NO310917B1 - 11-Acetyl-12,13-dioksabisyklo[8.2.1.]-tridekenonderivater, fremgangsmater for deres fremstilling, samt legemidlerinneholdende slike forbindelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye N-substituerte (2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, llR)-3- [ (2, 6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)-oksy]-5-[3,4, 6-trideoksy-3-amino-(3-D-xyloheksopyranosyl )-oksy] -2,4,6,8,10-pentametyl-ll-acetyl-12,13-dioksabisyklo[8.2.1] tridek-8-en-l-on-forbindelser med motilin-antagonistiske egenskaper og deres syreaddisjonssalter, så vel som legemidler inneholdende disse forbindelser og fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen representerer ringbegrensede N-desmetyl-N-isopropyl-derivater av erytromycin A med modifiser-te sidekjeder.

Antibiotikumet erytromycin A har som kjent også, foruten dets antibiotiske virkninger, uønskede gastrointestinale bivirkninger for antibiotika, bl.a. en sterk økning av kontraksjonsaktiviteten i mage-tarmområdet med mage- og tarm-kramper, kvalme, brekninger og diaré.

Flere forsøk har vist at erytromycin A blir omdannet slik at det dannes derivater hvor den antibiotiske virkning praktisk talt ikke mer foreligger, men som imidlertid opprett-holder en virkning som påvirker motiliteten av den gastrointestinale kanal. Fra europeisk patent nr. 0 550 895 er det kjent ringbegrensede N-desmetyl-N-isopropyl-erytromycin-A-derivater med gastrointestinalt virksomme motilin-agonistiske egenskaper.

Fra europeisk patentsøknad EP-A 382 472 er det dess-uten kjent lignende ringbegrensede erytromycinderivater som imidlertid viser antibiotiske virkninger.

Foreliggende oppfinnelse har som oppgave å utvikle nye oralt virksomme ringbegrensede derivater av erytromycin A uten antibiotikavirkning og med egenskaper som gunstig påvirker motiliteten av den gastrointestinale kanal med en forbedret virkningsprofil.

Det er nå funnet at de nye ringbegrensede, N-des-metyl-N-isopropyl-derivater av erytromycin A, der sidekjeden i 11-posisjon på den sykliske grunnstruktur er modifisert ved oksidasjon, ikke er antibiotisk aktive, men oppviser selektive motilinagonistiske egenskaper og stimulerer på gunstig måte motiliteten av den gastrointestinale kanal og viser for-sterkede virkninger på tonus hos den nedre øsofagus sfinkter og magetonus.

På grunn av deres virkningsprofil er forbindelsene ifølge oppfinnelsen egnet til behandling av motilitetsforstyrrelser i gastrointestinalkanalen og utmerker seg derved ved en god forenlighet og en god oral aktivitet.

Foreliggende oppfinnelse angår således nye (2R,3S,-4S, 5R, 6R, 10R, HR)-2,4, 6,8,10-pentametyl-ll-acetyl-12,13-dioks-abisyklo[8.2.1]tridek-8-en-l-on-forbindelser med generell formel I

hvori

R<1> betegner hydrogen eller metyl og

R<2> betegner hydrogen eller lavere alkanoyl,

samt deres stabile og fysiologisk forenlige syreaddisjonssalter.

Når en substituent i forbindelser med formel I betegner eller inneholder lavere alkyl, kan denne være forgrenet eller uforgrenet og inneholde 1 til 4 karbonatomer.

Forbindelser med formel I, hvori R1 betegner metyl, har vist seg som spesielt gunstige.

R2 betegner fortrinnsvis hydrogen. Når R<2> betegner lavere alkanoyl er acetyl foretrukket.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles på kjent måte ved at, i en forbindelse med generell formel II, hvori R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, 2', 3'-dihydroksypent-2' -yl-sidekjeden i 11-posisjon på den sykliske grunnstruktur, overføres til en acetylsidekjede ved oksidativ glykolspalting, og om ønskelig at det i den oppnådde forbindelse med formel I, hvori R<1> betegner hydrogen, innføres en metylrest R<1>, eller at det fra den oppnådde forbindelse med formel I, hvori R<1> betegner metyl, avspaltes metylresten R<1>, og om ønskelig at de frie forbindelser med formel I overføres til de stabile syreaddisjonssalter, eller at syreaddisjonssaltene overføres til frie forbindelser med formel I.

Den oksidative glykolspalting av 2', 3'-dihydroksypent-2'-yl-sidekjeden i 11-posisjon på den sykliske grunnstruktur fra forbindelser med formel II, kan utføres med egnede oksidasjonsmidler, slik som blytetraacetat, i egnede løsningsmidler. Egnede som løsningsmidler er upolare eller svakt polare løsningsmidler som benzen, toluen eller xylen. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom 0°C og 40°C , fortrinnsvis ved romtemperatur.

De oppnådde forbindelser med formel I, hvori R<1 >betegner hydrogen, kan deretter om ønskelig alkyleres på kjent måte til de tilsvarende N-metylforbindelser. Alkyleringen kan utføres på kjent måte ved omsetning med et metylhalogenid, eller utføres som reduktiv alkylering ved omsetning med for-maldehyd under reduserende betingelser, og kan f.eks. utføres i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. en kompleks borhydrid-forbindelse som natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksybor-hydrid eller natriumborhydrid. Om ønskelig kan også alkyleringen utføres ved omsetning med et metylhalogenid, spesielt metyljodid, eller en metylsulfonsyreester. Fortrinnsvis ut-føres alkyleringen i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Egnede som løsningsmidler for den reduktive alkylering er sykliske etere som tetrahydrofuran (= THF) eller dioksan, aromatiske hydrokarboner som toluen eller også lavere alkoholer. Alkyleringen kan utføres ved temperaturer mellom romtemperatur og koketemperaturen for løsningsmiddelet. Ved alkylering med et metylderivat, f.eks. et metylhalogenid som metyljodid, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base, som f.eks. et alkalimetallkarbonat eller et tertiært organisk amin.

Metylresten R<1> kan deretter, om ønskelig, avspaltes fra forbindelsene med formel I hvori R<1> betegner metyl. Deme-tyleringen kan utføres på kjent måte ved behandling av forbindelsene med et halogen, spesielt jod og/eller brom, i et inert løsningsmiddel i nærvær av en egnet base. Egnede som baser er f.eks. alkalimetellalkoholater, alkalimetallhydroksider og alkalimetallsalter av svake organiske syrer.

Forbindelsene med formel I kan isoleres og renses på kjent måte fra reaksjonsblandingen. Syreaddisjonssalter kan på vanlig måte overføres i de frie baser og disse kan om ønskelig overføres til farmakologisk forenlige syreaddisjonssalter på kjent måte. For å redusere hydrolysesidereaksjoner er det

i formålstjenlig å anvende kun ekvivalente mengder syrer for saltdannelse.

Farmakologisk anvendelige syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel I er f.eks. deres salter med uorganiske syrer, f.eks. karbonsyre, hydrogenhalogenider, spesielt saltsyre, eller organiske syrer som f.eks. lavere alifa-tiske mono- eller dikarboksylsyrer som maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre eller eddiksyre.

Utgangsforbindelsene med formel II, hvori R<2> betegner hydrogen, er kjent fra EP-B 0 550 895 og kan fremstilles etter fremgangsmåtene beskrevet deri.

Utgangsforbindelsene med formel II, hvori R2 betegner lavere alkanoyl, kan fremstilles på kjent måte ved at forbin-deiser med formel II, hvori R<2> betegner hydrogen, omsettes med karboksylsyrer med generell formel III

hvori R<3> betegner lavere alkyl, eller reaktive derivater av disse syrer. Som reaktive derivater av syrer med formel III kommer spesielt evt. blandede syreanhydrider og syrehalogenider på tale. Således kan det f .eks. anvendes syreklorider eller syrebromider av syrene med formel III eller blandede estere av syrene med formel III med organiske sulfonsyrer, f.eks. med evt. halogensubstituerte lavere alkansulfonsyrer, slik som metansulfonsyre eller trifluormetansulfonsyre, eller med aromatiske sulfonsyrer som f.eks. benzensulfonsyrer eller med benzensulfonsyrer substituert med lavere alkyl eller halogen, f.eks. toluensulfonsyrer eller brombenzensulfonsyrer. Omset-ningen kan utføres som acylering i et inert organisk løsnings-middel under reaksjonsbetingelsene, ved temperaturer mellom -20 °C og romtemperatur. Egnede som løsningsmidler er di-laverealkylketoner, f.eks. aceton, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, eller aromatiske hydrokarboner som benzen eller toluen, eller sykliske etere som THF eller dioksan, eller blandinger av disse løsningsmidler.

Acyleringen kan fortrinnsvis, spesielt når det som acyleringsmiddel anvendes et anhydrid eller et blandet anhydrid av syrene med formel III med en sulfonsyre, utføres i nærvær av et syrebindende reagens. Egnede som syrebindende midler er f.eks. uorganiske baser som alkalimetallkarbonater, f.eks. kaliumkarbonat, eller organiske baser løselige i reaksjonsblandingen, slik som tertiære nitrogenbaser, f.eks. tert.-laverealkylaminer og pyridiner, slik som f.eks. trietyl-amin, tripropylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-dimetylamino-pyridin, 4-dietylaminopyridin eller 4-pyrrolidinopyridin.

Om ønskelig kan det i en oppnådd forbindelse med formel II hvori R1 betegner hydrogen, innføres en metylrest R<1>, eller i en oppnådd forbindelse med formel II, hvori R<1> betegner metyl, kan metylresten R<1> avspaltes. Slike metyleringer eller demetyleringer kan utføres på kjent måte, f.eks. under de beskrevne betingelser for innføring eller avspalting av en metylgruppe for forbindelsene med formel I.

De nye forbindelser med formel I og deres fysiologisk forenlige syreaddisjonssalter har interessante farmakologiske egenskaper, spesielt de stimulerende motilin-agonistiske egenskaper for motiliteten av gastrointestinalkanalen. De utmerker seg her ved en gunstig virkningsprofil med overraskende god oral aktivitet. De er uten antibiotiske virkninger og har en høy selektiv affinitet for motilinreseptorer, mens de i motilin-agonistisk aktive doseområder ikke viser noen praktisk relevant affinitet til andre reseptorer i gastrointestinalkanalen, slik som adrenalin-, acetylkolin-, histamin-, dopamin- eller serotoninreseptorer. Forbindelsene oppviser en overraskende god leverforenlighet, hvilket gjør dem egnede for anvendelse over lengre tidsrom. For å sikre en regulert fordøyelse av den inntatte næring virker det autonome nerve-system og hormonene i gastrointestinalkanalen i sunn tilstand sammen for å oppnå en regulert kontraksjonsaktivitet i gastrointestinalkanalen, ikke kun direkte etter næringsopptak, men også i en tom gastrointestinalkanal. Motilin er et kjent gastrointestinalt peptidhormon som stimulerer motiliteten av gastrointestinalkanalen og induserer en koordinert motilitet i hele gastrointestinalkanalen, både i tom tilstand så vel som etter næringsinntak.

Forbindelsene med formel I oppviser motilinaktige fysiologiske virkninger, fordi de er virksomme som agonister for motilinreseptorer. Forbindelsene med formel I oppviser således utpregede stimulerende virkninger i mage-tarmområdet og ved den nedre spiserørssfinkter. De bevirker spesielt en akselerering av magetømmingen, en forhøyelse av magetonus og en langvarig forhøyelse av hviletonus av øsofagus-sfinkter. På grunn av deres motilinaktige virkningsprofil er forbindelsene egnet til behandling av sykdomstilstander som er forbundet med motilitetsforstyrrelser i gastrointestinalkanalen og/eller tilbakestrømning av kymus fra magen og inn i spiserøret. Forbindelsene med formel I induseres således, f.eks. ved gast-roparese av forskjellig opprinnelse, forstyrrelser av magetonus, forstyrrelser av magetømmingen og gastro-øsofagial tilbakestrømning, dyspepsi og postoperative motilitetsforstyr-

reiser.

De gastrointestinalt aktive egenskaper hos forbindelsene med formel I kan påvises ved farmakologisk standard-testmetoder in vitro og in vivo.

Beskrivelse av testmetodene

1. Bestemmelse av testforbindelsenes bindingsevne til motilinreseptorer .

Affiniteten av forbindelsene med formel I til motilinreseptorer måles i in vitro i en fraksjon av et vevs-homogenat fra kaninantrum. Det som bestemmes er fortrengningen av radioaktivt merket, jodert motilin fra motilinreseptorbin-dingen ved anvendelse av testforbindelsene.

Reseptorbindingsundersøkelsene utføres etter en modi-fikasjon av metoden ifølge Borman et. al (Regulatory Peptides 15 (1986). 143-153). For fremstilling av det <125>jod-merkede motilin blir motilin jodert enzymatisk på kjent måte, f.eks. analogt med metoden ifølge Bloom et al. (Scand. J. Gastroente-rol. 11. (1976) 47-52, under anvendelse av laktoperoksidase.

For isolering av den anvendte vevshomogenatfraksjon i testen fra kaninantrum blir antrum befridd for slimhinner, oppdelt i småbiter og homogenisert i 10-doble volumer av en kald homogeniseringsbuf ferløsning (50 mM Tris-HCl-buf f er,

250 mM sukrose, 25 mM KC1, 10 mM MgCl2, pH 7,4) med tilsetning av inhibitorer (1 mM jodacetamid, 1 uM pepstatin, 0,1 mM metyl sul f onyl fluorid, 0,1 g/l trypsininhibitor, 0,25 g/l bacitracin) med en homogenisator i 15 sekunder ved 1 500 omdreininger pr. minutt. Homogenisatet sentrifugeres deretter i 15 minutter ved 1 000 g, det oppnådde bunnfall vaskes 4 ganger med homogeniseringsbufferløsning og resuspenderes til sist i 0,9% natriumkloridløsning (i et volum som tilsvarer en 5-dobbel vektmengde av antrum). Den således oppnådde vevsfrak-sjon som betegnes som "urenset membranpreparat" anvendes i testen.

For bindingsforsøket fortynnes 200 ul av den urensede membranf raks jon (0,5 - 1 mg protein) i 400 ul av en buf ferløs-ning A (50 mM tris-HCl-buffer, 1,5% storfeserumalbumin

(= bovint serumalbumin, BSA), 10 mM MgCl2, pH 8,0) med 100 ul jodert motilin i buf ferløsning B (10 mM tris-HCl-buf fer, 1% BSA, pH 8) (sluttkonsentrasjon 50 pM), i 60 minutter ved 30 °C. Reaksjonen stanses ved tilsetning av 3,2 ml kald buf-ferløsning B og bundet og ikke-bundet motilin atskilles fra hverandre ved sentr i fuger ing (1 000 g, 15 minutter). Bunnfal-let oppnådd etter sentrifugeringen som en pellet vaskes med bufferløsning B og telles i en gamma-teller. Fortrengnings-undersøkelsene utføres ved tilsetning av økende mengder av testforbindelse i inkubasjonsmediet. Som testforbindelsesløs-ning anvendes vandige løsninger som prepareres ved egnede fortynninger av 60 x 10"<4->molare vandige stamløsninger. Test-forbindelser som er tungtløselige i vann oppløses først i 60% etanol og denne løsning fortynnes med så mye vann at etanol-konsentrasjonen i testløsningen ikke overstiger 1,6 vol%. Fra de oppnådde måledata blir, i form av IC50 for de respektive test forbindelser, den konsentrasjonen bestemt som bevirker en 50% hemming av den spesifikke binding av det joderte motilin til motilinreseptoren. Fra denne beregnes den tilsvarende pIC50-verdi. For forbindelsene ifølge eksempel 1 og 2 ble pIC50-verdiene angitt i den etterfølgende tabell 1 bestemt etter den ovenfor beskrevne metode. 2. In- vivo-bestemmelse av forbindelsenes påvirkning av mage tonus.

Magetonus spiller en viktig rolle for magetømmingen. En forhøyet magetonus bidrar til en akselerert magetømming.

Innvirkningen av forbindelser på magetonus bestemmes hos beagle-hunder ved hjelp av en barostat som er forbundet med en plastpose i hundens mage og som muliggjør måling av volumer eller trykk i hundens mage. Med barostaten bestemmes magevolumet ved konstant trykk i magen, eller magetrykket bestemmes ved konstant volum i magen. Ved forhøyelse av magetonus bestemmes, ved et bestemt trykk, et redusert magevolum og et forhøyet trykk bestemmes ved et bestemt volum. I den anvendte testmodell for undersøkelse av forhøyelsen av magetonus bevirket av forbindelsene, måles magevolumendringen forårsaket av forbindelsene ved konstant trykk. Magen til forsøksdyrene relakseres ved hjelp av lipidtilførsel, dvs. at magetonus reduseres, hvorved magevolumet øker tilsvarende. Som mål for forbindelsenes forhøyende virkning av magetonus blir reduksjonen, som inntrer etter inntak av forbindelser p.g.a. økning av magetonus, av det økte magevolum som skyldes tilfør-sel av lipid, målt i prosent.

Forbindelsen ifølge eksempel 1 viste i denne testmodell, administrert i.d. i den godt forenlige dose 2,15 umol/kg, en reduksjon av det forstørrede magevolum etter lipidtilførsel på 59,5%. Den orale administrering av den ovenfor angitte testforbindelse i den samme dose på 2,15 umol/kg bevirket en uvanlig utpreget reduksjon av magevolumet, hvorved den lipidinduserte relaksering av magevolumet ble praktisk talt fullstendig forhindret. Disse funn kan betraktes som betydelige indisier for at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en spesielt høy, spesielt høy oral, biologisk tilgjen-gelighet. 3. In- vivo-bestemmelse av forbindelsenes innflytelse på hviletonus i den nedre øsofagus-sfinkter.

Denne bestemmelse utføres på mannlige, våkne, fas-tende beagle-hunder som før start av forsøket ble forsynt med en øsofagus-fistel og en duodenalkanyle. Trykket i den nedre øsofagus-sfinkter måles ved hjelp av et perfundert kateter-system med sideåpning forbundet med en trykkmåler og en regis-trator. Kateteret føres ned i magen gjennom øsofagus-fistelen og trekkes deretter manuelt, langsomt tilbake (= gjennom-trekksmanometri). Ved passering av kateterdelen med sideåp-ningen gjennom høytrykksonen i den undre øsofagus-

sf inkter registreres en topp. Fra denne topp bestemmes trykket i mm Hg.

På denne måte bestemmes først det basale trykk 1 øsofagus-sfinkter som kontrol1verdi. Deretter administreres testforbindelsen oralt, og etter 15 minutter måles trykket ved den nedre øsofagus-sfinkter i 2 minutters intervaller i et tidsrom på 60 minutter. Økningen av trykket etter tilsetning av testforbindelse, sammenlignet med det forhåndsbestemte basaltrykk, beregnes.

I denne test økte den basale tonus i øsofagus-sfinkter med 143% med en dose på 0,464 umol/kg av forbindelsen ifølge eksempel 1. Denne effekt holdt seg under hele testtiden på 60 minutter.

På grunn av deres virkninger i gastrointestinalkanalen er forbindelsene med formel I egnet i gastroenter-ologien som legemiddel for større pattedyr, spesielt mennesker, til profylakse og behandling av motilitetsforstyrrelser i gastrointestinalkanalen.

Dosene som skal anvendes kan være forskjellige og variere alt etter tilstanden som skal behandles og admini-steringsformen. Parenterale formuleringer inneholder f.eks. vanligvis mindre mengder aktiv forbindelse enn orale preparater. For administrering til større pattedyr, spesielt mennesker, er imidlertid vanligvis legemiddelformer med et innhold av aktiv forbindelse på 1 - 100 mg pr. enkelt dose egnede.

Som legemiddel kan forbindelsene med formel I være inneholdet, sammen med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer, i galeniske preparater, slik som f.eks. tabletter, kapsler, suppositorier eller løsninger. Disse galeniske preparater kan fremstilles etter kjente metoder under anvendelse av vanlige faste bærerstoffer, slik som f.eks. melkesukker, stivelse eller talkum eller flytende fortynningsmidler som f.eks. vann, fettaktige oljer eller flytende parafiner, og under anvendelse av farmasøytisk vanlige hjelpestoffer, f.eks. tablettdesin-tegrasjonsmidler, løsningsmidler eller konserveringsmidler.

De etterfølgende eksempler gir en nærmere belysning av oppfinnelsen.

Eksempel 1: (2R, 3S,4S,5R, 6R, 10R, HR)-3- [ (2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-riboheksopyranosyl )-oksy] -5- [3,4, 6-trideoksy-3-(N-metyl-N-isopropylamino)-p-D-xyloheksopyranosyl )-oksy] - 2,4, 6, 8,10-pentametyl-ll-acetyl-12,13-dioksabisyklo [8.2.1]-tridek-8-en-l-on (forbindelse med formel I, R<1> = metyl, R<2> = hydrogen. A) 100 g [2R(2'R,3,R),3S,4S,5R,6R,10R,llR]-ll-(2',3' -dihydroksypent-21 -yl )-3- [ (2, 6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)-oksy] -5- [3,4, 6-trideoksy-3-(N-metyl-N-isopropylamino)-p-D-xyloheksopyranosyl)-oksy]-2,4, 6,8,10-pentametyl-12,13-dioksabisyklo [8.2.1] tridek-8-en-l-on (=forbindelse med formel II, R<1> = metyl, R<2> = hydrogen) ble oppløst i 2 500 ml toluen under nitrogenatmosfære. Til denne blanding ble det tilsatt 100,0 g blytetraacetat og den dannede suspensjon ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med mettet natriumhydrogen-karbonatløsning og ble deretter vasket så ofte med vann at vaskevannet reagerte nøytralt. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet under redusert trykk. Kromato-grafi av resten på kiselgel (løpemiddel: metyl-tert.-butyleter = MTBE) gav 81,9 g av tittelforbindelsen som et hvitt pulver, smeltepunkt = 198 - 200°C, optisk rotasjonsverdi [a]D<20> = -24,6° (c - 1,0 i CH2C12). B) 1,1 g av den ovenfor fremstilte forbindelse ble oppløst i 1 ml acetonitril. 0,17 g malonsyre ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 60 - 70°C. Etter oppløsning av de faste bestanddeler ble 10 mm MTBE tilsatt og blandingen ble oppvarmet i 5 minutter til kokepunktet under tilbakeløps-kjøling. Deretter ble det på nytt tilsatt 10 ml MTBE og blandingen ble hensatt under omrøring for avkjøling til romtemperatur. De utfelte krystaller ble avfiltrert fra løsnin-gen, vasket 2 ganger med 10 ml MTBE og tørket ved 60°C i vakuum. Det ble oppnådd 1,2 g av molomalonatet av tittelforbindelsen, smelteområdet: 115,6 - 174,6°C (uskarpt).

Eksempel 2: (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-[(2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-riboheksopyranosyl )-oksy]-5-[3,4,6-trideoksy-2-O-acetyl-3- (N-metyl-N-isopropylamino) -p-D-xylohexopyranosyl) - oksy] -2,4,6,8,10-pentametyl-ll-acetyl-12,13-dioksabi-syklo[8.2.1]tridek-8-en-l-on (forbindelse med formel I,

R<1>= metyl, R<2> = acetyl).

A) 210,0 g av utgangsforbindelsen fra eksempel 1

(= forbindelse med formel II, R<1> = metyl, R<2> = hydrogen) ble oppløst i 2,4 1 aceton under nitrogenatmosfære og tilsatt 85,8 g kaliumkarbonat. 63,4 g eddiksyreanhydrid ble tilsatt og den oppnådde suspensjon ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i en blanding av 2 400 g is og 1 000 ml vann og omrørt i 30 minutter. Den vandige fase ble ekstrahert 3 ganger med eddik-syreetylester, de organiske faser ble samlet og overskudd av løsningsmiddel ble avdampet i vakuum. Omkrystallisering av det oppnådde råprodukt fra n-pentan gav 200 g [2R(2'R,3'R),3S, 4S, 5R,6R,10R,11R]-11-(2',3'-dihydroksypent-21-yl)-3-[(2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-riboheksopyranoksyl)-oksy]-5-[3,4, 6-trideoksy-2-0-acetyl-3-(N-metyl-N-isopropylamino)-p-D-xyloheksopyranosyl)-oksy]-2,4,6,8,10-pentametyl-12,13-diok-sabisyklo[8.2.1]tridek-8-en-l-on (= forbindelse med formel II, R<1>= metyl, R2 = acetyl), smeltepunkt = 128 - 130°C . B) 10,1 g av det ovenfor oppnådde produkt ble omsatt med 9,1 g blytetraacetat på samme måte som beskrevet i eksempel 1. Det ble oppnådd 6,0 g av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, smeltepunkt = 164°C, optisk rotasjonsverdi [a]D<20> = -23,2° (c = 1,0 i CH2C12).

Eksempel I: ( 2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, HR)-3-[2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-riboheksopyranosyl)-oksy]-5-[3,4,6-trideoksy-3-(N-metyl-N-isopropylamino)-p-D-xyloheksopyranosyl)-oksy]-2,4,6, 8,10-pentametyl-ll-acetyl-12,13-dioksabisyklo[8.2.1] -tridek-8-en-l-on inneholdende kapsler: Kapsler inneholdende den aktive forbindelse ble fremstilt under anvendelse av de følgende hjelpe- og inn-holdsstoffer pr. kapsel: (2R,3S,4S,5R,6R, 10R, llR)-3-[2,6-dideoksy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-riboheksopyranosyl) -oksy] -5- [3,4,6-trideoksy-3- (N-metyl-N-isopropylamino)-p-D-xyloheksopyranosyl )-oksy] -2,4,6,-8,10-pentametyl-ll-acetyl-12,13-dioksabisyklo [8.2.1] tridek-

Den aktive forbindelse, maisstivelsen og melkesuk-keret ble bearbeidet til en homogen pastablanding ved hjelp av EE. Pastaen ble pulverisert og det dannede granulat ble an-brakt på en egnet plate og tørket ved 45"C for å fjerne løs-ningsmiddelet. Det tørkede granulat ble ledet gjennom en pulveriseringsmaskin og ytterligere blandet med de følgende hjelpestoffer:

og deretter fylt på 400 mg kapsler (= kapselstørrelse 0).

Claims (5)

1. (2R,3S,4S, 5R, 6R, 10R, HR)-2,4, 6, 8,10-pentametyl-ll-acety1-12,13-dioksabi syklo[8.2.1]tridek-8-en-1-on-forbindelser, karakterisert ved at de har den generelle formel i hvori R<1> betegner hydrogen eller metyl, R<2> betegner hydrogen eller lavere alkanoyl, og deres fysiologisk forenlige syreaddisjonssalter.

2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> betegner metyl.

3. Forbindelser ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at R2 betegner hydrogen.

4. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en farmakologisk aktiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og vanlige farmasøytisk hjelpe- og/eller bærerstoffer.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av (2R,3S,4S,5R, 6R,10R,llR)-2,4,6,8,10-pentametyl-ll-acetyl-12,13-dioksabisyk-lo[8.2.1]tridek-8-en-l-on-forbindelser med generell formel I, hvori R<1> betegner hydrogen eller metyl, R<2> betegner hydrogen eller lavere alkanoyl, og deres fysiologisk forenlige syreaddisjonssalter, karakterisert ved at 2', 3'-dihydroksypent-2'-yl-sidekjeden i 11-posisjon i det sykliske grunnskjelett i en forbindelse med generell formel II hvori R<1> og R<2> har de ovenfor angitte betydninger, overføres til en acetylsidekjede ved oksidativ glykolspaltning, og om ønskelig at en metylrest R<1> innføres i den oppnådde forbindelse med formel I, hvori R1 betegner hydrogen, eller at metylresten R<1> avspaltes fra den oppnådde forbindelse med formel I, hvori R1 betegner metyl, og om ønskelig at frie forbindelser med formel I overføres i deres stabile syreaddisjonssalter, eller at syreaddisjonssaltene overføres i de frie forbindelser med formel I.