PL192281B1 - Związki (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-pentametylo-11-acetylo-12,13-dioksabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-1-onu, sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające te związki - Google Patents
Związki (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-pentametylo-11-acetylo-12,13-dioksabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-1-onu, sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające te związkiInfo
- Publication number
- PL192281B1 PL192281B1 PL331444A PL33144499A PL192281B1 PL 192281 B1 PL192281 B1 PL 192281B1 PL 331444 A PL331444 A PL 331444A PL 33144499 A PL33144499 A PL 33144499A PL 192281 B1 PL192281 B1 PL 192281B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- acetyl
- methyl
- dioxabicyclo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 2
- BDASTSZOTDZESK-UHFFFAOYSA-N 12-acetyl-11,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridec-7-en-9-one Chemical class O1C2C(C(=O)C)OC1C(=O)C=CCCCCC2 BDASTSZOTDZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 8
- SEMFVQVSHCHAFV-UHFFFAOYSA-N tridec-8-enal Chemical compound C(CCCCCCC=CCCCC)=O SEMFVQVSHCHAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 17
- -1 -isopropyl erythromycin A derivatives Chemical class 0.000 description 16
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 16
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 14
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 14
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 12
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000057413 Motilin receptors Human genes 0.000 description 6
- 108700040483 Motilin receptors Proteins 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical group OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br JUSXLWAFYVKNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010017753 Gastric atony Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000045576 Lactoperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003626 gastrointestinal polypeptide Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl fluoride Chemical compound CS(F)(=O)=O KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
1. Zwi azki (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,- -6,8,10-pentametylo-11-acetylo-12,13-dioksabi- cyklo-[8.2.1]tridec-8-en-1-onu o ogólnym wzo- rze 1, w którym R 1 oznacza metyl, a R 2 ozna- cza wodór lub acetyl i ich fizjologicznie dopusz- czalne sole addycyjne z kwasami. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe, N-podstawione związki (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo)-oksy]-5-[3,4,6-tridezoksy-3-amino-e-D-ksyloheksopiranozylo)-oksy]-2,4,6,8,10-penta-metylo-11-acetylo-12,13-dioksabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-1-onu o własnościach agonistycznych wobec motyliny, ich sole addycyjne z kwasami i środki lecznicze zawierające te związki oraz sposób wytwarzania tych związków. Związki według wynalazku stanowią N-desmetylo-N-izopropylowe pochodne erytromycyny A o przewężonym pierścieniu ze zmodyfikowanym łańcuchem bocznym.
Antybiotyk erytromycyna A, obok swego oddziaływania antybiotycznego posiada, jak wiadomo, także żołądkowo-jelitowe działania uboczne niepożądane dla antybiotyków, przede wszystkim silne zwiększenie aktywności skurczowej przewodu pokarmowego ze skurczami żołądka i jelit, mdłościami, wymiotami i biegunką.
Wykonano wiele doświadczeń, w celu takiej przemiany erytromycyny A, żeby uzyskać pochodne, dla których działanie antybiotyczne praktycznie nie istnieje, lecz zachowane zostaje działanie wpływające na czynność ruchową przewodu pokarmowego. Z opisu patentu europejskiego nr 0 550 895 znane są pochodne N-desmetylo-N-izopropylowe pochodne erytromycyny A z przewężonym pierścieniem o własnościach agonistycznych wobec motyliny, czynnych w obszarze przewodu pokarmowego.
Dalej znane są z europejskiego zgłoszenia patentowego EP-A-382 472 podobne pochodne erytromycyny A o przewężonym pierścieniu, wykazujące jednak działanie antybiotyczne.
Zadaniem niniejszego wynalazku było opracowanie nowych, działających doustnie pochodnych erytromycyny A o przewężonym pierścieniu, bez działania antybiotycznego i o własnościach korzystnego oddziaływania na czynność ruchową przewodu pokarmowego, o polepszonym profilu oddziaływania.
Stwierdzono, że nowe N-desmetylo-N-izopropylowe pochodne erytromycyny A o przewężonym pierścieniu, ze zmodyfikowanym przez utlenianie łańcuchem bocznym w pozycji 11 cyklicznego szkieletu podstawowego, nie oddziałują antybiotycznie, lecz wykazują selektywne własności agonistyczne wobec motyliny i stymulują w korzystny sposób czynność ruchową przewodu pokarmowego i wykazują działanie wzmacniające napięcie dolnej części zwieracza przełyku i napięcie żołądka.
Na bazie swego profilu działania substancje według wynalazku nadają się do leczenia zaburzeń motoryki w przewodzie pokarmowym i odznaczają się przy tym dobrą tolerancją i dobrym działaniem przy podawaniu doustnym.
Przedmiotem wynalazku są nowe związki (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-pentametylo-11-acetylo-12,13-dioksabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-1-onu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, a R2 oznacza wodór lub acetyl oraz ich trwałe i fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
Jako korzystne okazały się w szczególności związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl.
R2 oznacza korzystnie wodór.
Związki o ogólnym wzorze 1 mogą być wytworzone w procesie, w którym w znany sposób, w związku o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 posiadają wyżej podane znaczenie, łańcuch boczny 2',3'-dihydroksypent-2'-ylowy w pozycji 11 cyklicznego szkieletu podstawowego przeprowadzi się w boczny łańcuch acetylowy przez oksydacyjne odszczepienie gliokolu i, o ile jest to pożądane, wolny związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego trwałe sole addycyjne z kwasami lub sole addycyjne z kwasami przeprowadza się w wolny związek o wzorze 1.
Oksydacyjne odszczepienie glikolu z bocznego łańcucha 2',3'-dihydroksypent-2'-ylowego w pozycji 11 cyklicznego szkieletu podstawowego w związku o wzorze 2 może być przeprowadzone za pomocą odpowiednich środków utleniających, jak czterooctan ołowiu, w odpowiednich rozpuszczalnikach.
Jako rozpuszczalniki nadają się nie polarne lub słabo polarne rozpuszczalniki, takie jak benzen, toluen lub ksylen. Reakcję można prowadzić w temperaturach między 0°C a 40°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Ze związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, można, o ile jest to pożądane, później odszczepić rodnik metylowy. Usuwanie rodnika metylowego można uzyskać w znany sposób przez traktowanie związku chlorowcem, w szczególności jodem i/lub bromem, w obojętnym rozpuszczalniku, w obecności odpowiedniej zasady. Jako zasady są odpowiednie przykładowo alkoholany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych i sole metali alkalicznych słabych kwasów organicznych.
PL 192 281 B1
Związki o wzorze 1 mogą być w znany sposób wyizolowane z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczone. Addycyjne sole z kwasami mogą być w znany sposób przeprowadzone w wolne zasady, a te można, o ile jest to pożądane, w znany sposób przeprowadzić w farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. W celu uniknięcia ubocznej reakcji hydrolizy, celowe jest stosowanie dla tworzenia soli tylko równoważnikowych ilości kwasu.
Jako farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 nadają się przykładowo ich sole z kwasami nieorganicznymi, np. kwasem węglowym, kwasami chlorowcowodorowymi, w szczególności z kwasem chlorowodorowym lub z kwasami organicznymi, przykładowo niższymi alifatycznymi mono- lub dwukwasami, takimi jak kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy lub kwas octowy.
Związki wyjściowe o wzorze 2, w którym R2 oznacza wodór, znane są z europejskiego opisu patentowego EP-B 0 550 895 i mogą być otrzymane w opisany tam sposób.
Związki wyjściowe o wzorze 2, w których R2 oznacza acetyl można wytworzyć poddając reakcji w znany sposób związki o wzorze 2, w których R2 oznacza wodór z kwasami karboksylowymi o ogólnym wzorze 3, w którym R2 oznacza metyl lub z pochodnymi tych kwasów zdolnymi do reakcji.
Jako zdolne do reakcji pochodne kwasów o wzorze 3 wchodzą w grę w szczególności ewentualnie mieszane bezwodniki kwasowe i halogenki kwasowe. Mogą być więc poddawane reakcji przykładowo chlorki kwasowe lub bromki kwasowe kwasów o wzorze 3 lub mieszane estry kwasów o wzorze 3 z organicznymi kwasami sulfonowymi, przykładowo podstawionymi przez chlorowiec kwasami alkanosulfonowymi o niższym alkilu, takimi jak kwas metanosulfonowy lub trifluorometanosulfonowy, lub aromatycznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas benzenosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy podstawiony przez niższy alkil lub halogen, np. kwas toluenosulfonowy lub bromobenzenosulfonowy. Reakcję można prowadzić jako acylowanie w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w temperaturach między temperaturą -20°C a temperaturą pokojową . Jako rozpuszczalniki nadają się ketony dialkilowe o niższym alkilu, przykładowo aceton, halogenowane węglowodory jak dichlorometan lub aromatyczne węglowodory jak benzen lub toluen, lub etery cykliczne jak THF lub dioksan, lub mieszaniny tych rozpuszczalników.
Acylowanie można przeprowadzać celowo w obecności reagenta wiążącego kwas, w szczególności, gdy jako środek acylujący stosuje się bezwodnik kwasowy lub mieszany bezwodnik kwasowy kwasu o wzorze 3 z kwasem sulfonowym. Jako środki wiążące kwas nadają się przykładowo nieorganiczne zasady, takie jak węglany metali alkalicznych, przykładowo węglan potasu lub zasady organiczne rozpuszczalne w mieszaninie reakcyjnej, takie jak trzeciorzędowe zasady azotowe, przykładowo tert-alkiloaminy o niższym rodniku alkilowym i pirydyna, jak np. trietyloamina, tripropyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, 4-dietyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna.
O ile jest to pożądane można do otrzymanego związku o wzorze 2, w którym R1 oznacza wodór wprowadzić rodnik metylowy R1 lub ze związku o wzorze 2, w którym R1 oznacza metyl można odszczepić rodnik metylowy R1. Tego rodzaju metylowanie lub odszczepianie metylu można prowadzić w znany sposób, przykł adowo w warunkach wprowadzania lub odszczepiania grupy metylowej opisanych dla związku 1.
Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami posiadają interesujące własności farmakologiczne, w szczególności własności agonistyczne wobec motyliny, stymulujące czynność ruchową przewodu pokarmowego. Odznaczają się one przy tym korzystnym profilem oddziaływania o niespodziewanie dobrym działaniu przy podawaniu doustnym. Nie posiadają oddziaływania antybiotycznego i posiadają wysokie selektywne powinowactwo do receptorów motyliny, przy czym równocześnie w dawkach działających agonistycznie wobec motyliny nie posiadają praktycznie żadnego istotnego powinowactwa do innych receptorów w przewodzie pokarmowym, takich jak receptory adrenaliny, acetylocholiny, histaminy, dopaminy lub serotoniny. Związki są niespodziewanie dobrze tolerowane przez wątrobę, co umożliwia ich stosowanie przez dłuższy czas.
W celu zabezpieczenia uregulowanego trawienia przyjmowanego poż ywienia w stanie zdrowia współdziała wegetatywny układ nerwowy i hormony przewodu żołądkowo-jelitowego, dla uzyskania uregulowanej czynności skurczowej nie tylko bezpośrednio po pobraniu pożywienia, lecz także w przypadku opróżnionego przewodu żołądkowo-jelitowego. Motylina jest znanym hormonem peptydowym żołądkowo-jelitowym, stymulującym czynność ruchową przewodu pokarmowego i wywołującym skoordynowaną czynność ruchową w całym przewodzie pokarmowym, zarówno na czczo, jak też po przyjęciu pożywienia.
PL 192 281 B1
Związki o wzorze 1 wykazują działanie fizjologiczne podobne do motyliny, a wiec będą oddziaływały jak agoniści dla receptorów motyliny. Tak więc, związki o wzorze 1 wykazują wyraźnie stymulujące działanie w obszarze żołądka i jelit i w dolnej części zwieracza przełyku. Oddziałują one w szczególności na przyspieszenie opróżniania żołądka, na podwyższenie napięcia mięśni żołądka i długo utrzymujące się podwyższenie napięcia zwieracza w stanie spoczynku. Na podstawie ich profilu oddziaływania podobnego do motyliny substancje te nadają się do leczenia stanów chorobowych związanych z zaburzeniami motyliny w przewodzie pokarmowym i/lub zawracaniem treści pokarmowej z żo łądka do przełyku.
Tak więc, związki o wzorze 1 są np. wskazane przy atonii żołądka różnego pochodzenia, zaburzeniach napięcia mięśni żołądka, zaburzeniach w opróżnianiu jelit i zawracaniem treści żołądkowo-jelitowej, zaburzeniach trawienia i pooperacyjnych zaburzeniach motyliny.
Własności oddziaływania na przewód pokarmowy związków o wzorze 1 można sprawdzić in vitro i in vivo w standartowych metodach badań farmakologicznych.
Opis metod badań
1. Oznaczanie siły wiązania substancji badanych z receptorami motyliny
Powinowactwo związków o wzorze 1 do receptorów motyliny mierzono in vitro na frakcji homogenatu - jednorodnej struktury tkankowej - z odźwiernika królików.
Określano wypieranie jodowanej, znakowanej radioaktywnie motyliny z wiązania motylina-receptor przez substancje badane.
Badania łączenia z receptorem przeprowadzono według zmodyfikowanej metody Borman'a i in. 125 (Regulatory Peptides; 15; (1986) str. 143-153). W celu wytworzenia motyliny znakowanej jodem125 motylinę jodowano w znany sposób, np. analogicznie do metody opisanej przez Bloom'a i in. (Scand. J. Gastroenterol.; 11; (1976); str. 47-52), enzymatycznie z zastosowaniem laktoperoksydazy.
W celu uzyskania jednorodnej frakcji homogenatu odź wiernika królika rozdrobniono odź wiernik pozbawiony błony śluzowej i homogenizowano w 10-krotnej objętości zimnego buforowanego roztworu homogenizującego (50 mmoli bufora Tris-HCl, 250 mmoli sacharozy, 25 mmoli KCl, 10 mmoli MgCl2, pH 7,4) z dodatkiem inhibitorów (1 mmol jodoacetamidu, 1 μmol pepstatyny, 0,1 mmoli fluorku metylosulfonylu, 0,1 g/l inhibitora trypsyny, 0,25 g/l bacytracyny) w homogenizatorze przez 15 sekund przy 1500 obrotach na minutę.
Homogenat następnie odwirowywano przez 15 minut przy 1000 g, otrzymaną pozostałość czterokrotnie przemywano buforowanym roztworem homogenizującym i na koniec ponownie zsuspendowano w 0,9% roztworze chlorku sodowego (w objętości odpowiadającej 5-krotnej masie odźwiernika). Tak otrzymaną frakcję tkanki, określaną jako „surowy preparat membranowy” stosowano do badań.
Do badań wiązania rozcieńczono 200 μΐ surowej frakcji membranowej (0,5-1 mg protein) w 400 μΐ roztworu buforowego A ( 50 mmoli bufora Tris-HCl, 1,5% albumin surowicy bydlęcej (= Bovine Serum Albumin, BSA), 10 mmoli MgCl2, pH 8,0) za pomocą 100 μΐ jodowanej motyliny w roztworze buforowym B (10 mmoli buforu Tris-HCl, 1% BSA, pH 8,0) (stężenie końcowe 50 pM) i inkubowano w 30°C przez 60 minut.
Reakcję zatrzymano przez dodatek 3,2 ml zimnego roztworu buforowego B, a związaną i nie związaną motylinę oddzielono od siebie przez odwirowanie (1000 g, 15 minut). Otrzymaną po wirowaniu pozostałość w postaci grudek przemyto roztworem buforowym B i poddano zliczaniu na liczniku gamma. Badania wypierania prowadzono dodając wzrastające ilości substancji badanej do środowiska inkubowanego.
Jako roztwory substancji badanych wprowadzano wodne roztwory, sporządzone przez odpowiednie rozcieńczanie 60 x 10-4 - molowego wodnego roztworu macierzystego.
Substancje badane trudno rozpuszczalne w wodzie rozpuszczano najpierw w 60% etanolu i ten roztwór rozcieńczano taką ilością wody, żeby stężenie etanolu w badanym roztworze nie przekraczało 1,6% obj.
Z uzyskanych danych pomiarowych określano, jako IC50 dla każdej badanej substancji taką wielkość stężenia, która oddziałuje w 50% hamująco na specyficzne wiązanie jodowanej motyliny z receptorem motyliny. Z tej wielkości wyliczano odpowiednią wartość pIC50.
Według przedstawionej metody określono wartości pIC50 dla substancji według przykładów 1 i 2, podane w następującej tabeli 1.
Podane numery przykładów obowiązują także dla dalej opisanych przykładów wykonania.
PL 192 281 B1
T a b e l a 1
| Przykład Nr | pIC50 |
| 1 | 8,01 |
| 2 | 7,75 |
2. Oznaczenie wpływu substancji na napięcie mięśni żołądka in vivo
Napięcie mięśni żołądka odgrywa ważną rolę przy opróżnianiu żołądka. Podwyższone napięcie mięśni żołądka przyczynia się do przyspieszonego opróżniania żołądka.
Wpływ substancji na napięcie żołądka określano na psach rasy Beagle za pomocą presostatu, który połączony był z pojemnikiem z tworzywa sztucznego w żołądku psa i umożliwiał pomiar objętości lub ciśnienia w żołądku psa. Za pomocą presostatu określano objętość żołądka przy stałym ciśnieniu w żołądku lub ciśnienie żołądka przy stałej objętości żo łądka. Przy podwyższeniu napięcia mięśni żołądka stwierdza się przy określonym ciśnieniu zmniejszoną objętość żołądka i podwyższone ciśnienie przy określonej objętości. W modelu testowania stosowanym podczas badania podwyższania napięcia mięśni żołądka spowodowanego przez badane substancje mierzono zmiany objętości żołądka spowodowane przez badane substancje przy stałym ciśnieniu. Żołądek zwierząt badanych rozluźniano przez podawanie lipidów, tzn. napięcie mięśni żołądka obniżało się, przez co objętość żołądka odpowiednio się zwiększała. Jako miarę dla działania podwyższającego napięcie mięśni żołądka spowodowanego przez badane substancje mierzono w % zmniejszenie się objętości żołądka, powiększonej przez podanie lipidu, występujące po podaniu substancji powodującej wzmożenie napięcia mięśni żołądka.
Substancja z przykładu 1, podawana w dobrze znoszonej dawce 2,15 μmola/kg, podawanej i.d. doskórnie pokazuje przy tym modelu badania zmniejszenie objętości żołądka powiększonej przez podanie lipidu o 59,5%. Doustne podanie podanej poprzednio substancji badanej w tej samej dawce 2,15 μmola/kg powoduje niespodziewanie wyraźne zmniejszenie objętości żołądka, przy czym wywołanemu przez lipid odprężeniu objętości żołądka praktycznie całkowicie przeszkodzono. Te stwierdzenia mogą być ocenione jako wyraźne wskazówki dla szczególnie wysokiej, zwłaszcza przy podawaniu doustnym, farmakokinetyki i farmakodynamiki substancji według wynalazku.
3. Oznaczanie in vivo wpływu substancji na napięcie dolnego odźwiernika w stanie spoczynku
Oznaczenie to przeprowadzono na męskich osobnikach, czuwających, będących na czczo psów rasy Beagle, którym przed rozpoczęciem doświadczeń założono przetokę zwieracza i rurkę do dwunastnicy. Ciśnienie dolnego zwieracza mierzono za pomocą przytwierdzonego układu cewników z otworem bocznym, który połączony jest z przetwornikiem ciśnienia i rekorderem. Cewnik wprowadzono przez przetokę zwieracza do żołądka i następnie powoli ręcznie wyciągano (= manometria w przejściu). Podczas przechodzenia części cewnika z otworem bocznym przez strefę wysokiego ciśnienia dolnej części zwieracza rejestrowany jest pik. Z tego piku określa się ciśnienie w mm Hg.
W ten sposób oznacza się najpierw podstawowe ciśnienie zwieracza jako wartość kontrolną. Następnie podaje się doustnie badaną substancję i po 15 minutach oznacza się w przedziałach co 2 minuty w ciągu 60 minut ciśnienie w dolnej części zwieracza. Określa się wzrost ciśnienia po podaniu substancji badanej w porównaniu do oznaczonego wcześniej ciśnienia bazowego. W tym badaniu wzrost podstawowego napięcia zwieracza po dawce 2,15 μmola/kg substancji z przykładu 1 wynosił 143%. Ten efekt utrzymywał się podczas całego czasu trwania badania 60 minut. Ze względu na swe działanie na przewód pokarmowy związki o wzorze 1 nadają się w gastroenterologii jako środki lecznicze dla większych ssaków, w szczególności dla ludzi, do profilaktyki i leczenia zaburzeń czynności ruchowej układu pokarmowego. Stosowane dawki mogą być indywidualnie różne i mogą zmieniać się w zależności od rodzaju przypadku poddawanego leczeniu i postaci stosowania. Na przykład preparaty pozajelitowe ogólnie zawierają mniej substancji czynnej niż preparaty doustne. Ogólnie do zastosowań dla większych ssaków, w szczególności dla ludzi nadają się postaci leku o zawartości substancji czynnej od 1 do 100 mg w pojedynczej dawce. W zastosowaniu jako leki, związki o wzorze 1 mogą być zawarte w preparatach galenowych, jak np. tabletkach, kapsułkach, czopkach lub roztworach wraz ze zwykłymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi. Te preparaty galenowe mogą być wytworzone znanymi metodami, z zastosowaniem zwykłych stałych nośników, jak np. cukier mlekowy, skrobia lub talk, lub ciekłymi rozcieńczalnikami, jak woda, oleje tłuszczowe lub ciekłe parafiny i z zastosowaniem typowych farmaceutycznych substancji pomocniczych, przykładowo substancji rozsadzających tabletki, środków ułatwiających rozpuszczanie lub środków konserwujących.
PL 192 281 B1
Następujące przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
P r z y k ł a d 1 (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo)-oksy]-5-[3,4,6-tridezoksy-3-(N-metylo-N-izopropyloamino)-e-D-ksyloheksopiranozylo)oksy]-2,4,6,8,-10-pentametylo-11-acetylo-12,13-dioksa-bicyklo-[8.2.1]tridec-8-en-1-on (związek o wzorze 1, R1 = metyl; R2 = wodór)
A) 100 g [2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,11R]-11-(2',3'-dihydroksypent-2'-ylo)-3-[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo)-oksy]-5-[3,4,6-tridezoksy-3-(N-metylo-N-izopropyloamino)-e-D-ksyloheksopiranozylo)oksy]-2,4,6,8,10-pentametylo-12,13-dioksabicyklo[8.2.1]tri-dec-8-en-1-onu (= związek o wzorze 2, R1 = metyl; R2 = wodór) rozpuszczono w 2500 ml toluenu w atmosferze azotu. Do tego wsadu wstępnego dodano 100,0 g tetraoctanu ołowiu i mieszano powstałą zawiesinę przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Na koniec mieszaninę reakcyjną kolejno przemywano nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, a następnie wodą tyle razy, aż woda z przemywania reaguje obojętnie. Fazę organiczną suszono nad siarczanem sodowym i odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia pozostałości stałej na żelu krzemionkowym (eluent : eter metylowo-tert-butylowy = MTBE) dostarczyła 81,9 g związku tytułowego w postaci białego proszku, t.t. = 198-200°C, skręcalność optyczna [a]D20 = -24,6° (c = 1,0 w CH2Cl2).
B) 1,1 g poprzednio otrzymanego związku rozpuszczono w 1 ml acetonitrylu. Do tego wsadu dodano 0,17 g kwasu malonowego i podgrzewano do 60-70°C. Po rozpuszczeniu stałych części składowych dodano 10 ml MTBE i ogrzewano przez 5 minut do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Na koniec dodano ponownie 10 ml MTBE i mieszając pozostawiono mieszaninę do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Wypadłe kryształy odsączono z roztworu, przemyto dwukrotnie każdorazowo po 10 ml MTBE i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C. Otrzymano 1,2 g monomalonianu związku tytułowego; temperatura topnienia w zakresie 115,6 -174,6°C (nieostra).
P r z y k ł a d 2 (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo)oksy]-5-[3,4,6-tridezoksy-2-O-acetylo-3-(N-metylo-N-izopropyloamino)-e-D-ksyloheksopiranozylo)oksy]-2,4,6,8,10-pentametylo-11-acetylo-12,13-dioksabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-1-on (związek o wzorze 1, R1 = metyl; R2 = acetyl)
A) 210,0 g wyjściowego związku z przykładu 1 (= związek o wzorze 2; R1 = metyl; R2 = wodór) rozpuszczono w 2,4 l acetonu w atmosferze azotu i zadano 85,8 g węglanu potasu. Do tego wsadu wprowadzono 63,4 g bezwodnika kwasu octowego i otrzymaną zawiesinę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Na koniec mieszaninę reakcyjną wylano na mieszaninę z 2400 g lodu i 1000 ml wody i mieszano przez 30 minut. Wodną fazę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, połączono fazy organiczne i odparowano pod zmniejszonym ci śnieniem nadmiar rozpuszczalnika. Przekrystalizowanie otrzymanego produktu surowego z n-pentanu dostarczyło 200 g [2R(2'R,3'R),3S,4S,-5R,6R,10R,11R]-11-(2',3'-dihydroksypent-2-ylo)-3-[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo)oksy]-5-[3,4,6-tridezoksy-2-)-acetylo-3-(N-metylo-N-izopropyloamino)-e-D-ksylohekso-piranozylo)oksy]-2,4,6,8,10-pentametylo-12,13-dioksabicyklo[8.2.1]tri-dec-8-en-1-onu (= związek o wzorze 2, R1 = metyl; R2 = acetyl); t.t. = 128-130°C.
B) 10,1 g uprzednio otrzymanego produktu poddano reakcji z 9,1 g tetraoctanu ołowiu w sposób opisany w przykładzie 1. Otrzymano 6,0 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego, t.t. = 164°C, skręcalność optyczna [a]D 20 = -23,2C (c = 1,0 w CH2Cl2).
P r z y k ł a d I
Kapsułki zawierające 2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R]-3-[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo)oksy]-5-[3,4,6-tridezoksy-3-(N-metylo-N-izopropyloamino)-e-D-ksyloheksopiranozylo)oksy]-2,4,6,8,10-pentametylo-11-acetylo-12,13-dioksabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-1-on
Wytwarza się kapsułki zawierające substancję czynną z zastosowaniem następujących substancji pomocniczych i materiałów w kapsułce:
2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R]-3-[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo)-oksy]-5-[3,4,6-tridezoksy-3-(N-metylo-N-izopropyloamino)-e-D-ksyloheksopiranozylo)oksy]-2,4,6,8,10-pentametylo-11-acetylo-12,13-dioksabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-1-on - 20 mg skrobia kukurydziana - 60 mg cukier mlekowy - 301 mg octan etylu (=EE) q.s.
PL 192 281 B1
Substancję czynną, skrobię kukurydzianą i cukier mlekowy przerabiano z pomocą EE do postaci homogenicznej pastowatej mieszaniny. Pastę rozdrabniano i powstały granulat naniesiono na odpowiednią blachę i suszono do odparowania rozpuszczalnika w 45°C. Wysuszony granulat przepuszczono przez maszynę do rozdrabniania i mieszano w mikserze z dalszymi następującymi substancjami pomocniczymi:
talk 5 mg stearynian magnezu 5 mg skrobia kukurydziana 9 mg a nastę pnie napeł niono do 400 mg kapsuł ek (= wielkość kapsuł ek 0).
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-pentametylo-11-acetylo-12,13-dioksabicyklo-[8.2.1]tridec-8-en-1-onu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, a R2 oznacza wodór lub acetyl i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
- 2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R2 oznacza wodór.
- 3. Środki lecznicze, zawierające skuteczną farmakologicznie ilość związku określonego w zastrz.1 oraz zwykłe farmaceutyczne substancje pomocnicze i/lub nośniki.
- 4. Sposób wytwarzania związków (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-pentametylo-11-acetylo-12,13-dioksabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-1-onu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, a R2 oznacza wodór lub acetyl i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że w związkach o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R2 posiadają wyżej podane znaczenie, boczny łańcuch 2',3'dihydroksypent-2'-ylowy w pozycji 11 cyklicznego szkieletu podstawowego przeprowadza się w acetylowy łańcuch boczny przez oksydacyjne odszczepianie glikolu i, o ile jest to pożądane, wolny związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego trwałe addycyjne sole z kwasami lub sole addycyjne przeprowadza się w wolne związki o wzorze 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19805822A DE19805822B4 (de) | 1998-02-13 | 1998-02-13 | 11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331444A1 PL331444A1 (en) | 1999-08-16 |
| PL192281B1 true PL192281B1 (pl) | 2006-09-29 |
Family
ID=7857548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL331444A PL192281B1 (pl) | 1998-02-13 | 1999-02-12 | Związki (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-pentametylo-11-acetylo-12,13-dioksabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-1-onu, sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające te związki |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0937734B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11269193A (pl) |
| KR (1) | KR100584017B1 (pl) |
| CN (1) | CN1189473C (pl) |
| AR (1) | AR014320A1 (pl) |
| AT (1) | ATE486083T1 (pl) |
| AU (1) | AU748670B2 (pl) |
| BR (1) | BR9900442A (pl) |
| CA (1) | CA2260315C (pl) |
| CZ (1) | CZ294879B6 (pl) |
| DE (2) | DE19805822B4 (pl) |
| DZ (1) | DZ2721A1 (pl) |
| ES (1) | ES2355187T3 (pl) |
| HK (1) | HK1023575A1 (pl) |
| HU (1) | HU222539B1 (pl) |
| ID (1) | ID21968A (pl) |
| IL (1) | IL128238A (pl) |
| NO (1) | NO310917B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334087A (pl) |
| PL (1) | PL192281B1 (pl) |
| RU (1) | RU2218346C2 (pl) |
| SK (1) | SK285313B6 (pl) |
| TR (1) | TR199900285A3 (pl) |
| TW (1) | TW579379B (pl) |
| UA (1) | UA57030C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA99678B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1489090E (pt) * | 2000-08-17 | 2006-05-31 | Kitasato Inst | Novos derivados de pseudoeritromicina |
| GB0611907D0 (en) | 2006-06-15 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| JP2009501199A (ja) | 2005-07-12 | 2009-01-15 | グラクソ グループ リミテッド | Ｇｐｒ３８アゴニストとしてのピペラジンヘテロアリール誘導体 |
| KR101281435B1 (ko) | 2005-07-26 | 2013-07-02 | 글락소 그룹 리미티드 | 벤질피페라진 유도체 및 그의 의학적 용도 |
| CA2655540A1 (en) | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Glaxo Group Limited | Piperazinyl derivatives useful in the treatment of gpr38 receptor mediated diseases |
| MX2011008857A (es) | 2009-02-27 | 2011-09-30 | Raqualia Pharma Inc | Derivados de oxiindol con actividad agonistica del receptor de motilina. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5106961A (en) * | 1987-05-26 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Erythromycin ring-contracted derivatives |
| US4920102A (en) * | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating gastrointestinal disorders |
| NZ232375A (en) * | 1989-02-09 | 1992-04-28 | Lilly Co Eli | Insulin analogues modified at b29 |
| DE4200145A1 (de) * | 1992-01-07 | 1993-07-08 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5712253A (en) * | 1996-06-18 | 1998-01-27 | Abbott Laboratories | Macrocyclic 13-membered ring derivatives of erythromycins A and B |
-
1998
- 1998-02-13 DE DE19805822A patent/DE19805822B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-15 AR ARP990100149A patent/AR014320A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-25 CA CA002260315A patent/CA2260315C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-26 IL IL12823899A patent/IL128238A/en unknown
- 1999-01-27 TW TW088101211A patent/TW579379B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-28 ZA ZA9900678A patent/ZA99678B/xx unknown
- 1999-02-01 KR KR1019990003207A patent/KR100584017B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 HU HU9900263A patent/HU222539B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-05 SK SK150-99A patent/SK285313B6/sk unknown
- 1999-02-08 ES ES99101675T patent/ES2355187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-08 NZ NZ334087A patent/NZ334087A/xx unknown
- 1999-02-08 AT AT99101675T patent/ATE486083T1/de active
- 1999-02-08 DE DE59915209T patent/DE59915209D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-08 EP EP99101675A patent/EP0937734B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-10 CZ CZ1999458A patent/CZ294879B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-10 DZ DZ990022A patent/DZ2721A1/xx active
- 1999-02-10 TR TR1999/00285A patent/TR199900285A3/tr unknown
- 1999-02-10 BR BR9900442-9A patent/BR9900442A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-10 JP JP11032750A patent/JPH11269193A/ja active Pending
- 1999-02-11 CN CNB991021266A patent/CN1189473C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-11 UA UA99020798A patent/UA57030C2/uk unknown
- 1999-02-12 PL PL331444A patent/PL192281B1/pl unknown
- 1999-02-12 AU AU16438/99A patent/AU748670B2/en not_active Ceased
- 1999-02-12 NO NO19990675A patent/NO310917B1/no unknown
- 1999-02-12 ID IDP990111D patent/ID21968A/id unknown
- 1999-02-12 RU RU99102852/04A patent/RU2218346C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-28 HK HK00102579A patent/HK1023575A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2107070C1 (ru) | Производные [2r,3r (2'r,3'r,), 6r,7s,8s,9r,10r] -3-(2',3'-дигидроксипент-2'-ил)-2,6,8,10,12-пентаметил -4,13-диоксабицикло [8,2,1]-тридец-12-ен-5-она, способ их получения, фармацевтическое средство | |
| JP2662094B2 (ja) | ４″−デオキシエリスロマイシン誘導体 | |
| KR100222014B1 (ko) | 거대환식 락탐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| US6165985A (en) | 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| RU2181727C2 (ru) | Производные 10,13,15-триоксатрицикло (9.2.1.1.9.6)-пентадеканона, способ их получения и содержащие эти соединения лекарственные средства | |
| PL192281B1 (pl) | Związki (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-pentametylo-11-acetylo-12,13-dioksabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-1-onu, sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające te związki | |
| MXPA97007974A (en) | Derivatives of 10, 13, 15-trioxatriciclo [9.2.1.1 9.6] -pentadecanona, procedures for its preparation and medicines that contain these compounds | |
| MXPA99001491A (en) | Derivatives of 11-acetyl-12,13 dioxabiciclo [8.2.1] tridecenone, procedure for its preparation, and medications containing these compounds |