TW579379B - 11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecenone-derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents
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Description
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 579379 A7 一___ Β7 _ 五、發明説明YTTJ ~^ ~ 本發明係關於一種新穎、具有擷抗胃動素特性之 (211,38,48,511风10民1111)-3-[(2,6-二去氧-3心甲基_3_〇_甲 基-0: -L-核糖六吡喃糖)_氧]_5_[3,4,6_三去氧_3_胺_点七_木糖 六口比喃糖卜氧说仏^-五甲基-⑴乙醯-:^办二氧二環 [8.2.1]十二_8-烯_1_醇_化合物、其酸附加鹽類、含此等化合 物之藥理製品、及用作製備此等化合物之方法。本發明: 化合物係代表一環窄化、具已改變侧鏈紅霉素Α<Ν_去甲 基異丙基-衍生物。 此抗生素紅霉素Α除擁有習知之抗生效應外,亦擁有 一些對於抗生素而言不受歡迎之特性,其中包括一個在胃 腸道範圍中,收縮性活動之增加,其伴有胃部及腸部抽筋、 噁心、嘔吐及腹瀉。 有更多實驗證明,將紅霉素A改變之後,則可以得到 一些衍生物,其中之抗生性作用實際上已經不存在,但卻 知"到一個影響胃腸道活動性之效果。由歐洲專利〇 550 895 中可得知:環f化之N_去曱基-N-異丙基-紅霉素A_衍生物 具有對胃腸道有效之胃動素擷抗性特性。 另外從歐洲專利EP-A 382 472中,亦知道有類似之環 f化紅霉素A衍生物,但其具有抗生性之效果。 本發明之任務為,發展一新穎、口服、有效、無抗生 效應之環窄化紅霉素A衍生物,並具有良好地影響胃腸道 系統特性,而且有改善療效者。 現在已發現,此新穎環窄化之N-去甲基異丙基_紅 霉素A衍生物,其在環骨架丨丨_位置之侧鏈經氧化而改變, —Ji----衊— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
IX 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2ι〇χ297公董) 579379 A7 B7 五、發明説明(2.) 抗生之功效,但有選擇性地擷抗胃動素之特性,並將 胃腸道系統⑽好之料_,麟下纽紗肌之節奏, 及胃邵之節奏有加強之效果。 口,由於其作用核,本發明之物諸_合用於治療胃 腸道系統紊亂,並具有一優良協調性及口服效果。 本發明係關於一新穎、屬於通式I之(2R,3S,4S,5R,6R, l〇R,llR)-2, 4, 6, 8,10-五曱基乙醢]2,13二氧二環 [8·2·1]十三_8_婦-1_醇_化合物 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 R1代表氳或甲基及 R2代表氫或低燒醇 及其穩定及生理上溫和之酸附加鹽類。 如果在式I化合物中,-個取代組是一低燒基或含有 -低燒基時’則其可以是分枝或不分枝、並擁有i至4個 破原子。 式I化合物中,該R1為甲基者證明為特別適合。
-6- 579379 A7 ____B7___ 五、發明説明(3·)
R2優先者為氫。當R2為低烷醇時,則優先者為乙醯。 在製備式I化合物時,係以習知之方式,在一個通式II 化合物中
---r--Γ------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訏 其中R1及R2代表上述之意義,將在環骨架11-位置2,,3,-二 羥戊-2f-基-侧鏈,藉由氧化二醇分解而轉變為一個乙醯側 鏈,並在有需要時,將一個甲基根R1加入製得的式I化合 物中’其中R1為氫;或在製得的式I化合物中,其中ri是 甲基,將甲基根R1分解,且在有需要時,將式I之游離化 合物轉化為其穩定之酸附加鹽,或將酸附加鹽轉化為式工 之游離化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -J1 I —1 · 式II化合物在環骨架11_位置2,,3,_二羥戊_2,_基_側鏈之 氧化二醇分解,可以適合之氧化劑,例如四乙酸鉛,在一 於此為合適之細中來進行。作為溶齡適者有非極性和 弱極性之溶劑如苯、甲苯或二甲苯。此反應可在介於叱 與40°C之間,優先者為在室溫進行。 製得的式1化合物’其中R1為氫,可在有需要時,後 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297^^-------—— -7- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 579379 A7 ------- B7 五、發明説明(4·) " -- 續地以W知之核,絲化為減之N·甲基-化合物。此 燒基化過程可以習知之方式,藉由與—懒化甲基之轉化, 或在一個還原之條件下,藉由與甲醒之還原性轉化完成, 並可例如在 >(固還原劑之存在下,例如一個錯合氮化翊化 合物’如在氰基氫化硼納中進行。有需要時,此燒基化亦 可藉由與-個由化甲基,尤其是琪化甲基或一個甲基績酸 醋來進行。達此目的者,是將此燒基化在一個在反應條件 下惰性有機溶液中進行。合適作還原性燒基化之溶劑有環 狀,如四氫吱喃(=)或環氧己燒,芳香性碳氣化合物如 甲苯或低醇。此燒基化作用可以在介於室溫及溶劑滞點間 之恤度元成。在其以一甲基衍生物,例如一個鹵化甲基如 破化甲基絲化時,係合利_在—個驗基,例如一個 碳酸鹼金屬或一個三級有機胺之存在下操作。 由式I化合物中,其中R1是曱基,曱基根Ri可以在有 需要時後續地分解。此去甲基作用可以習知之方式,藉由 將化合物以一種画素處理,尤其是碘及/或溴,在一惰性溶 劑中,於一個合適之鹼基之存在下完成。作為鹼基合適者 有例如鹼金屬醇化物、鹼金屬氫氧化物及弱有機酸之鹼金 屬鹽。 式I化合物可以習知之方式,由反應混合物中分離及純 化。酸附加鹽可以習知方式,轉化為游離鹼基,而其可在 有需要時,以習知之方式轉化為藥理上溫和之酸附加鹽。 為了避免水解反應,係有目的地在鹽形成時,只使用當量 之酸。 丨~^ : HI衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 579379 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(5·) 作為藥理上可接受之式I化合物酸附加鹽,合適者例 如有與無機酸之鹽,例如碳酸、氫化_素酸,尤其是氯化 氯酸,或其與有機酸,例如脂肪單或雙碳酸如順丁烯二酸、 胡延索酸、乳酸、酒石酸或乙酸。 式II起始化合物,其中R2是氫,係在EP_B 0 55〇 895 中習知,並可以根據其描寫之方法來製備。 在製備式II之起始化合物時,其中R2代表低烷醇,可 將式II之化合物,其中R2是氫,與通式m之碳酸, R3-COOH m 其中R3是低烷基,或將此等酸之反應活性衍生物,以習知 之方式來反應。 作為式III酸之反應活性衍生物,受考慮者尤其是混合 之酸酐或卣化酸。因此可以採用者為,例如式Ιπ酸之氣化 物或溴化物,或式III酸與有機磺酸之混合酯,例如與有時 被鹵素取代之低烷磺酸,如曱烷磺酸或三氟甲燒績酸,或 與芳香性磺酸,如舉例為苯磺酸或被低烷基或自素取代之 丰石買fei,例如甲本%敗或溴曱苯績酸。此反應可作為驢化 作用,其為一個在反應條件下惰性之溶劑中、溫度介於 -20C與室溫間完成。作為容劑合適者,例如有二低燒基酮 如丙酮,崮化之碳氫化合物如二氯曱烷或芳香性碳氮化合 物如苯或曱苯,或環狀醚如四氫吱喃(THF)或環氧己燒,或 此等溶劑之混合物。 尽紙張尺度通用中國國豕標準(CNS ) A4規格(210 x297公餐) -9 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 579379 A7 ----:__l _ — 五、發明說明(6·) _ ____1 I I I I I ^ - I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 可以達到此醯化作用者,尤其是採用式ΠΙ酸之酸酐, 或其輿磺酸之混合物,在一個與酸結合之反應劑之存在下 進行。作為酸結合劑合適者,例如有無機之鹼基,如碳酸 鹼金屬,例如為碳酸鉀,或在反應混合物中可溶解之有機 鹼基,如三級氮鹼基,例如三級低烷基胺及被啶,如舉例 為三乙基胺、三丙基胺、Ν-甲基嗎本、吡啶、4-二甲基胺 峨淀、4_二乙基胺吨咬或比τ各本被淀。 有需要時’可以在一個製得之式Π化合物中,其中R1 是氫,加入一個甲基根R1,或在一個製得之式Π化合物中, 其中R1是甲基,將甲基根R1分解。此類甲基化或去甲基 化作用,可以一習知之方式,例如一個用作在式I化合物 中,加入或分解一個曱基組所描窝之條件下來進行。 此等式I之新穎化合物及其生理上溫和之酸附加鹽, 具有7有趣之藥理特徵,尤其是刺激胃腸道系統之胃動素 擷抗特徵。其以一個驚人的優良口服有效性,而具有一個 良好之療效。其係完全喪失抗生性作用,並對胃動素具有 -個焉度選擇性之親和性,而其在胃動素擁抗有效之劑量 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 範園中,對其他在胃腸道系統的受體如腎上腺素、乙醯膽 素、組織胺、多巴胺或5邊色胺受體,無實際上有效之親 和性。此等化合物具有-麟人之肝油性,因此適合長 時間應用。 為了保證將進食之營養有條理地消化,在健康之情況 :自主神經系統與胃腸道系統之激素互相合作,用以製 把個不只在進食後,而且也在胃腸道空虛時調節之收縮 本紙張尺度適用—中國χ挪“Ί---- -10 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
' -----幫! 〔丨請先閲讀背面之注意事項耳真奪艮f W -訂 7. 、發明説明( 二=:=道肽激素’其有刺《勝道 及飽食後,-㈣概•在空腹狀態 在胃腸範圍,及在下如音h 化合物 尤其是對4被齡讀越之_作用。 /、謂加速Μ腹、提高胃節奏及長 或艮物由胃邵回流到食道之有關疾病症狀。因此,式J化 合=如在不同原那丨起之胃舞⑽礙、胃岭腹障礙 及Θ腸食雜喊、肖化不纽手雛之運轉礙有效。 …式I化合物之胃腸道有效性特性,可使用體外及體内 之藥理性標準測試方法得以證明。 測試方法之描述 1·測試物品對胃動素受體結合能力之測定 式I化合物對胃動素受體之親和力,係在體外以均一 化之兔子心房組織測量。測試之方式為計算測試物品,對 以放射性碘標記胃動素,由胃動素結合物之排擠。 此受體結合物研究’係根據Borman等人方法 (Regulatory Peptides Ii(1986),143-153)之一個改良形式進 行。在製備125碘標記之胃動素時,是將胃動素以習知之方 法’例如類似由 Bloom 等人(Scand. J. Gastroenterol. H (1976) 47-52)描述之方法,以酵素作用在使用乳酸過氧物酶下碘 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -11- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 579379 A7 ΒΊ 五、發明説明(8·) 化。
製備在測試中使用之均一化兔子心房組織時,係將去 除黏膜之心房切碎,並在十倍體積之均一化緩沖溶液(5〇mM
Tris_HCl·緩沖劑、250mM蔗糖、25mM氯化鉀、i〇mM氣 化鎂,ρΗ7·4),加上抑制劑(lmM碘乙醯胺、丨肽靜止 素、O.lmM氣化曱基績驢、〇 ig/i胰蛋白酶抑制劑、 桿菌肽),用一個攪拌器以每分鐘1500轉之轉速,揽拌15 分鐘。將揽拌物在l〇〇〇g下離心,獲得之殘留物四次以均 一化緩沖溶液清洗,最後並在〇.9%之氯化鈉溶液中(在一 個相應於心房五倍重量之體積)再懸浮。以此獲得之組織, 命名為作為“粗製膜製劑,,而用作此測試。 進行結合實驗時,係將200//1之粗製膜製劑(〇.5-1毫 克蛋白質)溶解於400//1緩沖溶液A中(50mM Tris_HCk緩 沖劑、1.5%牛血清白蛋白(=B〇vine Serum Albumin,、 10//1氯化鎂,ρΗ8·0),以膳在緩沖溶液B(1〇福 Tris_HCk緩沖劑、1%BSA,pH8)中之琪化胃動素稀釋(最後 濃度為5GpM),在3Gt放置60分鐘。此反應係藉由添加 3.2ml之冷凍緩沖溶液b而終止,已結合與未結合之胃動 素係藉由離心作用(l〇〇〇g,15分鐘)互相分離。在離心後作 為顆粒而獲得之殘留物,係以一緩沖溶液B清洗,並在一 伽瑪(T)量度器中量度。此排擠研究之進行係藉由在測試 媒介中,添加不斷增加之測試物品。作為測試物品溶液係 採用水性么液,而其藉由將6〇χ1〇·4克分子水性母溶液合適 之稀釋而獲得。在水中難以溶解之測試物品首先在6〇%之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .螓· 訂 實例號碼 pic5〇 1 8.01 2 7.75 579379 --—______B7 五、發明説明(9·) 乙醇中溶解,並將此溶液用足夠水份稀釋,至其在需要測 容液中,乙醇之濃度不超過16體積%為止。由此獲得 ^量度數據中,計算出每種測試物品之IC5〇,即該測試物 叩在一個濃度中,將碘化胃動素於胃動素受體上之特有結 合,達到50%之抑制。由此數據中便可計算出相應之Pic5。 值。根據上述之方法後,可測量出實例1及2物品之pIC5。 值、,並列出在下列表i中。以下之實例號碼係關於下面描0 窝之製備實例。 表1 2·在體内對胃部節奏影響之測量 ^胃部節奏在胃部空腹時,扮演一個重要之角色。胃部 郎奏之提向’會加速胃部空腹。 :、物品對胃部節奏之影響,係在獵犬身上,以一個壓力 ^測量’而壓力計健—個在獵犬胃巾—個歸袋子連接 者’而其可測量到犬胃巾之體積或壓力。姻此壓力計可 計算到胃中在固定壓力下之胃部體積,或固定體積下之胃 邵壓力。在胃雜高祕時,可計翔在—瓣定之壓力 下二個減少之胃部體積;以及在—個特定之體積下,一 同之壓力。在用作研%藉由此等物秘響胃部節奏提 南採用之模式中,係糾亙壓下量度_試物品引起之胃部 體積改變。實驗_之胃部鋪由斷之齡而制放鬆, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)八4祝格(2丨0><297公餐) IJ—;----— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -13- 579379 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(10·) 即胃部節奏下降,而由此亦導致胃部體積增加。作為物品 對胃部節奏作用提高之標準,係為物品給藥後,藉由胃部 節奏再次提高,將由進食脂肪後增大之胃部體積再縮小之 百分比(%)。 實例1之物品在此測試模式中,係以1好溫和之劑量 2.15微克分子/公斤(//mol/kg)以皮下注射方式给藥,在進 食脂肪後增大之胃部體積,縮小達59.5%。此口服之給藥 方式,以劑量同樣為2·15微克分子/公斤用於上述之測試物 品時,對胃部體積有一個不尋常而顯著之減少,其中脂肪 引起之胃部體積之放鬆在實際上完全被抑制。此發現可作 為本發明物品一個特別高,尤其是高口服性、生物上可使 用性之明顯指數。 3·本物品對於下食道括約肌靜止節奏影響之體内測定 此測試以雄性、清醒、空腹之獵犬進行,此等動物係 於實驗開始時,每隻放進一食道細管及一個十二指腸針頭。 下食道括約肌之壓力係以一開孔、侧面開口之導管系統測 量,而其與一壓力計及一記錄器聯繫著。導管經過食道細 管引進胃部,並然後慢慢經過以手動拉回设取吐胃_ maiLoiuetEle)。在導管侧面開口之導管部份,經過下食道括 約肌之高壓地帶時,會記錄到一個高峰。由此高峰便將壓 力以毫米水銀記錄。 以此方式首先將食道括約肌之基準壓力,量度作為對 照值。’接著將此測試物品以口服給藥,並在15分鐘以後之 60分鐘期間,每隔兩分鐘量度下食道括約肌之壓力。在测 尽紙浪人度週用丫 ©闽豕棵準(CNS)A4規袼(210 X 297公楚) -14- illi 一— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tin?- -丨線. 579379 A7 ----------------------------B7 五、發明説明(11 ·) "—一 ' ^ ^ 試物品給藥後,與前面測定到基準壓力比較下,便可計算 到壓力之增加。 在此測試中,食道括約肌之基準節奏,會藉由實例i 一個2.15微克分子/公斤之劑量而增加143%。在整個6〇 分鐘之測試時間内此效應會維持。 由於其在胃腸道中之效果,式I之化合物在腸胃病學 中,作為大型哺乳類動物之藥物,尤其是人類中,適合用 作胃腸道運動障礙之預防與治療。 此等使用之劑量乃因人而異,並自然地根據需要治療 之狀態,及使用之物品而有差別。例如非腸道性之給藥形 式所含有之有效物品,通常少於口服製劑。一般而言,施 用於大型哺乳類動物,尤其是人類之藥物形式,以每次單 一劑量含有的有效物品,為1至1〇〇毫克。 作為藥物之式I化合物,可以一起與一般之藥理性輔助 及/或負載物質,包含在加倫式製劑如藥片、膠囊、塞劑或 溶液中。此等加倫式製劑可以一習知之方法,在使用一般 之固體性負載物品,如舉例為乳糖、澱粉或滑石或液體之 稀釋劑’如水分、脂肪油或液體石蠟等,在使用藥理性一 般的輔助物品,如舉例為藥丸爆破劑、溶液媒介劑或防腐 劑。 下列之實例應該可以將本發明作進一步闡明,但不致 將其侷限。 實例1: (2民38,48,511,611,1011,1111)-3-[(2,6_二去氧-3_〇甲基各 本紙張尺度適则’國國家襟格(21()><297公餐) -15- 579379 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(12·) 〇甲基-a 核糖六β比喃糖)_氧]-5_[3,4,6-三去氧-3-(Ν-曱基_ Ν-異两基胺)-,D_木糖六毗喃糖)_氧]-2,4,6,8,10-五甲基-ΐι_ 乙酿-12,13-二氧二環[8·2·1]-十三_8_烯-1-醇(式I化合物, 甲基,Rk氫) A) 將 100 克PRPTM’RySWSJR^iUORJlRHlWA 二羥戊-2,-基)_3-[(2,6-二去氧-3-C-甲基_3-0-甲基-α心 核糖六毗喃糖)-氧]-5-[3,4,6-三去氧_3-(]Sl·甲基異丙 基胺)-泠-D-木糖六毗喃糖)-氧]-2,4,6,8,10-五甲基_ 12,13-二氧二環[8·2·1]十三冬烯小醇(=式II化合物,Rb 甲基,Rk氫),在氮氣大氣下,溶解於2500毫升之甲 苯中。往此溶液中加入100·0克之四乙酸鉛,並將產 生之懸浮液在室溫下攪拌五小時。繼之將此反應混合 物順序與飽和之氫碳酸納溶液,然後以水清洗,至清 洗後之水反應為中和為止。將有機相經過硫酸鈉乾燥, 並在減壓下蒸發。殘留物在矽明膠上之色層分離(洗提 劑:甲基-三級-丁基酸=ΜΤΒΕ)後,產生81·9克白色粉 末狀或標題化合物,Fp.= 198°C-200°C,光學轉動值 [a]D2G=-24.6°C(在二氯曱烷中,c=1.0)。 B) 將1.1克上述製得之化命物,溶解於1毫升之乙腈中。 往此溶液中加入0·17克之丙二酸,並加熱至60-70°C。 在固體成份部份溶解後,添加10毫升之甲基-三級-丁 基醚(MTBE),並在回流下加熱至沸騰5分鐘。繼之再 重新加入10亳升甲基-三級-丁基醚,並將混合物在攪 拌下冷卻至室溫。將沉澱之晶體由溶液中過濾出,以 本紙準(CNS)A4規袼⑵“ 297公釐) -16- «IIII I1 — — — — — — — · 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
579379 A7 B7 20mg 60mg 135mg 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(14·) B)將10.1克上述製得之產物,以在實例丨中描寫之方法, 與9.1克之四乙酸鉛反應。此可製得6^作為白色固 體之標題化合物,Fp.=164°C,光學轉動值[ay〇= -23.2C (在—氣甲 $克中 ’ c=l ·0)。 實例I: 含(2民38,48风6民10民皿)-3-[(2,6-二去氧_3_(:_甲基_ 3-0-甲基-a _L_核糖六毗喃糖)_氧]_5_[3,4,6_三去氧_3_并甲 基-N-異丙基胺)-/5 -D-木糖六毗喃糖)-氧]_2,4,6,8,10-五甲基· 11-乙奢12,丨3_二氧二環[8·2·1]_十三各烯小醇(式!化合物, 曱基,R2=氫)之膠囊: 含有效物品之膠囊,每顆膠囊使用下列之辅助及主要 物品為: (2艮38,43,5民611,10民111^3-[(2,6-二去氧_3心甲基-3-〇-甲 基_ a _L-核糖六u比喃糖)-氧]_5_[3,4,6_三去氧_3-(N-曱基-N_異 丙基胺)-/5 木糖六口比喃糖基)_氧]-2,4,6,8,10-五甲基_ι μ乙 醯 _12,13·二氧二環[8·2·1]十三-8-烯-1-醇 玉米澱粉 乳糖 乙酸乙基酯(=EE) q.s. 有效物質、玉米澱粉及乳糖在乙酸乙基酯(EE)之輔 助下,加工為一高度均一性之糊狀混合物。將此糊狀物弄 碎並將製得之顆粒放置在一塊合適之鐵片上,並在45°C乾 燥,用以去除溶劑。將乾燥之顆粒導入一粉碎機器中,並 在一混合器中與後續之輔助物品混合: 本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS )八4規格(21〇χ297公釐) -18 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 579379 五、發明説明U5·) 滑石 硬脂酸鎂 玉米澱粉 好沪部中Air^-^m 5消贽合竹私印f A7 B7 5mg 5mg 9mg 然後將每粒為400mg之膠囊裝滿(膠囊大小0號)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -19- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
\ 申請曰期 L 27 _ 案 號 1 〇 1 λ 1 i 類 別 ( i.',::.' ' ' 新型專利説明書 --------—--— ________ _ A4 C4
姓 名 11-乙醯-12,13-二氧二環[8·2·1]十三晞醇-衍生物,其製備方法以及含也等化合物之藥物_ 八 11 -Acetyl" 12,13-dioxabicyclo[8.2.1 Itridecenone-derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
、丹尼爾•亞瑟蘭德 Daniel JASSERAND
法 國 FRANCE 國 籍 發明 創作>
德國30625漢諾威市呂内堡道44號 Luneburger Damm 445 D-30625 Hannover, GERMANY 裝 住、居所
烏爾夫•普羅伊修夫 UlfPREUSCHOFF
德國 GERMANY
德國31275阿爾頓市米冷貝格21號 Am Muhlenberg 21, D-31275 Ahlten, GERMANY 訂 姓 名 經濟部智慧w邊^w工消費合作社印製 (名稱) 國籍 三、申請人 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 德商索爾威製藥有限公司 Solvay Pharmaceuticals GmbH德 國 GERMANY 德國30173漢諾威市漢斯-伯克萊路20號 Hans-Bockler-Allee 20, 30173 Hannover, GERMANY狄特•勞爾博士 Dr. Dieter Lauer 本紙張尺度適用中國國家檩準(CNS ) A4規格(210X297公釐) , 線 579379 經濟部智慈叫產场員工消費合作社印製 申請日期 案 號 類 別 一、名稱 新型 發明創作 人 三、申請人 ~lA4 C4 翁|專利説明書 中文 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱) 國 籍 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 11-乙醯-12,13_二氧二環[8.2.1]十三烯醇-衍生物,其 製備方法以及含此等化合物之藥物 11 -Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1 ]tridecenone-derivatives? processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
三、克麗絲蒂安•艾克豪特 Christian EECKHOUT比利時 BELGIUM德國29690林德韋得市布驢頓路14號 Bliitenweg 14, D-29690 Lindwedel,GERMANY 裝 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) -2- A7 B7 579默 和]夕匕 五、發明說明(13·) 每次為10毫升之甲基-三級-丁基醚清洗兩次,並在60 。(:、真空中乾燥。此可製備1.2克標題化合物之單丙 二酸鹽,熔融範圍:115.6°C-174.6°C(不清晰)。 實例2 = (2民38,43,5艮61^10民1111)各[(2,6-二去氧-3-(:-甲基-3«* Ο甲基-a -L-核糖六吡喃糖)_氧]_5_[3,4,6_三去氧_2_0-乙. 3-(Ν-甲基異丙基胺木糖六毗喃糖)-氧]-2,4,6,8,10-五甲基-11-乙醯-12,13-二氧二環[8·2·1]十三-8-烯-1-醇(式I 化合物,R1=甲基,乙醯) A)將210·0克由實例1製得之起始化合物(==式II化合物, 甲基,氫)在氮氣大氣下,溶解於2.4公升之丙 酮中,並與85·8克之碳酸if混合。往此溶液中加入63.4 克之乙酸酐,並將產生之懸浮液在室溫下撥拌20小 時。繼之將此反應混合物倒進一個由2.400克冰塊及 1·〇〇〇毫升水分組成之混合物中,並揽拌30分鐘《將 水性相三次以乙酸乙基酯提取、有機相純化並將多餘 之溶劑在真空中蒸發。將粗製產物由正戊烷重新結晶 後,產生 200 *i[2R(2,RJ3,R),3S,4S,5R^6IU〇IUlR)-11-(2,3’-二起戊-2·-基)-3-[(2,6-二去氧-3-C-甲基-3-0-甲 基** οι 核糖穴口比喃糖)-乳]-5_[3,4,6-二去乳-2-0-乙酿* 甲基-N-異丙基胺木糖六毗喃糖)-氧扣 2,4,638,1〇-主甲基_12,13-二氧二環[8.2.1]十三本埽_1-醇 (=式 II 化合物,Rb甲基,R2=乙醯),Fp.=128°CM30 用中關家標準(CNS)A4規格(210: ϋ H 1 n n I n n n l n .1 1 · ϋ i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 fcL 印 製 297公釐) 17-
Claims (1)
- If 土請專利範園 第88101211號專利案申請專利範園修正本 一種如式 I (2艮 3S,4S,5艮 6R,10R,llR)-2, 4, 6, 8, 10-五 曱基-11-乙酿-12, 13-二氧二環[8·2·1]十三-8·歸-1-醇-化合 物之衍生物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R1代表氫或甲基及 R2代表氫或乙醯 及其穩定及生理上溫和之酸附加鹽。 - 2·根據申請專利範圍第1項所述化合物之衍生物,其中, R1是甲基。 3·根據申請專利範圍第1項所述化合物之衍生物,其中, R2是氫。 4.根據申請專利範圍第1項所述化合物之衍生物,其可製 成一醫藥組成物,且該醫藥組成物含有藥理上有效分 良紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210X297公釐) -20- 579379 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 量,與一般賦形劑及/或載體。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 5· —種製備如式 I (2民 3S,4S,5民 6R,10民 llR)-2, 4, 6, 8, 10-五甲基-11-乙醯-12, 13-二氧二環[8·2·1]-十三-8_烯小 醇-化合物之衍生物之方法其中 R1代表氳或甲基及 R2代表氫或乙醯 及其穩定及生理上溫和之酸附加鹽,其特徵為,在通式 Π之化合物中, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本纸張尺度逋用中國國家摞準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -21 - 579379 A8 B8 C8 D8該R及R2具有上述意義,在環骨架之U,位置2,,3,_二声 戊_2’-基_側鏈,藉由氧化性二醇分解,轉變為一個乙酿_ 侧鍵, 並在有需要時,將製得之式I化合物,其中Ri是氫,加 入一個甲基根R1,或在製得之式I化合物中,其中“是 甲基根,將甲基根R1分解, 並在有需要時,將式I之游離化合物,轉化為其穩定之酸 附加鹽,或將酸附加鹽轉化為式I之游離化合物。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度逋用中國國家椟準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -22-
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