TW579379B - 11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecenone-derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 579379 A7 一___ Β7 _ 五、發明説明YTTJ ~^ ~ 本發明係關於一種新穎、具有擷抗胃動素特性之 (211，38,48,511风10民1111)-3-[(2,6-二去氧-3心甲基_3_〇_甲 基-0： -L-核糖六吡喃糖)_氧]_5_[3,4,6_三去氧_3_胺_点七_木糖 六口比喃糖卜氧说仏^-五甲基-⑴乙醯-:^办二氧二環 [8.2.1]十二_8-烯_1_醇_化合物、其酸附加鹽類、含此等化合 物之藥理製品、及用作製備此等化合物之方法。本發明: 化合物係代表一環窄化、具已改變侧鏈紅霉素Α<Ν_去甲 基異丙基-衍生物。 此抗生素紅霉素Α除擁有習知之抗生效應外，亦擁有 一些對於抗生素而言不受歡迎之特性，其中包括一個在胃 腸道範圍中，收縮性活動之增加，其伴有胃部及腸部抽筋、 噁心、嘔吐及腹瀉。 有更多實驗證明，將紅霉素A改變之後，則可以得到 一些衍生物，其中之抗生性作用實際上已經不存在，但卻 知"到一個影響胃腸道活動性之效果。由歐洲專利〇 550 895 中可得知：環f化之N_去曱基-N-異丙基-紅霉素A_衍生物 具有對胃腸道有效之胃動素擷抗性特性。 另外從歐洲專利EP-A 382 472中，亦知道有類似之環 f化紅霉素A衍生物，但其具有抗生性之效果。 本發明之任務為，發展一新穎、口服、有效、無抗生 效應之環窄化紅霉素A衍生物，並具有良好地影響胃腸道 系統特性，而且有改善療效者。 現在已發現，此新穎環窄化之N-去甲基異丙基_紅 霉素A衍生物，其在環骨架丨丨_位置之侧鏈經氧化而改變， —Ji----衊— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

IX 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ι〇χ297公董） 579379 A7 B7 五、發明説明（2.) 抗生之功效，但有選擇性地擷抗胃動素之特性，並將 胃腸道系統⑽好之料_，麟下纽紗肌之節奏， 及胃邵之節奏有加強之效果。 口，由於其作用核，本發明之物諸_合用於治療胃 腸道系統紊亂，並具有一優良協調性及口服效果。 本發明係關於一新穎、屬於通式I之(2R，3S，4S，5R，6R， l〇R，llR)-2, 4, 6, 8，10-五曱基乙醢]2，13二氧二環 [8·2·1]十三_8_婦-1_醇_化合物 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 R1代表氳或甲基及 R2代表氫或低燒醇 及其穩定及生理上溫和之酸附加鹽類。 如果在式I化合物中，-個取代組是一低燒基或含有 -低燒基時’則其可以是分枝或不分枝、並擁有i至4個 破原子。 式I化合物中，該R1為甲基者證明為特別適合。

-6- 579379 A7 ____B7___ 五、發明説明（3·)

R2優先者為氫。當R2為低烷醇時，則優先者為乙醯。 在製備式I化合物時，係以習知之方式，在一個通式II 化合物中

---r--Γ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訏 其中R1及R2代表上述之意義，將在環骨架11-位置2，，3，-二 羥戊-2f-基-侧鏈，藉由氧化二醇分解而轉變為一個乙醯側 鏈，並在有需要時，將一個甲基根R1加入製得的式I化合 物中’其中R1為氫；或在製得的式I化合物中，其中ri是 甲基，將甲基根R1分解，且在有需要時，將式I之游離化 合物轉化為其穩定之酸附加鹽，或將酸附加鹽轉化為式工 之游離化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -J1 I —1 · 式II化合物在環骨架11_位置2，，3，_二羥戊_2，_基_側鏈之 氧化二醇分解，可以適合之氧化劑，例如四乙酸鉛，在一 於此為合適之細中來進行。作為溶齡適者有非極性和 弱極性之溶劑如苯、甲苯或二甲苯。此反應可在介於叱 與40°C之間，優先者為在室溫進行。 製得的式1化合物’其中R1為氫，可在有需要時，後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^^-------—— -7- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 579379 A7 ------- B7 五、發明説明（4·) " -- 續地以W知之核，絲化為減之N·甲基-化合物。此 燒基化過程可以習知之方式，藉由與—懒化甲基之轉化， 或在一個還原之條件下，藉由與甲醒之還原性轉化完成， 並可例如在 >(固還原劑之存在下，例如一個錯合氮化翊化 合物’如在氰基氫化硼納中進行。有需要時，此燒基化亦 可藉由與-個由化甲基，尤其是琪化甲基或一個甲基績酸 醋來進行。達此目的者，是將此燒基化在一個在反應條件 下惰性有機溶液中進行。合適作還原性燒基化之溶劑有環 狀，如四氫吱喃(=)或環氧己燒，芳香性碳氣化合物如 甲苯或低醇。此燒基化作用可以在介於室溫及溶劑滞點間 之恤度元成。在其以一甲基衍生物，例如一個鹵化甲基如 破化甲基絲化時，係合利_在—個驗基，例如一個 碳酸鹼金屬或一個三級有機胺之存在下操作。 由式I化合物中，其中R1是曱基，曱基根Ri可以在有 需要時後續地分解。此去甲基作用可以習知之方式，藉由 將化合物以一種画素處理，尤其是碘及/或溴，在一惰性溶 劑中，於一個合適之鹼基之存在下完成。作為鹼基合適者 有例如鹼金屬醇化物、鹼金屬氫氧化物及弱有機酸之鹼金 屬鹽。 式I化合物可以習知之方式，由反應混合物中分離及純 化。酸附加鹽可以習知方式，轉化為游離鹼基，而其可在 有需要時，以習知之方式轉化為藥理上溫和之酸附加鹽。 為了避免水解反應，係有目的地在鹽形成時，只使用當量 之酸。 丨~^ ： HI衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 579379 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5·) 作為藥理上可接受之式I化合物酸附加鹽，合適者例 如有與無機酸之鹽，例如碳酸、氫化_素酸，尤其是氯化 氯酸，或其與有機酸，例如脂肪單或雙碳酸如順丁烯二酸、 胡延索酸、乳酸、酒石酸或乙酸。 式II起始化合物，其中R2是氫，係在EP_B 0 55〇 895 中習知，並可以根據其描寫之方法來製備。 在製備式II之起始化合物時，其中R2代表低烷醇，可 將式II之化合物，其中R2是氫，與通式m之碳酸， R3-COOH m 其中R3是低烷基，或將此等酸之反應活性衍生物，以習知 之方式來反應。 作為式III酸之反應活性衍生物，受考慮者尤其是混合 之酸酐或卣化酸。因此可以採用者為，例如式Ιπ酸之氣化 物或溴化物，或式III酸與有機磺酸之混合酯，例如與有時 被鹵素取代之低烷磺酸，如曱烷磺酸或三氟甲燒績酸，或 與芳香性磺酸，如舉例為苯磺酸或被低烷基或自素取代之 丰石買fei，例如甲本％敗或溴曱苯績酸。此反應可作為驢化 作用，其為一個在反應條件下惰性之溶劑中、溫度介於 -20C與室溫間完成。作為容劑合適者，例如有二低燒基酮 如丙酮，崮化之碳氫化合物如二氯曱烷或芳香性碳氮化合 物如苯或曱苯，或環狀醚如四氫吱喃(THF)或環氧己燒，或 此等溶劑之混合物。 尽紙張尺度通用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210 x297公餐) -9 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 579379 A7 ----：__l _ — 五、發明說明（6·) _ ____1 I I I I I ^ - I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可以達到此醯化作用者，尤其是採用式ΠΙ酸之酸酐， 或其輿磺酸之混合物，在一個與酸結合之反應劑之存在下 進行。作為酸結合劑合適者，例如有無機之鹼基，如碳酸 鹼金屬，例如為碳酸鉀，或在反應混合物中可溶解之有機 鹼基，如三級氮鹼基，例如三級低烷基胺及被啶，如舉例 為三乙基胺、三丙基胺、Ν-甲基嗎本、吡啶、4-二甲基胺 峨淀、4_二乙基胺吨咬或比τ各本被淀。 有需要時’可以在一個製得之式Π化合物中，其中R1 是氫，加入一個甲基根R1，或在一個製得之式Π化合物中， 其中R1是甲基，將甲基根R1分解。此類甲基化或去甲基 化作用，可以一習知之方式，例如一個用作在式I化合物 中，加入或分解一個曱基組所描窝之條件下來進行。 此等式I之新穎化合物及其生理上溫和之酸附加鹽， 具有7有趣之藥理特徵，尤其是刺激胃腸道系統之胃動素 擷抗特徵。其以一個驚人的優良口服有效性，而具有一個 良好之療效。其係完全喪失抗生性作用，並對胃動素具有 -個焉度選擇性之親和性，而其在胃動素擁抗有效之劑量 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 範園中，對其他在胃腸道系統的受體如腎上腺素、乙醯膽 素、組織胺、多巴胺或5邊色胺受體，無實際上有效之親 和性。此等化合物具有-麟人之肝油性，因此適合長 時間應用。 為了保證將進食之營養有條理地消化，在健康之情況 :自主神經系統與胃腸道系統之激素互相合作，用以製 把個不只在進食後，而且也在胃腸道空虛時調節之收縮 本紙張尺度適用—中國χ挪“Ί---- -10 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

' -----幫！ 〔丨請先閲讀背面之注意事項耳真奪艮f W -訂 7. 、發明説明（ 二=:=道肽激素’其有刺《勝道 及飽食後，-㈣概•在空腹狀態 在胃腸範圍，及在下如音h 化合物 尤其是對4被齡讀越之_作用。 /、謂加速Μ腹、提高胃節奏及長 或艮物由胃邵回流到食道之有關疾病症狀。因此，式J化 合=如在不同原那丨起之胃舞⑽礙、胃岭腹障礙 及Θ腸食雜喊、肖化不纽手雛之運轉礙有效。 …式I化合物之胃腸道有效性特性，可使用體外及體内 之藥理性標準測試方法得以證明。 測試方法之描述 1·測試物品對胃動素受體結合能力之測定 式I化合物對胃動素受體之親和力，係在體外以均一 化之兔子心房組織測量。測試之方式為計算測試物品，對 以放射性碘標記胃動素，由胃動素結合物之排擠。 此受體結合物研究’係根據Borman等人方法 (Regulatory Peptides Ii(1986)，143-153)之一個改良形式進 行。在製備125碘標記之胃動素時，是將胃動素以習知之方 法’例如類似由 Bloom 等人(Scand. J. Gastroenterol. H (1976) 47-52)描述之方法，以酵素作用在使用乳酸過氧物酶下碘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -11- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 579379 A7 ΒΊ 五、發明説明（8·) 化。

製備在測試中使用之均一化兔子心房組織時，係將去 除黏膜之心房切碎，並在十倍體積之均一化緩沖溶液(5〇mM

Tris_HCl·緩沖劑、250mM蔗糖、25mM氯化鉀、i〇mM氣 化鎂，ρΗ7·4)，加上抑制劑(lmM碘乙醯胺、丨肽靜止 素、O.lmM氣化曱基績驢、〇 ig/i胰蛋白酶抑制劑、 桿菌肽），用一個攪拌器以每分鐘1500轉之轉速，揽拌15 分鐘。將揽拌物在l〇〇〇g下離心，獲得之殘留物四次以均 一化緩沖溶液清洗，最後並在〇.9%之氯化鈉溶液中(在一 個相應於心房五倍重量之體積)再懸浮。以此獲得之組織， 命名為作為“粗製膜製劑，，而用作此測試。 進行結合實驗時，係將200//1之粗製膜製劑(〇.5-1毫 克蛋白質)溶解於400//1緩沖溶液A中(50mM Tris_HCk緩 沖劑、1.5%牛血清白蛋白(=B〇vine Serum Albumin，、 10//1氯化鎂，ρΗ8·0)，以膳在緩沖溶液B(1〇福 Tris_HCk緩沖劑、1%BSA，pH8)中之琪化胃動素稀釋(最後 濃度為5GpM)，在3Gt放置60分鐘。此反應係藉由添加 3.2ml之冷凍緩沖溶液b而終止，已結合與未結合之胃動 素係藉由離心作用(l〇〇〇g，15分鐘)互相分離。在離心後作 為顆粒而獲得之殘留物，係以一緩沖溶液B清洗，並在一 伽瑪（T)量度器中量度。此排擠研究之進行係藉由在測試 媒介中，添加不斷增加之測試物品。作為測試物品溶液係 採用水性么液，而其藉由將6〇χ1〇·4克分子水性母溶液合適 之稀釋而獲得。在水中難以溶解之測試物品首先在6〇%之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .螓· 訂 實例號碼 pic5〇 1 8.01 2 7.75 579379 --—______B7 五、發明説明（9·) 乙醇中溶解，並將此溶液用足夠水份稀釋，至其在需要測 容液中，乙醇之濃度不超過16體積％為止。由此獲得 ^量度數據中，計算出每種測試物品之IC5〇，即該測試物 叩在一個濃度中，將碘化胃動素於胃動素受體上之特有結 合，達到50%之抑制。由此數據中便可計算出相應之Pic5。 值。根據上述之方法後，可測量出實例1及2物品之pIC5。 值、，並列出在下列表i中。以下之實例號碼係關於下面描0 窝之製備實例。 表1 2·在體内對胃部節奏影響之測量 ^胃部節奏在胃部空腹時，扮演一個重要之角色。胃部 郎奏之提向’會加速胃部空腹。 :、物品對胃部節奏之影響，係在獵犬身上，以一個壓力 ^測量’而壓力計健—個在獵犬胃巾—個歸袋子連接 者’而其可測量到犬胃巾之體積或壓力。姻此壓力計可 計算到胃中在固定壓力下之胃部體積，或固定體積下之胃 邵壓力。在胃雜高祕時，可計翔在—瓣定之壓力 下二個減少之胃部體積；以及在—個特定之體積下，一 同之壓力。在用作研％藉由此等物秘響胃部節奏提 南採用之模式中，係糾亙壓下量度_試物品引起之胃部 體積改變。實驗_之胃部鋪由斷之齡而制放鬆， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)八4祝格（2丨0><297公餐） IJ—；----— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -13- 579379 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（10·) 即胃部節奏下降，而由此亦導致胃部體積增加。作為物品 對胃部節奏作用提高之標準，係為物品給藥後，藉由胃部 節奏再次提高，將由進食脂肪後增大之胃部體積再縮小之 百分比(％)。 實例1之物品在此測試模式中，係以1好溫和之劑量 2.15微克分子/公斤（//mol/kg)以皮下注射方式给藥，在進 食脂肪後增大之胃部體積，縮小達59.5%。此口服之給藥 方式，以劑量同樣為2·15微克分子/公斤用於上述之測試物 品時，對胃部體積有一個不尋常而顯著之減少，其中脂肪 引起之胃部體積之放鬆在實際上完全被抑制。此發現可作 為本發明物品一個特別高，尤其是高口服性、生物上可使 用性之明顯指數。 3·本物品對於下食道括約肌靜止節奏影響之體内測定 此測試以雄性、清醒、空腹之獵犬進行，此等動物係 於實驗開始時，每隻放進一食道細管及一個十二指腸針頭。 下食道括約肌之壓力係以一開孔、侧面開口之導管系統測 量，而其與一壓力計及一記錄器聯繫著。導管經過食道細 管引進胃部，並然後慢慢經過以手動拉回设取吐胃_ maiLoiuetEle)。在導管侧面開口之導管部份，經過下食道括 約肌之高壓地帶時，會記錄到一個高峰。由此高峰便將壓 力以毫米水銀記錄。 以此方式首先將食道括約肌之基準壓力，量度作為對 照值。’接著將此測試物品以口服給藥，並在15分鐘以後之 60分鐘期間，每隔兩分鐘量度下食道括約肌之壓力。在测 尽紙浪人度週用丫 ©闽豕棵準（CNS)A4規袼（210 X 297公楚） -14- illi 一— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tin?- -丨線. 579379 A7 ----------------------------B7 五、發明説明（11 ·) "—一 ' ^ ^ 試物品給藥後，與前面測定到基準壓力比較下，便可計算 到壓力之增加。 在此測試中，食道括約肌之基準節奏，會藉由實例i 一個2.15微克分子/公斤之劑量而增加143%。在整個6〇 分鐘之測試時間内此效應會維持。 由於其在胃腸道中之效果，式I之化合物在腸胃病學 中，作為大型哺乳類動物之藥物，尤其是人類中，適合用 作胃腸道運動障礙之預防與治療。 此等使用之劑量乃因人而異，並自然地根據需要治療 之狀態，及使用之物品而有差別。例如非腸道性之給藥形 式所含有之有效物品，通常少於口服製劑。一般而言，施 用於大型哺乳類動物，尤其是人類之藥物形式，以每次單 一劑量含有的有效物品，為1至1〇〇毫克。 作為藥物之式I化合物，可以一起與一般之藥理性輔助 及/或負載物質，包含在加倫式製劑如藥片、膠囊、塞劑或 溶液中。此等加倫式製劑可以一習知之方法，在使用一般 之固體性負載物品，如舉例為乳糖、澱粉或滑石或液體之 稀釋劑’如水分、脂肪油或液體石蠟等，在使用藥理性一 般的輔助物品，如舉例為藥丸爆破劑、溶液媒介劑或防腐 劑。 下列之實例應該可以將本發明作進一步闡明，但不致 將其侷限。 實例1: (2民38,48,511，611，1011，1111)-3-[(2,6_二去氧-3_〇甲基各 本紙張尺度適则’國國家襟格（21()><297公餐） -15- 579379 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（12·) 〇甲基-a 核糖六β比喃糖)_氧]-5_[3,4,6-三去氧-3-(Ν-曱基_ Ν-異两基胺)-,D_木糖六毗喃糖)_氧]-2,4,6,8，10-五甲基-ΐι_ 乙酿-12，13-二氧二環[8·2·1]-十三_8_烯-1-醇（式I化合物， 甲基，Rk氫） A) 將 100 克PRPTM’RySWSJR^iUORJlRHlWA 二羥戊-2，-基)_3-[(2,6-二去氧-3-C-甲基_3-0-甲基-α心 核糖六毗喃糖)-氧]-5-[3,4,6-三去氧_3-(]Sl·甲基異丙 基胺)-泠-D-木糖六毗喃糖)-氧]-2,4,6,8，10-五甲基_ 12,13-二氧二環[8·2·1]十三冬烯小醇(=式II化合物，Rb 甲基，Rk氫），在氮氣大氣下，溶解於2500毫升之甲 苯中。往此溶液中加入100·0克之四乙酸鉛，並將產 生之懸浮液在室溫下攪拌五小時。繼之將此反應混合 物順序與飽和之氫碳酸納溶液，然後以水清洗，至清 洗後之水反應為中和為止。將有機相經過硫酸鈉乾燥， 並在減壓下蒸發。殘留物在矽明膠上之色層分離(洗提 劑：甲基-三級-丁基酸=ΜΤΒΕ)後，產生81·9克白色粉 末狀或標題化合物，Fp.= 198°C-200°C，光學轉動值 [a]D2G=-24.6°C(在二氯曱烷中，c=1.0)。 B) 將1.1克上述製得之化命物，溶解於1毫升之乙腈中。 往此溶液中加入0·17克之丙二酸，並加熱至60-70°C。 在固體成份部份溶解後，添加10毫升之甲基-三級-丁 基醚(MTBE)，並在回流下加熱至沸騰5分鐘。繼之再 重新加入10亳升甲基-三級-丁基醚，並將混合物在攪 拌下冷卻至室溫。將沉澱之晶體由溶液中過濾出，以 本紙準(CNS)A4規袼⑵“ 297公釐) -16- «IIII I1 — — — — — — — · 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

579379 A7 B7 20mg 60mg 135mg 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（14·) B)將10.1克上述製得之產物，以在實例丨中描寫之方法， 與9.1克之四乙酸鉛反應。此可製得6^作為白色固 體之標題化合物，Fp.=164°C，光學轉動值[ay〇= -23.2C (在—氣甲 $克中 ’ c=l ·0)。 實例I: 含(2民38,48风6民10民皿)-3-[(2,6-二去氧_3_(：_甲基_ 3-0-甲基-a _L_核糖六毗喃糖)_氧]_5_[3,4,6_三去氧_3_并甲 基-N-異丙基胺)-/5 -D-木糖六毗喃糖)-氧]_2,4,6,8，10-五甲基· 11-乙奢12，丨3_二氧二環[8·2·1]_十三各烯小醇(式！化合物， 曱基，R2=氫)之膠囊： 含有效物品之膠囊，每顆膠囊使用下列之辅助及主要 物品為： (2艮38,43,5民611，10民111^3-[(2,6-二去氧_3心甲基-3-〇-甲 基_ a _L-核糖六u比喃糖)-氧]_5_[3,4,6_三去氧_3-(N-曱基-N_異 丙基胺)-/5 木糖六口比喃糖基)_氧]-2,4,6,8，10-五甲基_ι μ乙 醯 _12，13·二氧二環[8·2·1]十三-8-烯-1-醇 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙基酯（=EE) q.s. 有效物質、玉米澱粉及乳糖在乙酸乙基酯（EE)之輔 助下，加工為一高度均一性之糊狀混合物。將此糊狀物弄 碎並將製得之顆粒放置在一塊合適之鐵片上，並在45°C乾 燥，用以去除溶劑。將乾燥之顆粒導入一粉碎機器中，並 在一混合器中與後續之輔助物品混合： 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS )八4規格（21〇χ297公釐） -18 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 579379 五、發明説明U5·) 滑石 硬脂酸鎂 玉米澱粉 好沪部中Air^-^m 5消贽合竹私印f A7 B7 5mg 5mg 9mg 然後將每粒為400mg之膠囊裝滿(膠囊大小0號）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

\ 申請曰期 L 27 _ 案 號 1 〇 1 λ 1 i 類 別 ( i.'，：：.' ' ' 新型專利説明書 --------—--— ________ _ A4 C4

姓 名 11-乙醯-12，13-二氧二環[8·2·1]十三晞醇-衍生物，其製備方法以及含也等化合物之藥物_ 八 11 -Acetyl" 12,13-dioxabicyclo[8.2.1 Itridecenone-derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

、丹尼爾•亞瑟蘭德 Daniel JASSERAND

法 國 FRANCE 國 籍 發明 創作>

德國30625漢諾威市呂内堡道44號 Luneburger Damm 445 D-30625 Hannover, GERMANY 裝 住、居所

烏爾夫•普羅伊修夫 UlfPREUSCHOFF

德國 GERMANY

德國31275阿爾頓市米冷貝格21號 Am Muhlenberg 21, D-31275 Ahlten, GERMANY 訂 姓 名 經濟部智慧w邊^w工消費合作社印製 (名稱） 國籍 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 德商索爾威製藥有限公司 Solvay Pharmaceuticals GmbH德 國 GERMANY 德國30173漢諾威市漢斯-伯克萊路20號 Hans-Bockler-Allee 20, 30173 Hannover, GERMANY狄特•勞爾博士 Dr. Dieter Lauer 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) A4規格（210X297公釐） , 線 579379 經濟部智慈叫產场員工消費合作社印製 申請日期 案 號 類 別 一、名稱 新型 發明創作 人 三、申請人 ~lA4 C4 翁|專利説明書 中文 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 11-乙醯-12，13_二氧二環[8.2.1]十三烯醇-衍生物，其 製備方法以及含此等化合物之藥物 11 -Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1 ]tridecenone-derivatives? processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

三、克麗絲蒂安•艾克豪特 Christian EECKHOUT比利時 BELGIUM德國29690林德韋得市布驢頓路14號 Bliitenweg 14, D-29690 Lindwedel，GERMANY 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） -2- A7 B7 579默 和]夕匕 五、發明說明（13·) 每次為10毫升之甲基-三級-丁基醚清洗兩次，並在60 。(：、真空中乾燥。此可製備1.2克標題化合物之單丙 二酸鹽，熔融範圍：115.6°C-174.6°C(不清晰）。 實例2 = (2民38,43,5艮61^10民1111)各[(2,6-二去氧-3-(：-甲基-3«* Ο甲基-a -L-核糖六吡喃糖)_氧]_5_[3,4,6_三去氧_2_0-乙. 3-(Ν-甲基異丙基胺木糖六毗喃糖)-氧]-2,4,6,8，10-五甲基-11-乙醯-12，13-二氧二環[8·2·1]十三-8-烯-1-醇（式I 化合物，R1=甲基，乙醯） A)將210·0克由實例1製得之起始化合物(==式II化合物， 甲基，氫)在氮氣大氣下，溶解於2.4公升之丙 酮中，並與85·8克之碳酸if混合。往此溶液中加入63.4 克之乙酸酐，並將產生之懸浮液在室溫下撥拌20小 時。繼之將此反應混合物倒進一個由2.400克冰塊及 1·〇〇〇毫升水分組成之混合物中，並揽拌30分鐘《將 水性相三次以乙酸乙基酯提取、有機相純化並將多餘 之溶劑在真空中蒸發。將粗製產物由正戊烷重新結晶 後，產生 200 *i[2R(2，RJ3，R)，3S，4S，5R^6IU〇IUlR)-11-(2，3’-二起戊-2·-基)-3-[(2,6-二去氧-3-C-甲基-3-0-甲 基** οι 核糖穴口比喃糖)-乳]-5_[3,4,6-二去乳-2-0-乙酿* 甲基-N-異丙基胺木糖六毗喃糖)-氧扣 2,4,638，1〇-主甲基_12，13-二氧二環[8.2.1]十三本埽_1-醇 (=式 II 化合物，Rb甲基，R2=乙醯），Fp.=128°CM30 用中關家標準（CNS)A4規格（210: ϋ H 1 n n I n n n l n .1 1 · ϋ i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 fcL 印 製 297公釐） 17-

Claims (1)

1. If 土請專利範園 第88101211號專利案申請專利範園修正本 一種如式 I (2艮 3S，4S，5艮 6R，10R，llR)-2, 4, 6, 8, 10-五 曱基-11-乙酿-12, 13-二氧二環[8·2·1]十三-8·歸-1-醇-化合 物之衍生物

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1代表氫或甲基及 R2代表氫或乙醯 及其穩定及生理上溫和之酸附加鹽。 - 2·根據申請專利範圍第1項所述化合物之衍生物，其中， R1是甲基。 3·根據申請專利範圍第1項所述化合物之衍生物，其中， R2是氫。 4.根據申請專利範圍第1項所述化合物之衍生物，其可製 成一醫藥組成物，且該醫藥組成物含有藥理上有效分 良紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -20- 579379 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 量，與一般賦形劑及/或載體。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 5· —種製備如式 I (2民 3S，4S，5民 6R，10民 llR)-2, 4, 6, 8, 10-五甲基-11-乙醯-12, 13-二氧二環[8·2·1]-十三-8_烯小 醇-化合物之衍生物之方法

   其中 R1代表氳或甲基及 R2代表氫或乙醯 及其穩定及生理上溫和之酸附加鹽，其特徵為，在通式 Π之化合物中， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

   本纸張尺度逋用中國國家摞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 579379 A8 B8 C8 D8

   該R及R2具有上述意義，在環骨架之U，位置2，，3,_二声 戊_2’-基_側鏈，藉由氧化性二醇分解，轉變為一個乙酿_ 侧鍵， 並在有需要時，將製得之式I化合物，其中Ri是氫，加 入一個甲基根R1，或在製得之式I化合物中，其中“是 甲基根，將甲基根R1分解， 並在有需要時，將式I之游離化合物，轉化為其穩定之酸 附加鹽，或將酸附加鹽轉化為式I之游離化合物。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家椟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22-