WO2003002540A1 - Cyclic diamine compound having five-membered cyclic group - Google Patents

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WO2003002540A1
WO2003002540A1 PCT/JP2002/006488 JP0206488W WO03002540A1 WO 2003002540 A1 WO2003002540 A1 WO 2003002540A1 JP 0206488 W JP0206488 W JP 0206488W WO 03002540 A1 WO03002540 A1 WO 03002540A1
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WO
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lower alkyl
trimethoxyphenyl
group
synthesis
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PCT/JP2002/006488
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Tatsuhiko Kodama
Masahiro Tamura
Toshiaki Oda
Yukiyoshi Yamazaki
Masahiro Nishikawa
Takeshi Doi
Yoshinori Kyotani
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Kowa Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a cyclic diamine compound or a salt thereof, which has a cell adhesion inhibitory action and a cell infiltration inhibitory action, and is useful as an anti-asthmatic agent, an anti-allergy agent, an anti-rheumatic agent, an anti-atherosclerotic agent, an anti-inflammatory agent, and the like. It relates to a medicine containing the same. Background art
  • Leukocytes in the activated bloodstream adhere to vascular endothelial cells via an interaction called rolling (ro 11 ing) or tethering (tetherinng) with similarly activated vascular endothelial cells. (Adh esi on) Thereafter, it infiltrates the vascular endothelium (tran smi gration) and infiltrates the site of inflammation (Springer TA. Et al., Annu. Rev.
  • drugs that can inhibit adhesion via cell adhesion molecules include allergic diseases such as bronchial asthma, dermatitis, rhinitis and conjunctivitis, rheumatoid arthritis, nephritis, inflammatory bowel disease, diabetes, and atherosclerosis. It is considered to be effective as a prophylactic and therapeutic agent for autoimmune diseases such as those and chronic inflammatory diseases.
  • autoimmune diseases such as those and chronic inflammatory diseases.
  • antibodies against leukocyte-side cell adhesion molecules such as LFA-1, Mac-1 and VLA-4 or their ligands, such as ICAM-1, VCAM-1, P-selectin, and E-selectin on vascular endothelial cells.
  • VCAM-1 and its counter-receptor VLA-4
  • VLA-4 can delay the onset of diabetes in a NOD mouse model that spontaneously develops
  • VLA-4 or ICAM-1 and its counterpart LFA-1 inhibit eosinophil infiltration in guinea pig or mouse allergic conjunctivitis models (Ebihara et al., Current Eye Reagent). s. 19, 20-25 (1999), Whitcup SM.
  • a monoclonal antibody against VCAM-1 Suppresses leukocyte infiltration and delays the onset of colitis in a colitis model (Sori an o A. et al., Lab. Invest. 80, 1541-1551 (2000)). Furthermore, anti-VL A-4 antibody and anti-CD44 antibody suppress its onset in a mouse collagen-induced arthritis model (Zeid 1 er A. et al., Autoimmunity 21, 245-252 (1995)).
  • mice deficient in these cell adhesion molecules suppression of infiltration of leukocytes into inflamed tissues is observed in the same manner as in the test of inflammation models (Bencl jell ouhl F. et al., Clin. Ex. I mmu no 1.119, 57-63 (2000), Wo 1 yniec WW. Et al., Am. J. Respir. Cell Mo and Biol. 18, 777-785 (1998), Builard DC. J. Immu no 1.157, 3153-3158 (1996)).
  • an object of the present invention is to provide a substance having an inhibitory action on cell adhesion and cell invasion, and further having an excellent anti-asthmatic action, anti-allergic action, anti-rheumatic action, anti-atherosclerotic action, anti-inflammatory action, etc. And Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain a substance that inhibits cell adhesion and cell invasion.
  • the compound represented by the following general formula (1) has an excellent cell adhesion inhibiting action.
  • the present invention has been found to have a cell invasion inhibitory effect and to be useful as a drug such as an antiallergic agent, an antiasthmatic agent, an antirheumatic agent, an antiatherosclerotic agent, an antiinflammatory agent, and the like, and completed the present invention.
  • A represents a single bond, C ⁇ CC ONH or NH CO;
  • W represents a carbon atom or a nitrogen atom;
  • X represents CH, a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom;
  • Y represents CHCHR ′ (here And R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, an aryl group, an aryl lower alkyl group or a heteroaryl lower alkyl group), a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom or NR 2
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, an aryl group, an aryl lower alkyl group or a heteroaryl lower alkyl group
  • Z is a nitrogen atom, Oxygen atom, sulfur atom, CH or NR 3
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, an aryl group, an aryl lower alkyl group or a heteroaryl lower alkyl group
  • M represents a number of 1 or 2
  • n represents a number of 15.
  • WXY and Z are hetero atoms.
  • an acid addition salt thereof or a hydrate thereof Or an acid addition salt thereof or a hydrate thereof.
  • the present invention also provides a medicine containing the compound represented by the above general formula (1), an acid addition salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (1), an acid addition salt thereof or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides the use of the compound represented by the above general formula (1), an acid addition salt thereof or a hydrate thereof for the production of a medicament.
  • the present invention provides a cell adhesion and Z or cell or cell adhesion characterized by administering to a patient in need of an effective amount of the compound represented by the general formula (1), an acid addition salt thereof or a hydrate thereof. It provides a method for treating a disease caused by invasion.
  • the lower alkyl group represented by R ′, R 2 and R 3 includes —C s -alkyl group, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group.
  • a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group are particularly preferable.
  • hydroxy lower alkyl group examples include a hydroxy C 2 -C 6 -alkyl group such as a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxy-1-methylethyl group, a 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group, and a 3-hydroxypropyl group.
  • a hydroxy C 2 -C 6 -alkyl group such as a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxy-1-methylethyl group, a 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl group, and a 3-hydroxypropyl group.
  • 2-hydroxyethyl group, 2-hydroxy-1-methylethyl group, 2- Hydroxy-1,1 dimethylethyl group, 3-hydroxypropyl group and the like are preferable.
  • C 6 — C as the aryl group.
  • Aryl group such as phenyl group.
  • Aryl lower alkyl group As C fi —.
  • Heteroarylalkyl groups include pyridyl-1-C "alkyl groups, such as pyridylmethyl groups.
  • the heterocyclic ring constituting the moiety is a 5-membered heterocyclic ring having one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and specifically includes thiazole, oxazole, and imidazole. , Pyrazole, isothiazole, isoxazole, pyrrole, thiophene and furan. Of these, thiazole, oxazole, imidazole, isoxazole and thiophene are particularly preferred.
  • n shows the number of 1-5, but the number of 1-3 is more preferable.
  • the acid addition salt of the compound (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • examples thereof include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, and phosphate.
  • Acid addition salts of mineral acids such as benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, Acid addition salts of organic acids such as tartrate, citrate and acetate can be mentioned.
  • the compound (1) of the present invention may exist in the form of a solvate represented by a hydrate, and the solvate is also included in the present invention.
  • the compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • R 4 represents a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, and A, W, X, Y, Z, m and ⁇ are the same as above]
  • the present invention compound (1) is obtained by condensing the compound (2) with the cyclic diamine (3).
  • the halogen atom is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the alkylsulfonyloxy group include a methylsulfonyloxy group
  • examples of the arylsulfonyloxy group include a ⁇ -toluenesulfonyloxy group.
  • the condensation reaction between compound (2) and cyclic diamine (3) is carried out in a solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), or acetonitrile at room temperature in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • a solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), or acetonitrile
  • the reaction is carried out by stirring at room temperature for 1 hour to several days at room temperature.
  • a compound (2) in which R 2 and / or R 3 is a protecting group such as a methoxymethyl group and a cyclic diamine ( After condensation of 3), the protecting group is preferably removed to obtain the desired compound (1).
  • the compound (2) as a raw material is produced, for example, according to the following reaction formula.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and A, W, X, ⁇ , ⁇ , ⁇ , and R 4 are the same as above]
  • the carboxylic acid (4) or the aldehyde (5) is reduced to obtain an alcohol (6), which is then reacted with a halogenating agent, alkylsulfonyl chloride, arylsulfonyl chloride or the like to obtain the compound ( 2) is obtained.
  • the reduction reaction of the carboxylic acid (4) or the aldehyde compound (5) is carried out, for example, using a reducing agent such as lithium hydride in tetrahydrofuran (THF) at room temperature, preferably at 0 ° C.
  • the reaction is preferably carried out for several seconds to several hours, preferably for 30 minutes.
  • reaction of the alcohol form (6) with the salt ichthionyl is carried out in a solvent such as chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, ether, THF, and dioxane.
  • a solvent such as chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, ether, THF, dioxane, pyridine, etc.
  • a base such as 1,20 to room temperature, preferably 0 for 1 hour to several days, preferably for 5 hours. It is preferable to carry out the process.
  • the compound (1) of the present invention can be obtained by the above-mentioned method, and can be further purified, if necessary, by a conventional purification means such as a recrystallization method and column chromatography. If necessary, the desired salt or solvate can be prepared by a conventional method.
  • the thus-obtained compound (1) of the present invention exhibits an excellent cell adhesion inhibitory action as shown in Examples described later, and exhibits asthma, allergy, rheumatism, arteriosclerosis, inflammation, etc. in animals including humans.
  • the present invention includes all stereoisomers.
  • the medicament of the present invention comprises the compound (1), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the administration form is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. Preparations, injections, suppositories, ointments, inhalants, eye drops, nasal drops, and patches. These dosage forms can be prepared by combining a pharmaceutically acceptable carrier with those skilled in the art. It can be produced by a known and commonly used formulation method.
  • the compound (1) of the present invention is usually treated with excipients and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, and the like. Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules, etc. can be produced by the method.
  • Such additives may be those commonly used in the art, such as lactose, sucrose, sodium chloride, dextrose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose.
  • a flavoring agent, a buffering agent, a stabilizing agent, a flavoring agent, etc. are added to the compound (1) of the present invention, and an oral solution, a syrup, an elixir, etc. are produced by a conventional method.
  • vanillin or the like can be used as a flavoring agent
  • sodium citrate or the like can be used as a buffer
  • tragacanth, gum arabic, or gelatin can be used as a stabilizer.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizing agent, an isotonic agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound (1) of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are performed by a conventional method.
  • Agent can be manufactured.
  • the pH adjusting agent and the buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • Local anesthetics include proforce hydrochloride, lidocaine hydrochloride and the like.
  • the isotonic agent include sodium chloride, glucose and the like.
  • the compound (1) of the present invention may be formulated with a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and, if necessary, Tween (registered trademark). After adding a surfactant such as described above, it can be produced by a conventional method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and, if necessary, Tween (registered trademark).
  • a base, a stabilizer, a wetting agent, a preservative and the like usually used for the compound (1) of the present invention are blended as required, and mixed and formulated by a conventional method.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • the preservative include methyl p-hydroxybenzoate, ethyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate and the like.
  • inhalants In addition to the above, inhalants, eye drops, and nasal drops can be prepared by conventional methods.
  • the dosage of the medicament of the present invention varies depending on the age, body weight, symptoms, administration form, number of administrations and the like, but it is usually 1 to 100 m / day as the compound of the present invention (1) for adults. It is preferable to administer g orally or parenterally in one or several divided doses.
  • N, N'-bis [[5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pyrazole-3-yl] methyl] pidazine ⁇ dihydrochloride N, N'-bis [[1-methoxymethyl-5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pyrazol_-3-yl] methyl] piperazine (71 mg) in chloroform (3 mL) And 4 M hydrochloric acid in ethyl acetate (0.7 mL) was added at room temperature, followed by stirring for 3 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was sufficiently dried and recrystallized from methanol-diisopropyl ether to obtain the title compound.
  • the compound (1) of the present invention has an excellent cell adhesion inhibitory action and cell invasion inhibitory action, and is useful for treating diseases such as allergy, asthma, lithium, arteriosclerosis, and inflammation.

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Description

明 細 書 五員環式基を有する環状ジァミン化合物 技術分野
本発明は、 細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、 抗喘息剤、 抗ァレ ルギー剤、 抗リウマチ剤、 抗動脈硬化剤、 抗炎症剤等として有用な環状ジァミン 化合物又はその塩及びこれを含有する医薬に関する。 背景技術
種々の炎症性疾患において、 炎症部位への白血球の浸潤が認められる。 例えば、 喘息患者の気管支への好酸球の浸潤 （Ohkawa r a Y. ら、 Am. J. R e s p i r . Ce l l Mo 1. B i o l . 12, 4-12 (1995)) 、 動脈硬化症の 血管へのマクロファージゃ T細胞の浸潤 （S a k a i A. ら、 Ar t e r i o s c 1 e r Th r omb. Va s e. B i o l . 17, 310-316 (1997)) 、 ァト ピー性皮膚炎患者 （Wa k i t a H. ら、 J. Cu t an. Pa t ho l. 21, 33-39 (1994)) や接触皮膚炎患者の皮膚への T細胞、 好酸球の浸潤 （S a t o h T. ら、 Eu r. J . Immuno l . 27, 85-91 (1997)) 、 及び慢性関節リウ マチ患者の関節滑膜への種々の白血球の浸潤 （Tak PP. ら、 C I i n. I mmu n o 1. I mmu n o p a t h o 1. 77, 236-242 (1995) ) などが報告 されている。
これらの白血球の浸潤は、 炎症局所で産生されるサイト力イン、 ケモカイン、 リピッド及び補体等によって惹起される （A l be l d a SM. ら、 FASE B J. 8, 504-512 (1994)) 。 活性化した血流中の白血球は、 同じく活性化さ れた血管内皮細胞とローリング （r o 1 1 i ng) 又はテ一夕リング （t e t h e r i ng) と呼ばれる相互作用を介して、 血管内皮細胞と接着 （adh e s i o n) する。 その後、 血管内皮を潜り抜け （t r an smi g r a t i on) 炎 症部位へと浸潤する （S p r i n g e r TA. ら、 Annu. Re v. Phy s i o 1. 57, 827-872 (1995)) 。 この過程における白血球と血管内皮細胞との 接着には、 サイトカインなどの刺激により細胞表面に発現するィムノグロブリン スーパ一ファミリ一 （I CAM- 1、 VCAM-1など） 、 セレクチンファミリ一 (E -セレクチンなど） 、 インテグリンファミリー （LFA- 1、 VLA- 4など ) 及び CD 44などの種々の細胞接着分子が重要な役割を果たしており （臨床免 疫， 30, Supp 1. 18 (1998)) 、 病態と細胞接着分子の発現亢進との関連性 が指摘されている。
従って、 細胞接着分子を介した接着を阻害することができる薬剤は、 気管支喘 息、 皮膚炎、 鼻炎、 結膜炎などのアレルギー疾患、 慢性関節リウマチ、 腎炎、 炎 症性腸疾患、 糖尿病、 動脈硬化症などの自己免疫疾患や慢性炎症性疾患などの予 防薬及び治療薬として有効であると考えられる。 事実、 LFA- 1、 Ma c-1, V L A— 4などの白血球側の細胞接着分子に対する抗体あるいはそのリガンドと なる血管内皮細胞側の I CAM— 1、 VCAM— 1、 P-セレクチン、 E-セレ クチンなどに対する抗体が、 種々の動物病態モデルにおいて白血球の炎症局所へ の浸潤を抑制することが報告されている。 例えば、 VCAM— 1とそのカウンタ —受容体である V L A— 4に対する中和抗体は糖尿病を自然発症する N O Dマウ スモデルにおいてその発症を遅延することができる （M i c h i e S A. ら、 Cu r r . Top. M i c r ob i o l . I mmu n o 1. 231, 65-83 (1998) ) 。 また、 VLA— 4、 または I CAM— 1とそのカウン夕一受容体 LFA— 1 に対する抗体は、 モルモットまたはマウスアレルギー性結膜炎モデルにおいて好 酸球の浸潤を抑制し （Eb i h a r aら、 Cu r r e n t Eye Re s. 19,20-25 (1999)、 Wh i t c up SM. ら、 C l i n. I mmu no 1. 93， 107-113 (1999)) 、 VCAM— 1に対するモノクローナル抗体は、 マウス DS S誘導性大腸炎モデルにおいて白血球浸潤を抑制して大腸炎の発症を遅延させる ことが報告されている （S o r i an o A. ら、 L a b. I n v e s t . 80, 1541-1551 (2000)) 。 更に、 抗 VL A— 4抗体、 抗 CD 44抗体はマウスコ ラーゲン誘導性関節炎モデルにおいてその発症を抑制させる （Z e i d 1 e r A. ら、 Au t o i mmu n i t y 21, 245 -252 (1995)) 。 また、 これらの細 胞接着分子を欠損させたマウスにおいても炎症モデルの試験と同様に白血球の炎 症組織への浸潤の抑制が観察される （Bencl j e l l ou l F. ら、 C l i n. Ex . I mmu n o 1. 119， 57-63 (2000)、 Wo 1 y n i e c WW. ら、 Am. J . R e s p i r . C e l l Mo し B i o l . 18, 777-785 (1998) , Bu i l a r d DC. ら、 J . I mmu n o 1. 157, 3153-3158 (1996)) 。
しかしながら、 抗体類を用いた開発には、 抗体がペプチド性高分子であるため、 経口投与が困難であるだけでなく、 抗原性に基づくアレルギー反応等の副作用の 可能性が問題点として考えられる。
これに対して、 経口投与化を目指した種々の低分子の細胞接着阻害作用化合物 が報告されている。 ベンゾチォフェン誘導体 （Bo s c he 1 1 i DH. ら、 J. Me d. C h em. 38， 4597-4614 (1995)) 、 ナフ夕レン誘導体 （特開平 10-147568号公報） 、 ヒドロキシ安息香酸誘導体 (特開平 10- 182550号公報) 、 リ ダナン類 （特開平 10-67656号公報） 、 2-置換べンゾチアゾール誘導体 （特開 2000- 086641号公報) 、 縮合ピラジン化合物 （特開 2000-319277号公報） 、 2， 6 -ジアルキル- 4-シリル-フエノール （特表 2000-509070号公報） 等であるが、 必ずしも十分に目的を達成していない状況である。 特開平 9-143075号公報、 特 開平 1卜 92282号公報に記載されている環状ジァミン化合物においては、 十分な 細胞接着阻害作用を示すものではなく、 更に活性の向上が望まれている。
従って本発明は細胞接着及び細胞浸潤阻害作用を有し、 さらに優れた抗喘息作 用、 抗アレルギー作用、 抗リウマチ作用、 抗動脈硬化作用、 抗炎症作用などを有 する物質を提供することを目的とする。 発明の開示
かかる実情に鑑み、 本発明者らは細胞接着及び細胞浸潤を阻害する物質を得る ベく鋭意研究を行なった結果、 下記一般式 （1 ) で表される化合物が、 優れた細 胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、 抗アレルギー剤、 抗喘息剤、 抗リ ゥマチ剤、 抗動脈硬化剤、 抗炎症剤等の医薬として有用であることを見いだし本 発明を完成した。
すなわち本発明は、 次の一般式 （1 )
Figure imgf000006_0001
(1)
[式中、 Aは単結合、 C≡C C ONH又は NH C Oを示し； Wは炭素原子又は 窒素原子を示し； Xは C H、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を示し； Yは C H C H R ' (ここで R 1は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又はへテ ロアリール低級アルキル基を示す） 、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子又は N R2
(ここで R2は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級 アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又はへテロア リール低級アルキル基を示す） を示し； Zは窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 C H又は N R3 (ここで R3は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又 はへテロァリール低級アルキル基を示す） を示し； mは 1又は 2の数を示し； n は 1 5の数を示す。 ただし、 W X Y及び Zのうち 1又は 2個はへテロ原子 である。 ] で表される化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物を提供するものである。 また、 本発明は上記一般式 （1 ) で表される化合物、 その酸付加塩又はそれら の水和物を有効成分として含有する医薬を提供するものである。
さらに、 本発明は上記一般式 （1 ) で表される化合物、 その酸付加塩又はそれ らの水和物、 及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するもの である。
さらに、 本発明は上記一般式 （1 ) で表される化合物、 その酸付加塩又はそれ らの水和物の医薬製造のための使用を提供するものである。
さらにまた、 本発明は上記一般式 （1 ) で表される化合物、 その酸付加塩又は それらの水和物の有効量を必要とする患者に投与することを特徴とする細胞接着 及び Z又は細胞浸潤に起因する疾患の処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
一般式 （1 ) において、 R '、 R2及び R3で示される低級アルキル基としては、 — C s—アルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロ ピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 へキ シル基が挙げられるが、 特にメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピ ル基等が好ましい。 ヒドロキシ低級アルキル基としてはヒドロキシ C2— C6—ァ ルキル基、 例えば、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシー 1—メチルェチ ル基、 2—ヒドロキシ— 1 , 1—ジメチルェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基、 3 —ヒドロキシー 2 —メチルプロピル基、 4—ヒドロキシブチル基、 5—ヒドロ キシペンチル基、 6—ヒドロキシヘキシル基が挙げられ、 特に 2—ヒドロキシェ チル基、 2—ヒドロキシー 1—メチルェチル基、 2—ヒドロキシー 1 , 1ージメ チルェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基等が好ましい。 低級アルコキシアルキ ル基としては C ,一 C6—アルコキシ一 一 C 6—アルキル基、 例えば、 2—メト キシェチル基、 2—メトキシ— 1 一メチルェチル基、 2—メトキシー 1 , 1—ジ メチルェチル基、 3—メトキシプロピル基、 3—メトキシ— 2 _メチルプロピル 基、 4—メトキシブチル基、 5—メトキシペンチル基、 6—メトキシへキシル基、 2—エトキシェチル基、 2—ェ卜キシ一 1—メチルェチル基、 2—エトキシ— 1， 1—ジメチルェチル基、 3—エトキシプロピル基、 3—エトキシ— 2—メチルプ 口ピル基、 4一エトキシブチル基、 5—エトキシペンチル基、 6—ェトキシへキ シル基、 2一プロポキシェチル基、 2—プロボキシ— 1一メチルェチル基、 2 - プロポキシ—1 , 1—ジメチルェチル基、 3 _プロポキシプロピル基、 3—プロ ポキシ— 2—メチルプロピル基、 4一プロポキシブチル基、 5—プロポキシペン チル基、 6—メトキシへキシル基、 2 _ブトキシェチル基、 2—ブトキシー 1 一 メチルェチル基、 2—ブトキシー 1， 1ージメチルェチル基、 3—ブトキシプロ ピル基、 3—ブトキシ— 2—メチルプロピル基、 4一ブトキシブチル基、 5—ブ トキシペンチル基、 6—ブトキシへキシル基、 2 _ペンチルォキシェチル基、 2 一ペンチルォキシ— 1一メチルェチル基、 2—ペンチルォキシー 1 , 1—ジメチ ルェチル基、 3—ペンチルォキシプロピル基、 3—ペンチルォキシー 2 _メチル プロピル基、 4—ペンチルォキシブチル基、 5—ペンチルォキシペンチル基、 6 一ペンチルォキシへキシル基、 2—へキシルォキシェチル基、 2—へキシルォキ シ— 1—メチルェチル基、 2—へキシルォキシ一 1 , 1ージメチルェチル基、 3 —へキシルォキシプロピル基、 3—へキシルォキシ一 2—メチルプロピル基、 4 —へキシルォキシブチル基、 5—へキシルォキシペンチル基、 6—へキシルォキ シへキシル基が挙げられ、 特に 2—メトキシェチル基、 2—メトキシ— 1ーメチ ルェチル基、 2—メトキシ— 1， 1—ジメチルェチル基、 3—メトキシプロピル 基、 2—エトキシェチル基、 2—エトキシ— 1—メチルェチル基、 2—エトキシ 一 1 , 1ージメチルェチル基、 3—エトキシプロピル基、 2—プロポキシェチル 基、 2—プロポキシ一 1 _メチルェチル基、 2—プロポキシ— 1 , 1ージメチル ェチル基、 3—プロポキシプロピル基等が好ましい。 ァリール基としては C6— C ,。ーァリール基、 例えばフエニル基等が挙げられる。 ァリール低級アルキル基 としては、 Cfi— 。—ァリール— C ,一 c6—アルキル基が挙げられ、 このうちフ エネチル ,基、 ベンジル基等のフエ二ルー c ,—c6—アルキル基が好ましい。 ヘテロァリールアルキル基としてはピリジルー 一 C「アルキル基、 例えば ピリジルメチル基が挙げられる。
一般式 （1 ) 中、 z一 Y
部分を構成するへテロ環は、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれるへテ 口原子を 1又は 2個有する 5員へテロ環であり、 具体的にはチアゾ一ル、 ォキサ ゾール、 イミダゾール、 ピラゾール、 イソチアゾール、 イソキサゾ一ル、 ピロ一 ル、 チォフェン及びフランから選ばれるヘテロ環が挙げられる。 このうち、 チア ゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 イミダゾール、 イソキサゾ一ル及びチォフェンが特に好 ましい。
nは 1〜5の数を示すが、 1〜3の数がより好ましい。
本発明化合物 （1 ) の酸付加塩としては、 薬学上許容される塩であれば特に制 限されないが、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩のような鉱酸の酸付加塩、 又は安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスル ホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 マ レイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 酢酸塩のような有機酸の酸付 加塩を挙げることができる。
また、 本発明化合物 （1 ) は、 水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得 るが、 当該溶媒和物も本発明に包含される。
本発明化合物 （1 ) は、 例えば次の反応式に従って製造することができる。
Figure imgf000010_0001
(2)
(3)
Figure imgf000010_0002
(1)
[式中、 R4はハロゲン原子、 アルキルスルホニルォキシ基又はァリールスルホ 二ルォキシ基を示し、 A、 W、 X、 Y、 Z、 m及び ηは前記と同じ]
すなわち、 化合物 （2) と環状ジァミン （3) とを縮合させることにより本発 明化合物 （1) が得られる。 上記式中、 ハロゲン原子としては塩素原子又は臭素 原子が好ましい。 またアルキルスルホニルォキシ基としては、 メチルスルホニル ォキシ基が挙げられ、 ァリ一ルスルホニルォキシ基としては ρ—トルエンスルホ ニルォキシ基が挙げられる。
化合物 （2) と環状ジァミン （3) との縮合反応は、 Ν， Ν—ジメチルホルム アミド （DMF) 、 ジメチルスルホキシド （DMSO) 、 ァセトニトリル等の溶 媒中にて炭酸カリウム等の塩基の存在下室温から 100°C、 好ましくは室温にて 1時間から数日間撹拌することにより行なわれる。 また、 R2及び Z又は R3が水 素原子である化合物を得ようとする場合には、 R2及び/又は R3がメトキシメチ ル基等の保護基である化合物 （2) と環状ジァミン （3) とを縮合させた後、 保 護基の脱離を行い目的とする化合物 （1) を得ることが好ましい。
なお、 原料である化合物 （2) は、 例えば次の反応式に従って製造される。
Figure imgf000011_0001
(6) (2)
[式中、 R5は水素原子又は低級アルキル基を示し、 A、 W、 X、 Υ、 Ζ、 η及 び R4は前記と同じ]
すなわち、 カルボン酸類 （4) 又はアルデヒド体 （5) を還元してアルコール 体 （6) を得、 次いでこれにハロゲン化剤、 塩化アルキルスルホンニル、 塩化ァ リールスルホニル等を反応させることにより、 化合物 （2) が得られる。 ここで、 カルボン酸類 （4) やアルデヒド体 （5) の還元反応ほ、 例えば、 テトラヒドロ フラン （THF) 中一 2 より室温、 好ましくは 0°Cにて水素化リチウムアル ミニゥム等の還元剤を用いて数秒間から数時間、 好ましくは 30分間反応させる ことにより、 行なうのが好ましい。 また、 アルコール体 （6) と塩ィヒチォニルと の反応は、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸エヂル、 エーテル、 THF、 ジ ォキサン等の溶媒中、 一方、 メタンスルホニルクロリド等との反応は、 トリェチ ルァミン、 ピリジン等の塩基存在下、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチ ル、 エーテル、 THF、 ジォキサン、 ピリジン等の溶媒中、 一 20でより室温、 好ましくは 0 で一時間から数日間、 好ましくは 5時間撹拌することにより行な うのが好ましい。 本発明化合物 （1 ) は、 上記の方法によって得られるが、 さらに必要に応じて 再結晶法、 カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製するこ とができる。 また必要に応じて、 常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物に することもできる。
かくして得られる本発明化合物 （1 ) 、 その塩又は溶媒和物は、 後記実施例に 示すように優れた細胞接着阻害作用を示し、 ヒトを含む動物の喘息、 アレルギー、 リウマチ、 動脈硬化、 炎症等の治療又は予防用の医薬として有用である。 本発明 化合物 （1 ) が不斉炭素を有する場合は、 本発明は全ての立体異性体を含む。 本発明の医薬は、 前記化合物 （1 ) 、 その塩又はその溶媒和物を有効成分とす るものであり、 この投与形態は、 特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、 例えば、 経口剤、 注射剤、 座剤、 軟膏剤、 吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤、 貼付剤との いずれでもよく、 これらの投与形態は、 薬学的に許容される担体を配合して当業 者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に賦形剤、 必要に応じ て結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤等を加えた後、 常法により 錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等を製造することができる。 そのよ うな添加剤としては、 当該分野で一般的に使用されているものでよく、 例えば、 賦形剤としては、 乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カル シゥム、 カオリン、 微結晶セルロース、 珪酸等を、 結合剤としては水、 エタノー ル、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン液、 力ルポ キシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルス ターチ、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 シェラック、 リン酸カルシウム、 ポリビエルピロリドン等を、 崩壊剤としては乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウ ム、 カンテン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、 ラウリル硫酸ナトリウ ム、 ステアリン酸モノグリセリド、 乳糖等を、 滑沢剤としては精製タルク、 ステ アリン酸塩、 ホウ砂、 ポリエチレングリコール等を、 矯味剤としては白糖、 橙皮、 クェン酸、 酒石酸等を例示できる。
経口溶液体製剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に矯味剤、 緩衝剤、 安 定化剤、 矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を 製造することができる。 この場合矯味剤としてはバニリン等が、 緩衝剤としては クェン酸ナトリウム等が、 安定化剤としてはトラガント、 アラビアゴム、 ゼラチ ン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に p H調節剤、 緩衝剤、 安定化 剤、 等張化剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常法により皮下、 筋肉及び静脈内注射剤 を製造することができる。 この場合の p H調製剤及び緩衝剤としてはクェン酸ナ トリウム、 酢酸ナトリウム、 リン酸ナトリウム等が挙げられる。 安定化剤として はピロ亜硫酸ナトリウム、 E D T A、 チォグリコール酸、 チォ乳酸等が挙げられ る。 局所麻酔剤としては塩酸プロ力イン、 塩酸リドカイン等が挙げられる。 等張 剤としては、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に当業界において公知の製剤用担 体、 例えば、 ポリエチレングリコール、 ラノリン、 カカオ脂、 脂肪酸トリグリセ ライド等を、 さらに必要に応じてツイーン （登録商標） のような界面活性剤等を 加えた後、 常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、 本発明化合物 （1 ) に通常使用される基剤、 安定剤、 湿潤剤、 保存剤等が必要に応じて配合され、 常法により混合、 製剤化される。 基 剤としては、 流動パラフィン、 白色ワセリン、 サラシミツロウ、 ォクチルドデシ ルアルコール、 パラフィン等が挙げられる。 保存剤としては、 p—ヒドロキシ安 息香酸メチル、 p—ヒドロキシ安息香酸ェチル、 p—ヒドロキシ安息香酸プロピ ル等が挙げられる。
上記以外に、 常法により吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤とすることもできる。
本発明の医薬の投与量は年齢、 体重、 症状、 投与形態及び投与回数などによつ て異なるが、 通常は成人に対して本発明化合物 （1 ) として 1日 1〜 1 0 0 0 m gを 1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。 実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、 本発明はこれに何ら限定され るものではない。
製造例 1
3, 4， 5—トリメトキシベンゾチオアミドの合成：
Figure imgf000014_0001
3, 4， 5—トリメトキシベンズアミド （5. 0 g) と 2， 4—ビス （4—メ トキシフエニル） 一 1, 3—ジチア一 2， 4—ジホスフエタン一 2， 4一ジスリレ フイド （5. 24 g) をトルエンに加え 70°Cにて撹拌した。 5時間後室温に戻 し酢酸ェチルで希釈し水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→1 ： 2) で精製し黄色結晶を得、 さらに酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 標記化合物を得た。
収量： 4. 01 g (75%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 88 (s， 3H) , 3. 90
(s , 6Η) , 7. 1 1 (s, 2Η)
製造例 2
2 - (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾールー 4—カルボン酸ェチル の合成：
Figure imgf000014_0002
3， 4, 5—卜リメトキシベンゾチオアミド （2. 5 g) と 90%ブロモピル ビン酸ェチル （2. 62 g) をエタノール （20mL) に加え 80°Cにて 1時間 撹拌した。 反応終了後反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し飽和炭酸水素ナ トリウム水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮 後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 さらに酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 標記化合物を得た。 収量： 2. 94 g (83%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 1. 50 ( t , 3Η， J = 7. 0 Hz) ， 3. 96 (s， 3H) ， 4. 03 (s, 6 H) , 4. 55 (q, 2H, J = 7. 1Hz) , 7. 54 (s， 2H) , 8. 22 (s， 1 H)
製造例 3
4ーヒドロキシメチルー 2— (3, 4， 5—トリメトキシフエニル） チアゾ一ル の合成：
Figure imgf000015_0001
2— （3， 4, 5—トリメトキシフエニル） チアゾール—4—カルボン酸ェチ ル （6. 9 g) を THF (l O OmL) に溶解し、 ΟΤ アルゴン雰囲気下にて 水素化リチウムアルミニウム （810mg) を加え、 0°Cにて 1時間撹拌した。 反応液に少量の水、 続いて硫酸ナトリウムを加えてた後、 反応液をセライトろ過 し、 ろ液を減圧濃縮後、 粗結晶を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 標記化合 物を得た。
収量； 5. 69 g (95%)
Ή-NMR (400 MHz, CDCリ δ ： 1. 63 (b r, 1H) , 3. 8 9 (s, 3H) ， 3. 94 (s, 6 H) ， 4. 82 (s， 2 H) , 6. 83 (s, 2H) , 7. 26 (s . 1 H) 製造例 4
4—クロロメチルー 2— （3, 4, 5—卜リメ卜キシフエニル） チアゾ一ルの合 成：
Figure imgf000016_0001
4ーヒドロキシメチル— 2— （3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾ一 ル （2. 0 g) をジクロロメタン （60mL) に溶解し 0°Cにて塩化チォニル （ 1. 1 g) を加え、 30分後室温に戻し撹拌した。 反応終了後、 反応液を水、 飽 和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 粗結晶をクロ口 ホルム一へキサンで再結晶し標記化合物を得た。
収量： 1. 97 g (93%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 89 (s, 3H) , 3. 94 (s， 6H) , 4. 73 (s， 2H) ， 7. 16 (s, 2H) ， 7. 28 (s, 1H)
実施例 1
N， N' —ビス [[2— （3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾ一ルー 4 一ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000016_0002
4—クロロメチル— 2— （3， 4， 5—卜リメトキシフエ二ル） チアゾ一ル （ 24 Omg) とピペラジン （34mg) を DMF (3mL) に溶解し、 炭酸カリ ゥム （166mg) とヨウ化カリウム （166mg) を加えて室温で 5時間撹拌 した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣にクロ口ホルムを加え水、 飽和食塩水で洗浄し 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール =40 ： 1) で精製し、 標記化合物を 遊離塩基として得た。
収量： 7 9mg (3 3 %)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 6 7 (s, 8H) , 3. 76 (s, 4Η) , 3. 88 (s， 6Η) ， 3. 94 (s， 1 2H) , 7. 1 2 (s, 2H) , 7. 1 6 (s , 4H)
m/z (E I ) : 6 8 5 [M+]
実施例 2
N, N' —ビス [[2— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾールー 4 —ィル]メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000017_0001
4一クロロメチル— 2 _ (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾ一ル （ 1 98mg) とホモピぺラジン （30mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標 記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 1 0 8mg (5 8 %)
Ή-NMR (40 0MHz, CDC 13) δ ： 1. 9 0— 1. 97 (m， 2 H) , 2. 92 - 2. 9 5 (m， 8H) ， 3. 8 9 (s, 6H) ， 3. 94 (s , 1 6 H) ， 7. 1 6 (s， 4H) ， 7. 2 1 (s， 2 H)
m/z (E I) : 6 9 9 [M+]
製造例 5
2 - (3， 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） チアゾ一ル— 4一酢酸メチルの合成
Figure imgf000018_0001
3， 4, 5—トリメトキシベンゾチオアミド （1. O g) と 4—プロモアセト 酢酸メチル （858mg) とを製造例 2と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 1. 16 g (82%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 3. 75 (s， 3 H) , 3. 89 (s, 3H) ， 3. 90 (s, 2H) , 3. 94 (s， 6H) ， 7. 15 (s， 2H) ， 7. 18 (s， 1 H)
製造例 6
4— (2—ヒドロキシェチル） 一 2— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） チ ァプールの合成：
Figure imgf000018_0002
2— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾール—4一酢酸メチル （5. 0 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 64 g (58%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 57 (s, 1 H) ， 3. 04 (t, 2H， J = 5. 6Hz) , 3. 89 (s, 3H) , 3. 94 (s, 6 H) , 3. 99 (t, 2H， J = 5. 7 Hz) ， 6. 97 (s, 1 H) ， 7. 14 (s, 2H)
製造例 7
4— (2—メタンスルホニルォキシェチル） 一 2— (3， 4, 5—トリメトキシ フエニル） チアゾ一ルの合成：
Figure imgf000019_0001
4- (2—ヒドロキシェチル） 一 2— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾ一ル （1. 60 g) をピリジン （15mL) に溶解し 0 °Cにてメタンスル ホニルクロリド （807mg) を加え 1. 5時間撹拌した。 反応終了後酢酸ェチ ルで希釈し、 2M—塩酸、 7 、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で 精製し標記化合物を得た。
収量： 2. 09 g (理論量）
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 : 2. 93 (s, 3 H) , 3. 25 (t， 2Η, J = 6. 2Hz) , 3. 89 (s， 3H) ， 3. 95 (s， 6 H) , 4. 64 (t, 2H， J = 6. 5Hz) , 7. 05 (s, 1 H) , 7. 15 (s, 2H)
実施例 3
N, N' —ビス [2— [2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾール -4一^ Γル] ェチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000019_0002
4一 （2—メタンスルホニルォキシェチル） 一 2— (3， 4, 5—トリメトキ シフエニル） チアゾ一ル （164mg) とピペラジン （17mg) とを実施例 1 と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 123mg (96 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 2. 64 (b r, 8H) , 2. 8 2 (t, 4H， J = 7. 8Hz) , 3. 04 (t, 4H, J = 7. 8Hz) , 3. 89 (s, 6H) , 3. 95 (s, 12 H) , 6. 96 (s， 2 H) , 7. 16 (s, 4H)
m/z (E I) : 7 13 [M+]
実施例 4
N， N' 一ビス [2— [2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾ一ル 一 4一ィル]ェチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000020_0001
4— (2—メタンスルホニルォキシェチル） 一 2— (3， 4， 5—卜リメトキ シフエエル） チアゾ一ル （250mg) とホモピぺラジン （30mg) とを実施 例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 127mg (65 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 90— 1. 96 (m， 2 H) , 2. 88-2. 9 1 (m， 8 H) , 2. 98- 3. 07 (m， 8H) , 3. 89 (s， 6H) , 3. 94 (s, 12H) , 6. 96 (s, 2H) , 7. 1 5 (s， 4H)
m/z (E I) : 727 [M+]
製造例 8
2- (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾ一ルー 4—力ルポアルデヒド の合成：
Figure imgf000020_0002
4—ヒドロキシメチル一 2— （3, 4, 5—トリメトキシフエニル） チアゾー ル （1. 53 g) を DMSO (5mL) とトリエチルァミン （2. 3mL) の混 合溶媒に溶解し、 室温にてピリジン三酸化ィォゥ錯体 （98%， 3. 09 g) を 少量ずつ加えた。 1時間後酢酸ェチルで希釈し水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1→1 ： 2) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 942mg (62 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 3. 91 (s， 3H) , 3. 96 (s， 6H) ， 7. 22 (s, 2H) , 8. 15 (s， 1 H) ， 10. 08 (s， 1H)
製造例 9
3 - [2— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾール—4—ィル] プロ ペン酸ェチルの合成：
Figure imgf000021_0001
アルゴン雰囲気下水素化ナトリウム （55%, 162mg) に THF (5mL ) を加え一 10°Cにてジェチルホスホノ酢酸ェチル （832mg) の THF (2 mL) 溶液を滴下した。 30分後 2— （3， 4, 5—トリメトキシフエニル） チアゾ一ルー 4一力ルポアルデヒド （942mg) の THF (8mL) 溶液をゆ つくりと加え、 30分かけて室温に戻した後 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチ ルで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水、 7K、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 粗結晶を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 標記化合物を得た。
収量： 997mg (85%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) 6 ： 1· 35 (t, 3H， J = 7. 1 Hz) ， 3. 90 (s, 3H) ， 3. 96 (s, 6 H) ， 4. 35 (q, 2 H, J = 7. 2Hz) , 6. 88 (d, 1 H， J = 5. 0Hz) , 7. 21 (s , 2 H) , 7. 39 (s, 1 H) ， 7. 61 (d, 1 H， J = 5. 4Hz) 製造例 10
3— [2 - ( 4， 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾールー 4一ィル] プロ ピオン酸ェチルの合成：
Figure imgf000022_0001
3 - [2 - (3, 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） チアゾ一ル一4—ィル] プ 口ペン酸ェチル （1. 65 g) をメタノール （20mL) に懸濁し、 アルゴン雰 囲気下 10%パラジウム炭素 （80 Omg) を加え水素雰囲気下室温にて撹拌し た。 反応終了後、 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→1 ： 1) で精製し、 標記 化合物を得た。
収量： 1. 54 g (93%)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 1. 25 ( t, 3H, J = 7. 1 Hz) ， 2. 79 (t, 2H， J = 7. 5Hz) 3. 13 (t, 2H， J = 7. 4Hz) ， 3. 89 (s, 3H) , 3. 94 (s 6H) ， 4. 16 (q, 2H, J = 7. 2Hz) , 6. 92 (s, 1H) ， 7. 15 (s， 2H)
製造例 11
4- (3—ヒドロキシプロピル） 一 2_ (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾールの合成：
Figure imgf000022_0002
3— [2— （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾ一ル—4一ィル] プ ロピオン酸ェチル （1. 65 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物の粗生 成物を得た。
収量： 1. 5 g (不純物を含む）
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 95— 2. 04 (m， 2 H) ， 2. 94 (t， 2H, J = 6. 8Hz) ， 3. 29 (b r, 1 H, OH) , 3. 75 (t， 2H, J = 5. lHz) ， 3. 89 (s， 3 H) , 3. 94 (s， 6 H) , 6. 90 (s， 1H) ， 7. 13 (s, 2H)
製造例 12
4— (3—メタンスルホニフォキシプロピル） 一 2_ (3, 4， 5—トリメトキ シフエ二ル） チアゾールの合成：
Figure imgf000023_0001
4- (3—ヒドロキシプロピル） 一 2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル ) チアゾール （1. 5 g) を製造例 7と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量 1. 37 g (75%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 20— 2. 27 (m， 2H) , 2. 95 (t， 2Η, J = 7. 2Hz) , 3. 03 (s， 3H) ， 3. 89 (s， 3H) , 3. 95 (s， 6H) ， 4. 34 (t, 2H, J = 6. 2Hz) , 6. 94 (s， 1H) ， 7. 16 (s, 2 H)
実施例 5
N, N' 一ビス [3— [2 - (3， 4, 5—トリメトキシフエニル） チアゾ一ル 一 4一ィル] プロピル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000023_0002
4- (3—メタンスルホニルォキシプロピル） 一 2— （3， 4, 5—卜リメ卜 キシフエニル） チアゾール （31 Omg) とピペラジン （34mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 44mg (17%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 1. 96— 2. 02 (m, 4H) , 2. 46 (t, 4Η， J = 7. 6Hz) , 2. 56 (b r, 8 Η) , 2. 83 ( t， 4Η, J = 7. 6Hz) , 3. 88 (s， 6 Η) , 3. 94 (s， 12Η) , 6. 87 (s， 2Η) ， 7. 15 (s, 4Η)
m/z (E I) : 741 [Μ+]
実施例 6
Ν， Ν' —ビス [3— [2— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾール 一 4 _ィル]プロピル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000024_0001
4一 （3—メタンスルホニルォキシプロピル） —2— （3, 4, 5—トリメト キシフエニル） チアゾール （152mg) とホモピぺラジン （2 Omg) とを実 施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 56mg (42 %)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 00— 2. 07 (m, 6 H) , 2. 71 (t， 4H， J =7. 5Hz) ， 2. 83 (t, 4H， J = 7. 4Hz
) ， 2. 89 -2. 93 (m， 8H) ， 3. 88 (s， 6 H) , 3. 94 (s, 12H) , 6. 90 (s , 2H) , 7. 15 (s， 4H)
m/z (E I) : 755 [M+]
製造例 13
2—ブロモチアゾ一ル— 4一力ルボン酸ェチルの合成： B C02Et
2—ァミノチアゾールー 4—カルボン酸ェチル （7. 47 g) 、 硫酸銅 （10. 91 g) 、 臭化ナトリウム （8. 12 g) の硫酸溶液 （120mL) に氷冷下、 氷水に溶解した亜硝酸ナトリウム （3. 63 g) を 1 5分かけて滴下した。 さら に 30分撹拌し、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液にエーテルを加え、 水で洗浄 した。 水層を水酸化ナトリウムで中和し、 エーテルで抽出し、 前のエーテル層と 合わせ、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製し、 得られた 粗結晶をへキサンより再結晶し、 標記化合物を得た。
収量： 8. 00 g (78%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 1. 40 ( t, 3H， J = 7. 1 Hz) ， 4. 49 (q, 2 H, J = 7. 1Hz) , 8. 1 6 (s, 1 H) 製造例 14
2 - (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ルェチニル） チアゾール—4—カルボン 酸ェチルの合成：
Figure imgf000025_0001
3, 4, 5—トリメトキシフエ二ルアセチレン （1. 34g) 、 2-プロモチ ァゾール— 4—カルボン酸ェチル （1. 98 g) 、 ヨウ化銅 （53mg) を DM F (3mL) とトリエチルァミン （6mL) の混合溶媒に溶解し、 次にジクロロ ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （II) (99mg) を加えてァルゴ ン雰囲気下 45 にて 4時間撹拌した。 反応終了後、 酢酸ェチルで希釈し 2M - 塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1→3 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 45 g (理論量）
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 42 (t, 3H， J = 7. 1 Hz) , 3. 88 (s, 6H) ， 3. 89 (s , 3 H) , 4. 44 (q, 2H, J =7. 1Hz) , 6. 84 (s， 2H) ， 8. 20 (s, 1 H)
製造例 15
2 - (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ルェチニル） チアゾール—4—カルボン 酸の合成：
Figure imgf000026_0001
2- (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ルェチニル） チアゾ一ル—4一力ルポ ン酸ェチル （200mg) をメタノール （2mL) に懸濁し 4 M—水酸化ナトリ ゥム （ImL) を加え室温にて 4時間撹拌した。 反応終了後 0°Cにて反応液に濃 塩酸を滴下し、 反応液を弱酸性とし、 生じた結晶をろ取し水で洗浄し乾燥し、 標 記化合物を得た。
収量： 133mg (73 %)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 3. 88 (s， 6H) ， 3. 89 (s, 3H) ， 6. 84 (s， 2H) , 7. 26 (s， 1H) ， 8. 29 (s， 1H)
製造例 16
4ーヒドロキシメチルー 2— (3, 4， 5—トリメ卜キシフエニリレエチニル） チ ァゾールの合成：
Figure imgf000026_0002
2— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ルェチニル） チアゾ一ル— 4一カルボ ン酸 （133mg) を THF (8mL) に溶解しトリェチルァミン （44mg) を加え 0 にてクロロギ酸ェチル （48mg) を加え 15分間撹拌した。 反応液 をろ過し、 ろ液に 0°Cにて、 水素化ホウ素ナトリウム （16mg) の水溶液 （2 mL) を加え 30分間撹拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1→1 ： 2) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 78mg (62 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 70 (b r , 1 H) , 3. 8 7 (s, 6H) ， 3. 88 (s， 3H) , 4. 82 (s， 2 H) , 6. 83 (s, 2 H) , 7. 26 ( s， 1 H)
製造例 17
4一クロロメチル— 2— （3， 4, 5—卜リメトキシフエ二ルェチニル） チアゾ ールの合成：
Figure imgf000027_0001
4ーヒドロキシメチルー 2— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ェチニル チアゾ一ル （569mg) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。
128mg (21 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ： 3. 87 (s， 6H) , 3. 88 (s， 3H) ， 4. 72 (s, 2H) , 6. 84 (s, 2 H) , 7. 35 (s， 1H)
実施例 7
N, N' 一ビス [[2— （3， 4， 5—トリメ卜キシフエ二ルェチニル） チアゾ 一ルー 4一ィル]メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000028_0001
4一クロロメチル— 2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ルェチェル） チア ゾール （126mg) とホモピぺラジン （19mg) とを実施例 1と同様に反応 させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 107mg (81 %)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 1. 81— 1. 89 (m， 2H) ， 2. 81— 2. 85 (m, 8H) ， 3. 86 (s, 6H) , 3. 87 (s， 12 H) , 3. 88 (s, 4H) , 6. 83 (s, 4H) ， 7. 22 (s, 2 H) 製造例 18
2— （3， 4, 5—トリメトキシベンザミド） チアゾ一ルー 4—カルボン酸ェチ ルの合成：
Figure imgf000028_0002
3， 4, 5—トリメトキシ安息香酸 （3. 69 g) 、 2—ァミノチアゾ一ルー 4一力ルボン酸ェチル （3. 0 g) 、 4- (ジメチルァミノ） ピリジン （702 mg) をジクロロメタン （80mL) に溶解し、 1—ェチルー 3— (3—ジメチ ルァミノプロピル） カルポジイミド ·塩酸塩 （水溶性カルポジイミド ·塩酸塩）
(3. 34g) を加えた。 混合物を室温で一夜撹拌後減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェ チルに溶解し 1M -塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水の順に洗 浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =30 : 1) で精製し、 標 記化合物を得た。 収量： 5. 24 g (82%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ) (5 : 1. 22 (t， 3H， J = 7. 1 Hz) , 3. 76 (s, 6H) ， 3. 84 (s, 3 H) , 4. 15 (q, 2H, J = 7. lHz) ， 7. 1 1 (s, 2H) , 7. 81 (s, 1 H)
製造例 19
2 - (3, 4, 5—トリメトキシベンザミド） チアゾールー 4—カルボン酸の合 成：
Figure imgf000029_0001
2- (3, 4, 5—トリメトキシベンザミド） チアゾールー 4一力ルポン酸ェ チル （5. 05 g) を製造例 1 5と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 4. 62 g (99. 1 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) <5 ： 3. 73 (s, 3H) , 3. 86
(s, 6H) , 7. 50 (s， 2H) , 8. 03 (s, 1 H)
製造例 20
4—ヒドロキシメチルー 2— （3， 4， 5—トリメトキシベンザミド） チアゾー ルの合成：
Figure imgf000029_0002
2— （3, 4， 5—トリメ卜キシベンザミド） チアゾ一ル—4—カルボン酸 （ 4. 62 g) を製造例 16と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 60 g (36%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") (5 : 1. 58 (b r, 1 H) , 3. 9 3 (s， 3H) , 3. 94 (s, 6H) , 4. 7 1 (s， 2H) ， 6. 89 (s， 1H) ， 7. 20 (s, 2H)
製造例 21
4一クロロメチル一 2— (3， 4， 5—卜リメトキシベンザミド） チアゾールの 合成：
Figure imgf000030_0001
4—ヒドロキシメチルー 2— （3， 4， 5—トリメトキシベンザミド） チアゾ ール （90 Omg) を製造例 7と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 593mg (62%)
Ή-NMR (40 OMHz, CDC 13) 6 ： 3. 92 (s， 6 H) , 3. 93 (s， 3Η) ， 4. 56 (s， 2Η) , 6. 98 (s, 1Η) , 7. 24 (s, 2H)
実施例 8
N, N' —ビス [[2_ (3， 4, 5—トリメトキシベンザミド） チアゾール— 4 _ィル]メチル] ピぺラジンの合成： tVT ON
4—クロロメチルー 2 _ (3， 4, 5—トリメトキシベンザミド） チアゾール (14 Omg) とピペラジン （17mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記 化合物を遊離塩基として得た。
収量： 38mg (28 %)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 98 (b r, 8 H) , 3. 1 5 (s, 4H) , 3. 75 (s, 12 H) , 3. 90 (s, 6 H) ， 6. 71 ( s , 2H) , 7. 16 (s , 4H) m/z (E I) : 771 [M+]
実施例 9
N, N' —ビス [[2— （3， 4, 5—トリメトキシベンザミド） チアゾール— 4—ィル]メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000031_0001
4—クロロメチルー 2— （3， 4， 5—トリメトキシベンザミド） チアゾ一ル
(14 Omg) とホモピぺラジン （20mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 5 lmg (36%)
Ή-NMR (400MHz , CDC 13) δ ： 1. 41 (b r， 2H) ， 2. 1 2-2. 35 (m， 8H) , 3. 73 (s, 12 H) , 3. 89 (s， 6 H) , 6. 69 (s， 2H) , 7. 18 (s， 4H)
m/z (E I) : 785 [M+]
製造例 22
4ーメチルー 2— (3, 4， 5—トリメトキシフエニル） チアゾール— 5—カル ボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000031_0002
3, 4, 5—トリメトキシフエ二ルベンゾチオアミド （3. 0 g) と 2—クロ口 ァセト酢酸ェチル （2. 1 7 g) をエタノール （25mL) に加え 80°Cにて 7 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素 ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧濃縮後、 残渣をへキサン一酢酸ェチルで再結晶し、 標記化合物を得た。 収量： 2. 94 g g (8 3 %)
Ή-NMR (40 0MHz , CDC ") δ ： 1. 5 0 ( t , 3H， J = 7. 0 ) , 3. 96 (s， 3H) , 4. 03 (s, 6 H) , 4. 5 5 (q, 2H, J = 7. 1) ， 7. 54 (s， 2H) , 8. 2 2 (s， 1 H) 製造例 23
5—ヒドロキシメチル一 4—メチル一 2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル ) チアゾールの合成：
Figure imgf000032_0001
4—メチル _ 2— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾールー 5—力 ルボン酸ェチル （1. 0 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 90 9mg (理論量）
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 1. 6 2 (b r , 1 H) , 2. 4 5 (s， 3Η) , 3. 89 (s, 3 H) , 3. 94 (s， 6 H) , 4. 8 2 (s, 2H) , 7. 1 3 (s， 2H)
製造例 24
5—クロロメチル一 4—メチル— 2— (3, 4, 5—トリメ卜キシフエニル） チ ァゾールの合成：
Figure imgf000032_0002
5—ヒドロキシメチルー 4一メチル一 2— (3, 4, 5—卜リメトキシフエ: ル） チアゾール （l O Omg) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 1 04mg (理論量） Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 2. 79 (s， 3H) ， 3. 96 (s， 3H) ， 4. 03 (s， 6H) , 4. 73 (s, 2 H) ， 7. 62 (s, 2H)
実施例 10
N, N' —ビス [[4ーメチルー 2— （3, 4， 5—トリメトキシフエニル） チ ァゾ一ルー 5—ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000033_0001
5—クロロメチルー 4一メチル一2— (3， 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） チアゾール （104mg) とピペラジン （13mg) とを実施例 1と同様に反応 させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 6 Omg (58%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 2. 41 (s , 6H) ; 2. 58 (b r, 8H) , 3. 66 (s, 4H) , 3 88 (s， 6H) , 3 93 (s 1 2H) ， 7. 13 (s， 4H)
m/z (E I) : 7 1 3 [M+]
実施例 1 1
N， ' —ビス [[4—メチルー 2— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） チ ァゾールー 5—ィル]メチル] ホモピペラジン ' 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000033_0002
5—クロロメチル一 4—メチルー 2— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） チアゾール （169mg) とホモピぺラジン （25mg) とを実施例 1と同様に 反応させ、 遊離塩基を得た。 続いて目的物をクロ口ホルム—メタノールに溶解し '酸を加え、 減圧濃縮後メタノール一エーテルで再結晶し、 標記化合物を '酸塩として得た。
収量： 57mg (25 %)
Ή-NMR (400 MHz, 遊離塩基として測定、 CDC 13) (5 : 1. 80—
1. 86 (m, 2H) ， 2. 41 (s， 6H) , 2. 76-2. 81 (m， 8H
) , 3. 78 (s， 4H) , 3. 88 (s, 6 H) , 3. 93 (s， 12 H) ,
7. 1 3 (s, 4H)
m/z (E I) : 727 [M+]
製造例 25
4—ヒドロキシー 2—才キソ—4 _ (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） _3
'酸ェチルの合成：
Figure imgf000034_0001
3' , 4' , 5 ' 一卜リメトキシァセ卜フエノン （12. 0 g) を THF (5 OmL) に溶解し Ot:にてカリウム t e r t—ブトキシド （8. 16 g) を加え た。 次にシユウ酸ジェチル （1 1. 4 g) の THF溶液 （2 OmL) を滴下し、 1時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、 粗結晶をクロ口 ホルム一エーテル一へキサンより再結晶し、 標記化合物を得た。
収量： 13. 56 g (78%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 1. 42 ( t, 3H, J = 7. 1 Hz) , 1. 55 (b r, 1 H) , 3. 94 (s, 6H) , 3. 95 (s, 3H ) , 4. 41 (q, 2H, J = 7. 1Hz) , 7. 02 (s, 1 H) , 7. 24 (s， 2H) 製造例 26
1ーメチルー 5— （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピラゾールー 3—カル ボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000035_0001
4ーヒドロキシー 2—ォキソ— 4— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） 一 3—ブテノン酸ェチル （3. 0 g) をエタノール （30mL) に溶解しメチルヒ ドラジン （468mg) を加えて 80 にて 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮 後酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 817mg (26 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") 6 ： 1. 41 (t, 3H， J = 7. 2 Hz) , 3. 89 (s， 6H) , 3. 91 (s, 3H) ， 3. 96 (s, 3 H) ,
4. 43 (q, 2H， J =7. 2Hz) ， 6. 59 (s, 2 H) , 6. 83 (s,
1H)
製造例 27
1—メチルー 3_ (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピラゾールー 5—カル ボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000035_0002
製造例 26の混合物中より、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =2 ： 1) にて標記化合物を単離した。
収量： 1. 73 g (56%) Ή-NMR (400MHz, CDC ") 6 ： 1. 41 ( t, 3H， J = 7. 2 Hz) ， 3. 87 (s， 3H) ， 3. 93 (s, 6H) , 4. 22 (s， 3H) , 4. 38 (q, 2H， J = 7. 2Hz) , 7. 02 (s, 2H) , 7. 07 (s， 1H)
製造例 28
3—ヒドロキシメチルー 1一メチル— 5— (3, 4, 5—卜リメトキシフエ二ル ) ピラゾールの合成：
Figure imgf000036_0001
1—メチル—5— （3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピラゾール一3—力 ルボン酸ェチル （980mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を出た。 収量： 635mg (75%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ 3. 85 (s， 3 H) ， 3. 87 (s, 3H) ， 3. 89 (s， 6H) , 4. 63 (s， 2 H) , 6. 33 (s， 1 H) , 6. 94 (s , 2H)
製造例 29
3—クロロメチル— 1—メチル一 5— (3， 4， 5—卜リメトキシフエニル） ピ ラゾールの合成：
Figure imgf000036_0002
3—ヒドロキシメチル一 1—メチル一5— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二 ル） ピラゾール （635mg) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 624mg (93 %)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 86 (s, 3H) , 3. 88 (s , 6H) , 3. 90 (s, 3H) , 4. 62 (s， 2 H) ， 6. 34 (s, 1H) , 6. 59 (s , 2H)
実施例 12
N, N' 一ビス [[1—メチルー 5— （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピ ラゾール— 3—ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000037_0001
3—クロロメチルー 1ーメチルー 5— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピラゾール （1 19mg) とピペラジン （17mg) とを実施例 1と同様に反応 させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 16mg (13 )
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ： 2. 64 (b r， 8H) ， 3. 8 4 (s， 4H) , 3. 88 (s， 18 H) , 3. 89 (s, 6 H) , 6. 23 ( s , 2H) , 6. 58 (s , H)
m/z (E I) : 606 [M+]
実施例 13
N, N' —ビス [[1—メチルー 5— (3， 4， 5—トリメトキシフエニル） ピ ラゾールー 3—ィル]メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000037_0002
3—クロロメチルー 1—メチルー 5— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピラゾ一ル （1 19mg) とホモピぺラジン （20mg) とを実施例 1と同様に 反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 73mg (59%) Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 1. 92— 1· 98 (m, 2 H) ,
2. 90 - 2. 95 (m， 8H) ， 3. 76 (s， 4H) , 3. 85 (s, 6H
) ， 3. 89 (s， 12 H) , 3. 90 (s, 6H) ， 6. 31 (s， 2 H) ,
6. 60 (s， 4H)
m/z (E I) : 620 [M+]
製造例 30
5—ヒドロキシメチルー 1一メチル一 3— (3， 4， 5—トリメトキシフエニ レ
) ピラゾールの合成：
Figure imgf000038_0001
1一メチル—3— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピラゾ一ル一 5—力 ルボン酸ェチル （1. 97 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 1. 73 g (理論量）
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 3. 77 (s, 3 H) , 3. 80 (s, 6H) ， 3. 82 (s, 3H) ， 4. 62 (s， 2 H) , 6. 29 (s , 1H) , 6. 51 (s, 2H)
製造例 31
5—クロロメチル— 1—メチル _ 3— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピ ラゾールの合成：
Figure imgf000038_0002
5—ヒドロキシメチル一 1ーメチルー 3— （3， 4， 5—トリメトキシフエ: ル） ピラゾール （1. 73 g) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 1. 70 g (92%) Ή-NMR (400MHz, C D C 13) 6 ： 3. 83 (s, 3 H) , 3. 88 (s, 6H) , 3. 91 (s, 3H) , 4. 58 (s, 2H) ， 6. 49 (s , 1H) , 6. 95 (s , 2H)
実施例 14
N, N' —ビス [[1一メチル—3— （3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピ ラゾール— 5 _ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000039_0001
5—クロロメチル一 1—メチルー 3_ (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピラゾ一ル （1 1 9mg) とピペラジン （17mg) とを実施例 1と同様に反応 させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 56mg (46 %)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ 2. 48 (b r, 8H) , 3. 5 2 (s, 4H) , 3. 86 (s, 6H) , 3 92 (s， 18H) , 6. 39 ( s, 2H) , 6. 99 (s， 4H)
m/z (E I) : 606 [M+]
実施例 1 5
N, N' 一ビス [[1—メチルー 3— (3， 4, 5—トリメトキシフエニル） ピ ラゾール— 5—ィル]メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000039_0002
5—クロロメチルー 1ーメチルー 3— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピラゾール （1 19mg) とホモピぺラジン （20mg) とを実施例 1と同様に 反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。 収量： 135mg (理論量）
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 1. 70— 1. 78 (m, 2 H) ，
2. 57 - 2. 66 (m， 8H) ， 3. 54 (s, 4H) , 3. 79 (s, 6H
) ， 3. 85 (s, 12 H) , 3. 87 (s, 6 H) , 6. 30 (s, 2H) ，
6. 94 (s， 4H)
m/z (E I) : 620 [M+]
製造例 32
1—ベンジル— 5— （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピラゾールー 3—力 ルボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000040_0001
4—ヒドロキシ一 2—ォキソ一 4一 （3, 4， 5—トリメ卜キシフエニル） 一 3—ブテノン酸ェチル （3. 12 g) とべンジルヒドラジン塩酸塩 （1. 59 g ) とを製造例 26と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 3. 71 g (93%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) <5 ： 1. 33 (t， 3H， J = 7. 1 Hz) ， 3. 55 (s， 6H) ， 3. 76 (s， 3 H) ， 4. 35 (q, 2H, J = 7. lHz) ， 5. 36 (s, 2H) , 6. 33 (s, 2 H) , 6. 80 ( s, 1H) ， 6. 97 (d， 2H, J = 6. 8Hz) , 7. 13— 7. 23 (m， 3H)
製造例 33
1—ベンジルー 3—ヒドロキシメチル一 5— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二 ル） ピラゾールの合成：
Figure imgf000041_0001
1—ベンジル— 5— （3， 4, 5—トリメトキシフエエル） ピラゾール— 3— カルボン酸ェチル （3. 35 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た < 収量： 3. 29 g (理論量）
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 ： 3. 65 (s， 6 H) , 3. 85 (s, 3H) ， 4. 73 (s, 2H) , 5. 32 (s, 2 H) , 6. 35 (s， 1 H) , 6. 44 (s， 2H) ， 7. 07 (d, 2 H， J = 6. 8Hz) ， 7. 21 -7. 31 (m, 3H)
製造例 34
1一べンジル _ 3—クロロメチル一 5 _ (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピラゾールの合成：
Figure imgf000041_0002
1—ベンジル— 3—ヒドロキシメチルー 5— (3, 4， 5—トリメトキシフエ ニル） ピラゾール （2. 93 g) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 2. 57 g (83%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) (5 ： 3. 65 (s, 6H) , 3. 86 (s, 3H) ， 4. 67 (s, 2H) , 5. 32 (s, 2H) ， 6. 41 (s, 1H) ， 6. 44 (s, 2H) , 7. 07 (d， 2H, J = 6. 8Hz) , 7. 22 - 7. 33 (m， 3 H)
実施例 16
N, N' 一ビス [[1—ベンジル— 5— (3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ピラゾールー 3—ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000042_0001
1一べンジルー 3—クロロメチル一 5— （3， 4, 5—トリメトキシフエニル ) ピラゾール （559mg) とピペラジン （59mg) とを実施例 1と同様に反 応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 186mg (36%)
Ή-NMR (400MHz , CDC 13) δ ： 2. 69 (s, 8H) ， 3. 65 (s, 12H) , 3. 68 (s, 4H) , 3. 85 (s， 6H) ， 5. 33 (s, 4H) , 6. 33 (s， 2H) , 6. 44 (s， 4H) , 7. 02— 7. 06 ( m, 4H) , 7. 20 - 7. 30 (m， 6 H)
m/z (E I) : 758 [M+]
実施例 17
N, N' 一ビス [[1一ベンジル一 5_ (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピラゾールー 3—ィル]メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000042_0002
1—ベンジル一 3—クロロメチルー 5— （3, 4, 5—トリメトキシフエニル ) ピラゾール （559mg) とホモピぺラジン （68mg) とを実施例 1と同様 に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 222mg (42%)
Ή-NMR (400MHz， CDC 13) <5 ： 1. 95— 2. 25 (m, 2 H) , 2. 96- 2. 98 (m， 8H) ， 3. 65 (s， 12 H) , 3. 85 (s, 1 OH) , 5. 34 (s， 4H) ， 6. 42 (s, 2 H) , 6. 45 (s, 4H) , 7. 05 (d, 4H， J = 7. l Hz) ， 7. 20-7. 31 (m, 6H) m/ z (E I) : 772 [M+]
製造例 35
5 - (3， 4, 5—卜リメトキシフエニル） ピラゾールー 3—カルボン酸ェチル の合成：
Figure imgf000043_0001
4—ヒドロキシ一 2—ォキソ一4— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） 一 3—ブテノン酸ェチル （5. 0 g) とヒドラジン一水和物 （0. 8mL) とを製 造例 26と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 3. 32 g (67 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 1. 22 ( t , 3Η， J = 7. 1 Hz) , 3. 83 (s, 6Η) , 3. 86 (s, 3 Η) ， 4. 20 (q, 2H， J = 7. lHz) ， 6. 93 (s， 1H) , 6. 97 (s, 2H)
製造例 36
1—メトキシメチル _ 5— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピラゾール一 3一力ルボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000043_0002
5- (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピラゾールー 3—力ルボン酸ェチ ル （1. 70 g) をジクロロメタン （50mL) に溶解し 0°Cにてジイソプロピ ルェチルァミン （933mg) を加え次にクロロメチルメチルエーテル （58 1 mg) を加えて室温アルゴン雰囲気下にて 30分間撹拌した。 反応液を水、 飽和食 塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記化合物を得た。 収量： 82 Omg (42 %)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 1. 42 ( t , 3H, J = 7. 2 Hz) , 3. 40 (s， 3H) , 3. 88 (s, 3H) ， 3. 94 (s， 6 H) , 4. 40 (q, 2H， J = 7. 2Hz) , 5. 85 (s, 2 H) , 7. 06 (s, 2H) ， 7. 17 (s, 1 H)
製造例 37
3—ヒドロキメチルー 1—メトキシメチルー 5 _ (3， 4， 5—トリメトキシフ ェニル） ピラゾ一ルの合成：
Figure imgf000044_0001
1ーメトキシメチル _ 5— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピラゾール _ 3—カルボン酸ェチル （82 Omg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物 を得た。
収量： 449mg (62%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) <5 ： 2. 74 (b r， 1 H) , 3. 3 7 (s， 3H) , 3. 86 (s, 3 H) ， 3. 92 (s， 6H) ， 4. 74 (d， 2H, J = 5. 9Hz) , 5. 51 (s， 2H) ， 6. 55 (s， 1H) ， 7. 01 (s , 2H)
製造例 38
3—クロロメチル _ 1—メトキシメチル— 5— （3， 4， 5—卜リメトキシフエ ニル） ピラゾールの合成：
Figure imgf000044_0002
—メトキシメチル— 5— (3, 4， 5—トリメトキシ フエニル） ピラゾール （449mg) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を 得た。
収量： 1 52mg (32%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 34 (s， 3 H) , 3. 84 (s， 3H) ， 3. 90 (s， 6H) , 4. 69 (s， 2 H) , 5. 52 (s, 2H) , 6. 6 1 (s, 1H) , 6. 98 (s, 2H)
製造例 39
N， Ν' —ビス [[1—メトキシメチル一 5— (3, 4， 5—トリメトキシフエ ニル） ピラゾールー 3—ィル]メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000045_0001
3—クロロメチル一 1ーメトキシメチル一 5— （3, 4, 5—トリメトキシフ ェニル） ピラゾール （l O lmg) とピペラジン （13mg) とを実施例 1と同 様に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 7 lmg (69%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 2. 50 (b r , 8 H) , 3. 3 5 (s, 6H) ， 3. 62 (s, 4H) ， 3. 86 (s, 6H) ， 3. 93 (s， 12H) , 5. 57 (s, 4H) ， 6. 48 (s， 2H) ， 7. 02 (s, 4H
)
実施例 1 8
N, N' —ビス [[5— (3, 4， 5—卜リメトキシフエ二ル） ピラゾールー 3 一ィル]メチル] ピぺラジン · 2塩酸塩の合成：
Figure imgf000045_0002
N, N' 一ビス [[1ーメトキシメチルー 5— （3, 4, 5—トリメトキシフ ェニル） ピラゾ一ル _ 3—ィル]メチル] ピぺラジン （71mg) をクロ口ホル ム （3mL) に溶解し、 室温にて 4 M—塩酸の酢酸ェチル溶液 （0. 7mL) を 加え 3時間撹拌した。 減圧濃縮後、 十分乾燥し、 メタノール—ジイソプロピルェ 一テルより再結晶し標記化合物を得た。
収量： 54mg (79 %)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO— d6) δ ： 3. 15 (b r， 8H) ， 3. 69 (s, 6H) ， 3. 83 (s, 12 H) , 4. 20 (s， 4H) , 6. 81 (s， 2H) , 7. 05 (s, 4H)
製造例 40
N, Ν' 一ビス [[1ーメトキシメチル一 5 _ (3, 4， 5—トリメトキシフエ ニル） ピラゾールー 3—ィル]メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000046_0001
3—クロロメチル _ 1—メトキシメチルー 5— （3， 4, 5—トリメトキシフ ェニル） ピラゾール （95mg) とホモピぺラジン （14mg) とを実施例 1と 同様に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 75mg (77 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 79- 1. 81 (m， 2 H) , 2. 67 - 2. 75 (m， 8H) ， 3. 36 (s， 6H) , 3. 86 (s， 4H ) ， 3. 86 (s, 6H) , 3. 92 (s, 12 H) , 5. 60 (s, 4H) ， 6. 45 (s, 2H) , 7. 02 (s , 4H)
実施例 19
N, N' 一ビス [ [5— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ピラゾールー 3 一ィル] メチル] ホモピペラジン ' 2塩酸塩の合成：
Figure imgf000047_0001
N, N' 一ビス [ [1ーメトキシメチル _ 5— （3， 4, 5—トリメトキシフ ェニル） ピラゾールー 3—ィル] メチル] ホモピぺラジン （75mg) を実施例 18と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 6 Omg (73%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) 6 ： 2. 19 (b r , 2 Η) , 3. 4 2 (b r, 4Η) ， 3. 69 (s， 6 H) , 3. 81 (b r, 4H) , 3. 83 (s， 12H) , 4. 31 (s, 4H) , 6. 89 (s， 2 H) ， 7. 06 (s, 4H)
製造例 41
1一 （3—ピリジルメチル） 一5— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピラ ゾールー 3—カルボン酸ェチルの合成：
Figure imgf000047_0002
5 (3， 4, 5 トリメトキシフエ二ル） ピラゾール 3 カルボン酸ェ チル （82 Omg) を DMF (4mL) に溶解し炭酸カリウム （325mg) 、 3—クロロメチルピリジン '塩酸塩 （193mg) を加えて 50°Cにて 3時間撹 拌した。 反応液を減圧濃縮し酢酸ェチルで希釈し水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2→0 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 354mg (91 )
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 27 (t， 3H， J = 7. 1 Hz) , 3. 79 (s, 3H) , 3. 84 (s, 6H) , 4. 24 (q, 2H, 1 = 7. 1Hz) , 5. 72 (s， 2 H) , 6. 98 (s， 2 H) , 7. 06 ( s， 1 H) , 7. 13 (del, 1H, J = 7. 8Hz, 4. 8Hz) ， 7. 53 (d, 1 H, J = 7. 9Hz) , 8. 42 (d， 1 H, J = 3. 4Hz) ， 8. 54 (s， 1 H)
製造例 42
3—ヒドロキシメチルー 1 _ (3—ピリジルメチル） 一5— (3， 4, 5—トリ メ卜キシフエニル） ピラゾールの合成：
Figure imgf000048_0001
1一 （3—ピリジルメチル） 一5— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ピ ラゾールー 3—カルボン酸ェチル （344mg) を製造例 3と同様に処理し、 標 記化合物を得た。
収量： 295mg (96%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ 1. 64 (b r , 1 H) ， 3. 8 7 (s, 3H) ， 3. 91 (s, 6H) , 4. 63 (s， 2 H) , 5. 45 (s， 2H) , 6. 48 (s， 1H) , 7. 00 (s， 2 H) . 7. 24 (cl d, 1 H, J = 7. 9Hz, 4. 9Hz) , 7. 56 (d, 1 H, J-= 7. 8Hz) ， 8. 49 (b r， 2H)
製造例 43
3—クロロメチルー 1— (3—ピリジルメチル） — 5 (3， 4, 5—卜リメ卜 キシフエニル） ピラゾールの合成：
Figure imgf000048_0002
3—ヒドロキシメチルー 1一 （3—ピリジルメチル） 一5— （3， 4, 5—ト リメトキシフエエル） ピラゾール （290mg) を製造例 4と同様に処理し、 標 記化合物を得た。
収量： 23 Omg (75 %)
Ή—題 R (400 MHz, CDC 13) δ ： 3. 87 (s, 3H) ， 3. 92 (s, 6H) , 4. 52 (s， 2H) ， 5. 49 (s， 2 H) ， 6. 60 (s， 1H) , 7. 01 (s， 2H) , 7. 27 (dd, 1 H, J = 8. 2Hz， 4. 4Hz) , 7. 54 (d, 1H, J = 7. 9Hz) , 8. 56 (d, 1H, J = 2. 9Hz) ， 8. 57 (s， 1 H)
実施例 20
N， N' —ビス [ [1一 （3—ピリジルメチル） 一 5— (3, 4, 5—トリメト キシフエニル） ピラゾール— 3—ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000049_0001
3—クロロメチルー 1一 （3—ピリジルメチル） —5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピラゾール （1 10mg) とピペラジン （12mg) とを実施 例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 47mg (44%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 2. 28 (b r , 8 H) , 3. 3 6 (s, 4H) , 3. 87 (s, 6H) , 3. 93 (s, 12H) , 5. 48 ( s, 4H) , 6. 43 (s, 2H) ， 7. 02 (s, 4H) ， 7. 23 (dd, 2H， J = 7. 8Hz， 4. 8Hz) ， 7. 50 (d, 2 H, J = 7. 9Hz) , 8. 51 (b r , 4H)
m/z (E I) : 760 [M+]
実施例 2 1 N, N' —ビス [ [1— (3—ピリジルメチル） 一 5— (3, 4, 5—トリメト キシフエニル） ピラゾールー 3—ィル] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000050_0001
3—クロロメチル— 1 _ (3—ピリジルメチル） —5— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピラゾ一ル （1 1 Omg) とホモピぺラジン （13mg) とを 実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 58mg (56%)
Ή-NMR (40 OMHz, CDC 13) (5 : 1. 67 - 1. 72 (m， 2 H) , 2. 49-2. 60 (m， 8 H) , 3. 47 (s， 4H) , 3. 86 (s, 6H ) , 3. 92 (s， 12H) , 5. 53 (s, 4H) , 6. 41 (s， 2 H) , 7. 02 (s， 4H) , 7. 24 (dd, 2H, J = 7. 9Hz， 4. 9Hz) , 7. 50 (d, 2H, J = 7. 9Hz) ， 8. 51— 8. 52 (m, 4H) m/z (E I) : 774 [M+]
製造例 44
5— (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） イソキサゾール— 3—力ルポン酸ェ チルの合成：
Figure imgf000050_0002
3' , 4' , 5 ' ートリメトキシァセ卜フエノン （98%， 10. 89 g) を アルゴン雰囲気下一 78 °Cにて懸濁し、 1. 59 M—n—ブチルリチウムのへキ サン溶液 （31. 9mL) をゆっくりと滴下した。 10分後均一となり、 シユウ 酸ジェチル （8. 16 g) を滴下し、 同温にて 1時間撹拌した。 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液 （5mL) を加え室温に戻し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮後黄色油状物を得た。 黄 色油状物をエタノール （l O OmL) に溶解し、 ヒドロキシァミン塩酸塩 （3. 52 g) の水溶液 （10mL) を加え 1時間還流した。 反応液を減圧濃縮後酢酸 ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 7. 25 g (46%)
Ή-NMR (40 OMHz, CDC 13) 5 ： 1. 45 (t， 3H， J = 7. 1 Hz) ， 3. 90 (s， 3H) ， 3. 94 (s， 6 H) ， 4. 48 (q, 2H， J = 7. lHz) ， 6. 86 (s, 1H) , 7. 02 (s , 2 H)
製造例 45
3—ヒドロキシメチルー 5— （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） イソキサゾ ールの合成：
Figure imgf000051_0001
5 - (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） イソキサゾ一ルー 3—力ルボン酸 ェチル （3. 0 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 72 g (67%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) <5 ： 1. 56 (s, 1 H) , 3. 90 (s, 3H) ， 3. 93 (s， 6H) , 4. 81 (s, 2Η) ， 6. 53 (s, 1 Η) ， 7. 00 (s， 2H)
製造例 46
3—クロロメチルー 5— (3, 4， 5—トリメトキシフエニル） イソキサゾール の合成：
Figure imgf000052_0001
3—ヒドロキシメチルー 5— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） イソキサ ゾール （1. 62 g) をピリジン （10mL) に溶解し塩化リチウム （336m g) を加えた。 次に氷冷下にてメタンスルホニルクロリド （908mg) を滴下 し、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し 2 M—塩酸、 水、 飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、 標記化合 物を得た。
収量： 766mg (44%)
Ή-NMR (40 OMH z, CDC 13) δ ： 3. 90 (s， 3H) ， 3. 93 (s , 6H) , 4. 63 (s, 2H) ， 6. 58 (s， 1 H) , 6. 99 (s， 2H)
実施例 22
N, N' 一ビス [ [5— (3, 4， 5—卜リメトキシフエ二ル） イソキサゾール 一 3—ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000052_0002
3—クロロメチル— 5— （3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） イソキサゾ一 ル （170mg) とピペラジン （26mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標 記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 129mg (74%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) <5 ： 2. 60 (b r， 8H) ， 3. 6 5 (s， 4H) , 3. 89 (s, 6 H) , 3. 92 (s， 12 H) , 6. 50 ( s, 2H) ， 7. 04 (s, 4H)
m/z (E I) : 580 [M+]
実施例 23
N, N' —ビス [ [5— （3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） イソキサゾール — 3—ィル] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000053_0001
3—クロロメチル— 5— (3， 4， 5—トリメ卜キシフエニル） イソキサゾ一 ル （170mg) とホモピぺラジン （30mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 182mg (理論量）
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 1. 83 - 1. 86 (m, 2 H) , 2. 79 - 2. 84 (m， 8H) , 3. 78 (s， 4H) , 3. 89 (s， 6Η ) ， 3. 92 (s， 12H) , 6. 5 1 (s， 2 H) ， 6. 99 (s， 4H) m/z (E I) : 594 [M+]
製造例 47
O- t e r t—プチルジメチルシリル一 L—セリンメチルエステルの合成：
Figure imgf000053_0002
Lーセリンメチルエステル塩酸塩 (7. 09 g) をジクロロメタン （100m L) に懸濁し 4—ジメチルァミノピリジン （700mg) 、 トリェチルァミン （ 9. 69 g) を加え、 0 にて t e r t—ブチルジメチルクロロシラン （7. 0 1 ) を少量ずつ加え室温にて撹拌した。 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥して減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム： メタノール =20 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 10. 15 g (96 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 0. 05 (s， 6H) , 0. 87 (s， 9H) ， 1. 75 (b r， 2H) ， 3. 52 ( t , 1H, J =4. 0Hz ) , 3. 73 (s， 3H) , 3. 81 (d d, 1 H, J = 9. 8Hz, 3. 8H z) , 3. 92 (dd， 1H， J = 9. 5Hz， 4. 4Hz)
製造例 48
〇— t e r t—プチルジメチルシリル—N— (3， 4, 5—トリメトキシベンゾ ィル） 一 Lーセリンメチルエステルの合成：
Figure imgf000054_0001
3, 4， 5—トリメトキシ安息香酸 （8. 36 g) をジクロロメタン （150 mL) に溶解し、 4— (ジメチルァミノ） ピリジン （800mg) 、 〇ー t e r t一プチルジメチルシリル— Lーセリンメチルエステル （10. 15 g) を加え 0°Cにて水溶性カルポジイミド塩酸塩 （7. 77 g) を少量ずつ加えて 3時間撹 拌した。 反応液を水、 飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 10 0 ： 1→50 : 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 15. 91 g (95%)
製造例 49
N— （3， 4， 5—卜リメトキシベンゾィル） 一 L—セリンメチルエステルの合 成：
Figure imgf000054_0002
〇— t e r t—ブチルジメチルシリル一 N— (3， 4, 5—トリメトキシベン ゾィル） 一 Lーセリンメチルエステル （15. 91 g) を THF (7 OmL) に 溶解し 0°Cにて 1. 0M—フッ化テトラプチルアンモニゥムの THF溶液 （55. 82mL) を加え室温にて 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し酢酸ェチルで希 釈し水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮後、 粗結晶を メタノ一ルーエーテル一へキサンより再結晶し、 標記化合物を得た。
収量： 4. 15 g (36%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) 6 ： 2. 67 (b r , 1 H) ， 3. 8 3 (s， 3H) , 3. 89 (s， 3H) ， 3. 91 (s, 6 H) , , 4. 06- 4. 08 (m, 1H) ， 4. 84— 4. 88 (m， 2H) ， 7. 05 (s, 2H ) ， 7. 26 (s, 1 H)
製造例 50
2 - (3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） 一4, 5—ジヒドロォキサゾールー 4一力ルボン酸メチルの合成：
Figure imgf000055_0001
アルゴン雰囲気下、 （メトキシカルボニルスルファモイル） トリェチルアンモ 二ゥムヒドロキシド （2. 04 g) を THF (5mL) に溶解し、 N— (3, 4， 5—卜リメトキシベンゾィル） 一L—セリンメチルエステル （2. 24g) の T HF懸濁液 （55mL) を滴下し、 70 にて 2時間撹拌した。 反応液を減圧濃 縮し酢酸ェチルで希釈し水、 飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 38 g (65%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 88 (s, 3H) ， 3. 89 (s， 3H) , 3. 90 (s, 6H) ， 4. 60 (t, 1 H, J = 9. 6Hz) ， 4. 70 ( t , 1 H, J =8. 2Hz) ， 4. 96 (dd, 1 H， J = 10. 4 Hz, 8. 1Hz) , 7. 24 (s， 2 H)
製造例 51
2— （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ォキサゾ一ルー 4 _カルボン酸メチ ルの合成：
Figure imgf000056_0001
2— (3， 4， 5—トリメトキシフエニル） —4, 5—ジヒドロォキサゾ一ル —4一力ルボン酸メチル （1. 38 g) をジクロロメタン （1 OmL) に溶解し 0 にて 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン （783mg) を加えた。 次にブロモトリクロロメタン （1. 02 g) のジクロロメタン （20 mL) 溶液を滴下し、 5時間撹拌した。 クロ口ホルムで希釈し飽和塩化アンモニ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 50 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 879mg (64%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 3. 91 (s， 3 H) , 3. 94 (s， 6H) , 3. 96 (s， 3H) , 7. 35 (s, 2H) , 8. 27 (s， 1H)
製造例 52
4—ヒドロキシメチル一 2— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ォキサゾー ルの合成：
Figure imgf000056_0002
2— (3, 4， 5—トリメトキシフエエル） ォキサゾ一ルー 4一力ルボン酸メ チル （879mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 153mg (19%)
製造例 53
4_クロロメチル— 2— (3， 4, 5—卜リメトキシフエ二ル） ォキサゾールの 合成：
Figure imgf000057_0001
4—ヒドロキシメチルー 2— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ォキサゾ ール （153mg) を製造例 46と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 124mg (76%)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") (5 : 3. 90 (s， 3H) ， 3. 94 (s， 6H) , 4. 58 (s， 2H) , 7. 27 (s, 2 H) , 7. 69 (s, 1H)
実施例 24
N， N' —ビス [ [2— （3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ォキサゾールー 4—ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000057_0002
4一クロロメチルー 2— (3, 4， 5—トリメ卜キシフエニル） ォキサゾール (124mg) とピペラジン （17mg) とを実施例 1と同様に処理し、 標記化 合物を遊離塩基として得た。
収量： 46mg (40 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC ") δ ： 2. 64 (b r , 8H) ， 3. 8 9 (s, 6H) ， 3. 93 (s, 12 H) , 5. 30 (s， 4H) ， 7. 28 ( s , 4H) , 7. 57 (s, 2H)
m/z (E I) : 580 [M+]
実施例 25
N， N' —ビス [ [2— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） ォキサゾ一ルー 4一ィル] メチル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000058_0001
4—クロロメチル—2— (3, 4, 5—トリメトキシフエニル） ォキサゾール (1 1 lmg) とホモピぺラジン （18mg) とを実施例 1と同様に処理し、 標 記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 6 Omg (56%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 1. 83— 1. 89 (m, 2 H) , 2. 80- 2. 85 (m, 8 H) , 3. 68 (s, 4H) , 3. 89 (s， 6H ) , 3. 93 (s， 12 H) , 7. 28 (s， 4H) , 7. 57 (s, 2 H) /z (E I ) : 594 [M+]
製造例 54
4一 ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシメチル） イミダゾ一ルの合成：
Figure imgf000058_0002
4ーヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩 （5. 03 g) をジクロロメ夕ン （ 9 OmL) と DMF (2 OmL) の混合溶媒に溶解し、 0°Cにてトリェチルアミ ン （8. 25 g) を加えた。 次に t e r t—プチルジメチルクロロシラン （6. 14g) を加え室温にて撹拌した。 反応終了後、 減圧濃縮し酢酸ェチルで希釈し 7K、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 20 ： 1) で精製 し、 標記化合物を得た。
収量： 6. 21 g (79%)
Ή-NMR (400 MHz, C D C 13) δ ： 0. 08 (s， 6H) ， 0. 91 (s, 9H) ， 4. 73 (s, 2H) ， 6. 94 (s， 1H) , 7. 59 (s, 1H)
製造例 55
4一 （ t e r t—プチルジメチルシリルォキシメチル） 一 1— (3, 4, 5—ト リメトキシフエ二ル） イミダゾールの合成：
Figure imgf000059_0001
3， 4, 5—トリメトキシフエ二ルポロン酸 （1. 56 g) と 4— (t e r t —プチルジメチルシリルォキシメチル） イミダゾ一ル （1. 26 g) をジクロ口 メタン （10mL) に溶解し、 ピリジン （562mg) を加え、 次にビスァセト キシ銅 （1. 29 g) を加えてアルゴン雰囲気下、 室温にて一晩中撹拌した。 反 応終了後、 反応液を減圧濃縮し酢酸ェチルで希釈し水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール =50 : 1) で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 406mg (18 )
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ 0. 14 (s， 6 H) , 0. 95 (s， 9Η) ， 3. 87 (s, 3H) , 3. 90 (s， 6 Η) , 4. 76 (s, 2Η) ， 6. 57 (s, 2H) , 7. 14 (s， 1 H) , 7. 71 (s， 1 H) 製造例 56
4ーヒドロキシメチルー 1一 （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） イミダゾ一 ルの合成：
Figure imgf000060_0001
4— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシメチル） 一 1— (3， 4, 5— トリメトキシフエ二ル） イミダゾ一ル （406mg) を製造例 49と同様に処理 し、 標記化合物を得た。
収量： 194mg (69%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) (5 : 2. 42 (b r , 1H) ， 3. 8 7 (s, 3H) ， 3. 90 (s, 6H) ， 4. 68 (s， 2 H) , 6. 57 (s， 2H) , 7. 21 (b r , 1 H) ， 7. 77 (b r , 1 H)
製造例 57
4—クロロメチル— 1一 （3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） イミダゾ一ルの 合成：
Figure imgf000060_0002
4—ヒドロキシメチル— 1一 （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） イミダゾ —ル （190mg) を製造例 4と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 174mg (86%)
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) (5 : 3. 87 (s, 3H) ， 3. 90 (s, 6H) , 4. 65 (s， 2H) , 6. 56 (s, 2 H) ， 7. 26 (s, 1H) ， 7. 75 (d， 1H, J = 1. 3Hz)
実施例 26
N, N' —ビス [ [1— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） イミダゾ一ルー 4_ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000061_0001
4一クロロメチル— 1— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） イミダゾール (87mg) とピペラジン （13mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 標記化 合物を遊離塩基として得た。
収量： 2 lmg (25%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 68 (b r , 8H) ， 3. 6 0 (s, 4H) , 3. 87 (s, 6H) , 3. 90 (s， 12 H) , 6. 56 ( s, 4H) , 7. 15 (s, 2H) ， 7. 7 1 (s， 2 H)
m/z (E I) : 578 [M+]
製造例 58
5 - (3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） チォフェン一2—力ルポアルデヒド の合成：
Figure imgf000061_0002
3， 4， 5—トリメトキシフエ二ルポロン酸 （848mg) と 5—クロロチォ フェン一 2—カルボアルデヒド （764mg) とをトルエン （20mL) と TH F (1 5mL) の混合溶媒に懸濁し、 2M—炭酸ナトリウム （8mL) を加えた。 この混合物にアルゴン雰囲気下テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム （0) (23 lmg) を加え、 90 にて 5時間撐拌した。 放冷後、 酢酸ェチ ルを加えて有機層を分離し、 飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =5 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 662mg (60%) 製造例 59
2—ヒドロキシメチル一 5— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） チォフェン の合成：
Figure imgf000062_0001
5 - (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） チォフェン一 2—力ルポアルデヒ ド （662mg) をメタノール （50mL) に溶解し、 氷冷下水素化ホウ素ナト リウム （180mg) を徐々に加えた。 混合物を室温にて 1時間撹拌した後、 減 圧濃縮し、 残渣をクロ口ホルムに溶解した。 クロ口ホルム層を水、 飽和食塩水で 洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→2 ： 1) で精製し、 標記 化合物を得た。
収量： 515mg (77 %)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 52 (s, 1 H) , 3. 87 (s， 3H) , 3. 91 (s， 6H) , 4. 83 (d， 2H, J = 6. 6Hz) , 6. 78 (s, 2H) ， 6. 97 (d， 1 H, J = 3. 3Hz) ， 7. 10 (d， 1H, J = 3. 3Hz)
実施例 27
N， N' —ビス [ [5— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） チォフェン一 2 —ィル] メチル] ピぺラジン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000062_0002
2—ヒドロキシメチルー 5— （3, 4, 5—トリメトキシフエニル） チォフエ ン （234mg) を製造例 4と同様に処理し、 2—クロロメチルー 5— （3, 4， 5—卜リメトキシフエニル） チォフェンを合成した。 このものが不安定であるた め、 単離することなく直ちにピぺラジン （36mg) と実施例 1と同様に反応さ せ、 遊離塩基を得た。 このものをメタノールに溶解し、 マレイン酸を加えること により標記化合物へと変換した。
収量： 19 lmg (54%)
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d6， 12 °C) δ 2. 89 (s, 8 H) ， 3. 75 (s, 6H) , 3. 85 (s， 12 H) , 4. 04 (s, 4H) ， 6. 14 (s， 4H) ， 6. 73 (s， 4H) ， 7. 03 (d, 2H, J = 3. 7Hz) , 7. 25 (d, 2H， J = 3. 7Hz)
m/z (E I) : 6 1 0 [M+]
実施例 28
N, N' —ビス [ [5— （3, 4， 5—トリメトキシフエ二ル） チォフェンー2 —ィル] メチル] ホモピぺラジン ·フマル酸塩の合成：
Figure imgf000063_0001
2—ヒドロキシメチル _ 5— （3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） チォフエ ン （230mg) を製造例 4と同様に処理し、 2—クロロメチルー 5— (3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル） チォフェンを合成した。 単離することなくただちに ホモピぺラジン （41mg) と実施例 1と同様に反応させ、 遊離塩基を得た。 こ のものをメタノールに溶解し、 フマル酸を加えることにより標記化合物へと変換 した。
収量： 44mg (1 3%)
Ή-NMR (400MHz, DMS〇— d6， 120°C) δ ： 1. 77 (q, 2 H， J =6. 1Hz) , 2. 76 (s， 4H) , 2. 79 ( t , 4H， J = 6. 1 Hz) , 3. 72 (s, 6H) ， 3. 8 3 (s， 1 2 H) , 3. 8 5 (s, 4 H) ， 6. 6 2 (s， 4H) ， 6. 8 2 (s， 4H) , 6. 8 9 (d, 2 H， J = 3. 7Hz) , 7. 1 9 (d， 2H， J =3. 7Hz)
m/z (E I ) : 6 24 [M+]
試験例 1 - (細胞接着阻害作用）
ロス （Ro s s) らの方法 （J. B i o l . Ch e m. ， 2 6 7, 8 5 37 - 8 543 (1 992) ) を参考にして行った。 すなわち、 ヒト臍帯静脈由来血管 内皮細胞 （HUVEC) を 48穴プレートでコンフルェン卜になるまで培養後、
1 L— 1 ;3又は TNF o!を添加した。 添加 5時間後に PKH2 (大日本製薬社製 ) にて蛍光標識したヒト単球ノ組織球由来細胞である U 9 3 7を各ゥエルに 1 X 106細胞添加した。 1時間室温で静置後、 接着していない U 9 3 7を洗い出 し、 1 %T r i t o n X- 1 00で細胞を溶解して、 残存している蛍光強度を 測定した （励起波長 485 nm， 測定波長 530 nm) 。 HUVECは EGM—
2 (三光純薬） で、 また、 U9 3 7は 1 0 %FCS含有 RPM I 1 640にて培 養した。 HUVECへの薬物の添加はI L_ l /3又はTNF α添加時に、 U9 3 7へは細胞接着試験の 24時間前に行なった。 阻害活性は、 A== (薬物無添加で I L— 1 ]3又は TNF α刺激した HUVECへの U 9 3 7の接着細胞数） 、 B = (薬物無添加で無刺激の HUVECへの U93 7の接着細胞数） 、 C= (薬物添 加で I L一 1 ]3又は TN F a刺激した HUVECへの U 937の接着細胞数） で あるとき、 [1 0 0— (C— B) / (A— B) X 1 0 0 (%) ]として算定した。 この結果を表 1に示す。 対照化合物として、 特開平 9— 1430 7 5号公報の試 験化合物 1及び特開平 1 1— 9 2 38 2号公報のジラゼプを同時に評価した。 各化合物の 1 における細胞接着の阻害活性
Figure imgf000065_0001
以下に具体的な製剤例を示す。
製剤例 1 (カプセル剤）
Ν, Ν' —ビス [ [2— (3， 4， 5—トリメトキシベンザミド）
チアゾ一ルー 4 _ィル] メチル] ピぺラジン 30mg 微結晶セルロース 30mg 乳糖 57mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 全量 12 Omg 上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充填し、 カプセル剤を得 た。
製剤例 2 (錠剤）
N, N '—ビス [ [2— (3， 4， 5—トリメトキシベンザミド）
チアゾールー 4一ィル] メチル] ピぺラジン 30mg でん粉 44mg でん粉 （のり用） 5. 6mg ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 20mg 10 Omg 上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
製剤例 3 (注射剤）
N, N' 一ビス [ [2— (3, 4， 5—トリメトキシベンザミド） チアゾール —4—ィル] メチル] ピぺラジン （10 Omg) 及び塩化ナトリウム （900m g) を約 8 OmLの注射用蒸留水に溶かし、 次いで得られた溶液に注射用蒸留水 を加え、 総量 10 OmLにする。 これを無菌濾過した後遮光アンプル 10本に分 注、 シールし、 無菌の注射剤を得た。 産業上の利用可能性
本発明化合物 （1) は優れた細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用を有し、 アレルギー、 喘息、 リチウム、 動脈硬化症、 炎症などの疾患の治療に有用である。

Claims

請求の範囲
1. 次の一般式 （1)
Figure imgf000067_0001
(1)
[式中、 Aは単結合、 C≡C、 CONH又は NHCOを示し； Wは炭素原子又は 窒素原子を示し； Xは CH、 窒素原子、 酸素原子又は硫黄原子を示し； Yは CH、 CHR1 (ここで R1は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又はへテ ロアリール低級アルキル基を示す） 、 窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子又は NR2
(ここで R2は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 低級 アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又はへテロア リール低級アルキル基を示す） を示し； Zは窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子、 C H又は NR3 (ここで R3は、 水素原子、 低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又 はへテロァリール低級アルキル基を示す） を示し； mは 1又は 2の数を示し； n は 1〜5の数を示す。 ただし、 W、 X、 Y及び Zのうち 1又は 2個はへテロ原子 である。 ]
で表される化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物。
2. R R2及び R3が、 それぞれ水素原子、 C,一 C6—アルキル基、 ヒドロキ シー C2— Cs—アルキル基、 C,— C6-アルコキシ— C,— C6 -アルキル基、 Cs — C ,。—ァリ一ル基、 C 6— C IQ—ァリール— C ,— C 6—アルキル基又はピリジル 一 C ,一 C s—アルキル基である請求項 1記載の化合物、 その酸付加塩又はそれら の水和物。
3 .
W
Z一 Y
部分を構成するへテロ環が、 チアゾール、 ォキサゾ一ル、 イミダゾール、 ピラゾ ール、 イソチアゾール、 イソキサゾール、 ピロール、 チォフェン及びフランから 選ばれるヘテロ環である請求項 1記載の化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和 物。
4. 請求項 1〜3のいずれか 1項記載の化合物、 その酸付加塩又はそれらの水 和物を有効成分として含有する医薬。
5 . 細胞接着及び/又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療薬である請求 項 4記載の医薬。
6 . 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 5記載の医薬。
7 . 請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の化合物、 その酸付加塩又はそれらの水 和物、 及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
8 . 細胞接着及び/又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療用である請求 項 7記載の組成物。
9 . 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 8記載の組成物。
10. 請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の化合物、 その酸付加塩又はそれらの水 和物の医薬製造のための使用。
11. 医薬が、 細胞接着及び/又は細胞浸潤に起因する疾患の予防又は治療用で ある請求項 1 0記載の使用。
12. 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 1 1記載の使用。
13. 請求項 1〜3のいずれか 1項記載の化合物、 その酸付加塩又はそれらの水 和物の有効量を必要な患者に投与することを特徴とする、 細胞接着及び Z又は細 胞浸潤に起因する疾患の処置方法。
14. 疾患が、 アレルギー、 喘息、 炎症、 リウマチ及び動脈硬化症から選ばれる 疾患である請求項 1 3記載の処置方法。
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