HU222540B1 - 10,13,15-trioxa-triciklo[9.2.1.1. 9.6]pentadekanon-származékok, eljárás e vegyületek előállítására és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények - Google Patents
10,13,15-trioxa-triciklo[9.2.1.1. 9.6]pentadekanon-származékok, eljárás e vegyületek előállítására és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU222540B1 HU222540B1 HU9701660A HUP9701660A HU222540B1 HU 222540 B1 HU222540 B1 HU 222540B1 HU 9701660 A HU9701660 A HU 9701660A HU P9701660 A HUP9701660 A HU P9701660A HU 222540 B1 HU222540 B1 HU 222540B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- compounds
- derivatives
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- XGQJZNCFDLXSIJ-UHFFFAOYSA-N pentadecanal Chemical class CCCCCCCCCCCCCCC=O XGQJZNCFDLXSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- SEMFVQVSHCHAFV-UHFFFAOYSA-N tridec-8-enal Chemical class C(CCCCCCC=CCCCC)=O SEMFVQVSHCHAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- -1 methyl halide Chemical class 0.000 description 14
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 9
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 6
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 6
- 102000057413 Motilin receptors Human genes 0.000 description 6
- 108700040483 Motilin receptors Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 5
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 3
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- TXOOBKBDBNRQCF-QNPWSHAKSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-6-[(2s,3r,4s,6r)-3-hydroxy-6-methyl-4-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](NC)C[C@@H](C)O2)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 TXOOBKBDBNRQCF-QNPWSHAKSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- JFVYXJKGJMUGRG-KJPZRSJGSA-N Erythromycin a enol ether Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C2=C(C)C[C@](O2)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 JFVYXJKGJMUGRG-KJPZRSJGSA-N 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- XCXKZBWAKKPFCJ-UHFFFAOYSA-N Hexadecan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(C)=O XCXKZBWAKKPFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000045576 Lactoperoxidases Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004913 chyme Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IQDXNHZDRQHKEF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dicalcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Al+3].[Al+3].[Ca+2].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O IQDXNHZDRQHKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003626 gastrointestinal polypeptide Substances 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl fluoride Chemical compound CS(F)(=O)=O KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl hydrogen sulfate Chemical compound CC(C)OS(O)(=O)=O IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulphonic acid Chemical compound CC(C)S(O)(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
A találmány gastrointestinalis hatású, motilinagonistatulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű (mely képletben R1jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom), szűkített gyűrűjű N-dezmetil-N-izopropil-erythromycin-A- spiroacetál-származékokra és evegyületek előállítására vonatkozik. ŕ
Description
Találmányunk új motilinagonista hatású új N-helyettesített [(l’R), 2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1’hidroxi-propil)-3-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metila-L-ribohexopiranozil)-oxi]-5-[(3,4,6-trideoxi-3-aminoP-D-xilohexopiranozil)-oxi]-2,4,6,8,l 1,14-hexametil10,13,15-trioxa-triciklo[9.2.1.19 6]pentadekan-1 -on-vegyületekre és savaddíciós sóikra, valamint e vegyületek előállítási eljárására és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmányunk szerinti vegyületek az erythromycin A szűkített gyűrűjű N-dezmetil-N-izopropil-spiroacetál-származékai.
Ismeretes, hogy az erythromycin A antibiotikum antibiotikus hatása mellett az antibiotikumok számára nemkívánatos mellékhatásokat is mutat (azaz a gyomor-bél tartományban gyomor- és bélgörcsökkel járó megsokszorozódott összehúzódó aktivitás, émelygés, hányinger, hasmenés).
Számos kísérlet történt az erythromycin szerkezetének megváltoztatása révén olyan származékok előállítására, amelyek antibiotikus hatást gyakorlatilag már nem mutatnak, ugyanakkor azonban a gyomor-bél rendszer motilizálását befolyásoló hatást megtartják. A 0 550 895 számú európai közrebocsátási iratban gastrointestinalisan hatékony, motilinagonista tulajdonságokkal rendelkező szűkített gyűrűjű N-dezmetil-N-izopropil-erythromycin-A-származékok kerültek ismertetésre.
Találmányunk célkitűzése olyan új orálisan hatékony szűkített gyűrűjű erythromycin-A-származékok kifejlesztése, amelyek antibiotikus hatástól mentesek, a gyomor-bél rendszer motilitását kedvezően befolyásoló tulajdonságokkal rendelkeznek, és javított hatásprofilt mutatnak.
A fenti célkitűzést a találmányunk szerinti új vegyületek kifejlesztésével oldjuk meg.
Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti új szűkített gyűrűjű N-dezmetil-N-izopropil-spiroacetál-származékok szelektív motilinagonista tulajdonságokkal rendelkeznek, a gyomor-bél rendszer motilitását kedvezően serkentik, és az alsó Oesophagus Sphincter tónusát, valamint a gyomor tónusát erősítő hatásokat mutatnak. A találmányunk szerinti vegyületek hatásprofiljuk révén a gyomor-bél rendszer motilitászavarainak kezelésére alkalmazhatók, a szervezet által jól elviselhetők, orális hatékonyságuk jó, és kitűnő stabilitást mutatnak.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű új [(l’R),2R,3S,4S,5R,6R, 9R,llR,12R,14R]-ll-(l’-hidroxi-propil)-2,4,6,8,11,14-hexametil-10,13,15-trioxatriciklo[9.2.1.19 6]pentadekan-l-on-származékok (mely képletben R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom) és gyógyászatilag alkalmas stabil savaddíciós sóik.
Előnyösnek bizonyult az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű [2R(2’R,3’R),3S,4S,5R,6R,10R,llR]-ll-(2’,3’-dihidroxi-pent-2 ’-il)-2,4,6,8,10-pentametil- 12,13-dioxa-biciklo[8.2.1]tridec-8-én-l-on-származékot (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon savas kezeléssel (I) általános képletű vegyületté alakítunk; és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben az R1 helyén levő hidrogénatomot R metilcsoportra cseréljük le, vagy a kapott, R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben ezt a metilcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben egy szabad (I) általános képletű vegyületet stabil savaddíciós sóvá alakítunk, vagy egy savaddíciós sót egy szabad (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületekből protonkatalizált intramolekuláris spirociklizációval állítjuk elő. A spirociklizációt önmagában ismert módon savas kezeléssel végezzük el. Előnyösen vizes közegben, alacsony pH-értéken, például legfeljebb pH 3 érték mellett, célszerűen pH= 1,5-3 értéken dolgozhatunk. Savként az (I) és (II) általános képletű vegyületben levő egyéb funkcionális csoportokkal szemben inért vízoldható szervetlen vagy szerves savakat alkalmazhatunk. A hidrolitikus mellékreakciók elkerülése céljából a pH-érték 1 alá történő csökkentését el kell kerülni. Reakcióközegként előnyösen például vizes sósavoldatot vagy vizes ecetsavoldatot alkalmazhatunk. A ciklizációs reakciót előnyösen vizes sósavoldatban szobahőmérsékleten hajthatjuk végre.
A kapott, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben utólag a megfelelő N-metil-vegyületté alkilezhetjük. Az alkilezést önmagában ismert módon valamely metil-halogeniddel történő reagáltatással végezhetjük el, vagy reduktív alkilezéssel, redukáló körülmények között formaldehiddel történő reagáltatással hajthatjuk végre. A reakció során például a továbbiakban a (III) általános képletű vegyülétek alkilezése kapcsán megadott körülményeket alkalmazhatjuk.
Egy kapott, R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből ezt a metilcsoportot kívánt esetben utólag lehasíthatjuk. A demetilezést önmagában ismert módon valamely halogénnel (különösen jóddal és/vagy brómmal), inért oldószerben, bázis jelenlétében végzett kezeléssel végezhetjük el. Bázisként például alkálifém-alkoholátokat, alkálifém-hidroxidokat és gyenge szerves savak alkálifémsóit alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókat szokásos módon a szabad bázisokká alakíthatjuk, amelyekből kívánt esetben önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókat képezhetünk. A hidrolitikus mellékreakciók elkerülése céljából a savképzéshez a savat célszerűen csak ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói például szervetlen savakkal (például szénsav, hidrogén-halogenidek, különösen sósav) vagy szerves savakkal (például kis szénatomszámú alifás monovagy dikarbonsavak, mint például maleinsav, fúmársav, tejsav, borkősav vagy ecetsav) képezett sók lehetnek.
A spirociklizációs reakció során keletkező kiralitáscentrumon - a 8-helyzetű szénatom - két epimer forma alakulhat ki, és ezért az (I) általános képletű vegyületek két izomerje keletkezhet. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek izomerkeverékeire és a tisz2
HU 222 540 Β1 ta izomer vegyületekre egyaránt kiterjed. A gyűrűzárásnál izomerkeverék keletkezik. A tiszta izomereket az izomerkeverékből önmagában ismert módon szokásos elválasztású módszerekkel (például kromatográfiás szétválasztással) nyerhetjük.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok a 0 550 895 A számú európai közrebocsátási iratból ismertek, és az ott leírt eljárásokkal állíthatók elő. így a (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületbe (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) az izopropilcsoportot önmagában ismert módon bevisszük.
Az izopropilcsoportot önmagában ismert módon végzett alkilezéssel vihetjük be a (III) általános képletű vegyületbe. Előnyösen reduktív alkilezést alkalmazhatunk önmagában ismert módon úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületet redukáló körülmények között acetonnal reagáltatjuk. Eljárhatunk például oly módon, hogy a (III) általános képletű vegyületet redukálószer jelenlétében acetonnal reagáltatjuk. Redukálószerként például komplex bór-hidrid-vegyületeket alkalmazhatunk, például nátrium-ciano-bór-hidridet, nátrium-triacetoxi-bór-hidridet vagy nátrium-bór-hidridet. Az alkilezést kívánt esetben - különösen az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyület esetében - izopropil-halogenidekkel (különösen izopropil-jodiddal) vagy izopropil-szulfáttal vagy izopropilszulfonsav-észterrel történő reagáltatással is elvégezhetjük. Az alkilezést célszerűen az alkalmazott reakciókörülmények között inért szerves oldószerben végezhetjük el. A reduktív alkilezésnél az oldószer szerepét az aceton fölöslege töltheti be. Oldószerként továbbá gyűrűs éterek (például tetrahidrofurán vagy dioxán), aromás szénhidrogének (például toluol) vagy kis szénatomszámú alkoholok alkalmazhatók. Az alkilezést szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az izopropilszármazékkal (például izopropil-halogenidek, mint például izopropil-jodid) végzett alkilezést célszerűen bázis (például alkálifém-karbonátok vagy tercier szerves aminok) jelenlétében végezhetjük el.
Egy kapott, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületbe az R1 =metilcsoportot kívánt esetben bevihetjük, vagy egy R* helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületből a metilcsoportot lehasíthatjuk. A fenti metilezést, illetve demetilezést önmagában ismert módon végezhetjük el, például az (I) általános képletű vegyületek metilezésével, illetve demetilezésével kapcsolatban leírt körülmények között.
A (III) általános képletű vegyületeket a (IV) képletű erythromycin A-ból kiindulva önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az erythromycin A-t először önmagában ismert módon - például a 21 54 032 számú német közrebocsátási iratban leírtak szerint - inért oldószerben, megfelelő bázis jelenlétében halogénnel (előnyösen jód) történő reagáltatással mono- vagy didemetilezzük. Bázisként például alkálifém-alkoholátokat, alkálifém-hidroxidokat, alkálifém-karbonátokat vagy gyenge karbonsavak alkálifémsóit (például alkálifémacetátok vagy alkálifém-propionátok) alkalmazhatunk. A halogént a demetilezendő erythromycinvegyületre vonatkoztatva 1-10 ekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk. Monodemetilezés esetében bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidokat és/vagy -sókat alkalmazhatunk. A bázis mennyiségét előnyösen oly módon választjuk meg, hogy a pH-érték 5 és 9 közötti tartományban legyen. Oldószerként metanolt, gyűrűs étereket (például dioxán vagy tetrahidrofurán), dimetil-formamidot vagy a fenti oldószer vízzel képezett elegyeit alkalmazhatjuk. A monodemetilezést célszerűen szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció lejátszódását fénnyel történő besugárzással segíthetjük elő. így kvarcból vagy hőálló üvegből (például PyrexR) készült szűrővel ellátott kisnyomású higanylámpából származó 290 nm hullámhosszúságú fényt alkalmazhatunk. A didemetilezést előnyösen vízmentes kis szénatomszámú alkoholban (például metanol) a megfelelő alkálifém-alkoholát jelenlétében, 0-10 °C-on végezhetjük el. Kívánt esetben a didemetilezett termék előállításánál a már elkészített monodemetilezett termékből indulhatunk ki.
A mono- vagy didemetilezett erythromycin A-t önmagában ismert módon gyenge savval történő kezeléssel a megfelelő (V) általános képletű mono- vagy didemetilezett 8,9-anhidro-erythromycin-A-6,9-hemiketállá alakíthatjuk (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport). A hemiketálképzést például szerves savval (például citromsav, hangyasav vagy jégecet} vagy híg ásványi savval szobahőmérséklet és kb. 50 °C közötti hőmérsékleten végzett kezeléssel hajthatjuk végre;
Az (V) általános képletű vegyületben az erythromycinváz 14 tagú gyűrűjét önmagában ismert módon intramolekuláris transzlaktonozással gyűrűszűkítéssel 12 tagú laktongyűrűvé alakítva a megfelelő (III) általános képletű vegyülethez jutunk. Az (V) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon bázis jelenlétében kis szénatomszámú alkoholban 40 °C és 70 °C közötti hőmérsékletre - előnyösen a reakcióelegy forráspontjára - melegítjük. Bázisként különösen alkálifém-karbonátokat alkalmazhatunk, azonban szerves bázisok (például tercier aminok, különösen tercier kis szénatomszámú alkil-aminok) is felhasználhatók. A gyűrűszűkítésnél a kiralitáscentrumok konfigurációja nem változik.
Az (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik érdekes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, éspedig különösen a gyomor-bél rendszer motilitását serkentő motilinagonista tulajdonságokat mutatnak. Ezek a vegyületek kedvező hatásprofillal rendelkeznek, jó orális hatékonyság mellett. Az (I) általános képletű vegyületek antibiotikus hatásoktól mentesek, motilinreceptorokhoz magas fokú szelektív affinitást mutatnak, ugyanakkor a motilinagonista hatékony dózistartományban a gyomor-bél rendszerben levő más receptorokhoz (például adrenalin-, acetil-kolin-, hisztamin-, dopamin- vagy szerotoninreceptorok) nem fejtenek ki gyakorlatilag releváns affinitást.
A találmányunk szerinti vegyületek a máj által meglepően jól elviselhetők, és ez hosszabb időn át történő felhasználásukat teszi lehetővé.
HU 222 540 Β1
A felvett táplálék szabályozott emésztéséhez az autonóm idegrendszer és a gyomor-bél rendszer hormonjai egészséges állapotban történő együttműködése révén a gyomor-bél rendszer szabályozott összehúzódó tevékenységét nemcsak közvetlenül a táplálékfelvétel után, hanem az üres gyomor-bél rendszerben is kifejti. A motilin egy ismert gastrointestinalis peptidhormon, amely a gyomor-bél rendszer motilitálását serkenti és az egész gyomor-bél rendszer koordinált motilitását étien állapotban és a táplálékfelvétel után egyaránt indukálja.
Az (I) általános képletű vegyületek motilinszerű fiziológiai hatásokat mutatnak, minthogy a motilinreceptorok agonistáiként hatnak. A találmányunk szerinti vegyületek a gyomor-bél tartományban és az alsó nyelőcső sphincterben kifejezett serkentő hatásokat fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületek különösen a gyomorkiürülést gyorsítják, a gyomortónust fokozzák, és az Oesophagus Sphincter nyugalmi tónusának hosszan tartó növelését idézik elő. Az (I) általános képletű vegyületek motilinszerű hatásprofiljuk révén a gyomorbél rendszer motilitászavaraival és/vagy a chymusnak a gyomorból a nyelőcsőbe történő visszafolyásával összefüggő betegségállapotok kezelésére alkalmasak. A találmányunk szerinti vegyületek például az alábbi indikációkban alkalmazhatók: a legkülönbözőbb eredetű gastroparesis, a gyomortónus zavarai, a gyomorkiürülés és gastrooesophagealis visszafolyás zavarai, emésztési zavarok és operációk utáni motilitászavarok.
Az (I) általános képletű vegyületek gastrointestinalis hatásait az alábbi in vitro és in vivő standard tesztmódszerekkel igazoljuk.
A tesztmódszerek leírása
1. A tesztvegyületek kötődésének meghatározása motilinreceptorokon
Az (I) általános képletű vegyületek motilinreceptorokhoz mutatott affinitását házinyúlantrumból nyert szövethomogenizátum-frakción in vitro méljük. Radioaktív jelzett motilinnak a motilinreceptor-kötésből a tesztvegyületek által előidézett leszorítását határozzuk meg.
A receptorkötődés meghatározását Borman és társai módszerének [Regulatory Peptides 15, 143-153 (1986)] módosításával végezzük el. A 125jód-jelzett motilin előállítása céljából motilint önmagában ismert módon [például Bloom és társai módszerével analóg módon; Scand. J. Gastroenterol. 11, 47-52 (1976)} enzimatikusan laktoperoxidáz felhasználásával jódozunk.
A tesztnél felhasznált házinyúlantrum-szövethomogenizátum előállítása céljából a nyálkahártyától megszabadított antrumot 10-szeres térfogatú hideg homogenizáló pufferoldatban (50 mM trisz-HCl-puffer; 250 mM szacharóz, 25 mM kálium-klorid, 10 mM magnéziumklorid, pH 7,4) inhibitor hozzáadása mellett (1 mM jódacetamid, 1 μΜ pepstatin, 0,1 mM metil-szulfonil-fluorid, 0,1 g/1 tripszininhibitor, 0,25 g/1 Bactracin) homogenizátorban percenkénti 1500 fordulat mellett 15 mp-en keresztül centrifugáljuk. A homogenizátumot 1000 g mellett 15 percen át centrifugáljuk, a kapott maradékot homogenizációs pufferrel négyszer mossuk, végül 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban (az antrum tömege ötszörösének megfelelő térfogat) újraszuszpendáljuk. A teszthez az ily módon kapott szövetfrakciót használjuk fel (a továbbiakban „nyers membránkészítmény”).
A kötődési kísérlethez 200 pl nyers membránffakció (0,5-1 mg fehérje) 400 pl A-pufferoldattal (50 mM trisz-HCl-puffer, 1,5% BSA, 10 mM magnézium-klorid, pH 8,0) képezett oldatát 100 pl jódozott motilin Bpufferoldattal (10 mM trisz-HCl-puffer, 1% BSA, pH 8) képezett oldatával elegyítjük (végső koncentráció 50 pM) és 30 °C-on 60 percen át inkubáljuk. A reakciót 3,2 ml hideg B-pufferoldat hozzáadásával leállítjuk, majd a megkötött és meg nem kötött motilint egymástól centrifugálással (1000 g, 15 perc) elválasztjuk. A centrifugálás után pellet formájában kapott maradékot B-pufferoldattal mossuk és gamma-számlálóban megszámláljuk. A leszorítás meghatározását a tesztvegyület növekvő mennyiségét tartalmazó inkubációs közeg hozzáadásával végezzük el. Tesztvegyületoldatként 60 x 10~4 mólos vizes törzsoldatokból megfelelő hígítással készített vizes oldatokat alkalmazunk. A vízben nehezen oldható tesztvegyületeket előbb 60%-os etanolban oldjuk és a kapott oldatot annyi vízzel hígítjuk, hogy a tesztoldatok etanolkoncentrációja 1,6 térfogat% alatt legyen. A kapott mérési adatokból IC50-ként a tesztvegyület azon koncentrációját számítjuk ki, amely a jódozott motilin specifikus kötődését a motilinreceptorokon 50%-kal gátolja. Ezekből a értékekből a megfelelő pIC50-értékeket kiszámítjuk. A fenti módszer szerint meghatározva az
1. példa szerint előállított vegyület pIC50-értéke 7,85.
2. A tesztvegyület gyomortónusra kifejtett hatásának in vivő meghatározása
A gyomortónus a gyomorkiürülésnél fontos szerepet játszik. A megnövekedett gyomortónus gyorsabb gyomorkiürülést eredményez.
A tesztvegyületek gyomortónusra kifejtett hatását Beagle-kutyákon barosztát segítségével határozzuk meg, amely a kutyák gyomrában levő műanyagtasakkal van összekötve és a kutyagyomor térfogatának vagy nyomásának mérését lehetővé teszi. A barosztát segítségével állandó gyomomyomás mellett a gyomortérfogatot, vagy állandó gyomortérfogat mellett a gyomorban levő nyomást meghatározzuk. A gyomortónus növekedése esetén meghatározott nyomás mellett a gyomortérfogat csökken és meghatározott térfogat mellett a nyomás emelkedik. A tesztvegyületnek a gyomortónusra kifejtett hatásának vizsgálata során a kísérleti modellnél állandó nyomás mellett mérjük a tesztvegyület által előidézett gyomortérfogat-változást. A kísérleti állatok gyomrát lipidfelvétellel relaxáljuk, azaz a gyomortónus csökken és ezáltal a gyomortérfogat megfelelően növekszik. A tesztvegyület gyomortónust növelő hatása mértékeként a tesztvegyület beadagolása után a lipidhozzáadás által megnövelt gyomortérfogatnak a gyomortónus újranövekedése által fellépő százalékos csökkenését méljük. Az 1. példa szerint előállított vegyület ennél a tesztmodellnél a maximálisan elviselhető dózisban a lipid hozzáadása után megnövekedett gyomortérfogatot 69%-kal csökkenti.
Az (I) általános képletű vegyületek a gyomor-bél rendszerben kifejtett hatásaik alapján a gasztroenterológiában nagyobb emlősök - beleértve az embert - gyó4
HU 222 540 Β1 gyításában a gyomor-bél rendszer motilitászavarainak megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyászati hatóanyagként alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti vegyületek alkalmazandó dózisa természetesen esetenként változik és a kezelendő állapottól, valamint az adagolás módjától függ. A parenterálisan adagolható készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az orális készítmények. Nagyobb emlősök kezelése esetén - különösen a humángyógyászatban - a készítmények hatóanyag-tartalma egyedi dózisonként 1-100 mg.
A találmányunk szerint gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet és szokásos gyógyászati segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok formájában állíthatók elő. A galenikus készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik, szokásos szilárd hordozóanyagok (például tejcukor, keményítő vagy talkum) vagy folyékony hígítóanyagok (például víz, zsírok, olajok vagy folyékony paraffinok) és szokásos gyógyászati segédanyagok (például szétesést elősegítő anyagok, oldásközvetítők vagy tartósítószerek) felhasználásával.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa [(1 'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1 ’-Hidroxi-propil)-3-[ (2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metila-L-ribohexopiranozil)-oxi]-5-[(3,4,6-trideoxi-3-(Nmetil-N-izopropil-amino)-$-D-xilohexopiranozil)-oxi]2,4,6,8,11,14-hexametil-l 0,13,15-trioxa-triciklo[9.2.1 ,l9-6]pentadekan-l-on [R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület izomerkeveréke]
A) N-Dezmetil-erythromycin A előállítása g (27,2 millimól) erythromycin A-t és 11,2 g (136,2 millimól) nátrium-acetátot 200 ml, 8:2 arányú metanol-víz elegyben oldunk. A kapott oldatot 47 °Cra melegítjük, majd 6,9 g (136,2 millimól) jódot adunk hozzá. A pH-értéket híg vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 8 és 9 között tartjuk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából 3 óra múlva 1 liter víz és 20 ml ammónium-hidroxid-oldat elegyébe öntjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot ammónium-hidroxidot tartalmazó vízzel mossuk és bepároljuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó nyersterméket aceton és ammónium-hidroxid-oldat 50:3 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A kapott cím szerinti vegyület 143-148 °C-on olvad.
B) N-Dezmetil-8,9-anhidro-erythromycin-A-6,9hemiketál előállítása [R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület] g, az A) bekezdés szerint előállított vegyületet 110 ml jégecetben oldunk és az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jéghűtés közben 400 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatba csepegtetjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel mossuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó nyersterméket előbb éterből, majd metanolból átkristályosítjuk. 14 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 145 °C.
C) [2R(2’R,3’R),3S,4S,5R,6R,10R,llR]-ll-(2’,3’Dihidroxi-pent-2’-il)-3-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi]-5-[(3,4,6-trideoxi-3metil-amino-P-D-xilohexopiranozil)-oxi]-2,4,6,8,10pentametil-12,13-dioxa-biciklo[8.2.1]tridec-8-én-l-on [R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyület] előállítása
9,4 g (13,4 millimól), a B) bekezdés szerint előállított vegyületet 1,9 g (13,4 millimól) kálium-karbonáttal metanolban 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából bepároljuk, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó nyersterméket izopropanolból átkristályosítjuk. 7,1 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 199-200 °C, optikai forgatóképesség [a]j?=-31,6° (c=l, metanol).
D) [2R(2’R,3’R),3S,4S,5R,6R,10R,llR]-ll-(2’,3’Dihidroxi-pent-2’-il)-3-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi]-5-[(3,4,6-trideoxi-3-(Nmetil-N-izopropil-amino)-p-D-xilohexopiranozil)-oxi]2,4,6,8,10-pentametil-12,13-dioxa-biciklo[8.2. l]tridec8-én-l-on [R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület előállítása] g (2,8 millimól), a C) bekezdés szerint előállított, terméket metanolban oldunk és az oldat pH-ját híg sósavoldat hozzáadásával 4-re állítjuk be. Az oldathoz 2 g molekulaszitát (kalcium-alumínium-szilikát, pórusátmérő 4 Á), fölös mennyiségű acetont és 0,4 g (6,4 millimól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 12 órán át keveijük. Feldolgozás céljából a molekulaszitát leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, vízzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktum bepárlása után visszamaradó nyersterméket kovasavgélen végzett kromatografálással és 95:5 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,4 g tisztított cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 130-134 °C, optikai forgatóképesség [a]g'=-32,8°.
E) A cím szerinti vegyület előállítása g, a D) bekezdés szerint előállított terméket 2250 ml vízhez adunk. Az elegyhez keverés közben pH 2-3 érték eléréséig tömény sósavat csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából tömény ammóniaoldat hozzáadásával pH 11 értékre lúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk, a visszamaradó nyersterméket acetonitriles átkristályosítással tisztítjuk. 19,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 181-183 °C, optikai forgatóképesség [a]]?=-52,2°.
Izomerek szétválasztása
Az izomerek szétválasztását szemipreparatív nagy teljesítőképességű folyadékkromatográfiával (High performance liquid chromatography; HPLC), 300 mm hosszúságú és 7,8 mm átmérőjű kész oszlopon (gyártó cég Waters) végezzük el. Fordított fázisú oszlopanyagot („Symmetry-PrepR” C 18, 7 pm) alkalmazunk.
HU 222 540 Β1
Eluálószerként 600 ml vizes 0,05 mólos kálium-dihidrogén-foszfát-oldat (pH-érték 6,0; 1 mólos nátrium-hidroxid-oldattal beállítva) és 400 ml acetonitril elegyét alkalmazzuk.
A 8R-izomert 5,2 perces retenciós idővel kapjuk.
A 8S-izomert 6,8 perces retenciós idővel kapjuk.
2. példa [(1 ‘R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1 ’-Hidroxi-propil)-3-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil- 10 a.-L-ribohexopiranozil)-oxi]-5-[(3,4,6-trideoxi-3-(Nizopropil-amino)-$-D-xilohexopiranozil)-oxi]2,4,6,8,11,14-hexametil-l 0,13,15-trioxa-triciklo[9.2.1 .l96]pentadekan-l-on [R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület izomerkeveréke]
A) [2R(2’R,3’R)-3S,4S,5R,6R,10R,llR]-ll-(2’,3’Dihidroxi-pent-2’-il)-3-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribohexopiranozil)-oxi]-5-[(3,4,6-trideoxi3-(N-izopropil-amino)-P-D-xilohexopiranozil)-oxi]- 20 2,4,6,8,10-pentametil-12,13-dioxa-biciklo[8.2.1]tridec8-én-1-on előállítása
7,3 g nátrium-metilát és 500 ml metanol elegyét nitrogénatmoszférában 0 °C-ra hűtjük. Ezután 20 g, az 1D) példa szerint előállított (II) általános képletű vegyület (R1 jelentése metilcsoport) 100 ml metanollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, majd részletekben 34,1 g jódot adagolunk be. A reakcióelegyet 24 órán át 0-5 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából 58 g nátrium-tioszulfát és 48 ml tömény ammóniaol- 30 dat 1,5 liter vízzel képezett oldatához adjuk. A vizes fázist 4 χ 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 ml tömény ammóniaoldat és 100 ml víz elegyével egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett 35 oszlopkromatografálással tisztítjuk. 0,5 g tisztított cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 147-155 °C, optikai forgatóképesség [α]$= -26,2°.
B) A cím szerinti vegyület előállítása 1 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket az 1E) példában leírt módon reagáltatunk. 0,47 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 201-209 °C, op5 tikai forgatóképesség [a]j?=-45,8°.
3. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
| Komponens | Mennyiség, mg |
| [(1’R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]- | |
| 11-(1 ’-Hidroxi-propil)-3-[(2,6dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-a-Lribohexopiranozil)-oxi]-5-[(3,4,6trideoxi-3-(N-metil-N-izopropilamino)-p-D-xilohexopiranozil)oxi]-2,4,6,8,11,14-hexametil10,13,15-trioxa-triciklo[9.2.1.19 6]pentadekan-l-on | |
| [R1 helyén metilcsoportot tartalmazó | |
| (I) általános képletű vegyület izomerkeveréke) | 20 mg |
| Kukoricakeményítő | 60 mg |
| Tejcukor | 135 mg |
| Zselatin (10%-os oldat) | 6 mg |
| A hatóanyagot, kukoricakeményítőt és tejcukrot a 10%-os zselatinoldattal eldörzsöljük. A kapott pasztát aprítjuk, a nyert granulátumot megfelelő tálcára visszük és 45 °C-on szárítjuk. A szárított granulátumot aprítóberendezésen átvisszük és keverőberendezésben az alábbi | |
| segédanyagokkal összekeverjük. | |
| Segédanyag | Mennyiség, mg |
| Talkum | 5 mg |
| Magnézium-sztearát | 5 mg |
| Kukoricakeményítő | 9 mg |
A kapott keverékből 240 mg tömegű tablettákat készítünk.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű [(l’R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,llR,12R,14R]-ll-(l’-hidroxi-propil)-2,4,6,8,11,14-hexametil-10,13,15-trioxatriciklo[9.2.1.19 6]pentadekan-1 -on-származékok, mely képletben R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, és stabil gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R1 jelentése metilcsoport.
- 3. Gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet és szokásos gyógyászati segédanyagokat és/vagy hordozóanyagokat tartalmaz.
- 4. Eljárás (I) általános képletű [(l’R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,llR,12R,14R]-ll-(l’-hidroxi-propil)-2,4,6,8,11,14-hexametil-10,13,15 -trioxatriciklo[9.2.1.19 6]pentadekan-1-on-származékok, mely képletben R1 jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom, és stabil gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű [2R(2’R,3’R),3S,4S,5R,6R,10R,l lR]-ll-(2’,3’dihidroxi-pent-2 ’ - il)-2,4,6,8,1 0-pentametil-12,13 -dioxabiciklo[8.2.1]tridec-8-én-l-on-származékot, mely képletben R1 jelentése a fent megadott, savas kezeléssel egy (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben a kapott, R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületbe az R1 metilcsoportot bevisszük, vagy a kapott, R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből az R1 metilcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben egy szabad (I) általános képletű vegyületet stabil savaddíciós sóvá alakítunk, vagy egy savaddíciós sót a szabad (I) általános képletű vegyületté alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19644195A DE19644195A1 (de) | 1996-10-24 | 1996-10-24 | 10,13,15-Trioxatricyclo[9.2.1.1.·9·.·6·]-pentadecanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9701660D0 HU9701660D0 (en) | 1997-12-29 |
| HUP9701660A2 HUP9701660A2 (hu) | 1998-05-28 |
| HUP9701660A3 HUP9701660A3 (en) | 1998-08-28 |
| HU222540B1 true HU222540B1 (hu) | 2003-08-28 |
Family
ID=7809858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701660A HU222540B1 (hu) | 1996-10-24 | 1997-10-17 | 10,13,15-trioxa-triciklo[9.2.1.1. 9.6]pentadekanon-származékok, eljárás e vegyületek előállítására és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5912235A (hu) |
| EP (1) | EP0838469B1 (hu) |
| JP (1) | JP4175682B2 (hu) |
| KR (1) | KR100466495B1 (hu) |
| CN (1) | CN1093133C (hu) |
| AR (1) | AR009809A1 (hu) |
| AT (1) | ATE211745T1 (hu) |
| AU (1) | AU726092B2 (hu) |
| BR (2) | BR9705143A (hu) |
| CA (1) | CA2219311C (hu) |
| CZ (1) | CZ291768B6 (hu) |
| DE (2) | DE19644195A1 (hu) |
| DK (1) | DK0838469T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ2322A1 (hu) |
| ES (1) | ES2170318T3 (hu) |
| HK (1) | HK1010885A1 (hu) |
| HU (1) | HU222540B1 (hu) |
| IL (1) | IL121969A (hu) |
| MX (1) | MX9707974A (hu) |
| NO (1) | NO308362B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ328979A (hu) |
| PL (1) | PL184693B1 (hu) |
| PT (1) | PT838469E (hu) |
| RU (1) | RU2181727C2 (hu) |
| SK (1) | SK283114B6 (hu) |
| UA (1) | UA44310C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA979059B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998023629A1 (fr) * | 1996-11-26 | 1998-06-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Composes de macrolides comportant une chaine a 13 elements, medicament les contenant et leur procede de preparation |
| PT1489090E (pt) * | 2000-08-17 | 2006-05-31 | Kitasato Inst | Novos derivados de pseudoeritromicina |
| JP2003007917A (ja) * | 2001-06-19 | 2003-01-10 | Sanyo Electric Co Ltd | 回路装置の製造方法 |
| US6986882B2 (en) * | 2002-01-17 | 2006-01-17 | Astrazeneca Ab | Therapy for functional dyspepsia |
| US7521420B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-04-21 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor |
| GB0611907D0 (en) | 2006-06-15 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| JP2009501199A (ja) | 2005-07-12 | 2009-01-15 | グラクソ グループ リミテッド | Ｇｐｒ３８アゴニストとしてのピペラジンヘテロアリール誘導体 |
| MX2008001211A (es) | 2005-07-26 | 2008-03-24 | Glaxo Group Ltd | Derivados de bencilpiperazina y su uso medico. |
| CA2632779A1 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | Pfizer Inc. | Method for demethylating the 3'-dimethylamino group of erythromycin compounds |
| DE602007006019D1 (de) | 2006-06-28 | 2010-06-02 | Glaxo Group Ltd | Für die behandlung von durch den gpr38-rezeptor vermittelten krankheiten geeignete piperazinylderivate |
| JP5684474B2 (ja) | 2006-09-11 | 2015-03-11 | オセラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | 胃腸の運動障害疾患の治療のためのモチリン受容体の大環状アンタゴニスト |
| RU2533116C2 (ru) | 2009-02-27 | 2014-11-20 | Раквалиа Фарма Инк. | Оксииндольные производные, обладающие агонистической активностью в отношении мотилинового рецептора |
| WO2014156339A1 (ja) * | 2013-03-25 | 2014-10-02 | ゼリア新薬工業株式会社 | 食後期の胃運動亢進剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3725385A (en) * | 1970-11-02 | 1973-04-03 | Abbott Lab | Process for the demethylation of 3-amino macrolides |
| US5106961A (en) * | 1987-05-26 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Erythromycin ring-contracted derivatives |
| US4920102A (en) * | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating gastrointestinal disorders |
| DE4200145A1 (de) * | 1992-01-07 | 1993-07-08 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1996
- 1996-10-24 DE DE19644195A patent/DE19644195A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-09-23 AR ARP970104375A patent/AR009809A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-29 DZ DZ970172A patent/DZ2322A1/xx active
- 1997-10-01 CZ CZ19973106A patent/CZ291768B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-07 KR KR1019970051470A patent/KR100466495B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-09 ZA ZA9709059A patent/ZA979059B/xx unknown
- 1997-10-14 IL IL12196997A patent/IL121969A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-16 MX MX9707974A patent/MX9707974A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 AT AT97118000T patent/ATE211745T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 NZ NZ328979A patent/NZ328979A/xx unknown
- 1997-10-17 SK SK1419-97A patent/SK283114B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 PT PT97118000T patent/PT838469E/pt unknown
- 1997-10-17 ES ES97118000T patent/ES2170318T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 EP EP97118000A patent/EP0838469B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 DE DE59705964T patent/DE59705964D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-17 HU HU9701660A patent/HU222540B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 DK DK97118000T patent/DK0838469T3/da active
- 1997-10-21 US US08/954,891 patent/US5912235A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-22 JP JP28986197A patent/JP4175682B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-22 AU AU42788/97A patent/AU726092B2/en not_active Ceased
- 1997-10-22 CN CN97121157A patent/CN1093133C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-23 RU RU97117347/04A patent/RU2181727C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 PL PL97322802A patent/PL184693B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 UA UA97105178A patent/UA44310C2/uk unknown
- 1997-10-24 CA CA002219311A patent/CA2219311C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 BR BR9705143-8A patent/BR9705143A/pt active Search and Examination
- 1997-10-24 BR BR9705157-8A patent/BR9705157A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-24 NO NO974934A patent/NO308362B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-10 HK HK98111873A patent/HK1010885A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2126416C1 (ru) | Производные эритромицина, фармацевтическая композиция на их основе, способ их получения и промежуточные соединения | |
| JP3130097B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、その製造法、得られる新規な中間体及びそれらの薬剤としての使用 | |
| HU222540B1 (hu) | 10,13,15-trioxa-triciklo[9.2.1.1. 9.6]pentadekanon-származékok, eljárás e vegyületek előállítására és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| FI106862B (fi) | Menetelmä 4,13-dioksabisyklo[8.2.1]tridekenonijohdannaisten ja niiden välituotteiden valmistamiseksi | |
| MXPA97007974A (en) | Derivatives of 10, 13, 15-trioxatriciclo [9.2.1.1 9.6] -pentadecanona, procedures for its preparation and medicines that contain these compounds | |
| JPS5973598A (ja) | ２０−アミノマクロライド誘導体 | |
| US6165985A (en) | 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| KR100584017B1 (ko) | 11-아세틸-12,13-디옥사바이시클로〔8.2.1〕-트리데케논 유도체,이의 제조방법 및 이 화합물을 포함하는 약제 | |
| JPH06321942A (ja) | エリスロマイシンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| JPH08104640A (ja) | Ｉｌ−５産生抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20030626 |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |