MXPA97007974A - Derivados de 10, 13, 15-trioxatriciclo [9.2.1.1 9.6]-pentadecanona, procedimientos para su preparacion y medicamentos que contienen estos compuestos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de N-desmetil-N-isopropil-eritromicina-A- espiroacetal estrechados en el anillo con propiedades agonistas de motilina gastrointestinalmente eficaces y su preparación.

Description

DERIVADOS DE 10, 13, 16-TRIOXATRICICLO [9.2.1.1 9.6]-PENTADECANONA, PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN Y MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS La presente invención se refiere a nuevos compuestos de [ (l'R) ,2R, 3S,4S,5R, 6R, 94,1IR, 12R, 14R] -11- (1 ' -hidroxipropil) --3- [ (2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-oí-L-ribo-hexopiranosil) -oxi] -5- [ (3,4.6-tridesoxi-3-amino-ß-D-xilohexopiranosil) -oxi] -2,4,6,8,ll,14-hexametil-10,13,15-trioxatriciclo-[9.2.1.19-6] -pentadecan-1-ona N-sustituidos con propiedades agonistas de motilina y a sus sales por adición de ácidos, así como a preparados farmacéuticos que contienen estos compuestos y a procedimientos para la preparación de estos compuestos. Los compuestos de acuerdo con la invención son derivados de N-desmetil-N-isopropilespiroacetal de la eritromicina estrechados en el anillo. El antibiótico eritromicina A posee, de manera conocida, junto a sus efectos antibióticos, también efectos secundarios gastrointestinales indeseados para antibióticos, entre otros un intenso aumento de la actividad de la contracción en la zona gastrointestinal con gastroespasmos y espasmos intestinales, náuseas, vómitos y diarrea. Ha habido varios intentos de modificar la eritromicina A de modo que se obtengan derivados en los que ya no esté prácticamente presente el efecto antibiótico, pero se conserve un efecto que influya sobre la motilidad del tracto gastrointestinal. A partir de la solicitud de patente EP 0 550 895 son conocidos derivados de N-desmetil-N-isopropil-eritromicina A estrechados en el anillo con propiedades agonistas de motilina, gastrointestinalmente eficaces. La presente invención tiene por misión desarrollar nuevos derivados de la eritromicina A estrechados en el anillo, con actividad oral, sin efecto antibiótico y con propiedades que influyen favorablemente sobre la motilidad del tracto gastrointestinal con un perfil de acción mejorado. Se ha encontrado ahora que los nuevos derivados de N-desmetil-N-isopropil-espiroacetal de la eritromicina A estrechados en el anillo presentan propiedades selectivas agonistas de motilina y estimulan de manera favorable la motilidad del tracto gastrointestinal y muestran efectos que refuerzan el tono del esfínter del esófago inferior y el tono del estómago. En virtud de su perfil de acción, las sustancias de acuerdo con la invención son adecuadas para el tratamiento de trastornos de la motilidad en el tracto gastrointestinal y, en este caso, se distinguen por una buena compatibilidad, una buena actividad oral y una buena estabilidad. Por lo tanto, la presente invención se refiere a nuevos derivados de [ (2, 4, 6, 8, 11, 14-hexametil-10, 13, 15-trioxatrici cío- [9.2.1. I9-6] -pentadecan-1-ona de la fórmula general I en donde R1 significa metilo o hidrógeno, y sus sales por adición de ácidos estables y fisiológicamente compatibles. Como favorable se manifiesta en particular el compuesto de la fórmula I, en donde R1 significa metilo. Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener transformando, de manera en sí conocida, compuestos derivados de [2R(2 'R, 3 ' R) , 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, 11R] -11- (2 ' , 3 ' -dihidroxipen--2 ' -il) -2, 4, 6, 8, 10-pentametil-12, 13-dioxabiciclo [8, 2, 1] tri-dec-S-en-1-ona de la fórmula general II en donde R1 posee el significado anterior, mediante tratamiento con ácidos, en compuestos de la fórmula I y, encaso deseado, en el compuesto de la fórmula I obtenido, en donde R1 significa hidrógeno, se incorpora un radical metilo R1, o en el compuesto de la fórmula I obtenido, en donde R1 significa metilo, se separa el radical metilo R1 y, en caso deseado, los compuestos libres de la fórmula I se transforman en sus sales por adición de ácidos estables, o las sales por adición de ácidos se transforman en los compuestos libres de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I se obtienen por espiroci-clación intramolecular catalizada por protones a partir de compuestos de la fórmula II. La espirociclación se efectúa de manera en sí conocida por tratamiento con ácidos, preferiblemente en un medio acuoso, a valores del pH bajos, por ejemplo valores del pH de a lo sumo pH 3, convenientemente a valores del pH entre 1,5 y 3. Como ácidos se pueden emplear ácidos inorgánicos u orgánicos solubles en agua e inertes frente a los restantes grupos funcionales de los compuestos de las fórmulas I y II. Es conveniente evitar un descenso del valor del pH por debajo de 1, con el fin de que no se manifiesten reacciones secundarias de hidrólisis. Medios de reacción adecuados son, por ejemplo, solución acuosa de ácido clorhídrico o solución acuosa de ácido acético. Ventajosamente, la reacción de ciclación tiene lugar en solución acuosa de ácido clorhídrico a la temperatura ambiente. El compuesto de la fórmula I obtenido, en donde R1 significa hidrógeno, se puede alquilar posteriormente en caso deseado, de manera en sí conocida, para dar el correspondiente compuesto de N-metilo. La alquilación se puede efectuar de manera en sí conocida por reacción con un halogenuro de metilo o como alquilación reductora por reacción con formaldehído en condiciones reductoras, y puede llevarse a cabo, por ejemplo, en las condiciones indicadas seguidamente para la alquilación de los compuestos de la fórmula III. A partir del compuesto de la fórmula I, en donde R1 significa metilo, el radical metilo R1 se puede separar posteriormente, en caso deseado. La desmetilación se puede efectuar, de manera en sí conocida, por tratamiento del compuesto con un halógeno, en particular yodo y/o bromo, en un disolvente inerte y en presencia de una base adecuada.

Como bases son adecuadas, por ejemplo, alcoholatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos y sales de metales alcalinos de ácidos orgánicos débiles. Los compuestos de la fórmula I se pueden aislar de manera en sí conocida a partir de la mezcla de reacción y se pueden purificar. Las sales por adición de ácidos se pueden transformar, de manera usual, en las bases libres, y éstas se pueden transformar, en caso deseado, de manera en sí conocida, en sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles. Para evitar reacciones secundarias de hidrólisis es conveniente utilizar para la formación de sales sólo cantidades equivalentes de ácidos. Como sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son adecuadas, por ejemplo, sus sales con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido carbónico, hidrácidos halogenados, en particular ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos o dicarboxílicos alifáticos inferiores, tales como ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico o ácido acético. En el centro de quiralidad que resulta por la reacción de espirociclación, el átomo de carbono en posición 8, pueden manifestarse dos formas epímeras, de modo que son posibles los isómeros de los compuestos de fórmula I. La presente invención abarca tanto a la mezcla de isómeros como también a los compuestos isómeros puros de la fórmula I. En la reacción con cierre del anillo se forma una mezcla de isómeros. Los isómeros puros pueden obtenerse a partir de esta mezcla, de manera en sí conocida, por procedimientos de separación usuales, por ejemplo por separación cromatográfi-ca. Los compuestos de partida de la fórmula II son conocidos a partir del documento EP 0 550 985 A y pueden prepararse según los procedimientos allí descriptos. Así, se pueden obtener compuestos de la fórmula II, introduciendo en compuestos de la fórmula general III en donde R1 posee el significado anterior, de manera en sí conocida, un radical isopropilo. Para la introducción del radical isopropilo, los compuestos de la fórmula III se pueden alquilar de manera en sí conocida. Preferiblemente, la alquilación se lleva a cabo como alquilación reductora, de manera en sí conocida, por reacción de los compuestos de la fórmula III con acetona en presencia de un agente reductor, por ejemplo un compuesto de borohidruro complejo tal como cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio o borohidruro de sodio. En caso deseado, la alquilación, en particular la de los compuestos de la fórmula III, en donde R1 significa metilo, también se puede efectuar por reacción con un halogenuro de isopropilo, en particular yoduro de isopropilo o sulfato de isopropilo o un éster de ácido isopropilsulfónico. Convenientemente, la alquilación se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte en las condiciones de reacción. Para la alquilación reductora puede servir como disolvente, por ejemplo, un exceso de acetona. Además, como disolventes son adecuados también éteres cíclicos, tales como tetrahidrofurano, dioxano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, o también alcoholes inferiores. La alquilación se puede efectuar a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente. En el caso de la alquilacion con un derivado de isopropilo, por ejemplo un halogenuro de isopropilo tal como yoduro de isopropilo, se trabaja convenientemente en presencia de una base, tal como por ejemplo un carbonato de metal alcalino o una amina orgánica terciaria.

En caso deseado, en un compuesto obtenido de la fórmula II, en donde R1 significa hidrógeno, se puede introducir un radical metilo R1, o en un compuesto obtenido de la fórmula II, en donde R1 significa metilo, se puede separar el radical metilo R1. Metilaciones o desmetilaciones de este tipo se pueden efectuar de manera en sí conocida, por ejemplo en las condiciones descriptas para la introducción o separación de un grupo metilo en los compuestos de la fórmula I. Los compuestos de la fórmula III se pueden obtener partiendo de eritromicina A de la fórmula IV según métodos en sí conocidos. Así, la eritromicina A se puede monodesmetilar o didesmetilar primeramente, de manera en sí conocida, por ejemplo según el procedimiento conocido a partir del documento DE-OS 21 54 032, por reacción con halógeno, preferiblemente yodo, en un disolvente inerte y en presencia de una base adecuada. Como bases son adecuadas, por ejemplo, alcoholatos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos y sales de metales alcalinos de ácidos carboxílicos débiles, tales como por ejemplo acetatos o propionatos de metales alcalinos. Se pueden emplear 1 a 10 equivalentes del halógeno referido a la cantidad de compuesto de eritromicina a desmetilar. Para la monodesmetilación se utilizan como bases preferiblemente hidróxidos y/o sales de metales alcalinos. La cantidad de la base se elige preferiblemente de manera que se garantice un valor del pH en el intervalo de 5 a 9. Como disolventes son adecuados metanol, éteres cíclicos, tales como dioxano o tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los citados disolventes con agua. La monodesmetilación se lleva a cabo convenientemente a temperaturas entre la temperatura ambiente y 50°C. La reacción se puede favorecer mediante irradiación con luz, por ejemplo luz con una longitud de onda superior a 290 nm procedente de una lámpara de baja presión de mercurio con un filtro de cuarzo o de vidrio estable frente al calor (por ejemplo PyrexR) . La didesmetilación se lleva a cabo preferiblemente en un alcohol inferior seco, por ejemplo metanol, en presencia del correspondiente alcoholato de metal alcalino, a temperaturas entre 0 y 10°C. En caso deseado, para la preparación del producto didesmetilado se puede partir también de producto ya monodesmetilado. La eritromicina A monodesmetilada o didesmetilada se puede transformar, de manera en sí conocida, mediante un tratamiento suave con ácidos, en un correspondiente 8,9-anhidroeritromicina-A-6, 9-hemicetal monodesmetilado o didesmetilado de la fórmula general V en donde R1 significa hidrógeno o metilo. La formación del hemicetal se puede efectuar, por ejemplo, por tratamiento con un ácido orgánico, tal como ácido cítrico, ácido fórmico o ácido acético glacial o un ácido mineral diluido, a temperaturas entre la temperatura ambiente y aproximadamente 50°C.

En los compuestos de la fórmula V se puede llevar a cabo, de manera en sí conocida, por translactonización intramolecular, un estrechamiento del anillo de lactona de 14 miembros del esqueleto de eritromicina para dar un anillo de lactona de 12 miembros, con formación de los correspondientes compuestos de la fórmula III. Para ello, los compuestos de la fórmula V se calientan, de manera en sí conocida, en un alcohol inferior y en presencia de una base, por ejemplo hasta temperaturas entre 40°C y 70°C, preferiblemente la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Como bases son adecuados, en particular, carbonatos de metales alcalinos, pero también bases orgánicas tales como aminas terciarias, en particular alquilaminas inferiores terciarias. En el caso de este estrechamiento del anillo, no se modifica la configuración de los centros de quiralidad. Los nuevos compuestos de la fórmula I y sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles poseen interesantes propiedades farmacológicas, en particular propiedades agonistas de motilina que estimulan la motilidad del tracto gastrointestinal. En este caso, estos compuestos se distinguen por un favorable perfil de acción con una buena actividad oral. Están exentos de efectos antibióticos y poseen una elevada afinidad selectiva por receptores de motilina, mientras que en intervalos de dosis con actividad agonista de motilina, no muestran prácticamente ninguna afinidad relevante por otros receptores en el tracto gastrointestinal, tales como receptores de adrenalina, acetilcolina, histamina, dopamina o serotonina. Los compuestos presentan una tolerancia hepática sorprendente, lo cual hace que los mismos puedan ser aplicados durante períodos prolongados. Con el fin de garantizar una digestión regulada del alimento ingerido, en un estado sano cooperan el sistema nervioso autónomo y hormonas del tracto gastrointestinal con el fin de producir una actividad de contracción regulada del tracto gastrointestinal no sólo directamente después de la ingestión de alimento, sino también en el caso de un tracto gastrointestinal vacío. Motilina es una hormona peptídica gastrointestinal conocida que estimula la motilidad del trac-to gastrointestinal e induce una motilidad coordinada en todo el tracto gastrointestinal en estado en ayunas así como después de la ingestión de alimento. Los compuestos de la fórmula I muestran efectos fisiológicos del tipo motilina, siendo eficaces como agonistas para receptores de motilina. Asi, los compuestos de la fórmula I muestran acusados efectos estimulantes en la zona del estómago e intestino y en el esfínter inferior del esófago. Determinan, en particular, una aceleración del vaciado del estómago, un aumento del tono del estómago y un aumento duradero del tono de reposo del esfínter del esófago. En virtud de su 1 perfil de acción del tipo motilina, las sustancias son adecuadas para el tratamiento de estados patológicos que están ligados con trastornos de la motilidad en el tracto gastrointestinal y/o la regurgitación de papilla alimenticia del estómago al esófago. Así, los compuestos de la fórmula I están indicados,por ejemplo, en gastroparesis del más distinto origen, trastornos del tono del estómago, trastornos del vaciado del estómago y regurgitación gastroesofágica, dispepsia y trastornos postoperatorios de la motilidad. Las propiedades gastrointestinalmente eficaces de los compuestos de la fórmula I se pueden demostrar en métodos de ensayo estándares farmacológicos in vitro e in vivo. Descripción de los métodos de ensayo 1. Determinación de la capacidad de fijación de las sustan- cias de ensayo a receptores de motilina La afinidad de los compuestos de la fórmula I a receptores de motilina se mide in vitro en una fracción de un homogeneizado de tejido procedente del antro de conejo. Se determina el desplazamiento de motilina yodada radiactivamente marcada a partir de la fijación del receptor de motilina por las sustancias de ensayo. Los estudios de fijación a receptores se llevan a cabo según una modificación del método de Borman y colaboradores (Regulatory Peptides 15. (1986), 143-153). Para la preparación de la motilina marcada con 125yodo, la motilina se yoda enzimáticamente, de manera en sí conocida, por ejemplo análogamente al método descripto por Bloom y colaboradores (Scand. J. Gastroenterol. 11 (1976) 47-52) con empleo de lactoperoxidasa. Para la obtención de la fracción de homogeneizado de tejido procedente del antro de conejo utilizado en el ensayo, se desmenuza el antro liberado de mucosas y se homogeneiza en 10 veces el volumen de una solución tampón de homogeneización fría (tampón Tris-HC) 50 mM, sacarosa 250 mM, KCl 25 mM, MgCl2 10 mM, pH 7.4) con adición de inhibidores (yodoacetamida 1 mM, 1 µM de pepstatina, fluoruro de metilsulfonilo 0,1 mM, 0,1 g/1 de inhibidor de tripsina, 0,25 g/1 de bactracina) con un homogeneizador durante 15 s a 1500 revoluciones por minuto. El homogeneizado se centrifuga luego durante 15 minutos a 1000 g, el residuo obtenido se lava cuatro veces con solución de tampón de homogeneización y, por último, se re-suspende en solución de cloruro de sodio al 0,9% (en un volumen correspondiente a 5 veces la cantidad en peso del antro) . La fracción de tejido así obtenida, que se designa "preparado bruto de membrana" se emplea para el ensayo. Para el ensayo de fijación, 200 µl de la fracción bruta de membrana (0,5-1 mg de proteína) se incuban durante 60 min a 30°C en 400 µl de una solución de tampón A (tampón Tris-HCl 50 mM, BSA al 1,5%, MgCl2 10 mM, pH 8,0) diluida con 100 µl de motilina yodada en solución de tampón B (tampón Tris-HCl 10 mM, BSA al 1%, pH 8) (concentración final 50 pM) . La reacción se detiene mediante la adición 3,2 ml de solución de tampón B fría, y la motilina fijada y no fijada se separan entre sí por centrifugación (1000 g, 15 minutos) . El residuo obtenido en forma de sedimento después de la centrifugación obtenido en forma de sedimento después de la centrifugación se lava con solución de tampón B y se recuenta en un contador gamma. Los estudios de desplazamiento se llevan a cabo en el medio de incubación mediante la adición de cantidades cre-cientes de la sustancia a ensayar. Como solucio cia de ensayo se emplean soluciones acuosas que se preparan mediante dilución adecuada de soluciones patrón acuosas 60 x 10~4 molares. Sustancias de ensayo difícilmente solubles en agua se disuelven primeramente enetanol al 60%, y esta solu-ción se diluye con una cantidad de agua tal que en la solución a ensayar, la concentración de etanol no sobrepase el 1,6% en volumen. A partir de los datos de medición obtenidos se determina como CI50 de la respectiva sustancia de ensayo aquella concentración que determina una inhibición del 50% de la fijación específica de la motilina yodada a los receptores de motilina. A partir de esta concentración se calcula el correspondiente valor pCI50. Según el método precedente se determinó para la sustancia del Ejemplo 1 un valor pCI50 de 7.85. 2. Determinación in vivo de la influencia de las sustancias sobre el tono del estómago El tono del estómago juega un importante papel en el vaciado del estómago. Un tono elevado del estómago coopera en un vaciado acelerado del estómago. La influencia de sustancias sobre el tono del estómago se determina en perros Beagle con ayuda de un barostato que está unido con una bolsa de material sintético en el estómago del perro y posibilita la medición de volumen o presión en el estómago del perro. Con el barostato se determina el volumen del estómago a una presión constante en el estómago o la presión del estómago a un volumen constante en el estómago. Al aumentar el tono del estómago se comprueba, a una presión determinada, un volumen reducido del estómago, y una presión incrementada a un determinado volumen. En el modelo de ensayo utilizado para investigar el aumento del tono del estómago determinado por las sustancias, se mide a presión constante la variación del volumen del estómago provocada por las sustancias. El estómago de los animales de ensayo se relaja mediante la ingestión de lípidos, es decir el tono del estómago disminuye, con lo que aumenta de manera correspondiente el volumen del estómago. Como medida del efecto de las sustancias que aumenta el tono del estómago se mide, en %, la reducción del volumen del estómago aumentado por la administración de lípidos que se manifiesta después de la ingestión de sustancias por un aumento renovado del tono del estómago. La sustancia del Ejemplo 1 mostró en este modelo de ensayo, en la dosis máxima tolerable, una reducción en tono al 69% del volumen del estómago aumentado después de la toma de lípidos. En virtud de sus efectos en el tracto gastrointestinal, los compuestos de la fórmula I son adecuados en gastroentero-logía como medicamentos para mamíferos superiores, en particular el hombre, para la profilaxis y el tratamiento de trastornos de la motilidad del tracto gastrointestinal. Las dosis a utilizar pueden ser individualmente diferentes y varían según la naturaleza en función del tipo de estado a tratar y de la forma de aplicación. Por ejemplo, formulaciones parenterales contendrán, por lo general, menos principio activo que preparados orales. En general, sin embargo, para aplicaciones en mamíferos superiores, en particular el hombre, son adecuadas formas medicamentosas con un contenido en principio activo de 1 a 100 mg por dosis individual. Como agentes curativos y terapéuticos, los compuestos de la fórmula I pueden estar contenidos con coadyuvantes farmacéuticos usuales en preparados galénicos, tales como por ejemplo tabletas, cápsulas, supositorios o soluciones. Estos preparados galénicos se pueden preparar según métodos en sí conocidos con empleo de sustancias de soporte sólidas usuales, tales como por ejemplo lactosa, almidón o talco, o agentes diluyentes líquidos, tales como por ejemplo agua, aceites grasos y parafinas líquidas y con empleo de coadyuvantes farmacéuticamente usuales, por ejemplo agentes disgregantes de tabletas, inductores de disolución o agentes conservantes. Los siguientes ejemplos han de explicar más detalladamente la invención, pero sin limitar su alcance de modo alguno.

Ejemplo 1: [ (1 'R) , 2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 9R, 11R, 12R, 14R] -11- ( 1 ' -hidroxipropil) --3- [ (2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopirano-sil) -oxi] -5- [(3,4, 6-tridesoxi-3 (N-metil-N-isopropilamino) -ß--D-xilohexopiranosil) -oxi] -2,4,6,8, 11, 14-hexametil-10, 13, 15--trioxatriciclo[9.2.1. l9-6]pentadecan-l-ona (= mezcla de isómeros del compuesto de la fórmula I, R1 = metilo) .

A) Preparación de N-desmetileritromicina A 20 g de eritromicina A (= 27,2 milimoles) y 11,2 g (= 136,2 milimoles) de acetato de sodio se disolvieron en 200 ml de una mezcla a base de metanol/agua 8:2. La solución se calentó hasta 47°C. Después se añadieron 6,9 g (= 136,2 milimoles) de yodo. El valor del pH se mantuvo en 8 a 9 mediante la adición de solución acuosa de hidróxido de sodio diluida. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se vertió, para la elaboración, en una mezcla a base de 1 1 de agua y 20 ml de solución de hidróxido de amonio. La mezcla de reacción se extrajo con éster etílico de ácido acético, y el extracto orgánico se lavó con agua con contenido en hidróxido de amonio y se concentró. El producto bruto que permanece después de separar el disolvente se recristalizó en acetona/ solución de hidróxido de amonio 50:3. Punto de fusión 143-148°C.

B) Preparación de N-desmetil-8, 9-anhidroeritromicina-A-6, 9- hemicetal (compuesto de la fórmula V, R1 = metilo) . 21 g del producto obtenido en el apartado A) se disolvieron en 110 ml de ácido acético glacial, y la solución se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se añadió gota a gota, para la elaboráción, bajo enfriamiento con hielo en 400 ml de solución de hidróxido de amonio concentrada. La mezcla de reacción se extrajo con éster etílico de ácido acético, el extracto orgánico se lavó con agua y el disolvente se eliminó. El producto bruto que permanece como residuo se recristalizó primero en éter y luego en metanol. Se obtuvieron 14 g de producto puro con un punto de fusión de 145°C.

C) Preparación de [2R(2 ' R, 3 'R) , 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, 11R] -11- (2 ' , 3 ' -dihidroxipent-2 ' -il) -3- [2, 6-didesoxi-3-C-metil- -3-O-metil- -L-ribohexopiranosil) -oxi] -5- [(3,4, 6-tri- desoxi-3-metilamino-ß-D-xilo-hexopiranosil) oxi] -2, 4, 6, 8, 10-pentametil-12, 13-dioxabiciclo [8.2.1] tri-dec-8-en-l- -ona (= compuesto de la fórmula III, R1 = metilo) . 9,4 g (= 13,4 milimoles) del producto obtenido en el apartado B) se hirvieron a reflujo durante 2.5 horas con 1,9 g (= 13,4 milimoles) de carbonato de potasio en metanol. Para la elaboración, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con éster etílico de ácido acético. El producto bruto que permanece después de separar el disolvente se recristalizó en isopropanol. Se obtuvieron 7,1 g de producto puro con un punto de fusión de 199 a 200°C, poder rotatorio óptico [ ]20D : -31,6° (c = 1, metanol).

D) Preparación de [2R(2 'R, 3 ' R) , 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, 114] -11- (2 ' , 3 ' -dihidroxipent-2 ' -il) -3- [ (2, 6-didesoxi-3-C-metil- -3-0-metil- -L-ribohexopiranosil) -oxi] -5- [ (3, 4, 6-tri- desoxi-3- (N-metil-N-isopropilamino) -ß-D-xilohexopirano- sil)-oxi]-2,4,6,8, 10-pentametil-12, 13-dioxabiciclo- [8.2.1] tri-dec-8-en-l-ona (= compuesto de la fórmula II, R1 = metilo) . 2 g (= 2,8 milimoles) del producto precedentemente obtenido en el apartado C) se disolvieron en metanol y el valor del pH de la solución se ajustó a 4 mediante la adición de solución diluida de ácido clorhídrico. A la solución se añadieron 2 g de un tamiz molecular (aluminosilicato de calcio, diámetro de los poros 4A) , un exceso de acetona y 0,4 g (= 6,4 milimoles) de cianoborohidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. Para la elaboración, se separó por filtración del tamiz molecular y el filtrado se concentró, se mezcló con agua y se extrajo con éster etílico de ácido acético. El producto bruto que permanece como residuo después de concentrar el extracto de éster etílico de ácido acético se purificó por cromatografía en columna a través de gel de sílice (agente eluyente, éster etílico de ácido acético/metanol 95:5). Se obtuvieron 1,4 g del producto purificado con un punto de fusión de 130 a 13 °C, poder rotatorio óptico [ ]20D: - 32,8°.

E) Preparación del compuesto del enunciado 30 g del producto precedentemente obtenido en el apartado D) se añadieron a 2250 ml de agua. Con agitación, se añadió gota a gota a la mezcla ácido clorhídrico concentrado hasta alcanzar un valor del pH de 2-3. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 7 horas a la temperatura ambiente. Para la elaboración, a la mezcla de reacción se añadió solución concentrada de amoníaco hasta alcanzar un pH de 11. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se concentró. El producto bruto que permanece después de concentrar el extracto de diclorometano se purificó por recristalización en acetonitrilo. Se obtuvieron 19,6 g del compuesto del enunciado con un punto de fusión de 181 a 183°C, poder rotatorio óptico [ ]20D: -52,2°.

Separación de isómeros La separación de los isómeros se efectuó por cromatografía en líquido de alto rendimiento (= del inglés High Performance Liquid Chromatography, abreviado como HPLC) semipreparativa en una columna acabada con las dimensiones 300 mm (L) x 7,8 mm (DI) de la firma Waters. Se utilizó el material de columna de fase inversa "Symetry PrepR" C18 (7 µm) . Como eluyente servía una mezcla a base de 600 ml de una solución acuosa de KH2P04 0,05 M con un valor del pH de 6,0 (ajustado con una solución de NaOH 1M) y 400 ml de acetonitrilo) . Con un tiempo de retención de 5.2 minutos se obtuvo el isómero 8R. Con un tiempo de retención de 6.8 minutos se obtuvo el isómero 8S.

Ejemplo 2: [ (1 ' R) , 2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 9R, 11R, 12R, 14R] -11- (1 ' -hidroxipropil) --3 [ (2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribohexopiranosil) --oxi] -5- [(3,4, 6-tridesoxi-3- (N-isopropilamino) -ß-D—xilohexo-piranosil) -oxi] -2, 4, 6, 8, 11, 14-hexametil-10, 13, 15-trioxatrici-clo [8,2, 1, l9-6] -pentadecan-1-ona (= mezcla de isómeros del compuesto de la fórmula I, R1 = hidrógeno) .

A) Preparación de [2R(2 'R, 3 'R) , 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, 11R] -11- (2 ' , 3 ' -dihidroxipent-2 ' -il) -3- [ (2 , 6-didesoxi-3-C-metil- -3-0-metil- -L-ribohexopiranosil) -oxi] -5- [ (3, 4, 6-tri- desoxi-3- (N-isopropilamino) -ß-D-xilohexopiranosil) -oxi] - 2,4,6,8, 10-pentametil-12, 13-dioxabiciclo [8.2.1] -tridec- 8-en-l-ona. Una mezcla a base de 7,3 g de metilato de sodio y 500 ml de metanol se enfrió hasta 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió a ello, gota a gota, una solución de 20 g del compuesto de la fórmula II (R1 = metilo) obtenido en el ejemplo ID) en 100 ml de metanol. A continuación, se añadieron en porciones 34,1 g de yodo y la mezcla de reacción se mantuvo durante 24 horas a una temperatura de 0 a 5°C. Para la elaboración, la mezcla de reacción se añadió a una solución de 58 g de tiosulfato de sodio y 48 ml solución concentrada de amoníaco en 1,5 1 de agua. La fase acuosa se extrajo 4 veces en cada caso con 100 ml de cloroformo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron una vez con una mezcla a base de 5 ml de solución concentrada de amoníaco y 100 ml de agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo remanente se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice. Se obtuvieron 0,5 g de producto purificado con un punto de fusión de 147 a 155°C, poder rotatorio óptico [ ]20D : -26,2°.

B) Preparación del compuesto del enunciado 1 g del producto precedentemente obtenido se hizo reaccionar según el método descripto en el Ejemplo 1E) . Se obtuvieron 0,47 g del compuesto del enunciado con un punto de fusión de 201 a 209°C, poder rotatorio óptico [a]20D : -45,8°.

Ejemplo I: [ (1 ' R) , 2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 9R, 11R, 12R, 14R] -11- (1 ' -hidroxipropil) --3- [ (2, 6-didesoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribohexopiranosil) --oxi] -5- [(3,4, 6-tridesoxi-3- (N-metil-N-isopropilamino) -ß-D--xilohexopiranosil) -oxi] -2,4,6,8,11, 14-hexametil-10, 13, 15--trioxatriciclo [9.2.1.19-6] -pentadecan-1-ona (= mezcla de isómeros del compuesto de la fórmula I, R1 = metilo) 20 mg Almidón de maíz 60 mg Lactosa 135 mg Gelatina (en forma de solución al 10%) 6 mg El principio activo, el almidón de maíz y la lactosa se espesaron con una solución de gelatina al 10%. La pasta se desmenuzó y el granulado resultante se dispuso sobre una bandeja adecuada y se secó a 45°C. El granulado secado se condujo a través de una desmenuzadora y se mezcló en una mezcladora con los siguientes otros coadyuvantes: Talco 5 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de maíz 9 mg y acto seguido se prensó para formar tabletas de 240 mg.

Claims (4)

1. R E I V I N D I C A C I O N E S 1.- [ (l'R) , 2R,3S,4S,5R, 6R, 9R, 11R, 12R, 14R] -11- (1 ' -hidro xipropil) -2,4,6,8,11, 14-hexametil-10, 13, 15-trioxatriciclo [9.2.1. I9-6] -pentadecan-1-ona de la fórmula general I en donde R1 significa metilo o hidrógeno, y sus sales por adición de ácidos estables y fisiológicamente compatibles.
2. 2.- Compuestos según la reivindicación 1, en donde R1 significa metilo.
3. 3. - Medicamentos que contienen una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y coadyuvantes y/o sustancias de soporte farmacéuticos usuales.
4. 4.- Procedimiento para la preparación de [ (1 'R) , 2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 9R, 11R, 12R, 14R] -11- (1 ' -hidroxipropil) -2, 4 , 6, 8, 11, 14--hexametil-10, 13, 15-trioxatriciclo [9.2. l.l9-6] -pentadecan-1--ona de la fórmula general I en donde R1 significa metilo o hidrógeno, y sus sales por adición de ácidos estables y fisiológicamente compatibles, caracterizado porque derivados de [2R(2'R, 3 ' R) , 3S, 4S, 5R, 6R, 10R, 11R] -11- (2 ' , 3 ' -dihidroxipent-2 ' -il) -2,4,6,8, 10-pentametil-12, 13-dioxabiciclo [8.2.1] tridec- 8-en-1-ona de la fórmula general II en donde Rl posee el significado anterior, se transforman, mediante tratamiento con un ácido, en un compuesto de la fórmula I y, en caso deseado, en el compuesto de la fórmula I obtenido, en donde Rl significa hidrógeno, se introduce un radical metilo Rl, o en el compuesto de la fórmula I obtenido, en donde Rl significa metilo, se separa el radical metilo Rl y, en caso deseado, compuestos libres de la fórmula I se transforman en sus sales por adición de ácidos estables o las sales por adición de ácidos se transforman en los compuestos libres de la fórmula I. R E S U M E N Se describen derivados de N-desmetil-N-isopropil-eritro-micina-A-espiroacetal estrechados en el anillo con propiedades agonistas de motilina gastrointestinalmente eficaces y su preparación.