KR19990072345A

KR19990072345A - 11-아세틸-12,13-디옥사바이시클로〔8.2.1〕-트리데케논유도체,이의제조방법및이화합물을포함하는약제

Info

Publication number: KR19990072345A
Application number: KR1019990003207A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 쟈써랑; 울프 프로이쇼프; 끄리스띠앙 엑꾸
Original assignee: 독토르 디터 라우어; 솔베이 파머슈티컬스 게엠베하
Priority date: 1998-02-13
Filing date: 1999-02-01
Publication date: 1999-09-27
Also published as: ES2355187T3; HUP9900263A2; HU9900263D0; DE19805822A1; CZ294879B6; IL128238A; ZA99678B; AR014320A1; AU748670B2; AU1643899A; SK285313B6; PL331444A1; CA2260315C; TW579379B; HU222539B1; BR9900442A; NO310917B1; DZ2721A1; ATE486083T1; ID21968A

Abstract

변형된 곁사슬을 가지며, 위장에 효과적인 모틸린-아고니스틱 성질을 갖는 고리-수축-N-디메틸-N-이소프로필-에리스로마이신-A 유도체들 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

11-아세틸-12,13-디옥사바이시클로〔8.2.1〕-트리데케논 유도체, 이의 제조방법 및 이 화합물을 포함하는 약제 {11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for the preparation thereof and medicaments containing these compounds}

본 발명은 모틸린-아고니스틱 성질을 갖는 신규한 N-치환(2R,3S,4S,5R,6R, 10R,11R)-3-〔(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)-옥시〕-5-〔(3,4,6-트리데옥시-3-아미노-β-D-크실로헥소피라노실)-옥시〕-2,4,6,8,10-펜타메틸-11-아세틸-12,13-디옥사바이시클로-〔8,2,1〕-트리데크-8-엔-1-온 화합물 및 이의 산 부가염, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 제제 및 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 변형된 곁사슬을 갖는 에리스로마이신 A의 고리-수축-N-디메틸-N-이소프로필 유도체들이다.

항생물질인 에리스로마이신 A는 항생효과를 나타낼 뿐만 아니라, 항생물질로 부적합한 위장 부작용, 그중에서도 위를 포함한 위장 부위에서의 수축활동의 큰 증가, 장경련, 오심(nausea), 구토 및 설사 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.

실질적으로 항생효과는 전혀 나타내지 않지만, 위장관의 운동성에 영향을 미치는 효과를 보유하는 유도체들을 얻기 위해 에리스로마이신 A를 변형시키고자 하는 여러 시도들이 있어왔다. 유럽특허 제 0 550 895 호에는 위장에 효과적인 모틸린-아고니스틱 성질을 갖는 고리-수축N-디메틸-N-이소프로필-에리스로마이신 A 유도체들이 게시되어 있다.

또한, 유럽 특허출원 EP-A-382 472에 의해 유사한 고리-수축 에리스로마이신 유도체들이 알려졌지만, 이들 유도체는 항생효과를 지니고 있다.

본 발명의 목적은 항생효과를 전혀 나타내지 않으며, 개선된 활성 프로파일로 위장관의 운동성에 유리한 영향을 미치는 성질을 지닌, 경구용으로 효과적인 신규한 에리스로마이신 A의 고리-수축 유도체들을 개발하는 것이다.

본 발명에 의하여, 환상 모핵구조의 11번 위치에 있는 곁사슬이 산화반응에 의해 변형된 에리스로마이신A의 신규한 고리-수축N-디메틸-N-이소프로필 유도체들은, 항생효과는 나타내지 않지만 선택적인 모틸린-아고니스틱 성질들을 가지며, 위장관의 운동성을 유리한 방식으로 자극하고, 하부 식도 괄약근의 긴장력(tone)과 위의 긴장력을 증진시키는 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.

이들의 활성 프로파일 때문에, 본 발명에 따른 물질들은 위장관의 운동성 장애를 치료하는데 적합하며, 또한 우수한 적합성과 우수한 경구투여 유효성을 갖는 특징이 있다.

따라서, 본 발명은 하기 일반식I 의 신규한 (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R) -2,4,6,8,10-펜타메틸-11-아세틸-12,13-디옥사바이시클로〔8.2.1〕-트리데크-8-엔-1-온 화합물 및 이의 안정하고 생리학적으로 적합한 산 부가염에 관한 것이다.

여기에서, R¹은 수소 또는 메틸이고, R²는 수소 또는 저급 알카노일이다.

일반식I의 화합물에 있어서, 하나의 치환체가 저급 알킬이거나 또는 저급 알킬을 포함한다면, 이 화합물은 가지난 형태이거나 또는 가지난 형태가 아닐 수도 있으며, 1~4개의 탄소원자를 갖는다.

특히, R¹이 메틸인 일반식I의 화합물이 유리하다는 것이 입증되었다.

바람직하게는, R²는 수소를 나타낸다. R²가 저급 알카노일이면, 아세틸이 바람직하다.

일반식I의 화합물은 다음과 같이 공지된 방법에 따라서 하기 일반식II의 화합물로부터 얻을 수 있다: 환상 모핵구조의 11번 위치에 있는 2',3'-디히드록시펜트-2'-일 곁사슬은 산화적 글리콜 분해반응에 의해서 아세틸 곁사슬로 전환되며, 바람직하다면 메틸기 R¹은 R¹이 수소인 일반식I의 화합물로 도입되거나 또는 메틸기 R¹은 R¹이 메틸인 일반식I의 화합물로부터 분리되며, 바람직하다면 일반식I의 유리 화합물은 이의 안정한 산 부가염으로 전환되거나 또는 산 부가염은 일반식I의 유리 화합물로 전환된다.

여기에서, R¹및 R²는 상기한 바와 같다.

일반식II 화합물의 환상 모핵구조의 11번 위치에 있는 2',3'-디히드록시펜트 -2'-일 곁사슬의 산화적 글리콜 분해반응은 이러한 목적에 적합한 용매에서, 테트라아세테이트 납과 같은 적합한 산화제를 사용하여 수행될 수 있다. 상기의 적합한 용매들은 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 비극성 또는 약한 극성 용매이다. 상기 반응은 0℃와 40℃사이, 바람직하게는 실온에서 수행될 수 있다.

바람직하다면, R¹이 수소인 일반식I의 결과 화합물은 공지된 방법에 따라 연이어 알킬화되어 상응하는 N-메틸 화합물을 제공할 수 있다. 이 알킬화 반응은 메틸 할라이드와의 공지된 반응에 따라 수행될 수 있거나, 또는 환원 조건하에서 포름알데히드와의 반응에 의한 환원적 알킬화 반응으로 수행될 수 있는데, 예를 들면 환원제로서 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드와 같은 보로하이드라이드 착화합물의 존재하에서 수행될 수 있다. 바람직하다면, 알킬화 반응은 메틸할라이드, 특히 메틸 아이오다이드와의 반응에 의하거나 또는 메틸설폰산 에스테르와의 반응에 의해서도 수행될 수 있다. 알킬화 반응은 반응조건하에서 불활성인 유기용매내에서 유리하게 수행된다. 환원적 알킬화 반응에 적합한 용매는 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디옥산과 같은 시클릭 에테르, 톨루엔 또는 선택적으로는 저급 알코올과 같은 방향족 탄화수소이다. 알킬화 반응은 실온과 용매의 끓는점 사이의 온도에서 수행될 수 있다. 메틸 유도체, 예를 들면 메틸 아이오다이드와 같은 메틸 할라이드와의 알킬화 반응은 알칼리 금속 카보네이트 또는 삼차 유기아민과 같은 염기의 존재하에서 유리하게 수행된다.

바람직하다면, 메틸기 R¹은 R¹이 메틸인 일반식I의 화합물로부터 분해될 수 있다. 탈메틸화반응(demethylation)은 적합한 염기의 존재하에 불활성 용매에서 할로겐, 특히 요오드 및/또는 브롬으로 화합물을 처리하는 공지된 방법에 의해서 실행될 수 있다. 적합한 염기는, 예를 들면 알칼리 금속 알코올레이트, 알칼리 금속 하이드록사이드 및 약한 유기산의 알칼리 금속염이다.

일반식I의 화합물은 공지된 방법에 의해서 반응 혼합물로부터 분리하여 정제할 수 있다. 산 부가염은 통상적인 방법에 의해서 유리 염기로 전환될 수 있으며, 바람직하다면, 유리 염기는 공지된 방법에 의해서 약리학적으로 적합한 산 부가염으로 전환될 수 있다. 이차적인 가수분해 반응의 방지를 위해서는, 염 형성을 위한 당량만큼의 산만을 사용하는 것이 유리하다.

일반식I의 화합물의 약리학적으로 적합한 산 부가염의 적합한 예로는, 카본산및 할로겐화수소산 특히 염산과 같은 무기산 또는 말레산, 푸마르산, 락트산, 타르타르산 또는 아세트산 등의 저급 지방족 모노카르복실산 또는 디카르복실산과 같은 유기산의 염이다.

R²가 수소인 일반식II의 출발화합물은 EP-B 0 550 895에 개시되어 있으며, 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. R²가 저급 알카노일인 일반식II의 출발화합물은 R²가 수소인 일반식II의 화합물과 하기 일반식Ⅲ의 카르복실산 또는 이들 산의 반응성 유도체와의 반응에 의해 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

R³-COOH Ⅲ

여기에서, R³는 저급 알킬이다.

일반식Ⅲ의 산의 적합한 반응성 유도체들은 특히 임의적으로 혼합된 형태의 산 무수물 및 산 할로겐화물이다. 예를들면, 일반식Ⅲ의 산의 산 염화물 또는 산 브롬화물 또는 유기 설폰산류, 예를 들면 메탄 설폰산 또는 트리플루오로메탄설폰산과 같은 할로겐으로 임의 치환된 저급 알칸 설폰산 또는 벤젠 설폰산과 같은 방향족 설폰산 또는 예를 들면 톨루엔설폰산 또는 브로모벤젠설폰산과 같은 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 벤젠 설폰산과 일반식Ⅲ의 산의 혼합 에스테르가 사용될 수 있다. 반응은 -20℃와 실온사이의 온도의 반응조건하에서 불활성인 유기용매에서 아실화 반응으로서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 아세톤과 같은 디-저급 알킬케톤, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 또는 THF 또는 디옥산과 같은 시클릭에테르 또는 이들 용매의 혼합물이다.

상기의 아실화는 산-결합시약, 특히 일반식Ⅲ의 산의 무수화물 또는 이와 설폰산과의 혼합 무수화물이 아실화제로서 사용되는 경우 유리하게 수행될 수 있다.

적합한 산-결합 시약들은, 알카리 금속 카보네이트, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 무기염기들 또는 삼질소염기류와 같은, 예를 들어 트리메틸아민, 트리프로필아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 4-디에틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘 등의 저급알킬삼차아민류와 피리딘과 같은 반응혼합물에 가용성인 유기염기들이 있다.

바람직하게는, 메틸기 R¹은 R¹이 수소인 일반식Ⅱ의 결과화합물로 도입될 수 있으며 또는 R¹이 메틸인 일반식Ⅱ의 결과화합물 내의 메틸기 R¹은 분리되어 질 수 있다. 이러한 메틸화 또는 탈메틸화과정은 공지된 방법, 예를들면 일반식Ⅰ의 화합물내 메틸기의 도입이나 분리에 대해 설명된 조건하에서 수행될 수 있다.

일반식Ⅰ의 신규한 화합물과 이의 생리학적으로 적합한 산 부가염들은 흥미로운 약리학적 성질, 특히 위장관의 운동성을 자극하는 모틸린-아고니스틱 성질을 지닌다. 본 발명에서, 이들 물질은 매우 우수한 경구투여 유효성을 지닌 유리한 활성 프로파일에 의해 특징지워 진다. 이들 물질은 항생효과가 없으며, 모틸린 수용체에 높은 선택적 친화성을 지니지만, 모틸린-아고니스틱 유효성을 지닌 투여량 범위에서는 아드레날린, 아세틸콜린, 히스타민, 도파민 또는 세로토닌 수용체와 같은 위장관내 다른 수용체들에 대해서 실질적으로 관련된 친화성을 보이지 않는다. 이 화합물들은 매우 우수한 간 적합성을 지녀, 비교적 장기간 적용하기에 적합하다.

건강한 상태에서, 자율신경계와 위장관내 호르몬은 섭취한 식품의 조절된 소화작용이 확보되도록 상호협조하게 되며, 식품의 섭취시 뿐만 아니라 위장관이 비었을 때에도 위장관의 조절된 수축활동을 위하여 협조하여 작용한다. 모틸린은 위장관의 운동성을 자극하는 공지된 위장 단백질호르몬이며, 공복 상태 및 식품섭취 후의 전체 위장관에 협조운동성을 유도한다.

일반식Ⅰ의 화합물은 모틸린 수용체에 대한 아고니스트(agonists)로 작용하여 모틸린 유사 생리학적 효과를 보인다. 따라서, 일반식Ⅰ의 화합물은 위장관 부위와 하부 식도괄약근에 뚜렷한 자극효과를 미친다. 특히 이들은 위장공복화 속도와 위 긴장력의 증가, 그리고 식도 괄약근의 이완상태의 장기지속적 증가를 가져온다. 모틸린 유사 활성 프로파일로 인하여, 이 물질들은 위장관내에서의 운동성 장애 및/또는 위에서 식도로의 소화물 역류현상 관련 증상의 처방에 적합하다. 그러므로, 일반식Ⅰ의 화합물들은 예를들면, 다양한 원인에 의한 경증 위아토니(gastroparesis), 위 긴장성 장애, 위장공복화 장애와 위장-식도간 역류, 소화불량 및 수술후 장애에 쓰여질 수 있다.

일반식Ⅰ의 화합물의 위장관에 대한 유효성은 시험관내 및 생체내 표준약리학적 시험방법으로 증명될 수 있다.

시험방법의 설명

1. 모틸린 수용체에 대한 시험 물질의 결합능 측정

일반식Ⅰ의 화합물의 모틸린 수용체에 대한 친화성은 토끼의 안트럼(antrum)으로부터 얻어진 균질화한 조직 분획분을 이용하여 시험관내에서 측정한다. 시험물질이 결합하는 모틸린 수용체로부터 방사성 표지된 요오드화 모틸린의 전이를 측정한다. 수용체 결합 연구는 보만(Borman) 등(조절 단백질 15 (1986), 143~153)의 방법을 변형하여 수행한다.¹²⁵I-표지 모틸린의 제조를 위해, 공지된 방법, 예를들면 블룸(Bloom) 등(Scand. J. Gastroenterol. 11 (1976), 47~52)에 의해 설명된 방법과 유사한 방법에 의해 락토퍼옥시다아제를 사용하여 모틸린을 효소적으로 요오드화 한다.

토끼 안트럼으로부터 이 시험에 사용되는 균질한 조직분획을 얻기 위해서는, 안트럼으로부터 점막을 제거한 후 분쇄하고, 약 10배 부피의 차가운 균질화 버퍼용액(50mM tris-HCL 버퍼, 250mM 수크로오즈, 25mM KCl, 10mM MgCl₂, pH 7.4)에 반응억제제(1mM 아이오도아세트아미드, 1μM 펩스타틴, 0.1mM 메틸설포닐플루오라이드, 0.1g/l 트립신 억제제, 0.25g/l 박시트라신)를 첨가하여 1500rpm에서 15초간 균질기로 균질화시킨다. 이 균질화물을 1000g에서 15분간 원심분리시키고, 남은 잔여물을 균질화 버퍼용액으로 4회 세척 후, 최종적으로 0.9% 농도의 염화나트륨 용액(안트럼 무게의 5배에 해당하는 부피)에 재현탁시킨다. 이러한 방법으로 조직분획을 얻어 이 시험에 사용하며, 이러한 방법을 "조막(crude membrane) 제조"라 한다.

결합성 시험에는 400㎕의 버퍼용액 A(50mM tris-HCl 버퍼, 1.5% 소혈청알부민(BSA), 10mM MgCl₂, pH 8.0)에 조막 분획분 200㎕(단백질 0.5~1mg)를 넣고, 버퍼용액 B (10mM tris-HCl 버퍼, 1% BSA, pH 8.0)로 희석한 요오드화 모틸린 100㎕(최종농도 50pM)를 첨가하여 30℃에서 60분간 인큐베이션시킨다. 3.2㎖의 차가운 버퍼용액 B를 첨가하여 반응을 중단시키고, 원심분리하여(100g, 15분간) 결합 모틸린과 비결합 모틸린을 분리한다. 원심분리후 덩어리로 얻어진 잔여물을 버퍼용액 B로 세척하여 감마 카운터로 측정한다. 이 전이시험은 인큐베이션 매질에 시험할 물질의 양을 증가시켜 첨가하므로써 수행된다. 사용되는 시험물질 용액은 수용액으로, 이는 60 ×10^-4몰의 수성의 스톡 용액을 적당히 희석하여 제조한다. 물에 거의 녹지 않는 시험물질들을 60% 농도의 에탄올에 녹이고, 이 용액을 시험용액중의 에탄올 농도가 1.6 부피%를 초과하지 않도록 물로 충분히 희석한다. 특정 시험물질의 IC₅₀은 요오드화된 모틸린의 모틸린 수용체에 대한 특이적 결합을 약 50% 억제하는 농도로서, 이는 측정된 결과로부터 결정된다. 이로부터, 상응하는 pIC₅₀값이 계산되어진다. 하기 표 1에 주어진 pIC₅₀값은 실시예 1과 2의 물질들에 대해 상기 방법에 의해 결정되었다. 인용된 실시예 번호는 이하에 기술된 제조예에 관한 것이다.

실시예 번호	pIC₆₀
1	8.01
2	7.75

2. 생체실험에서의 위 긴장성에 대한 시험물질의 유효성의 측정

위 긴장력은 위장공복화에 중요한 역할을 한다. 위 긴장력의 증가는 위장공복화를 가속시킨다.

이들 물질의 위 긴장력에의 영향은 비글종의 개를 사용하여 시험하며, 개의 위장에 플라스틱 파우치를 넣고, 이에 개의 위내 부피 또는 압력을 측정할 수 있도록 압력조절계를 연결하여 측정한다. 이 압력조절계로 일정압력에서의 위내 부피를 측정하거나, 일정부피에서의 위내 압력을 측정한다. 위 긴장력 증가시 주어진 압력에서 위 부피의 감소가 탐지되었고, 주어진 부피에서는 압력증가가 탐지되었다. 시험물질에 의해 영향받은 위 긴장력의 증가를 조사하기 위해, 본 시험모델에서 시험물질에 기인한 위 부피의 변화는 일정압에서 측정되어진다. 시험동물의 위는 지방의 섭취에 의해 이완된다. 즉, 위 긴장력은 감소하고 이에 상응하여 위 부피가 증가된다. 지방의 투여에 의한 위 부피의 증가는 시험물질 섭취후 일어나는 위 긴장성의 재증가로 인해 감소하며, 이 감소%가 물질의 위 긴장력 증가효과의 척도로서 측정되어진다.

이 시험모델에서 적합량 2.15 μ㏖/kg으로 투여된 실시예1의 물질은 지방 투여에 의해서 증가된 위 부피를 59.5% 감소시킴을 보였다. 상기 시험물질을 동량인 2.15 μ㏖/kg의 양으로 경구투여시 위 부피는 비정상적인 감소를 일으켜, 지방에 의해 유도된 위 부피의 이완작용은 실제적으로 완전히 방해되었다. 이러한 발견은 본 발명에 의한 물질의 높은, 특히 경구투여시 현저히 높은 생물학적 유효성의 명백한 증거로서 사용될 수 있다.

3. 생체 실험에서 시험물질의 하부 식도 괄약근의 휴지상태에 미치는 영향 측정

이 실험은 의식있는 상태의, 단식시킨 수컷 비글종 개를 이용하여 수행하며, 시험 개시전에 개의 식도루(fistula)와 십이지장에 관(cannula)을 장치한다. 하부 식도 괄약근의 압력은, 압력 변환기와 기록계에 연결된 측면 개방부를 지닌 살포 도뇨관계(perfused catheter system)를 이용하여 측정되어진다. 상기의 도뇨관은 식도루를 거쳐 위내로 통과하며, 그 후 서서히 손으로 빼내어진다(=당김식 압력계; pull-through manometry). 측면 개방부를 지닌 도뇨관 부위가 하부 식도 괄약근의 고압부위를 통과하여 지나갈 때 피크가 기록되어진다. 이 피크로부터 ㎜Hg 단위 압력이 측정되어진다. 이러한 방법으로, 식도 괄약근의 초기 기본압을 대조값으로 측정한다. 곧이어, 시험물질을 경구투여하고, 15분 후 하부 식도 괄약근에서의 압력을 60분동안 2분 간격으로 측정한다. 미리 측정한 기본압과 비교하여 시험물질 복용후의 압력 증가를 계산한다.

이 시험에서, 식도괄약근의 기본 긴장력은 실시예1 물질을 2.15μ㏖/kg의 양으로 투여한 경우 143%까지 증가되었다. 이 효력은 시험시간인 총 60분에 걸쳐 지속되었다.

위장관에서의 이들 물질의 효과로 인해, 일반식I의 화합물들은 큰 포유동물, 특히 인간에 대해, 위장관에서의 운동성저해 치료 및 예방을 위한 위장학적 약제로서 적합하다.

사용되는 투여량은 개인에 따라 다를 수 있으며 치료되어져야 할 상태의 성질 및 투여형태에 따라 자연히 다양해질 것이다. 예로서, 비경구용 제제는 일반적으로 경구용 제제보다 활성물질을 덜 함유할 것이다. 그러나 일반적으로 1회 투여 당 1~100㎎의 활성물질을 지닌 약제 형태들이 보다 큰 포유류, 특히 인간에의 투여에 적합하다.

의약제로서, 일반식I의 화합물들은 정제류, 캡슐류, 좌약류 또는 용액같은 제약제제중에 일반적인 제약 보조물질과 함께 함유될 수 있을 것이다. 이러한 약제학적 제제는 통상적인 고체 부형제, 예를들어 락토오즈, 전분, 활석(talcum) 또는 액체 희석제, 예를들어 물, 지방성 오일류나 액체 파라핀류 및 통상적인 제약 보조물질, 예를 들어 정제 분해제, 용해제, 또는 보조제를 사용하여 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

다음의 실시예들에 의해 본 발명을, 그의 범위를 제한함이 없이 보다 상세하게 설명하고자 한다.

실시예 1 :

(2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-〔(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)-옥시〕-5-〔(3,4,6-트리데옥시-3-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-β-D-크실로헥소피라노실)-옥시〕-2,4,6,8,10-펜타메틸-11-아세틸-12,13-디옥사바이시클로〔8.2.1〕-트리데크-8-엔-1-온 (=일반식Ⅰ의 화합물, R¹=메틸기, R²=수소)

A) 100g의〔2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,11R〕-11-(2',3'-디히드록시펜트-2'-일) -3-〔(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)-옥시〕-5-〔(3,4,6-트리데옥시-3-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-β-D-크실로헥소피라노실)-옥시〕-2,4,6,8,10-펜타메틸-12,13-디옥사바이시클로〔8.2.1〕-트리데크-8-엔-1-온(=일반식Ⅱ의 화합물, R¹=메틸기, R²=수소)을 질소가스 하에서 2500㎖ 톨루엔에 녹였다. 100.0g의 테트라아세테이트 납을 이 혼합물에 첨가하고, 얻은 결과물인 현탁액은 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 계속해서 세척해준 후 물로 세척하는데, 세척액이 중성으로 반응할때까지 물로 세척하였다. 유기상(organic phase)은 황산나트륨으로 탈수시킨 후 감압 증류시켰다. 남은 잔여물의 실리카겔상에서의 크로마토그래피(이동상: 메틸 터셔리 부틸 에테르=MTBE)에 의해 녹는점=198~200℃, 광회전도〔α〕²⁰ _D= -24.6。인 흰 파우더상의 표제 화합물 81.9g을 회수하였다.(CH₂Cl₂에서 C=1.0)

B) 상기에서 얻은 화합물 1.1g을 1㎖ 아세토니트릴에 녹였다. 여기에 0.17g의 말론산을 가하고, 60~70℃ 정도가 되도록 가열하였다. 일단 고체 성분이 녹으면 10㎖ MTBE를 가하고 5분간 환류냉각시키며 끓는 온도로 가열하였다. 그 후 또다른 10㎖ MTBE를 가한 후, 이 혼합물을 저으면서 상온으로 식혔다. 생성된 결정들은 용액에서 걸러내고, 1회당 10㎖ MTBE로 총 2회 세척하고 진공하 60℃에서 건조시켰다. 표제 화합물의 모노말로네이트 1.2g을 얻었으며, 이의 녹는 범위는 115.6~174.6℃ (명확하지 않음)이다.

실시예 2 :

(2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-〔(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)-옥시〕-5-〔(3,4,6-트리데옥시-2-O-아세틸-3-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-β-D-크실로헥소피라노실)-옥시〕-2,4,6,8,10-펜타메틸-11-아세틸-12,13-디옥사바이시클로〔8.2.1〕-트리데크-8-엔-1-온 (=일반식Ⅰ의 화합물, R¹=메틸, R²=아세틸)

A) 실시예1의 출발 화합물 210.0g (일반식Ⅱ의 화합물, R¹=메틸, R²=수소)을 질소가스하에서 2.4ℓ아세톤에 용해시키고 여기에 85.8g의 탄산칼륨을 가하였다. 얻은 혼합물에 무수초산 63.4g을 가하고 결과 현탁액을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이 반응 혼합물을 2400g의 얼음과 1000㎖ 물의 혼합물에 쏟아붓고 30분간 교반하였다. 이 수용액상을 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 유기상들을 모으고, 과량의 용매는 감압하에 증류시켰다. n-펜탄으로부터 결과물인 조 생성물(crude product)을 재결정화하여 녹는점=128~130℃인,

〔2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,11R〕-11-(2',3'-디히드록시펜트-2'-일)-3-〔(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)-옥시〕-5-〔(3,4,6-트리데옥시-2-O-아세틸-3-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-β-D-크실로헥소피라노실)-옥시〕-2,4,6,8,10-펜타메틸-12,13-디옥사바이시클로〔8.2.1〕-트리데크-8-엔-1-온 (=일반식Ⅱ의 화합물, R¹=메틸기, R²=아세틸)을 200g 생성하였다.

B) 상기에서 얻어진 생성물 10.1g을 9.1g의 테트라아세테이트 납과 실시예1에서 설명된 방법으로 반응시켰다. 녹는점=164℃, 광회전도 〔α〕²⁰ _D= -23.2。 (CH₂Cl₂에서 c=1.0 )인 표제 화합물 6.0g을 흰 고체물질로서 얻었다.

실시예 I :

(2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-〔(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)-옥시〕-5-〔(3,4,6-트리데옥시-3-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-β-D-크실로헥소피라노실)-옥시〕-2,4,6,8,10-펜타메틸-11-아세틸-12,13-디옥사바이시클로〔8.2.1〕-트리데크-8-엔-1-온을 함유한 캡슐 :

활성물질을 함유한 캡슐을 캡슐당 다음의 보조제와 재료를 이용하여 제조하였다.

(2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-〔(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-α-L-리보헥소피라노실)-옥시〕-5-(3,4,6-트리데옥시-3-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-β-D-크실로헥소피라노실)-옥시〕-2,4,6,8,10-펜타메틸-11-아세틸-12,13-디옥사바이시클로〔8.2.1〕-트리데크-8-엔-1-온 20 ㎎

옥수수전분 60 ㎎

락토오즈 301 ㎎

에틸 아세테이트(=EA) q.s.

상기 활성물질과 옥수수전분, 락토오즈는 EA를 사용하여 균질하고 끈끈한 페이스트상 혼합물이 형성되도록 가공하였다. 페이스트를 분쇄하고, 결과물인 과립들을 적당한 금속판상에 놓고 용매가 제거되도록 45℃에서 건조시켰다. 건조된 과립을 분쇄기에 통과시켜 다음의 부가 보조물질들과 함께 혼합기에서 혼합하였다.

탈크 5 ㎎

마그네슘 스테아레이트 5 ㎎

옥수수전분 9 ㎎

혼합 공정 후 400㎎ 용량의 캡슐(캡슐 사이즈 0)에 쏟아부어 채웠다.

본 발명의 화합물은 위장관에서의 운동성 저해치료 및 예방을 위한 위장학적 약제로서 적합하다.

Claims

하기 일반식 I의 (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-펜타메틸-11-아세틸-12,13-디옥사바이시클로〔8.2.1〕-트리데크-8-엔-1-온 화합물 및 이의 생리학적으로 적합한 산 부가염들 :

여기에서, R¹은 수소 또는 메틸이며, R²는 수소 또는 저급 알카노일이다.
제 1항에 있어서, R¹이 메틸인 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R²가 수소인 화합물.
약리학적 유효량의 제 1항의 화합물과 통상의 보조 약제물질 및/또는 부형제를 포함하는 약제.
하기 일반식 Ⅱ의 화합물에서 환상 모핵구조의 11번 위치에 있는 2',3'-디히드록시펜트-2'-일 곁사슬이 산화적 글리콜 분해에 의해서 아세틸 곁사슬로 전환되며, 바람직하다면 R¹이 수소인 일반식I의 결과화합물로 메틸기 R¹이 도입되거나 또는 R¹이 메틸인 일반식I의 결과화합물로부터 메틸기 R¹이 분리되며, 바람직한 경우, 일반식I의 유리 화합물들은 이의 안정한 산 부가염들로 전환되거나 또는 산 부가염들은 일반식I의 유리 화합물로 전환되는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식Ⅰ의 (2R,3S,4S,5R ,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-펜타메틸-11-아세틸-12,13-디옥사바이시클로〔8.2.1〕-트리데크-8-엔-1-온 화합물 및 이의 생리학적으로 적합한 산 부가염의 제조방법 :

여기에서, R¹은 수소 또는 메틸이며, R²는 수소 또는 저급 알카노일이고,

여기에서, R¹및 R²는 상기한 바의 의미를 가진다.