони, наприклад, ацетон, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан або ароматичні вуглеводні, як бензол або толуол, або циклічні прості ефіри, як ТГФ або діоксан, або суміші цих розчинників.
Ацилювання доцільно проводити, особливо якщо в якості засобу, для цього застосовують ангідрид або 70 змішаний ангідрид кислот формули І із сульфокислотою, в присутності реагенту, який зв'язує кислоту. В якості реагентів, які зв'язують кислоту, придатні, наприклад, неорганічні основи, такі як карбонати лужних металів, наприклад, карбонат кальцію, або розчинні в реакційному середовищі органічні основи, як третинні азотисті основи, наприклад, нижчий трет-алкіламін і піридин, як наприклад, тріетиламін, трипропіламін,
М-метилморфолін, піридин, 4-диметил-амінопіридин, 4-діетиламінопіридин або 4-піролідинопіридин.
У разі потреби в отриману сполуку формули ІІ, де БК! позначає водень, можна вводити метильний залишок К! або в отриманій сполуці формули Ії, де К"" позначає метил, відщдеплювати метильний залишок В.
Подібні метилювання або деметилювання можна здійснювати відомим способом, наприклад, в умовах, описаних для введення або відщеплення метильної групи в сполуких формули І.
Нові сполуки формули ! і їх фізіологічно стерпні кислі адитивні солі мають цікаві фармакологічні властивості, особливо мотилин-агоністичні властивості, які стимулюють моторику шлунково-кишкового тракту.
При цьому вони відрізняються сприятливим профілем дії зі зненацька гарною при оральному призначенні ефективністю. Вони вільні від оантибіотичних дій і мають високу оселективну спорідненість до мотилин-рецепторів, у той час як вони в дозуваннях, діючих мотилин-агоністично не виявляють ніякої практично істотної спорідненості стосовно інших рецепторів у шлунково-кишковому тракті, як адреналін-, ацетилхолін-, Ге гістамін-, допамін- або серотонін-рецептори. Сполуки характеризуються зненацька гарною стерпністю печінки, (5) що дозволяє застосовувати їх протягом більш тривалого часу.
Для забезпечення регульованого переварювання їжі в здоровому стані вегетативна нервова система і гормони шлунково-кишкового тракту взаємодіють, щоб забезпечити регульовану діяльність скорочень шлунково-кишкового тракту не тільки безпосередньо після прийому їжі, але також при порожньому (ав) шлунково-кишковому тракті. Мотилин являє собою відомий гастроінтестинальний пептидний гормон; який с стимулює моторику шлунково-кишкового тракту і індукує координовану моторику у всьому шлунково-кишковому тракті в стані натще і після прийому їжі. (ав)
Сполуки формули | роблять мотилин-подібну фізіологічну дію, при цьому вони ефективні як агоністи м мотилин-рецепторів. Так, сполуки формули !/ викликають яскраво виражену стимулюючу дію в шлунково-кишковій області і на нижньому сфінктері стравоходу. Особливо вони сприяють прискоренню ІФ) опорожнения шлунка, підвищенню тонусу шлунка і тривалого підвищення тонусу спокою сфінктера стравоходу.
Завдяки своєму мотилин-подібному профілю дії речовини придатні для лікування хворобливих станів, які пов'язані з розладами моторики в шлунково-кишковому тракті та/або із зворотною течією харчової кашки зі « шлунка до стравоходу. Так, сполуки формули | показані, наприклад, при гастропарезі різного походження, порушеннях тонусу шлунка, при порушеннях опорожнения шлунка і при гастроезофагальному відтоку, при - с диспепсії і післяопераційних розладах моторики. и Ефективні гастроінтестинальні властивості сполук формули І підтверджені фармакологічними стандартними "» методами іп міго та іп мімо.
Опис методів дослідження 1. Визначення здатності зв'язування випробовуваних речовин із мотилин-рецепторами. 1 Спорідненість сполук формули | до мотилин-рецепторів вимірюють іп міго на фракції тканинного гомогенату - з антрума кролика. Визначають витиснення випробовуваними речовинами радіоактивне міченого йодованого мотилина із зв'язку мотилин-рецептор. («в) Дослідження, зв'язування рецептора проводять за модифікованим методом Бормана та ін. (Регуляторні с 50 пептиди 15 (1986), 143-153). Для одержання 125| міченого мотилина мотилин йодують відомим способом, наприклад, аналогічно способові Блума та ін. (Скандинавія. Журнал гастроентерології 11 (1976) 47-52) за «2 допомогою ферментації із застосуванням лактопероксидази.
Для одержання використовуваної в тесті фракції тканинного гомогенату з антрума кролика звільнений від слизових оболонок антрум подрібнюють і гомогенізують у 10-кратному об'ємі холодного гомогенізованого 22 буферного розчину (Х0ММ трис-НСІ -буфера, 250мММ сахарози, 25мММ КСІ, 10мММ Масі», рН7,4) із добавкою
ГФ! інгібіторів (ІММ йодацетаміду, їмкМ пепстатіну, О0.1ММ метилсульфонілфториду, 0,1г/л трипсинового |інгібітору, 0,25г/л бацитрацину) у гомогенізаторі протягом 15 секунд при 1500 оборотах/хвилину. Потім гомогенізат о центрифугують протягом 15 хвилин при 1000 д, отриманий залишок промивають чотири рази гомогенізованим буферним розчином і, нарешті, ресуспендують у 0,990-ом розчині хлористого натрію (в об'ємі, який відповідає 60 5-кратній ваговій кількості антрума). Отриману фракцію тканини, яку називають "сирою мембранною формою", застосовують для теста.
Для досліду на зв'язування 200мкл сирої мембранної фракції (0,5 - їмг протеїну) у 400мкл буферного розчину А (50мММ трис-НСІ-буфер 1,595 сироваткового альбуміну великої рогатої худоби (- Воміпе Зегит АїІритіп,
ВБА), 10ММ Мас», рНВ,О) розбавляють 1О0О0мкл йодованого мотилина, у буферному розчині В (10мММ бо трис-НСІ-буфер, 195 В5БА, рНВ8) (кінцева концентрація 5ОпіМ) і інкубують 60 хвилин при З0"С. Реакцію переривають додаванням 3,2 мл холодного буферного розчину В, і зв'язаний і незв'язаний мотилин відокремлюють центрифугуванням (10009, 15 хвилин) один від одного. Отриманий після центрифугування у вигляді гранул залишок промивають буферним розчином В і обчислюють у гамма-лічильнику. Вивчення витиснення проводять додаванням зростаючих кількостей досліджуваних речовин в інкубаційному середовищі. В якості розчинів досліджуваних речовин використовують водні розчини, які одержують відповідним розведенням 60 х 10-7 молярних водних маткових розчинів. Важко розчинні у воді досліджувані речовини спочатку розчиняють у 60 9о-ному етанолі і цей розчин розбавляють такою кількістю води, що у випробовуваному розчині концентрація етанолу не перевищує 1,6 об'єм. 95. Із отриманих даних визначають як ІС 50 відповідної випробовуваної речовини таку концентрацію, яка викликає 5095-не інгібування специфічного зв'язування 70 йодованого мотилина з мотилин-рецепторами. Виходячи з цього обчислюють відповідний ріСво - величину. За вищеописаним методом визначають ріСсо - значення, зазначені для сполук прикладів 1 і 2 у нижченаведеній таблиці 1. Номера прикладів відповідають описаним нижче прикладам одержання. ши 2. Визначення іп мімо впливу речовин на тонус шлунка . Тонус шлунка грає важливу роль при опорожненні шлунка. Підвищений тонус шлунка сприяє прискореному спорожненню шлунка.
Вплив речовин на тонус шлунка визначають на гончих собаках за допомогою баростату, який зв'язаний із пластмасовим мішком у шлунку собаки і уможливлює вимір об'єму або тиску в шлунку собаки. За допомогою баростату визначають об'єм шлунка при постійному тиску в шлунку або тиск шлунка при постійному об'ємі в с шлунку. При підвищенні тонусу шлунка встановлюють при певному тиску знижений об'єм шлунка і підвищений тиск при певному об'ємі. У тест-моделі, яка використовується для дослідження викликаного речовинами і) підвищення тонусу шлунка, вимірюють обумовлену речовинами зміну об'єму шлунка при постійному тиску.
Шлунок піддослідних тварин розслаблюють прийомом ліпідів, тобто знижують тонус шлунка, унаслідок чого відповідно зростає об'єм шлунка. В якості міри активності речовин, які підвищують тонус шлунка, вимірюють у 90 о зо наступаюче відновлення збільшеного за рахунок прийому ліпідів об'єму шлунка після прийому речовин за рахунок повторного підвищення тонусу шлунка. і,
Сполуки приклада І приводять у цій тест-моделі, у якій призначають добре стерпну дозу 2,15мкмол/кг о інтрадуоденально, до відновлення об'єму шлунка, збільшеного за рахунок прийому ліпіду, на 59,595. Оральне призначення вищевказаної випробовуваної сполуки в такій же дозі 2,15мкмол/кг викликає надзвичайно яскраво ї-
Зз5 Виражене відновлення об'єму шлунка, при цьому практично цілком інгібується індуковане ліпідом розслаблення ю об'єму шлунка. Ці дані можна оцінити як чіткі показники особливо високої, зокрема, високої оральної біостерпності речовин згідно з винаходом. 3. Визначення іп мімо впливу речовин на тонус спокою нижнього сфінктера стравоходу.
Це визначення проводять натще на гончих собаках чоловічої статі, які не сплять, і яким перед початком « досліду приєднують фістулу до стравоходу Ї канюлю до дванадцятипалої кишки. Тиск нижнього сфінктера з с стравоходу вимірюють за допомогою перфундированної системи катетера з бічним отвором, яка зв'язана з датчиком тиску і з рекордером. Катетер через фістулу стравоходу вводять у шлунок і потім видаляють повільно ;» вручну (- манометрія пропускання). При проходженні частини катетера з бічним отвором крізь зону високого тиску нижнього сфінктера стравоходу реєструють пік. З цього піка визначають тиск у мм рт. ст.
Таким способом визначають спочатку в якості контрольного значення базальний тиск сфінктера стравоходу. с Потім призначають орально випробовувану речовину і вимірюють через 15 хвилин тиск у нижчому сфінктері стравоходу з інтервалами 2 хвилини протягом 60 хвилин. Підвищення тиску після прийому випробовуваної ш- речовини обчислюють у порівнянні з попередньо певним базальним тиском. о У цьому тесті базальний тонус сфінктера стравоходу завдяки дозі 2,15мкмол/кг речовини приклада збільшувався на 14395. Цей ефект підтримувався протягом усього теста протягом 60 хвилин. о Завдяки активності у шлунково-кишковому тракті сполуки формули | застосовують в гастроентерології в о якості лікарських засобів для більш великих ссавців, особливо людей, для профілактики і лікування розладів моторики шлунково-кишкового тракту.
Застосовувані дози можуть бути індивідуально різними і змінюються, природно, у залежності від вигляду дв стану, який лікують, і від форми застосування. Наприклад, парентеральні лікарські засоби, загалом, містять менше активної речовини, ніж оральні засоби. Однак для призначень більш великим ссавцям, собливо людині,
Ф) застосовують, загалом, лікарські форми з утримуванням активної речовини від 1 до 10Омг на разову дозу. ка Як лікувальні засоби сполуки формули | разом із звичайними фармацевтичними допоміжними засобами можуть міститися в галенових лікарських препаратах, як наприклад, таблетки, капсули, супозиторії або розчини. во Ці галенові препарати можна виготовляти відомими методами із застосуванням звичайних твердих носіїв, як, наприклад, молочного цукру, крохмалю або тальку або рідких розчинників, як, наприклад, води, твердих масел або рідких парафінів та із застосуванням фармацевтичне звичайних допоміжних речовин, наприклад, засобів, які розприскують, агентів розчинення або консервантів.
Нижченаведені приклади докладніше пояснюють винахід, але ніяким чином не обмежують його об'єм. 65 Приклад 1 (2К, 35, 45, БК, бК, ТОК, 11) -3- (2,6-дидезокси -3- С-метил -3-0- метил-о-І -рибогексопіранозил)-окси)| -5-
ІЗ,4,6-тридезокси -3- (М-метил-М-ізопропіламіно) -8-ЮО-ксилогексопіранозил)-окси)-2,4,6,8,10-пентаметил-11-ацетил-12,13-діоксабіцикло ІВ.2.11 -тридец-8-ен-1 -он (сполука фоомули: |, В! - метил, Р.2 жводень). А). 100г (2К(2 КК, УК), 35, 455 БК, бК, ТОК, 11КІ-11-2,
З-дигідроксипент-2 -іл)-3-(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-0-метил-а-ьрибогексопіранозил)-окси1-5-|3,4,6-тридезокс и-3-(М-метил-М-ізопропіламіно)-В-ЮО-ксилогексопіранозил)-окси/|-2,4,6,8,10-пентаметил-12,13-діоксабіцикло-|8.2.1
Ігридец-8-ен-1-она ( - сполука формули ІІ, Б! - метил, Б? - водень) розчиняють в атмосфері азоту в 2500мл толуолу. У цей збірник додають 100,0г тетраацетату свинцю і перемішують утворену суспензію 5 годин при кімнатній температурі. Після цього промивають реакційну суміш насиченим розчином гідрокарбонату натрію і 70 потім промивають водою до нейтральної реакції промивної води. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і випарюють при зниженому тиску.
Хроматографією залишку, на силікагелі (розчинник: метил-трет.--бутиловий ефір - МТБЕ) виділено 81,9г цільової сполуки у вигляді білого порошку, точка плавлення - 1982 - 2002С, оптичний кут обертання | 51299 - -24,67 (С - 1,0 у СНЬСІ»).
Б). 1,1г вищеодержаної сполуки розчиняють у 1 мл ацетонітрилу. У цей збірник додають 0,17 г малонової кислоти і нагрівають до 60" - 70"С. Пірля розчинення твердих компонентів додають 1Омл МТБЕ і нагрівають із зворотним холодильником протягом 5 хвилин. Потім знову додають їОмл МТБЕ і охолоджують суміш при перемішуванні до кімнатної температури. Осаджені кристали відфільтровують від розчину, промивають два рази по 1Омл МТБЕ і сушать при 60"С у вакуумі. Одержують 1,2г мономалонату цільової сполуки, область плавлення: 115,6 - 174,67С (чітка).
Приклад 2: (2, 35, 45, ок, бК, 1оК, 11к) -3- ((2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил -а-Ї -рибогексопіранозил)-окси1|-5-(3,4,6-тридезокси-2-О-ацетил-3-(М-метил-М-ізопропіламіно)-В-ЮО-ксилогексопіра нозил)-окси)|-2,4,6,8,10-пентаметил-11-ацетил-12,13-діоксабіцикло-|8.2.1 тридец-8-ен-1-он (сполука формули с в - метил, К2 - ацетил). А). 210,0г вихідної сполуки з приклада 1 (- сполука формули ІІ, В! - метил, Ге)
В2 - водень) розчиняють в атмосфері азоту у 2,4 л ацетону і змішують, із 85,8г карбонату калію. У цей збірник додають 63,4г ангідриду оцтової кислоти і отриману суспензію перемішують, протягом 20 годин при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш виливають на суміш із 2400г льоду і 1000мл води і перемішують 30 о 20 хвилин. Водяну фазу екстрагують тричі за допомогою етилацетату, органічні фази з'єднують, надлишковий розчинник випарюють у вакуумі. Шляхом перекристалізації отриманого сирого продукту з п-пентану отримано СО 200г кот, З),З5, 45, 5к, Кк, 1окК, 11к) -11-(27, о 3'-дигщроксипент-2'-іл)-3-(2,6-дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-а-1-рибогексопіранозил)-окси|-5-ІЗ,4,6-три-дез-ок си-2-0-ацетил-3-(М-метил-М-ізопропіламіно)- о, - -ЮД-ксилогексопіранозил)-окси)-2,4,6,8,10-пентаметил-12,13-діоксабіцикло|8.2.1) тридец-д-ен-1-он (- сполука ю формули ІІ: ВЕ! - метил, К2 - ацетил), точка плавлення - 128? - 1302С.
Б). 101г вищеодержаного продукту піддають взаємодії описаним у прикладі І способом з 9,1г тетраацетату свинцю. Одержують 6,0 г цільової сполуки у вигляді твердої речовини, точка плавлення - 164"7С, оптичний кут обертання (9д029-23,27(С - 1,0уСсНЬьСіг). «
Приклад І: - с Капсули, які містять (2, 35, 45, ок, бК, 1оК, 11к)-3-(2, ц б-дидезокси-3-С-метил-3-0-метил-а-ьрибогексопіранозил)-окси3-5-І3,4,6-тридезокси-3-(М-метил-М-ізопропіламін "» 0)-В-Ю-ксилогексопіранозил)-окси)|2,4,6,8,10-пентаметил-11-ацетил-12,13-діоксабіцикло|8.2.1|тридец-8-ен-1-он.
Капсули, які містять активну речовину, із застосуванням наступних допоміжних речовин і інгредієнтів на одну капсулу: (9! (2, 35, 45, ок, бК, 1оК, 11к)-3-(2, б-дидезокси-3-С-метил-3-0О-метил-а-ь рибогексопіранозил)-окси-5-(3,4,б-тридезокси-(М-метил-М-ізопропіламіно)-В8-Ю- 7 ксилогексопіранозил)-окси)-2,4,6,8,10-пентаметил-11-ацетил-12,13-діоксабіцикло ав) ІВ.2.гридец-8-ен-1-он - 20мг кукурудзяний крохмаль - бОмг
Мамі молочний цукор - ЗО1мМг с етиловий ефір оцтової кислоти (-ЕЕЇ) достатня кількість.
Активна речовина, кукурудзяний крохмаль і молочний цукор обробляють за допомогою ЕЕ до однорідної пастоподібної суміші. Пасту подрібнюють і утворений гранулят наносять на відповідний лист і сушать для видалення розчинника при 457"С. Висушений гранулят пропускають крізь дробарку і перемішують у міксері з такими допоміжними речовинами: і) тальк - 5мМг ко стеарат магнію - 5мМг кукурудзяний крохмаль - УмМг 60 і потім розфасовують у капсули об'ємом 40Омг (- розмір капсули 0).
Claims (5)
- Формула винаходу65 1. Похідні (2К, 35, 45, 5К, бК, ТОК, 11кК)-2,4,6,8,10-пентаметил-11-ацетил-12,13-діоксабіцикло |8. 2.11 тридец-8-ен-1-ону загальної формули І не " і 7 / СН, й -. ни ; г лин і: же) «5, р шо 207 ВІ св, е, 10 13 5 70 1 о и з в щі 7 2 бо о осн, СН, о сн. б он Нас де ВЕ! позначає водень або метил і В2 означає водень або нижчий алканоїл, і їх фізіологічно прийнятні кислі адитивні солі. с
- 2. Сполуки згідно з п. 1, де В означає метил. г)
- 3. Сполуки згідно з будь-яким із пп. 1 або 2, де В2 означає водень.
- 4. Лікарський засіб, який містить фармакологічно ефективну кількість сполуки згідно з п. 1 і звичайні фармацевтичні допоміжні речовини та/або носії.
- 5. Спосіб одержання похідних (2, 35, 45, ок, бК, 1оК, о 11К)-2,4,6,8,10-пентаметил-11-ацетил-12,13-діоксабіцикло (8. 2.1) тридец-8-ен-1-ону загальної формули | со Н! не о з 7 ви - у з! ю / сн, В нс ли де т, (є) ми Ге) сн, "о з з « з в ; ші с чи з - СН, І» Ки : мі линь о Осн, СН, 1 о сн,В. о Н он о с о 50 де о В! означає водень або метил і В2 означає водень або нижчий алканоїл, і їх фізіологічно прийнятних кислих адитивних солей, який відрізняється тим, що в сполуці загальної в формули ЇЇ Ф) іме) 60 б5ЛІ ніс з 7 А д' /Ї сн, м Н , ме еще) с Ге); -мО (г) сн, й 10 з 3 он 4 с 1 с з Ну те СН, , 2- . о о осн он сн, з сна о сн, (в; он де В! ї В? мають вищевказані значення, 2",3'-дигідроксипент-2'-ильний бічний ланцюг у 11-положенні циклічної основної структури переводять шляхом окисного розщеплення гліколю в бічний ацетильний ланцюг, і, У разі потреби, в отриману сполуку формули І, де БК! означає водень, уводять метильний залишок Б! або в отриманій сполуці формули І, де В означає метил, відщеплюють метильний залишок БК", і, у разі потреби, СМ вільні сполуки формули І переводять в їх стабільні кислі адитивні солі або кислі адитивні солі переводять у г) вільні сполуки формули І. «в) со «в) ча ІС в) -с . и? 1 -І («в) о 50 (42) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19805822A DE19805822B4 (de) | 1998-02-13 | 1998-02-13 | 11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57030C2 true UA57030C2 (uk) | 2003-06-16 |
Family
ID=7857548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99020798A UA57030C2 (uk) | 1998-02-13 | 1999-02-11 | Похідні (2r, 3s, 4s, 5r, 6r, 10r, 11r)-2,4,6,8,10-пентаметил-11-ацетил-12,13-діоксабіцикло[8.2.1]тридец-8-ен-1-ону, лікарські засіб та спосіб одержання похідних |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0937734B1 (uk) |
| JP (1) | JPH11269193A (uk) |
| KR (1) | KR100584017B1 (uk) |
| CN (1) | CN1189473C (uk) |
| AR (1) | AR014320A1 (uk) |
| AT (1) | ATE486083T1 (uk) |
| AU (1) | AU748670B2 (uk) |
| BR (1) | BR9900442A (uk) |
| CA (1) | CA2260315C (uk) |
| CZ (1) | CZ294879B6 (uk) |
| DE (2) | DE19805822B4 (uk) |
| DZ (1) | DZ2721A1 (uk) |
| ES (1) | ES2355187T3 (uk) |
| HK (1) | HK1023575A1 (uk) |
| HU (1) | HU222539B1 (uk) |
| ID (1) | ID21968A (uk) |
| IL (1) | IL128238A (uk) |
| NO (1) | NO310917B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ334087A (uk) |
| PL (1) | PL192281B1 (uk) |
| RU (1) | RU2218346C2 (uk) |
| SK (1) | SK285313B6 (uk) |
| TR (1) | TR199900285A3 (uk) |
| TW (1) | TW579379B (uk) |
| UA (1) | UA57030C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA99678B (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1489090E (pt) * | 2000-08-17 | 2006-05-31 | Kitasato Inst | Novos derivados de pseudoeritromicina |
| GB0611907D0 (en) | 2006-06-15 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| JP2009501199A (ja) | 2005-07-12 | 2009-01-15 | グラクソ グループ リミテッド | Ｇｐｒ３８アゴニストとしてのピペラジンヘテロアリール誘導体 |
| KR101281435B1 (ko) | 2005-07-26 | 2013-07-02 | 글락소 그룹 리미티드 | 벤질피페라진 유도체 및 그의 의학적 용도 |
| CA2655540A1 (en) | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Glaxo Group Limited | Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases |
| MX2011008857A (es) | 2009-02-27 | 2011-09-30 | Raqualia Pharma Inc | Derivados de oxiindol con actividad agonistica del receptor de motilina. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5106961A (en) * | 1987-05-26 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Erythromycin ring-contracted derivatives |
| US4920102A (en) * | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating gastrointestinal disorders |
| NZ232375A (en) * | 1989-02-09 | 1992-04-28 | Lilly Co Eli | Insulin analogues modified at b29 |
| DE4200145A1 (de) * | 1992-01-07 | 1993-07-08 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5712253A (en) * | 1996-06-18 | 1998-01-27 | Abbott Laboratories | Macrocyclic 13-membered ring derivatives of erythromycins A and B |
-
1998
- 1998-02-13 DE DE19805822A patent/DE19805822B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-15 AR ARP990100149A patent/AR014320A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-25 CA CA002260315A patent/CA2260315C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-26 IL IL12823899A patent/IL128238A/en unknown
- 1999-01-27 TW TW088101211A patent/TW579379B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-28 ZA ZA9900678A patent/ZA99678B/xx unknown
- 1999-02-01 KR KR1019990003207A patent/KR100584017B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 HU HU9900263A patent/HU222539B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 SK SK150-99A patent/SK285313B6/sk unknown
- 1999-02-08 ES ES99101675T patent/ES2355187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-08 NZ NZ334087A patent/NZ334087A/xx unknown
- 1999-02-08 AT AT99101675T patent/ATE486083T1/de active
- 1999-02-08 DE DE59915209T patent/DE59915209D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-08 EP EP99101675A patent/EP0937734B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 CZ CZ1999458A patent/CZ294879B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 DZ DZ990022A patent/DZ2721A1/xx active
- 1999-02-10 TR TR1999/00285A patent/TR199900285A3/tr unknown
- 1999-02-10 BR BR9900442-9A patent/BR9900442A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 JP JP11032750A patent/JPH11269193A/ja active Pending
- 1999-02-11 CN CNB991021266A patent/CN1189473C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-11 UA UA99020798A patent/UA57030C2/uk unknown
- 1999-02-12 PL PL331444A patent/PL192281B1/pl unknown
- 1999-02-12 AU AU16438/99A patent/AU748670B2/en not_active Ceased
- 1999-02-12 NO NO19990675A patent/NO310917B1/no unknown
- 1999-02-12 ID IDP990111D patent/ID21968A/id unknown
- 1999-02-12 RU RU99102852/04A patent/RU2218346C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-28 HK HK00102579A patent/HK1023575A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2107070C1 (ru) | Производные [2r,3r (2'r,3'r,), 6r,7s,8s,9r,10r] -3-(2',3'-дигидроксипент-2'-ил)-2,6,8,10,12-пентаметил -4,13-диоксабицикло [8,2,1]-тридец-12-ен-5-она, способ их получения, фармацевтическое средство | |
| KR100222014B1 (ko) | 거대환식 락탐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US6165985A (en) | 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| RU2181727C2 (ru) | Производные 10,13,15-триоксатрицикло (9.2.1.1.9.6)-пентадеканона, способ их получения и содержащие эти соединения лекарственные средства | |
| UA57030C2 (uk) | Похідні (2r, 3s, 4s, 5r, 6r, 10r, 11r)-2,4,6,8,10-пентаметил-11-ацетил-12,13-діоксабіцикло[8.2.1]тридец-8-ен-1-ону, лікарські засіб та спосіб одержання похідних | |
| MXPA97007974A (en) | Derivatives of 10, 13, 15-trioxatriciclo [9.2.1.1 9.6] -pentadecanona, procedures for its preparation and medicines that contain these compounds | |
| MXPA99001491A (en) | Derivatives of 11-acetyl-12,13 dioxabiciclo [8.2.1] tridecenone, procedure for its preparation, and medications containing these compounds |