KR20040015737A - 5원 환식기를 가지는 환상 디아민 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다음 일반식(1)
[식중, A는 단결합 또는 C≡C, CONH 또는 NHCO를 나타내고; W는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; X는 CH, 질소원자, 산소원자 또는 유황원자를 나타내고; Y는 CH, CHR1(여기서, R1은, 수소원자, 저급알킬기, 히드록시 저급알킬기, 저급알콕시저급알킬기, 아릴기, 아릴 저급알킬기 또는 헤테로아릴 저급알킬기를 나타낸다), 질소원자, 산소원자, 유황원자 또는 NR2(여기서, R2는, 수소원자, 저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 저급알콕시저급알킬기, 아릴기, 아릴저급알킬기 또는 헤테로아릴저급알킬기를 나타낸다)를 나타내고; Z는 질소원자, 산소원자, 유황원자, CH 또는 NR3(여기서, R3는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시 저급알킬기, 저급알콕시 저급알킬기, 아릴기, 아릴 저급알킬기 또는 헤테로아릴 저급알킬기를 나타낸다)을 나타내고; m은 l 또는 2의 수를 나타내고; n은 1∼5의 수를 나타낸다. 다만, W, X, Y 및 Z 중 l 또는 2개는 헤테로원자이다.]로 표시되는 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물, 및 이를 함유하는 의약을 개시한다.
본 발명의 화합물(1)은 세포접착 저해작용 및 세포습윤 저해작용을 가지며, 알레르기, 천식, 류머티즘, 동맥경화증 등의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.

Description

5원 환식기를 가지는 환상 디아민 화합물{CYCLIC DIAMINE COMPOUNDS HAVING FIVE-MEMBERED CYCLIC GROUPS}
각종 염증성 질환에 있어서, 염증 부위로 백혈구의 침윤이 확인되고 있다. 예를 들면, 천식환자의 기관지에로 호산구의 침윤(Ohkawara Y. 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 4-12(1995)), 동맥경화증의 혈관으로 마크로파아지나 T세포의 침윤(Sakai A. 등, Arterioscler Thromb. Vase. Biol., 17, 310-316(1997)), 아토피성 피부염 환자(Wakita H. 등, J. Cutan. Pathol. 21, 33-39(1994))나 접촉 피부염 환자의 피부로 T세포, 호산구의 침윤(Satoh T. 등, Eur. J. Immunol., 27, 85-91(1997)) 및 만성 관절 류머티즘 환자의 관절활막으로 각종 백혈구의 침윤(Tak PP. 등, Clin. Immunol. Immunopathol., 77, 236-242(1995)) 등이 보고되어 있다.
이들 백혈구의 침윤은 염증 국소에서 산생되는 사이토카인, 케모카인, 리피드 및 보체 등에 의해 야기된다(Albelda SM. 등, FASEB J., 8, 504-512(1994)). 활성화한 혈류중의 백혈구는 동일하게 활성화된 혈관 내피세포와 롤링(rolling) 또는 테이터링(tethering)으로 불리는 상호작용을 통하여 혈관 내피세포와 접착(adhesion)한다. 그런 다음, 혈관내피를 통과하여 들어가(transmigration), 염증부위로 침윤한다(Springer TA. 등, Annu. Rev. Physiol., 57, 827-872(1995)). 이 과정에서 백혈구와 혈관 내피세포와의 접착에는 사이토카인 등의 자극에 의해 세포 표면에 발현하는 이뮤노글로블린 수퍼패밀리(ICAM-1, VCAM-1 등), 셀렉틴 패밀리(E-셀렉틴 등), 인테그린 패밀리(LFA-1, VLA-4 등) 및 CD44 등의 각종 세포접착 분자가 중요한 역할을 하며("Rinso Meneki(臨床免疫), 30, Suppl. 18(1998)), 병태와 세포접착분자의 발현항진과의 관련성이 지적되고 있다.
따라서, 세포접착 분자를 개재한 접착을 저해할 수가 있는 약제는 기관지 천식, 피부염, 비염, 결막염 등의 알레르기 질환, 만성 관절류머티즘, 신장염, 염증성 장질환, 당뇨병, 동맥경화증 등의 자기면역 질환이나 만성 염증성 질환 등의 예방약 및 치료약으로서 유효한 것으로 생각된다. 사실, LFA-1, Mac-1, VLA-4 등의 백혈구 측의 세포접착 분자에 대한 항체 또는 그의 리간드로 되는 혈관 내피세포측의 ICAM-1, VCAM-1, P-셀렉틴, E-셀렉틴 등에 대한 항체가 각종 동물 병태 모델에서 백혈구의 염증 국소로 침윤되는 것을 억제하는 것이 보고되고 있다. 예를 들면, VCAM-1과 그의 카운터 수용체인 VLA-4에 대한 중화 항체는 당뇨병을 자연 발증하는 NOD 마우스 모델에서 그의 발증을 지연시킬 수 있다(Michie SA. 등, Curr. Top.Microbiol. Immunol., 231, 65-83(1998)). 또한, VLA-4, 또는 ICAM-1과 그의 카운터 수용체 LFA-l에 대한 항체는 기니어 피그 또는 마우스 알레르기성 결막염 모델에서 호산구의 침윤을 억제하고(Ebihara 등, Current Eye Res., 19,20-25(1999), Whitcup SM. 등, C1in. Immunol. 93, 107-113(1999)), VCAM-l에 대한 모노클로날 항체는 마우스 DSS 유도성 대장염 모델에서 백혈구 침윤을 억제하여 대장염의 발증을 지연시킴이 보고되어 있다(Soriano A. 등, Lab. Invest., 80, 1541-1551(2000)), 또한, 항VLA-4 항체, 항CD44 항체는 마우스 콜라겐 유도성 관절염 모델에서 그의 발증을 억제시킨다(Zeidler A. 등, Autoimmunity, 21, 245-252(1995)). 또한, 이들의 세포접착 분자를 결손시킨 마우스에서도 염증 모델 시험과 동일하게 백혈구의 염증조직으로 침윤되는 것이 억제됨이 관찰된다(Bendjelloul F. 들, Clin. Exp. Immunol, 119-63(2000), Wolyniec WW. 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Bio1., 18, 777-785(1998), Bullard DC. 등, J. Immunol., 157, 3153-3158(1996)).
그러나, 항체류를 이용한 개발에는 항체가 펩티드성 고분자이기 때문에, 경구투여가 곤란할 뿐만 아니라, 항원성에 근거하는 알레르기 반응 등의 부작용의 가능성이 문제점으로 고려된다.
이에 대해서, 경구투여화를 목표로 한 각종 저분자의 세포접착 저해작용 화합물이 보고되어 있다. 벤조티오펜 유도체(Boschelli DH. 등, Med. Chem. 38, 4597-4614(1995)), 나프탈렌 유도체(일본국 특개평 l0-147568호 공보), 히드록시벤조산 유도체(일본국 특개평 10-182550호 공보), 리그난류(일본국 특개 10-67656호공보), 2-치환 벤조티아졸 유도체(일본국 특개평 2000-086641호 공보), 축합 피라진 화합물(일본국 특개 2000-319277호 공보), 2,6-디알킬-4-실릴페놀(일본국 특표 2000-509070호 공보) 등이지만, 반드시 충분히 목적을 달성하고 있는 상황은 아니다. 일본국 특개평 9-143075호 공보, 일본국 특개평 l1-92282호 공보에 기재되어 있는 환상 디아민 화합물에 있어서는 충분한 세포접착 저해작용을 나타내는 것은 아니고, 더욱이 활성의 향상이 요망되고 있다.
따라서, 본 발명은 세포접착 및 세포침윤 저해작용을 가지며, 더욱이 뛰어난 항천식작용, 항알레르기 작용, 항류머티즘 작용, 항동맥 경화 작용 및 항염증 작용을 가지는 물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 세포접착 저해작용 및 세포침윤 저해작용을 가지며, 항천식제, 항알레르기제, 항류머티즘제, 항동맥 경화제, 항염증제 등으로서 유용한 5원 환식기를 가지는 환상 디아민 화합물 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.
이러한 실정에 감안하여 본 발명자들은 세포접착 및 세포침윤을 저해하는 물질을 얻기 위하여 예의 연구한 결과, 하기 일반식(1)로 표시되는 화합물이 우수한 세포접착 저해작용 및 세포침윤 저해작용을 가지며, 항알레르기제, 항천식제, 항리마티즘제, 항동맥 경화제, 항염증제로서 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음의 일반식(1)
[식중, A는 단결합 또는 C≡C, CONH 또는 NHCO를 나타내고; W는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; X는 CH, 질소원자, 산소원자 또는 유황원자를 나타내고; Y는 CH, CHR1(여기서, R1은, 수소원자, 저급알킬기, 히드록시 저급알킬기, 저급알콕시저급알킬기, 아릴기, 아릴 저급알킬기 또는 헤테로아릴 저급알킬기를 나타낸다), 질소원자, 산소원자, 유황원자 또는 NR2(여기서, R2는, 수소원자, 저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 저급알콕시저급알킬기, 아릴기, 아릴저급알킬기 또는 헤테로아릴저급알킬기를 나타낸다)를 나타내고; Z는 질소원자, 산소원자, 유황원자, CH 또는 NR3(여기서, R3는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시 저급알킬기, 저급알콕시 저급알킬기, 아릴기, 아릴 저급알킬기 또는 헤테로아릴 저급알킬기를 나타낸다)를 나타내고; m은 l 또는 2의 수를 나타내고; n은 1∼5의 수를 나타낸다. 다만, W, X, Y 및 Z 중 l 또는 2개는 헤테로원자이다.]로 표시되는 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 표시되는 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물의 의약 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 환상 디아민 화합물 그의 산부가염 또는 이들의 수화물의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 세포접착 및/또는 세포침윤에 기인하는 질환의 처치 방법을 제공하는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
일반식(1)에 있어서, R1, R2및 R3로 표시되는 저급알킬기로서는 C1-C6-알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기를 들 수 있으며, 특히, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기 등이 바람직하다. 히드록시저급알킬기로서는 히드록시C2-C6-알킬기, 예를 들면, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸기, 3-히드록시프로필기, 3-히드록시-2-메틸프로필기, 4-히드록시부틸기, 5-히드록시펜틸기, 6-히드록시헥실기를 들 수 있으며, 특히, 2-히드록시에틸기, 2-히드록시-1-메틸에틸기, 2-히드록시-1,1-디메틸에틸기, 3-히드록시프로필기 등이 바람직하다. 저급알콕시알킬기로서는 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬기, 예를 들면, 2-메톡시에틸기, 2-메톡시-1-메틸기, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸기, 3-메톡시프로필기, 3-메톡시-2-메틸프로필기, 4-메톡시부틸기, 5-메톡시펜틸기, 6-메톡시헥실기, 2-에톡시에틸기, 2-에톡시-1-메틸에틸기, 2-에톡시-1,1-디메틸에틸기, 3-에톡시프로필기, 3-에톡시-2-메틸프로필기, 4-에톡시부틸기, 5-에톡시펜틸기, 6-에톡시헥실기, 2-프로폭시에틸기, 2-프로폭시-1-메틸에틸기, 2-프로폭시-1,1-디메틸기, 3-프로폭시프로필기, 3-프로폭시-2-메틸 프로필기, 4-프로폭시부틸기, 5-프로폭시펜틸기, 6-메톡시헥실기, 2-부톡시에틸기, 2-부톡시-1-메틸에틸기, 2-부톡시 1,1-디메틸에틸기, 3-부톡시프로필기, 3-부톡시-2-메틸프로필기, 4-부톡시부틸기, 5-부톡시펜틸기, 6-부톡시헥실기, 2-펜틸옥시에틸기, 2-펜틸옥시-1-메틸에틸기, 2-펜틸옥시-1,1-디메틸에틸기, 3-펜틸옥시프로필기, 3-펜틸옥시-2-메틸프로필기, 4-펜틸옥시부틸기, 5-펜틸옥시펜틸기, 6-펜틸옥시헥실기, 2-헥실옥시에틸기, 2-헥실옥시-1-메틸에틸기, 2-헥실옥시-1,1-디메틸에틸기, 3-헥실옥시프로필기, 3-헥실옥시-2-메틸프로필기, 4-헥실옥시부틸기, 5-헥실옥시펜틸기, 6-헥실옥시헥실기를 들 수 있으며, 특히, 2-메톡시에틸기, 2-메톡시-1-메틸에틸기, 2-메톡시-1,1-디메틸에틸기, 3-메톡시프로필기, 2-에톡시에틸기, 2-에톡시-1-메틸에틸기, 2-에톡시-1,1-디메틸에틸기, 3-에톡시프로필기, 2-프로폭시에틸기, 2-프로폭시-l-메틸에틸기, 2-프로폭시-1,1-디메틸에틸기, 3-프로폭시프로필기 등이 바람직하다. 아릴기로서는 C6-C10-아릴기, 예를 들면 페닐기 등을 들 수 있다. 아릴저급알킬기로서는-C6-C10-아릴-C1-C6-알킬기를 들 수 있으며, 이들 중 펜에틸기, 벤질기 등의 페닐-C1-C6-알킬기가 바람직하다.
헤테로아릴알킬기로서는 피리딜-C1-C6-알킬기, 예를 들면, 피리딜메틸기를들 수 있다.
일반식(1) 중,
부분을 구성하는 헤테로환은, 질소원자, 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1 또는 2 개 가지는 5원 헤테로환이고, 구체적으로는 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피롤, 티오펜 및 푸란으로부터 선택되는 헤테로환을 들 수 있다. 이 중, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸 및 티오펜이 특히 바람직하다.
n은 1∼5의 수를 나타내지만, 1∼3의 수가 보다 바람직하다.
본 발명 화합물(1)의 산부가염으로서는 약학상 허용되는 염이면 특히 제한되지 않으며, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염과 같은 광산의 산부가염; 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 옥살산염, 말레인산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아세트산염과 같은 유기산의 산부가염을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물(1)은 수화물로 대표되는 용매화물의 형태로 존재할 수 있으나, 당해 용매화물도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물(1)은, 예를 들면, 다음 반응식에 따라서 제조할 수 있다.
[식중, R4는 할로겐원자, 알킬술포닐옥시기 또는 아릴술포닐옥시기를 나타내고, A, W, X, Y, Z, m 및, n은 전기와 같다]
즉, 화합물(2)과 환상 디아민(3)을 축합시켜 본 발명 화합물(1)을 얻을 수 있다. 상기식중, 할로겐원자로서는 염소원자 또는 브롬원자가 바람직하다. 또한, 알킬술포닐옥시기로서는 메틸술포닐옥시기를 들 수 있으며, 아릴술포닐옥시기로서는 p-톨루엔술포닐옥시기를 들 수 있다.
화합물(2)과 환상 디아민(3)과의 축합 반응은, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴 등의 용매중에서 탄산칼륨 등의 염기의 존재하 실온 내지 100℃, 바람직하기로는 실온에서 1시간 내지 수일간 교반함으로써 행해진다. 또한, R2및/또는 R3가 수소원자인 화합물을 얻으려고 하는 경우에는 R2및/또는 R3가 메톡시메틸기 등의 보호기인 화합물(2)과 환상 디아민(3)을 축합시킨 후, 보호기의 탈리를 행할 목적으로 하는 화합물(1)을 얻는 것이 바람직하다.
또, 원료인 화합물(2)은, 예를 들면 다음 반응식에 따라서 제조된다.
[식중, R5는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고, A, W, X, Y, Z, n 및 R4는 전기와 같다]
즉, 카르복실산류(4) 또는 알데히드체(5)를 환원하여 알코올체(6)를 얻고, 이어서 이것에 할로겐화제, 알킬술포닐클로라이드, 아릴술포닐클로라이드 등을 반응시켜 화합물(2)을 얻을 수 있다. 여기서, 카르복실산류(4)나 알데히드체(5)의 환원 반응, 예를 들면, 테트라히드로푸란(THF) 중 -20℃ 내지 실온, 바람직하기로는0℃에서 수소화리튬알루미늄 등의 환원제를 이용하여 수초간 내지 수시간, 바람직하기로는 30분간 반응시켜 행하는 것이 바람직하다. 또한, 알코올체(6)와 티오닐클로라이드의 반응은 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 에테르, THF, 디옥산 등의 용매중에서 행하고, 또한, 메탄술포닐클로라이드 등과의 반응은 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재하, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 에테르, THF, 디옥산, 피리딘 등의 용매중, -20℃ 내지 실온, 바람직하기로는 0℃에서 1시간 내지 수일간, 바람직하기로는 5시간 교반하여 행하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물(1)은, 상기의 방법에 의해 얻을 수 있지만, 다시 필요에 따라, 재결정법, 컬럼크로마토그래피 등의 통상의 정제 수단을 이용해 정제 할 수가 있다. 또, 필요에 따라서, 통상의 방법에 의해 전술한 소망의 염 또는 용매화물로 할 수도 있다.
이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물(1), 그의 염 또는 용매화물은, 후기 실시예에 나타난 바와 같이 우수한 세포접착 저해작용을 나타내고, 사람을 포함한 동물의 천식, 알레르기, 류머티즘, 동맥 경화, 염증 등의 치료 또는 예방용 의약으로서 유용하다. 본 발명 화합물(1)이 부제탄소를 가지는 경우는 본 발명은 모든 입체이성체를 포함한다.
본 발명의 의약은 전기 화합물(1), 그 염 또는 그 용매화물을 유효 성분으로 하는 것이며, 이 투여 형태는 특히 한정되지 않고, 치료 목적에 따라 적당 선택할 수 있으며, 예를 들면, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 흡입제, 점안제, 점비제, 첨부제와의 어느 것이라도 좋고, 이들의 투여 형태는 약학적으로 허용되는 담체를배합하여 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.
경구용 고형 제제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 부형제, 필요에 따라서, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 산제, 캅셀제 등을 제조할 수 있다. 그와 같은 첨가제로서는 해당 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것으로 좋고, 예를 들면, 부형제로서는 락토오즈, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀루로오즈, 규산 등을, 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸셀루로오즈, 히드록시프로필 셀루로오즈, 히드록시프로필 스타치, 메틸셀루로오즈, 에틸셀루로오즈, 쉘락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을, 붕괴제로서는 건조 전분, 알긴산나트륨, 칸텐말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산모노글리세라이드, 락토오즈 등을, 활택제로서는 정제 탈크, 스테아린산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을, 교미제로서는 백당, 등피, 시트르산, 타르타르산 등을 예시할 수 있다.
경구용 액체 제제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 가하고, 통상의 방법에 의해 내복액, 시럽제, 에릭실제 등을 제조할 수 있다. 이 경우, 교미제로서는 바닐린 등이, 완충제로서는 시트르산 나트륨 등이, 안정화제로서는 트라간트, 아라비아 검, 젤라틴 등을 들 수 있다.
주사제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육 및 정맥내 주사제를 제조할 수 있다. 이 경우의 pH 조절제 및 완충제로서는 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수 있다. 안정화제로서는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오황산 등을 들 수 있다. 국소 마취제로서는 염산 프로카인, 염산 리도카인 등을 들 수 있다. 등장제로서는 염화나트륨, 포도당 등을 예시할 수 있다.
좌약을 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 당업계에 있어 공지의 제제용 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오지방, 지방산 트리글리세라이드 등을, 또한, 필요에 따라, 트윈(등록상표)과 같은 계면활성제 등을 가한 후, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
연고제를 조제하는 경우는 본 발명 화합물(1)에 통상 사용되는 기제, 안정화제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라 배합되어, 통상의 방법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로서는 유동 파라핀, 백색 바셀린, 백랍, 옥틸도데실알코올, 파라핀 등을 들 수 있다. 보존제로서는 메틸 p-히드록시벤조에이트, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트 등을 들 수 있다.
상기 이외에, 통상의 방법에 의해 흡입제, 점안제, 점비제로 할 수도 있다.
본 발명의 의약의 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여 형태 및 투여 회수 등에 따라 다르나, 통상 성인에 대해서 본 발명 화합물(1)로서 1일 1∼1000 mg를 1회 또는 수회 나누어 경구투여 또는 비경구 투여하는 것이 바람직하다.
실시예
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하나, 본 발명은 이들에 하등 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
3,4,5-트리메톡시벤조티오아미드의 합성:
3,4,5-트리메톡시벤즈아미드(5.0 g)와 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드(5.24 g)를 톨루엔에 가하고, 70℃에서 교반했다. 5시간 후, 실온으로 되돌리고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트= 1: 1 → 1: 2)로 정제하여 황색 결정을 얻고, 다시 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 4.01 g(75%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.88(s, 3H), 3.90(s, 6H), 7.11(s, 2H)
제조예 2
에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-카르복실레이트의 합성:
3,4,5-트리메톡시벤조티오아미드(2.5g)와 90% 에틸 브로모피루베이트(2.62g)를 에탄올(20 ㎖)에 가하고 80℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료후 반응액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨수, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트= 1: 1)로 정제하고, 다시 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 2.94 g(83%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.50(t, 3H, J=7.0Hz), 3.96(s, 3H),
4.03(s, 6H), 4.55(q, 2H, J=7.1Hz), 7.54(s, 2H), 8.22(s, 1H)
제조예 3
4-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸의 합성:
에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-카르복실레이트(6.9 g)를 THF(100 ㎖)에 용해하고, 0℃, 아르곤 분위기하에서 수소화리튬알루미늄(810 mg)을 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 소량의 물, 이어서, 황산나트륨을 가한 후, 반응액을 세라이트 여과하고, 여액을 감압 농축한 후, 조결정을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 표기 화합물을 얻었다.
수량; 5.69 g(95%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.63(br, 1H), 3.89(s, 3H), 3.94(s, 6H),
4.82(s, 2H), 6.83(s, 2H), 7.26(s, 1H)
제조예 4
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸의 합성:
4-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸(2.0 g)을 디클로로메탄(60 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 티오닐클로라이드(1.1 g)를 가하고, 30분 후, 실온에 되돌려 교반했다. 반응 종료후, 반응액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축한 후, 조결정을 클로로포름-헥산으로 재결정하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.97 g(93%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.89(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.73(s, 2H),
7.16(s, 2H), 7.28(s, 1H)
실시예 1
N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-일]메틸]피페라진의 합성:
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸(240 mg)과 피페라진(34 mg)을 DMF(3 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(166 mg)과 요드화칼륨(166 mg)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 잔사에 클로로포름을 가하고 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올= 40: 1)로 정제하여 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 79 mg(33%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.67(s, 8H), 3.76(s, 4H), 3.88(s, 6H),
3.94(s, 12H), 7.12(s, 2H), 7.16(s, 4H)
m/z (EI): 685 [M+]
실시예 2
N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-일]메틸]호모피페라진의 합성:
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸(198 mg)과 호모피페라진(30 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 108 mg(58%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.90-1.97(m, 2H), 2.92-2.95(m, 8H),
3.89(s, 6H), 3.94(s, 16H), 7.16(s, 4H), 7.21(s, 2H)
m/z (EI): 699 [M+]
제조예 5
메틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-아세테이트의 합성
3,4,5-트리메톡시벤조티오아미드(1.0g)와 메틸4-브로모아세토아세테이트(858 mg)를 제조예 2와 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.16 g(82%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.75(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.90(s,2H),
3.94(s, 6H), 7.15(s, 2H), 7.18(s, 1H)
제조예 6
4-(2-히드록시에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸의 합성:
메틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-아세테이트(5.0 g)를 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 2.64g(58%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.57(s, 1H), 3.04(t, 2H, J=5.6Hz),
3.89(s, 3H), 3.94(s, 6H), 3.99(t, 2H, J=5.7Hz), 6.97(s, 1H),
7.14(s, 2H)
제조예 7
4-(2-메탄술포닐옥시에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸의 합성:
4-(2-히드록시에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸(1.60 g)을 피리딘(15 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 메탄술포닐클로라이드(807 mg)를 가하고, 1.5시간 교반했다. 반응 종료후, 에틸아세테이트로 희석하고, 2M-염산, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 2.09g(이론량)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.93(s, 3H), 3.25(t, 2H, J=6.2Hz),
3.89(s, 3H), 3.95(s, 6H), 4.64(t, 2H, J=6.5Hz), 7.05(s, 1H),
7.15(s, 2H)
실시예 3
N,N'-비스[2-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-일]에틸]피페라진의 합성:
4-(2-메탄술포닐옥시에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸(164 mg)과 피페라진(17 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 123 mg(96%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.64(br, 8H), 2.82(t, 4H, J=7.8Hz),
3.04(t, 4H, J=7.8Hz), 3.89(s, 6H), 3.95(s, 12H), 6.96(s, 2H),
7.16(s, 4H)
m/z (EI): 713 [M+]
실시예 4
N,N'-비스[2-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-일]에틸]호모피페라진의 합성:
4-(2-메탄술포닐옥시에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸(250 mg)과 호모피페라진(30 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 127mg(65%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.90-1.96(m, 2H), 2.88-2.91(m, 8H),
2.98-3.07(m, 8H), 3.89(s, 6H), 3.94(s, 12H), 6.96(s, 2H), 7.15(s, 4H)
m/z (EI): 727 [M+]
제조예 8
2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-카르보알데히드의 합성:
4-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸(1.53 g)을 DMSO(5 ㎖)와 트리에틸아민(2.3 ㎖)의 혼합용매에 용해하고, 실온에서 피리딘삼산화유황 착체(98%, 3.09g)를 소량씩 가했다. 1시간 후 에틸아세테이트로 희석하고, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 2: 1 → 1: 2)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 942mg(62%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.91(s, 3H), 3.96(s, 6H), 7.22(s, 2H),
8.15(s, 1H), 10.08(s, 1H)
제조예 9
에틸 3-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-일]프로페노에이트의 합성:
아르곤 분위기하 수소화나트륨(55%, 162mg)에 THF(5 ㎖)를 가하고, -10℃에서 에틸디티오포스포노아세테이트(832 mg)의 THF(2 ㎖) 용액을 적하했다. 30분 후, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-카르보알데히드(942 mg)의 THF(8 ㎖) 용액을 천천히 가하고, 30분에 걸쳐 실온에 되돌린 후, 2시간 교반했다. 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축 후, 조결정을 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 997 mg(85%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.35(t, 3H, J=7.1Hz), 3.90(s, 3H),
3.96(s, 6H), 4.35(q, 2H, J=7.2Hz), 6.88(d, 1H, J=5.0Hz), 7.21(s, 2H),
7.39(s, 1H), 7.61(d, 1H, J=5.4Hz)
제조예 10
에틸 3-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-일]프로피오네이트의 합성:
에틸 3-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-일]프로페노에이트(1.65g)를 메탄올(20 ㎖)에 현탁하고, 아르곤 분위기하 10% 팔라듐 탄소(800 mg)를 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 교반했다. 반응 종료후, 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 =3: 1 → 1: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.54 g(93%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.25(t, 3H, J=7.1Hz), 2.79(t, 2H, J=7.5Hz),
3.13(t, 2H, J=7.4Hz), 3.89(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.16(q, 2H, J=7.2Hz),
6.92(s, 1H), 7.15(s, 2H)
제조예 11
4-(3-히드록시프로필)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸의 합성:
에틸 3-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-일]프로피오네이트(1.65 g)를 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물의 조생성물을 얻었다.
수량: 1.5g(불순물 함유)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.04(m, 2H), 2.94(t, 2H, J=6.8Hz),
3.29(br, 1H), 3.75(t, 2H, J=5.1Hz), 3.89(s, 3H), 3.94(s, 6H),
6.90(s, 1H), 7.13(s, 2H)
제조예 12
4-(3-메탄술포닐옥시프로필)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸의 합성:
4-(3-히드록시프로필)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸(1.5 g)을 제조예 7과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.37 g(75%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.20-2.27(m, 2H), 2.95(t, 2H, J=7.2Hz),
3.03(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.95(s, 6H), 4.34(t, 2H, J=6.2Hz),
6.94(s, 1H), 7.16(s, 2H)
실시예 5
N,N'-비스[3-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-일]프로필]피페라진의 합성:
4-(3-메탄술포닐옥시프로필)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸(310 mg)과 피페라진(34 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 44mg(17%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.96-2.02(m, 4H), 2.46(t, 4H. J=7.6Hz),
2.56(br, 8H), 2.83(t, 4H. J=7.6Hz), 3.88(s, 6H), 3.94(s, 12H),
6.87(s, 2H), 7.15(s. 4H)
m/z (El): 741 [M+]
실시예 6
N,N'-비스[3-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-4-일]프로필]호모피페라진의 합성:
4-(3-메탄술포닐옥시프로필)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸(152 mg)과 호모피페라진(20 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 56 mg(42%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.00-2.07(m, 6H), 2.71(t, 4H, J=7.5Hz),
2.83(t, 4H, J=7.4Hz), 2.89-2.93(m, 8H), 3.88(s, 6H), 3.94(s, 1H),
6.90(s, 2H), 7.15(s, 4H)
m/z (EI): 755 [M+]
제조예 13
에틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트의 합성:
에틸 2-아미노티아졸-4-카르복실레이트(7.47 g), 황산구리(10.91 g), 브롬화나트륨(8.12g)의 황산 용액(120 ㎖)에 빙냉하, 빙수에 용해한 아질산나트륨(3.63g)을 15분에 걸쳐 적하했다. 다시 30분 교반하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 에테르를 가하고, 물로 세정했다. 수층을 수산화나트륨으로 중화하고, 에테르로 추출한 후, 앞의 에테르층과 합하고, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 얻어진 조결정을 헥산으로 재결정하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 8.00 g(78%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.40(t, 3H, J=7.1Hz), 4.49(q, 2H, J=7.1Hz),
8.16(s, 1H)
제조예 14
에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐에티닐)티아졸-4-카르복실레이트의 합성:
3,4,5-트리메톡시페닐아세틸렌(1.34 g), 에틸 2-브로모티아졸-4-카르복실레이트(1.98 g), 요드화구리(53 mg)를 DMF(3 ㎖)와 트리에틸아민(6 ㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 이어서, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(99 mg)을 가하고, 아르곤 분위기하 45℃에서 4시간 교반했다. 반응 종료후, 에틸아세테이트로 희석하고, 2M-염산, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축한 후, 잔액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 =4: 1 → 3: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 2.45g(이론량)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.42(t, 3H, J=7.1Hz), 3.88(s, 6H),
3.89(s, 3H), 4.44(q, 2H, J=7.1Hz), 6.84(s, 2H), 8.20(s, 1H)
제조예 15
2-(3,4,5-트리메톡시페닐에티닐)티아졸-4-카르복실산의 합성:
에틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐에티닐)티아졸-4-카르복실레이트(200 mg)를 메탄올(2 ㎖)에 현탁하고 4M-수산화나트륨(1 ㎖)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료후0℃에서 반응액에 농염산을 적하하여 반응액을 약산성으로 하여 생성된 결정을 취하여 물로 세정하고, 건조하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 133 mg(73%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.88(s, 6H), 3.89(s, 3H), 6.84(s, 2H),
7.26(s, 1H), 8.29(s, 1H)
제조예 16
4-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐에티닐)티아졸의 합성:
2-(3,4,5-트리메톡시페닐에티닐)티아졸-4-카르복실산(133 mg)을 THF(8 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(44 mg)을 가하고, 0℃에서 에틸클로로포르메이트(48 mg)를가하고, 15 분간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액에 0℃에서 수소화붕소나트륨(16 mg)의 수용액(2 ㎖)을 가하고, 30분간 교반했다. 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 =1: 1 → 1: 2)로 정제하여, 표기 화합물을 얻었다.
수량: 78 mg(62%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.70(br, 1H), 3.87(s, 6H), 3.88(s, 3H),
4.82(s, 2H), 6.83(s, 2H), 7.26(s, 1H)
제조예 17
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐에티닐)티아졸의 합성:
4-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에티닐티아졸(569 mg)을 제조예 4와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수율: 128 mg(21%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.87(s, 6H), 3. 88(s, 3H), 4.72(s, 2H),
6.84(s, 2H), 7.35(s, 1H)
실시예 7
N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐에티닐)티아졸-4-일]메틸]호모피페라진의 합성:
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐에티닐)티아졸(126 mg)과 호모피페라진(19 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 107 mg(81%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.81-1.89(m, 2H), 2.81-2.85(m, 8H),
3.86(s, 6H), 3.87(s, 12H), 3.88(s, 4H), 6.83(s, 4H), 7.22(s, 2H)
제조예 18
에틸 2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드)티아졸-4-카르복실산의 합성:
3,4,5-트리메톡시벤조산(3.69g), 에틸 2-아미노티아졸-4-카르복실레이트(3.0 g), 4-(디메틸아미노)피리딘(702 mg)을 디클로로메탄(80 ㎖)에 용해하고, l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(수용성카르보디이미드·염산염)(3.34 g)을 가했다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 감압 농축하고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고, 1M-염산, 포화 탄산수소나트륨수, 물, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 유기층을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =30:1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 5.24 g(82%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.22(t, 3H, J=7.1Hz), 3.76(s, 6H),
3.84(s, 3H), 4.15(q, 2H, J=7.1Hz), 7.11(s, 2H), 7.81(s, 1H)
제조예 19
2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드)티아졸-4-카르복실산의 합성:
에틸 2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드)티아졸-4-카르복실레이트(5.05 g)를 제조예 15 와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 4.62g(99.1%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.73(s, 3H), 3.86(s, 6H), 7.50(s, 2H),
8.03(s, 1H)
제조예 20
4-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드)티아졸의 합성:
2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드)티아졸-4-카르복실산(4.62 g)을 제조예 16과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.60 g(36%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.58(br, 1H), 3.93(s, 3H), 3.94(s, 6H),
4.71(s, 2H), 6.89(s, 1H), 7.20(s, 2H)
제조예 21
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드)티아졸의 합성:
4-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드)티아졸(900 mg)을 제조예 7과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 593 mg(62%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.92(s, 6H), 3.93(s, 3H), 4.56(s, 2H),
6.98(s, 1H), 7.24(s, 2H)
실시예 8
N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드)티아졸-4-일]메틸]피페라진의 합성:
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드)티아졸(140 mg)과 피페라진(17 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 38 mg(28%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.98(br, 8H), 3.15(s, 4H), 3.75(s, 12H),
3.90(s, 6H), 6.71(s, 2H), 7.16(s, 4H)
m/z (EI): 771 [M+]
실시예 9
N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드)티아졸-4-일]메틸]호모피페라진의 합성:
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드)티아졸(140 mg)과 호모피페라진(20 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 51 mg(36 %)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.41(br, 2H), 2.12-2.35(m, 8H),
3.73(s, 12H), 3.89(s, 6H), 6.69(s, 2H), 7.18(s, 4H)
m/z (EI): 785 [M+]
제조예 22
에틸 4-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-5-카르복실레이트의 합성:
3,4,5-트리메톡시페닐벤조티오아미드(3.0g)와 에틸 2-클로로아세테이트(2.17 g)를 에탄올(25 ㎖)에 가하고, 80℃에서 7시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 에틸아세테이트에 용해한 후, 포화 탄산수소나트륨수, 물, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축한 후, 잔사를 헥산-에틸아세테이트로 재결정하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 2.94 g(83%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.50(t, 3H, J=7.0), 3.96(s, 3H),
4.03(s, 6H), 4.55(q, 2H, J=7.1), 7.54(s, 2H), 8.22(s, 1H)
제조예 23
5-히드록시메틸-4-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸의 합성:
에틸 4-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-5-카르복실레이트(1.0 g)를 제조예 3 과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 909 mg(이론량)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.62(br, 1H), 2.45(s, 3H), 3.89(s, 3H),
3.94(s, 6H), 4.82(s, 2H), 7.13(s, 2H)
제조예 24
5-클로로메틸-4-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸의 합성:
5-히드록시메틸-4-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸(l00 mg)을 제조예 4와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: l04 mg(이론량)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.79(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.03(s, 6H),
4.73(s, 2H), 7.62(s,2H)
실시예 10
N,N'-비스[[4-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-5-일]메틸]피페라진의 합성:
5-클로로메틸-4-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸(104mg)과 피페라진(13 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 60 mg(58%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.41(s, 6H), 2.58(br, 8H), 3.66(s, 4H),
3.88(s, 6H), 3.93(s, 12H), 7.13(s, 4H)
m/z (EI): 713 [M+]
실시예 11
N,N'-비스[[4-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸-5-일]메틸]호모피페라진·2 말레인산염의 합성:
5-클로로메틸-4-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)티아졸(169 mg)과 호모피페라진(25 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 유리 염기를 얻었다. 이어서 목적물을 클로로포름-메탄올에 용해하고, 말레인산을 가한 후, 감압 농축하고, 메탄올-에테르로 재결정하여 표기 화합물을 2말레인산염으로서 얻었다.
수량: 57 mg(25%)
1H-NMR(400MHz, 유리 염기로서 측정, CDCl3) δ: 1.80-1.86(m, 2H),
2.41(s, 6H), 2.76-2.81(m, 8H), 3.78(s, 4H), 3.88(s, 6H), 3.93(s, 12H),
7.13(s, 4H)
m/z (EI): 727 [M+]
제조예 25
에틸 4-히드록시-2-옥소-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-부테노에이트의 합성:
3',4',5'-트리메톡시아세토페논(12.0 g)을 THF(50 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 칼륨 tert-부톡시드(8.16 g)를 가했다. 이어서 디에틸 옥살레이트(11.4 g)의 THF 용액(20 ㎖)을 적하하고, 1시간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수로, 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고, 조결정을 클로로포름-에테르-헥산으로 재결정하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 13.56 g(78%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.42(t, 3H, J=7.1Hz), 1.55(br, 1H),
3.94(s, 6H), 3.95(s, 3H), 4.41(q, 2H, J=7.1Hz), 7.02(s, 1H),
7.24(s, 2H)
제조예 26
에틸 1-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 4-히드록시-2-옥소-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-부테노에이트(3.0 g)를 에탄올(30 ㎖)에 용해하고, 메틸히드라진(468 mg)을 가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 에틸아세테이트로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨수, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트= 2: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 817 mg(26%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.41(t, 3H, J=7.2Hz), 3.89(s, 6H),
3.91(s, 3H), 3.96(s, 3H), 4.43(q, 2H, J=7.2Hz), 6.59(s, 2H),
6.83(s, 1H)
제조예 27
에틸 1-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-5-카르복실레이트의 합성:
제조예 26의 혼합물에서 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 2: 1)에 의해 표기 화합물을 분리하였다.
수량: 1.73 g(56%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.41(t, 3H, J=7.2Hz), 3.87(s, 3H),
3.93(s, 6H), 4.22(s,3H), 4.38(q, 2H, J=7.2Hz), 7.02(s, 2H), 7.07(s, 1H)
제조예 28
3-히드록시메틸-1-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸의 합성:
에틸 1-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-카르복실레이트(980 mg)를 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 나왔다.
수량: 635 mg(75%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.85(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.89(s, 6H),
4.63(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.94(s, 2H)
제조예 29
3-클로로메틸-1-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸의 합성:
3-히드록시메틸-1-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸(635 mg)을 제조예 4와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 624 mg(93 %)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.86(s, 3H), 3.88(s, 6H), 3.90(s, 3H),
4.62(s, 2H), 6.34(s, 1H), 6.59(s, 2H)
실시예 12
N,N'-비스[[1-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-일]메틸]피페라진의 합성:
3-클로로메틸-1-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸(119mg)과 피페라진(17 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 16 mg(13%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.64(br, 8H), 3.84(s, 4H), 3.88(s, 18H),
3.89(s, 6H), 6.23(s, 2H), 6.58(s, 4H)
m/z (EI): 606 [M+]
실시예 13
N,N'-비스[[1-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-일]메틸]호모피페라진의 합성:
3-클로로메틸-1-메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸(119 mg)과 호모피페라진(20 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 73 mg(59%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.92-1.98(m, 2H), 2.90-2.95(m, 8H),
3.76(s, 4H), 3.85(s, 6H), 3.89(s, 12H), 3.90(s, 6H), 6.31(s, 2H),
6.60(s, 4H)
m/z (EI): 620 [M+]
제조예 30
5-히드록시메틸-1-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸의 합성:
에틸 1-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-5-카르복실레이트(1.97 g)를 제조예 3 과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.73g(이론량)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.77(s, 3H), 3.80(s, 6H), 3.82(s, 3H),
4.62(s, 2H), 6.29(s, 1H), 6.51(s, 2H)
제조예 31
5-클로로메틸-1-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸의 합성:
5-히드록시메틸-1-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸(1.73g)을 제조예 4와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.70 g(92%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.83(s, 3H), 3.88(s, 6H), 3.91(s, 3H),
4.58(s, 2H), 6.49(s, 1H), 6.95(s, 2H)
실시예 14
N,N'-비스[[1-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-5-일]메틸]피페라진의 합성:
5-클로로메틸-1-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸(119mg)과 피페라진(17mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 56 mg(46%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.48(br, 8H), 3.52(s, 4H), 3.86(s, 6H),
3.92(s, 1 8H), 6.39(s, 2H), 6.99(s, 4H)
m/z (EI): 606 [M+]
실시예 15
N,N'-비스[[1-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-5-일]메틸]호모피페라진의 합성:
5-클로로메틸-1-메틸-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸(119 mg)과 호모피페라진(20 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 135 mg(이론량)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.70-1.78(m, 2H), 2.57-2.66(m, 8H),
3.54(s, 4H), 3.79(s, 6H), 3.85(s, 12H), 3.87(s, 6H), 6.30(s, 2H),
6.94(s, 4H)
m/z (EI): 620 [M+]
제조예 32
에틸 1-벤질-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 4-히드록시-2-옥소-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-부테노에이트(3.12 g)와 벤질 히드라진 염산염(1.59 g)을 제조예 26과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 3.71 g(93%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.33(t, 3H, J=7.1Hz), 3.55(s, 6H),
3.76(s, 3H), 4.35(q, 2H, J=7.1Hz), 5.36(s, 2H), 6.33(s, 2H),
6.80(s, 1H), 6.97(d, 2H, J=6.8Hz), 7.13-7.23(m, 3H)
제조예 33
1-벤질-3-히드록시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸의 합성:
에틸 1-벤질-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-카르복실레이트(3.35 g)를 제조예 3 과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 3.29 g(이론량)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.65(s, 6H), 3.85(s, 3H), 4.73(s, 2H),
5.32(s, 2H), 6.35(s, 1H), 6.44(s, 2H), 7.07(d, 2H, J=6.8Hz),
7.21-7.31(m, 3H)
제조예 34
1-벤질-3-클로로메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸의 합성:
1-벤질-3-히드록시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸(2.93 g)을 제조예 4와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 2.57 g(83%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.65(s, 6H), 3.86(s, 3H), 4.67(s, 2H),
5.32(s, 2H), 6.41(s, 1H), 6.44(s, 2H), 7.07(d, 2H, J=6.8Hz),
7.22-7.33(m, 3H)
실시예 16
N,N'-비스[[1-벤질-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-일]메틸]피페라진의 합성:
1-벤질-3-클로로메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸(559mg)과 피페라진(59 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 186 mg(36%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.69(s, 8H), 3.65(s, 12H), 3.68(s, 4H),
3.85(s, 6H), 5.33(s, 4H), 6.33(s, 2H), 6.44(s, 4H), 7.02-7.06(m, 4H),
7.20-7.30(m, 6H)
m/z (EI): 758 [M+]
실시예 17
N,N'-비스[[1-벤질-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-일]메틸]호모피페라진의 합성:
1-벤질-3-클로로메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸(559 mg)과 호모피페라진(68 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 222mg(42%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.95-2.25(m, 2H), 2.96-2.98(m, 8H),
3.65(s, 12H), 3.85(s, 10H), 5.34(s, 4H), 6.42(s, 2H), 6.45(s, 4H),
7.05(d, 4H, J=7.1Hz), 7.20-7.31(m, 6H)
m/z (EI): 772 [M+]
제조예 35
에틸 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 4-히드록시-2-옥소-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3-부테노에이트(5.0 g)와 히드라진·1수화물(0.8 ㎖)을 제조예 26과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 3.32 g(67 %)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.22(t, 3H, J=7.1Hz), 3.83(s, 6H),
3.86(s, 3H), 4.20(q, 2H, J=7.1Hz), 6.93(s, 1H), 6.97(s, 2H)
제조예 36
에틸 1-메톡시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-카르복실레이트(1.70 g)를 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 디이소프로필에틸아민(933 mg)을 가하고, 이어서클로로메틸 메틸에테르(581 mg)를 가하고, 실온, 아르곤 분위기하에서 30분간 교반했다. 반응액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 820 mg(42%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.42(t, 3H, J=7.2Hz), 3.40(s, 3H),
3.88(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.40(q, 2H, J=7.2Hz), 5.85(s, 2H),
7.06(s, 2H), 7.17(s, 1H)
제조예 37
3-히드록시메틸-1-메톡시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸의 합성:
에틸 1-메톡시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-카르복실레이트(820 mg)를 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 449 mg(62%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.74(br, 1H), 3.37(s, 3H), 3.86(s, 3H),
3.92(s, 6H), 4.74(d, 2H, J=5. 9Hz), 5.51(s, 2H), 6.55(s, 1H),
7.01(s, 2H)
제조예 38
3-클로로메틸-1-메톡시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸의 합성:
3-히드록시메틸-1-메톡시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸(449 mg)을 제조예 4 와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 152 mg(32%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.34(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.90(s, 6H),
4.69(s, 2H), 5.52(s, 2H), 6.61(s, 1H), 6.98(s, 2H)
제조예 39
N,N'-비스[[1-메톡시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-일]메틸]피페라진의 합성:
3-클로로메틸-1-메톡시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸(101 mg)과 피페라진(13 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.
수량: 71 mg(69 %)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.50(br, 8H), 3.35(s, 6H), 3.62(s, 4H),
3.86(s, 6H), 3.93(s, 12H), 5.57(s, 4H), 6.48(s, 2H), 7.02(s, 4H)
실시예 18
N,N'-비스[[5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-일]메틸]피페라진·2 염산염의 합성:
N,N'-비스[[1-메톡시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-일]메틸]피페라진(71 mg)을 클로로포름(3㎖)에 용해하고, 실온에서 4M-염산의 에틸아세테이트 용액(0.7 ㎖)을 가하고, 3시간 교반했다. 감압 농축 후, 충분히 건조하고, 메탄올-디이소프로필에테르로 재결정하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 54 mg(79%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.15(br, 8H), 3.69(s, 6H), 3.83(s, 12H),
4.20(s, 4H), 6.81(s, 2H), 7.05(s, 4H)
제조예 40
N,N'-비스[[1-메톡시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-일]메틸]호모피페라진의 합성:
3-클로로메틸-1-메톡시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸(95 mg)과 호모피페라진(14 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 얻었다.
수량: 75 mg(77%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.79-1.81(m, 2H), 2.67-2.75(m, 8H),
3.36(s, 6H), 3.86(s, 4H), 3.86(s, 6H), 3.92(s, 12H), 5.60(s, 4H),
6.45(s, 2H), 7.02(s, 4H)
실시예 19
N,N'-비스[[5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-일]메틸]호모피페라진·2 염산염의 합성:
N,N'-비스[[1-메톡시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-일]메틸]호모피페라진(75 mg)을 실시예 18과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 60 mg(73 %)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.19(br, 2H), 3.42(br, 4H), 3.69(s, 6H),
3.81(br, 4H), 3.83(s, 12H), 4.31(s, 4H), 6.89(s, 2H), 7.06(s,4H)
제조예 41
에틸 1-(3-피리딜메틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-카르복실레이트의 합성:
에틸 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-카르복실레이트(820 mg)를 DMF(4 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨(325 mg), 3-클로로메틸피리딘·염산염(193 mg)을 가하고, 50℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석한후, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 =1:2 →0: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 354 mg(91%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.27(t, 3H, J=7.1Hz), 3.79(s, 3H),
3.84(s, 6H), 4.24(q, 2H, J=7.1Hz), 5.72(s, 2H), 6.98(s, 2H),
7.06(s, 1H), 7.13(dd, 1H, J=7.8Hz, 4.8Hz), 7.53(d, 1H, J=7.9Hz),
8.42(d, 1H, J=3.4Hz), 8.54(s, 1H)
제조예 42
3-히드록시메틸-1-(3-피리딜메틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸의 합성:
에틸 1-(3-피리딜메틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-카르복실레이트(344 mg)를 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 295 mg(96%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.64(br, 1H), 3.87(s, 3H), 3.91(s, 6H),
4.63(s, 2H), 5.45(s, 2H), 6.48(s, 1H), 7.00(s, 2H),
7.24(dd, 1H, J=7.9Hz, 4.9Hz), 7.56(d, 1H, J=7.8Hz), 8.49(br, 2H)
제조예 43
3-클로로메틸-1-(3-피리딜메틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸의 합성:
3-히드록시메틸-1-(3-피리딜메틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸(290 mg)을 제조예 4와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 230 mg(75%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.87(s, 3H), 3.92(s, 6H), 4.52(s, 2H),
5.49(s, 2H), 6.60(s, 1H), 7.01(s, 2H), 7.27(dd, 1H, J=8.2Hz, 4.4Hz),
7.54(d, 1H, J=7.9Hz), 8.56(d, 1H, J=2.9Hz), 8.57(s, 1H)
실시예 20
N,N'-비스[[1-(3-피리딜메틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-일]메틸]피페라진의 합성:
3-클로로메틸-1-(3-피리딜메틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸(110 mg)과 피페라진(12 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 47 mg(44%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.28(br, 8H), 3.36(s, 4H), 3.87(s, 6H),
3.93(s, 12H), 5.48(s, 4H), 6.43(s, 2H), 7.02(s, 4H),
7.23(dd, 2H, J=7.8Hz, 4.8Hz), 7.50(d, 2H, J=7.9Hz), 8.51(br, 4H)
m/z (EI): 760 [M+]
실시예 21
N,N'-비스[[1-(3-피리딜메틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸-3-일]메틸]호모피페라진의 합성:
3-클로로메틸-1-(3-피리딜메틸)-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)피라졸(110 mg)과 호모피페라진(13 mg)을 실시예 l과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 58 mg(56%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.67-1.72(m, 2H), 2.49-2.60(m, 8H),
3.47(s, 4H), 3.86(s, 6H), 3.92(s, 12H), 5.53(s, 4H), 6.41(s, 2H),
7.02(s, 4H), 7.24(dd, 2H, J=7.9Hz, 4.9Hz), 7.50(d, 2H, J=7.9Hz),
8.51-8.52(m, 4H)
m/z (EI): 774 [M+]
제조예 44
에틸 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-3-카르복실레이트의 합성:
3',4',5'-트리메톡시아세토페논(98%, 10.89 g)을 아르곤 분위기하 -78℃에서 현탁하고, 1.59M-n-부틸리튬의 헥산 용액(31.9 ㎖)을 천천히 적하했다. 10분후 균일하게 되었다. 디에틸옥살레이트(8.16 g)를 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액(5 ㎖)을 가하고, 실온에 되돌린 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하여 황색 유상물을 얻었다. 황색 유상물을 에탄올(l00 ㎖)에 용해하고, 히드록시아민 염산염(3.52 g)의 수용액(10 ㎖)을 가하고, 1시간 환류했다. 반응액을 감압 농축한 후, 에틸아세테이트로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트= 3: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 7.25 g(46%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.45(t, 3H, J=7.1Hz), 3.90(s, 3H),
3.94(s, 6H), 4.48(q, 2H, J=7.1Hz), 6.86(s, 1H), 7.02(s, 2H)
제조예 45
3-히드록시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸의 합성:
에틸 5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-3-카르복실레이트(3.0 g)를 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.72 g(67%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.56(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.93(s, 6H),
4.81(s, 2H), 6.53(s, 1H), 7.00(s, 2H)
제조예 46
3-클로로메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸의 합성:
3-히드록시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸(1.62 g)을 피리딘(10 ㎖)에 용해하고, 염화리튬(336mg)을 가했다. 다음에 빙냉하에서 메탄술포닐클로라이드(908 mg)를 적하해, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고, 2M-염산, 물, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 3: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 766 mg(44%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.90(s, 3H), 3.93(s, 6H), 4.63(s, 2H),
6.58(s, 1H), 6.99(s,2H)
실시예 22
N,N'-비스[[5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-3-일]메틸]피페라진의 합성:
3-클로로메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸(170 mg)과 피페라진(26 mg)을 실시예 l과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 129 mg(74%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.60(br, 8H), 3.65(s, 4H), 3.89(s, 6H),
3.92(s, 12H), 6.50(s, 2H), 7.04(s, 4H)
m/z (EI): 580 [M+]
실시예 23
N,N'-비스[[5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸-3-일]메틸]호모피페라진의 합성:
3-클로로메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)이속사졸(170 mg)과 호모피페라진(30 mg)을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 182 mg(이론량)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.83-1.86(m, 2H), 2.79-2.84(m, 8H),
3.78(s, 4H), 3.89(s, 6H), 3.92(s, 12H), 6.51(s, 2H), 6.99(s, 4H)
m/z (EI): 594 [M+]
제조예 47
O-tert-부틸디메틸실릴-L-세린 메틸 에스테르의 합성:
L-세린 메틸 에스테르 염산염(7.09 g)을 디클로로메탄(100 ㎖)에 현탁하고,4-디메틸아미노피리딘(700 mg), 트리에틸아민(9.69 g)을 가하고, 0℃에서 tert-부틸디메틸클로로실란(7.01 g)을 소량씩 가하고, 실온에서 교반했다. 물, 포화 식염수로, 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=20: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 10.15 g(96 %)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.05(s, 6H), 0.87(s, 9H), 1.75(br, 2H),
3.52(t, 1H, J=4.0H z), 3.73(s, 3H), 3.81(dd, 1H, J=9.8Hz, 3.8Hz),
3.92(dd, 1H, J=9.5Hz, 4.4Hz)
제조예 48
O-tert-부틸디메틸실릴-N-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-L-세린 메틸 에스테르의 합성:
3,4,5-트리메톡시벤조산(8.36 g)을 디클로로메탄(150 ㎖)에 용해하고, 4-(디메틸아미노)피리딘(800 mg), O-tert-부틸디메틸실릴-L-세린 메틸 에스테르(10.15 g)를 가하고, 0℃에서 수용성 카르보디이미드 염산염(7.77 g)을 소량씩 가하고, 3시간 교반했다. 반응액을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후,감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =100: 1 → 50: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 15.91 g(95%)
제조예 49
N-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-L-세린 메틸 에스테르의 합성:
O-tert-부틸디메틸실릴-N-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-L-세린 메틸 에스테르(15.91 g)를 THF(70 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 1.0M-테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 용액(55.82 ㎖)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하고, 얻어진 조결정을 메탄올-에테르-헥산으로 재결정하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 4.15 g(36%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.67(br, 1H), 3.83(s, 3H), 3.89(s, 3H),
3.91(s, 6H),, 4.06-4.08(m, 1H), 4.84-4.88(m, 2H), 7.05(s, 2H),
7.26(s, 1H)
제조예 50
메틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,5-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트의 합성:
아르곤 분위기하,(메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드(2.04 g)를 THF(5 ㎖)에 용해하고, N-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-L-세린 메틸 에스테르(2.24 g)의 THF 현탁액(55 ㎖)을 적하하고, 70℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석한 후 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트= 1: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 1.38 g(65%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.88(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.90(s, 6H),
4.60(t, 1H, J=9.6Hz), 4.70(t, 1H, J=8.2Hz),
4.96(dd, 1H, J=10.4Hz, 8.1Hz), 7.24(s, 2H)
제조예 51
메틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-4-카르복실레이트의 합성:
메틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4, 5-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트(1.38 g)를 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해하고, 0℃에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(783 mg)을 가했다. 이어서, 브로모트리클로로메탄(1.02 g)의 디클로로메탄(20 ㎖) 용액을 적하하고, 5시간 교반했다. 클로로포름으로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조했다. 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 =50: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 879 mg(64%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.91(s, 3H), 3.94(s, 6H), 3.96(s, 3H),
7.35(s, 2H), 8.27(s,1H)
제조예 52
4-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸의 합성:
메틸 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-4-카르복실레이트(879 mg)를 제조예 3과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 153 mg(19%)
제조예 53
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸의 합성:
4-히드록시메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸(153 mg)을 제조예 46과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량:124 mg(76%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.90(s, 3H), 3.94(s, 6H), 4.58(s, 2H),
7.27(s, 2H), 7.69(s, 1H)
실시예 24
N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸]피페라진의 합성:
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸(124 mg)과 피페라진(17 mg)을 실시예 1과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 46 mg(40%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.64(br, 8H), 3.89(s, 6H), 3.93(s, 12H),
5.30(s, 4H), 7.28(s, 4H), 7.57(s, 2H)
m/z (EI): 580 [M+]
실시예 25
N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸]호모피페라진의 합성:
4-클로로메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)옥사졸(111 mg)과 호모피페라진(18 mg)을 실시예 1과 동일하게 처리하여 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 60 mg(56%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.83-1.89(m, 2H), 2.80-2.85(m, 8H),
3.68(s, 4H), 3.89(s, 6H), 3.93(s, 12H), 7.28(s, 4H), 7.57(s, 2H)
m/z (EI): 594 [M+]
제조예 54
4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)이미다졸의 합성:
4-히드록시메틸이미다졸 염산염(5.03 g)을 디클로로메탄(90 ㎖)과 DMF(20 ㎖)의 혼합 용매에 용해하고, 0℃에서 트리에틸아민(8.25 g)을 가했다. 이어서, tert-부틸디메틸클로로실란(6.14 g)을 가하고, 실온에서 교반했다. 반응 종료후, 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 세정했다. 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=20: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 6.21 g(79%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.08(s, 6H), 0.91(s, 9H), 4.73(s, 2H),
6.94(s, 1H), 7.59(s, 1H)
제조예 55
4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)이미다졸의 합성:
3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(1.56 g)과 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)이미다졸(1.26 g)을 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해하고, 피리딘(562 mg)을 가하고, 이어서, 비스아세톡시구리(1.29 g)를 가하고, 아르곤 분위기하, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 종료후, 반응액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석한 후, 물, 포화 식염수로 세정했다. 황산나트륨으로 건조하고 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름: 메탄올=50: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 406 mg(18%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.14(s, 6H), 0.95(s, 9H), 3.87(s, 3H),
3.90(s, 6H), 4.76(s, 2H), 6.57(s, 2H), 7.14(s, 1H), 7.71(s, 1H)
제조예 56
4-히드록시메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)이미다졸의 합성:
4-(tert-부틸디메틸실릴옥시메틸)-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)이미다졸(406 mg)을 제조예 49와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 194 mg(69%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.42(br, 1H), 3.87(s, 3H), 3.90(s, 6H),
4.68(s, 2H), 6.57(s, 2H), 7.21(br, 1H), 7.77(br, 1H)
제조예 57
4-클로로메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)이미다졸의 합성:
4-히드록시메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)이미다졸(190 mg)을 제조예 4와 동일하게 처리하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 174 mg(86%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.87(s, 3H), 3.90(s, 6H), 4.65(s, 2H),
6.56(s, 2H), 7.26(s,1H), 7.75(d, 1H, J=1.3Hz)
실시예 26
N,N'-비스[[1-(3,4,5-트리메톡시페닐)이미다졸-4-일]메틸]피페라진의 합성:
4-클로로메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)이미다졸(87 mg)과 피페라진(13 mg)을 실시예 l과 동일하게 반응시켜 표기 화합물을 유리 염기로서 얻었다.
수량: 21 mg(25 %)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.68(br, 8H), 3.60(s, 4H), 3.87(s, 6H),
3.90(s, 12H), 6.56(s, 4H), 7.15(s, 2H), 7.71(s, 2H)
m/z (EI): 578 [M+]
제조예 58
5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티오펜-2-카르보알데히드의 합성:
3,4,5-트리메톡시페닐붕소산(848mg)과 5-클로로티오펜-2-카르보알데히드(764 mg)를 톨루엔(20 ㎖)과 THF(15 ㎖)의 혼합 용매에 현탁하고, 2M-탄산나트륨(8 ㎖)을 가했다. 이 혼합물에 아르곤분위기하 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(231 mg)을 가하고, 90℃에서 5시간 교반했다. 방냉 후, 에틸아세테이트를 가하고, 유기층을 분리해, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 = 5: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 662 mg(60%)
제조예 59
2-히드록시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티오펜의 합성:
5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티오펜-2-카르보알데히드(662 mg)를 메탄올(50 ㎖)에 용해하고, 빙냉하 수소화붕소나트륨(180 mg)을 서서히 가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 감압 농축하고, 잔사를 클로로포름에 용해했다. 클로로포름층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 에틸아세테이트 =3:1 → 2: 1)로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.
수량: 515 mg(77 %)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.52(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.91(s, 6H),
4.83(d, 2H, J=6.6Hz), 6.78(s, 2H), 6.97(d, 1H, J=3.3Hz),
7.10(d, 1H, J=3.3Hz)
실시예 27
N,N'-비스[[5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티오펜-2-일]메틸]피페라진·2 말레인산염의 합성:
2-히드록시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티오펜(234 mg)을 제조예 4와 동일하게 처리해, 2-클로로메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티오펜을 합성했다. 이것이 불안정하므로, 분리하지 않고, 즉시 피페라진(36 mg)을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응시켜, 유리 염기를 얻었다. 이것을 메탄올에 용해하고, 말레인산을 가하여 표기 화합물로 변환했다.
수량: 191 mg(54 %)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.89(s, 8H), 3.75(s, 6H), 3.85(s, 12H),
4.04(s, 4H), 6.14(s, 4H), 6.73(s, 4H), 7.03(d, 2H, J=3.7Hz),
7.25(d, 2H, J=3.7Hz)
m/z (EI): 610 [M+]
실시예 28
N,N'-비스[[5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티오펜-2-일]메틸]호모피페라진·푸말산염의 합성:
2-히드록시메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티오펜(230 mg)을 제조예 4와 동일하게 처리하여 2-클로로메틸-5-(3,4,5-트리메톡시페닐)티오펜을 합성했다. 분리하지 않고 즉시 호모피페라진(41 mg)을 사용하여 실시예 1과 동일하게 반응시켜 유리 염기를 얻었다. 이것을 메탄올에 용해하고, 푸말산을 가하여 표기 화합물로 변환했다.
수량: 44 mg(13%)
1H-NMR(400MHz, DMSO-d4, 120℃) δ: 1.77(q, 2H, J=6.1Hz),
2.76(s, 4H), 2.79(t, 4H, J=6.1Hz), 3.72(s, 6H), 3.83(s, 12H),
3.85(s, 4H), 6.62(s, 4H), 6.82(s, 4H), 6.89(d, 2H, J=3.7Hz),
7.19(d, 2H, J=3.7Hz)
m/z (EI): 624 [M+]
시험예 l
(세포접착 저해작용)
로스(Ross) 등의 방법(J. Biol. Chem., 267, 8537-8543(1992))을 참고로 하여 행했다. 즉, 사람 제대정맥 유래 혈관내피세포(HUVEC)를 48웰 플레이트로 콘플루언트가 될 때까지 배양한 후, IL-1β 또는 TNFα를 첨가했다. 첨가 5시간 후에 PKH2(Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.)로 형광 표지한 사람 단구/조직구 유래 세포인 U937을 각 웰에 1×106세포 첨가했다. 1시간 실온에서 정치한 후, 접착하고 있지 않는 U937을 씻어내고, 1% Triton X-100으로 세포를 용해하고, 잔존하고 있는 형광 강도를 측정했다(여기파장 485 nm, 측정파장 530nm). HUVEC는 EGM-2(Sanko Junyaku K. K.)로, 또한, U937은 10%FCS 함유 RPMI 1640에서 배양했다. HUVEC에의 약물의 첨가는 IL-1β 또는 TNFα 첨가시에, U937에는 세포접착 시험의 24시간 전에 행했다. 저해활성은 A=(약물 무첨가에서 IL-1β 또는 TNFα 자극한 HUVEC에의U937의 접착 세포수), B=(약물 무첨가에서 무자극의 HUVEC에의 U937의 접착 세포수), C=(약물첨가로 IL-1β 또는 TNFα 자극한 HUVEC에의 U937의 접착 세포수)일 때, [100-(C-B)/(A-B)×100(%)] 로서 산정했다. 이 결과를 표 l에 나타낸다. 대조 화합물로서 일본국 특개평 9-143075호 공보의 시험 화합물 1 및 일본국 특개평 11-92382호 공보의 딜라제프(dilazep)를 동시에 평가했다.
각 화합물의 1 μM의 세포접착의 저해 활성
실시예 저해율(%)
TNFα자극 IL-β 자극
67891116 456058505351 544664403330
시험화합물 1딜라제프 512 100
이하에 구체적인 제제예를 나타낸다.
제제예 1 (캅셀제)
N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드)티아졸-4-
일]메틸]피페라진30 mg
미세 결정 셀루로오즈 30 mg
락토오즈 57 mg
스테아린산마그네슘 3 mg
전량 120 mg
상기 성분을 통상의 방법에 의해 혼합한 후, 젤라틴 캅셀에 충전해, 캅셀제를 얻었다.
제제예 2 (정제)
N,N-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드)티아졸-4-
일]메틸]피페라진30 mg
전분 44 mg
전분(김용) 5.6 mg
스테아린산마그네슘 0.4 mg
카르복시메틸셀루로오즈 칼슘 20 mg
전량 100 mg
상기 성분을 통상의 방법에 의해 혼합해 정제를 얻었다.
제제예 3 (주사제)
N,N'-비스[[2-(3,4,5-트리메톡시벤즈아미드)티아졸-4-일]메틸]피페라진(100 mg) 및 염화나트륨(900 mg)을 약 80㎖의 주사용 증류수에 용해하고, 이어서, 얻어진 용액에 주사용 증류수를 가하여 총량 100㎖로 한다. 이것을 무균 여과한 후, 차광 앰플 10개에 분주하고, 씰링하여 무균의 주사제를 얻었다.
본 발명 화합물(1)은 우수한 세포접착 저해작용 및 세포침윤 저해작용을 가지며, 알레르기, 천식, 류머티즘, 동맥경화증, 염증 등의 질환의 치료에 유용하다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식(1)
    [식중, A는 단결합 또는 C≡C, CONH 또는 NHCO를 나타내고; W는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; X는 CH, 질소원자, 산소원자 또는 유황원자를 나타내고; Y는 CH, CHR1(여기서, R1은, 수소원자, 저급알킬기, 히드록시 저급알킬기, 저급알콕시저급알킬기, 아릴기, 아릴 저급알킬기 또는 헤테로아릴 저급알킬기를 나타낸다), 질소원자, 산소원자, 유황원자 또는 NR2(여기서, R2는, 수소원자, 저급알킬기, 히드록시저급알킬기, 저급알콕시저급알킬기, 아릴기, 아릴저급알킬기 또는 헤테로아릴저급알킬기를 나타낸다)를 나타내고; Z는 질소원자, 산소원자, 유황원자, CH 또는 NR3(여기서, R3는 수소원자, 저급알킬기, 히드록시 저급알킬기, 저급알콕시 저급알킬기, 아릴기, 아릴 저급알킬기 또는 헤테로아릴 저급알킬기를 나타낸다)을 나타내고; m은 l 또는 2의 수를 나타내고; n은 1∼5의 수를 나타낸다. 다만, W, X, Y 및 Z 중 l 또는 2개는 헤테로원자이다.]
    로 표시되는 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물.
  2. 제 1항에 있어서, R1, R2및 R3가 수소원자, C1-C6-알킬기, 히드록시-C2-C6-알킬기, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬기, C6-C10-아릴기, C6-C10-아릴-C1-C6-알킬기 또는 피리딜-C1-C6-알킬기인 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물.
  3. 제 1항에 있어서,
    부분을 구성하는 헤테로환이 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피롤, 티오펜 및 푸란으로부터 선택되는 헤테로환인 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물.
  4. 청구항 l∼3의 어느 1항 기재의 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물을 유효성분으로 함유하는 의약.
  5. 제 4항에 있어서, 세포접착 및/또는 세포침윤에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약인 의약.
  6. 제 5항에 있어서, 질환이 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘 및 동맥경화증으로부터 선택된 질환인 의약.
  7. 청구항 1∼3항의 어느 1항 기재의 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 세포접착 및/또는 세포침윤에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용인 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 질환이, 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘 및 동맥경화증으로부터 선택된 질환인 조성물.
  10. 청구항 1∼3의 어느 1항 기재의 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물의 의약 제조를 위한 사용.
  11. 제 10항에 있어서, 의약이 세포접착 및/또는 세포침윤에 기인하는 질환의 예방 또는 치료용으로의 사용.
  12. 제 11항에 있어서, 질환이 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘 및 동맥경화증으로부터 선택된 질환인 사용.
  13. 청구항 1∼3의 어느 1항 기재의 환상 디아민 화합물, 그의 산부가염 또는 이들의 수화물의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 세포접착 및/또는 세포침윤에 기인하는 질환의 처치 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 질환이, 알레르기, 천식, 염증, 류머티즘 및 동맥경화증으로부터 선택된 질환인 처치 방법.
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