CN1093133C - 10,13,15－三氧杂三环[9.2.1.1.9.6]－十五烷酮衍生物、 其制备方法和含其的药物 - Google Patents

10,13,15－三氧杂三环[9.2.1.1.9.6]－十五烷酮衍生物、 其制备方法和含其的药物 Download PDF

Info

Publication number
CN1093133C
CN1093133C CN97121157A CN97121157A CN1093133C CN 1093133 C CN1093133 C CN 1093133C CN 97121157 A CN97121157 A CN 97121157A CN 97121157 A CN97121157 A CN 97121157A CN 1093133 C CN1093133 C CN 1093133C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
methyl
formula
acid
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN97121157A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1186808A (zh
Inventor
D·霍特杰
U·普罗伊肖夫
C·埃克胡特
E·芬纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Products GmbH
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals GmbH filed Critical Solvay Pharmaceuticals GmbH
Publication of CN1186808A publication Critical patent/CN1186808A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1093133C publication Critical patent/CN1093133C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Abstract

本发明涉及具有对胃肠道起胃动素增效作用特征的环缩的N-去甲基-N-异丙基-红霉素-A-螺缩醛-衍生物及其制备。

Description

10，13，15-三氧杂三环[9.2.1.1.9.6]-十五烷酮衍生物、 其制备方法和含其的药物
本发明涉及新的具有胃动素增效特性的N-取代的[(1′R)，2R，3S，4S，5R，6R，9R，11R，12R，14R]-11-(1′-羟基丙基)-3-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核(ribo)-己吡喃糖基(hexopyranosyl))-氧基]-5-[(3，4，6-三脱氧-3-氨基-β-D-木己吡喃糖基(xylohexopyranosyl))-氧基]-2，4，6，8，11，14-六甲基-10，13，15-三氧杂三环[9.2.1.19.6]-十五烷-1-酮-化合物及其酸加成盐、含有该化合物的药物制剂和制备这些化合物的方法。本发明化合物为环缩的红霉素A的N-去甲基-N-异丙基-螺缩醛衍生物。
众所周知，抗菌素红霉素A除具有抗菌作用以外还有作为抗菌素所不希望的胃肠道副作用，即明显增强胃肠道的收缩作用而伴有胃肠道痉挛、恶心、呕吐和腹泻。
曾经有过许多尝试欲改变红霉素A以获得其衍生物，使之不再有抗菌作用，但却保留其影响胃肠道动力的作用。由欧洲专利申请0 550 895已知具有对胃肠道起胃动素增效作用特性的环缩的N-去甲基-N-异丙基-红霉素-A-衍生物。
本发明的任务是：研制出一种新的口服有效的红霉素A环缩衍生物，它没有抗菌作用但具有以改善的作用方式有利地影响胃肠道动力的特性。
现已发现：新的环缩的红霉素A的N-去甲基-N-异丙基-螺缩醛-衍生物具有选择性的胃动素增效特性、能以有利的方式激发胃肠道的动力并且具有提高下食道括约肌张力和胃张力的作用。根据其作用方式，本发明物质适合于治疗胃肠道动力障碍，并且其特征是具有良好的耐受性、良好的口服作用和良好的稳定性。
因此本发明涉及通式I的新的[(1′R)，2R，3S，4S，5R，6R，9R，11R，12R，14R]-11-(1′-羟基丙基)-2，4，6，8，11，14-六甲基-10，13，15-三氧杂三环[9.2.1.19.6]-十五烷-1-酮-衍生物及其稳定的生理耐受的酸加成盐。
            (见说明书附图中的通式I)其中R1为甲基或氢。
当通式I的化合物中R1为甲基时尤佳。
获得通式I化合物的方法是：按照已知的方式，将通式II的[2R(2’R，3’R)，3S，4S，5R，6R，10R，11R]-11-(2’，3’-二羟基戊-2’-基)-2，4，6，8，10-五甲基-12，13-二氧杂二环[8.2.1]十三碳-8-烯-1-酮-衍生物化合物
             (见说明书附图中的通式II)其中R1具有上述含义，通过酸处理转化为通式I化合物，且任选地将一个甲基R1导入所获得的通式I化合物(其中R1为氢)中，或者在所获得的通式I化合物(其中R1为甲基)中裂解掉一个甲基R1，且任选地将游离的通式I化合物转化成其稳定的酸加成盐或者将酸加成盐转化成游离的通式I化合物。
通过质子催化的分子内的螺环化由通式II化合物得通式I化合物。螺环化按照已知的方式通过用酸、优选在含水介质中、在较低的pH值下(例如pH值最高为3、合适的是pH值介于1.5和3之间)处理而进行。可以应用针对通式I和通式II化合物其余的功能基团惰性的水溶性的无机或有机酸作为酸。合适的是：应避免pH值降低至1以下，以免出现水解副反应。合适的反应介质例如有盐酸水溶液或醋酸水溶液。以在室温下在盐酸水溶液中进行环化反应为佳。
所获得的通式I化合物(其中R1为氢)必要时可以按照已知的方式事后烷化基为相应的N-甲基化合物。烷基化反应可以按照已知的方式通过与甲基卤化物反应而进行，或者作为还原性的烷基化反应通过在还原条件下与甲醛反应而进行，例如可以在后面所叙的烷基化通式III化合物的条件下进行。
必要时可以随后由通式I化合物(其中R1为甲基)中裂解掉甲基。去甲基化反应可以按照已知的方式通过用卤素尤其是碘和/或溴在惰性溶剂中在合适的碱的存在下处理化合物而进行。合适的碱例如有：碱金属醇化物、碱金属氢氧化物和弱有机酸的碱金属盐。
按照已知的方式可以将通式I化合物由反应混合物中分离和提纯出来。可以惯用的方式将酸加成盐转化成游离碱并且必要时可以将游离碱按照已知的方式转化成药理学上耐受的酸加成盐。为了避免水解副作用，只应用当量剂量的酸以形成盐较为合适。
作为通式I化合物的药理学上耐受的酸加成盐合适的例如有：其与无机酸例如碳酸、氢卤酸尤其是氢氯酸的盐，或者其与有机酸的盐例如低级脂族的单羧酸或二元羧酸如马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸或乙酸的盐。
在通过螺环化反应所形成的手性中心即8位的碳原子上可以出现二个差向异构形式，致使可能有二种通式I化合物的异构体。本发明既包括异构体混合物又包括纯的异构的通式I化合物。在闭环反应中形成异构体混合物。纯异构体可以按照已知的方式由该混合物通过常用的分离方法例如通过色谱分离而获得。
通式II的起始化合物由EP 0 550 895 A已知，并且可以按照其中说明的方法制备。得到通式II化合物的方法是：在通式III化合物中
            (见说明书附图中的通式III)其中R1具有上述含义，按照已知的方式导入一个异丙基。
为了导入异丙基可以按照已知的方式烷基化通式III化合物。优选作为还原性烷基化按照已知的方式通过在还原条件下将通式III化合物与丙酮反应而进行烷基化反应。例如可以将通式III化合物与丙酮在有还原剂(例如一种复合的硼氢化物如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠)的条件下反应。必要时，尤其是通式III化合物(其中R1为甲基)的烷基化还可以通过与异丙基卤化物尤其是异丙基碘化物、或异丙基硫酸盐或者与硫酸异丙基酯反应而进行。合适的是在反应条件下惰性的有机溶剂中进行烷基化反应。例如可以用过量的丙酮作为溶剂用于还原性的烷基化反应。此外作为溶剂合适的还有：环醚如四氢呋喃或二恶烷、芳族烃如甲苯或者较低级的醇。烷基化可以在介于室温和溶剂的沸点温度之间的温度下进行。用异丙基衍生物例如异丙基卤化物如异丙基碘化物进行烷基化时合适的是在一种碱例如碱金属碳酸盐或者一种叔有机胺存在下进行。
必要时可以将一个甲基R1导入所获得的的通式II化合物(其中R1为氢)，或者将所获得的的通式II化合物(其中R1为甲基)中的甲基R1裂解。这种甲基化或去甲基化可以按照已知的方式例如在所说明的通式I化合物中导入或裂解掉一个甲基的条件下进行。
通式III化合物可以由通式IV的红霉素A按照已知的方式获得。
               (见说明书附图中的通式IV)可以首先按照已知的方式，例如按照由DE-OS 21 54 032公开的方法，通过在一种惰性溶剂中在有合适的碱的存在下与卤素，优选碘，反应将红霉素A单或双去甲基化。作为碱合适的例如有碱金属醇化物、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和弱羧酸的碱金属盐例如醋酸碱金属盐或丙酸碱金属盐。基于待去甲基化的红霉素化合物使用1至10个当量的卤素。作为碱优选碱金属氢氧化物和/或碱金属盐用于单去甲基化。优选碱的剂量以使保证pH值在5至9的范围内。作为溶剂合适的有甲醇、环醚如二恶烷或四氢呋喃、二甲基甲酰胺或者上述溶剂与水的混合物。单去甲基化合适的是在介于室温和50℃的温度下进行。可以通过光照射，例如应用带有石英或耐高温玻璃(例如PyrexR)滤光片的汞低压灯的290nm以上波长的光，促进反应。优选在一种干燥的低级醇例如甲醇中、在有相应的碱金属醇化物的存在下、在介于0和10℃之间的温度下进行双去甲基化。必要时还可以由已经单去甲基化的产物制备双去甲基化的产物。
按照已知的方式将单或双去甲基化的红霉素A通过温和的酸处理转化成相应的通式V的单或双去甲基化的8，9-脱水-红霉素-A-6，9-半缩酮
                (见说明书附图中的通式V)其中R1为氢或甲基。半缩酮的产生例如可以通过在介于室温和约50℃之间的温度下用一种有机酸如柠檬酸、甲酸或乙酸或稀释的无机酸处理来进行。
在通式V化合物中可以按照已知的方式通过分子内的内酯转移法将红霉素骨架的14环节的内酯环环缩转化成12环节的内酯环，同时生成相应的通式III化合物。在此，将通式V化合物按照已知的方式在一种低级醇中在有碱存在时加热，例如加热至介于40℃和70℃之间的温度，优选加热至反应混合物的沸点温度。合适的碱尤其为碱金属碳酸盐，但也可以是有机碱如叔胺，尤其是低级烷基叔胺。在此环缩过程中手性中心的构型不改变。
新的通式I化合物及其生理耐受的酸加成盐具有有意义的药理学特性，尤其是具有能激活胃肠道动力的胃动素增效作用特性。同时因其有利的作用方式而具有良好的口服效果。它们不具有抗菌的作用但对胃动素受体具有高度的选择性的亲和性，并且在胃动素增效有效的剂量范围内对其它的胃肠道受体如肾上腺素受体、乙酰胆碱受体、组织胺受体、多巴胺受体或5-羟色胺受体不具有实际相关的亲和性。该化合物具有出奇好的肝脏耐受性，这使得其适于长期使用。
为了保证规律性地消化摄入的食物，在健康状态下自主性的神经系统和胃肠道激素共同作用使胃肠道不仅仅在摄入食物后还在空腹时产生规律性的收缩活动。胃动素是一种众所周知的胃肠道肽类激素，它能激活胃肠道的动力，并且能诱导整个胃肠道在空腹状态下以及在摄食后的协调活动。
通式I化合物具有胃动素样的生理作用，其作用方式是作为增效剂对胃动素受体起作用。通式I化合物这样显示其优异的对胃肠道和下段食管括约肌的刺激作用。它们尤其能加速胃的排空、提高胃张力和长时间保持食管括约肌的高静息张力。根据其胃动素样的作用方式，该物质适合于治疗一些与胃肠道动力障碍和/或食糜由胃返流至食管有关的疾病状态。也即通式I化合物的适应症为各种原因的胃轻瘫、胃张力障碍、胃排空障碍和胃食管返流、消化不良和术后动力障碍。
通式I化合物的胃肠道作用特性经过体外和体内的药理学标准测试方法得以证实。
                        测试方法说明1.测定受测物质对胃动素受体的结合能力。
体外用来自家兔窦部的组织匀浆馏分测定通式I化合物对胃动素受体的亲和力。测得放射标记的碘化的胃动素被受测物质从胃动素受体结合中排挤出。
按照Borman等的方法(肽调节(Regulatory Peptides)15(1986年)，143-153页)的改良方法进行受体结合研究。按照已知的方式例如类同于Bloom等(斯堪的纳维亚胃肠病学杂志(Scand.J.Gastroenterol.)11(1976年)47-52页)所说明的方法在应用乳过氧化酶的条件下经过酶的作用碘化胃动素以制备125碘标记的胃动素。
为了由家兔窦部获得试验中所应用的组织匀浆馏分，将由粘膜离解出来的窦部粉碎，并在10倍容积的冷匀浆缓冲液(50mM三羟甲基氨基甲烷盐酸(Tris-HCl)缓冲液、250mM蔗糖、25mM KCl、10mM MgCl2、pH7.4)中通过添加抑制剂(1mM碘乙酰胺、1μM胃蛋白酶抑制素、0.1mM甲基磺酰基氟、0.1g/l胰蛋白酶抑制物、0.25g/l杆菌肽)用匀浆器在每分钟1500转速下旋转15秒制作匀浆。将匀浆在1000g下用离心器分离15分钟，将所得剩余物用匀浆缓冲液洗涤4次，接着在0.9％氯化钠溶液(在相当于5倍的窦部重量的容积中)中再悬浮。这样所获得组织馏分叫做“粗制膜制剂”用于试验。
为了进行结合试验将400μl缓冲液A(50mM三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液、1.5％BSA、10mM MgCl2、pH8.0)中的200μl粗制膜制剂(0.5-1mg蛋白质)用缓冲液B(10mM三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液、1％BSA、pH8)中的100μl碘化胃动素稀释(终极浓度50pM)并在30℃下孵育60分钟。通过添加3.2ml冷缓冲液B终止反应，并将结合的和未结合的胃动素用离心器(1000g，15分钟)相互分离。将离心后所获得的丸状的剩余物用缓冲液B洗涤并在γ-计数器中计数。通过在孵育介质中增加剂量添加受测物质而进行排挤试验。使用含水的溶液作为检测物质溶液，它们通过用60×10--4摩尔浓度的含水原液合适地稀释而制得。将难以溶解于水的检测物质首先溶解于60％乙醇中，然后将该溶液用水稀释，加水量应使受测溶液中的乙醇浓度不超过1.6体积％。由所获得的测量数据确定其浓度作为该检测物质的IC50，该浓度下50％地抑制碘化胃动素对胃动素受体的特异性结合。由该浓度计算出相应的pIC50值。按照前面所述的方法测定出了实施例1物质的pIC50值为7.85。2.体内测定该物质对胃张力的影响
胃张力在胃排空中起着重要作用。胃张力提高能加速胃排空。
借助于气压补偿器(Barostaten)在小猎犬上测定物质对胃张力的影响，将气压补偿器用一种塑料囊袋绑在狗的胃内，它能测量狗胃内的容积和压力。用气压补偿器在胃内稳定的压力下测定胃容积或者在胃内稳定的容积下测定胃压力。测得当胃张力提高时在一定的压力下胃容积缩小和在一定的容积下压力的升高。在为了检测由这些物质所引起的胃张力提高所应用的试验模型中测定稳定压力下该物质所引起的胃容积改变。通过摄入脂肪使试验动物的胃舒张，也即胃张力降低时胃容积相应地增加。以％测定摄入物质后通过胃张力再度上升所出现的由于摄入脂肪而增加的胃容积的缩小程度作为提高胃张力作用的尺度。实施例1的物质在该试验模型中以最大的可耐受的剂量使摄入脂肪后扩大的胃容积减小69％。
根据其在胃肠道内的作用，通式I化合物适合于作为胃肠病学的药物用于较大的哺乳动物、尤其是人类，用于预防和治疗胃肠道动力障碍。
所应用的剂量可以因个体而不同，并且自然地因为待治疗状态和用药方式的不同而有所变化。例如胃肠外药剂形式所含有的活性物质一般较口服制剂的少。但是一般来说适合于较大的哺乳动物尤其是人类的药剂形式所含有活性物质为1至100mg每单位剂量。
通式I化合物作为药物可以和常用的制药学佐剂包含于盖伦氏制剂例如片剂、胶囊、栓剂或溶剂中。为制备这些盖伦氏制剂可以按照已知的方法应用常用的固态载体物质例如乳糖、淀粉或滑石粉，或液态的稀释溶剂如水、脂肪油，或液态的石蜡，和应用制药学常用的佐剂例如片剂崩解剂、增溶剂或贮藏剂。
以下实施例能进一步说明本发明，但并非将其范围仅限于此。实施例1：[(1′R)，2R，3S，4S，5R，6R，9R，11R，12R，14R]-11-(1′-羟基丙基)-3-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)-氧基]-5-[(3，4，6-三脱氧-3-(N-甲基-N-异丙基氨基)-β-D-木己吡喃糖基)-氧基]-2，4，6，8，11，14-六甲基-10，13，15-三氧杂三环[9.2.1.19.6]-十五烷-1-酮(＝通式I化合物的异构体混合物，R1＝甲基)A)制备N-去甲基红霉素A
将20g(＝27.2mmol)红霉素A和11.2g(＝136.2mmol)醋酸钠溶于200ml甲醇/水8∶2的混合液中。将溶液加热至47℃。然后加入6.9g(＝136.2mmol)碘。通过添加稀释的氢氧化钠水溶液使pH值保持在8至9之间。3小时后将反应混合物倒入1l水和20ml氢氧化铵溶液的混合液中以进行处理。将反应混合物用醋酸乙酯萃取，并将有机的萃取物用含有氢氧化铵的水洗涤和浓缩。将去除溶剂后剩余的粗产物由丙酮/氢氧化铵溶液50∶3重结晶。熔点为143-148℃。B)制备N-去甲基-8，9-脱水红霉素-A-6，9-半缩酮(＝通式V化合物，R1为甲基)
将21g由A)所获得的产物溶于110ml醋酸中，并将溶液在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在冰冷下滴进400ml浓氢氧化铵溶液中以进行处理。将反应混合物用醋酸乙酯萃取，将有机萃取物用水洗涤然后将溶剂除去。将作为剩余物剩下的粗产物首先由乙醚然后由甲醇重结晶。得14g纯产物，其熔点为145℃。C)制备[2R(2′R，3′R)，3S，4S，5R，6R，10R，11R]-11-(2′，3′-二羟基戊-2′-基)-3-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)-氧基]-5-[(3，4，6-三脱氧-3-甲基氨基-β-D-木-己吡喃糖基)-氧基]-2，4，6，8，10-五甲基-12，13-二氧杂二环[8.2.1]十三碳-8-烯-1-酮(＝通式III化合物，R1为甲基)
将9.4g(＝13.4mmol)由B)所获得产物与1.9g(＝13.4mmol)碳酸钾在甲醇中回流下煮2.5小时。为进行处理，将反应混合物浓缩、用水稀释并用醋酸乙酯萃取。将去除溶剂后剩下的粗产物由异丙醇重结晶。得7.1g纯产物，其熔点为199至200℃，旋光度为[α]20 D：-31.6°(c＝1，甲醇)。D)制备[2R(2′R，3′R)，3S，4S，5R，6R，10R，11R]-11-(2′，3′-二羟基戊-2′-基)-3-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)-氧基]-5-[(3，4，6-三脱氧-3-(N-甲基-N-异丙基氨基)-β-D-木己吡喃糖基)-氧基]-2，4，6，8，10-五甲基-12，13-二氧杂二环[8.2.1]十三碳-8-烯-1-酮(＝通式II化合物，R1为甲基)
将2g(＝2.8mmol)由前面的C)所获得的产物溶于甲醇中，通过添加稀释的盐酸溶液将溶液的pH值调节为4。将2g分子筛(硅酸钙铝、孔径为4A)、过量的丙酮和0.4g(＝6.4mmol)氰基硼氢化钠加进该溶液中。将反应混合液搅拌12小时。为进行处理，滤去分子筛，将滤液浓缩，与水混合和用醋酸乙酯萃取。在浓缩醋酸乙酯萃取液后将作为剩余物剩下的粗产物过硅胶柱(洗脱液醋酸乙酯/甲醇95∶5)色谱层析提纯。得1.4g提纯的产物，其熔点为130至134℃，旋光度为[α]20 D：-32.8°。E)制备标题化合物
将30g由前面的D)所获得的产物加入2250ml水中。搅拌下滴进浓盐酸至混合液中直至达到pH值为2-3。接着在室温下搅拌反应混合液7小时。为进行处理使反应完全，加入浓氨水溶液至反应混合液中直至达到pH为11。接着用二氯甲烷萃取反应混合物。将有机的萃取液浓缩。将浓缩二氯甲烷萃取液后剩下的粗产物通过乙腈结晶而提纯。得19.6g标题化合物，其熔点为181至183℃，旋光度为[α]20 D：-52.2°。异构体分离：
异构体的分离通过半制备高效液相色谱分离法(＝高液相效色谱法，简称为HPLC)在一个Waters公司生产的大小为300mm(L)×7.8mm(ID)的成品柱上进行。应用反相柱材料“Symmetry-Prep”C18(7μm)。作为洗脱液应用由600ml pH值为6.0的0.05M的KH2PO4水溶液(用1M NaOH溶液调节)和400ml乙腈所组成的混合液。
经5.2分钟的保留时间得8R-异构体。
经6.8分钟的保留时间得8S-异构体。
实施例2：[(1′R)，2R，3S，4S，5R，6R，9R，11R，12R，14R]-11-(1′-羟基丙基)-3-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)-氧基]-5-[(3，4，6-三脱氧-3-(N-异丙基氨基)-β-D-木己吡喃糖基)-氧基]-2，4，6，8，11，14-六甲基-10，13，15-三氧杂三环[9.2.1.19.6]-十五烷-1-酮(＝通式I化合物的异构体混合物，R1＝氢)A)制备[2R(2′R，3′R)，3S，4S，5R，6R，10R，11R]-11-(2′，3′-二羟基戊-2′-基)-3-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)-氧基]-5-[(3，4，6-三脱氧-3-(N-异丙基氨基)-β-D-木己吡喃糖基)-氧基]-2，4，6，8，10-五甲基-12，13-二氧杂二环[8.2.1]十三碳-8-烯-1-酮
将由7.3g甲醇钠和500ml甲醇所组成的混合物在氮气氛下冷却至0℃。然后将20g实施例1D)中所获得的通式II化合物(R1＝甲基)于100ml的甲醇中的溶液滴入其中。接着分批添加34.1g碘并将反应混合物在0至5℃的温度下保持24小时。为进行处理将反应混合物添加进由58g硫代硫酸钠和48ml浓氨溶液于1.5l水中所组成的溶液中。将水相分别用100ml氯仿萃取4次。将合并的有机相用由5ml浓氨溶液和100ml水所组成的混合液洗涤一次、经硫酸钠干燥和浓缩。将剩余的残留物用硅胶柱色谱法提纯。得0.5g提纯的产物，其熔点为147至155℃，旋光度为[α]20 D：-26.2°。B)制备标题化合物
将1g前面所获得的产物按照实施例1E)中所说明的方法反应。得0.47g标题化合物，其熔点为201至209℃，旋光度为[α]20 D：-45.8°。
实施例I：[(1′R)，2R，3S，4S，5R，6R，9R，11R，12R，14R]-11-(1′-羟基丙基)-3-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核己吡喃糖基)-氧基]-5-[(3，4，6-三脱氧-3-(N-甲基-N-异丙基氨基)-β-D-木己吡喃糖基)-氧基]-2，4，6，8，11，14-六甲基-10，13，15-三氧杂三环[9.2.1.9.6]-十五烷-1-酮(＝通式I化合物的异构体混合物，R1＝甲基)                  20mg玉米淀粉                                  60mg乳糖                                      135mg明胶(为10％溶液)                          6mg将活性物质、玉米淀粉和乳糖用10％明胶溶液稠化。将浆糊粉碎，将所形成的颗粒放置到合适的金属薄板上并在45℃下使之干燥。将干燥过的的颗粒输送通过粉碎机并在混合器内与以下佐剂混合：滑石粉                             5mg硬脂酸镁                           5mg玉米淀粉                           9mg然后压制成240mg的片剂。

Claims (4)

1.通式I的[(1’R)，2R，3S，4S，5R，6R，9R，11R，12R，14R]-11-(1’-羟基丙基)-2，4，6，8，11，14-六甲基-10，13，15-三氧杂三环[9.2.1.19.6]-十五烷-1-酮-衍生物及其稳定的生理耐受的酸加成盐。
Figure C9712115700021
其中R1为甲基或氢。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1为甲基。
3.一种药物，它含有药理学有效剂量的按照权利要求1的化合物和常用的制药学佐剂和/或载体物质。
4.制备通式I的[(1’R)，2R，3S，4S，5R，6R，9R，11R，12R，14R]-11-(1’-羟基丙基)-2，4，6，8，11，14-六甲基-10，13，15-三氧杂三环[9.2.1.19.6]-十五烷-1-酮-衍生物以及其稳定的生理耐受的酸加盐的方法，
Figure C9712115700031
其中R1为甲基或氢，其特征为：将通式II的[2R(2’R，3’R)，3S，4S，5R，6R，10R，11R]-11-(2’，3’-二羟基戊-2’-基)-2，4，6，8，10-五甲基-12，13-二氧杂二环[8.2.1]十三碳-8-烯-1-酮-衍生物
Figure C9712115700032
其中R1具有上述含义，通过酸处理转化为通式I化合物，且在所获得的其中R1为氢的通式I化合物中导入或不导入一个甲基R1，或者在所获得的其中R1为甲基的通式I化合物中裂解掉或不裂解掉一个甲基R1，将游离的通式I化合物转化成或不转化成稳定的酸加成盐或者将酸加成盐转化成或不转化成游离的通式I化合物。
CN97121157A 1996-10-24 1997-10-22 10,13,15－三氧杂三环[9.2.1.1.9.6]－十五烷酮衍生物、 其制备方法和含其的药物 Expired - Fee Related CN1093133C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19644195.1 1996-10-24
DE19644195A DE19644195A1 (de) 1996-10-24 1996-10-24 10,13,15-Trioxatricyclo[9.2.1.1.·9·.·6·]-pentadecanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1186808A CN1186808A (zh) 1998-07-08
CN1093133C true CN1093133C (zh) 2002-10-23

Family

ID=7809858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97121157A Expired - Fee Related CN1093133C (zh) 1996-10-24 1997-10-22 10,13,15－三氧杂三环[9.2.1.1.9.6]－十五烷酮衍生物、 其制备方法和含其的药物

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5912235A (zh)
EP (1) EP0838469B1 (zh)
JP (1) JP4175682B2 (zh)
KR (1) KR100466495B1 (zh)
CN (1) CN1093133C (zh)
AR (1) AR009809A1 (zh)
AT (1) ATE211745T1 (zh)
AU (1) AU726092B2 (zh)
BR (2) BR9705157A (zh)
CA (1) CA2219311C (zh)
CZ (1) CZ291768B6 (zh)
DE (2) DE19644195A1 (zh)
DK (1) DK0838469T3 (zh)
DZ (1) DZ2322A1 (zh)
ES (1) ES2170318T3 (zh)
HK (1) HK1010885A1 (zh)
HU (1) HU222540B1 (zh)
IL (1) IL121969A (zh)
MX (1) MX9707974A (zh)
NO (1) NO308362B1 (zh)
NZ (1) NZ328979A (zh)
PL (1) PL184693B1 (zh)
PT (1) PT838469E (zh)
RU (1) RU2181727C2 (zh)
SK (1) SK283114B6 (zh)
UA (1) UA44310C2 (zh)
ZA (1) ZA979059B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4968997A (en) * 1996-11-26 1998-06-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 13-membered ring macrolide compounds, medicine containing the same, and process for producing the same
KR20040074096A (ko) * 2000-08-17 2004-08-21 샤단호칭키타사토겐큐쇼 신규 슈도에리쓰로마이신 유도체
JP2003007917A (ja) * 2001-06-19 2003-01-10 Sanyo Electric Co Ltd 回路装置の製造方法
US6986882B2 (en) * 2002-01-17 2006-01-17 Astrazeneca Ab Therapy for functional dyspepsia
WO2004111077A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 Tranzyme Pharma Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor
GB0611907D0 (en) 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2009501199A (ja) 2005-07-12 2009-01-15 グラクソ グループ リミテッド Ｇｐｒ３８アゴニストとしてのピペラジンヘテロアリール誘導体
EP2441763A1 (en) 2005-07-26 2012-04-18 Glaxo Group Limited Benzylpiperazine derivatives useful for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2006323175A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Pfizer, Inc. Method for demethylating the 3'-dimethylamino group of erythromycin compounds
TWI391386B (zh) 2006-06-28 2013-04-01 Glaxo Group Ltd 化合物
CN101528765B (zh) 2006-09-11 2015-04-22 欧塞拉治疗有限公司 用于治疗胃肠动力障碍病症的促胃动素受体的大环拮抗剂
WO2010098145A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Raqualia Pharma Inc. Oxyindole derivatives with motilin receptor agonistic activity
US9682126B2 (en) * 2013-03-25 2017-06-20 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Postprandial gastrokinetic agent

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0550895A1 (de) * 1992-01-07 1993-07-14 Kali-Chemie Pharma GmbH 4,13-Dioxabicyclo 8.2.1 tridecenon-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3725385A (en) * 1970-11-02 1973-04-03 Abbott Lab Process for the demethylation of 3-amino macrolides
US5106961A (en) * 1987-05-26 1992-04-21 Eli Lilly And Company Erythromycin ring-contracted derivatives
US4920102A (en) * 1988-04-18 1990-04-24 Eli Lilly And Company Method for treating gastrointestinal disorders

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0550895A1 (de) * 1992-01-07 1993-07-14 Kali-Chemie Pharma GmbH 4,13-Dioxabicyclo 8.2.1 tridecenon-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
HU9701660D0 (en) 1997-12-29
CN1186808A (zh) 1998-07-08
BR9705143A (pt) 2000-12-12
UA44310C2 (uk) 2002-02-15
DE19644195A1 (de) 1998-04-30
KR100466495B1 (ko) 2005-05-27
RU2181727C2 (ru) 2002-04-27
DK0838469T3 (da) 2002-03-18
HUP9701660A3 (en) 1998-08-28
JP4175682B2 (ja) 2008-11-05
IL121969A (en) 2000-06-29
NO974934L (no) 1998-04-27
ATE211745T1 (de) 2002-01-15
DZ2322A1 (fr) 2002-12-28
CZ291768B6 (cs) 2003-05-14
KR19980032626A (ko) 1998-07-25
PL184693B1 (pl) 2002-12-31
HK1010885A1 (en) 1999-07-02
EP0838469A1 (de) 1998-04-29
AU4278897A (en) 1998-04-30
HUP9701660A2 (hu) 1998-05-28
AU726092B2 (en) 2000-11-02
BR9705157A (pt) 1999-09-28
SK141997A3 (en) 1998-05-06
HU222540B1 (hu) 2003-08-28
NO308362B1 (no) 2000-09-04
EP0838469B1 (de) 2002-01-09
ES2170318T3 (es) 2002-08-01
IL121969A0 (en) 1998-03-10
DE59705964D1 (de) 2002-02-14
AR009809A1 (es) 2000-05-03
PL322802A1 (en) 1998-04-27
CA2219311A1 (en) 1998-04-24
CZ310697A3 (cs) 1998-06-17
SK283114B6 (sk) 2003-02-04
US5912235A (en) 1999-06-15
CA2219311C (en) 2007-09-04
ZA979059B (en) 1998-05-07
MX9707974A (es) 1998-04-30
NO974934D0 (no) 1997-10-24
JPH10130297A (ja) 1998-05-19
NZ328979A (en) 1998-10-28
PT838469E (pt) 2002-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1093133C (zh) 10,13,15－三氧杂三环[9.2.1.1.9.6]－十五烷酮衍生物、 其制备方法和含其的药物
IE60722B1 (en) Ranitidine resin adsorbates
AU667699B2 (en) Therapeutically useful tridecenone compounds
MXPA97007974A (en) Derivatives of 10, 13, 15-trioxatriciclo [9.2.1.1 9.6] -pentadecanona, procedures for its preparation and medicines that contain these compounds
US6165985A (en) 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CN1189473C (zh) 11－乙酰－12,13－二氧杂双环[8.2.1]十三碳烯酮—衍生物、其制备方法和含有该化合物的药物
US6348492B1 (en) Oxetanone derivatives
WO2006092893A1 (ja) 消化管運動促進化合物
SA90100090B1 (ar) أملاح الرانيتدين ومعقدات البزموت مع الحموض الكربوكسيلية وتراكيبهما الصيدلية

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20021023

Termination date: 20091123