ES2355187T3 - Derivados de 11-acetil-12,13-dioxiabiciclo-8,2,1-tridecenona, procedimiento para su preparación y medicamentos que contienen a estos compuestos. - Google Patents

Abstract

SE DESCRIBEN DERIVADOS DE CICLO ANGOSTO DE LA N - DESMETIL N - ISOPROPIL - ERITROMICINA A DE FORMULA GENERAL I, EN DONDE LOS SUSTITUYENTES TIENEN EL SIGNIFICADO INDICADO EN LA DESCRIPCION, CON CADENA LATERAL MODIFICADA Y PROPIEDADES GASTROINTESTINALES EFECTIVAS DE AGONISTAS DE LA MOTILINA Y SU PREPARACION.

Description

El presente invento se refiere a nuevos compuestos de (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-α-L-ribohexopira-nosil)-oxi]-5-[3,4,6-tridesoxi-3-amino-β-D-xilohexopiranosil)-oxi]-2,4,6,8,10-pentametil-11-acetil-12,13-dioxabiciclo[8.2.1]tridec-8-en-1-ona sustituidos en N, con propiedades 5 agonistas de motilina, y a sus sales por adición de ácidos, así como a preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos y a procedimientos para la preparación de estos compuestos. Los compuestos conformes al invento constituyen derivados con N-desmetil-N-isopropilo de la eritromicina A estrechados en el anillo, con cadena lateral modificada. 10

El antibiótico eritromicina A posee, tal como es sabido, junto con sus efectos antibióticos también efectos colaterales gastrointestinales indeseados para los antibióticos, entre otros una fuerte multiplicación de la actividad contráctil en la región gastrointestinal con convulsiones en el estómago y en los intestinos, náuseas, vómitos y diarrea. 15

Ha habido varios intentos de modificar la eritromicina A de manera tal que se obtengan derivados en los cuales prácticamente ya no esté presente el efecto antibiótico, pero se conserve un efecto influyente sobre la motilidad del tracto gastrointestinal. A partir del documento de Patente Europea Nº EP 0 550 895 se conocen derivados de N-desmetil-N-isopropil-eritromicina A estrechados en el anillo, 20 con propiedades agonistas de motilina activas en el tracto gastrointestinal.

Además, a partir de la Solicitud de Patente Europea EP-A 382 472 se conocen similares derivados de eritromicina estrechados en el anillo, los cuales sin embargo presentan efectos antibióticos.

El presente invento se ha establecido la misión de desarrollar nuevos 25 derivados de la eritromicina A, estrechados en el anillo y activos por vía oral, sin efecto antibiótico y con propiedades que influyan favorablemente sobre la motilidad del tracto gastrointestinal y con un mejorado perfil de efectos.

Se ha descubierto por fin que los nuevos derivados con N-desmetil-N-isopropilo de la eritromicina A, estrechados en el anillo, cuya cadena lateral en 30 posición 11 del entramado fundamental cíclico había sido modificada por oxidación, no son activos como antibióticos, pero presentan selectivas propiedades agonistas de motilina y estimulan la motilidad del tracto gastrointestinal de un modo favorable y presentan efectos que refuerzan la tonicidad del esfínter inferior del esófago y la tonicidad del estómago. 35

Por causa de su perfil de efectos, las sustancias conformes al invento se adecuan para el tratamiento de trastornos de la motilidad en el tracto gastrointestinal y en tal contexto se distinguen por una buena compatibilidad y una buena actividad por vía oral.

El presente invento se refiere por lo tanto a nuevos compuestos de (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-pentametil-11-acetil-12,13-dioxabiciclo[8.2.1]tridec-8-en-1-ona de la fórmula general I 5

en la que

R1 significa hidrógeno o metilo y 10

R2 significa hidrógeno o alcanoílo inferior,

y sus sales por adición de ácidos, estables y fisiológicamente compatibles.

Si en los compuestos de la fórmula I un sustituyente significa o contiene alquilo inferior, éste puede estar ramificado o sin ramificar y poseer de 1 a 4 átomos de carbono. 15

Se manifiestan como favorables especialmente los compuestos de la fórmula I, en la que R1 significa metilo.

R2 representa preferiblemente hidrógeno. Si R2 significa alcanoílo inferior, se prefiere el acetilo.

Los compuestos de fórmula I se pueden obtener, de manera en sí conocida, 20 en un compuesto de la fórmula general II,

en la que R1 y R2 poseen los significados anteriores, transformando la cadena 2',3'-dihidroxi-pent-2'-ilo situada en posición 11 del entramado fundamental cíclico, por disociación oxidativa con un glicol, en una cadena lateral acetilo, y en caso deseado, en el compuesto obtenido de la fórmula I, en la que R1 significa hidrógeno, 5 introduciendo un radical metilo R1, o en el compuesto obtenido de la fórmula I, en la que R1 significa metilo, separando el radical metilo R1, y en caso deseado transformando compuestos libres de la Fórmula I en sus sales estables por adición de ácidos, o transformando las sales por adición de ácidos en los compuestos libres de la fórmula I. 10

La disociación oxidativa con un glicol de la cadena lateral 2',3'-dihidroxi-pent-2'-ilo en posición 11 del entramado fundamental cíclico de compuestos de la fórmula II se puede llevar a cabo con apropiados agentes oxidantes, tales como tetraacetato de plomo, en el seno de disolventes apropiados para ello. Como disolventes se adecuan disolventes apolares o débilmente polares tales como benceno, tolueno o xileno. La 15 reacción se puede realizar a temperaturas entre 0ºC y 40ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.

Los compuestos obtenidos de la fórmula I, en los que R1 significa hidrógeno, se pueden alquilar en caso deseado posteriormente de manera en sí conocida para formar los correspondientes compuestos N-metilados. La alquilación se puede efectuar 20 de manera en sí conocida por reacción con un halogenuro de metilo o como alquilación reductiva por reacción con formaldehído en condiciones reductoras, y se puede llevar a cabo por ejemplo en presencia de un agente de reducción, por ejemplo de un compuesto complejo de borohidruro tal como ciano-borohidruro de sodio, triacetoxi-borohidruro de sodio o borohidruro de sodio. En caso deseado, la alquilación 25 se puede efectuar también por reacción con un halogenuro de metilo, especialmente yoduro de metilo, o con un éster de ácido metilsulfónico. Convenientemente, la alquilación se lleva a cabo en el seno de un disolvente orgánico que es inerte en las condiciones de reacción. Para la alquilación reductiva se adecuan como disolventes los éteres cíclicos tales como tetrahidrofurano (= THF) o dioxano, los hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, o también los alcoholes inferiores. La alquilación se puede efectuar a temperaturas comprendidas entre la temperatura ambiente y la 5 temperatura de ebullición del disolvente. Al realizar la alquilación con un derivado de metilo, por ejemplo un halogenuro de metilo tal como yoduro de metilo, se trabaja convenientemente en presencia de una base tal como por ejemplo un carbonato de metal alcalino o una amina orgánica terciaria.

A partir de los compuestos de la fórmula I, en la que R1 significa metilo, se 10 puede separar posteriormente en caso deseado el radical metilo R1. La desmetilación puede efectuarse de manera en sí conocida por tratamiento del compuesto con un halógeno, especialmente yodo y/o bromo, en el seno de un disolvente inerte y en presencia de una base apropiada. Como bases se adecuan por ejemplo alcoholatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos y sales de metales alcalinos de 15 ácidos orgánicos débiles.

Los compuestos de la fórmula I se pueden aislar a partir de la mezcla de reacción y purificar de manera en sí conocida. Las sales por adición de ácidos se pueden transformar de un modo usual en las bases libres y éstas, en caso deseado, se pueden transformar de manera conocida en sales por adición de ácidos 20 farmacológicamente compatibles. Con el fin de evitar reacciones secundarias de hidrólisis, es conveniente utilizar, para la formación de sales, solamente cantidades equivalentes de ácidos.

Como sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se adecuan por ejemplo sus sales con ácidos inorgánicos, 25 p.ej. ácido carbónico, hidrácidos halogenados, especialmente ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos mono- o di-carboxílicos alifáticos inferiores, tales como ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico o ácido acético.

Los compuestos de partida de la fórmula II, en la que R2 significa hidrógeno, son conocidos a partir del documento EP-B 0 550 895, y se pueden preparar de 30 acuerdo con los procedimientos allí descritos.

Los compuestos de partida de la fórmula II, en la que R2 significa alcanoílo inferior, se pueden preparar haciendo reaccionar de una manera en sí conocida compuestos de la fórmula II, en la que R2 significa hidrógeno, con ácidos carboxílicos de la fórmula general III, 35

R3-COOH III

en la que R3 significa alquilo inferior, o derivados capaces de reaccionar de estos ácidos.

Como derivados capaces de reaccionar de ácidos de la fórmula III entran en 5 cuestión especialmente anhídridos de ácidos y halogenuros de ácidos, eventualmente mezclados. Así, por ejemplo, se pueden emplear cloruros o bromuros de los ácidos de la fórmula III o ésteres mixtos de los ácidos de la fórmula III con ácidos sulfónicos orgánicos, por ejemplo con ácidos alcano inferior-sulfónicos eventualmente sustituidos con halógeno, tales como ácido metanosulfónico o ácido trifluorometanosulfónico, o 10 con ácidos sulfónicos aromáticos tales como, p.ej., ácidos bencenosulfónicos o con ácidos bencenosulfónicos que están sustituidos con alquilo inferior o halógeno, p.ej. ácidos toluenosulfónicos o ácidos bromobencenosulfónicos. La reacción puede efectuarse como acilación en el seno de un disolvente orgánico que es inerte en las condiciones de reacción a temperaturas comprendidas entre -20ºC y la temperatura 15 ambiente. Como disolventes se adecuan di-alquil inferior-cetonas, por ejemplo acetona, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, o hidrocarburos aromáticos tales como benceno o tolueno, o éteres cíclicos tales como THF o dioxano, o bien mezclas de estos disolventes.

La acilación se puede llevar a cabo convenientemente, en especial cuando 20 como agente de acilación se utiliza un anhídrido o un anhídrido mixto de los ácidos de la fórmula III con un ácido sulfónico, en presencia de un reactivo fijador de ácidos. Como agentes fijadores de ácidos se adecuan por ejemplo bases inorgánicas tales como carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo carbonato de potasio, o bases orgánicas solubles en la mezcla de reacción tales como bases nitrogenadas terciarias, 25 por ejemplo terc.-alquil inferior-aminas y piridinas tales como, p.ej., trietil-amina, tripropil-amina, N-metil-morfolina, piridina, 4-dimetil-amino-piridina, 4-dietilamino-piridina o 4-pirrolidino-piridina.

En caso deseado, en un compuesto obtenido de la fórmula II, en la que R1 significa hidrógeno, se puede introducir un radical metilo R1, o en un compuesto 30 obtenido de la fórmula II, en la que R1 significa metilo, se puede separar el radical metilo R1. Tales metilaciones o desmetilaciones se pueden efectuar de manera en sí conocida, por ejemplo en las condiciones descritas para la introducción o separación de un grupo metilo en los compuestos de la fórmula I.

Los nuevos compuestos de la fórmula I y sus sales por adición de ácidos 35 fisiológicamente compatibles poseen interesantes propiedades farmacológicas, especialmente propiedades agonistas de motilina, que estimulan especialmente la motilidad del tracto gastrointestinal. En este contexto, éstos se distinguen por un favorable perfil de efectos con una actividad por vía oral sorprendentemente buena. Estos compuestos están libres de efectos antibióticos y poseen una alta afinidad 5 selectiva para receptores de motilina, mientras que en los márgenes de dosis activas de modo agonista de motilina no manifiestan ninguna afinidad prácticamente relevante con otros receptores en el tracto gastrointestinal, tales como receptores de adrenalina, acetilcolina, histamina, dopamina o serotonina. Los compuestos presentan una compatibilidad sorprendentemente buena con el hígado, que los hace apropiados para 10 aplicaciones durante prolongados períodos de tiempo.

Con el fin de garantizar una digestión regulada de la nutrición ingerida, en el estado sano el sistema nervioso autónomo y las hormonas del tracto gastrointestinal cooperan a fin de generar una actividad contráctil regulada del tracto gastrointestinal, no sólo directamente después de la ingestión de nutrición sino también cuando el 15 tracto gastrointestinal está vacío. La motilina es una conocida hormona peptídica gastrointestinal, que estimula la motilidad del tracto gastrointestinal e induce una motilidad coordinada por todo el tracto gastrointestinal en un estado en ayunas así como después de la ingestión de nutrición.

Los compuestos de la fórmula I manifiestan efectos fisiológicos del tipo de los 20 de la motilina, al hacerse activos como agonistas para receptores de motilina. Así, los compuestos de la fórmula I manifiestan pronunciados efectos estimulantes en la región gastrointestinal y en el esfínter inferior del esófago. Producen especialmente una aceleración del vaciado del estómago, un aumento de la tonicidad estomacal y un aumento largamente persistente de la tonicidad en reposo del esfínter del esófago. A 25 causa de su perfil de efectos del tipo de los de motilina, las sustancias se adecuan para el tratamiento de estados morbosos que están vinculados con trastornos de la motilidad en el tracto gastrointestinal y/o con el reflujo de la papilla alimenticia desde el estómago al esófago. Así, los compuestos de la fórmula I son indicados p.ej. en los casos de gastroparesias de los más diferentes orígenes, trastornos de la tonicidad 30 estomacal, trastornos del vaciado del estómago y reflujo gastroesofágico, dispepsia y trastornos de la motilidad posteriores a operaciones quirúrgicas.

Las propiedades activas sobre el tracto gastrointestinal que presentan los compuestos de la fórmula I se pueden comprobar en métodos de ensayos farmacológicos clásicos in vitro e in vivo. 35

Descripción de los métodos de ensayo

1. Determinación de la capacidad de fijación de las sustancias de ensayo a receptores de motilina

5

La afinidad de los compuestos de la fórmula I a receptores de motilina se mide in vitro con una fracción de un material homogeneizado de tejido procedente del antro de conejos. Se determina el desalojamiento de motilina yodada marcada radiactivamente desde la unión entre motilina y receptores, realizado por las sustancias de ensayo. 10

Los estudios de fijación a receptores se llevaron a cabo según una modificación del método de Borman y colaboradores (Regulatory Peptides 15 (1986), 143-153). Para la preparación de motilina marcada con 125yodo, se yoda la motilina enzimáticamente con utilización de lactoperoxidasa, de manera en sí conocida, p.ej. análogamente al método descrito por Bloom y colaboradores (Scand. J. Gastroenterol. 15 11 (1976) 47-52).

Para la obtención de la fracción de un material homogeneizado de tejido, que se utiliza en el ensayo, procedente del antro de un conejo, el antro liberado de mucosas se desmenuza y homogeneiza con un homogeneizador durante 15 segundos, a razón de 1.500 revoluciones por minuto, en un volumen 10 veces mayor 20 de una solución tamponadora fría de homogeneización (tampón Tris-HCl 50 mM, sacarosa 250 mM, KCl 25 mM, MgCl2 10 mM, pH 7,4) con adición de inhibidores (yodoacetamida 1 mM, pepstatina 1 µM, fluoruro de metilsulfonilo 0,1 mM, inhibidor de tripsina 0,1 g/l y bacitracina 0,25 g/l). El material homogeneizado se centrifuga luego durante 15 minutos a 1.000 x g, el residuo obtenido se lava cuatro veces con una 25 solución tamponadora de homogeneización y finalmente se vuelve a suspender en una solución al 0,9% de cloruro de sodio (en un volumen correspondiente a 5 veces la cantidad en peso del antro). La fracción de tejido, que así se ha obtenido, a la que se designa como "preparado membranal bruto", es empleada para el ensayo.

Para el experimento de fijación se incuban a 30ºC durante 60 min 200 µl de la 30 fracción bruta de membrana (0,5 - 1 mg de proteína) en 400 µl de una solución tamponadora A (tampón Tris-HCl 50 mM, albúmina de suero bovino al 1,5% (= Bovine Serum Albumin, BSA), MgCl2 10 mM, pH 8,0), diluida con 100 µl de motilina yodada en una solución tamponadora B (tampón Tris-HCl 10 mM, BSA al 1%, pH 8) (concentración final 50 pM). La reacción se detiene por adición de 3,2 ml de la solución 35 tamponadora B fría y se separan entre sí la motilina fijada y la no fijada por centrifugación (1.000 x g, durante 15 minutos). El residuo obtenido como sedimento después de la centrifugación se lava con solución tamponadora B y se recuenta en un contador de partículas gamma. Los estudios de desalojamiento se llevan a cabo por adición de cantidades crecientes de la sustancia que se ha de ensayar al medio de incubación. Como soluciones de la sustancia de ensayo se emplean unas soluciones 5 acuosas que se habían preparado por adecuada dilución de soluciones originales acuosas 60 x 10-4 molares. Las sustancias de ensayo difícilmente solubles en agua se disuelven primeramente en etanol al 60% y esta solución se diluye con una cantidad de agua tal que en la solución a ensayar la concentración de etanol no exceda de 1,6% en volumen. A partir de los datos de medición obtenidos, se determina como CI10 50 de la respectiva sustancia de ensayo aquella concentración que produce una inhibición del 50% de la fijación específica de la motilina yodada a los receptores de motilina. A partir de este valor se calcula el correspondiente valor pCI50 De acuerdo con el precedente método, se determinaron para las sustancias de los Ejemplos 1 y 2 los valores de pCI50 indicados en la siguiente Tabla 1. Los números de Ejemplos 15 indicados se refieren a los Ejemplos de preparación descritos a continuación.

Tabla 1

Ejemplo Nº

pCI50

1

8,01

2

7,75

2. Determinación in vivo de la influencia de las sustancias sobre la 5 tonicidad estomacal

La tonicidad estomacal desempeña un importante papel durante el vaciado del estómago. Una tonicidad estomacal aumentada contribuye a un vaciado acelerado del estómago.

La influencia de las sustancias sobre la tonicidad estomacal se determina en 10 perros Beagle con ayuda de un baróstato, que está unido con un bolsa de material sintético situada dentro del estómago del perro y que posibilita la medición del volumen o de la presión en el estómago del perro. Con el baróstato se determinan el volumen estomacal a presión constante en el estómago o la presión estomacal a volumen constante en el estómago. En el caso de aumentar la tonicidad estomacal, se 15 comprueba un volumen disminuido del estómago a una determinada presión y una presión aumentada a un determinado volumen. En el modelo de ensayo utilizado para la investigación del aumento de la tonicidad estomacal que es producido por las sustancias, se mide la modificación del volumen del estómago a presión constante que es provocada por las sustancias. El estómago de los animales sometidos a ensayo se 20 relaja por ingestión de lípidos, es decir se disminuye la tonicidad estomacal, con lo cual aumenta correspondientemente el volumen del estómago. Como medida del efecto de aumento de la tonicidad estomacal que presentan las sustancias, se mide en % la reducción del volumen estomacal aumentado por la toma de lípidos que se establece después de ingestión de estas sustancias por el nuevo aumento de la tonicidad estomacal.

La sustancia del Ejemplo 1 manifestó en este modelo de ensayo, administrada en la dosis bien compatible de 2,15 µmol/kg i.d. (intraduodenalmente), una reducción en un 59,5% del volumen del estómago que ha sido aumentado 5 después de la toma de lípidos. La administración por vía oral de la sustancia de ensayo precedentemente indicada en la misma dosis de 2,15 µmol/kg produjo una reducción desacostumbradamente pronunciada del volumen del estómago, impidiéndose prácticamente por completo la relajación del volumen del estómago, inducida por lípidos. Estos hallazgos se pueden valorar como claros indicios de una 10 biodisponibilidad especialmente alta, en especial alta por vía oral, de las sustancias conformes al invento.

3. Determinación in vivo de la influencia de las sustancias sobre la tonicidad en reposo del esfínter inferior del esófago

Esta determinación se lleva a cabo en perros Beagle machos despiertos y en 15 ayunas, a los cuales antes del comienzo del ensayo se les habían colocado sendas fístulas esofágicas y sendas cánulas duodenales. La presión del esfínter inferior del esófago se mide por medio de un sistema perfundido de catéter con orificio lateral, que está unido con un manoperceptor y un registrador. El catéter es guiado a través de la fístula esofágica hasta el estómago y luego es retirado manualmente con lentitud 20 (manometría de tracción a través). Al pasar la parte del catéter con el orificio lateral a través de la zona a alta presión del esfínter inferior del esófago se registra un pico. A partir de este pico se determina la presión en mm de Hg.

De esta manera se determina primeramente como valor testigo la presión basal del esfínter del esófago. A continuación se aplica por vía oral la sustancia de 25 ensayo y después de 15 min se mide la presión en el esfínter inferior del esófago a intervalos de 2 minutos durante un período de tiempo de 60 min. Se calcula el aumento de la presión después de una toma de la sustancia en ensayo, en comparación con la presión basal predeterminada.

En este ensayo, la tonicidad basal del esfínter del esófago aumentó en un 30 143% mediante una dosis de 2,15 µmol/kg de la sustancia del Ejemplo 1. Este efecto persistió por toda la duración del ensayo, de 60 min.

A causa de sus efectos en el tracto gastrointestinal, los compuestos de la fórmula I son apropiados en la gastroenterología como medicamentos para animales mamíferos superiores, especialmente seres humanos, para la profilaxia y el 35 tratamiento de trastornos de la motilidad del tracto gastrointestinal.

Las dosis que se han de utilizar pueden ser individualmente diversas y varían naturalmente dependiendo del tipo del estado que se haya de tratar y de la forma de aplicación. Por ejemplo, las formulaciones parenterales contendrán en general menos cantidad de sustancia activa que los preparados orales. En general, sin embargo, para aplicaciones a animales mamíferos superiores, especialmente seres humanos, se adecuan formas medicamentosas con un contenido en sustancia activa de 1 a 100 mg 5 por dosis individual.

Como medicamentos, los compuestos de la fórmula I pueden estar contenidos junto con sustancias coadyuvantes farmacéuticas usuales en preparados galénicos tales como, p.ej., tabletas, cápsulas, supositorios o soluciones. Estos preparados galénicos se pueden producir de acuerdo con métodos en sí conocidos, 10 mediando utilización de materiales de vehículos sólidos usuales, tales como p.ej. lactosa, almidón o talco o agentes diluyentes líquidos, tales como p.ej. agua, aceites grasos o parafinas líquidas y mediando utilización de materiales coadyuvantes farmacéuticamente usuales, por ejemplo agentes disgregantes de tabletas, solubilizantes o conservantes. 15

Los siguientes Ejemplos deben explicar el invento con mayor detalle, pero no limitan de ninguna de las maneras su extensión.

Ejemplo 1:

20

(2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-[(2,6-Didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-α-L-ribohexopiranosil)-oxi]-5-[3,4,6-tridesoxi-3-(N-metil-N-isopropil-amino)-β-D-xilohexopiranosil)-oxi]-2,4,6,8,10-pentametil-11-acetil-12,13-dioxabiciclo[8.2.1]-tridec-8-en-1-ona (compuesto de la fórmula I, R1 = metilo, R2 = hidrógeno)

25

A) 100 g de [2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,11R]-11-(2',3'-dihidroxi-pent-2'-il)-3-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-α-L-ribohexopiranosil)-oxi]-5-[3,4,6-tridesoxi-3-(N-metil-N-isopropil-amino)-β-D-xilohexopiranosil)-oxi]-2,4,6,8,10-pentametil-12,13-dioxabiciclo-[8.2.1]tridec-8-en-1-ona (= compuesto de la fórmula II, R1 = metilo, R2 = hidrógeno) se disolvieron bajo una atmósfera de 30 nitrógeno en 2.500 ml de tolueno. A esta carga previa se le añadieron 100,0 g de tetraacetato de plomo y la suspensión resultante se agitó durante 5 horas a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se lavó consecutivamente con una solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y luego con agua con tanta frecuencia como se necesitó hasta que el 35 agua de lavado reaccionase de modo neutro. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró por evaporación bajo presión reducida. La cromatografía del residuo remanente en gel de sílice (agente eluyente: metil-terc.-butil-éter = MTBE) proporcionó 81,9 g del compuesto del título como un polvo de color blanco, p. f. = 198º - 200ºC, poder rotatorio óptico

[α]D20 = -24,6º (c = 1,0 en CH2Cl2). 5

B) 1,1 g del compuesto obtenido precedentemente se disolvieron en 1 ml de acetonitrilo. A esta carga previa se le añadieron 0,17 g de ácido malónico, y se calentó a 60-70ºC. Después de disolución de los constituyentes sólidos, se añadieron 10 ml de MTBE, y se calentó a ebullición durante 5 minutos 10 mediando enfriamiento a reflujo. A continuación se añadieron de nuevo 10 ml de MTBE y la mezcla se dejó enfriar con agitación a la temperatura ambiente. Los cristales precipitados se separaron por filtración con respecto de la solución, se lavaron dos veces, cada vez con 10 ml de MTBE, y se secaron en vacío a 60ºC. Se obtuvieron 1,2 g del monomalonato del compuesto del 15 título, margen de fusión: 115,6 - 174,6ºC (no nítido).

Ejemplo 2

(2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-[(2,6-Didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-α-L-20 ribohexopiranosil)-oxi]-5-[3,4,6-tridesoxi-2-O-acetil-3-(N-metil-N-isopropil-amino)-β-D-xilohexo-piranosil)-oxi]-2,4,6,8,10-pentametil-11-acetil-12,13-dioxa-biciclo[8.2.1]tridec-8-en-1-ona (compuesto de la fórmula I, R1 = metilo, R2 = acetilo)

25

A) 210,0 g del compuesto de partida del Ejemplo 1 (= compuesto de la fórmula II, R1 = metilo, R2 = hidrógeno) se disolvieron bajo una atmósfera de nitrógeno en 2,4 l de acetona y se mezclaron con 85,8 g de carbonato de potasio. A esta carga previa se le añadieron 63,4 g de anhídrido de ácido acético y la suspensión obtenida se agitó a la temperatura ambiente durante 30 20 horas. A continuación, la mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de 2.400 g de hielo y 1.000 ml de agua y se agitó durante 30 minutos. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas se reunieron y el disolvente en exceso se concentró por evaporación en vacío. La recristalización en n-pentano del producto bruto obtenido proporcionó 200 35 g de [2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,11R]-11-(2',3'-dihidroxi-pent-2'-il)-3-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-α-L-ribohexopiranosil)-oxi]-5-[3,4,6-tridesoxi-2-O-acetil-3-(N-metil-N-isopropil-amino)-β-D-xilohexopiranosil)-oxi]-2,4,6,8,10-pentametil-12,13-dioxabiciclo[8.2.1]-tridec-8-en-1-ona (= compuesto de la fórmula II, R1 = metilo, R2 = acetilo)

P. f. = 128-130ºC. 5

B) 10,1 g del producto precedentemente obtenido se hicieron reaccionar del modo descrito en el Ejemplo 1 con 9,1 g de tetraacetato de plomo. Se obtuvieron 6,0 g del compuesto del título como material sólido de color blanco, p. f. = 164ºC, poder rotatorio óptico [α]D20 = -23,2º (c = 1,0 en 10 CH2Cl2).

Ejemplo I:

Cápsulas que contienen (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-15 O-metil-α-L-ribohexopiranosil)-oxi]-5-[3,4,6-tridesoxi-3-(N-metil-N-isopropil-amino)-β-D-xilohexopiranosil)-oxi]-2,4,6,8,10-pentametil-11-acetil-12,13-dioxabiciclo[8.2.1]tridec-8-en-1-ona:

Se prepararon cápsulas que contenían la sustancia activa mediando 20 utilización de las siguientes sustancias coadyuvantes y constitutivas por cápsula:

(2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-3-[(2,6-didesoxi-3-C-metil-3-O-metil-α-L-ribohexo-piranosil)-oxi]-5-[3,4,6-tridesoxi-3-(N-metil-N-isopropil-amino)-β-D-xilohexopiranosil)-oxi]-2,4,6,8,10-pentametil-11-acetil-12,13-dioxabiciclo[8.2.1]- 25

tridec-8-en-1-ona 20 mg

Almidón de maíz 60 mg

Lactosa 301 mg

Acetato de etilo (= AE) c.s.

30

La sustancia activa, el almidón de maíz y la lactosa se elaboraron con ayuda de AE para formar una mezcla pastosa homogénea. La pasta se desmenuzó y el granulado resultante se colocó sobre una chapa apropiada y se secó a 45ºC para la eliminación del disolvente. El granulado secado se condujo a través de una máquina desmenuzadora y en un mezclador se mezcló con las siguientes sustancias 35 coadyuvantes adicionales:

Talco 5 mg

Estearato de magnesio 5 mg

Almidón de maíz 9 mg

y luego se envasó en cápsulas con una capacidad de 400 mg 5

(= tamaño de cápsula 0).

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES
2. 1.- Compuestos de (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-pentametil-11-acetil-12,13-dioxabiciclo[8.2.1]tridec-8-en-1-ona de la fórmula general I

   en la que 5

   R1 significa hidrógeno o metilo y

   R2 significa hidrógeno o alquil C1-4-carbonilo,

   y sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles.
3. 2.- Compuestos según la reivindicación 1, en donde R1 significa metilo.
4. 3.- Compuestos según una de las precedentes reivindicaciones, en donde R2 10 significa hidrógeno.
5. 4.- Medicamentos, que contienen una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y sustancias coadyuvantes y/o de vehículo farmacéuticas.
6. 5.- Procedimiento para la preparación de compuestos de 15 (2R,3S,4S,5R,6R,10R,11R)-2,4,6,8,10-pentametil-11-acetil-12,13-dioxabiciclo[8.2.1]-tridec-8-en-1-ona de la fórmula general I

   en la que

   R1 significa hidrógeno o metilo y

   R2 significa hidrógeno o alquil C1-4-carbonilo,

   y sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles,

   caracterizado porque en un compuestos de la fórmula general II, 5

   en la que R1 y R2 poseen los significados anteriores, la cadena lateral 2',3'-dihidroxi-pent-2'-ilo en posición 11 del entramado fundamental cíclico se transforma por disociación oxidativa con un glicol en una cadena lateral acetilo. 10
7. 6.- Procedimiento según la reivindicación 5, en el que en el compuesto de la fórmula I obtenido, en donde R1 significa hidrógeno, se introduce un radical metilo R1, o en el compuesto de la fórmula I obtenido, en donde R1 significa metilo, se separa el radical metilo R1.
8. 7.- Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6, en el que compuestos libres 15 de la fórmula I se transforman en sus sales por adición de ácidos estables y fisiológicamente compatibles, o las sales por adición de ácidos se transforman en los compuestos libres de la fórmula I.