PL184693B1 - Pochodne [(1 R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1-hydroksypropylo)-2,4,6,8,11,14-heksametylo-10,13,15-trioksatricyklo[9.2.1.1]-pentadekan-1-onu,sposób ich wytwarzania i zawierające te związki środki lecznicze - Google Patents
Pochodne [(1 R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1-hydroksypropylo)-2,4,6,8,11,14-heksametylo-10,13,15-trioksatricyklo[9.2.1.1]-pentadekan-1-onu,sposób ich wytwarzania i zawierające te związki środki leczniczeInfo
- Publication number
- PL184693B1 PL184693B1 PL97322802A PL32280297A PL184693B1 PL 184693 B1 PL184693 B1 PL 184693B1 PL 97322802 A PL97322802 A PL 97322802A PL 32280297 A PL32280297 A PL 32280297A PL 184693 B1 PL184693 B1 PL 184693B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- methyl
- compound
- derivatives
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- XGQJZNCFDLXSIJ-UHFFFAOYSA-N pentadecanal Chemical class CCCCCCCCCCCCCCC=O XGQJZNCFDLXSIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- SEMFVQVSHCHAFV-UHFFFAOYSA-N tridec-8-enal Chemical compound C(CCCCCCC=CCCCC)=O SEMFVQVSHCHAFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N decanal Chemical compound CCCCCCCCCC=O KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- -1 salt acids Chemical class 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 15
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 10
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 108700040483 Motilin receptors Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000057413 Motilin receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- TXOOBKBDBNRQCF-QNPWSHAKSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-6-[(2s,3r,4s,6r)-3-hydroxy-6-methyl-4-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](NC)C[C@@H](C)O2)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 TXOOBKBDBNRQCF-QNPWSHAKSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000045576 Lactoperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100033818 Motilin receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012067 demethylated product Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl fluoride Chemical compound CS(F)(=O)=O KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl hydrogen sulfate Chemical compound CC(C)OS(O)(=O)=O IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Pochodne [(1 'R),2R,3 S,4S,5R,6R,9R, 11R, 12R, 14R]-11 -(1'-hydroksypropylo)-2,4,- 6,8,11,14-heksametylo-10,13,15-trioksatricyklo[9.2.1.19’ 6]-pentadekan-1 -onu o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza metyl lub atom wodom i ich stabilne i fizjologicznie dopusz- czalne addycyjne sole z kwasami. PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych N-podstawionych związków [(1'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11 -(1'-hydroksypropylo)-3-[(2,6--ϋdeoksy-3-C-metylo-3-O-metyio-α-L-rybo-heksopiranozylo)-oksy]-5-[(3,4,6-trideoksy-3-amino-P-D-ksylo-heksopiranozylo)-oksy]-2,4,6,8,11,14-heksametylo 10,13,15-trioksatricyklo[9.2.1.1.96]-pentadekan-1-onu o właściwościach agonistycznych wobec motyliny i ich addycyjnych soli z kwasami, jak też zawierających te związki preparatów farmaceutycznych i sposobu wytwarzania tych związków. Związki według wynalazku są^desmetylo-N-izopropylo-spiroacetalowymi pochodnymi Erytromycyny A o zwężonym pierścieniu.
Antybiotyk Erytromycyna A, jak wiadomo, obok działań antybiotycznych posiada niepożądane dla antybiotyku żołądkowo-jelitowe działania uboczne, a między innymi zwiększenie aktywności kontrakcji w obszarze żołądka-jelit, ze skurczami żołądka i jelit, mdłościami, wymiotami i biegunką.
Przeprowadzono wiele badań aby Erytromycynę A tak zmienić, aby otrzymać pochodne, w których działanie antybiotyczne praktycznie nie występuje, ale zachowane byłoby działanie wpływające na ruchliwość przewodu żołądkowo-jelitowego. Ze zgłoszenia patentowego EP 0 550 895 znane sąpochodneN-desmetylo-N-izopropylo-erytromycyny A o właściwościach żołądkowo-jelitowego działania agonistycznego wobec motyliny.
Zadaniem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowych doustnie czynnych pochodnych Erytromycyny A o zwężonym pierścieniu bez działania antybiotycznego o korzystnie wpływających na ruchliwość przewodu żołądkowo-jelitowego właściwościach i o lepszym profilu działania.
184 693
Obecnie stwierdzono, że nowe, o zwężonym pierścieniu N-desmetylo-N-izopropylo-spiroacetalowe pochodne Erytromycyny A posiadają selektywne właściwości agonistyczne wobec motyliny, stymulujące w korzystny sposób ruchliwość przewodu żołądkowo-jelitowego i (działanie wanacniąjące napięcie dolnego zwieracza przełyku i napięcie żołądka. W związku z ich profilem działania substancje według wynalazku nadają się do leczenia zaburzeń ruchliwości w przewodzie żołądkowo-jelitowym i wykazują się przy tym dobrą tolerancją, dobrą skutecznością doustną i trwałością.
Stąd niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych [(rR),2R,3S,4S,5R,6R,9R,l 1R,12R, 14R]-11 -(1'-hydroksypropylo)-2,4,6,8,11,1 R-heksametylo-10,13,15-trioksatricyklo-[9.2.1.19’6]-pentadekan-l-onu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl lub atom wodoru i ich trwałych i fizjologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami.
Szczególnie korzystne okazały się te związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl.
Związki o wzorze 1 mogą być otrzymane sposobem skądinąd znanym, w którym związki stanowiące pochodną [2R,(2'R,3'R)3S,RS,5R,6R,10R,11R]-1 l-(2',3'-dihydroksypent-2'-ylo)-2,R,6,8,10-pentametylo-12,13-dioksabicyklo-[8.2.1 ]tridec-8-en-1-onu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie przez obróbkę kwasem przekształca się w związki o wzorze 1 i w miarę potrzeby do otrzymanego związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, wprowadza się resztę metylową R1, lub od otrzymanego związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę metylową, odszczepia się resztę metylową R1, i w miarę potrzeby wolne związki o wzorze 1 przekształca się w ich stabilne addycyjne sole z kwasami lub addycyjne sole z kwasami przekształca się w wolne związki o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 otrzymuje się ze związków o wzorze 2 przez protonowe katalizowane śródcząsteczkowe spirocyklizowanie. Spirocyklizowanie przebiega w sposób znany jako taki przez obróbkę kwasami, korzystnie w środowisku wodnym, przy niskich wartościach pH, na przykład przy wartościach pH najwyżej 3, celowo przy wartościach pH pomiędzy 1,5 i 3. Jako kwasy stosuje się rozpuszczalne w wodzie kwasy nieorganiczne lub organiczne, neutralne wobec występujących zwykle grup funkcyjnych związków o wzorze 1 lub 2. Celowe jest unikanie obniżania wartości pH poniżej 1, aby nie występowały uboczne reakcje hydrolizy. Do odpowiednich środowisk reakcyjnych należy na przykład wodny roztwór kwasu solnego lub wodny roztwór kwasu octowego. Reakcja cyklizacji korzystnie przebiega w wodnym roztworze kwasu solnego w temperaturze pokojowej.
Otrzymany związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, w miarę potrzeby może być następnie alkilowany w znany sposób do odpowiedniego związku N-metylowego. Alkilowanie może nastąpić przez działanie w znany sposób halogenkiem metylu, lub jako alkilowanie redukcyjne przez działanie formaldehydem w warunkach redukcyjnych i może być przeprowadzone, na przykład, w warunkach alkilowania podanych dla związków o wzorze 3.
Od związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, w miarę potrzeby reszta metylowa R1 może być następnie odszczepiona. Demetylowanie może nastąpić przez obróbkę związku w znany sposób chlorowcem, zwłaszcza jodem i/lub bromem w neutralnym rozpuszczalniku w obecności zasady. Jako zasady nadają się na przykład alkoholany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych i sole metali alkalicznych słabych kwasów organicznych.
Związki o wzorze 1 mogąbyć w znany sposób izolowane z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczane. Sole addycyjne z kwasami mogą być w zwykły sposób przekształcane w wolne zasady, a te, w miarę potrzeby, mogą być przekształcane w znany sposób w farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami. W celu uniknięcia ubocznych reakcji hydrolizy, do tworzenia soli celowe jest stosowanie jedynie równoważnej ilości kwasów.
Jako farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1, nadają się na przykład ich sole z nieorganicznymi kwasami, na przykład z kwasem węglowym, kwasami chlorowcowodorowymi, zwłaszcza z kwasem solnym, lub z kwasami organicznymi, na przykład z niższymi alifatycznymi kwasami mono- lub dikarboksylowymi, jak kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy lub kwas octowy.
184 693
W centrum chiralności powstałym wskutek reakcji spirocyklizacji, przy atomie węgla w pozycji 8, mogąwystąpić dwie postacie epimeryczne, dzięki czemu możliwe sądwa izomery związku o wzorze 1. Niniejszy wynalazek obejmuje zarówno mieszaninę izomerów, jak i czyste związki izomeryczne o wzorze 1. W reakcji zamykania pierścienia powstaje mieszanina izomerów. Z tej mieszaniny czyste izomery mogą być otrzymane w znany sposób drogą zwykłego postępowania rozdzielającego, na przykład na drodze rozdzielania chromatograficznego.
Związki wyjściowe o wzorze 2 sąznane z EP 0 550 895 A i mogą być wytworzone według opisanego tam sposobu. Tak więc związki o wzorze 2 mogą być wytworzone sposobem, w którym do związku o wzorze 3, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, w sposób znany wprowadza się resztę izopropylową.
W celu wprowadzenia reszty izopropylowej związki o wzorze 3 w sposób znany alkiluje się. Korzystnie alkilowanie przeprowadza się w znany sposób jako alkilowanie redukcyjne przez działanie na związki o wzorze 3 acetonem w warunkach redukcyjnych. Na przykład na związki o wzorze 3 można działać acetonem w obecności środka redukcyjnego, na przykład kompleksowego związku borowodorowego takiego jak cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu lub borowodorek sodu. W miarę potrzeby alkilowanie, zwłaszcza takiego związku o wzoize 3, w którym R1 oznacza metyl, może nastąpić również przez działanie halogenkiem ί·^οpropylu, zwłaszcza jodkiem izopropylu, lub siarczanem izopropylu albo estrem izopropylowym kwasu sulfonowego. Celowe jest prowadzenie alkilowania w organicznym rozpuszczalniku, neutralnym w warunkach reakcji. W alkilowaniu redukcyjnymjako rozpuszczalnik może służyć, na przykład, nadmiar acetonu. Ponadto jako rozpuszczalniki nadają się również cykliczne etery jak tetrahydrofuran lub dioksan, aromatyczne węglowodory jak toluen, albo też niższe alkohole. Alkilowanie może przebiegać w zakresie temperatur pomiędzy temperaturą pokojową do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. W przypadku alkilowania pochodną izopropylową, na przykład halogenkiem izopropylu jak jodek izopropylu, celowa jest obecność zasady, jak na przykład węglanu metalu alkalicznego lub trzeciorzędowej aminy.
W miarę potrzeby do otrzymanego związku o wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, wprowadza się metylową resztę R1, lub od otrzymanego związku o wzorze 2, w którym Ri oznacza metyl, odszczepia się tę resztę metylową Ri Takie metylowanie lub demetylowanie może nastąpić w znany sposób w warunkach opisanych dla wprowadzania lub odszczepiania grupy metylowej w związkach o wzorze 1.
Związki o wzorze 3 mogą być otrzymane znanymi metodami wychodząc z Erytromycyny A o wzorze 4. Tak. wiec najpierw Erytromycynę A sposobem znanym, na przykład z DE-OS 21 54 032. mono- lub dimetyluje się przez działanie chlorowcem, korzystnie jodem w neutralnym rozpuszczalniku w obecności odpowiedniej zasady. Jako zasady nadają się, na przykład, alkoholany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych i sole metali alkalicznych słabych kwasów karboksylowych jak octany lub propioniany metali alkalicznych. Można stosować 1 do 10 równoważników chlorowca w stosunku do demetylowanego związku Erytromycyny. Dla monodemetylowania jako zasady korzystnie stosuje się wodorotlenki i/lub sole metali alkalicznych. Ilość zasady korzystnie dobiera się tak, aby zapewnić wartość pH w zakresie od 5 do 9. Jako rozpuszczalniki nadająsię metanol, cykliczne eteryjak dioksan lub tetrahydrofuran, dimetyloformamid lub mieszaniny wymienionych rozpuszczalników z wodą. Monodemetylowanie korzystnie prowadzi się w temperaturach pomiędzy pokojową i 50°C. Reakcja może być zasilana naświetlaniem, na przykład światłem o długości fali powyżej 290 nm z niskociśnieniowej lampy rtęciowej z filtrem kwarcowym lub ze szkła odpornego na temperaturę (na przykład PyrexR). Didemetylowanie prowadzi się korzystnie w suchym niższym alkoholu, na przykład w metanolu, w obecności odpowiedniego alkoholanu metalu alkalicznego w temperaturach pomiędzy 0 i 10°C. W miarę potrzeby do wytworzenia didemetylowanego produktu można wyjść również z monodemetylowanego już produktu.
Mono- lub didemetylowaną Erytromycynę A można w znany sposób, drogą łagodnej obróbki kwasem, przekształcić w odpowiedni mono- lub didemetylowany 6,9-hemiketal 8,9-anhydroerytromycyny A o ogólnym wzorze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru lub
184 693 metyl. Tworzenie hemiketalu może nastąpić, na przykład, przez działanie kwasem organicznym, jak kwas cytrynowy, mrówkowy lub octowy, albo rozcieńczonym kwasem mineralnym w temperaturach pomiędzy pokojową i ca 50°C.
W związkach o wzorze 5, drogą śródcząsteczkowej translaktonizacji w znany sposób można dokonać zwężenia 14-członowego pierścienia laktonowego szkieletu erytromycynowego do 12-członowego pierścienia laktonowego z wytworzeniem odpowiedniego związku o wzorze 3. W tym celu w znany sposób w niższym alkoholu ogrzewa się związki o wzorze 5 w obecności zasady, na przykład do temperatur pomiędzy 40°C i 70°C, korzystnie do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Jako zasady szczególnie nadająsię węglany metali alkalicznych, ale też zasady organiczne jak trzeciorzędowe aminy, zwłaszcza trzeciorzędowe niższe alkiloaminy. Przy tym zwężaniu pierścienia nie zmienia się konfiguracja centrów chiralności.
Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami posiadają interesujące właściwości farmakologiczne, zwłaszcza właściwości agonistyczne wobec motyliny, stymulujące ruchliwość przewodu żołądkowo-jelitowego. Wykazują one korzystny profil działania o dobrej skuteczności doustnej. Są one pozbawione działania antybitycznego i posiadają wysoką selektywność powinowactwa do receptorów motyliny, przy czym w zakresie dawek działających agonistycznie na motylinę, praktycznie nie wykazują znaczącego powinowactwa do innych receptorów w przewodzie żołądkowo-jelitowym jak receptory adrenaliny, acetylocholiny, histaminy, dopaminy lub serotoniny.
Związki te są nieoczekiwanie dobrze tolerowane przez wątrobę, w związku z czym mogą być stosowane w ciągu dłuższego okresu czasu.
Dla zapewnienia regulowanego trawienia spożytego pożywienia w zdrowym stanie współdziałają autonomiczny układ nerwowy i hormony przewodu żołądkowo-jelitowego w celu wytworzenia regulowanej czynności kontrakcyjnej przewodu żołądkowo-jelitowego nie tylko bezpośrednio po spożyciu pożywienia, ale też przy pustym przewodzie żołądkowo-j elitowym. Motylina jest znanym hormonem peptydowym przewodu żołądkowo-jelitowego, który stymuluje ruchliwość przewodu żołądkowo-jelitowego i indukuje koordynowaną ruchliwość w całym przewodzie żołądkowo-j elitowym w stanie czczym jak również po spożyciu pokarmu.
Związki o wzorze 1 wykazuj ą fizjologiczne działania motylinowe, przy którym są one czynne jako agonisty receptorów motyliny. Tak więc związki o wzorze 1 wykazują szczególne działania stymulujące w obszarze żołądkowo-jelitowym i dolnego zwieracza przełyku. Wpływają. one zwłaszcza na przyśpieszenie opróżniania żołądka, zwiększenie napięcia żołądka i długo utrzymujące się zwiększenie napięcia w stanie spokoju zwieracza przełyku. Na podstawie ich motylinowego profilu działania substancje nadająsię do leczenia stanów chorobowych, które związane są z uszkodzeniem ruchliwości w przewodzie żołądkowo-jelitowym i/lub zawracaniem brei pokarmowej z żołądka do przełyku. Tak więc związki o wzorze 1 wskazane są przy dolegliwościach żołądkowych różnego pochodzenia, uszkodzeniach napięcia żołądka, zaburzeniach opróżniania żołądka i zwrotach z żołądka do przełyku, niestrawności i pooperacyjnych uszkodzeniach ruchliwości.
Właściwości skuteczności żołądkowo-jelitowe j związków o wzorze 1 można ustalić standardowymi metodami testowymi in vitro i in vivo.
Opis metod testowych
1. Ustalanie zdolności wiązania testowanych substancji do receptorów motyliny
Powinowactwo związków o wzorze 1 do receptorów motyliny mierzy się in vitro na frakcji homogenizatu tkankowego z jamy odźwiemikowej królika. Określa się zmianę przez testowaną substancję znaczonej radioaktywnym jodem motyliny z wiązania motylina-receptor.
Badania wiązania receptora przeprowadza się według modyfikacji metody Borman'a i in. [Regulatory Peptides 15 (1986), 143-153)]. W celu wytworzenia znaczonej 123jodem motyliny joduje się w znany sposób motylinę, na przykład enzymatycznie z użyciem laktoperoksydazy, analogicznie do metody opisanej przez Bloom'a i in. [Scand. J.Gastroenterol. 11 (1976) 47-52].
W celu pozyskania stosowanej w teście frakcji homogenizatu tkankowego z jamy odźwiemikowej, królika rozdrabnia się w homogenizatorze przy 1500 obr./min w ciągu 15 sekund uwolnioną od błon śluzowych jamę odźwiemika w 10-krotnej objętości zimnego homogenizującego roztworu
184 693 buforowego (50 mM buforu tris-HCl, 250 mM sacharozy, 25 mM KC1, 10 mM MgCl2, pH = 7,4) z dodatkiem inhibitorów (1 mM jodoacetamidu, 1 pM pepstatyny, 0,1 mM fluorku metylosulfonylu, 0,1 g/l inhibitora trypsyny, 0,25 g/l baktracyny). Następnie homogenizat odwirowuje się przy 1000 g w ciągu 15 minut, otrzymanąpozostałość przemywa się czterokrotnie homogenizuj ącym roztworem buforowym, a na koniec resuspenduje się w 0,9% roztworze chlorku sodu (w objętości odpowiadającej pięciokromej ilości wagowej jamy odźwiemikowej). Tak otrzymaną frakcję tkankową, określanąjako “surowy preparat membranowy” stosuje się w teście.
Do badania wiązania rozcieńczonej 200 μΐ surowej frakcji membranowej (0,5-1 mg proteiny) w 400 μΐ roztworu buforowego A (50 mM buforu tris-HCl, 1,5% BSA, 10 mM MgCl2, pH =8,0) z 100 j jodowanej motyliny w roztworze buforowym B (10 mM buforu tris-HCl, 1% BSA, pH = 8) (stężenie końcowe 50 pM), inkubuje się w ciągu 60 minut w temperaturze 30°C. Reakcję przerywa się przez dodanie 3,2 ml zimnego roztworu buforowego B i przez odwirowanie rozdziela się związaną i niezwiązaną motylinę (1000 g, 15 minut). Otrzymaną po odwirowaniu pozostałość w postaci grudek przemywa się roztworem buforowym B i zlicza się w liczniku gamma. Badanie wypierania prowadzi się przez dodatek wzrastającej ilości do testowanej substancji w medium inkubacyjnym. Jako roztwory testowanych substancji stosuje się roztwory wodne, które sporządza się przez odpowiednie rozcieńczenie podstawowych roztworów o stężeniu 60 x 10'4 moli. Testowane substancje słabo rozpuszczalne w wodzie, rozpuszcza się najpierw w 60% etanolu i ten roztwór rozcieńcza się taką ilością wody, aby w roztworach do testowania stężenie etanolu nie przekraczało 1,6% obj. Z otrzymanych danych testowych dla każdej testowanej substancji określa się jako IC50 takie stężenia, które powodują 50% hamowanie specyficznego wiązania jodowanej motyliny do receptorów motyliny. Z nich oblicza się odpowiednie pIC50. Według tej metody dla substancji według przykładu 1 określono wartość pIC50 wynoszącą 7,85.
2. Określanie in vivo wpływu substancji na napięcie żołądka
Napięcie żołądka odgrywa ważną rolę w opróżnianiu żołądka. Zwiększone napięcie żołądka wpływa na przyśpieszone opróżnianie żołądka. Wpływ substancji na napięcie żołądka określa się u psów Beagle przy pomocy barostatu, który połączony jest z torebką z tworzywa sztucznego w żołądku psa i umożliwia pomiar objętości lub ciśnienia w żołądku psa. Przy pomocy barostatu określa się objętość żołądka przy stałym ciśnieniu w żołądku lub ciśnienie w żołądku przy stałej objętości żołądka. Przy podwyższeniu napięcia przy stałym ciśnieniu określa się zmniejszoną objętość żołądka i podwyższone ciśnienie przy ustalonej objętości. W modelu testowym zastosowanym do badania podwyższenia napięcia żołądka wywołanego przez substancje mierzy się zmiany objętości żołądka przy stałym ciśnieniu. Żołądek testowanych zwierząt relaksuje się przez podanie lipidów, to znaczy zmniejsza się napięcie żołądka przez co odpowiednio zwiększa się objętość żołądka. Jako miarę działania zwiększającego napięcie żołądka przez substancje mierzy się w % ponowny wzrost napięcia żołądka po podaniu substancji, występujący po redukcji zwiększonej objętości żołądka przez podanie lipidów. Substancja według przykładu 1 w tym modelu testowym, przy maksymalnie tolerowanej dawce wykazywała redukcję objętości żołądka, zwiększonej po podaniu lipidów, o 69%.
Ze względu na ich działanie w przewodzie żołądkowo-j elitowym, związki o wzorze 1 nadają się jako środki lecznicze w gastroenterologii większych ssaków, zwłaszcza ludzi, do profilaktyki i leczenia zaburzeń ruchliwości przewodu żołądkowo-jelitowego.
Stosowane dawki mogą być indywidualnie różne i mogą zmieniać się według natury leczonego przypadku i postaci stosowania. Na przykład preparaty pozajelitowe będą zawierać w zasadzie mniej substancji czynnej niż preparaty doustne. Na ogół do stosowania u większych ssaków, zwłaszcza u ludzi, nadająsię formy leków o zawartości substancji czynnej od 1do 100 mg w dawce jednostkowej.
Związki o wzorze 1 jako środki lecznicze wraz ze zwykle stosowanymi środkami pomocniczymi mogąbyć zawarte w preparatach galenowych, jak na przykład tabletki, kapsułki, czopki lub roztwory. Takie preparaty galenowe mogą być wytwarzane znanymi sposobami przy zastosowaniu zwykłych stałych substancji nośnikowych, jak na przykład cukier mleczny, skrobia lub talk, lub ciekłych środków rozcieńczających, jak woda, oleje tłuszczowe lub ciekłe parafiny
184 693 i przy losowaniu zwykłych farmaceutycznych środków pomocniczych, na przykład środków dezintegrujących tabletki, środków ułatwiających rozpuszczanie lub środków konserwujących.
Poniższe przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek, ale w żadnym przypadku nie powinny ograniczyć jego zakresu.
Przykład 1
KVR),2R3S,4S,5R6I^9S 1lR,12R,14Rj-l l-(l'-hy9roteyppopylo)-3-[(S,6-dideoksy-0-C-metylo-3-0-metylo-a-Ł-ryboheksopiranozylo)-oksy]-5-[(3,4,6-trideoksy-3-(N-metylo-N-izopropyloamino)-P-D-ksyloheksopiranozylo)-oksy]-2,4,6,8,11,14-heksametylo-10,13,15-trioksatricyklo [9.2.1.19’6]-pentadekan-1-on (= mieszanina izomerów związku o wzorze 1. R‘= metyl)
A) Wytwarzanie N-desmetyloerytromycyny A g Erytromycyny A (= 27,2 mmoli) i 11,2 g (= 136,2 mmoli) octanu sodu rozpuszczono w 200 ml mieszaniny 8 : 2 metanol/woda. Roztwór ogrzano do 47°C, po czym dodano 6,9 g jodu (= 136,2 mmoli). Dodając rozcieńczony wodny roztwór wodorotlenku sodu utrzymywano wartość pH 8 do 9. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną do przerabiania wylano do mieszaniny składającej się z 1 litra wody i 20 ml wodorotlenku amonu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano estrem etylowym kwasu octowego i organiczny ekstrakt przemyto wodą zawieraj ącą wodorotlenek amonu i zatężono. Surowy produkt, pozostały po usunięciu rozpuszczalnika przekrystalizowano z mieszaniny 50 : 3 aceton/roztwór wodorotlenku amonu. Temperatura topnienia 143-148°C.
B) Wytwarzanie 6,9-hemiketalu N-desmetylo-8,9-anhydroerytromycyny A (= związek 0 wzorze 5, R’= metyl) g produktu otrzymanego w A) rozpuszczono w 110 ml lodowatego kwasu octowego i roztwór mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym do przerobu mieszaninę reakcyjną przy chłodzeniu lodem wkroplono do 400 ml stężonego roztworu wodorotlenku amonu. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano estrem etylowym kwasu octowego, ekstrakt organiczny przemyto wodą i usunięto rozpuszczalnik. Surowy produktjako pozostałość przekrystalizowano najpierw z eteru a następnie z metanolu. Otrzymano 14 g czystego produktu o temperaturze topnienia 145°C.
C) Wytwarzanie [2R(2^3TR),3S,5R,6R40R,11R]-11-(2', 3' dihydroksypent-2'-ylo)-3-[(2,6-dideoksy-3-^^-^i^<^t?^:^l^^-^^O-metylo-a-L-ryboheksopiranozylo)-^<^l^i^;^]-^^^[(3,^,6-trideoksy-3-metyloamino-P-D-ks y lo-heksopiian ozy lo)-oksy]-2,4,6,8,10-pentametylo-12,13-dioksybicyklo-[8.2.1.]tridec-8-en-l-onu (= związek o wzorze 3, R1 = metyl)
9,4 g (= 13,4 mmoli) produktu otrzymanego pod B) z 1,9 g (= 13,4 mmoli) węglanu potasu w metanolu ogrzewano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godziny. Do przerabiania mieszaninę reakcyjną zątężono, rozcieńczono wodą i ekstrahowano estrem etylowym kwasu octowego. Surowy produkt pozostały po usunięciu rozpuszczalnika przekrystalizowano z izopropanolu. Otrzymano 7,1 g czystego produktu o temperaturze topnienia od 199 do 200°C i skręcalności optycznej [a]20D : -31,6° (c = 1, metanol).
D) Wytwarzanie [2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,11R]-11-(2', 3'-dihydroksypent-2'-ylo)-3-[(2,6vdideoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-α-L·ryboheSsoplranozylo)-oSsy]-5-[(3,4,6-tπdeoksγ-3-(N-metylo-N-izopropyloamino)-β-D-ksylo-heSsopiranozylo)-oksy]-2,4,6,8,10-pentametylo-12,i3-dioSsybicyklo-[8.2.1.]tridec-8-en-1-onu (= związek o wzorze 2, R1 = metyl) g (=2,8 mi=2li) pmoukta otrzkmanego jak wyżej pod C7j rozpuszczono w meteoolu i przez dodanie rozcieńczonego roztworu kwasu solnego ustawiono wartość pH roztworu na 4. Do roztworu dodano 2 g sita molekularnego [ghkokrzemian wapnia, średnica porów 4A x 10'7 mm)], nadmiaru acetonu i 0,4 g (= 6,4 mmoli) cyjanoborowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 12 godzin. W celu przerobu odsączono sito molekularne, przesącz zatężono, rozcieńczono wodą i ekstrahowano estrem etylowym kwasu octowego. Surowy produkt pozostały po zatężemu ekstraktu estru etylowego kwasu octowego oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelu krzemowego (środek eluujący ester etylowy kwasu octowego/metanol 95 : 5). Otrzymano 1,4 g oczyszczonego produktu o temperaturze topnienia od 130 do 134°C i skręcalności optycznej [<a]2°D : -32,8°.
184 693
E) Wytwarzanie związku tytułowego g produktu otrzymanego jak wyżej pod D) wprowadzono do 2250 ml wody. Do mieszaniny przy mieszaniu wkraplano stężony kwas solny, aż do osiągnięcia wartości pH 2-3. Na koniec mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 7 godzin. Do przerabiania do mieszaniny reakcyjnej dodano stężony roztwór amoniaku aż do osiągnięcia wartości pH 11, po czym na koniec mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem. Organiczny ekstrakt zatężono. Surowy produkt pozostały po zatężeniu dichlorometanowego ekstraktu oczyszczono przez krystalizację z acetonitrylu. Otrzymano 19,6 g tytułowego związku o temperaturze topnienia od 181 do 183°C i skręcalności optycznej [a]20D : -52,2°.
Rozdział izomerów
Rozdział izomerów nastąpił drogą semipreparatywnej wysokowydajnej chromatografii cieczowej (= High Performance liąuid Chromatography, w skrócie HPLC) na gotowej kolumnie o wymiarach 300 mm (L) x 7,8 mm (ID) firmy Waters. Zastosowano materiał kolumny o odwróconej fazie “Symmetry-Prep®” Cl 8 (7|pm). Jako eluent służyła mieszanina 600 ml wodnego 0,05 M roztworu KH2P04 o wartości pH 6,0 (ustawionej przy pomocy 1M roztworu NaOH) i 400 ml acetonitrylu.
Przy czasie retencji 5,2 minut otrzymano izomer 8R.
Przy czasie retencji 6,8 minut otrzymano izomer 8S.
Przykład 2
[(l'R), 2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-ł1-(1'-hyProksykropylc)-3-[(2,0-PidecZsy-3-C-metyk)-3-0-merylo-a--L-r/boheksopiranozylo)-oksy]-5-[(3,4,6-tndeoksy-3-(N-izc>propykoamino)-P-D-ksyloheksopiranozylo)-oksy]-2,4,6,8,11,14-heksametyl° -10,13,15-trioksatricyklo-[9.2.1.19’6]-pentadekan-1 -on (= mieszanina izomerów związku o wzorze 1. R1 = atom wodoru)
A) Wytwarzanie [2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,11R]-11-(2',3' dihydroksypent-2'-ylo)-3-[(2,6-dldeoksy-3-C-metylo-3-O-metylc-α-L-ryboheksoplranc)zyk))-oksy]-5-[(3,4,6-tπde))ksy-3-(N-izcpropyloammo)-β-D-ksylohekscpi-anozylo)-oksy]-2,4,6,8,10-pentametylo-12,13-dioksr-bicYklo[8.23]]ndec-8-en-konu
Mieszaninę 7,3 g metylami sodu i 500 ml metanolu w atmosferze azotu ochłodzono do 0°C, po czym wkroplono roztwór 20 g otrzymanego w przykładzie ID) związku o wzorze 2 (R1 = metyl) w 100 ml metanolu. Na koniec porcjami dodano 34,1 g jodu i utrzymywano mieszaninę reakcyjną w temperaturze od 0 do 5°C w ciągu 24 godzin. Do przerabiania mieszaninę reakcyjną wprowadzono do roztworu 58 g tiosiarczanu sodu i 48 ml stężonego roztworu amoniaku w 1,5 1 wody. Fazę wodną ekstrahowano czterokrotnie po 100 ml chloroformu. Połączone fazy organiczne przemyto raz mieszaniną 5 ml stężonego roztworu amoniaku i 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na kolumnie z żelu krzemowego. Otrzymano 0,5 g oczyszczonego produktu o temperaturze topnienia od 147 do 155°C i skręcalności optycznej [«]2°d : -26,2°.
B) Wytwarzanie związku tytułowego g otrzymanego wyżoj produkro przetworzono mctodąop)sanąw przykładzie 1E). Otrzymano 0,47 g tytułowego związku o tempdraturrd topnienia od 201 do 209°C i skręcalności optycznej [p]2°d : -45,8°.
Przykład I
[1K),2R,3S,4S,5R,6R,9R,1 2R,12R,ł4R]-11-(1'-hyProksyk-opylo)-3-[(2,0-PideoZsy-3-CUodtyk)-3-0-o1dtyj))-αχ-L-iyboheksopirlιnozylc)-oZsy]-5-[(3,4,6-tπPecZsr'-3-(N-metγlo-N-izcpropylcaminc)-p-D-ZsyloheZsokiranozylc)-oZsr]-2,4,6,8,11,14-heZsametylo-10,13,15-trioksa^^^^9.2.1. P’6]-pentadekan-1 -on (=midszprinα izomerów związku o wzorze 1, R1=metyl) 20 mg
Skrobia ZukuryPripna 60 mg
Cukier mleczny 1355 mm
Żelatyna (jako 10% roztwór) 6 mm
Substancję czynną, skrobię ZuZurydzipnz i cukier mleczny zagęszczono 10% roztworem żelatyny. Pastę rozdrobniono i powstały granulat rozsypano na odpowiednią tacę i wysuszono
184 693 w temperaturze 45°C. Wysuszony granulat skierowano przez urządzenie rozdrabniające i wymieszano w mieszalniku z dalszymi następującymi substancjami pomocniczymi:
Talk
Stearynian magnezu Skrobia kukurydziana po czym sprasowano w mg 5 mg 9 mg,
240 mg tabletki.
Claims (4)
1. Pochodne [(1^),2R,3S,4S,5R,6R,9R,1 lR,12R,14R]-11-(l'-hydrOksypropylo)-2,4,6,8,1lJ4-heksametylo-10,1.3.15-tnoksatncykio[9.2.1.19'’]_pCntadekan-l-onu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl lub atom wodoru i ich stabilne i fizjologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami.
2. Związki według zastrz. 1, w których R1 oznacza metyl.
3. Środek leczniczy, zawierający farmakologicznie skuteczną ilość związku według zastrz. 1 i zwykle stosowane farmaceutyczne substancje pomocnicze i/lub nośniki.
4. Sposób wytwarzania pochodnych [(1'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1'-hydroksypropylo)-2,4,6,8,11,14-heksametylo-10,13,15-trioksatricyklo[9.2.1.19>6]-pentadekan-1 -onu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl lub atom wodoru i ich stabilnych i fizjologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że pochodne [2R, (2TI, 3T.)-3S,4S,5R,6R, 10R, 11R] -11 -(2',3'-dihydroksypent-2'-ylo)-2,4,6,8,10-pentametylo-12,13-dioksabicykio[8.2.1]tridec-8-en-1-onu o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, przez obróbkę kwasem przekształca się w związek o wzorze 1 i w miarę potrzeby do otrzymanego związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, wprowadza się metylową resztę R1, lub od związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, odszczepia się resztę metylową R1 1 w miarę potrzeby wolne związki o wzorze 1 przekształca się w ich stabilne addycyjne sole z kwasami lub addycyjne sole z kwasami przekształca się w wolne związki o wzorze 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19644195A DE19644195A1 (de) | 1996-10-24 | 1996-10-24 | 10,13,15-Trioxatricyclo[9.2.1.1.·9·.·6·]-pentadecanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322802A1 PL322802A1 (en) | 1998-04-27 |
| PL184693B1 true PL184693B1 (pl) | 2002-12-31 |
Family
ID=7809858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97322802A PL184693B1 (pl) | 1996-10-24 | 1997-10-23 | Pochodne [(1 R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1-hydroksypropylo)-2,4,6,8,11,14-heksametylo-10,13,15-trioksatricyklo[9.2.1.1]-pentadekan-1-onu,sposób ich wytwarzania i zawierające te związki środki lecznicze |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5912235A (pl) |
| EP (1) | EP0838469B1 (pl) |
| JP (1) | JP4175682B2 (pl) |
| KR (1) | KR100466495B1 (pl) |
| CN (1) | CN1093133C (pl) |
| AR (1) | AR009809A1 (pl) |
| AT (1) | ATE211745T1 (pl) |
| AU (1) | AU726092B2 (pl) |
| BR (2) | BR9705143A (pl) |
| CA (1) | CA2219311C (pl) |
| CZ (1) | CZ291768B6 (pl) |
| DE (2) | DE19644195A1 (pl) |
| DK (1) | DK0838469T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2322A1 (pl) |
| ES (1) | ES2170318T3 (pl) |
| HK (1) | HK1010885A1 (pl) |
| HU (1) | HU222540B1 (pl) |
| IL (1) | IL121969A (pl) |
| MX (1) | MX9707974A (pl) |
| NO (1) | NO308362B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ328979A (pl) |
| PL (1) | PL184693B1 (pl) |
| PT (1) | PT838469E (pl) |
| RU (1) | RU2181727C2 (pl) |
| SK (1) | SK283114B6 (pl) |
| UA (1) | UA44310C2 (pl) |
| ZA (1) | ZA979059B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6100239A (en) * | 1996-11-26 | 2000-08-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 13-membered ring macrolide compound, medicine containing the same, and process for producing the same |
| ATE316977T1 (de) * | 2000-08-17 | 2006-02-15 | Kitasato Inst | Neue pseudoerythromycin derivate |
| JP2003007917A (ja) * | 2001-06-19 | 2003-01-10 | Sanyo Electric Co Ltd | 回路装置の製造方法 |
| US6986882B2 (en) * | 2002-01-17 | 2006-01-17 | Astrazeneca Ab | Therapy for functional dyspepsia |
| JP4928261B2 (ja) * | 2003-06-18 | 2012-05-09 | トランザイム・ファーマ・インコーポレイテッド | モチリン受容体の大環状拮抗薬 |
| GB0611907D0 (en) | 2006-06-15 | 2006-07-26 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US20080312209A1 (en) | 2005-07-12 | 2008-12-18 | Glaxo Group Limited | Piperazine Heteroaryl Derivatives as Gpr38 Agonists |
| TWI376375B (en) * | 2005-07-26 | 2012-11-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| NZ568763A (en) * | 2005-12-08 | 2010-04-30 | Pfizer | Method for demethylating the 3'-dimethylamino group of erythromycin compounds |
| PE20080345A1 (es) | 2006-06-28 | 2008-05-29 | Glaxo Group Ltd | Derivados de piperazina como agonistas del receptor de gpr38 |
| EP2054429B1 (en) | 2006-09-11 | 2013-11-06 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor for treatment of gastrointestinal dysmotility disorders |
| RU2533116C2 (ru) | 2009-02-27 | 2014-11-20 | Раквалиа Фарма Инк. | Оксииндольные производные, обладающие агонистической активностью в отношении мотилинового рецептора |
| EP2979702A4 (en) * | 2013-03-25 | 2016-11-16 | Zeria Pharm Co Ltd | POSTPRANDIAL GASTROKINETIC AGENT |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3725385A (en) * | 1970-11-02 | 1973-04-03 | Abbott Lab | Process for the demethylation of 3-amino macrolides |
| US5106961A (en) * | 1987-05-26 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Erythromycin ring-contracted derivatives |
| US4920102A (en) * | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating gastrointestinal disorders |
| DE4200145A1 (de) * | 1992-01-07 | 1993-07-08 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1996
- 1996-10-24 DE DE19644195A patent/DE19644195A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-09-23 AR ARP970104375A patent/AR009809A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-29 DZ DZ970172A patent/DZ2322A1/xx active
- 1997-10-01 CZ CZ19973106A patent/CZ291768B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-07 KR KR1019970051470A patent/KR100466495B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-09 ZA ZA9709059A patent/ZA979059B/xx unknown
- 1997-10-14 IL IL12196997A patent/IL121969A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-16 MX MX9707974A patent/MX9707974A/es not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 EP EP97118000A patent/EP0838469B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 DK DK97118000T patent/DK0838469T3/da active
- 1997-10-17 HU HU9701660A patent/HU222540B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 SK SK1419-97A patent/SK283114B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 NZ NZ328979A patent/NZ328979A/xx unknown
- 1997-10-17 ES ES97118000T patent/ES2170318T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 PT PT97118000T patent/PT838469E/pt unknown
- 1997-10-17 DE DE59705964T patent/DE59705964D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-17 AT AT97118000T patent/ATE211745T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-21 US US08/954,891 patent/US5912235A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-22 AU AU42788/97A patent/AU726092B2/en not_active Ceased
- 1997-10-22 CN CN97121157A patent/CN1093133C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-22 JP JP28986197A patent/JP4175682B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-23 UA UA97105178A patent/UA44310C2/uk unknown
- 1997-10-23 PL PL97322802A patent/PL184693B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-23 RU RU97117347/04A patent/RU2181727C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 BR BR9705143-8A patent/BR9705143A/pt active Search and Examination
- 1997-10-24 CA CA002219311A patent/CA2219311C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 BR BR9705157-8A patent/BR9705157A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-24 NO NO974934A patent/NO308362B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-11-10 HK HK98111873A patent/HK1010885A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184693B1 (pl) | Pochodne [(1 R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-11-(1-hydroksypropylo)-2,4,6,8,11,14-heksametylo-10,13,15-trioksatricyklo[9.2.1.1]-pentadekan-1-onu,sposób ich wytwarzania i zawierające te związki środki lecznicze | |
| FI106862B (fi) | Menetelmä 4,13-dioksabisyklo[8.2.1]tridekenonijohdannaisten ja niiden välituotteiden valmistamiseksi | |
| MXPA97007974A (en) | Derivatives of 10, 13, 15-trioxatriciclo [9.2.1.1 9.6] -pentadecanona, procedures for its preparation and medicines that contain these compounds | |
| US6165985A (en) | 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| KR100584017B1 (ko) | 11-아세틸-12,13-디옥사바이시클로〔8.2.1〕-트리데케논 유도체,이의 제조방법 및 이 화합물을 포함하는 약제 | |
| MXPA99001491A (en) | Derivatives of 11-acetyl-12,13 dioxabiciclo [8.2.1] tridecenone, procedure for its preparation, and medications containing these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091023 |