KR19980032626A

KR19980032626A - 10,13,15-트리옥사트리시클로[9.2.1.1]-펜타데카논 유도체와 그 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 의약품

Info

Publication number: KR19980032626A
Application number: KR1019970051470A
Authority: KR
Inventors: 다그마르 휄티에; 울프 프로이쇼프; 크리스치안 에크호우트; 에밀 핀너
Original assignee: 독토르 디터 라우어; 솔베이 파머슈티컬스 게엠베하
Priority date: 1996-10-24
Filing date: 1997-10-07
Publication date: 1998-07-25
Also published as: HUP9701660A3; CZ291768B6; RU2181727C2; SK141997A3; DZ2322A1; AR009809A1; HUP9701660A2; US5912235A; CZ310697A3; NZ328979A; CN1093133C; BR9705157A; NO974934D0; CA2219311C; EP0838469B1; DE59705964D1; ZA979059B; UA44310C2; EP0838469A1; SK283114B6

Abstract

위장계통에 효과가 있는 모틸린-경쟁성을 갖는 고리-축소된 N-데스메틸-N-이소프로필-에리스로마이신-A-스피로아세탈 유도체와 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

10,13,15-트리옥사트리시클로[9.2.1.19.6]-펜타데카논 유도체와 그 제조방법 및 이 화합물을 함유하는 의약품

본 발명은 모틸린-경쟁성(motilin-agonistic properties)을 갖는 새로운 N-치환 [(1'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1'-하이드록시프로필)-3-[(2,6-데옥시-3-C-메틸-3-0-메틸-α-L-리보-헥소피라노실)-옥시]-5-[(3,4,6-트리데옥시-3-아미노-β-D-크실로-헥소피라노실)-옥시]-2,4,6,8,11,14-헥사메틸-10,13,15-트리옥사트리시클로[9.2.1.1^9.6]-펜타데칸-1-온 화합물과 이의 산부가염 및 이 화합물을 함유하는 약제학적 제제와 이 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 에리스로마이신 A의 고리-축소된(ring-contracted) N-데스메틸-N-이소프로필-스피로아세탈 유도체이다.

항생제 에리스로마이신 A는 종래에 알려진 항생작용 외에도 항생제에는 바람직하지 않은 위장게통의 부작용, 특히 위장계통의 위장경련, 메스꺼움, 구토 및 설사를 수반하는 수축활동을 급격히 증가시키는 부작용을 갖고 있다.

상기한 에리스로마이신 A가 항생작용을 사실상 나타내지 않고 그 대신 위, 장의 운동성에 영향을 미치는 작용을 하도록 에리스로마이신 A를 변형시키려는 시도가 수차례 있어 왔다. EP특허출원 0 550 895호에는 위장에 효과적인 모틸린-경쟁성을 지닌 고리-축소된 N-데스메틸-N-이소프로필-에리스로마이신 A 유도체가 공지되어 있다.

본 발명의 목적은 항생제 효과가 없으며, 향상된 활성 프로파일을 가지고 위장계통의 운동성에 유익한 영향을 미치는 특징을 갖는, 경구투여에 의해 효과를 나타내는 에리스로마이신 A의 신규한 고리-축소된 유도체를 개발하고자 하는 것이다.

에리스로마이신 A의 신규한 고리-축소된 N-데스메틸-N-이소프로필-스피로아세탈 유도체는 선택적 모틸린-경쟁성을 가지며, 위장계통의 운동성을 바람직한 방식으로 자극하여, 하부 식도 괄약근의 긴장 및 위의 긴장을 강화하는 효과를 나타낸다. 본 발명에 따른 물질들은 위장계통의 운동성 장애를 치료하는 데에 적합하며, 우수한 내약성과 우수한 경구 작용효과 및 우수한 항상성을 갖는다.

그러므로 본 발명은 일반식 I의 신규한 [(1'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1'-하이드록시프로필)-2,4,6,8,11,14-헥사메틸-10,13,15-트리옥사트리시클로[9.2.1.1^9.6]-펜타데칸-1-온 유도체와, 안정하고 생리적으로 수용할 만한 이들의 산부가염에 관한 것이다.

[일반식 I]

여기서 R¹은 메틸 또는 수소를 나타낸다.

좀 더 유리하게는, 일반식 I의 화합물에서 R¹은 특히 메틸을 의미한다.

일반식 I의 화합물은 종래에 공지된 방법에 따라 일반식 II의 [2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,11R]-11-(2', 3'-디하이드록시펜트-2'-일)-2,4,6,8,10-펜타메틸-12,13-디옥사바이시클로[8.2.1]-트리덱-8-엔-1-온 유도체를 산처리를 통해서 일반식 I의 화합물로 전환시켜 얻을 수 있으며, 원하는 경우에는, R¹이 수소인 얻어진 일반식 I의 화합물에 메틸 라디칼 R¹을 도입하거나, R¹이 메틸인 얻어진 일반식 I의 화합물에 메틸 라디칼 R¹을 분리해내거나, 경우에 따라서는, 일반식 I의 화합물을 안정된 산부가염으로 전환시키거나, 또는 상기 산부가염을 일반식 I의 유리된 화합물로 전환시킨다.

[일반식 II]

여기에서 R¹은 상술한 의미를 갖는다.

일반식 I의 화합물은 양성자에 의해 촉매된 분자내 스피로고리화(spirocyclization)를 통해 일반식 II의 화합물로부터 얻어진다. 상기 스피로고리화는 종래에 공지된 방법에 따라 산처리, 바람직하게는 수성 매질에서 비교적 낮은 pH 예를 들면 최고 pH 3 정도, 적당하게는 1.5~3 사이의 pH에서 산처리함으로써 이루어진다. 산으로서는 일반식 I과 II의 화합물중의 다른 관능기에 대해 불활성인 수용성 무기산 또는 유기산이 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면 이차적인 가수분해 부반응이 발생하지 않도록 상기 pH값이 1 이하로 감소하는 것을 방지하는 것이 본 발명의 목적에 합당하다. 적합한 반응매질의 예로서는 수성 염산용액 또는 수성 초산용액이 있다. 유리하게는 고리화반응은 실온에서 수성 염산용액내에서 수행된다.

R¹이 수소인 얻어진 일반식 I의 화합물은 원하는 경우에는 공지의 방식으로 알킬화하여 상응하는 N-메틸-화합물로 될 수 있다. 이러한 알킬화는 종래의 방식에 따라 메틸할라이드와 반응시키거나 또는 환원 조건하에서 포름알데히드와 반응시키는 환원적 알킬화에 의해 이루어지며, 예를 들어 일반식 III의 화합물의 알킬화를 위하여 이하에 제시된 조건에서 실시 가능하다.

R¹이 메틸인 일반식 I의 화합물에서 메틸 라디칼 R¹은 원하는 경우에는 나중에 분리가능하다. 탈메틸화(demethylation)는 종래 방식에 따라 상기 화합물을 적절한 염기의 존재하에 불활성 용매에서 할로겐, 특히 요오드 및/또는 브롬으로 처리함으로써 이루어진다. 적절한 염기로서는, 예를 들어 알칼리금속알콜레이트, 알칼리금속하이드록시드 및 약한 유기산의 알칼리금속염이 적합하다.

일반식 I의 화합물은 공지 방법에 따라 반응혼합물로부터 분리되어 세척된다. 산부가염은 통상적인 방식으로 유리 염기화되고,이 유리 염기(free bases)는 원하는경우에는 공지방법대로 약리학상 허용가능한 산부가염으로 전환된다. 이차적인 가수분해반응을 방지하기 위해서는 염 형성을 위해 동등량의 산을 사용해야 한다.

약리학상으로 수용가능한 일반식 I 화합물의 산부가염의 예로는 무기산, 예를 들어 카르본산, 할로겐수산, 특히 염산 등의 염 또는 유기산, 예를 들어 말레인산, 푸마르산, 젖산, 타타르산 또는 초산과 같은 저지방족 모노- 또는 디카르본산의 염이 적합하다.

스피로고리화반응으로 형성된 키랄 중심인 위치 8의 탄소핵에서 두개의 에피머형이 존재할 수 있으며, 따라서 일반식 I 화합물의 두가지 이성질체들이 가능하다. 본 발명은 일반식 I의 이성질체 혼합물 뿐만 아니라 순수 이성질체 조성물도 포함한다. 이성질체 혼합물은 고리폐쇄반응에 의해 제조된다. 순수 이성질체들은 이 혼합물에서 공지된 방법에 따라 일반적인 분리방법을 통해, 예를 들면 크로마토그래피 분리를 통해 얻어질 수 있다.

일반식 II의 출발화합물은 EP 0 550 895 A에 공지되어 있으며, 거기에 설명된 방법에 따라 제조가능하다. 일반식 III의 화합물에 공지의 방법에 따라 이소프로필라디칼을 도입함으로써, 일반식 II의 화합물을 얻어낼 수 있다.

[일반식 III]

R¹은 상술한 바와 같은 의미이다.

이소프로필 라디칼을 도입하기 위하여 일반식 III의 화합물을 공지의 방법대로 알칼화할 수 있다. 바람직하게는, 알킬화는 공지의 방법에 따라 일반식 III의 화합물을 환원 조건하에서 아세톤과 반응시키는 환원적 알킬화에 의해 수행된다. 예를 들어 일반식 III의 화합물은 나트륨시아노보로하이드리드, 나트륨트리아세톡시보로하이드리드 또는 나트륨보로하이드리드와 같은 보로하이드리드 착화물과 같은 환원제의 존재하에 아세톤과 반응될 수 있다. 원하는 경우에는, 알킬화, 특히 R¹이 메틸인 일반식 III의 화합물의 알킬화는 이소프로필할라이드, 특히 이소프로필요오드, 또는 이소프로필설페이트 또는 이소프로필설폰산에스테르와의 반응에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 목적에 맞도록 상기 알킬화는 반응조건하에서 불활성인 유기용매내에서 수행된다. 환원적 알킬화의 경우에는 예를 들어 과량의 아세톤이 용매의 역할을 할 수 있다. 또한 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산과 같은 시클릭 에테르, 톨루엔 또는 저급알코올과 같은 방향족 탄화수소가 용매로서 적합하다. 상기 알킬화는 실온과 용매의 비등점과의 사이의 온도에서 이루어진다. 이소프로필유도체, 예를 들면 이소프로필요오드와 같은 이소프로필할라이드를 사용하여 알킬화를 할 경우에는, 예를 들어 알칼리금속카보네이트 또는 터셔리 유기 아민과 같은 같은 염기의 존재하에 실시된다.

원하는 경우에는, R¹이 수소인 일반식 II의 화합물에 메틸 라디칼 R¹이 도입되거나, 또는 R¹이 메틸인 일반식 II의 화합물에서 메틸 라디칼 R¹이 분리 제거될 수 있다. 이러한 종류의 메틸화 또는 탈메틸화는 공지의 방법대로, 예를 들면 일반식 I의 화합물에 메틸기를 도입하거나 분리하기 위해 설명된 조건하에서 이루어진다.

일반식 III의 화합물은 일반식 IV의 에리스로마이신 A에서부터 출발하여 공지의 방법에 따라 얻어질 수 있다.

[일반식 IV]

에리스로마이신 A는 공지의 방법으로, 예를 들어 DE-OS 21 54 032에 개시된 방법에 따라 적절한 염기의 존재하에서 불활성 용매내에서 할로겐, 바람직하게는 요오드화 반응시킴으로써 모노- 또는 디탈메틸화된다. 이때의 염기로서는, 예를 들어 알칼리금속알코올레이트, 알칼리금속하이드록사이드, 알칼리금속카보네이트 및 알칼리금속아세테이트 또는 알칼리금속프로피오네이트와 같은 약 카르본산의 알칼리금속염이 적합하다. 탈메틸화된 에리스로마이신 화합물에 대하여 1~10 당량의 할로겐이 사용될 수 있다. 모노탈메틸화용 염기로서는 알칼리금속하디르록사이드 및/또는 알칼리금속염이 바람직하게 사용된다. 염기의 양은, 바람직하게는 pH 5~9가 보장되도록 선택된다. 용매로서는 메탄올, 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 시클릭 에테르, 디메틸포름아미드 또는 이들 용매와 물의 혼합물들이 적합하다. 상기 모노탈메틸화는 본 발명에 따르면 실온과 50℃ 사이의 온도에서 실시된다. 반응은 광선을 조사함으로써, 예를 들어 석영 또는 내열 유리(예를 들어 Pyrex^R) 필터가 장착된 저압수은램프로부터 파장 290nm이상의 광선을 조사함으로써 이루어진다. 상기 디탈메틸화는, 바람직하게는 메탄올과 같은 건조된 저급알코올에서 상응하는 알칼리금속알콜레이트의 존재하에 0~10℃ 사이의 온도에서 실시된다. 원하는 경우에는, 디탈메틸화된 물질의 제조는 이미 모노탈메틸화된 물질로부터 시작할 수 있다.

모노- 또는 디탈메틸화된 에리스로마이신 A는 공지의 방법대로 마일드한 산처리를 함으로써 일반식 V의 모노- 또는 디탈메틸화된 8,9-안하이드로에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈로 전환된다.

[일반식 V]

여기서 R¹은 수소 또는 메틸을 의미한다.

상기 헤미케탈형성은, 예를 들어 실온과 약 50℃ 사이의 온도에서 구연산, 포름산 또는 빙초산 또는 희석 광산(mineral acid)과 같은 유기산으로 처리함으로써 이루어진다.

일반식 V의 화합물 중의 에리스로마이신 골격의 14-원(14-membered) 락톤고리의 고리축소는 공지의 방법에 따라 상응하는 일반식 III의 화합물의 형성과 함께 12-원 락톤고리를 제공하는 분자내 락톤전환(translactonization)에 의해 실시된다. 이를 위하여, 일반식 V의 화합물은 공지의 방법에 따라 저급알코올에서, 예를 들어 40~70℃ 사이의 온도로, 바람직하게는 반응혼합물의 비등점으로 가열된다. 염기로서는, 특히 알칼리금속카보네이트가 적합하다. 그러나 3차 아민, 특히 3차 저급알킬아민과 같은 유기 염기 역시 적합하다. 고리축소화에 의해 키랄중심의 구조는 변하지 않는다.

일반식 I의 새로운 화합물 및 그들의 생리적으로 수용가능한 산부가염은 흥미로운 약리학적 특징을 갖는다. 특히 위장계통의 운동성을 자극하는 모틸린-경쟁성을 갖는다. 상기 화합물은 구강투여에 의해 우수한 효과를 갖는 유익한 활성 프로파일로 특징지워진다. 이 화합물은 항생제 작용을 하지 않으며, 모틸린 수용체에 대해 높은 선택적 친화력을 갖는다. 반면에 모틸린-경쟁 효과를 보이는 투여량 범위에서는 아드레날린 수용체, 아세틸콜린 수용체, 히스타민 수용체, 도파민 수용체 또는 세로토닌 수용체와 같은 위장계통의 다른 수용체들에 대해서는 실제적으로 어떤 상대적 친화력도 갖지 않는다. 이 화합물은 놀랄만큼 좋은 간-친화력을 가지므로 장기간 사용에 적합하다.

건강한 상태에서는, 섭취한 음식물의 소화를 잘 조절하기 위하여, 또한 음식물 섭취 직후 뿐만 아니라 위장계통이 비어 있을 때에도 위장계통이 수축활동을 잘 할 수 있도록 하기 위하여 위장계통의 자율신경 시스템과 호르몬이 함께 작용한다. 모틸린은 공지된 위장계통 펩티드 호르몬인데, 이는 위장계통의 운동성을 촉진하고, 공복 상태에서나 음식물 섭취후에 전체 위장계통이 동등한 운동성을 갖도록 유도하는 역할을 한다.

일반식 I의 화합물은 모틸린에 유사한 생리적 효과를 나타낸다. 이 화합물은 모틸린 수용체에 대해서 경쟁물질로서 작용한다. 따라서 일반식 I의 화합물은 위장부분 및 하부 식도괄약근에 뛰어난 촉진효과를 보인다. 상기 화합물은 특히 위-공복(emptying) 촉진, 위 근육긴장 증가 및 식도 괄약근의 긴장상태의 장시간 지속을 증가시키는 작용을 한다. 이들의 모틸린-유사 활성프로파일로 인해, 이들 화합물은 위장계통의 운동장애 및/또는 반유동체의 소화물이 위로부터 식도로 역류하는 것과 연관이 있는 병리학적 상태의 치료에 적합하다. 따라서 상기 일반식 I의 화합물들은, 예를 들어 위긴장 장애, 위공복 장애 및 위식도 역류, 소화불량 및 수술후 운동성 장애 등과 같은 다양한 원인을 갖는 경증 위아토니 증상에 적합하다.

위장계통에 효과를 보이는 일반식 I의 화합물의 특징들은 약리학상의 표준 시험방법들을 사용하면 시험관내 또는 생체내에서 검증될 수 있다.

[실험방법 설명서]

1. 모틸린 수용체에의 실험물질의 결합능력의 결정

일반식 I 화합물의 모틸린 수용체에 대한 친화력은 집토끼의 낭(antrum)에서 추출한 조직 균질물(tissue homogenate)을 분별증류함으로써 시험관내에서 측정된다. 방사능 치환으로 표시된 요오드화 모틸린은 테스트물질과의 결합에 의해 모틸린 수용체로부터 결정된다.

수용체 결합 연구는 보르만 et al.(조절 펩티드 15(1986), 143-153)의 방법을 수정하여 실시된다.¹²⁵요오드-표시 모틸린을 제조하기 위하여 모틸린은 공지의 방법에 따라, 예를 들어 블룸 et al.(Scand. J. 가스트로엔테롤. 11(1976) 47-52)에 기재된 방법과 유사하게 락토페록시다제를 사용하여 효소적으로 요오드화된다.

테스트시에 사용될 조직 균질물을 집토끼낭으로부터 얻어내기 위해 점막을 제거한 낭을 분쇄한 다음 10배의 차가운 균질화 완충용액(50mM 트리스-HCl-완충용액, 250mM 슈크로즈, 25mM KCl, 10mM MgCl₂, pH 7.4)에 억제액(1mM 요오드아세트아미드, 1μM 펩스타틴, 0.1mM 메틸설포닐플루오라이드, 0.1g/l 트립신억제제, 0.25g/l 박트라신)을 첨가하여, 균질기를 사용하여 150rpm으로 15초간 균질화한다. 상기한 균질물은 그 후에 15분 동안 1000g에서 원심분리한다. 남은 잔사는 균질화 완충용액으로 4회 세척하고, 마지막으로 0.9% 나트륨클로라이드용액(낭의 5배 중량에 상응하는 부피)에 재현탁한다. 이렇게 얻은 조직 분획은 조(crude) 멤브레인 조제물로 언급되며, 테스트시에 이용된다.

결합테스트시에 200㎕의 조멤브레인 조제물(0.5~1mg 단백질)을 400㎕의 완충용액 A(50mM 트리스-HCl-완충용액, 1.5% BSA, 10mM MgCl₂, pH 8.0)중에서 완충용액 B(10mM 트리스-HCl-완충액, 1% BSA, pH 8)에 희석된 100㎕의 요오드화된 모틸린(최종농도 50pM)을 사용하여 30℃에서 60분간 배양한다. 상기 반응은 3.2㎖의 차가운 완충용액 B를 사용하여 중지되며, 결합 및 비결합된 모틸린은 원심분리기(1000g, 15분)에 의해서 서로 분리된다. 원심분리 후에 펠렛형태로 얻어진 잔사는 완충용액 B로 세척되며 감마-계수기로 계수된다. 이러한 치환-연구는 시험되는 물질의 증가량을 배양배지에 첨가함으로써 수행된다. 시험물질용액으로서는 수용성 용액을 이용한다. 이 용액은 60×10^-4몰의 수용성 스톡(stock)용액을 적절하게 희석하여 제조된다 물에서 심하게 용해되는 시험물질들은 먼저 60% 에탄올에 용해되며, 이 용액은 시험될 용액내에서의 상기 에탄올의 농도가 1.6Vol %를 초과하지 않을 만큼의 물로 희석한다. 각 시험물질의 IC₅₀은 요오드화된 모틸린의 모틸린-수용체로의 특이적 결합의 50% 억제효과를 보이는 농도를 측정한 데이터로부터 결정된다. 이 수치로부터 상응하는 plC₅₀값을 산정한다. 상술한 방법에 따라 결정된 실시예 1의 물질의 plC₅₀값은 7.85이었다.

2. 위 긴장에 대해 상기 물질들이 미치는 영향의 생체내 결정

위-근육긴장은 위를 비우는데에 중요한 역할을 한다. 위긴장이 증가되면 위-공복 촉진작용이 수반된다.

위긴장에 대한 상기 물질의 영향은 베아글(beagles)을 대상으로 개의 위 내의 플라스틱주머니와 연결되어 있으며 개의 위속 부피나 압력을 측정할 수 있는 기압계를 사용하여 결정된다. 상기 기압계를 사용함으로써 위속의 압력이 일정할 때의 위부피 또는 위속 부피가 일정할 때의 위압력이 결정된다. 위긴장이 증가할 경우에는 소정압력에서 위부피의 감소가 관찰되고, 소정 부피에서 압력은 증가된다. 시험물질들에 의해 나타나는 위긴장의 증가를 검사하기 위해 사용되는 시험모델에서 시험 물질들로 인하여 야기된 위부피변화를 일정한 압력에서 측정한다. 시험동물의 위들은 지방을 섭취함에따라 이완된다. 즉 위긴장이 감소한다. 이에 따라 위부피가 증가한다. 시험물질들의 위긴장-증가작용의 측정은, 지방투여로 인하여 증가된 위부피가 시험물질들을 섭취함에 따른 위긴장의 재증가로 인하여 감소되는 비율을 백분율단위로 측정한다. 이 시험모델에서 최대 내성(tolerable) 투여량의 실시예 1 물질은 지방질섭취에 따라 확대된 위부피를 69% 감소시킨 것으로 나타났다.

위장계통에서의 이러한 효과들로 볼 때 일반식 I의 화합물들은 위장병학에서 대형 포유동물, 특히 인간들을 위한 약픔으로서 위장계통의 운동성 장애를 예방하고 치료하는데 적합하다.

사용 투여량은 개인마다 차이가 있을 수 있으며, 따라서 치료하는 상태 및 투여형태의 종류에 따라 다르다. 예를 들어 일반적으로 비경구용 제제는 경구용 제제보다 활성물질의 함유량이 적다. 그러나 일반적으로는 대형 포유동물, 특히 인간에 투여하기 위해서는, 1회 투여분당 활성 물질의 함량이 1~100mg인 약품형태로 구성하는게 적합하다.

치료제로서 일반식 I의 화합물을 통상의 약제학적 보조제와 함께 정제, 캡슐, 좌약 또는 용액과 같은 약제학적 제형으로 구성하여 사용한다. 이러한 약제학적 제제들은 공지의 방법에 따라 젖당, 전분 또는 탈크와 같은 고형 비히클 물질, 또는 물, 지방유 또는 액체 파라핀과 같은 액체 희석제를 사용하고, 또한 일반적으로 사용하는 약제학적 보조제, 예를 들면 정제 붕해제, 용해제 또는 보존제를 사용하여 제조된다.

아래의 예들은 본 발명을 자세히 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

[(1'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1'-하이드록시프로필)-3-[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-0-메틸-α-L-리보-헥소피라노실)-옥시]-5-[(3,4,6-트리데옥시-3-(N-메틸-N-이소프로필)아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실)-옥시]-2,4,6,8,11,14-헥사메틸-10,13,15-트리옥사트리시클로[9.2.1.1^9.6]-펜타데칸-1-온(=일반식 I의 화합물의 이성질체혼합물, R¹=메틸).

A) N-데스메틸에리스로마이신 A의 제조

20g의 에리스로마이신 A(=27.2밀리몰) 및 11.2g(=136.2밀리몰)이ㅡ 나트륨아세테이트를 메탄올/물의 8:2 혼합용액 200㎖에서 용해한다. 상기 용액을 47℃로 가열한다. 그런 다음 6.9g(=136.2밀리몰)의 요오드를 첨가한다. 희석된 수성 나트륨하이드록사이드용액을 첨가하여 pH 8~9로 유지한다. 3시간이 경과한 후에, 반응혼합물을 1L의 물과 20㎖의 암모늄하이드록사이드용액의 혼합물을 붓는다. 상기 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 이 유기 추출물을 암모늄하이드록사이드-함유 물로 세척한 다음 농축한다. 용매를 제거한 후에 남아 있는 조생성물을 아세톤/암모늄 하이드록사이드 50:3의 용액으로 재결정화된다. 융점은 143~148℃이다.

B) N-데스메틸-8,9-안하이드로-에리스로마이신 A 6,9-헤미케탈(=일반식 V의 화합물, R¹=메틸)의 제조.

A)에서 얻어낸 생성물 중의 21g을 110㎖의 빙초산에 용해하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그런 다음 상기 반응혼합물을 얼음중에서 냉각되어 있는 400㎖의 농축 암모늄하이드록사이드용액에 적가한다. 상기 반응혼합물을 에틸아세테이트를 사용하여 추출하고, 이 유기 추출물을 물로 세척한 다음 용매를 제거한다. 잔사로서 남아있는 조생성물을 처음에는 에테르로 그리고 나중에는 메탄올로 재결정화한다. 융점 145℃인 순수생성물 14g을 얻었다.

C) [2R(2'R, 3'R), 3S,4S,5R,6R,10R,11R]-11-(2', 3'-디하이드록시펜트-2'-일)-3-[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-α-L-리보-헥소피라노실)-옥시]-5-[(3,4,6-트리데옥시-3-메틸아미노-β-D-크실로-헥소피라노실)-옥시]-2,4,6,8,10-펜타메틸-12,13-디옥사바이시클로[8.2.1]-트리덱-8-엔-1-온(일반식 III의 화합물, R¹=메틸)의 제조.

B)에서 얻은 생성물 9.4g(=13.4밀리몰)을 1.9g(=13.4밀리몰)의 칼륨카보네이트와 함께 메탄올중에서 2.5시간동안 환류하면서 가열한다. 상기 반응혼합물을 농축한 후에 물로 희석한 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 용매를 제거한 후에 남은 조생성물은 이소프로판올로 재결정화한다. 199~200℃의 융점을 갖는 순수생성물 7.1g을 얻었다. 광회전수[α]_D ²⁰:-31.6°(c=1, 메탄올).

D) [2R(2'R, 3'R), 3S,4S,5R,6R,10R,11R]-11-(2', 3'-디하이드록시펜트-2'-일)-3-[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-0-메틸-α-L-헥소피라노실)-옥시]-5-[(3,4,6-트리데옥시-3-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실)-옥시]-2,4,6,8,10-펜타메틸-12,13-디옥사바이시클로[8.2.1]-트리덱-8-엔-1-온(=일반식 II의 화합물, R¹=메틸)의 제조.

전술한 C)에서 얻은 생성물 2g(=2.8밀리몰)을 메탄올에 용해하고, 이 용액에 희석된 염산용액을 첨가함으로써 pH를 4이상으로 조절한다. 상기 용액에 분자체(칼슘알루미늄실리케이트, 기공직경 4Å) 2g, 과잉량의 아세톤, 그리고 0.4g(=6.4밀리몰의 나트륨시아노보로하이드리드를 첨가한다. 상기 반응혼합물을 12시간동안 교반한다. 분자체를 사용하여 여과하고, 여과물을 농축한 다음 물로 씻고 에틸아세테이트로 추출한다. 상기 에틸아세테이트 추출물을 농축한 후에 잔사로서 남은 조생성물을 실리카겔(용출용매 : 에틸아세테이트/메탄올=95:5)상에서 칼럼크로마토그래피로 정제한다. 130~134℃의 융점을 갖는 정제된 생성물 1.4g을 얻었다. 광회전수[α]_D ²⁰:-32.8°.

E) 표제화합물의 제조

D)에서 얻은 생성물 30g을 2250㎖의 물에 첨가한다. 교반후에 상기 혼합물에 농축 염산을 pH값이 2~3이 될 때까지 떨어뜨린ㄴ다. 그런 다음 상기 반응혼합물을 7시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물에 농축 암모니아용액을 pH값이 11이 될 때까지 첨가한다. 상기 반응혼합물을 디클로로메탄을 이용하여 추출한다. 상기 유기 추출물을 농축한다. 상기 디클로로메탄 추출물을 농축한 후에 남는 조생성물을 아세토니트릴로 재결정하여 정제한다. 융점 181~183℃의 표제화합물 19.6g을 얻었다. 광회전수[α]_D ²⁰:-52.2°.

이성질체 분리 :

이성질체의 분리는 최종 칼럼크기가 300mm(L)×7.8mm(ID)인 워터스사의 반예비적 고성능 액체크로마토그래피(약자로 HPLC)를 통하여 이루어진다. 역상-칼럼물질로는 Symmetry-C18(7㎛)을 사용한다. 용출제로서는 pH값이 6.0(1M NaOH-용액으로 조절됨)인 수성 0.05M KH₂PO₄용액 600㎖와 400㎖의 아세토니트릴로 이루어진 혼합물이 사용된다.

5.2분간의 체류시간(retention time)동안 8R 이성질체를 얻었다.

6.8분간의 체류시간동안 8S 이성질체를 얻었다.

[실시예 2]

[(1'R), 2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 9R, 11R, 12R, 14R]-11-(1'-하이드록시프로필)-3-[(2,6-데옥시-3-C-메틸-3-0-메틸-α-L-리보헥소피라노실)-옥시]-5-[(3,4,6-트리데옥시-3-(N-이소프로필아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실)-옥시]-2,4,6,8,11,14-헥사메틸-10,13,15-트리옥사트리시클로[9.2.1.1^9.6]-펜타데칸-1-온(=일반식 1 화합물의 이성질체 혼합물, R¹=수소).

A) [2R(2'R, 3'R), 3S,4S,5R,6R,10R,11R]-11-(2', 3'-디하이드록시펜트-2'-일)-3-[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-0-메틸-α-L-리보헥소피라노실)-옥시]-5-[(3,4,6-트리데옥시-3-(N-이소프로필아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실)-옥시]-2,4,6,8,10-펜타메틸-12,13-디옥사바이시클로[8.2.1]-트리덱-8-엔-1-온의 제조.

7.3g의 나트륨메틸레이트와 500㎖의 메탄올로 이루어진 혼합물을 질소분위기하에서 0℃까지 냉각한다. 상기 실시예 1D)에서 얻은 일반식 II 화합물(R¹=메틸) 20g의 용액을 100㎖의 메탄올에 일부분씩 첨가한다. 뒤이어 34.1g의 요오드를 일부분씩 첨가한 후, 반응혼합물을 24시간 동안 0~5℃의 온도에서 유지한다. 상기 반응혼합물을 1.5L 물중의 58g의 나트륨티오설페이트와 48㎖의 농축 암모니아용액에 붓는다. 수상을 각각 100㎖의 클로로포름으로 4회 추출한다. 합해진 유기상을 5㎖의 농축 암모니아 용액과 100㎖의 물로 이루어진 혼합물로 1회 세척하고, 나트륨설페이트로 건조하여 농축한다. 남은 잔사를 실리카 겔상에서 칼럼크로마토그래피로 정제한다. 147~155℃의 융점을 갖는 0.5g의 순수 생성물을 얻었다. 광회전수 [α]_D ²⁰:-26.2°.

B) 표제화합물의 제조

상기한 바와 같이 얻은 생성물 1g을 실시예 1E)에 설명된 방법에 따라 반응시킨다. 201~209℃의 융점을 갖는 표제화합물 0.47g을 얻었다. 광회전수 [α]_D ²⁰:-45.8°.

[실시예 1]

[(1'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1'-하이드록시프로필)-3-[(2,6-디데옥시-3-C-메틸-3-0-메틸-α-L-리보헥소피라노실)-옥시]-5-[(3,4,6-트리데옥시-3-(N-메틸-N-이소프로필아미노)-β-D-크실로-헥소피라노실)-옥시]-2,4,6,8,11,14-헥사메틸-10,13,15-트리옥사트리시클로[9.2.1.1^9.6]-펜타데칸-1-온(=일반식 I의 화합물의 이성질체혼합물, R¹=메틸) 20mg

옥수수고형분60mg

젖당135mg

젤라틴(10% 강화용액)6mg

활성물질, 옥수수고형분 및 젖당은 10% 강화젤라틴 용액으로 농화시킨다. 페이스트 분쇄하여 얻어진 입자들을 적절한 금속판에 옮겨 45℃에서 건조한다. 건조된 입자들을 분쇄기에 통과시키고 혼합기에서 하기의 보조제와 혼합한다.

탈크5mg

마그네슘스테아레이트5mg

옥수수고형분9mg

그런 다음 240mg의 정제로 압축한다.

내용 없음.

Claims

하기 일반식 I의 [(1'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1'-하이드록시프로필)-2,4,6,8,11,14-헥사메틸-10,13,15-트리옥사트리시클로[9.2.1.1^9.6]-펜타데칸-1-온 유도체와 안정하고 생리적으로 수용가능한 이들의 산부가염.

[일반식 I]

여기서 R¹은 메틸 또는 수소이다.
제1항에 있어서, R¹은 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
약리학적 유효량의 제1항에 따른 화합물과 통상의 약제학적 보조제 및/또는 부형제를 포함하는 약제.
하기 일반식 II의 [2R(2'R, 3'R),3S,4S,5R,6R,10R,11R]-11-(2', 3'-디하이드록시펜드-2'-일)-2,4,6,8,10-펜타메틸-12,13-디옥사바이시클로[8.2.1]-트리덱-8-엔-1-온 유도체를 산처리에 의해 하기 일반식 I의 화합물로 전환시키고, 필요한 경우, R¹이 수소인 일반식 I의 생성화합물에 메틸 라디칼 R¹을 도입하거나, 또는 R¹이 메틸인 일반식 I의 생성화합물에서 메틸 라디칼 R¹을 분리하거나, 또는 유리된 일반식 I의 화합물을 그의 안정한 산부가염으로 전환하거나, 또는 산부가염을 일반식 I의 화합물로 전환하는 것을 특징으로 하는, 하기 일반식 I의[(1'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1'-하이드록시프로필)-2,4,6,8,11,14-헥사메틸-10,13,15-트리옥사트리시클로[9.2.1.1^9.6]-펜타데칸-1-온 유도체와 안정하고 생리적으로 수용가능한 이들의 산부가염의 제조방법.

[일반식 I]

여기서, R¹은 메틸 또는 수소이다.

[일반식 II]

여기서 R¹은 상술한 바와 같다.