KR100222014B1

KR100222014B1 - 거대환식 락탐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR100222014B1
Application number: KR1019930703026A
Authority: KR
Inventors: 에이. 프리버그 레슬리; 에드워즈 칼라; 제이. 파리자 리챠드; 엔. 넬란스 휴
Original assignee: 스티븐 에프. 웨인스톡; 아보트 러보러터리즈
Priority date: 1991-04-09
Filing date: 1992-03-30
Publication date: 1999-10-01
Also published as: IL101504A0; PT100357A; DK0579770T3; AU663089B2; EP0579770A4; CA2103913A1; ES2091471T3; DE69211845T2; PT100357B; IE921045A1; ATE139697T1; WO1992018134A1; IE73236B1; AU1910392A; EP0579770A1; US5538961A; JPH06509326A; DE69211845D1; IL101504A; EP0579770B1

Abstract

본 발명은 A가 구조식(Ⅱ), 일반식(Ⅲ) 및 구조식(Ⅳ) 중에서 선택되는 일반식(Ⅰ)의 거대환식 락탐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이고, 또한 본 발명 화합물의 합성방법 및 이에 유용한 중간체 뿐만 아니라 이를 함유하는 조성물 및 위장관의 수축운동을 자극하는 이들의 용도에 대한 방법이 기술되어있다.

Description

[발명의 명칭]

거대환식 락탐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

[발명의 상세한 설명]

본원은 1991년 4월 9일자로 출원된 계류중인 미국 특허원 제07/682,836호의 부분연속출원이다.

[기술분야]

본 발명은 에리트로마이신 A, B, C 및 D의 신규한 거대환식 락탐 유도체, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 위장 장애를 치료하고 진단 및 치료 장치를 소장 근처에 설치하는 것을 용이하게 하는 이의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 제조하는 방법 및 이에 사용되는 합성 중간체에 관한 것이다.

[배경기술]

소화기관 또는 위장(GI)관의 주요한 기능은 물, 전해질 및 영양분을 신체에 균형있게 공급하는 것이다. 이를 위해서는, 음식물이 소화, 흡수 및 분비가 일어나기에 적합한 속도로 GI관을 따라 이동되어야 한다. 음식물은, 통상 연동으로 지칭되는 과정에서, 근전성 복합체를 이동시키는 것으로 공지된 평활근 수축 클러스터에 의해 매개되는 전방 운동에 의해 잘 협동되어 GI관을 통해 일반적으로 이동한다.

정상적인 운동성 패턴에 문제가 생기면 만성의 고통스러운 무기력 장애를 발생시킬 수 있다. 예를 들면, 기능 부전성이거나 무기력해진 처진 식도 괄약근은 소화된 음식물을 위로부터 식도로 자주 역류시켜 식도염을 일으킬 수도 있다. 프로키네틱제(prokinetic agent)(또한, 운동성-증진제)는 (a) 처진 식도 괄약근의 압력을 증가시켜 역류를 억제하고; (b) 식도 연동력을 증가시켜 음식물이 식도에서 위로 이동되는 것을 촉진시키며; (c) 위 공복감을 증가시켜 역류될 수 있는 덩어리를 추가로 감소시키기 때문에 역류로 인한 식도염을 치료하는데 매우 유용하다.

그러나, 이러한 장애를 치료하는데는 향상된 프로키네틱제가 요구된다. 현재 사용되는 콜린작용성(cholinergic) 약제(예:베타네콜) 및 도파민 수용체 차단제(예:메토클로프라미드)는 심각한 단점을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 고령의 환자들은 베타네콜을 피해야 하고, 메토클로프라미드는 치료 지수가 낮고 중추신경계(CNS) 부작용이 현저하며 프롤락틴 방출을 자극하는 것으로 공지되어 있다.

지연된 위 공복감, 당뇨병성 경증 위아토니, 식욕부진, 담낭울혈, 외과적으로 유발된 무력 일레우스 및 만성 변비(결장 무력)와 같은 기타 GI 운동성 관련 장애로 인해 고통받는 환자들도 프로키네틱제로 치료하면 유리할 수 있다. 또한, 프로키네틱제는 장내 공급용 튜브를 소장 근처에 삽입하는 것과 같이 진단 및 치료장치가 설치되어 있는 동안에 도움이 될 수 있다.

흔하지는 않지만 매우 고통스럽고 파괴적인 기타 GI 운동성 장애는 만성 가성장폐색증이다. 이로 인해 심하게 고통받는 환자들은 경구 영양 공급이 불가능하고 모두 비경구로 영양을 공급해야한다. 메토클로프라미드 및 베타네콜린이 또한 이 장애의 치료에 사용되지만 결과는 종종 실망스럽다. 프로키네틱제는 이러한 장애와 관련된 고통을 완화시키는데 유용할 뿐만 아니라, 극단적인 경우 비위관 흡기에 의해 상부 GI관의 압력을 감소시킴으로써 치료를 용이하게 하는데 사용될 수도 있다. 프로키네틱제를 사용하여 위 운동성을 증가시키면 필요한 튜브를 장에 설치하는 것이 용이한 것으로 밝혀졌다.

거대환식 락톤(마크롤라이드) 프로키네틱제는 공지되어 있다. 예를 들면, 제이. 에스. 기다 등(J. S. Gidda et al.)의 유럽 특허원 제0349100호(1990년 1월 3일자로 공개)에는 위장 운동성 증진제로서 사용되는 12원의 마크롤라이드가 기술되어 있다. 에스. 오무라(S. Omura) 및 제트. 이토(Z. Itoh)의 미국 특허 제4,677,097호(1987년 6월 30일자로 허여), 유럽 특허원 제215,355호(1987년 3월 25일자로 공개) 및 제213,617호(1987년 3월 11일자로 공개)에는 소화관 수축운동의 자극제로서 유용한 에리트로마이신 A, B, C 및 D의 유도체가 기술되어 있다. 그러나, 이들 참조 화합물들은 본 발명의 화합물과는 상이하고, 본 발명에는 예상치 못한 정도의 프로키네틱 활성을 갖는 에리트로마이신의 신규한 락탐 유도체가 기술되어 있다.

[발명의 요약]

본 발명의 한 가지 양태는, 점선이 임의 결합인 일반식(Ⅰ)의 거대환식 락탐 프로키네틱제 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 것이다.

일반식(Ⅰ)에서, A는 파선이 입체 배향을 갖는 결합을 나타내는 하기 구조식(Ⅱ), 일반식(Ⅲ) 및 구조식(Ⅳ)중에서 선택된다:

및

일반식(Ⅰ)에서, R¹및 R²는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로 치환된 저급 알킬, 시아노 치환된 저급 알킬, 하이드록시 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬메틸 및 벤질로부터 선택될 수 있다.

일반식(Ⅰ)에서, R³은 부재할 수 있거나, 존재할 경우에는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 및 벤질로부터 선택될 수 있고, 약제학적으로 허용되는 대 이온(counter ion)과 함께 4급 암모늄염을 형성할 수 있다.

일반식(Ⅰ) 및 (Ⅲ)에서, R⁴는 수소일 수 있거나, R⁶과 함께 에테르 브릿지(bridge)를 형성할 수 있다.

일반식(Ⅰ)에서, R⁵는 -OH 또는 -OR¹⁰(여기서, R¹⁰은 저급 알킬, 저급 알카노일 및 -S(O)₂CH₃로부터 선택된다)일 수 있거나, R⁶및 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 사이클릭 카보네이트를 형성할 수 있다.

일반식(Ⅰ)에서, R⁶은 수소, -OH 또는 -OR¹¹(여기서, R¹¹은 저급 알킬, 저급 알카노일 및 -S(O)₂CH₃로부터 선택된다)일 수 있거나, R⁴와 함께 에테르 브릿지를 형성할 수 있거나, R⁵및 이들이 결합되어 있는 탄소들과 함께 사이클릭 카보네이트를 형성할 수 있다.

일반식(Ⅰ)에서, R⁷은 수소 또는 메틸일 수 있다.

일반식(Ⅰ)에서, R⁸은 수소 또는 저급 알킬일 수 있다.

일반식(Ⅰ)에서, R⁹는 수소 또는 하이드록시일 수 있다.

본 발명의 다른 양태는, 본 발명 화합물의 합성 방법 및 이에 유용한, R⁶이 -OH 또는 수소이고 R⁷이 수소 또는 메틸이고 R⁸이 수소 또는 도급 알킬이며 R⁹가 수소 또는 하이드록실인 일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 신규한 중간체를 제공하는 것이다:

본 발명의 락탐 화합물은 이러한 중간체로부터, 일반식(Ⅴ)의 아민 알콜을 폐환반응시키거나 일반식(Ⅵ)의 에폭사이드를 에폭사이드 개환 및 자발적 폐환반응시킴으로써 직접 제조할 수 있다. 또한, 에폭사이드 중간체를 먼저 아지도 알콜로 전환시킨 다음, 폐환시키기 전에 이를 아민 알콜로 환원시킬 수 있다.

본 발명의 추가 양태는, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 위 장관의 수축운동 자극용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는, 치료가 필요한 사람 또는 하등 동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하여, 식도 역류, 당뇨병성 경증 위아토니, 소아성 경증 위아토니, 수술후 마비성 일레우스, 가성 장폐색, 담낭 울혈, 식욕부진, 위염, 구토 및 만성 변비와 같은 위장 운동성 장애로 특징지워지는 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 이와 관련하여, 본 발명은 치료가 필요한 사람 또는 하등 동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하여, 장 영양공급 튜브와 같은 진단 및 치료 장치를 소장 근처에 설치하는 것을 용이하게 하는 방법을 제공한다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 위장 프로키네틱제인 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 시험관내 선별 검정(screening assay)에서 항균 활성을 나타내지 않는다. 이들 화합물은, 에리트로마이신 A 내지 D의 합성 락탐 유도체로서, 일반식(Ⅰ)에서의 치환체 R⁶및 R⁷은 하기와 같이 출발물질로서 사용된 특정 에리트로마이신에 의해 초기에 결정된다:

그러나, 이러한 락탐은 널리 공지된 합성 방법을 사용하여 추가로 유도하여 또한 기타 치환체 R⁶을 갖는 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 A가 구조식(Ⅱ)의 그룹일 경우에 형성되는 본 발명의 한 종류의 화합물은 일반식(Ia)로 나타낼 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 A가, R⁴가 수소인 일반식(Ⅲ)의 그룹일 경우, 형성되는 본 발명의 다른 종류의 화합물은 일반식(Ib)로 나타낼 수 있다.

본원 명세서 전반에 걸쳐, 파선은 입체 배향을 갖는 결합을 나타낸다.

본 발명의 화합물의 상응하는 하위 부류는, 일반식(Ⅲ)의 R⁴가 R⁶과 함께 에테르 결합을 형성하는 것으로, 이들 화합물은 일반식(Ic)로 나타낼 수 있다:

A가 구조식(Ⅳ)의 그룹일 경우 형성되는 본 발명의 화합물의 또 다른 종류는 일반식(Id)로 나타낼 수 있다.

본 발명의 대표적인 화합물에는 다음 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다:

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온("에리트로마이신 A 락탐 에놀 에테르");

[2R-(2R^*, 3S^*, 4S^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3-하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온("에리트로마이신 B 락탐 에놀 에테르");

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(에틸메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(메틸(2-프로페닐)아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸(2-프로페닐)암모늄)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온 브로마이드;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온 13-0, 14-O-카보네이트;

[1R-(1R^*, 2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*, 14S^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데칸-7-온;

[1R-(1R^*, 2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*, 14S^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3-하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15, 16-디옥사트리사이클로[10.21.1^{1, 4}]펜타데칸-7-온;

[3R-(3R^*, 4S^*, 5S^*, 6R^*, 7R^*, 9S^*, 11R^*, 12R^*, 13R^*, 14R^*)]-4-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-14-에틸-7, 12, 13-트리하이드록시-3, 5, 7, 9, 11, 13-헥사메틸-6-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]아자사이클로테트라데칸-2, 10-디온("에리트로마이신 A 락탐");

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온("에리트로마이신 C 락탐 에놀 에테르");

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(에틸메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3S^*, 4S^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3-하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온("에리트로마이신 D 락탐 에놀 에테르");

[2R-(2R^*, 3S^*, 4S^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3-하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(에틸메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 6, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*(1R^*, 2S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*)]-7-[(2, 4, 6-트리데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3(1, 2-에폭시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12- 펜타메틸-9-[[2-O-아세틸-3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 4, 6-트리데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헵타메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 4, 6-트리데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(n-부틸메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(n-프로필메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(i-프로필메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온 및

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(i-부틸메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온.

본 발명의 바람직한 화합물에는 다음 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 포함된다:

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3-하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온("에리트로마이신 B 락탐 에놀 에테르");

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸(2-프로페닐)암모늄)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온 브로마이드;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 6, 8, 10, 12, 14-헵타메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 4, 6-트리데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 6, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 4, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헵타메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온 및

하기 용어들은 본원 및 첨부된 특허청구의 범위의 전반에 걸쳐 하기와 같이 정의한 바대로 사용된다:본 명세서에 사용된 용어 "카복실레이트"는 아세트산, 석신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 무즈산, D-글루탐산, d-캄포르산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타르타르산, 포름산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등과 같이 유기 카복실산의 음이온을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "시아노 치환된 저급 알킬"은 1개의 수소원자가 시아노 치환체로 대체된, 하기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹(예:시아노메틸 또는 시아노에틸)을 의미한다.

용어 "할로겐"은 클로로(CI), 브로모(Br), 플루오로(F) 및 요오도(F)를 의미한다.

용어 "할로 치환된 저급 알킬"은 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 치환체를 갖는 하기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹(예:플루오로에틸, 디플루오로에틸, 클로로메틸, 트리플루오로에틸 등)을 의미한다.

용어 "하이드록시 치환된 저급 알킬"은 1개의 수소원자가 하이드록시 치환체로 대체된, 하기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹(예:하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸)을 의미한다.

용어 "저급 알카노일"은 R¹⁰이 수소 또는 하기에 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹인 일반식 R¹⁰C(O)-의 치환체를 의미한다.

용어 "저급 알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소원자를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 저급 알케닐 그룹의 예에는 비닐, 알릴, 2- 또는 3-부테닐, 2-, 3- 또는 4-펜테닐 및 이의 이성체 형태가 포함된다. 이중결합은 시스 또는 트랜스 배위일 수 있다.

용어 "저급 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미하고, 이에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 네오펜틸 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.

용어 "저급 알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소원자를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 탄화수소 그룹을 의미한다. 저급 알키닐 그룹의 예에는 에티닐, 프로파길 및 부티닐이 포함된다.

용어 "저급 사이클로알킬"은 3개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 사이클릭 탄화수소를 의미한다.

본 명세서에 사용되는 용어 "지연된 위 공복"은 위 출구의 기계적 폐색에 의해 야기되는 것이 아닌, 위 내용물이 소장으로 서서히 배출되는 것을 의미한다. 위 운동장애가 심한 환자들은 제어할 수 없는 메스꺼움, 구토 및 위울혈을 일으킬 수 있다. 이로 인해 소아 환자는 성장할 수가 없고, 또한 성인에게는 현저한 체중감소 및 영양실조가 나타날 수 있다[참조:"Medicine for the Practicing Physician Second Edition", ed. J. Willis Hurst, Butterworth Publishers, Boston, 1988, pages 1364-66].

용어 "위마비"는 위의 마비를 말한다.

용어 "가성 장폐색"은 변비, 복통 및 구토로 특징지워지는 상태를 말하지만, 개복수술(배수술)시 현저한 유기적인 폐색은 없다.

용어 "마비성 또는 무력성 일레우스"는 내장 운동성의 억제로 인한 장의 폐색을 의미한다.

용어 "역류성 식도염"은 위의 내용물이 식도로 빈번히 또는 만성적으로 역류되거나 되돌아와서 식도에 염증이 생긴 것을 의미한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 확실한 의학적 판단내에서 심한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 합당한 이익/위험 비에 상응하게 사람 및 하등 동물의 조직에 접촉시켜 사용하기에 적합하고 이의 의도된 용도에 효과적인 일반식(Ⅰ) 화합물의 산 부가염을 의미한다.

약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에스. 엠 버지 등(S. M. Berge et al)은 문헌에서 약제학적 염을 상세히 기술하고 있다[참조:J. Pharmaceutical Sciences, 1977, vol. 66, pages 1-19]. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예는, 아미노 그룹과 무기산(예:염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산) 또는 유기산(예:아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타산, 시트르산, 석신산 또는 말론산)과의 염이거나 이온 교환과 같은 당해 분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 염에는 질산염, 중황산염, 붕산염, 포르메이트, 부티레이트, 발레레이트, 3-페닐프로피오네이트, 캄포레이트, 아디페이트, 벤조에이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 락테이트, 푸마레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 니코티네이트, p-톨루엔설포네이트, 캄포르설포네이트, 메탄설포네이트, 2-하이드록시 에탄설포네이트, 글루코네이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 글리세로포스페이트, 펙티네이트, 라우릴 설페이트, 알기네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 2-나프탈렌설포네이트, 파모에이트, 과황산염, 피발레이트, 프로피오네이트, 운데카노에이트 염 등이 포함되고, 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리성 토금속염에는 나트륨염, 칼슘염, 칼륨염, 마그네슘염 등이 포함된다. R³이 존재할 경우 생성되는 4급 암모늄염 화합물에 대한 약제학적으로 허용되는 대 이온에는, 할라이드, 수산화물, 카복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴설포네트가 포함된다.

본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 비독성의, 불활성고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 봉입 물질 또는 모든 형태의 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는, 슈가(예:락토즈, 글루코즈 및 수크로즈); 전분(예:옥수수 전분 및 감자 전분); 셀룰로오즈 및 이의 유도체(예:나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈 및 셀룰로오즈 아세테이트); 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제(예:코코아 버터 및 좌약 왁스); 오일(예:땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유); 글리콜(예:프로필렌 글리콜); 폴리올(예:글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜); 에스테르(예:에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트); 한천; 완충제(예:수산화마그네슘 및 수산화알루미늄); 알긴산; 발열물질 유리수; 등장 염수; 링거액; 에틸 알콜, 인산염 완충액 및 약제학적 제형에 사용되는 기타 비독성 혼화성 물질이다. 습윤제, 유화제, 윤활제(예:나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘), 착색제, 방출촉진제, 제피제, 감미제, 향미제, 향료, 방부제 및 산화방지제도 제조자의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은 모든 의학적 치료에 적용될 수 있는 합당한 이익/위험 비로 위장 장애를 치료하기에 충분한 양의 화합물을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 1일 총 투여량은 확실한 의학적 판단의 범위내에서 의사에 의해 결정되는 것으로 이해된다. 특정 환자에 대한 특정한 치료학적 유효 투여량은 치료할 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별 및 식이요법; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 배합되어 사용되거나 동시에 사용되는 약제 및 의학계에 널리 공지된 인자등을 포함하는 다수의 인자들에 좌우된다.

사람 또는 기타 포유동물에게 단일 용량 또는 분배 용량으로 투여되는 본 발명 화합물의 1일 총 투여량은, 예를 들면, 약 0.01 내지 약 25mg/kg 체중이거나, 또는 보다 통상적으로는 약 0.1 내지 약 15mg/kg 체중일 수 있다. 단일 용량 조성물은 이러한 양 또는 1일 투여량을 보충하기 위해 이의 약수량을 함유할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 요법은 치료가 필요한 환자에게 1일당 본 발명의 화합물 약 10mg 내지 약 1000mg을 수회 또는 단일 용량으로 투여함을 포함한다.

경구 투여용의 액체 복용 형태에는 물과 같이 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젠, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제가 포함될 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 감미제, 향미 또는 향료의 같은 보조제를 포함할 수도 있다.

멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁제와 같은 주사용 제제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다. 또한 멸균 주사용 제제는 1, 3-부탄디올중의 용액과 같이 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용 용제, 현탁제 또는 에멀젼일 수도 있다. 사용될 수 있는, 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 비휘발성유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 이러한 목적으로, 합성된 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 모든 무자극성 비휘발성유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.

주사용 제형은, 예를 들면, 균 보유 여과기를 통해 여과하거나, 사용하기 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 도입하므로써 멸균시킬 수 있다.

약제의 효과를 연장시키기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로 약제의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이를 위한 가장 통상적인 방법은 수용해도가 불량한 결정성 또는 비결정성 물질의 현탁액을 주사하는 것이다. 약제의 흡수률은 예를 들면, 결정 크기 및 결정 형태와 같은 약제의 물리적 상태에 의존적인 약제의 용해 속도에 좌우된다. 약제의 흡수를 지연시키는 다른 방법은 약제를 오일중의 용액 또는 현탁액으로서 투여하는 것이다. 또한 주사용 데포우(depot) 형태는 약제와 생분해성 중합체(예:폴리락타이드-폴리글리콜라이드)의 미세캡슐 매트릭스를 생성시키므로써 제조할 수 있다. 약제 대 중합체의 비율 및 중합체 조성물에 따라, 약제 방출의 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예에는 폴리-오르토에스테르 및 폴리무수물이 포함된다. 또한 데포우 주사제는, 신체 조직에 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약제를 포획시킴으로써 제조할 수 있다.

경구 투여용의 고체 투여 형태에는 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 프릴제 및 입제가 포함된다. 이러한 고체 투여 형태의 경우, 활성 화합물을 하나 이상의 불활성 희석제(예:수크로즈, 락토즈 또는 전분)와 혼합할 수 있다. 또한, 이러한 투여 형태는 통상적으로 불활성 희석제 이외에 추가 물질, 예를 들면, 타정 윤활제 및 기타 타정 보조제(예:스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로오즈)를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용 제피제 및 기타 서방성 제피제를 사용하여 제조할 수 있다.

유사한 형태의 고체 조성물도 또한 락토즈 또는 밀크 슈가 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제의 충전제로서 사용할 수도 있다.

또한 활성 화합물을 상기한 부형제중 하나 이상과 미세 봉입 형태로 혼합할 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 입제의 고체 투여 형태는 약제학적 제형화 분야에 널리 공지된 장용 제피 및 기타 제피와 같은 제피형 및 쉘로 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을 방출시키거나, 바람직하게는 임의로 서방성 방법으로 장관의 특정 부위에서 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 봉매 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.

본 발명의 화합물은 A 및 R¹내지 R⁹가 일반식(Ⅰ)에 대해 정의한 그룹에 상응하는, 후술하는 반응도식(Ⅰ) 내지 (Ⅶ)을 사용하여 합성될 수 있다. 그러나, 폐환 및 락탐 생성 전에는 하기 반응도식에서 R⁶이 수소 및 -OH로 제한됨을 인지해야 한다. 또한, 반응도식(IA)와 같은 특정한 반응도식은 R⁶이 -OH일 경우에만 유용한 것으로 관찰된다.

[반응도식(Ⅰ)]

에리트로마이신 A 또는 C를 적합한 염기(예:트리에틸아민, 피리딘 또는 DMAP)의 존재하에 2'-하이드록실 그룹을 아세틸화하는 적합한 시약(예:아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드)과 반응시킨다. 생성된 2'-O-아세틸 화합물을 적합한 비수성산(예:빙초산)으로 처리한 다음 적합한 염기로 처리하고, 바람직하게는 극성 용매중에서, 예를 들면 DMF중의 탄산칼륨 또는 메탄올중의 암모늄 아세테이트로 처리함으로써 일반식(3)의 환이 축소된 화합물로 전환시킨다. 또한, 일반식(1)의 화합물을 하기 반응도식(IA)에 기술된 방법에 따라 일반식(3)의 화합물로 직접 전환시킨다.

이어서, 일반식(3)의 화합물을 비스[a,a-비스(트리플루오로메틸)벤젠-메탄올레이토]-디페닐 설퍼(마틴 설푸란)로 처리함으로써 일반식(4)의 에폭사이드로 전환시킨다. 또한, 탄소번호 13상의 하이드록시 그룹을 적합한 시약(예:메탄설포닐 클로라이드)으로 처리하여 활성화하고, 활성화 에스테르를 적합한 염기(예:수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 또는 칼륨 메톡사이드 또는 t-부톡사이드, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)로 처리하여 치환시켜서 에폭사이드를 형성한다. 이어서, 일반식(4) 화합물의 에폭사이드 환을 친핵성 하이드로조산 유도체(예:나트륨 아지드 또는 칼륨 아지드)로 처리하므로써 개환시켜 일반식(5)의 아지도 알콜을 형성한다. 이어서, 아지도 알콜을 적합한 환원제로 처리함으로써, 예를 들면, 라니 니켈, Pd/C 도는 산화백금과 같은 촉매의 존재하에 수소화하고, 아세트산 중에서 아연으로 처리하거나 수소화알루미늄리튬으로 처리함으로써 일반식(10)의 아미노 알콜로 전환시킨다. 아미노알콜을 메탄올중의 수산화암모늄 또는 톨루엔중의 1, 8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-5-엔(DBU)과 같이 적합한 용매중의 적합한 염기로 처리하므로써 환화시켜 일반식(IA)의 락탐을 형성한다.

[반응도식(IA)]

일반식(11)의 화합물을 합성하기 위한 바람직한 반응도식인 반응도식(IA)에 따라, 일반식(1)의 화합물을 2부분의 공정으로 반응시켜 일반식(3)의 화합물로 전환시킨다. 일반식(1)의 화합물을 먼저 극성 유기 용매(예:메탄올, DMF 또는 아세토니트릴)중의 강한 유기산(예:아세트산, 디클로로아세트산, 디플루오로아세트산, 트리클로오로아세트산 또는 글리콜산)으로 처리한다. 반응 중간체를 분리시키지 말고 적합한 유기 용매(예:메탄올, DMF 또는 아세토니트릴)중의 적합한 염기(예:암모늄 아세테이트 또는 탄산칼륨)로 직접 처리하여 일반식(3)의 화합물을 형성한다. 바람직한 시약은 아세토니트릴중의 디클로로아세트산이고, 이어서 아세토니트릴과 메탄올의 수성 혼합물 중의 탄산칼륨이다. 이어서, 일반식(3)의 화합물을 상기 반응도식(Ⅰ)의 방법에 따라서 일반식(4)의 에폭사이드로 전환시킨다. 이들 에폭사이드를 후속적으로 바람직하게는 극성 용매중의 아민(예:암모니아 또는 메틸아민)으로 처리하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 수득한다. 보다 바람직하게는, 일반식(4)의 화합물을 적합한 아민의 메탄올성 용액으로 처리한다.

[반응도식(Ⅱ)]

2'-O-아세틸 에리트로마아신(A, B, C 또는 D)을 적합한 염기(예:디메틸아미노피리딘)의 존재하에 4"-하이드록실 그룹을 보호하기에 적합한 시약(예:벤질옥시카보닐 클로라이드)으로 처리한다. 반응을 불활성 용매(예:메틸렌 클로라이드)중에서, 바람직하게는 저온, 보다 바람직하게는 -25℃에서 수행하여 2'-O-아세틸-4"-O-벤질옥시카보닐 에리트로마이신 유도체를 수득한다. 이 화합물을 임의로 메탄올로 처리하여 아세틸 그룹을 제거하고, 이어서 적합한 비수성산(예:빙초산) 및 적합한 염기(예:DMF중의 탄산칼륨 또는 메탄올중의 암모늄 아세테이트)로 처리하여 일반식(6)의 화합물을 수득한다. 일반식(6)의 화합물을 임의로 2'-하이드록실 그룹을 재아세틸화하기에 적합한 시약으로 처리하고, 적합한 산화제(예:N-클로로석신아미드/디메틸 설파이드/트리에틸아민 또는 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트/N-메틸모르폴린 N-옥사이드)로 처리하여 일반식(7)의 케톤을 수득한다. 아세틸 그룹이 존재할 경우, 이는 메탄올로 제거하고 4"-하이드록실 그룹상의 보호 그룹을 제거(보호 그룹이 CBZ인 경우, 바람직하게는 가수분해로 제거)하여 일반식(8)의 화합물을 수득한다.

일반식(8)의 케톤을 적합한 염기(예:트리에틸아민)의 존재하에 하이드록실 아민으로 처리하여 일반식(9)의 옥심으로 전환시킨다. 일반식(9)의 옥심을 수소 4기압 및 촉매(예:라니 니켈)하와 같은 적합한 조건하에 환원시켜 일반식(10)의 아미노 화합물의 입체이성체의 혼합물을 수득한다(여기서, 아미노 결합은 2개의 입체배향을 나타내는 파선으로서 나타낸다). 아미노 화합물중 하나의 이성체를 메탄올중의 수산화암모늄 또는 톨루엔중의 DBU와 같이 적합한 용매중의 적합한 염기로 처리하여 일반식(11)의 락탐으로 폐환시킨다.

[반응도식(Ⅲ)]

반응도식(Ⅲ)에 따라, 일반식(11)의 에리트로마이신 락탐을 적합한 염기(예:나트륨 아세테이트)의 존재하에 요오드 및 빛으로 처리하여 일반식(12)의 N-데메틸 유도체를 수득한다. 이어서, 일반식(12)의 화합물을 적합한 알킬화제(예:알릴 브로마이드)로 처리하여 일반식(13)의 화합물을 수득한다. 또한, 일반식(12)의 화합물을 적합한 알데히드로 처리하여 이민을 수득하고, 이를(바람직하게는 동일반응계에서) 적합한 촉매(예:Pd/C)의 존재하에 수소화하여 일반식(13)의 화합물을 수득한다. 일반식(13)의 화합물을 적합한 염기(예:나트륨 아세테이트)의 존재하에 요오드 및 빛으로 처리하여 일반식(14)의 N-데메틸 유도체를 수득한다. 이어서, 일반식(14)의 화합물을 적합한 알킬화제(예:알릴 브로마이드)로 처리하여 일반식(15)의 화합물을 수득한다. 또한, 일반식(14)의 화합물을 적합한 알데히드(예:아세트알데히드)로 처리하여 이민을 수득하고, 이를(바람직하게는 동일반응계에서)적합한 촉매(예:Pd/C)의 존재하에 수소화하여 일반식(15)의 화합물을 수득한다.

일반식(13) 및 일반식(15)의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 기타 알킬화제는, 저급 알킬 할라이드(예:에틸 브로마이드), 할로 치환된 저급 알킬 할라이드, 시아노 치환된 저급 알킬 할라이드, 하이드록시 치환된 저급 알킬할라이드, 기타 저급 알케닐 할라이드(예:메틸알릴 클로라이드), 저급 알키닐 할라이드(예:프로파길 브로마이드), 저급 사이클로알킬 할라이드, 저급 사이클로알킬메틸 할라이드(예:저급 사이클로프로필메틸 및 벤질 할라이드)이다.

[반응도식(Ⅳ)]

반응도식(Ⅳ)에 따라, 일반식(11) 또는 (15)의 에리트로마이신 락탐 유도체를 저급 알킬 할라이드(예:메틸 요오다이드 또는 에틸 브로마이드), 저급 알케닐 할라이드(예:알릴 브로마이드), 저급 알키닐 할라이드(예:프로파길 브로마이드) 또는 벤질 할라이드(예:벤질 브로마이드)로 처리하여 일반식(16)의 4급염 유도체를 수득한다.

[반응도식(Ⅴ)]

반응도식(Ⅴ)에 따라, 일반식(11) 또는 (15)의 에리트로마이신 A 또는 C(여기서, R⁵및 R⁶은 모두 OH이다)를 적합한 카본산 유도체(예:에틸렌 카보네이트, 카보닐 디이미다졸 또는 티오카보닐 디이미다졸)로 처리하여 일반식(17)의 카보네이트 유도체를 수득한다. 저급 알카노일 및 -S(O)₂CH₃유도체(R⁵또는 R⁶이 저급 알카노일 및 -S(O)₂CH₃인 일반식(Ⅰ)의 화합물)를 제조하는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들면, 에스. 오무라 및 제트. 이토의 유럽 특허원 제213,617호(1987년 11월 3일자로 공개)에 기술되어 있다. 또한, 적합하게 보호된 일반식(11) 또는 (15)의 락탐과 염기(예:수소화나트륨) 반응 및 알킬화제(예:메틸 요오다이드)와의 반응으로 R⁵또는 R⁶이 저급 알킬 그룹일 수 있는 알킬 유도체를 수득한다.

[반응도식(Ⅵ)]

반응도식(Ⅵ)에 따라, 일반식(11)의 에리트로마이신 락탐을 적합한 용매중에서 적합한 산(예:디플루오로아세트산), 바람직하게는 아세트산의 존재하에 적합한 촉매(예:산화백금)를 사용하여 촉매적으로 수소화시킴으로써 환원시켜서 일반식(18)의 화합물을 수득한다.

[반응도식(Ⅶ)]

반응도식(Ⅶ)에 따라, 일반식(11)의 에리트로마이신 락탐(여기서, R⁶은 OH이다)을 수성 산으로 처리하여 일반식(19)와 (20)의 화합물을 포함하는 화합물의 혼합물을 수득한다. 일반식(19) 및 (20)의 화합물(여기서, 파선은 모두 생성된 입체이성체를 나타낸다)은 또한 일반식(11)의 화합물을 위의 산성 조건에 노출시킬 경우 생체내에서도 생성된다.

[반응도식(Ⅷ)]

반응도식(Ⅷ)에 따라, 일반식(4)의 환이 축소된 에폭사이드 화합물을 적합한 염기(예:트리에틸아민, 피리딘 또는 DMAP)의 존재하에 2'-하이드록실 그룹을 아세틸화하기에 적합한 시약(예:아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드)으로 처리한다. 일반식(21)의 화합물을 적합한 염기(예:트리에틸아민, 피리딘 또는 DMAP)의 존재하에 1, 1'-티오카보닐디이미다졸[알드리히 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, U.S.A.)]로 처리하여 4"-데옥시 화합물로 전환시킨다. 이어서, 일반식(21)의 화합물을 불활성 대기중에서 선택적 환원제[예:트리-n-부틸 주석 하이드라이드 및 AIBN(2, 2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴), 알파 카탈로그 케미칼즈(Alfa Catalog Chemicals)]로 처리하여 일반식(23)의 4"-데옥시 화합물을 수득한다. 이어서, 이 화합물을 적합한 아민(예:암모니아 또는 메틸아민)으로, 바람직하게는 극성 용매중에서 처리하여 목적하는 4"-데옥시 락탐[화합물(24) 및 (25)]을 수득한다. 이들 화합물은, 일반식(11)의 화합물을 임의로 일반식(24) 또는 (25)의 화합물로 치환하여 상기한 반응도식(Ⅲ) 내지 (Ⅶ)에 기술된 반응에 따라 추가로 개질시킬 수 있다.

상기한 바는 하기 실시예를 참조하여 보다 잘 이해될 것이고, 실시예는 본 발명을 설명하기 위함이지 이를 제한할 의도는 아니다.

[실시예 1]

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온

[단계 1]

[2'-O-아세틸에리트로마이신 A]

에리트로마이신 A(50.0g, 68.1mmol)[애보트 라보라토리즈(Abbott Laboratories)가 시판중]를 주위 온도에서 메틸렌 클로라이드(CH₂CI₂) 600mL에 용해시킨다. 이 용액에 트리에틸아민(20mL)과 아세트산 무수물 10mL(10.82g, 106mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고, CH₂CI₂100mL를 반응 혼합물로부터 증류시켜 미량의 물을 제거한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 추가로 5시간 동안 가열한다. 6시간 후, 반응이 종결되면 TLC 분석에 따라 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 분별 깔때기로 이동시킨다. CH₂CI₂용액을 2.9% 암모니아 및 1.8% 중탄산나트륨을 함유하는 수산화암모늄/중탄산나트륨 용액 300mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과한다. CH₂CI₂를 수욕 온도가 30 내지 40℃인 회전 증발기를 사용하여 제거한다. 잔사를 먼저 고온의 CH₃CN에 용해시키고, 용액을 주위 온도에서 밤새 정치시킨 다음 -25℃로 냉각시키고 이 온도에서 24시간 동안 유지시키므로써 아세토니트릴(CH₃CN) 200mL로부터 결정화한다. 생성물을 백색 결정으로서 분리하고, 찬(-25℃) CH₃CN으로 세척한 다음 진공 오븐중, 50℃에서 약 64시간 동안 건조시킨다. 2'-O-아세틸에리트로마이신 A를 수율 83%(43.91g)로 수득한다.

[단계 2]

[2'-O-아세틸-8, 9-디데하이드로-9-데옥소-6-데옥시-6, 9-에폭시에리트로마이신 A]

단계 1로부터의 2'-O-아세틸에리트로마이신 A(20g, 25.8mmol)을 빙초산 115mL에 용해시킨다. 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 아세트산을 진공에서 제거한다. 아세트산을 톨루엔과 공비 증류시킴으로써 완전히 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 200mL에 용해시키고, 5% 중탄산나트륨 수용액 100mL와 진한 수산화암모늄 수용액 10mL의 혼합물로 세척한다. 수성 층을 에틸 아세테이트 100mL로 3회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수 200mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시킨다. 잔사(19.67g)를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 13.54g(수율 69%)수득한다:DCI-NH₃MS M/Z:758(M+H)⁺.

[단계 3]

[2R-[2R*, 3R*(1R*, 2R*), 6R*, 7S*, 8S*, 9R*, 10R*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-디하이드록시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

단계 1로부터의 2'-O-아세틸-8, 9-디데하이드로-9-데옥소-6-데옥시-6, 9-에폭시에리트로마이신 A(5.75g, 7.6mmol)를 무수 N, N-디메틸포름아미드(DMF) 35mL에 용해시킨다. 고체 무수 탄산칼륨을 미분시키고, 이를 생성된 용액에 가한다. 현탁액을 주위 온도에서 3일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수(100mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출(150mL로 1회 및 50mL로 3회)한다. 합한 에틸 아세테이트층을 염수 100mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시킨다. 잔사(7.03g)를 톨루엔:메탄올(10:1)로 용출시키는 실리카 겔 150g상에서 크로마토그래피한다. 잔사를 메탄올에 용해시키고 용액을 밤새 주위 온도에서 정치시켜 아세틸 그룹을 제거한다. 용액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 1.56g(수율 29%)을 수득한다:

IR(CCI₄중 0.15%) 3600, 3550 및 1720cm^-1

[단계 4]

[2R-[2R*, 3R*(1R*, 2S*), 6R*, 7S*, 8S*, 9R*, 10R*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-에폭시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

단계 3으로부터의 [2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-디하이드록시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(0.5g, 0.7mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 1mL에 용해시키고, 생성된 용액을 무수 메틸렌 클로라이드 1mL종의 교반된 비스[a, a-비스(트리플루오로메틸)벤젠-메탄올레이토]-디페닐설퍼(마틴 설푸란; 알드리히 케미칼 캄파니가 시판중) 0.94g(1.4mmol)의 교반용액에 적가한다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 30mL를 함유하는 분별 깔때기에 붓는다. 5% 중탄산나트륨 수용액(30mL)을 용액의 pH가 중성이 될 때까지 가한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 10mL로 3회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 황색 오일로 농축시킨다. 잔사를 톨루엔/아세톤(5;1) 2L, 톨루엔/메탄올(10:1) 2,125mL 및 톨루엔/메탄올(5:2) 1,500mL로 차례로 용출시키는 실리카 겔 약 50g상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 0.5g 수득한다;

DCI NH₃MS M/Z:698(M+H)⁺;IR(CCI₄중 0.15%) 3555 및 1725cm^-1.

[단계 5]

[2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-3-(2-아지도-1-하이드록시-1-메틸부틸)-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

단계 4로부터의 [2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-에폭시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(14.19g, 20.3mmol)을 2-메톡시에탄올 350mL에 용해시킨다. 이 용액을 교반하면서 물 141mL중의 나트륨 아지드 10.6g(0.163mmol)과 염화암모늄 0.853g(0.16mmol) 용액을 가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 5일 동안 가열한다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고 5% 수성 중탄산나트륨 200mL를 가한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 200mL로 추출하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 100mL로 2회 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 황색 오일로 농축시킨다. 오일을 클로로포름/메탄올/암모니아(10:1:0.0125)로 용출시키는 실리카 겔 약 500g상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 8.5g(수율 57%)을 황색 유리로서 수득한다;

DCI NH₃MS M/Z:741(M+H)⁺; IR(CCI₄중 0.15%) 3590, 3548, 3470, 2110 및 1735cm^-1.

[단계 6]

[[2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-3-(2-아미노-1-하이드록시-1-메틸부틸)-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

단계 5로부터의 [2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-3-(2-아지도-1-하이드록시-1-메틸부틸)-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(1g, 1.35mmol), 라니 니켈 4.5g 및 메탄올 100mL를 수소 4기압하에 합하고 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 담녹색 유리로 농축시킨다. 유리(1.08g)를 메틸렌 클로라이드 100mL에 용해시키고 5% 수성 중탄산나트륨 100mL로 세척한다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 50mL로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 880mg(수율 91%)을 수득한다;

DCI NH₃MS M/Z:715(M+H)⁺; IR(CCI₄중 0.15%) 3595, 3548, 3470 및 1725cm^-1.

C₃₇H₆₆N₂O₁₁에 대한 원소분석:

계산치:C, 62.16; H, 9.31; N, 3.92

실측치:C, 62.19; H, 9.21; N, 3.52.

[단계 7]

[[2R-[2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*]]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온]

[2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-3-(2-아미노-1-하이드록시-1-메틸부틸)-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(0.81g, 1.1mmol)을 메탄올 88mL에 용해시킨다. 수산화암모늄(8.5mL)을 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 진공에서 제거한다. 여기에 메틸렌 클로라이드를 가하고 잔사로부터 2회 증발시켜 잔류수를 제거하여 표제 화합물 770mg(수율 95%)을 수득한다;

DCI NH₃MS M/Z:715(M+H)⁺; IR(CCI₄중 0.15%) 3560, 3442, 3358, 1703 및 1660cm^-1.

[실시예 1A]

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-5-온의 다른 제조방법]

[단계 1]

[[2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-디하이드록시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥소아자비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(실시예 1, 단계 3의 생성물)]

에리트로마이신 A(100g, 136.25mmol)를 메탄올 1L에 용해시키고 빙초산 62.5mL(1090mmol, 8당량)를 가한다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고 4.25시간 동안 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 냉각된 혼합물에 진한 수산화암모늄 73.5mL(1090mmol, 8당량)를 15분에 걸쳐 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 유지시킨 후, 감압하에 55℃의 수욕을 사용하여 고체 덩어리로 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트 500mL, 물 400mL와 진한 수산화암모늄 100mL의 혼합물에 용해시킨다. 약 20분동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 250mL로 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 용액을 염수 350mL로 2회, 물 350mL로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 무수물로 농축시킨다. 잔사를 25℃(1mmHg)에서 18시간 동안 건조시켜 조 생성물 93.1g을 수득한다. 조 생성물을 아세토니트릴 300mL에 용해시키고 결정화(주위 온도에서 4시간 및 -25℃에서 약 65시간)되도록 한다. 결정을 65℃, 진공 오븐중에서 건조(P₂O₅)시켜 융점이 125내지 130℃인 표제 화합물을 54.2g 수득한다.

[단계 2]

[[2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-에폭시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

단계 1로부터의 [2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-[(1, 2-디하이드록시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥소비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(0.5g, 0.7mmol)을 무수 메틸렌 클로라이드 1mL에 용해시키고, 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드 1mL 중의 비스[a, a-비스(트리플루오로메틸)벤젠-메탄올레이토]-디페닐설퍼(마틴 설푸란; 알드리히 케미칼 캄파니가 시판중) 0.94g(1.4mmol)의 교반 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 45분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 30mL를 함유하는 분별 깔때기에 붓는다. 5% 중탄산나트륨 수용액(30mL)을 용액의 pH가 중성이 될 때까지 가한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 10mL로 3회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 황색 오일로 농축시킨다. 잔사를 톨루엔/아세톤(5:1) 2L, 톨루엔/메탄올(10:1) 2,125mL 및 톨루엔/메탄올(5:2) 1,500mL로 차례로 용출시키는 실리카 겔 약 50g상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 0.5g 수득한다;

DCI NH₃MS M/Z:698(M+H)⁺; IR(CCI₄중 0.15%) 3555 및 1725cm^-1.

[단계 3]

단계 2로부터의 [2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-에폭시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(2.00g, 2.87mmol)을 벽이 두꺼운 유리 반응 튜브 속에서 메탄올 16mL에 용해시킨다. 생성된 용액에 진한 수산화암모늄(59.2mmol 암모니아, 20.6당량) 4.0mL를 가한다. 튜브를 테플론(Teflon) "○"링 형태의 스크류 플러그로 밀봉시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 오일 욕중에서 90 내지 92℃로 가열한다. 반응은 암모늄 아세테이트 3수화물 10g/L, 빙초산 25mL/L 및 테트라하이드로푸란 50mL/L를 함유하는 60% 수성 메탄올로 1.00mL/분으로 용출시키는 YMC 역상 RODS-7 HPLC 컬럼을 사용하여 HPLC로 진행시킨다. 6일 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 8% 중탄산나트륨 수용액 250mL로 희석한다. 진한 수산화암모늄 10mL를 가하여 용액의 pH를 10으로 만들고, 염기성 용액을 클로로포름 50mL씩으로 3회 추출한다. 합한 클로로포름 추출액을 8% 수성 중탄산나트륨과 염수의 1:1 용액 50mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 45℃의 수욕에서 진공 농축시킨다. 진공하에 잔사를 25℃에서 3시간 동안 건조시켜 조 생성물 2.277g을 수득한다. 2% 진한 수산화암모늄을 함유하는 아세토니트릴중의 40% 메탄올 1L와 아세토니트릴중의 0.1% 진한 수산화암모늄 1L로 세척된 실리카 겔(100g) 컬럼을 용출제 0.5L, 3.0% 메탄올과 0.3% 진한 수산화암모늄을 함유하는 클로로포름중의 10% 아세토니트릴로 평형화한다. 이어서, 조 생성물을 2.5mL/분으로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 45℃의 수욕에서 진공 농축시킨다. 잔사를 메탄올 50mL에 용해시키고, 생성된 용액을 여과한 다음 진공에서 농축시키고, 25℃에서 3일 동안 진공 건조시킨 후 표제 화합물 1.752g(수율 85.4%)을 수득한다. 샘플을 -25℃에서 아세토니트릴로부터 결정화하여 1Torr/100℃에서 건조시킨 후 융점이 152 내지 156℃인 침상 결정을 수득한다;

[]_D ²³=-39.2°(c 1.00; MeOH).

[실시예 2]

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온]

[단계 1]

[2'-O-아세틸-4"-O-벤질옥시카보닐에리트로마이신 A]

실시예 1, 단계 1의 생성물인 2'-O-아세틸에리트로마아신 A(30g, 38.6mmol)를 메틸렌 클로라이드150mL에 용해시킨다. 디메틸아미노피리딘(18.3g, 149.8mmol)을 가하고 용액을 아세토 니트릴/드라이아이스 욕중에서 -40℃로 냉각시킨다. 벤질옥시카보닐 클로라이드(16.8mL, 110mmol)를 가하고 용액을 겔이 형성될 때까지 -40℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 -25℃에서 3일 동안 유지시킨 후, 혼합물을 분리 깔때기에 붓고 인산염 완충액(pH 5.0)으로 세척한다. 유기층을 5% 수성 중탄산나트륨으로 세척한다. 수성 중탄산나트륨 층을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 회백색 유리로 농축시킨다. 유리를 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제화합물 21.39g(수율 61%)을 수득한다;

DCI NH₃MS M/Z:910.

[단계 2]

[2'-O-아세틸-4"-O-벤질옥시카보닐-8, 9-디데하이드로-9-데옥소-6-데옥시-6, 9-에폭시에리트로마이신 A]

단계 1로부터의 2'-O-아세틸-4"-O-벤질옥시카보닐에리트로마이신 A(21.29g, 23.37mmol)를 빙초산 115mL에 용해시키고 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 아세트산을, 톨루엔을 사용하여 진공에서 공비시켜 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트 500mL에 용해시키고 에틸 아세테이트 용액을 5% 중탄산나트륨 수용액 300mL와 수산화암모늄 10mL의 혼합물로 세척한다. 수성층을 에틸 아세테이트 10mL로 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 19.39g(수율 93%)을 백색 유리로서 수득한다;

DCI NH₃MS M/Z:892.

[단계 3]

[[2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-9-[[2-O-아세틸-3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-7-[(4-O-벤질옥시카보닐-2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-디하이드록시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

실시예 1, 단계 3에 기술된 방법에 따르고, 생성물을 톨루엔/아세톤(5:1), 이어서 톨루엔/아세톤(10:3)으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 정제한 다음, 단계 2의 생성물 5.3g(5.95mmol)을 DMF중의 탄산칼륨으로 처리하여 표제 화합물 1.46g(수율 28%)을 수득한다;

DCI NH₃MS M/Z:892; IR (CDCI₃중 5%) 3595, 3560 및 1740cm^-1.

[단계 4]

[[2R-[2R^*, 3R^*(1S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-9-[[2-O-아세틸-3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-7-[(4-O-벤질옥시카보닐-2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1-하이드록시-1-메틸부틸-2-옥소부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

N-클로로석신이미드(0.57g, 4.27mmol)를 톨루엔 5.05mL에 용해시키고 생성된 용액을 -10℃로 냉각시킨다. 디메틸 설파이드(0.41mL, 5.58mmol)를 가하고 용액을 -10℃에서 20분 동안 교반한다. 톨루엔 1.28mL중의 단계 3으로부터의 [2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-9-[[2-O-아세틸-3, 4, 6-트리데옥시-3'-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-7-[(4-O-벤질옥시카보닐-2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-디하이드록시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(0.5g, 0.56mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 -40℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 트리에틸아민을 가해 퀀칭시키고, 반응 혼합물을 분리 깔때기로 이동시킨 다음 5% 중탄산나트륨 수용액을 가한다. 수성층을 톨루엔 50mL로 4회, 메틸렌 클로라이드 50mL로 1회 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 0.455g(수율 91%) 수득한다;

DCI NH₃MS M/Z:890; IR (CDCI₃중 5%) 3540 및 1740cm^-1.

[단계 5]

[[2R-[2R^*, 3R^*(1S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1-하이드록시-1-메틸-2-옥소부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

단계 4로부터의 [2R-[2R^*, 3R^*(1S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-9-[[2-O-아세틸-3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-7-[(4-O-벤질옥시카보닐-2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1-하이드록시-1-메틸-2-옥소부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(3.57g, 4.02mmol)을 메탄올 200mL에 용해시킨다. 이 용액에 10% Pd/C 3.57g을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 수소 4기압하에 24시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공에서 농축시킨다. 잔사(2.5g)를 메틸렌 클로라이드 200mL에 용해시킨다. 메틸렌 클로라이드 용액을 5% 수성 중탄산나트륨 100mL로 세척한다. 수성 세척액을 메틸렌 클로라이드 50mL로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 2.01g(수율 70%) 수득한다;

FAB MS M/Z:714(M+H)⁺.

[단계 6]

[[2R-[2R^*, 3R^*(1R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1-하이드록시-1-메틸-2-옥시미도부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

단계 5로부터의 [2R-[2R^*, 3R^*(1S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1-하이드록시-1-메틸-2-옥소부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(0.5g, 0.7mmol)을 에틸 알콜 10mL에 용해시킨다. 이 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.39g(6.05mmol)과 트리에틸아민 0.6mL(4.23mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 84시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 메틸렌 클로라이드 200mL와 함께 분리 깔때기에 붓고 5% 수성 중탄산나트륨 100mL로 세척한다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 50mL로 2회 추출하고, 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시킨다. 잔사(총 410mg중에서 200mg 생성)를 클로로포름/메탄올/암모니아(10:1:0.015)로 용출시키는 실리카 겔 50g으로 크로마토그래피하여 표제 화합물을 77.8mg 수득한다;

FAB MS M/Z:729(M+H)⁺; IR (CCI₄중 0.15%) 3595 및 1733cm^-1.

[단계 7]

[[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온]

메탄올 90mL중의 [2R-[2R^*, 3R^*(1R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1-하이드록시-1-메틸-2-옥시미도부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온 100mg(0.137mmol), 라니 니켈 0.56g과 암모니아 10mL의 혼합물을 주위 온도에서 수소 4기압하에 24시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공에서 발포체로 농축시킨다. 발포체를 메틸렌 클로라이드 50mL에 용해시키고 5% 수성 중탄산나트륨 30mL로 세척한다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 25mL로 3회 세척한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시긴 다음, 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 99.8mg 수득한다;

LSIMS/NBA, DMF M/Z:715(M+H)⁺; IR(CCI₄중 0.15%) 3560, 3440, 3355, 1703 및 1660cm^-1

[실시예 3]

[[2R-[2R^*, 3S^*, 4S^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*]]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3-하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온]

[단계 1]

[2'-O-아세틸에리트로마이신 B]

에리트로마이신 A를 에리트로마이신 B로 대체하여, 실시예 1, 단계 1에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.

[단계 2]

[2'-O-아세틸-4"-O-벤질옥시카보닐에리트로마이신 B]

2'-O-아세틸에리트로마이신 B 30.60g(40.264mmol)과 디메틸아미노피리딘(DMAP) 15.00g(122.78mol)의 혼합물을 메틸렌 클로라이드 75mL에 용해시킨다. 생성된 용액을 드라이아이스/CCI₄욕중에서 -25℃로 냉각시킨다. 벤질클로로포르메이트(11.5mL, 56.41mmol)를 가하고 혼합물을 -25℃에서 밤새 저장한다. TLC 분석이 불완전한 반응을 나타내므로, DMAP(7.5g)와 벤질클로로포르메이트(6mL)를 가하고 혼합물을 -25℃에서 6시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 400mL로 희석하고, 4% 수성 중탄산나트륨 100mL로 2회, 염수 100mL, 10% 수성 인산이수소칼륨/염수(4:1) 100mL로 3회, 염수 100mL 및 4% 중탄산나트륨 수용액 100mL로 차례로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 반고체 유리로 농축시킨다. 잔사(45.14g)을 헵탄 300mL와 함께 분쇄하여 표제 화합물 33.44g(수율 93%)을 수득한다.

[단계 3]

[[2R-[2R^*, 3R^*(1S^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(4-O-벤질옥시카보닐-2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(2-하이드록시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

2'-O-아세틸-4"-O-벤질옥시카보닐에리트로마이신 B(10.11g, 11.307mmol)를 메탄올 250mL에 용해시키고 용액을 25℃에서 3일 동안 정치시킨다. 빙초산(5.43mL, 94.92mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 환류 온도에서 48시간 동안 환류시킨다. 이어서, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 진한 수산화암모늄 6.41mL(94.92mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 9일 동안 가열한다. 반응 혼합물을 25mL로 농축시킨 다음 4% 수성 중탄산나트륨 300mL로 희석한다. 수성 혼합물을 클로로포름 100mL로 1회, 이어서 클로로포름 50mL로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 4% 수성 중탄산나트륨 100mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시킨다. 잔사에 아세토니트릴을 가하여 공비시켜 잔류하는 클로로포름 및 물을 제거하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 8.91g 수득하고 정제없이 다음 단계에 사용한다.

[단계 4]

[[2R-[2R^*, 3S^*(1S^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-9-[[2-O-아세틸-3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-7-[(4-O-벤질옥시카보닐-2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(2-하이드록시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

단계 3으로부터의 [2R-[2R^*, 3R^*(1S^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(4-O-벤질옥시카보닐-2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸- -L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(2-하이드록시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(8.84g, 10.599mmol)을 메틸렌 클로라이드 175mL에 용해시킨다. 아세트산 무수물(3.5mL) 및 트리에틸아민(9mL)을 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 2.5일 동안 정치시킨다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트 200mL에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 4% 중탄산나트륨 수용액 50mL로 4회 세척한다. 고체 염화나트륨(20mL)을 각각의 제2, 제3 및 제4 세척액에 가하여 상분리를 개선시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물 9.12g을 백색 유리로서 수득한다;

IR(CCI₄중 0.15%):3530, 1748 및 1718cm^-1.

[단계 5]

[[2R-[2R^*, 3S^*(1R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-9-[[2-O-아세틸-3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-7-[(4-O-벤질옥시카보닐-2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-3-(1-메틸-2-옥소부틸)-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

메틸렌 클로라이드 26mL중의 단계 4로부터의 [2R-[2R^*, 3S^*(1S^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-9-[[2-O-아세틸-3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-7-[(4-O-벤질옥시카보닐-2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(2-하이드록시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온 5.197g(5.932mmol), N-메틸모르폴린 N-옥사이드 4.20g(35.85mmol)과 4Å 분자체 2.5g의 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음/아세톤 욕중에서 -15℃로 냉각시키고, 15분 후에 테트라프로필-암모늄 퍼루테네이트 30.9mg(0.879mmol)을 가한다. -15℃에서 수분 동안 교반한 후, 반응물을 -15℃에서 20시간 동안 정치시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하여 물 100mL 중의 중아황산나트륨 11g의 교반 혼합물에 넣고, 에틸 아세테이트 200mL를 사용하여 여과 케이크를 세척한다. 여액을 물 100mL로 희석하고, 1시간 동안 격렬하게 교반한 후 여과한다. 수성층을 분리하여 폐기한다. 유기층을 염수와 4% 수성 중탄산나트륨의 50/50 혼합물 100mL로 2회 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축시켜 표제 화합물 4.65g(수율 90%)을 백색 유리로서 수득한다.

[단계 6]

[[2R-[2R^*, 3S^*(1R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(4-O-벤질옥시카보닐-2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-3-(1-메틸-2-옥소부틸)-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

단계 5로부터의 [2R-[2R^*, 3S^*(1R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-9-[[2-O-아세틸-3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-7-[(4-O-벤질옥시카보닐-2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-3-(1-메틸-2-옥소부틸)-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(4.65g, 5.3mmol)을 메탄올 100mL에 용해시키고 25℃에서 4일 동안 유지시킨다. 소량의 침전물을 여과하여 제거하고 용매를 진공에서 제거한다. 건조된 잔사(4.39g)를 미리 조건화시키고 에틸 아세테이트/헵탄/수산화암모늄(69.8:30:0.2)으로 용출시키는 실리카 겔 200g으로 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.57g(수율 35%)을 백색 발포체로서 수득한다.

[단계 7]

[[2R-[2R^*, 3S^*(1R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-3-(1-메틸-2-옥소부틸)-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

[2R-[2R^*, 3S^*(1R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(4-O-벤질옥시카보닐-2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-3-(1-메틸-2-옥소부틸)-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온 [8,2,1]트리데크-12-엔-5-온(1.52g, 1.83mmol)을 메탄올 100mL에 용해시킨다. 생성된 용액에 10% Pd/C 75mg을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 수소 4기압하에 1시간 동안 진탕시킨다. 클로로포름/메탄올/진한 수산화암모늄(9.5:0.5:0.2)으로 용출시키는 실리카겔 플레이트로 TLC 분석하면 반응이 종결된 것으로 나타난다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과 케이크를 메탄올 100mL로 세척한다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 1.267g(수율 99%)을 수득한다.

[단계 8]

[[2R-[2R^*, 3S^*(1S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-3-(1-메틸-2-옥시미도부틸)-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

단계 7로부터의 [2R-[2R^*, 3S^*(1R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸- -L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-3-(1-메틸-2-옥소부틸)-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(1.211g, 1.735mmol)을 무수 에틸 알콜 82mL에 용해시킨다. 이 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드 601mg(8.65mmol)을 가한 다음, 트리에틸아민 725μL(5.18mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 가열하고 암모늄 아세테이트 6.5g/L를 함유하는 물/아세토니트릴/메탄올(5:4.5:0.5)로 1mL/분으로 용출시키는 YMC 역상 AQ-303 컬럼으로 분석적 HPLC하여 모니터한다. 18시간 후, 반응 혼합물은 수mL로 농축된다. 에틸 아세테이트(150mL) 및 8% 중탄산나트륨 수용액 33mL를 가한다. 유기층을 8% 수성 중탄산나트륨 33mL로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시킨다. 잔사를 정제없이 다음 단계에 사용한다.

[단계 9]

[[2R-[2R^*, 3S^*(1S^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-3-(2-아미노-1-메틸부틸)-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온과 [2R-[2R^*, 3S^*(1S^*, 2S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-3-(2-아미노-1-메틸부틸)-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온의 부분입체이성체 혼합물]

단계 8로부터의 [2R-[2R^*, 3S^*(1S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-3-(1-메틸-2-옥시미도부틸)-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(997mg)을 메탄올 100mL중의 10% 수산화암모늄에 용해시킨다. 이 용액에 라니 니켈 2.5g을 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 수소 4기압하에 18시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 무수 잔사(895mg)를 에틸 아세테이트 120mL에 용해시키고, 에틸 아세테이트 용액을 8% 중탄산나트륨 수용액 33mL로 3회 및 염수 30mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 혼합물 799mg을 백색 유리로서 수득한다. 생성물을 정제없이 다음 단계에 사용한다.

[단계 10]

[[2R-[2R^*, 3S^*, 4S^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*]]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸]-3-하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온]

[2R-[2R^*, 3S^*(1S^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-3-(2-아미노-1-메틸부틸)-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온과 [2R-[2R^*, 3S^*(1S^*, 2S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-3-(2-아미노-1-메틸부틸)-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온의 부분입체이성체 혼합물(345.1mg)을 메탄올 9.0mL에 용해시킨다. 이 용액에 진한 수산화암모늄 1.0mL를 가하고, 생성된 용액을 45℃, 스크류 캡핑된 바이알속에서 9일 동안 가열한다. 용액을 진공에서 농축시켜 유리 338.6g을 수득한다. 유리(300mg)을 메탄올 2.0mL에 용해시키고 제조적 HPLC 크로마토그래피로 정제한다. HPLC 컬럼인 D-ODS-7(20×250cm) C8 역상 컬럼을 14mL/분으로 용출시킨다. 용리액은 암모늄 아세테이트 36g을 물 2.1L와 아세토니트릴 1L로 희석하여 제조한다. 메탄올 용액을 45μ나일론 여과기를 통해 여과하고 5개의 배치(4×400μL 및 1×200μL) 컬럼에 주입한다. 컬럼으로부터 용출시킨 제1 피크(분획 A; RT=18.6분)를 1N 수성 수산화암모늄 150mL를 함유하는 플라스크속에 수집한다. 컬럼으로부터 용출시킨 제2 피크(분획 B)를 22.8분에 수집한다. 각각의 분획을 진공, 45℃에서 개별적으로 농축시켜 아세토니트릴을 제거한다. 10% 탄산나트륨 수용액(25mL)을 생성된 수성 혼합물에 가하고 클로로포름 20mL로 5회 추출한다. 합한 클로로포름 추출액을 염수 15mL와 진한 수산화암모늄 2mL의 혼합물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시킨다. 아세토니트릴을 잔사에 가해 공비시켜 잔류하는 클로로포름 및 물을 제거하고, 감압하에 증발시켜 분획 A(표제 화합물) 65.4mg(수율 19%), 분획 B(2S^*-2-아미노 부분입체이성체) 105mg(수율 31%)을 수득한다;

분획 A:FAB MS M/Z:699(M+H)⁺; IR(CCI₄중 0.15%) 3565, 3480, 1650cm^-1,

분획 B:FAB MS M/Z:699(M+H)⁺; IR(CCI₄중 0.15%) 3558, 3470, 1720cm^-1.

[실시예 4]

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온]

실시예 1의 생성물인 [2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온(2g, 2.8mmol)을 메탄올 40mL에 용해시킨다. 이 용액에 주위 온도에서 나트륨 아세테이트 1.9g(14mmol)울 가한 다음, 요오드 390mg(1.54mmol)을 가하고 생성된 용액을 45분 동안 빛에 노출시킨다. 요오드색은 더 이상 관찰되지 않는다. 요오드 제2 분취량(390mg, 1.54mmol)을 가하고 용액을 다시 1.5시간 동안 빛에 노출시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 50mL를 함유하는 분리 깔때기에 붓고, 염수 약 21mL와 나트륨 티오설페이트 100mg을 함유하는 5% 중탄산나트륨 수용액 50mL의 혼합물로 세척한다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 25mL로 5회 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시킨다. 잔사(1.82g)를 클로로포름/메탄올/암모니아(100:3:0.3)로 용출시키는 실리카 겔 150g으로 크로마토그래피하여 표제 화합물 865mg(수율 44%)을 수득한다;

FAB MS M/Z:701(M+H)⁺; IR(CCI₄중 0.15%) 3560, 3438, 3353 및 1660cm^-1.

다른 방법으로, 후처리를 위한 용매로서 메틸렌 클로라이드 대신 에틸 아세테이트를 사용하고, 생성물을 크로마토그래피로 정제하는 대신 아세토니트릴로부터 결정화한다. 융점:170 내지 175℃.

[]_D=-29.0°(c=1.00, MeOH, 28℃). IR(CCI₄) 963, 1665 1700cm^-1.

C₃₆H₆₄N₂O₁₁에 대한 원소분석:

계산치:C, 61.69; H, 9.20; N, 4.00

실측치:C, 61.39; H, 9.02; N, 3.95.

[실시예 5]

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(에틸메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온]

실시예 4의 생성물인 [2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온(53mg, 0.076mmol)을 메탄올 3mL에 용해시킨다. 이 용액에 10% Pd/C 25mg 및 아세트알데히드 50μL(0.82mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 수소 4기압하에 18시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 진공에서 농축시킨다. 잔사를 5% 수성 중탄산나트륨 50mL로 세척하고 수성 혼합물을 메틸 클로라이드 7mL로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 진공에서 농축시킨다. 잔사(43.3mg)를 동일한 반응물로부터의 추가 물질과 합하고(총 200mg), 톨루엔/메탄올(20:1)로 용출시켜 1×40cm의 실리카 겔 컬럼으로 크로마토그래피하여 고체 98.6mg을 수득한다. 고체를 아세토니트릴 4mL에 용해시키고 여과한다. 여액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 62.8mg 수득한다;

FAB MS M/Z:729(M+H)⁺; IR(CCI₄중 0.15%) 3560, 3440, 3355 및 1660cm^-1.

[실시예 6]

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(메틸(2-프로페닐)아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온]

실시예 4의 생성물인 [2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온(60.9mg, 0.087mmol)을 아세토니트릴 1.5mL에 용해시킨다. 이 용액에 찬 알릴 브로마이드 25μL(0.289mmol)를 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 8시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% 중탄산나트륨 수용액 50mL로 희석하고 메틸렌 클로라이드 15mL로 3회 추출한다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 유리질 고체로 농축시킨다. 유리(54.8mg)를 톨루엔/메탄올(20:1)로 용출시키는 실리카 겔로 크로마토그래피함으로써 정제하여 표제 화합물을 19.6mg(수율 31%) 수득한다;

FAB MS M/Z:741(M+H)⁺.

[실시예 7]

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸(2-프로페닐)암모늄)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온 브로마이드]

실시예 1의 생성물인 [2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온(200mg, 0.28mmol)을 아세토니트릴 3mL에 용해시킨다. 이 용액에 알릴 브로마이드 80μL(0.924mmol)를 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 분쇄한다. 고체 상을 진공에서 건조시켜 표제 화합물 160mg(수율 68%)을 수득한다;

FAB MS M/Z:755(M⁺-Br); IR(KBr) 1703, 1650cm^-1.

[실시예 8]

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온 13-O-, 14-O-카보네이트]

실시예 1의 생성물인 [2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온(177mg, 0.248mmol)을 톨루엔/THF(1:1) 2mL에 용해시킨다. 이 용액에 탄산칼륨 0.37g(2.68mmol)을 가한 다음 에틸렌 카보네이트(알드리히 케미칼 캄파니가 시판중) 0.78g(8.86mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨 다음, 5% 수성 중탄산나트륨 50mL로 희석하고 톨루엔 25mL로 3회 추출한다. 유기상을 염수 50mL로 세척하고, 진공에서 오일로 농축시킨 다음, 주위 온도에서 정치시켜 고화한다. 잔사를 클로로포름/아세토니트릴/메탄올/암모니아(10:2.5:0.25:0.03)로 용출시키는 실리카 겔로 크로마토그래피하여 표제화합물 66.7mg(수율 19%)을 수득한다;

DCI NH₃MS M/Z:741(M+H)⁺; IR(CCI₄중 0.15%) 3560, 3440, 3358, 1805 및 1678cm^-1.

[실시예 9]

[1R-(1R^*, 2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*, 14S^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데칸-7-온]

실시예 1의 생성물인 [2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온(210.7mg, 0.295mmol)을 빙초산 20mL에 용해시킨다. 생성된 용액에 디플루오로아세트산(DFA) 40μL(2.157당량) 및 산화백금 210mg을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 수소 4기압하에 4시간 동안 진탕시킨다. 암모늄 아세테이트(160mg)을 가하고 생성된 혼합물을 10분 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 클로로포름 50mL로 희석한다. 염수 50mL와 진한 수산화암모늄 10mL의 혼합물을 가한다. 클로로포름 층을 분리하고 수성층을 클로로포름 30mL로 추출한다. 합한 클로로포름 층을 염수 40mL와 진한 수산화암모늄 5mL의 혼합물로 세척한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 농축시킨다. 잔사를 아세토니트릴로부터 증발시켜 클로로포름을 모두 제거하고, 진공하에 건조시켜 백색 유리를 230.4mg 수득한다. 표제 화합물을 트리에틸아민 하이드로클로라이드 10g/L, 빙초산 0.1mL/L 및 에틸렌 글리콜 30mL/L을 함유하는 물중의 40% 메탄올을 사용하여 10mL/분으로 용출시키는 역상 YMC D-ODS-7 컬럼(20×250mm)으로 제조적 HPLC하여 조 생성물의 기타 성분들로부터 분리시킨다. 조 생성물(백색 유리)을 메탄올 2.0mL에 용해시키고 용액을 0.4μ나일론 여과지를 통해 여과한다. 총 1.755mL인 메탄올 용액을 6회에 나누어 HPLC 컬럼에 주입한다. 14.7분에서 수집된 피키를 각각의 실시로부터 수집하고, 회전 증발기 및 45℃로 가열된 수욕을 사용하여 수집된 용적의 1/2 미만으로 농축시킨다. 농축액을 등용적의 염수로 회석한 다음 10% 탄산나트륨 수용액 20mL로 염기성(pH 10)으로 만든다. 생성물을 클로로포름 25mL로 4회 추출한다. 합한 추출물을 물 30mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 무수물로 농축시킨다. 진공 건조 후, 잔사를 아세토니트릴 2mL에 용해시키고 중탄산나트륨 50mg으로 처리한다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 여과하고 여액을 질소 스트림하에 무수물로 농축시킨다. 진공 건조 후 표제 화합물(30.3mg)을 수득한다;

FAB MS M/Z:717(M+H)⁺; IR(CCI₄중 0.15%) 3560, 3470, 3440, 3345 및 1660cm^-1.

[실시예 10]

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온과 수성 아세트산의 반응]

물 20mL에 현탁된 실시예 1의 생성물인 [2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온(515mg, 0.72mmol)에 빙초산 20mL를 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 4시간 동안 교반한 다음 물 300mL에 붓는다. 용액에 5% 중탄산나트륨 용액 및 수산화암모늄을 가하고 온화하게 휘저어서 염기성(pH 8 내지 9)으로 만든다. 수용액을, 메틸렌 클로라이드를 함유하는 분리 깔때기에 붓고 메틸렌 클로라이드 층을 분리한다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 100mL로 3회 추출한다. 합한 메틸렌 클로라이드 추출물을 감압하에 농축시켜 산분해 생성물 300mg을 수득한다. 이 생성물중 하나는 상응하는 무수 화합물인 [1R-(1R^*, 2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*, 14R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3-하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15, 16-디옥사비사이클로[10.2.1.1^1.4]펜타데칸-7-온으로서 확인된다. 무수 화합물의 조 샘플(540mg)을, 클로로포름/아세토니트릴/메탄올/암모니아(10:3:0.4:0.03)로 평형화하고 클로로포름/아세토니트릴/메탄올/암모니아(10:3:0.6:0.006)로 용출시키는 실리카 겔(약 100g)로 크로마토그래피하여 무수 화합물을 100mg 수득한다.

FAB MS M/Z:715(M+H)⁺; IR(CCI₄중 0.15%) 3460, 3435, 3330 및 1645cm^-1;¹³C NMR(DMSO-d₆) 114.3ppm에서 C9.

[]_D ²³=-11.8°(c 1.00; MeOH). 샘플을 아세토니트릴로부터 결정화한다, 융점:178 내지 182℃.

[실시예 11]

[2R-[2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*]]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온과 수성 염산의 반응]

실시예 1의 생성물인 [2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온(874mg, 1.22mmol)을 아세토니트릴에 용해시키고 용액을 감압하에 농축시켜 발포체를 생성시킨다. 발포체에 물(50mL)을 가하면서 플라스크 측면을 긁어낸다. 물 100mL중의 1N 수성 염산 2mL 용액을 제조하고 이 용액 39.33mL를 수성 에리트로마이신 A 락탐 에놀 에테르에 적가한다. 첨가가 완료되면, 생성된 용액의 pH는 3이 된다. 샘플이 용해됨에 따라, pH를 약 2.5로 유지시키기 위해 1N 수성 염산을 가하여 pH를 조정할 필요가 있다. 90분 동안 교반한 후, 5% 중탄산나트륨 수용액 100mL 및 진한 수산화암모늄 3mL와 함께 분리 깔때기에 산성 용액을 부어서 반응 혼합물을 퀀칭시킨다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 50mL로 3회 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 실리카 겔(DIR 100g)을 아세토니트릴/암모니아(10:0.5)로 슬러리화하고 컬럼에 붓는다. 컬럼을 클로로포름/아세토니트릴/메탄올/암모니아(10:3:0.5:0.05) 2L로 평형화한다. 잔사를 컬럼에 충전시키고 컬럼을 클로로포름/아세토니트릴/메탄올/암모니아(10:0.3:0.5:0.05)로 용출시켜[3R-(3R^*, 4S^*, 5S^*, 6R^*, 7R^*, 9S^*, 11R^*, 12R^*, 13R^*, 14R^*)]-4-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-14-에틸-7, 12, 13-트리하이드록시-3, 5, 7, 9, 11, 13-헥사메틸-6-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피나노실]옥시]아자-사이클로테트라데칸-2, 10-디온("에리트로마이신 A 락탐") 160mg을 수득한다.

FAB MS M/Z:733(M+H)⁺; IR(CCI₄중 0.15%) 3560, 3430, 1675 및 1655cm^-1;¹³C NMR(DMSO-d₆) 217.2 및 107.6에서 C9(케톤과 9, 12-헤미아세탈의 혼합물). []_D ²³=-52.9°(c 1.00; MeOH).

[실시예 12]

[2R-[2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*]]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 6, 8, 10, 12, 14-헵타메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온]

메탄올중의 15% 메틸아민 용액은 빙욕중에서 0℃로 냉각된 메탄올 85mL중의 액체 메틸아민 15mL를 가함으로써 제조한다. 실시예 1, 단계 4로부터의 [2R-(2R^*, 3R^*(1R^*, 2S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*)]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-에폭시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(441.6mg, 0.6327mmol)을 20mL의 벽이 두꺼운 반응 튜브속에서 메틸아민 용액 10mL에 용해시킨다. 반응 튜브를 테플론 스크류 캡 및 "○" 링으로 밀봉한 다음, 튜브를 100℃의 오일 욕중에서 5일 동안 가열한다. 반응 혼합물을 샘플링하고 실시예 1A, 단계 3에 기술된 HPLC 시스템을 사용하여 분석한다. HPLC 분석에 따라, 에폭사이드 출발 물질이 소비된다. 조 반응 물질을 8% 중탄산나트륨 수용액 100mL로 희석하고 클로로포름 25mL로 3회 추출한다. 클로로포름 추출물을 8% 수성 중탄산나트륨과 염수의 1:1 용액 50mL로 세척한다. 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 진공에서 농축시킨다. 잔사를 아세토니트릴 30mL에 용해시키고 용매를 진공에서 제거하여 암황색 잔사를 수득한다. 잔사(430mg)를 클로로포름/아세토니트릴/메탄올/수산화암모늄(87.8:10:2:0.2, v/v/v/v)으로 평형화된 실리카 겔 50g으로, 평형화에 사용된 것과 동일한 용매로 2.1mL/분으로 용출시켜 크로마토그래피하고, 클로로포름/아세토니트릴/메탄올/수산화암모늄(83.6:10:6:0.4, v/v/v/v)로 15mL 분획을 65개 수집한 후 표제 화합물을 275.2mg(수율 60%) 수득한다;

DCI/NH₃MS M/Z:729(M+H)⁺; IR(CCI₄중 0.15%) 3560, 3510, 3460, 1700 및 1625cm^-1. []_D22℃=-58.7°(c 1.00; MeOH).

[실시예 13]

[2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2R^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-디하이드록시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온의 다른 제조방법]

에리트로마이신 A(30.01g, 40.89mmol)을 아세토니트릴 200mL에 현탁시킨다. 교반 현탁액에 아세토니트릴 100mL 중의 디클로로아세트산 10.541g(81.751mmol)을 20분에 걸쳐 가하는데, 약 1/2 용적을 가한 후에 에리트로마이신이 용해된다. 반응물을 23℃에서 2.5시간 동안 교반하여 에놀 에테르를 수득한다. 에놀 에테르 중간체를 함유하는 용액에 1:1(v/v)의 메탄올:물 300mL에 용해된 탄산칼륨 16.951g(122.65mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 가한다. 이어서, 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음 진공에서 농축시켜 백색 잔사를 잔류시킨다. 잔사를 클로로포름 200mL, 8% 중탄산나트륨 용액 200mL와 포화 염수 100mL의 혼합물에 용해시킨다. 이어서, 유기층을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 추출한 다음 유기층을 합한다. 이 용액을 중탄산나트륨 용액과 포화 염수의 혼합물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 무수물로 농축시킨다. 잔사를 아세토니트릴 100mL에 용해시키고 진공에서 증발시켜 조 생성물 28.67g을 발포체로서 수득한다. 물질을 아세토니트릴로부터 결정화하여 표제 생성물을 18.717g 수득한다. 제2 추출을 수행하고, 반응물에 대한 총 수율은 69%인 것으로 밝혀진다.

[실시예 14]

[2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 4, 6-트리데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-에폭시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[2-O-아세틸-3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

[단계 1]

[[2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-에폭시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[2-O-아세틸-3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

[2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-에폭시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온(상기 실시예 1A, 단계 2의 생성물)의 샘플 3.001g(4.300mmol)을 메틸렌 클로라이드 40mL에 용해시키고, 트리에틸아민 1.2mL 및 아세트산 무수물 0.81mL를 가한다. 반응을 24시간 동안 진행시키면서 진공하에 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 100mL에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 8% NaHCO₃, 5% NaH₂PO₄, H₂O와 8% NaHCO₃용액으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 무수물로 만든다. 완전히 건조시켜 표제 생성물을 3.175g 수득한다. 이 물질을 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.

[단계 2]

[[2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸-4-O-이미다졸릴티오카보닐--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-에폭시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[2-O-아세틸-3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

상기 단계 1의 생성물 샘플 3.109g, DMAP 2.064g(16.894mmol) 및 1, 1'-티오카보닐디이미다졸(알드리히) 2.260g(12.681mmol)을 메틸 클로라이드 40mL에 용해시키고 반응을 25℃에서 18시간 동안 진행시킨다. 이어서, 반응 혼합물에 진한 NH₄OH 1.15mL를 가하고 반응을 실온에서 45분 동안 교반한다. 이어서, 0.5M 아세테이트 완충액 100mL를 가한 다음 아세트산 2mL를 가하여 pH를 6.0으로 조절하고 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 용매를 추가로 가하고 유기상을 분리한다. 먼저 아세테이트 완충액(pH 4.7)으로 세척한 다음 8% NaHCO₃으로 세척한 후, 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 무수물로 만들어 표제 화합물을 3.357g 수득한다.

[단계 3]

[[2R-[2R^*, 3R^*(1R^*, 2S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*]]-7-[(2, 4, 6-트리데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-에폭시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[2-O-아세틸-3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온]

상기 단계 2의 생성물 3.319g(3.905mmol)과 AIBN(2, 2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)) 0.128g(0.779mmol)의 혼합물을 무수 톨루엔 60mL에 용해시킨다. 여기에 트리-n-부틸 주석 하이드라이드 2.2mL(6.98mmol)를 가하고, 혼합물의 가스를 제거한 다음 가열하기 전에 100℃, 오일욕중에서 N₂하에 1시간 동안 유지시킨다. 혼합물을 시럽으로 농축시킨 다음 CHCI₃100mL에 용해시킨다. 이 용액을 아세테이트 완충액(pH 4.7)으로 세척한 다음, 8% 수성 NaHCO₃으로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 여과하고 무수물로 만들어 잔사 5.653g을 수득한다. 잔사를 아세토니트릴 200mL에 용해시키고 헥산 50mL로 3회 세척한다. 아세토니트릴 층을 무수물로 농축시켜 표제 생성물을 2.69g 수득한다.

[실시예 15]

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 4, 6-트리데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온]

실시예 14의 생성물 샘플 508mg을 20mL의 압력 튜브에 넣는다. 샘플을 메탄올중 15% NH₃10mL에 용해시키고, N₂로 플러싱한 다음, 밀봉시키고 100℃, 오일욕중에서 4일 동안 가열한다. 튜브의 내용물을 무수물로 만들고 조 생성물을 0.2:2:10:100의 NH₄OH:메탄올:아세토니트릴:CHCI₃으로 용출시키면서 실리카 겔로 제조적 크로마토그래피하여 정제한다. 용매를, 생성물을 함유하는 분획으로부터 제거하여 표제 화합물 228mg을 유리로서 수득한다.

MS M/Z 699(M+H). IR(CCI₄):3520b, 3480b, 3440sh, 3355sh, 1700w, 1662s. []_D=-33.6°(c=0.50, MeOH, 24℃).

C₃₇H₆₆N₂O₁₀에 대한 원소분석:

계산치:C, 63.58; H, 9.52; N, 4.01

실측치:C, 63.15; H, 9.48; N, 3.98.

[실시예 16]

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 4, 6-트리데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 6, 8, 10, 12, 14-헵타메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온]

실시예 14의 생성물의 샘플 607.2mg을 20mL의 압력 튜브에 넣고 메탄올중 15% 메틸아민 10mL를 가한다. 튜브를 N₂로 플러싱하고, 분출시키고, 밀봉시킨 다음 100℃, 오일욕중에서 4일 동안 가열한다. 튜브를 개방시키고, 용매를 제거하여 조 생성물을 634mg 수득한다. 이 물질을 0.2:2:10:100의 NH₄OH:메탄올:아세토니트릴:CHCI₃으로 용출시키면서 실리카 겔로 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 생성물을 함유하는 분획으로부터 제거하여 표제 화합물 302.4mg을 유리로서 수득한다.

[]_D=-55.0°(c=1.00, MeOH, 29℃). IR(CCI₄):3510b, 3460b, 1700w, 1622s cm^-1.

C₃₇H₆₆N₂O₁₀에 대한 원소분석:

계산치:C, 64.02; H, 9.61; N, 3.93

실측치:C, 64.02; H, 9.67; N, 3.92.

[실시예 17]

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(n-부틸메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온]

벽이 두꺼운 플라스크[파르 인스트루먼트 캄파니(Parr Instrument Co.)]에 실시예 4의 생성물 311mg, 메탄올 30mL, 10% Pd/C 120mg 및 부티르알데히드 0.30mL를 가한다. 플라스크를 수소 4atm으로 충전시키고 16시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시키고 무수물로 2회 취하여 조 생성물을 340mg 수득한다. 조 생성물을 암모늄 아세테이트 10g/L을 함유하는 40:60의 아세토니트릴:물로 용출시키면서 역상 HPLC로 정제한다. 용리액 분획을 1/2 용적으로 농축시키고 1N NaOH를 소량 가해 알칼리성으로 만든다. 생성물을 클로로포름중에서 추출하고, 8% 수성 NaHCO₃으로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음 농축시킨다. 잔사를 아세토니트릴에 용해시킨 다음 진공하에 제거하여 표제 화합물 170.6mg을 유리로서 수득한다.

MS M/Z 757(M+H). []_D=-32.9°(c=1.00, 메탄올, 28℃).

IR(CCI₄):3560, 3520, 3440, 1702, 1660cm^-1.

C₄₀H₇₂N₂O₁₁에 대한 원소분석:

계산치:C, 63.46; H, 9.59; N, 3.70

실측치:C, 62.95; H, 9.48; N, 3.63.

[실시예 18]

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(n-프로필메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온]

실시예 17에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실시예 4의 생성물 382mg을 부티르알데히드 대신 프로피온알데히드와 반응시켜서 표제 화합물 196.2mg을 백색유리로서 수득한다. MS M/Z 743(M+H). []_D=-32.8°(c=1.00, 메탄올, 28℃).

C₃₉H₇₀N₂O₁₁에 대한 원소분석:

계산치:C, 63.05; H, 9.50; N, 3.79

실측치:C, 63.05; H, 9.50; N, 3.79.

[실시예 19]

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(i-프로필메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온]

20mL의 압력 튜브속에 실시예 4의 생성물 200mg, 디이소프로필에틸아민 0.5mL, 2-요오도프로판 1.0mL 및 아세토니트릴 2.0mL를 넣는다. 튜브를 N₂로 플러싱하고 밀봉한 다음 70℃, 오일욕중에서 가열한다. 후처리를 위해, 이렇게 2회 실시한 생성물을 합한다. 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트 30mL, 8% 수성 NaHCO₃20mL와 나트륨 티오설페이트 100mg의 혼합물에 용해시킨다. 유기층을 세척하고, 건조시킨 다음 여과하여 조 생성물을 354mg 수득한다. 조 생성물을 실시예 19에 기술된 것과 유사한 방법으로 HPLC로 정제하여 표제 화합물 196.2mg을 백색유리로서 수득한다.

MS M/Z 781(M+H). []_D=-32.8°(c=1.00, 메탄올, 27℃).

C₃₉H₇₀N₂O₁₁에 대한 원소분석:

계산치:C, 63.05; H, 9.50; N, 3.79

실측치:C, 62.54; H, 9.50; N, 3.77.

[실시예 20]

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(i-부틸메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온]

실시예 19에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실시예 4의 생성물 400mg을 2-요오도프로판 대신 2-요오도부탄과 반응시키고 HPLC의 정제한 후, 2개의 샘플(N-(S)-2-부틸 및 N-(R)-2-부틸 이성체)을 수득한다.

21a. (S-이성체):134mg; MS M/Z 757(M+H). []_D=-30.2°(c=0.5, 메탄올, 27℃). IR 3560, 3440, 1700, 1658cm^-1.

21b. (R-이성체):112.5mg; MS M/Z 757(M+H). []_D=-36.4°(c=0.5, 메탄올, 27℃). IR 3560, 3440, 3350, 1700, 1659cm^-1.

[실시예 21]

[위 프로키네틱 활성의 시험관내 검정]

본 발명의 화합물을, 하기 방법을 사용하여 래빗(rabbit) 소장으로부터 분리한 평활근 스트립의 수축을 유발시키는 이의 능력을 시험관내에서 시험한다.

래빗을 참수시키고 십이지장 15cm를 신속하게 제거한 다음, 빙냉의 개질된 링거액(120mM 염화나트륨, 25mM 중탄산나트류므 4,7mM 염화칼륨, 1.25mM 염화칼슘, 1.20mM 황산마그네슘 및 5.6mM 글루코즈)에 넣는다. 횡방향 근육층을 무디게 절제하여 원형근으로부터 분리시키고 10×20mm의 스트립으로 절단한다. 두겹의 스트립을 기계적 예비하중이 1g인 10mL의 조직욕중의 2개의 후크(hock) 사이에 수직으로 매단다. 상부 후크는 등장력 변환기와 연결되어 있고 이의 변위는 그래스 폴리그래프(Grass polygraph)에 기록된다. 조직욕은 37℃에서 개질된 링거액을 함유하고, 연속적으로 95% 산소/5% 이산화탄소로 기체화되어 pH가 7.5로 유지된다.

60분 이상 안정화시킨 후, 수축성 투여량-반응 시리즈는, 100μL 용적의 메타콜린의 최종 농도를 증가시켜 가함으로써(10^-7M, 10^-6M 및 10^-5)수행한다. 욕 용액을 투여하는 사이에 3회 이상 대체시킨다.

메타콜린 투여량-반응 시리즈를 종결한 후, 시험 화합물 투여량 반응 곡선은 10^-10M 내지 10^-4M 범위인 시험 화합물의 5개 이상의 농도로 메타콜린 투여량-반응시리즈에 대해 사용된 것과 동일한 방법에 의해 개시된다. 조직을 투여하는 사이에 반복 세척하고, 근육 제제의 완전성을 확인하기 위해 10^-5M 메타콜린에 대한 수축 반응을 기록하므로써 연구를 종결시킨다. 수축 반응은 최대 수축율(%)로서 나타낸다. 최대 수축율의 반(ED₅₀값) 및 ED₅₀값의 네가티브 대수(pED₅₀)를 생성하는 시험 화합물의 농도를 투여량-반응 커브로 평가한다. pED₅₀값을 공지된 위장 프로키네틱제인 에리트로마이신 A와 비교하여 표 1에 나타냈다. 이 데이터로부터 본 발명의 화합물은 효능있는 프로키네틱제임이 명백하다.

[실시예 22]

[위장 프로키네틱 활성; 마취된 개에서의 생체내 검정]

본 발명의 화합물을, 하기 방법을 사용하여 위장 운동성을 유도하는 이들의 능력에 대해 생체내에서 시험한다:16 내지 20시간 동안 단식시키고 체중이 7.0 내지 12.0kg인 다 자란 암컷 비글(beagle dog)을 나트륨 펜토바비탈 30mg/kg을 정맥내로 주입하여 마취시킨다. 0.9% 염수중의 5mg/kg의 넴부탈(Nembutal)을 연속적으로 정맥내 주입시켜 실험 과정 동안 마취를 유지시킨다. 기관을 삽관한 후, 하버드 포지티브 압력 호흡 펌프(Havard positive pressure respiratory pump)를 사용하여 동물을 기계적으로 호흡시킨다. 직장 온도를 가열된 동물 테이블로 37℃로 유지시킨다. 폴리에틸렌 카테터를 우측 대퇴골 동맥에 삽입시켜서 스테쌈(Steatham) P23 변압기를 사용하여 혈압 및 심박율을 기록한다. 폴리에틸렌 카테터를 또한 마취제 주입을 위해 우측 대퇴골 정맥에 도입하고, 약제 투여 및 혈액샘플을 위해 좌측 대퇴골 정맥에 도입한다. 배꼽아래 2cm의 검상돌기의 바로 밑을 중선 절개하여 개복한다.

5개의 스트레인-게이지 변환기를 사용하여 위 또는 장의 원형근 층의 수측활성을 모니터링한다. 각각을 눈금 조정하여 2개의 평면 사이를 100g으로 유지할 경우 60%의 실물 편향을 수득한다. 그러나, 변환기 반응의 가변성으로 인해 원형근 층에 적용되었을 경우 출력은 눈금 조정의 제1 단계임에도 불구하고 다양하게 관찰된다. 그러므로, 최종 감도 조절은 적소에 설치된 변환기에 의해 후속적으로 이루어져서 비교할만한 변환기 쌍의 편향을 수득한다. 2개의 변환기를 위강의 장막 표면에 봉합시킨다. 첫 번째 것은 유문에 약 5cm 인접하게 하고 두 번째 것은 첫 번째 것에 1cm 인접하게 한다. 또한 2개의 변환기를 십이지장에 봉합시킨다; 이들은 유문과 약 12cm 및 약 1cm 떨어져 있다. 하나의 변환기만을 트라이쯔(Treiz) 인대로부터 약 10cm인 공장에 봉합시키고, 이는 눈금을 조정하지 않는다. 2개의 변환기를 위 및 십이지장 모두에 사용하여 가변성을 최소화한다. 변환기 적용후, 복부 상처를 봉합시키고, 위장 운동성 패턴을 약제 투여전에 45 내지 90분 동안 안정화시킨다.

운동성 및 혈압을 그래스 모델(Grass Model) 7 오실로그래프로 기록한다. 근육 수축 정도 및 기간을 포함한 기록은 기록계에 의해 매뉴얼대로 분석된다. 매뉴얼 기록계는 5개의 선택된 진폭(7, 17, 34, 68, 136, ＞136g)에 관련된 기록된 수축 웨이브를 측정하는 펄스-높이 측정으로 이루어진다. 스코어링을 용이하게 하기 위해 투명한 가이드를 사용한다. 최소의 펄스-높이 스코어를 각각의 이들의 수준 사이의 매 수축에 대해 지정한다(7g과 17g 사이의 모든 수축에 대한 스코어 0.5, 17g과 34g 사이의 모든 수축에 대한 스코어 1.0, 34g과 68g 사이의 모든 수축에 대한 스코어 2.0, 68g과 136g 사이의 모든 수축에 대한 스코어 4.0 및 136g 이상의 수축에 대한 스코어 8.0). 스코어를 약제 투여후 60분 동안 계산한다. 평균 스코어를 위 및 십이지장 모두에서의 2개의 변환기에 대해 계산한다. 약제를, 각각의 기간을 90분으로 하여 2 또는 3기간 동안 투여한다. 기간 1의 경우, 시험 화합물을 전형적으로 투여하고 60분 동안 운동성 반응을 기록한다. 기간 2의 경우, 에리트로마이신 A 락토비오네이트를 이어서 투여하여, 각각의 실험 동물에 대한 내부 대조용을 설정한다. 하나의 실험에 대한 모든 화합물들은 동일한 투여량, 보통 4.0mg/kg으로 주어진다.

몇번의 실험을 에리트로마이신 A 락토비오네이트만을 투여하여 수행한다. 에리트로마이신을 표준 방법으로 분석된 기간 및 데이터에 따라 투여한다. 투여량-의존적인 속성내성(tachyphylaxis)으로 인해, 기간 1에 에리트로마이신에 의해 유발된 운동성 반응은 기간 2의 에리트로마이신 반응을 감소시킨다. 시험 화합물은 속성내성 편향을 최소화하기 위해 에리트로마이신 투여 전 및 후속적인 투여 모두에 의해 이상적으로 조사되어야 한다. 그러나, 초기 스크리닝의 경우, 표준 프로토콜은 시험 화합물(기간 1)을 시험한 후 에리트로마이신(기간 2)을 시험한다.

최종적인 결과은 시험 화합물(기간 1) 및 에리트로마이신 A 락토비오네이트(기간 2)에 대한 운동성 스코어 사이의 비율로 표현된다. 위, 십이지장 및 공장의 경우, 시험 화합물에 대한 반응에서의 운동성 스코어를 에리트로마이신에 대한 운동성 스코어로 나눈다. 이들 3개의 비로부터 총 운동성 지수에 대한 산술 평균비를 중량이 동등하게 측정된 3가지의 조직 부위로부터 눈금을 조정하여 계산한다. 운동성 지수가 1인 에리트로마이신 A에 비해, 상기한 바와 같이 생체내 시험한 실시예 1의 화합물은 운동성 지수 19.9를 나타내는데, 이는 본 발명의 화합물이 생체내에서 효능있는 위장 프로키네틱 활성을 나타내는 것을 증명한다.

Claims

하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

상기식에서, 점선은 임의 결합이고, A는 및로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R¹및 R²는 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로 치환된 저급 알킬, 시아노 치환된 저급 알킬, 하이드록시 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 사이클로알킬, 저급 사이클로알킬메틸 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R³은 부재하거나, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 약제학적으로 허용되는 대 이온(counter ion)과 함께 4급 암모늄염을 형성할 수 있고, R⁴는 수소이거나, R⁶과 함께 에테르 브릿지를 형성하고, R⁵는 -OH 및 -0R⁹(여기서, R⁹는 저급 알킬, 저급 알카노일 및 -S(0)₂CH₃로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R⁶및 이들이 결합되어 있는 탄소들과 함께 사이클릭 카보네이트를 형성하고, R⁶은 수소, -OH 및 -OR¹⁰(여기서, R¹⁰은 저급 알킬, 저급 알카노일 및 -S(O)₂CH₃로부터 선택된다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R⁴와 함께 에테르 브릿지를 형성하거나, R⁵및 이들이 결합되어 있는 탄소들과 함께 사이클릭 카보네이트를 형성하고, R⁷은 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R⁸은 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R⁹는 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제1항에 있어서, A가인 화합물.
제1항에 있어서, A가인 화합물.
제3항에 있어서, R⁵및 R⁶이 이들이 결합된 탄소원자와 함께 사이클릭 카보네이트를 형성하는 화합물.
제3항에 있어서, R⁴와 R⁶이 함께 에테르 결합을 형성하는 화합물.
제1항에 있어서,

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온("에리트로마이신 A 락탐 에놀 에테르");

[2R-(2R^*, 3S^*, 4S^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3-하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온("에리트로마이신 B 락탐 에놀 에테르");

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 6, 8, 10, 12, 14-헵타메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(에틸메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(메틸(2-프로페닐)아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸(2-프로페닐)암모늄)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온 브로마이드;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온 13-0, 14-O-카보네이트;

[1R-(1R^*, 2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*, 14S^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데칸-7-온;

[1R-(1R^*, 2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*, 14R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3-하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15, 16-디옥사트리사이클로[10.2.1.1^{1, 4}]펜타데칸-7-온;

[3R-(3R^*, 4S^*, 5S^*, 6R^*, 7R^*, 9S^*, 11R^*, 12R^*, 13R^*, 14R^*)]-4-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-14-에틸-7, 12, 13-트리하이드록시-3, 5, 7, 9, 11, 13-헥사메틸-6-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]아자사이클로테트라데칸-2, 10-디온("에리트로마이신 A 락탐");

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온("에리트로마이신 C 락탐 에놀 에테르");

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(에틸메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3S^*, 4S^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3-하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온("에리트로마이신 D 락탐 에놀 에테르");

[2R-(2R^*, 3S^*, 4S^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3-하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(에틸메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 6, 8, 10, 12, 14-헵타메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*(1R^*, 2S^*), 6R^*, 7S^*, 8S^*, 9R^*, 10R^*)]-7-[(2, 4, 6-트리데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-3-(1, 2-에폭시-1-메틸부틸)-2, 6, 8, 10, 12-펜타메틸-9-[[2-O-아세틸-3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-4, 13-디옥사비사이클로[8.2.1]트리데크-12-엔-5-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 4, 6-트리데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 4, 6-트리데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 6, 8, 10, 12, 14-헵타메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(디메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(n-부틸메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(n-프로필메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온;

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(i-프로필메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온 및

[2R-(2R^*, 3R^*, 4R^*, 5R^*, 8R^*, 9S^*, 10S^*, 11R^*, 12R^*)]-9-[(2, 6-디데옥시-3-C-메틸-3-O-메틸--L-리보-헥소피라노실)옥시]-5-에틸-3, 4-디하이드록시-2, 4, 8, 10, 12, 14-헥사메틸-11-[[3, 4, 6-트리데옥시-3-(i-부틸메틸아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실]옥시]-6-아자-15-옥사비사이클로[10.2.1]펜타데크-14-엔-7-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
하기 일반식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 제1항에 따르는 화합물 제조용 중간체.

상기식에서, R⁶은 수소 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R⁷은 수소 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R⁸은 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R⁹는 수소 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일반식(Ⅴ)의 아민 알콜을, 락탐으로 환화(cyclization)시키기에 충분한 조건하에서 적합한 염기로 처리하는 단계를 포함하여, A가 구조식의 그룹인 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 일반식(Ⅰ)에서, 점선, A 및 R¹내지 R⁹는 제1항에서 정의한 바와 같고, 상기 일반식(Ⅴ)에서, R⁶내지 R⁹는 제7항에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅵ)의 에폭사이드를, 에폭사이드를 개환시키고 자발적으로 락탐으로 환화되기에 충분한 조건하에서 아민으로 처리하는 단계를 포함하여, A가 구조식의 그룹이고 R⁶이 -OH인 제1항에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기 일반식(Ⅰ)에서, 점선, A 및 R¹내지 R⁹는 제1항에서 정의한 바와 같고, 상기 일반식(Ⅵ)에서, R⁷및 R⁹는 제7항에서 정의한 바와 같다.
치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 위장 운동성 증진용 약제학적 조성물.