HU222539B1

HU222539B1 - 11-Acetil-12,13-dioxabiciklo[8.2.1]tridecenon-származékok, eljárás e vegyületek előállítására és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Info

Publication number: HU222539B1
Application number: HU9900263A
Authority: HU
Inventors: Christian Eeckhout; Daniel Jasserand; Ulf Preuschoff
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals Gmbh.
Priority date: 1998-02-13
Filing date: 1999-02-05
Publication date: 2003-08-28
Also published as: ES2355187T3; HUP9900263A2; KR19990072345A; HU9900263D0; DE19805822A1; CZ294879B6; IL128238A; ZA99678B; AR014320A1; AU748670B2; AU1643899A; SK285313B6; PL331444A1; CA2260315C; TW579379B; BR9900442A; NO310917B1; DZ2721A1; ATE486083T1; ID21968A

Abstract

Az (I) általános képletű, módosított oldalláncot tartalmazógyűrűszűkített N-demetil-N-izopropil-eritromicin A-szár- mazékok, melyképletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R2 jelentésehidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoilcsoport,gastrointestinalisan hatékony motilinagonista tulajdonságokkalrendelkeznek. A találmány az (I) általános képletű vegyületekre,sóikra, előállításukra és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászatikészítményekre vonatkozik. ŕ

Description

Találmányunk tárgya motilinagonista tulajdonságokkal rendelkező új N-helyettesített (2R,3S,4S,5R,6R,10R,llR)-3-[(2,6-dideoxi-3-C-metil3-0-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi]-5-[(3,4,6-trideoxi-3-amino-P-D-xilohexopiranozil)-oxi]-2,4,6,8,10pentametil-11 -acetil-12,13-dioxa-biciklo[8.2.1 jtridec8-én-1-on-vegyületek és savaddíciós sóik, valamint a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás e vegyületek előállítására.

A találmány szerinti vegyületek az eritromicin A módosított oldalláncot tartalmazó gyűrűszűkített N-demetil-N-izopropil-származékai.

Az eritromicin A antibiotikum ismert módon antibiotikus hatásai mellett az antibiotikumok számára nemkívánatos gastrointestinalis mellékhatásokat mutatja, többek között a gyomor-bél tartományban gyomorés bélgörcsökkel járó megnövekedett összehúzó aktivitást, émelygést, hányást és hasmenést.

Sok kísérlet történt az eritromicin A olyan módosításaira, hogy az előállított származékok antibiotikus hatást gyakorlatilag már ne mutassanak, ugyanakkor a gyomor-bél rendszer motilitását befolyásoló hatás megmaradjon. A 0 550 895 számú európai szabadalmi leírásban gastrointestinalis hatású motilinagonista tulajdonságokkal rendelkező gyűrűszűkített N-demetil-Nizopropil-eritromicin A-származékok kerültek ismertetésre.

Az EP-A 382 472 számú európai közrebocsátási iratban hasonló gyűrűszűkített eritromicinszármazékokat írtak le, amelyek azonban antibiotikus tulajdonságokat mutatnak.

Találmányunk célkitűzése olyan új orálisan hatékony gyűrűszűkített eritromicin A-származékok kifejlesztése, amelyek antibiotikus hatást nem mutatnak, azonban a gyomor-bél rendszer motilitását kedvezően befolyásolják. Találmányunk célkitűzése a fenti javított hatásprofillal rendelkező új vegyületek kifejlesztése.

A fenti célkitűzést a találmány szerinti új vegyületek kifejlesztésével oldjuk meg.

Azt találtuk, hogy az új gyűrűszűkített N-demetilN-izopropil-eritromicin A-származékok, amelyekben a ciklikus alapváz 11-helyzetében az oldalláncot oxidációval módosítottuk, antibiotikus hatással nem rendelkeznek, azonban szelektív motilinagonista tulajdonságokat mutatnak, a gyomor-bél rendszer motilitását kedvezően ingerük, és az alsó Oesophagus Sphincter és a gyomortónust erősítő hatásokat fejtenek ki.

A találmány szerinti vegyületek fenti hatásprofiljuk alapján a gyomor-bél rendszer motilitászavarainak kezelésére alkalmasak, jól elviselhetők, és jó orális hatékonyságot mutatnak.

Találmányunk tárgya közelebbről (I) általános képletű új (2R,3S,4S,5R,6R,10R,l lR)-2,4,6,8,10-pentametil11 -acetil-12,13-dioxa-biciklo[8.2. l]tridec-8-én-1 -on-vegyületek (mely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R² jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoilcsoport) és stabil, gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.

Ha az (I) általános képletű vegyületekben levő szubsztituensek kis szénatomszámú alkilcsoportot jelentenek vagy tartalmaznak, az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet, és 1-4 szénatomot tartalmazhat.

Különösen előnyösek az R¹ helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.

R² előnyösen hidrogénatomot jelent. Ha R² kis szénatomszámú alkanoilcsoportot képvisel, jelentése előnyösen acetilcsoport.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületben (mely képletben R¹ és R² jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon a gyűrűs alapváz 11-helyzetében levő 2’,3’-dihidroxi-pent-2’-il-oldalláncot oxidatív glikolhasítással acetiloldallánccá alakítjuk; és kívánt esetben a kapott, R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületbe egy R¹ metilcsoportot beviszünk, vagy a kapott, R¹ helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből az R¹ metilcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben egy szabad (I) általános képletű vegyületet stabil savaddíciós sóvá alakítunk, vagy a szabad (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sójából felszabadítjuk.

A (II) általános képletű vegyületek ciklikus alapváza 11-helyzetében levő 2’,3’-dihidroxi-pent-2’-il-oldallánc oxidatív glikolhasítását megfelelő oxidálószerekkel (például ólom-tetraacetát) alkalmas oldószerben végezhetjük el. Oldószerként nem poláros vagy gyengén poláros oldószereket (például benzol, toluol vagy xilol) alkalmazhatunk. A reakciót 0-40 °C-on - előnyösen szobahőmérsékleten - végezhetjük el.

A kapott, R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben utólag önmagában ismert módon a megfelelő N-metil-vegyületté alkilezzük. Az alkilezést önmagában ismert módon valamely metil-halogeniddel történő reagáltatással hajthatjuk végre. Alternatív módon reduktív alkilezést alkalmazhatunk, amelynek során az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukáló körülmények között formaldehiddel reagáltatjuk, és redukálószereket, például komplex monohidridvegyületeket (mint például nátrium-ciano-borohidrid, nátrium-triacetoxi-borohidrid vagy nátrium-borohidrid) alkalmazhatunk. Az alkilezést kívánt esetben valamely metil-halogeniddel (különösen metil-jodid) vagy metil-szulfonsav-észterrel történő reagáltatással is elvégezhetjük. Az alkilezést célszerűen az alkalmazott reakciókörülmények között inért szerves oldószerben végezhetjük el. A reduktív alkilezésnél oldószerként gyűrűs étereket [például tetrahidrofurán (THF) vagy dioxán], aromás szénhidrogéneket (például toluol) vagy kis szénatomszámú alkoholokat alkalmazhatunk. Az alkilezést szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Valamely metilszármazékkal (például metil-halogenid, mint például metil-jodid) végzett alkilezés esetén célszerűen valamely bázis (például alkálifém-karbonát vagy tercier szerves amin) jelenlétében dolgozhatunk.

A kapott, R¹ helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből az R¹ metilcsoportot kívánt

HU 222 539 Β1 esetben utólag lehasíthatjuk. A demetilezést önmagában ismert módon halogénnel (különösen jód és/vagy bróm) megfelelő inért oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében végzett kezeléssel hajthatjuk végre. Bázisként például alkálifém-alkoholátokat, alkálifém-hidroxidokat és gyenge szerves savak alkálifémsóit alkalmazhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókat szokásos módon szabad bázissá alakíthatjuk, amelyeket kívánt esetben ismert módon gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókká alakíthatunk. A hidrolízis-mellékreakció elkerülése céljából a savképzéshez célszerűen csak ekvivalens mennyiségű savat alkalmazunk.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóinak képzéséhez például szervetlen savakat (például szénsav, hidrogén-halogenidek, különösen hidrogén-klorid) vagy szerves savakat (például kis szénatomszámú alifás mono- vagy dikarbonsavak, mint például maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav vagy ecetsav) alkalmazhatunk.

Az R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok az EP-B 0 550 895 számú európai szabadalmi leírásból ismertek, és az ott leírt eljárásokkal állíthatók elő.

Az R² helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat az R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokból valamely (III) általános képletű karbonsavval (mely képletben R³ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) vagy reakcióképes származékával önmagában ismert módon végzett reagáltatással állíthatjuk elő.

A (III) általános képletű savak reakcióképes származékaiként előnyösen savanhidrideket, vegyes savanhidrideket vagy savhalogenideket alkalmazhatunk. Eljárhatunk például oly módon, hogy a (II) általános képletű karbonsavaknak szerves szulfonsavakkal (például adott esetben halogénatommal helyettesített kis szénatomszámú alkánszulfonsavak, mint például metánszulfonsav vagy trifluor-metánszulfonsav; vagy aromás szulfonsavak, mint például benzolszulfonsavak vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonsavak, például toluolszulfonsavak vagy bróm-benzolszulfonsavak) képezett vegyes anhidridjeit alkalmazzuk. Az acilezést inért szerves oldószerben, -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Oldószerként di(kis szénatomszámú alkil)-ketonokat (például aceton), halogénezett szénhidrogéneket (például diklór-metán), aromás szénhidrogéneket (például benzol vagy toluol) vagy gyűrűs étereket (például tetrahidrofurán vagy dioxán) vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk.

Az acilezést - különösen anhidridek vagy a (III) általános képletű karbonsavak szulfonsavakkal képezett vegyes anhidridjeinek alkalmazása esetén - célszerűen savmegkötő szer jelenlétében végezhetjük el. Savmegkötő szerként például szervetlen bázisokat (például alkálifém-karbonátok, mint például kálium-karbonát) vagy a reakcióelegyben oldódó szerves bázisokat (például tercier nitrogénbázisok, mint például tercier kis szénatomszámú alkil-aminok és piridinek, mint például trietil-amin, tripropil-amin, N-metil-morfolin, piridin, 4-dimetil-amino-piridin, 4-dietil-amino-piridin vagy 4pirrolidino-piridin) alkalmazhatunk.

Egy kapott, R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületbe kívánt esetben egy R¹metilcsoportot bevihetünk, vagy egy kapott, R¹ helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületből kívánt esetben az R¹ metilcsoportot lehasíthatjuk. A metilezést vagy demetilezést önmagában ismert módon végezhetjük el, így például az (I) általános képletű vegyületek kapcsán a metilcsoport bevitelére vagy lehasítására ismertetett módszereket és körülményeket alkalmazhatjuk.

Az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, éspedig különösen a gyomor-bél rendszer motilitását serkentő motilinagonista tulajdonságokat mutatnak. A találmány szerinti vegyületek kedvező hatásprofillal rendelkeznek, és orális hatékonyságuk meglepően jó. Az (I) általános képletű vegyületek antibiotikus hatásuktól mentesek, a motilinreceptorokhoz magas aktivitást mutatnak, míg a motilinagonista hatást kifejtő dózistartományban a gyomorbél rendszerben levő más receptorokhoz (például adrenalin-, acetilkolin-, hisztamin-, dopamin- vagy szerotoninreceptorok) gyakorlatilag releváns affinitást nem mutatnak. A találmány szerinti vegyületeket a máj meglepő módon jól viseli el, és ezáltal a vegyületek hosszabb időn át történő adagolásra alkalmasak.

Az elfogyasztott táplálék szabályozott emésztésének biztosításához egészséges állapotban az autonóm idegrendszer és a gyomor-bél rendszer hormonjai együttműködnek abból a célból, hogy a gyomor-bél rendszer szabályozott összehúzódó tevékenysége ne csupán közvetlenül a táplálékfelvétel után, hanem üres gyomor-bél rendszer esetén is lejátszódjék. A motilin egy ismert gastrointestinalis peptidhormon, amely a gyomor-bél rendszer motilitását ingerli, és a koordinált motilitást a teljes gyomor-bél rendszerben éhgyomrú állapotban és a táplálékfelvétel után egyaránt kiváltja.

Az (I) általános képletű vegyületek motilinszerű fiziológiai hatásokat mutatnak, minthogy a motilinreceptorok agonistájaként hatnak, így a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a gyomor-bél tartományban és az alsó nyelőcső-záróizmon kifejezett ingerlő (serkentő) hatásokat fejtenek ki. A találmány szerinti vegyületek különösen a gyomorkiürítés meggyorsítását, a gyomortónus növelését és az Oesophagus Sphincter nyugalmi tónusának hosszan tartó növekedését idézik elő. Az (I) általános képletű vegyületek motilinszerű hatásprofiljuk következtében a gyomor-bél rendszer motilitászavaraival és/vagy a chymusnak a gyomorból a nyelőcsőbe történő visszaáramlásával kapcsolatos betegségállapotok kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek például az alábbi indikációkban alkalmazhatók:

a legkülönbözőbb eredetű gastroparesis, a gyomortónus zavarai, a gyomorkiürülésnél és a gastrooesopha3

HU 222 539 Β1 gealis visszafolyásnál fellépő zavarok, dispepsia és operáció utáni motilitászavarok.

A találmány szerinti vegyületek gastrointestinalis hatásait az alábbi standard in vitro és vivő tesztekkel igazoljuk.

A tesztmódszerek leírása

1. A találmány szerinti vegyületek motilinreceptorokon való kötődésének meghatározása

Az (I) általános képletű vegyületek motilinreceptorokhoz mutatott affinitását házinyúlantrumból nyert szövethomogenizátum egyik frakcióján in vitro mérjük. Meghatározzuk, hogy a tesztvegyület a radioaktív jelzett motilint a motilinreceptor-kötésből milyen mértékben szorítja le.

A receptorkötődési vizsgálatokat Borman et al. módszerének [Regulatory Peptides 15, 143-153 (1986)] módosításával végezzük el. A ¹²⁵jód-jelzett motilin előállításához motilint önmagában ismert módon [például Bloom et al. eljárásával: Scand. J. Gastroenterol. 11, 47-52 (1976) analóg módszerrel], laktoperoxidáz felhasználásával enzimatikusan jódozunk.

A tesztnél felhasznált szövethomogenizátum-frakciónak a házinyúlantrumból történő kinyerése céljából a nyálkahártyától megszabadított antrumot aprítjuk és 10-szeres térfogatú hideg homogenizáló pufferoldatban (50 mM trisz-HCl-puffer, 250 mM szacharóz, 25 mM K.C1, 10 mM MgCl₂, pH 7,4) inhibitorok hozzáadása mellett (1 mM jód-acetamid, 1 μΜ pepstatin, 0,1 mM metil-szulfonil-fluorid, 0,1 g /1 tripszin-inhibitor, 0,25 g/1 bacitracin) homogenizátorral percenkénti 1500 fordulat mellett 15 másodpercen át homogenizáljuk. A homogenizátumot 15 percen át 1000 g mellett centrifugáljuk. A kapott maradékot homogenizáló pufferrel négyszer mossuk, végül 0,9%-os nátrium-kloridoldattal (az antrum tömege ötszörösének megfelelő térfogatban) újraszuszpendáljuk. A kapott, „nyers membránkompozíciónak” nevezett szövetfrakciót használjuk fel a tesztnél.

A kötődési teszthez 200 μΐ nyers membránfrakciót (0,5-1 mg fehérje) 400 μΐ A-pufferoldatban [50 mM trisz-HCl-puffer, 1,5% szarvasmarha-szérumalbumin (BSA), 10 mM MgCl₂, pH 8,0] 100 μΐ jódozott motilinnel B-pufferoldatban (10 mM Tris-HCl-puffer, 1% BSA, pH 8) hígítunk (végső koncentráció 50 pM) és 30 °C-on 60 percen át inkubáljuk. A reakciót 3,2 ml hideg B-pufferoldat hozzáadásával leállítjuk, majd a kötött és nem kötött motilint egymástól centrifúgálással (1000 g, 15 perc) elválasztjuk. A centrifugálás után pellet formájában kapott maradékot B-pufferoldattal mossuk, és gamma-számlálóval megszámláljuk. A leszorításos tesztet az inkubációs közegben növekvő mennyiségű tesztvegyület hozzáadásával végezzük el. A tesztvegyületet vizes oldat formájában alkalmazzuk, amelyet 60xl0⁴ mólos vizes törzsoldat megfelelő hígításával állítunk elő. A vízben nehezen oldódó tesztvegyületeket előbb 60%-os etanolban oldjuk, és a kapott oldatot annyi vízzel hígítjuk, hogy a tesztoldat etanolkoncentrációja az 1,6 térfogat% értéket ne haladja meg. A kapott mérési adatokból a tesztvegyületek IC₅₀-értékét meghatározzuk. IC₅₀-értéknek a tesztvegyület azon koncentrációját tekintjük, amely a jódozott motilin fajlagos kötődését a motilinreceptorokon 50%-kal gátolja. Ezekből az értékekből a megfelelő pIC₅₀-értékeket kiszámítjuk. Az 1. és 2. példa szerint előállított vegyület pIC₅₀-értékeit a fenti módszerrel meghatározzuk, és az eredményeket az alábbi 1. táblázatban tüntetjük fel. A tesztvegyületeket az előállítási példa sorszámával azonosítjuk.

1. táblázat

Tesztvegyületpélda sorszáma	PIC_5O
1.	8,01
2.	7,75

2. A tesztvegyületek gyomortónusra kifejtett hatásának in vivő meghatározása

A gyomortónus a gyomorkiürítésnél fontos szerepet játszik. Megnövekedett gyomortónus gyorsabb gyomorkiürítést eredményez.

A tesztvegyületek gyomortónusra kifejtett hatását Beagle-kutyákon barosztát segítségével határozzuk meg, amelyet műanyag tasakkal a kutyák gyomrához kötünk. A barosztát segítségével méljük a kutyák gyomrának térfogatát vagy nyomását. A barosztáttal a gyomortérfogatot állandó gyomomyomás mellett vagy a gyomomyomást állandó gyomortérfogat mellett határozzuk meg. A gyomortónus növekedésekor meghatározott nyomás mellett a gyomortérfogat csökken, és a nyomás növekedik meghatározott térfogat mellett. A tesztvegyületek által előidézett gyomortónus-növekedés vizsgálatához felhasznált tesztmodellnél a tesztvegyületek által előidézett gyomortérfogat-változást állandó nyomás mellett mérjük. A kísérleti állatok gyomrát lipidfelvétellel elernyesztjük - azaz a gyomortónus süllyed -, és ezáltal a gyomortérfogat megfelelő módon növekszik. A tesztvegyületek gyomortónus-növelő hatása mértékeként a tesztvegyület hozzáadása után százalékban mérjük, hogy a lipidhozzáadás által megnövekedett gyomortérfogatot a gyomortónus újranövekedése milyen mértékben csökkenti.

Az 1. példa szerint előállított vegyület a fenti tesztmodellben a jól elviselhető 2,15 pmol/kg id. dózisban beadva a lipidhozzáadás után megnövekedett gyomortérfogatot 59,5%-kal csökkenti. A fenti tesztvegyület 2,15 pmol/kg orális dózisban a gyomortérfogat szokatlan kifejezett csökkenését idézi elő, mi mellett a gyomortérfogat lipid által előidézett elernyedését gyakorlatilag teljesen megakadályozza. A fenti mérési eredmények a találmány szerinti vegyületek különösen magas fokú biológiai értékesüléseként, éspedig különösképpen magas fokú orális biológiai hasznosulásaként értékelhetők.

3. A találmány szerinti vegyületeknek az alsó Oesophagus Sphincter nyugalmi tónusára kifejtett hatásának in vivő meghatározása

A tesztet ébren levő hím Beagle-kutyákon éheztetett állapotban végezzük el. A kutyákba a kísérlet megkezdése előtt egy-egy Oesophagus fistulát és duodenális kanült helyezünk. Az alsó Oesophagus Sphincterben a nyomást oldalsó nyílással ellátott, egy nyomásfelve4

HU 222 539 Β1 vővel és egy regisztrálóval összekapcsolt perfundált katéterrendszer segítségével mérjük. A katétert az Oesophagus fistula felett vezetjük a gyomorba, majd lassan manuálisan visszahúzzuk (áthúzásos manometria). Az oldalsó nyílással ellátott katéterrésznek az alsó Oesophagus Sphincter nagynyomású zónáján történő átvezetésekor egy csúcsot regisztrálunk. A nyomást ebből a csúcsból Hgmm-ben határozzuk meg.

A fenti módon először az Oesophagus Sphincter alapnyomását határozzuk meg (kontrollérték). Ezután a tesztvegyületet orálisan adagoljuk, és 15 perc múlva az alsó Oesophagus Sphincterben a nyomást kétperces időközökben 60 percen keresztül méljük. A tesztvegyület hozzáadása után fellépő nyomásnövekedést az előre meghatározott alapnyomással összehasonlítjuk.

A fenti teszt során az Oesophagus Sphincter alaptónusa az 1. példa szerinti vegyület 2,15 pmol/kg dózisának hatására 143%-kal emelkedik. Ez a hatás a teljes 60 perces tesztidőtartam alatt fennmarad.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a gyomor-bél rendszerben kifejtett hatásuk révén nagyobb emlősök - különösen az ember - gyomor-bél rendszerében fellépő motilitászavarok megelőzésére és kezelésére a gasztroenterológiában gyógyászati hatóanyagként alkalmazhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazandó dózisa esetenként változik, és természetesen a kezelendő állapottól és az adagolási módtól függ. Parenterális adagolás esetén általában kevesebb hatóanyagra van szükség, mint orális készítmények beadásakor. Nagyobb emlősök - különösen az ember - kezelése esetén dózisegységenként 1 -100 mg hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket alkalmazhatunk.

Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját, és szokásos gyógyászati hordozóanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz. A találmány szerinti galenikus készítmények például tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok lehetnek. A galenikus készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Szilárd hordozóanyagként például tejcukrot, keményítőt vagy talkumot, míg folyékony hígítóanyagként például vizet, zsíros olajokat vagy folyékony paraffinokat alkalmazhatunk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati segédanyagokat (például szétesést elősegítő anyagok, oldásközvetítők vagy tartósítószerek) is tartalmazhatnak.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa (2R,3S,4S,5R,6R,l0R,llR)-3-[(2,6-Dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a.-L-ribohexopiranozil)-oxi]-5-[3,4,6-trideoxi-3-(N-metil-N-izopropil-amino-$-D-xilohexopiranozil)-oxi]-2,4,6,8,10-pentametil-ll-acetil-12,13-dioxa-biciklo[8.2.1]tridec-8-én-l-on [R¹ helyén metilcsoportot és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület]

A) 100 g [2R(2’R,3’R),3S,4S,5R,6R,1OR,11R]-11(2 ’ ,3 ’ -dihidroxi-pent-2 ’ -il)-3 -[(2,6-dideoxi-3-C-metil3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi]-5-[3,4,6-trideoxi-3-(N-metil-N-izopropil-amino-p-D-xilohexopiranozil)-oxi]-2,4,6,8,10-pentametil-12,13-dioxa-biciklo[8.2.1]tridec-8-én-l-ont [R¹ helyén metilcsoportot és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyület] nitrogénatmoszférában 2500 ml toluolban oldunk. Az oldathoz 100,0 g ólom-tetraacetátot adunk, és a képződő szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd annyi vízzel mossuk, hogy a mosóvíz semleges legyen. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, futtatószerként metil-tercier butil-étert (MTBE) alkalmazunk. Fehér por alakjában 81,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 198-200 °C, optikai forgatóképesség [a]j?=-24,6° (c=l,0, metilén-klorid).

B) 1,1 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 1 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 0,17 g malonsavat adunk és 60-70 °C-ra melegítjük. A szilárd komponensek feloldódása után 10 ml metil-tercier butil-étert adunk hozzá, és 5 percen át visszafolyó hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyhez további 10 ml metil-tercier butil-étert adunk, és keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A kiváló kristályokat szűrjük, 2x10 ml metil-tercier butil-észterrel mossuk és 60 °C-on vákuumban szárítjuk. A cím szerinti vegyület monomalonátját kapjuk, kitermelés 1,2 g. Olvadástartomány: 115,6-174,6 °C (nem éles).

2. példa (2R, 3S, 4S, 5R, 6R.10R, 1 lR)-3-[(2,6-Dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi]-5-[3,4,6trideoxi-2-O-acetil-3-(N-metil-N-izopropil-amino-$-Dxilohexopiranozil)-oxi]-2,4,6,8,10-pentametil-ll-acetil-12,13-dioxa-biciklo[8.2.1]tridec-8-én-l-on [R¹ helyén metilcsoportot és R² helyén acetilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület]

A) 210,0 g, az 1. példa szerinti kiindulási anyagot [R¹ helyén metilcsoportot és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyület] 2,4 liter acetonban oldunk és 85,8 g kálium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyhez 63,4 g ecetsavanhidridet adunk, és a kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet 2400 g jég és 1000 ml víz elegyébe öntjük és 30 percen át keverjük. A vizes fázist etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és a fölös mennyiségű oldószert vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket n-pentánból átkristályosítjuk, 200 g [2R(2’R,3’R),3S,4S,5R,6R,1OR,11R]ll-(2’,3’-dihidroxi-pent-2’-il)-3-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi]-5-[3,4,6trideoxi-2-O-acetil-3-(N-metil-N-izopropil-amino-P-Dxilohexopiranozil)-oxi]-2,4,6,8,10-pentametil-12,13dioxa-biciklo[8.2.1]tridec-8-én-l-ont [R¹ helyén metilcsoportot és R² helyén acetilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület] kapunk, olvadáspont: 128-130 °C.

HU 222 539 Β1

B) 10,1 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet az 1, példában leírt módon 9,1 g ólom-tetraacetáttal reagáltatunk. Fehér szilárd anyag alakjában 6,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 164 °C, optikai forgatóképesség [a]²D°=-23,2° (c=l,0, metilén-klorid).

3. példa (2R,3S,4S,5R,6R,10R,llR)-3-[(2,6-Dideoxi-3-C-metil-3-0-metil-o.-L-ribohexopiranozil)-oxi]-5-[3,4,6-trideoxi-3-(N-metil-N-izopropil-amino-$-D-xilohexopiranozil)-oxi]-2,4,6,8,10-pentametil-l 1 -acetil-12,13-dioxa-biciklo[8.2.1]tridec-8-én-l-ont tartalmazó kapszulák

Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/kapszula (2R,3S,4S,5R,6R,10R,llR)-3-[(2,6Dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-Lribohexopiranozil)-oxi]-5-[3,4,6-trideoxi3-(N-metil-N-izopropil-amino-P-Dxilohexopiranozil)-oxi]-2,4,6,8,10pentametil-11-acetil-12,13-dioxabiciklo[8.2.1]tridec-8-én-l-on 20

Kukoricakeményítő 60

Tejcukor 301

Etil-acetát q. s.

A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot az etil-acetáttal homogén pasztaszerű keverékké dolgozzuk el. A pasztát aprítjuk és a kapott granulátumot megfelelő tálcára visszük, és az oldószer eltávolítása céljából 45 °C-on szárítjuk. A szárított granulátumot őrlőberendezésen vezetjük át, majd keverőberendezésben az alábbi segédanyagokkal összekeverjük:

Komponens Mennyiség

Talkum 5 mg

Magnézium-sztearát 5 mg

Kukoricakeményítő 9 mg

A keveréket 400 mg-os, 0. kapszulanagyságú kapszulákba töltjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű (2R,3S,4S,5R,6R,1OR,11R)2,4,6,8,10-pentametil-11 -acetil-12,13-dioxa-biciklo[8.2.1]tridec-8-én-l-on vegyületek, mely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R² jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoilcsoport, és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R¹ jelentése metilcsoport.

3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyekben R² jelentése hidrogénatom.

4. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatiig hatékony mennyiségben valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatiig alkalmas segédanyagokat és/vagy hordozóanyagokat tartalmaz.

5. Eljárás (I) általános képletű (2R,3S,4S,5R,6R, 10R, 11 R)-2,4,6,8,10-pentametil-11 acetil-12,13-dioxa-biciklo[8.2. l]tridec-8-én-l -on, mely képletben

R^! jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és R² jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkanoilcsoport, és gyógyászatiig alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületben, mely képletben R¹ és R² jelentése a fent megadott, a gyűrűs oldallánc 11-helyzetében levő 2’,3’-dihidroxi-pent-2’-il-oldalláncot oxidatív glikolhasítással acetiloldallánccá alakítjuk;

és kívánt esetben egy kapott, R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületbe az R¹ metilcsoportot bevisszük, vagy egy kapott, R¹ helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből az R¹ metilcsoportot lehasítjuk; és kívánt esetben egy (I) álilános képletű vegyületet stabil savaddíciós sóvá alakítunk, vagy egy savaddíciós sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.