SK283114B6 - Deriváty 10,13,15-trioxatricyklo [9.2.1.1.9.6] pentadekanónu, spôsob ich prípravy a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny - Google Patents

Deriváty 10,13,15-trioxatricyklo [9.2.1.1.9.6] pentadekanónu, spôsob ich prípravy a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny Download PDF

Info

Publication number
SK283114B6
SK283114B6 SK1419-97A SK141997A SK283114B6 SK 283114 B6 SK283114 B6 SK 283114B6 SK 141997 A SK141997 A SK 141997A SK 283114 B6 SK283114 B6 SK 283114B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
methyl
compounds
compound
derivatives
Prior art date
Application number
SK1419-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK141997A3 (en
Inventor
Dagmar H�Ltje
Ulf Preuschoff
Christian Eeckhout
Emil Finner
Original Assignee
Solvay Pharmaceuticals Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharmaceuticals Gmbh filed Critical Solvay Pharmaceuticals Gmbh
Publication of SK141997A3 publication Critical patent/SK141997A3/sk
Publication of SK283114B6 publication Critical patent/SK283114B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Sú opísané N-demetyl-N-izopropyl-spiroacetálové deriváty erytromycínu A so zmenšenými kruhmi všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená metyl alebo vodík, s gastrointestinálno-agonistickými účinnými vlastnosťami motilínu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky s ich obsahom.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka derivátov [(l'R), 2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 9R, 11R, 12R, 14R]-1 l-(ľ-hydroxypropyl)-3-[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-O-metyl-a-L-ribo-hexopyranozyl)-oxy]-5-[(3,4,6-trideoxy-3-amino-p-D-xylohexopyranozyl)-2,4,6,8,11,14-hexametyl-l 0,13,15-trioxatricyklo[9.2.1.1,9·6]-pentadekan-l-ónu, substituovaných na atóme dusíka, s agonistickými vlastnosťami motilínu a ich adičných solí kyselín, ako aj farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobu prípravy týchto zlúčenín. Zlúčeniny, podľa vynálezu, sú N-demetyl-N-izopropyl-spiroacetálové deriváty erytromycínu A so zmenšenými kruhmi.
Doterajší stav techniky
Antibiotikum erytromycín A má tiež, ako je známe, vedľa svojich antibiotických účinkov, pre antibiotiká nežiaduce gastrointestinálne vedľajšie účinky, okrem iného silný vzrast kontrakčnej aktivity v oblasti tráviaceho ústrojenstva so žalúdočnými a črevnými kŕčmi, nevoľnosťou, zvracaním a hnačkou.
Aby sa získali deriváty, pri ktorých sa prakticky nevyskytuje žiadny antibiotický účinok, aleje zachovaný účinok ovplyvňujúci mobilitu gastrointestinálneho traktu, existovalo viac pokusov modifikovať erytromycín A. Z patentovej prihlášky EP 0 550 895 sú známe deriváty N-demetyl-N-izopropyl-erytromycínu A zo zmenšenými kruhmi, s gastrointestinálno-agonistickými účinnými vlastnosťami motilínu,
Podstata vynálezu
Predložený vynález si kladie za úlohu vyvinúť nové orálno účinné deriváty erytromycínu A so zmenšenými kruhmi bez antibiotického účinku a vlastnosťami so zlepšeným účinným profilom, priaznivo ovplyvňujúcimi motilitu gastrointestinálneho traktu.
Bolo zistené, že nové N-demetyl-N-izopropyl-spiroacetálové deriváty erytromycínu A so zmenšenými kruhmi majú selektívne agonistické vlastnosti motilínu a priaznivým spôsobom stimulujú motilitu gastrointestinálneho traktu a prejavujú zosilňujúce účinky na tonus spodného pažerákového zvierača a na tonus žalúdka. Na základe svojho účinného profilu sa látky podľa vynálezu hodia na liečenie porúch motility v gastrointestinálnom trakte a vyznačujú sa popritom dobrou znášanlivosťou, dobrou orálnou účinnosťou a dobrou stabilitou.
Predložený vynález sa preto týka derivátov [(l'R), 2R, 3S, 4S, 5R, 6R, 9R, HR, 12R, 14R]-1 l-(l'-hydroxypropyl)-3-[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribo-hexopyranozyl)-oxy]-5-[(3,4,6-trideoxy-3-amino-(3-D-xylohexopyranozyl)-2,4,6,8,11,14-hexametyl-10,13,15-trioxatricyklo[9.2.1.1.9,6]-pentadekan-l-ónu všeobecného vzorca (I)
kde R1 znamená metyl alebo vodík, a ich stabilné a fyziologicky prijateľné adičné soli kyselín.
Vhodnou sa ukazuje najmä zlúčenina vzorca (I), kde R1 znamená metyl. Zlúčeniny vzorca (I) je možné získať tak, že zlúčeniny vzorca (I), kde R1 má už uvedený význam, pôsobením kyseliny sa známym spôsobom pretransformujú na deriváty [2R (2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,l 1R]-1 l-(2',3'-dihydroxypent-2'-yl)-2,4,6,8,10-pentametyl-12,13-dioxabicyklo[8.2.l.]tridec-8-en-l-ónu všeobecného vzorca (II)
(II), a ak je to potrebné, zavedie sa do získanej zlúčeniny vzorca (I), kde R1 znamená vodík, metylový zvyšok alebo sa zo získanej zlúčeniny, kde R1 znamená metyl, metylový zvyšok odštiepi a v želateľnom prípade sa pretransformujú voľné zlúčeniny vzorca (I) na svoje stabilné adičné soli kyselín, alebo sa adičné soli kyselín pretransformujú na voľné zlúčeniny vzorca (I).
Katalyzovanou intramolekulámou spirocyklizáciou zlúčenín vzorca (II) sa získajú protóny zlúčeniny vzorca (I). Spirocyklizácia je uskutočňovaná známym spôsobom pôsobením kyselín, výhodne vo vodnom médiu, pri nízkych hodnotách pH, napríklad hodnotách pH najviac 3, najmä pri pH 1,5 až 3. Voči ostatným funkčným skupinám zlúčenín vzorcov (I) a (II) ako kyseliny môžu byť použité inertné, vo vode rozpustné anorganické alebo organické kyseliny. Cieľom je zabrániť zníženiu hodnoty pH pod 1, čím nedochádza k žiadnym vedľajším hydrolyzačným reakciám. Vhodnými reakčnými médiami sú napr. vodné roztoky solí kyselín alebo vodný roztok kyseliny octovej. Cyklizačná reakcia vo vodnom roztoku kyseliny soľnej výhodne je uskutočňovaná pri izbovej teplote.
Získaná zlúčenina vzorca (I), kde R znamená vodík, môže byť na zodpovedajúcu zlúčeninu alkylovaná známym spôsobom s N-metylom. Alkylácia môže byť uskutočňovaná známym spôsobom reakciou s metylhalogenidom alebo ako reduktívna alkylácia reakciou s formaldehydom počas redukčných podmienok a môže byť napríklad uskutočnená pri uvedených podmienkach, k alkylácii zlúčenín všeobecného vzorca (III).
Zo zlúčeniny vzorca (I), kde R1 znamená metyl, môže byť v požadovanom prípade dodatočne odštiepený metylový zvyšok. Demetylácia môže byť uskutočňovaná známym spôsobom pôsobením halogénu, najmä jódu alebo brómu, na zlúčeninu v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej zásady. Zásadou sú napríklad alkoholáty alkalických kovov, hydroxidy alkalických kovov a soli alkalických kovov slabých organických kyselín.
SK 283114 Β6
Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť známym spôsobom z reakčnej zmesi izolované a čistené. Adičné soli kyselín môžu byť známym spôsobom pretransformované na voľné zásady a tieto sa môžu v požadovanom prípade pretransformovať známym spôsobom na farmakologicky prijateľné adičné soli kyselín. Aby sa zabránilo hydrolyzačným reakciám, je účelné, aby sa na tvorbu soli použilo len ekvivalentné množstvo kyselín.
Ako farmakologicky prijateľné adičné soli kyselín zlúčenín vzorca (I), sú vhodné napríklad soli ich anorganických kyselín, napríklad kyseliny uhličitej, halogénovodíkových kyselín, najmä kyseliny chlorovodíkovej alebo organických kyselín, napríklad nižších alifatických mono- alebo dikarbónových kyselín, ako kyselina maleínová, fumarová, mliečna, vínna alebo octová.
Na chirálnom centre vzniknutom spirocyklizačnou reakciou na uhlíkovom atóme v pozícii 8, sa môžu vyskytovať 2 epiméme formy, takže sú možné dva izoméry zlúčeniny vzorca (I). Predložený vynález obsahuje nielen zmes izomérov, ale aj čisté izoméme zlúčeniny vzorca (I). Pri cyklizačnej reakcii vzniká zmes izomérov. Čisté izoméry môžu byť získané zo zmesi známym spôsobom obvyklými deliacimi postupmi, napríklad chromatografickým delením.
Východiskové zlúčeniny vzorca (II) sú známe z EP 0 550 895 a môžu byť pripravené podľa spôsobu, ktorý je tam opísaný. Zlúčeniny vzorca (II) sa teda môžu získať lak, že sa k zlúčeninám všeobecného vzorca (III)
kde R má už predtým uvedený význam, zavedie známym spôsobom izopropylový zvyšok.
Na zavedenie izopropylového zvyšku sa môžu zlúčeniny vzorca (III) alkylovať známym spôsobom. Alkylácia sa výhodne uskutočňuje známym spôsobom, akým je reduktívna chemická reakcia zlúčeniny vzorca (III) s acetónom v redukčných podmienkach. Zlúčeniny vzorca (III) môžu reagovať napríklad s acetónom v prítomnosti komplexných redukčných činidiel, napríklad borhydroxidových zlúčenín, ako kyanoborhydrid sodný, acetoxyborhydrid sodný alebo borhydrid sodný. V prípade potreby môže byť uskutočnená alkylácia najmä takej zlúčeniny vzorca (III), kde R znamená metyl, reakciou s izopropylhalogenidom, najmä izopropyljodidom alebo izopropylsulfátom alebo s esterom kyseliny izopropylsulfónovej. Alkylácia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle pôsobením inertných reakčných podmienok. Na reduktívnu alkyláciu môže slúžiť ako rozpúšťadlo napríklad nadbytok acetónu. Vhodným rozpúšťadlom je ďalej cyklický éter, ako tetrahydrofurán alebo dioxán, aromatické uhľovodíky, ako toluén alebo nižšie alkoholy. Alkylácia môže byť uskutočnená pri teplotách v hraniciach medzi izbovou teplotou a teplotou varu rozpúšťadla. Pri alkylácii s izopropylderivátom, napríklad izopropylhalogenidom, ako izopropyljodid, sa pracuje cielene, v prítomnosti zásady, ako napríklad s uhličitanom sodným alebo terciárnym organickým amínom.
V požadovanom prípade sa môže do získanej zlúčeniny vzorca (II), kde R1 znamená vodík, zaviesť metylový zvyšok R1, alebo zo získanej zlúčeniny, kde R1 znamená metyl, metylový zvyšok R1 odštiepiť. Takéto metylácie alebo demetylácie môžu byť uskutočňované známym spôsobom, napríklad pri podmienkach opísaných pri zavádzaní alebo odštiepení metylovej skupiny do zlúčeniny vzorca (I) alebo znej.
Zlúčeniny vzorca (III) môžu byť získané známymi metódami, vychádzajúc z erytromycínu A vzorca (IV).
Erytromycín A tak môže byť najskôr známym spôsobom, napríklad podľa postupu známeho z patentu DE-OS 21 54 032, mono- alebo didemetylovaný reakciou s halogénom, výhodne jódom, v inertnom rozpúšťadle, v prítomnosti vhodnej zásady. Ako zásady sú vhodné napríklad alkoholáty alkalických kovov, hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov a soli alkalických kovov slabých karbónových kyselín, ako napríklad acetáty alebo propionáty alkalických kovov. Môže sa použiť 1 až 10 ekvivalentného množstva halogénu, s ohľadom na množstvo zlúčeniny erytromycínu, ktorú je potrebné demetylovať. Na demetyláciu sa výhodne využívajú hydroxidy alkalických kovov alebo ich soli. Množstvo zásady sa výhodne zvolí tak, aby bola zabezpečená hodnota pH v hraniciach 5 až 9. Vhodným rozpúšťadlom je metanol, cyklický éter, ako dioxán alebo tetrahydrofurán, dimetylformamid alebo zmesi známych rozpúšťadiel s vodou. Monodimetylácia sa uskutočňuje pri teplotách medzi izbovou teplotou až 50 °C. Reakcia môže byť uskutočnená ožiarením svetlom, napr. svetlom s vlnovou dĺžkou vyššou ako 290 nm z ortuťovej nízkotlakovej lampy s kremenným filtrom alebo žiaruvzdorným sklom, (napr. PyrexR). Demetylácia sa výhodne uskutočňuje v suchom nízkom alkohole, napr. metanole, v prítomnosti príslušných alkohátov alkalických kovov pri teplote od 0 do 10 °C. V požadovanom prípade je možné pri príprave didemetylovaného produktu vychádzať aj z monodimetylovaného produktu.
Mono- alebo didemetylovaný erytromycín A môže byť známym spôsobom pretransformovaný pôsobením miernej kyseliny na príslušný mono- alebo dimetylovaný 8,9-hemiketál všeobecného vzorca (V)
kde R1 znamená vodík alebo metyl. Tvorba hemiketálu môže byť uskutočňovaná napríklad pôsobením organickej kyseliny, ako kyseliny citrónovej, mravčej alebo octovej alebo zriedenými minerálnymi kyselinami pri teplotách medzi izbovou teplotou až 50 °C.
V zlúčeninách vzorca (V) môže byť uskutočnené, známym spôsobom intramolekulárnou translaktonizáciou, zmenšenie kruhu zo 14 členného laktónového kruhu kostry erytromycínu na 12 členný laktónový kruh, počas tvorby príslušných zlúčenín vzorca (III). Potom sa zlúčeniny vzorca (V) zahrievajú známym spôsobom výhodne na teplotu varu reakčnej zmesi, v nižšom alkohole v prítomnosti zásady, napríklad na teplotu od 40 až 70 °C. Ako zásada sú vhodné najmä uhličitany nízkoalkylované amíny. Pri tomto zmenšení kruhu sa nemení konfigurácia chirálnych centier.
Nové zlúčeniny vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné adičné soli kyselín majú zaujímavé farmakologické vlastnosti motilínu, stimulujúce motilitu gastrointestinálneho traktu. Pritom sa vyznačujú priaznivým účinným profilom s dobrou orálnou účinnosťou. Sú zbavené antibiotických účinkov a majú vysokú selektívnu afinitu na receptory motilínu, zatiaľ čo v agonisticky účinnom dávkovom pásme motilínu neprejavujú prakticky žiadnu relevantnú afinitu na ostatné receptory' v gastrointestinálnom trakte, ako receptory adrenalín, acetycholín, histamín, dopamín alebo serotonín. Tieto zlúčeniny majú prekvapivo dobrú pečeňovú znášanlivosť, ktorá ich robí vhodnými na užívanie dlhý čas.
Aby sa zabezpečilo regulované trávenie prijatej potravy, pôsobí v zdravom stave autonómny nervový systém a hormóny gastrointestinálneho traktu spoločne, aby sa vytvorila kontrakčná činnosť gastrointestinálneho traktu, nielen priamo po požití potravy, ale tiež pri prázdnom gastrointestinálnom trakte. Motilín je známy gastrointestinálny peptidový hormón, ktorý stimuluje motilitu gastrointestinálneho traktu a indukuje koordinovanú motilitu v celom gastrointestinálnom trakte v lačnom stave, ako aj po požití potravy.
Zlúčeniny vzorca (I) prejavujú fyziologické účinky motilínu tým, že sa stávajú účinnými ako agonisty receptora motilínu. Zlúčeniny vzorca (I) tak prejavujú vynikajúce stimulujúce účinky v tráviacom ústrojenstve a na spodnom pažerákovo zvierači. Spôsobujú predovšetkým urýchlenie vyprázdnenia žalúdka, zvýšenie žalúdočného tonusu a dlhotrvajúce zvýšenie pokoja tonusu pažerákového zvicrača. Na základe svojho účinného profilu motilínu sú vhodné na liečenie chorobných stavov, ktoré sú spojené s poruchami motility v gastrointestinálnom trakte alebo vracaním kaše potravy zo žalúdka do pažeráka. Zlúčeniny vzorca (I) sa odporúčajú napríklad pri gastroparitíde rôzneho pôvodu, poruchách tonusu žalúdka, poruchách vyprázdňovania žalúdka a gastroezofagálneho refluxu, dysoepsii a pooperačných poruchách motility.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Gastrointestinálne účinné vlastnosti zlúčenín vzorca (I) sa dajú preukázať farmakologickými skúšobnými metódami v skúmavke aj v živom tele.
Opis testovacích metód
1. Určenie schopnosti skúšobných látok viazať receptory motilínu
Afinita zlúčenín vzorca (I) na receptory motilínu sa skúša v skúmavke na frakciu tkanivového homogenizátu z prepyrolytickej časti králičieho žalúdka. Skúšobnými látkami sa z väzby motilín-receptor určuje vytlačenie jódom rádioaktívne označeného motilínu.
Štúdie väzby receptora sa uskutočňujú podľa modifikácie metódy Bormana a kol. (Regulátory peptidu 15 (1986), 143 - 156). Na prípravu motilínu označeného jódom sa motilín známym spôsobom enzymaticky jóduje, napr. analogicky metódou, opísanou Bloomom a kol. (Scand. J. Gastroenterol. 11 (1976) 47 - 52), pri použití laktoreroxidázy.
Na získanie frakcie tkanivového homogenizátu z prepyrolytickej časti králičieho žalúdka použitého v teste, sa prepyrolytická časť žalúdka zbavená sliznice rozdrví a homogenizuje v 10-násobnom objeme chladného homogenizačného tlmivého roztoku (50 mM pufru tris-HCl, 250 mM sacharózy, 25 mM KC1, 10 mM MgCl2, pH 7,4) s prídavkom inhibítorov (1 mM jódacetamidu, 1 TM pepsatínu, 0,1 mM metylsulfonylfluoridu, 0,1 g/1 inhibítora trypsínu, 0,25 g/1 bacitracínu), homogenizátorom, 15 sek. pri 1500 otáčkach za minútu. Homogenizát sa odstred’uje 15 minút rýchlosťou 1000 g, získaný zvyšok sa štyrikrát premýva homogenizačným tlmivým roztokom a nakoniec sa resuspenduje v 0,9 %-nom roztoku chloridu sodného (v objeme, zodpovedajúcom päťnásobku hmotnostného množstva prepyrolytickej časti žalúdka). Takto získaná tkanivová frakcia, ktorá sa označuje ako „surový membránový prípravok“ sa použije na skúšku.
Na pokus väzby sa inkubuje 250 μΐ surovej membránovej frakcie (0,5 až 1 mg proteínu) v 400 μΐ tlmivého roztoku A (50 mM pufru tris-HCl, 1,5 % BSA, 10 mM MgCl2, pH 8,0) so 100 μΐ jódovaného motilínu v tlmivom roztoku B (10 mM pufru tris-HCl, 1 % BSA, pH 8), zriedeného na (konečnú koncentráciu 50 mM), 60 min. pri 30 °C. Reakcia sa zastaví prídavkom 3,2 ml chladného tlmivého roztoku B a viazaný aj neviazaný motilín sa od seba oddelí odstredením (1000 g, 15 minút) a zmeria sa v snímači impulzov gama. Štúdie sliznice sú v inkubačnom médiu sprevádzané s prídavkom zvyšujúceho sa množstva látky, ktorú je potrebné zmerať. Ako skúšobné roztoky látok sa použijú vodné roztoky, ktoré sa pripravia vhodným zriedením molárnych vodných kmeňových roztokov 60 x 10-4. Skúšobné látky, ktoré sú vo vode ťažko rozpustné, sa rozpustia najskôr v 60 %-nom etanole, a tento roztok sa zriedi takým množstvom vody, aby koncentrácia etanolu v roztoku, ktorý jc potrebné skúšať, nepresiahla 1,6 % obj. Zo získaných nameraných údajov sa určí ako IC5o, koncentrácia každej z meraných látok, ktorá spôsobí 50 % inhibiciu špecifickej väzby jódovaného motilínu na receptory motilínu. Z tejto sa potom vypočíta príslušná hodnota pIC50. Podľa predchádzajúcej metódy bola pre látku z príkladu 1 určená hodnota plC50 7,85.
2. Stanovenie vplyvu látok na tonus žalúdka v živom tele
Tonus žalúdka hrá dôležitú úlohu pri vyprázdňovaní žalúdka. Zvýšený tonus žalúdka prispieva na jeho vyprázdňovanie.
Vplyv látok na tonus žalúdka sa určuje na tonuse žalúdka psej rasy Beagle pomocou barostatu, ktorý je spojený s plastovým vrecúškom v žalúdka psa, a umožňuje meranie objemu a tlaku žalúdku psa. Barostatom sa určí objem žalúdka pri konštantnom tlaku v žalúdku, alebo tlak žalúdka pri jeho konštantnom objeme. Pri zvýšení tonusu žalúdka sa určí pri určitom tlaku znížený objem žalúdka a zvýšený tlak pri určitom objeme. V modeli použitom na skúšanie látok spôsobujúcich zvýšenie tonusu žalúdka sa zmeria zmena žalúdka pri konštantnom tlaku, spôsobená látkami. Žalúdok pokusného zvieraťa sa relaxuje prijatím lipidov, t. j. tonus žalúdka klesne, čím sa príslušne zväčší objem žalúdka. Ako miera na zväčšujúce sa pôsobenie látok na tonus žalúdka sa meria v % vznikajúca redukcia objemu žalúdka, zväčšeného prídavkom lipidu po prijatí látky, opätovným nárastom žalúdočného tonusu. Látka z príkladu 1, v maximálne tolerovateľnej dávke, ukázala na tomto skúšobnom modeli redukciu zväčšeného objemu žalúdka po prídavku lipidu o 69 %.
Na základe svojich účinkov v gastrointestinálnom trakte zlúčeniny vzorca (I) sú vhodné v gastroenterológii a
SK 283114 Β6 ko liečivá pre väčšie cicavce, najmä človeka, na profylaxiu a liečenie porúch motility gastrointestinálneho traktu.
Dávky, ktoré je potrebné použiť, môžu byť individuálne rôzne a môžu sa prirodzene meniť podľa druhu stavu, ktorý je potrebné liečiť, a podľa formy aplikácie. Napríklad parenterálne formulácie budú obsahovať všeobecne nižšie množstvá účinnej látky ako orálne preparáty. Všeobecne sú však na aplikácie u väčších cicavcov, najmä človeka, vhodné liekové formy s obsahom účinnej látky od 1 do 100 mg v jednotlivej dávke.
Zlúčeniny vzorca (I), ako liečivé látky, môžu byť obsiahnuté s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami v galenických prípravkoch, ako napr. tabletkách, kapsuliach, čapíkoch alebo roztokoch. Tieto galenické prípravky môžu byť vyrobené podľa známych metód pri použití obvyklých pevných nosičov, ako napr. mliečneho cukru, škrobu a talku alebo kvapalných riedidiel, ako napr. vody, kvapalných tukov alebo kvapalných parafínov a s použitím farmaceutický známych pomocných látok, napríklad rozvoľňovačov, látok sprostredkujúcich rozpúšťanie tabliet alcbo konzervačných prostriedkov.
Nasledujúce príklady majú vynález bližšie objasniť, ale ich rozsah nie je obmedzený žiadnym spôsobom.
Príklad 1 [(l'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,l 1 R,12R, 14RJ-1 l-(ľ-hydroxypropyl)-3-[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribo-hexopyranozyl)-oxy]-5-[(3,4,6-trideoxy-3-(N-metyl-N-izopropylamino)-[J-D-xylohcxopyranozyl)-oxy]-2,4,6,8,11,14-hexametyl-10,13,15-tri-oxatricyklo[9.2.1.19 6]-pentadekan-1-ónu (= zmes izomérov zlúčeniny vzorca (I), R1 = metyl)
A. Výroba N-demetylerytromycínu A g eiytromycínu A (= 272 mmol) a 11,2 g (= 1362 mmol) acetátu sodného bolo rozpustené v 200 ml roztoku metanol/voda 8 : 2. Roztok bol zahriaty na teplotu 47 °C. Potom bolo pridaných 6,9 g (= 136,2 mmol) jódu. Hodnota pH bola udržiavaná prídavkom zriedeného vodného roztoku hydroxidu sodného na 8 až 9. Po 3 hodinách bola reakčná zmes na spracovanie vliata do zmesi 1 1 vody a 20 ml roztoku hydroxidu amónneho. Reakčná zmes bola extrahovaná etylesterom kyseliny octovej a organický extrakt bol premytý hydroxidom amónnym s obsahom vody a zahustený. Po odstránení rozpúšťadla bol zostávajúci surový produkt prekryštalizovaný z roztoku acetón/hydroxid amónny v pomere 50:3. Teplota topenia 143 až 148 °C.
B. Výroba N-demetyl-8,9-anhydroerytromycín-A-6,9-hemiketálu (zlúčenina vzorca V, r1 = metyl) g produktu, získaného spôsobom A, bolo rozpustených v 110 ml ľadovej kyseliny octovej a roztok bol miešaný počas 1 hodiny pri izbovej teplote. Potom bola reakčná zmes na spracovanie odkvapkaná pri chladení ľadom do 400 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho. Reakčná zmes bola extrahovaná etylesterom kyseliny octovej, organický extrakt bol premytý vodou a bolo odtiahnuté rozpúšťadlo. Surový produkt, zostávajúci ako zvyšok, bol najprv prekryštalizovaný z éteru a potom z metanolu. Bolo získaných 14 g čistého produktu s teplotou topenia 145 °C.
C. Výroba [2R(2 R,3’R),3S,4S,5R,6R, I OR, 11RJ-11-(2',3'-dihydroxypent-2'-yl)-3-[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribo-hexopyranozyl)-oxy]-5-[3,4,6-trideoxy-3-metylamino-P-D-xylo-hexopyranozyl)-oxy]-2,4,6,8,10-pentametyl-12,13-dioxabicyklo[8.2. l]tridec-8-en-1 -ónu (= zlúčenina vzorca (III), R1 = metyl)
9,4 g (= 13,4 mmol) produktu, získaného spôsobom B, sa varilo počas 2,5 hodín s 1,9 g (= 13,4 mmol) uhličitanu draselného v metanole pod refluxom. Na spracovanie bola reakčná zmes zahustená odparením, zriedená vodou a extrahovaná etylesterom kyseliny octovej. Surový produkt, zostávajúci po odstránení rozpúšťadla, bol prekryštalizovaný z izopropanolu. Bolo získaných 7,1 g čistého produktu s teplotou topenia 199 až 200 °C, hodnota optickej otáčavosti [a]20 D: -31,6 0 (c = 1, metanol)
D. Príprava [2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,l 1RJ-11-(2',3'-dihydroxypent-2'-yl)-3-[2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-oxy]-5-[3,4,6-trideoxy-3-(N-metyl-N-izopropylamino)-[l-D-xylohexopyranozyl)-oxy|2,4,6,8,10-pentametyl-12,13-dioxabicyklo[8.2.1]tridec-8-en-l-ónu (= zlúčenina vzorca (II), R1 = metyl) g (= 2,8 mmol) produktu, získaného predtým opísaným spôsobom C), bolo rozpustených v metanole, hodnota pH bola prídavkom zriedeného roztoku kyseliny soľnej nastavená na 4. K roztoku bolo pridané 2 g molekulového sita (kremičitan hlinitovápenatý s priemerom pórov 4 Ä), nadbytok acetónu a 0,4 g (= 6,4 mmol) kyanoborhydridu sodného. Reakčná zmes bola miešaná počas 12 hodín. Pri spracovaní bolo odfiltrované molekulové sito, filtrát zahustený odparením, rozriedený vodou a extrahovaný etylesterom kyseliny octovej. Surový produkt zostávajúci po zahustení extraktu etylesteru kyseliny octovej ako zvyšok, bol čistený stĺpcovou chromatografiou cez silikagél (elučný roztok etylester kyseliny octovej/metanol 95 : 5). Bolo získaných 1,4 g vyčisteného produktu s teplotou topenia 130 až 134 °C, hodnota optickej otáčavosti [a]M D: -32,8°
E. Príprava titulnej zlúčeniny g produktu, získaného predtým spôsobom uvedeným pod D, bolo vložených do 2250 ml vody. Počas miešania bola do zmesi prikvapkaná koncentrovaná kyselina soľná, až sa dosiahla hodnota pH 2 až 3. Nakoniec bola reakčná zmes miešaná pri izbovej teplote počas menej ako 7 hodín. Na spracovanie bol pridávaný do reakčnej zmesi koncentrovaný roztok amoniaku, až sa dosiahla hodnota pH 11. Nakoniec bola reakčná zmes extrahovaná dichlóretánom. Organický výťažok bol zahustený. Surový produkt, ostávajúci po zahustení, bol čistený prekryštalizovaním z acetonitrilu. Bolo získaných 19,6 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 181 až 183 °C, hodnota optickej otáčavosti [a]20 D: -52,2°.
Oddelenie izomérov
Oddelenie izomérov bolo uskutočnené semipreparatívne vysokovýkonnou kvapalnou chromatografiou (= High Performance liquid Chromatography, HPCL) na zhotovenom stĺpci s rozmermi 300 mm (L) x (ID) firmy Waters. Bol použitý stĺpcový materiál Reversed-Phase SymetryPrep C18 (7 pm). Ako eluent slúžila zmes zo 600 ml vodného roztoku 0,05 M KH2PO4 s hodnotou pH 6,0 (nastavené IM roztokom hydroxidu sodného) a400 ml acetonitrilu.
S retenčným časom 5,2 minút bol získaný 8R-izomér.
S retenčným časom 6,8 minút bol získaný 8S-izomér.
Príklad 2 [(l'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,l 1 R,12R, 14RJ-1 l-(ľ-hydroxypropyl)-3-[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopoyanozyl)-oxy]-5-[(3,4,6-trideoxy-3-(N-izopropylamino-p-D-xylohexopyranozyl)-oxy]-2,4,6,8,l 1,14-hexametyl-10,13,15-trioxatricyklo [9.2.1.1.9’ô]-pentadekan-l-ónu (izomérna zmes zlúčeniny vzorca (I), R1 = vodík)
SK 283114 Β6
A. Príprava [2R(2'R,3'R),3S,4S,5R,6R,10R,l 1R]-11-(2',3'-dihydroxypent-2'-yl)-3-[2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-oxy]-5-[3,4,6-trideoxy-3-(N-izopropylamino)-P-D-xylohexopyranozyl)-oxy]-2,4,6,8,10-pentametyl-12,13-dioxabicyklo[8.2.1.]tridec-8-en-l-ónu
Zmes 7,3 g etylátu sodného a 500 ml metanolu bola ochladená pod dusíkovou atmosférou na teplotu 0 °C. Potom bol prikvapkávaný roztok 20 g zlúčeniny vzorca (II) (R1 = metyl), získanej spôsobom podľa ID), do 100 ml metanolu. Nakoniec bolo po častiach pridaných 34,1 g jódu a reakčná zmes bola udržiavaná na teplote 0 až 5 °C. Na spracovanie bola vložená reakčná zmes do roztoku 58 g tiosíranu sodného a 48 ml koncentrovaného roztoku amoniaku v 1,5 1 vody. Vodná fáza bola štyrikrát extrahovaná chloroformom, vždy po 100 ml. Zlúčené organické fázy boli raz premyté zmesou z 5 ml koncentrovaného roztoku amoniaku a 100 ml vody, sušené síranom sodným a zahustené. Bolo získaných 0,5 g vyčisteného produktu s teplotou topenia 147 až 155 °C, hodnota optickej otáčavosti [a]20 D: -26,2°
B. Príprava titulnej zlúčeniny g predtým získaného produktu zreagoval spôsobom podľa príkladu 1E. Bolo získaných 0,47 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 201 až 209 °C, hodnota optickej otáčavosti [α]2%: -45,8°
Príklad 1 [(1 'R),2R,3 S,4S,5R,6R,9R, 11 R, 12R, 14RJ-11 -(1 ’-hydroxypropyl-3-[(2,6-dideoxy-3-C-metyl-3-0-metyl-a-L-ribohexopyranozyl)-oxyl]-5-[3,4,6-trideoxy-3-(N-metyl-N-izopropylamino)-3-D-xylohexapyranozyl)-oxy]-2,4,6,8,l 1,14-hexametyl-10,13,15-trioxatricyklo[9.2.1.1.9,6]-pentadekan-1-ónu (izomérna zmes zlúčeniny vzorca (I),
R1 = metyl 20mg kukuričný škrob 60mg mliečny cukor 135mg želatína (ako 10 %-ný roztok)6 mg
Účinná látka, kukuričný škrob a mliečny cukor boli zahustené 10 %-ným roztokom želatíny. Pasta bola rozomletá a vzniknutý granulát bol vedený do homogenizátora a v mixéri zmiešaný s pomocnými látkami: mastenec 5 mg stearát horečnatý 5 mg kukuričný škrob 9 mg a potom zlisovaný na tabletky s hmotnosťou 240 mg.
kde R1 znamená metyl alebo vodík, a ich stabilné a fyziologicky prijateľné adičné soli kyselín.
2. Deriváty podľa nároku 1, kde R1 znamená metyl.
3. Liečivá obsahujúce farmakologicky účinné množstvá zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutické pomocné a nosné látky.
4. Spôsob prípravy derivátov [(l'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,11R,12R,14R]-1 l-(l'-hydroxypropyl)-2,4,6,8,l 1,14-hexametyl-10,13,15-trioxatricyklo[9.2.1.1.9,6]-pentadekan-1 -
kde R1 znamená metyl alebo vodík a ich stabilné fyziologicky a farmakologicky prijateľné adičné soli kyselín, vyznačujúci sa tým, že deriváty [2R(2'R,
3'R),3S,4S,5R,6R,10R, 11R]-11 -(2',3'-dihydrox_Ypent-2'-yl)-2,4,6,8,10-pentametyl-l 2,13-dioxabicyklo[8.2.1 .]tridec-8-en-l-ónu všeobecného vzorca (II)
kde R1 má už predtým uvedený význam, sa transformujú pôsobením kyseliny na zlúčeninu vzorca (I) a v prípade potreby sa zavedie do získanej zlúčeniny vzorca (I), kde R1 znamená vodík, metylový zvyšok alebo sa zo získanej zlúčeniny vzorca (I), kde R1 znamená metyl, metylový zvyšok odštiepi a prípadne sa pretransformujú voľné zlúčeniny vzorca (I) na svoje stabilné adičné soli kyselín, alebo sa pretransformujú adičné soli kyselín na voľné zlúčeniny vzorca (I).

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty [(l'R),2R,3S,4S,5R,6R,9R,l 1R,12R,14R]-1 l-(ľ-hydroxypropyl)-2,4,6,8,l l,14-hexametyl-10,13,15-trioaxatricyklo[9.2.1.1.’’6]-pentadekan-l-ónu všeobecného vzorca (I)
SK1419-97A 1996-10-24 1997-10-17 Deriváty 10,13,15-trioxatricyklo [9.2.1.1.9.6] pentadekanónu, spôsob ich prípravy a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny SK283114B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19644195A DE19644195A1 (de) 1996-10-24 1996-10-24 10,13,15-Trioxatricyclo[9.2.1.1.·9·.·6·]-pentadecanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK141997A3 SK141997A3 (en) 1998-05-06
SK283114B6 true SK283114B6 (sk) 2003-02-04

Family

ID=7809858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1419-97A SK283114B6 (sk) 1996-10-24 1997-10-17 Deriváty 10,13,15-trioxatricyklo [9.2.1.1.9.6] pentadekanónu, spôsob ich prípravy a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5912235A (sk)
EP (1) EP0838469B1 (sk)
JP (1) JP4175682B2 (sk)
KR (1) KR100466495B1 (sk)
CN (1) CN1093133C (sk)
AR (1) AR009809A1 (sk)
AT (1) ATE211745T1 (sk)
AU (1) AU726092B2 (sk)
BR (2) BR9705143A (sk)
CA (1) CA2219311C (sk)
CZ (1) CZ291768B6 (sk)
DE (2) DE19644195A1 (sk)
DK (1) DK0838469T3 (sk)
DZ (1) DZ2322A1 (sk)
ES (1) ES2170318T3 (sk)
HK (1) HK1010885A1 (sk)
HU (1) HU222540B1 (sk)
IL (1) IL121969A (sk)
MX (1) MX9707974A (sk)
NO (1) NO308362B1 (sk)
NZ (1) NZ328979A (sk)
PL (1) PL184693B1 (sk)
PT (1) PT838469E (sk)
RU (1) RU2181727C2 (sk)
SK (1) SK283114B6 (sk)
UA (1) UA44310C2 (sk)
ZA (1) ZA979059B (sk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998023629A1 (fr) * 1996-11-26 1998-06-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Composes de macrolides comportant une chaine a 13 elements, medicament les contenant et leur procede de preparation
PT1489090E (pt) * 2000-08-17 2006-05-31 Kitasato Inst Novos derivados de pseudoeritromicina
JP2003007917A (ja) * 2001-06-19 2003-01-10 Sanyo Electric Co Ltd 回路装置の製造方法
US6986882B2 (en) * 2002-01-17 2006-01-17 Astrazeneca Ab Therapy for functional dyspepsia
US7521420B2 (en) 2003-06-18 2009-04-21 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor
GB0611907D0 (en) 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2009501199A (ja) 2005-07-12 2009-01-15 グラクソ グループ リミテッド Ｇｐｒ３８アゴニストとしてのピペラジンヘテロアリール誘導体
MX2008001211A (es) 2005-07-26 2008-03-24 Glaxo Group Ltd Derivados de bencilpiperazina y su uso medico.
CA2632779A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Pfizer Inc. Method for demethylating the 3'-dimethylamino group of erythromycin compounds
DE602007006019D1 (de) 2006-06-28 2010-06-02 Glaxo Group Ltd Für die behandlung von durch den gpr38-rezeptor vermittelten krankheiten geeignete piperazinylderivate
JP5684474B2 (ja) 2006-09-11 2015-03-11 オセラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 胃腸の運動障害疾患の治療のためのモチリン受容体の大環状アンタゴニスト
RU2533116C2 (ru) 2009-02-27 2014-11-20 Раквалиа Фарма Инк. Оксииндольные производные, обладающие агонистической активностью в отношении мотилинового рецептора
WO2014156339A1 (ja) * 2013-03-25 2014-10-02 ゼリア新薬工業株式会社 食後期の胃運動亢進剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3725385A (en) * 1970-11-02 1973-04-03 Abbott Lab Process for the demethylation of 3-amino macrolides
US5106961A (en) * 1987-05-26 1992-04-21 Eli Lilly And Company Erythromycin ring-contracted derivatives
US4920102A (en) * 1988-04-18 1990-04-24 Eli Lilly And Company Method for treating gastrointestinal disorders
DE4200145A1 (de) * 1992-01-07 1993-07-08 Kali Chemie Pharma Gmbh 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NZ328979A (en) 1998-10-28
CN1093133C (zh) 2002-10-23
JPH10130297A (ja) 1998-05-19
BR9705157A (pt) 1999-09-28
CZ291768B6 (cs) 2003-05-14
JP4175682B2 (ja) 2008-11-05
ATE211745T1 (de) 2002-01-15
CA2219311C (en) 2007-09-04
CN1186808A (zh) 1998-07-08
US5912235A (en) 1999-06-15
NO974934D0 (no) 1997-10-24
PT838469E (pt) 2002-05-31
HU222540B1 (hu) 2003-08-28
HK1010885A1 (en) 1999-07-02
HU9701660D0 (en) 1997-12-29
PL322802A1 (en) 1998-04-27
DE19644195A1 (de) 1998-04-30
KR100466495B1 (ko) 2005-05-27
CA2219311A1 (en) 1998-04-24
AR009809A1 (es) 2000-05-03
HUP9701660A2 (hu) 1998-05-28
KR19980032626A (ko) 1998-07-25
AU4278897A (en) 1998-04-30
IL121969A (en) 2000-06-29
DE59705964D1 (de) 2002-02-14
EP0838469A1 (de) 1998-04-29
NO308362B1 (no) 2000-09-04
RU2181727C2 (ru) 2002-04-27
MX9707974A (es) 1998-04-30
ZA979059B (en) 1998-05-07
DZ2322A1 (fr) 2002-12-28
UA44310C2 (uk) 2002-02-15
DK0838469T3 (da) 2002-03-18
PL184693B1 (pl) 2002-12-31
SK141997A3 (en) 1998-05-06
BR9705143A (pt) 2000-12-12
HUP9701660A3 (en) 1998-08-28
ES2170318T3 (es) 2002-08-01
IL121969A0 (en) 1998-03-10
EP0838469B1 (de) 2002-01-09
NO974934L (no) 1998-04-27
AU726092B2 (en) 2000-11-02
CZ310697A3 (cs) 1998-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283114B6 (sk) Deriváty 10,13,15-trioxatricyklo [9.2.1.1.9.6] pentadekanónu, spôsob ich prípravy a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny
JP2011136990A (ja) 新規のエリスロマイシン誘導体、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用
FI106862B (fi) Menetelmä 4,13-dioksabisyklo[8.2.1]tridekenonijohdannaisten ja niiden välituotteiden valmistamiseksi
MXPA97007974A (en) Derivatives of 10, 13, 15-trioxatriciclo [9.2.1.1 9.6] -pentadecanona, procedures for its preparation and medicines that contain these compounds
US6165985A (en) 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US6077943A (en) Method of producing erythromycin derivative
KR100584017B1 (ko) 11-아세틸-12,13-디옥사바이시클로〔8.2.1〕-트리데케논 유도체,이의 제조방법 및 이 화합물을 포함하는 약제
EP0884322A1 (en) Processes for the preparation of erythromycin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20091017