JP2000016984A - デルタオピオイドアゴニストとしての化合物 - Google Patents

デルタオピオイドアゴニストとしての化合物

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 炎症性疾患、例えば、関節炎、乾癬、喘息、
又は炎症性腸疾患、呼吸器機能の障害、胃腸障害、例え
ば機能性腸疾患、機能性ＧＩ障害、例えば過敏性腸症候
群、機能性の下痢、機能性膨満、機能性の痛み、非潰瘍
発生性消化不良又は運動もしくは分泌の障害に関連する
他のもの、泌尿生殖器路障害、例えば失禁を予防もしく
は治療するための、非体性の痛みを含む痛みを治療する
ための鎮痛薬としての、又は臓器移植及び皮膚移植にお
ける拒絶を予防するための免疫抑制剤としての医薬組成
物の製造において有用な化合物を提供する。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）の化合物。 化合物の具体的一例を示すと、下記式の化合物になる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は化合物に関し、特には、
その化合物を含む医薬組成物及びその化合物を製造する
方法が含まれる。
【０００２】特には、本発明は、胃腸障害、例えば過敏
性腸症候群及び下痢、切迫尿失禁、及び痛みを治療する
ことが可能な化合物に関する。特には、本発明は環状化
合物及びその化合物を含む組成物（及びそれらの調製）
並びにデルタ（δ）受容体の選択的アゴニストとしての
それらの使用に関する。
【０００３】特には、本発明はδオピオイドアゴニスト
としての使用に適する化合物を提供する。
【０００４】
【従来の技術】アゴニスト及びアンタゴニストは受容体
を認識してそれに結合し、それにより生化学的及び／又
は生理学的経路に影響を及ぼす作用因子である。アゴニ
ストは受容体を含む組織における神経伝達物質の放出を
阻害又は抑制し、例えば、痛みの応答を阻害することが
でき、又は他の放出関連現象に影響を及ぼすことができ
る。アンタゴニストも受容体に結合するが、神経伝達物
質の放出を阻害することはない。したがって、アンタゴ
ニストは受容体部位に結合し、それにより同じ種に対し
て選択的であるアゴニスト種の結合を遮断することが可
能である。
【０００５】少なくとも４種類のオピオイド受容体のサ
ブタイプ、すなわちδ、ミュー（μ）及びカッパ（κ）
が科学文献に記載され、考証されている。少なくとも
δ、μ及びκ受容体がヒトを含む多くの種の中枢及び末
梢神経系に存在する。オピオイド受容体の簡単な紹介は
WO95／04051号、WO97／23467号、WO93／15062号、及びW
O97／23466号にも見出すことができる。
【０００６】例えば、μ受容体は鎮痛、呼吸器の抑制及
び胃腸管輸送の阻害に介在することが知られている。WO
95／04051号によると、オピオイドδ受容体の存在はご
く最近の発見である。δ受容体は鎮痛に介在するが、μ
受容体のように腸輸送を阻害するようには見えない。δ
受容体の活性化は、胃腸管の運動に影響を及ぼすことに
加えて、齧歯類において抗侵害受容を生じ、ヒトにおい
て鎮痛を誘導し得ることが知られている［“オピオイド
ペプチドの薬理（The pharmacology of opioid peputid
es）”, Tseng L.F.編 Harwood Academic Publishersに
おけるBurks, T.F. (1995)を参照］。
【０００７】WO97／23467号では、δ受容体が、多くの
身体機能、例えば循環系及び痛みの系において役割を有
するものとして同定されていることが述べられている。
したがって、δ受容体のリガンドには鎮痛剤及び／又は
降圧剤としての潜在的な用途を見出すことができる。加
えて、δ受容体のリガンドは免疫調節活性を有すること
も示されている。
【０００８】WO97／23467号では、さらに、幾つかを除
いて、現在選択されているオピオイドδリガンドはその
性質の上でペプチド性であり、全身経路による投与に不
適切であることが述べられている。さらに、幾つかの非
ペプチド性δアンタゴニストを利用することはできる
が、これらの化合物（例えば、ナルトリンドール）はδ
受容体体μ受容体結合に対する選択性に劣り、鎮痛活性
を示さない−選択的δリガンドの開発の必要性を強調す
る事実。
【０００９】また、WO95／04051号では、オピオイド受
容体がアゴニスト又はアンタゴニストのいずれかとして
特徴付けられることが述べられている。WO95／04051号
では、さらに、δ受容体アゴニスト及びアンタゴニスト
を、電気的に刺激したマウスの輸精管の検定におけるそ
れらの活性により区別できることが述べられている。こ
の検定のさらなる詳細はこの文献に示されている。
【００１０】より詳細には、WO95／04051号は、μ、δ
及びκ受容体に結合すると言われるジアリールメチルピ
ペラジン化合物を開示する。これらのジアリールメチル
ピペラジン化合物は下記一般式を有する。
【００１１】
【化５】
【００１２】下線が付されたＲ基（すなわち、Ｒ）のう
ちの１つは、置換されていてもよいフェニル基であり得
る。他のＲ基の定義についてはWO95／040501号を参照の
こと。WO93／15062号は、μ、δ、σ及びκ受容体に結
合すると言われるジアリールメチルピペラジン化合物及
びジアリールメチルピペリジン化合物を開示する。
【００１３】WO97／23466号は痛みを治療するための置
換７員Ｎ環化合物を開示する。特に、WO97／23466号の
実施例14及び15は下記式の化合物を開示する。
【００１４】
【化６】
【００１５】参照を容易にするため、この化合物を`466
化合物と呼ぶ。WO97／23467号は痛みを治療するための
置換７員Ｎ環化合物を開示する。EP-A-0133 323号は抗
ヒスタミン性ベンズヒドリルピペラジンを開示する。
【００１６】WO98／52929号（1998年11月26日公開；199
8年4月17日出願）は抗炎症性ピペラジニル−ベンズ−テ
トラゾール誘導体を開示する。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】WO95／0401号による
と、当該技術分野において、改善されたオピオイド化合
物、特には（μ受容体に対して選択的である）モルヒネ
のような従来のアヘン剤の有害副作用のない化合物に対
する必要性が継続して存在する。
【００１８】本発明は、とりわけ胃腸疾患を治療するこ
とが可能である新規化合物及びこの化合物を含む組成物
を提供しようと努めるものである。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明の態様は添付の請
求の範囲及び以下の本文中に示される。本発明による
と、下記式（Ｉ）の化合物、又は該化合物の薬学的に許
容し得る塩、又は該化合物もしくは塩の薬学的に許容し
得る溶媒和物が提供される。
【００２０】
【化７】
【００２１】（ここで、ＡはＮもしくはＣ−Ｘであっ
て、ＸはＨもしくはＣ1-4アルキルであり；ＧはＣ−Ｙ
であって、ＹはＨもしくはＣ1-4アルキルであり；Ｂは
置換されていてもよい任意のＣ1-6ヒドロカルビル基で
あり；Ｌは置換されていてもよい任意のＣ1-6ヒドロカ
ルビル基であり；並びに、Ａ、Ｂ、及びＬはＮとの組み
合わせで環内に５−７個の原子を有する第１環構造を構
成し；さらに、ＤはＨもしくはＣ1-10ヒドロカルビル基
であるか、又は、Ｄは、ＢもしくはＬに結合して該第１
環構造のＮを含む第２環構造を形成するＣ1-10ヒドロカ
ルビル基であって、該第２環構造は該第１環構造と融合
し、かつ環内に５−７個の原子を有し；Ｅは少なくとも
１つ以上のヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシもしくはＮＨ2
ＳＯ2−Ｃ1-4アルキレンで置換されているフェニル基で
あり；Ｆはフェニル基と複素環基との組み合わせを表
し、ここで、（i）該複素環基はテトラゾールではな
く、（ii）該フェニル基はＧと該複素環との中間（間）
に位置し、（iii）該フェニル基は該複素環基と融合
し、又は該複素環基に直接結合し、又はスペーサー基を
介して該複素環基に結合し、ここで該スペーサー基はＣ
1- 4アルキレン、カルボニルもしくはＳＯ2のいずれか１
つであり、及び（iv）該複素環基は少なくとも１つ以上
の：−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯＨ基のバイオアイソスタ
ー、−ＣＯＯＨ基の生体不安定性エステル誘導体、１つ
以上の−ＣＯＯＨ基を含むＣ1-10ヒドロカルビル基、１
つ以上の−ＣＯＯＨ基のバイオアイソスターを含むＣ
1-10ヒドロカルビル基、もしくは１つ以上の−ＣＯＯＨ
基の生体不安定性エステル誘導体を含むＣ1-10ヒドロカ
ルビル基で置換されている）請求しようとするものに以
下のものが含まれることは理解されるであろう： （i）式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得
る塩； （ii）式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得
る塩の１つ以上の製造方法； （iii）それらの方法において用いられる新規中間体； （iv）薬学的に許容し得る希釈剤、担体もしくは賦形剤
と混合した、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に
許容し得る塩を含む医薬組成物； （v）医薬として用いられる式（Ｉ）の化合物、又はそ
れらの薬学的に許容し得る塩もしくは組成物； （vi）胃腸疾患もしくは障害を治療するための医薬の製
造への式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し
得る塩もしくは組成物の使用； （vii）δ受容体のアゴニストとして用いる医薬の製造
への式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容し得
る塩もしくは組成物の使用； （viii）胃腸疾患もしくは障害の治療方法であって、被
験体に有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に
許容し得る塩もしくは組成物を投与することを包含する
方法； （ix）δ受容体をアゴナイズするための方法であって、
被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的
に許容し得る塩もしくは組成物を投与することを包含す
る方法。
【００２２】上述の使用及び方法において、被験体は典
型的には哺乳動物である。また、本発明は本発明の化合
物の誘導体、例えば、それらのペプチド結合誘導体、そ
れらの多形及びそれらのプロドラッグ誘導体も含む。
【００２３】本発明の鍵となる利点は、とりわけ胃腸障
害の治療において有用である化合物、及びその化合物を
含む組成物を提供することである。また、これらの化合
物は、一般に従来技術の化合物よりも親油性が低いため
に有利でもある。そのために、本発明の化合物は末梢で
活性であり得る。これは特に有利な特徴である。
【００２４】好ましくは、ＹはＨである。好ましくは、
Ｌ及びＢは１つ以上のＣ1-4アルキル基で置換されてい
てもよいＣ1-6炭化水素基である。好ましくは、ＧはＣ
Ｈである。
【００２５】Ｅは１つ以上のハロ、Ｃ1-4アルキル、及
びハロ−Ｃ1-4アルキルで置換されていてもよい。Ｆの
フェニル基はハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキ
ル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨ2ＳＯ2−
Ｃ1-4アルキレン、ハロ−Ｃ1-4アルキル、又は他のＣ
1-10ヒドロカルビルのいずれか１つ以上でさらに置換さ
れていてもよい。
【００２６】Ｆのフェニル基が置換されている場合、好
ましくは、その任意の置換基（１つもしくは複数）はハ
ロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルケ
ニル、Ｃ1-4アルコキシ、又はハロ−Ｃ1-4アルキルのう
ちの少なくとも１つ以上で置換されている。
【００２７】Ｆの複素環基はハロ、ヒドロキシ、シア
ノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-4アルコキ
シ、ＮＨ2ＳＯ2−Ｃ1-4アルキレン、ハロ−Ｃ1-4アルキ
ル、又は他のＣ1-10ヒドロカルビルのいずれか１つ以上
でさらに置換されていてもよい。
【００２８】Ｆの複素環基が任意に置換されている場
合、好ましくは、その任意の置換基（１つもしくは複
数）はハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ
1-4アルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、又はハロ−Ｃ1-4ア
ルキルのうちの少なくとも１つ以上で置換されている。
【００２９】式（Ｉ）の化合物に対しては、Ｃ1-4アル
キル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨ2ＳＯ2
−Ｃ1-4アルキレン、ハロ−Ｃ1-4アルキル、及び他のＣ
1-10ヒドロカルビル基の各々は独立に分岐鎖であっても
直鎖であってもよい。
【００３０】“ヒドロカルビル基”という用語は少なく
ともＣ及びＨを含む基を意味し、１つ以上の他の適切な
置換基を有していてもよい。このような置換基の例に
は、ハロ−、アルコキシ−、ニトロ−、アルキル基、環
状基等が含まれ得る。これらの置換基が環状基である可
能性に加えて、置換基の組み合わせが環状基を形成して
もよい。ヒドロカルビル基が１個を上回るＣを有する場
合、それらの炭素が必ずしも互いに結合する必要はな
い。例えば、少なくとも２個の炭素が適切な元素又は基
（例えば、カルボニル）を介して結合してもよい。した
がって、ヒドロカルビル基はヘテロ原子を有していても
よい。適切なヘテロ原子は当業者に明らかであり、これ
には、例えば、イオウ、窒素及び酸素が含まれる。
【００３１】好ましくは、このヒドロカルビル基はアル
キル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルケニル
基、アルキニレン基、又はアリール基のうちの、それら
の組み合わせ（例えば、アリールアルキル基）を含め
て、いずれか１つ以上であり、これらの基は１つ以上の
ヘテロ原子又は基を有していてもよく、かつそれらの鎖
又は環上にさらに置換基を有していてもよい。
【００３２】本発明の一態様においては、ヒドロカルビ
ル基は炭化水素基である。ここで、“炭化水素”という
用語は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基（こ
れらの基は直鎖、分岐鎖もしくは環状であり得る）、又
はアリール基、又はそれらの組み合わせ（例えば、アリ
ールアルキル基）のいずれか１つを意味する。また、炭
化水素という用語には置換されていてもよいそれらの基
も含まれる。この炭化水素が置換基（１つもしくは複
数）を有する分岐鎖構造である場合、その置換は炭化水
素主鎖又は分岐鎖のいずれに対するものでもよい；その
代わりに、置換は炭化水素主鎖及び分岐に対するもので
あってもよい。
【００３３】好ましくは、ＤはＨ又は炭化水素である。
好ましくは、ＤはＨ、アルキル、アルケニル又はアリー
ルアルキルである。好ましくは、ＤはＨ、Ｃ1−Ｃ6アル
キル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ2
−Ｃ6アルカノイル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、（Ｃ3−
Ｃ7シクロアルキル）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、（Ｃ1−
Ｃ4アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、カルボキシ
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、アリール−（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）又はヘテロアリール−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であ
る。
【００３４】好ましくは、ＤはＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、
Ｃ2−Ｃ6アルケニル、又はアリール−（Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル）である。より好ましくは、ＤはＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキ
ル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、又はフェニル−（Ｃ1−Ｃ3ア
ルキル）である。
【００３５】式（Ｉ）に対して、任意の基Ｂ及びＬの各
々は独立に分岐もしくは直鎖Ｃ1−Ｃ6アルキレンであり
得る。上に示されるように、式（Ｉ）の化合物は第１環
構造及び任意の第２環構造を有する。式（Ｉ）の化合物
は１つ以上のさらなる環状基を有していてもよい。例え
ば、これらの環状基は基Ｄの構成要素であり得る。これ
らの各々の環状基の１つ以上が独立に少なくとも３つの
環構成要素を有し得る。これらの各々の環状基の１つ以
上が置換されていてもよい。これらの環状基の１つ以上
は単素環式環構造−例えば、Ｃ6アリール基−であって
も、複素環基であってもよい。複素環基の例はピペラジ
ンであり、これは置換されていてもよい。例えば、式
（Ｉ）の化合物に関して、例えば６員環に結合する５員
環を有し、それにより二環式ピペラジン誘導体を形成す
ることが可能である。さらなる例として、Ｂ及びＬの１
つ以上がアルキル置換基を有する場合、その置換基がＤ
と環状構造を構成してもよい。
【００３６】式（Ｉ）のＦの定義において、複素環基は
その環構造内に５−１０個の原子を有することができ、
これらの原子は各々独立にＣ、Ｓ、Ｎ及びＯから選択さ
れる。また、この複素環基は融合環であってもよい。
【００３７】この複素環基は、例えば直接結合により、
又はスペーサー基を介して、式（Ｉ）の基Ｆ中のフェニ
ル基に結合し得る。幾つかの好ましい態様については、
この複素環基は基Ｆ中のフェニル基に直接結合する。
【００３８】この複素環基は式（Ｉ）の基Ｆに中のフェ
ニル基に融合していてもよい。複素環が基Ｆ中のフェニ
ル基に融合する場合、基Ｆはインドール、インダゾール
及びベンズイミダゾールの、それらの置換変異体を含め
て、いずれかであり得る。幾つかの好ましい態様につい
ては、この複素環が基Ｆ中のフェニル基に融合する。
【００３９】基Ｆは式（Ｉ）の基Ｇに直接結合する。好
ましい態様の１つにおいて、基Ｆは５もしくは６員へテ
ロ芳香族環構造で置換されているフェニル環である。こ
のような基の例には、チアゾリル、オキサゾリル、オキ
サジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジ
ニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピラ
ジニル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、
トリアジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキ
サチアジニル、フラニル、チオフェニル、イソキサゾリ
ル、イソチアゾリル等が含まれる。
【００４０】代わりの好ましい態様においては、基Ｆは
二環式へテロ芳香族基である。このような基の例には、
キナゾリニル、キノリニル、フタラジニル、インドリ
ル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキ
サゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリ
ル、キノキサリニル、シンノリニル、イソインドリル、
インドリジニル、イソキノリニル、イソベンゾフラニル
等が含まれる。
【００４１】代わりの好ましい態様においては、基Ｆは
４、５、もしくは６員の飽和、もしくは部分的に飽和し
た複素環で置換されているフェニル環であり、その例に
はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びピ
ペリジニルが含まれる。
【００４２】代わりの好ましい態様においては、基Ｆ
は、複素環基が飽和もしくは部分的に飽和している二環
式複素環基である。このような基の例には、テトラヒド
ロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリ
ニル、イソインドリニル等が含まれる。
【００４３】基Ｆは式Ｒ6−（ＣＨ2）m−Ｚ−（ＣＨ2）
n−の基で置換されていてもよく、ここで、ｍは０、
１、２もしくは３であり、ｎは０、１、２もしくは３で
あり；Ｚは直接結合もしくはＯ、ＮＲa（ここで、Ｒaは
ＨもしくはＣ1-6アルキル、もしくは他の適切な基であ
る）、Ｓ（Ｏ）p（ここで、ｐは０、１もしくは２であ
る）であり；及びＲ6は−ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯＨ
の生体不安定性エステル誘導体、例えば−ＣＯＯ（Ｃ
1-4アルキル）、もしくはそれらのバイオアイソスター
である。幾つかの好ましい態様においては、ＺがＯであ
る場合、ｍは１、２もしくは３であり、かつｎは２もし
くは３である。
【００４４】ここで用いられる場合、“ハロ”という用
語はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。“多形”という
用語は、それらの結晶格子が異なる化合物を意味する
（例えば、非晶質化合物及び結晶形態）。
【００４５】“プロドラッグ”という用語は、本発明の
化合物に生体内変換される薬理学的に許容し得る誘導
体、例えば、アミド又はエステル（例えば、−ＣＯＯＨ
基の生体不安定性エステル誘導体）を意味する。プロド
ラッグに対する一般的な参考文献はGoodman及びGilman
s,治療薬の薬理学的基礎（The Pharmacological Basis
of Therapeutics）, 第8版, McGraw-Hill, Int.Ed. 199
2,“薬物の生体内変換（Biotransformation of Drug
s）”, p.13-15である。
【００４６】“−ＣＯＯＨ基の生体不安定性エステル誘
導体”という用語は、医薬化学において、イン・ビボで
容易に開裂して式（Ｉ）に対応する酸を、すなわち、基
Ｆの複素環成分に結合する置換基の少なくとも１つが−
ＣＯＯＨであるように、放出することができるエステル
を意味するものとして十分に理解される。多くのこのよ
うなエステル基が、例えば、ペニシリンの領域におい
て、又はアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤降
圧剤の場合に公知である。
【００４７】適切な−ＣＯＯＨの生体不安定性エステル
誘導体は式−ＣＯＯＲb（ここで、ＲbはＣ1−Ｃ6アルキ
ルであり得る）を有し、これらは式（Ｉ）の化合物を提
供するプロドラッグとして有用であって、−ＣＯＯＨ基
は経口投与後にイン・ビボで形成される。また、このよ
うなエステルは、基Ｆの複素環成分に結合する基が−Ｃ
ＯＯＨである式（Ｉ）の化合物を製造するための中間体
としても有用である。
【００４８】−ＣＯＯＨ基の特定の生体不安定性エステ
ル誘導体のこの目的に対する適合性は、通常のイン・ビ
トロ又はイン・ビボ酵素加水分解研究により評価するこ
とができる。
【００４９】−ＣＯＯＨ基の生体不安定性エステル誘導
体の例はアルキル、アルカノイルオキシアルキル（それ
らのアルキル、シクロアルキルもしくはアリール置換誘
導体を含む）、アリールカルボニル−オキシアルキル
（それらのアリール置換誘導体を含む）、アリール、ア
リールアルキル、インダニル及びハロアルキルであり；
ここで、アルカノイル基は２ないし８個の炭素原子を有
し、アルキル基は１ないし８個の炭素原子を有し、アリ
ールはフェニルもしくはナフチルを意味し、これらの両
者はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシもしくはハ
ロで置換されていてもよい。アルキル、アルカノイル及
びアルコキシ基は、適切であるならば、直鎖又は分岐鎖
であり得る。
【００５０】−ＣＯＯＨ基の生体不安定性エステル誘導
体の具体的な例はＣ1−Ｃ6アルキル（例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ベンジル、１
−（２，２−ジエチルブチリルオキシ）エチル、２−エ
チル−プロピオニルオキシメチル、１−（２−エチルプ
ロピオニルオキシ）エチル、１−２，４−ジメチルベン
ゾイルオキシ）エチル、α−ベンゾイルオキシベンジ
ル、１−（ベンゾイルオキシ）エチル、２−メチル−１
−プロピオニルオキシ−１−プロピル、２，４，６−ト
リメチルベンゾイルオキシメチル、１−（２，４，６−
トリメチル−ベンゾイルオキシ）エチル、ピバロイルオ
キシメチル、フェネチル、フェンプロピル、２，２，２
−トリフルオロエチル、１−もしくは２−ナフチル、
２，４−ジメチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル及
び５−インダニルである。
【００５１】“バイオアイソスター”という用語はその
通常の意味−すなわち、類似の（しかしながら、同じで
はない）、又は異なる化学構造、及び同じ生物学的機能
的効果を有すること−で用いられる。
【００５２】好ましくは、本発明の化合物は下記一般式
（FI）を有する。
【００５３】
【化８】
【００５４】（ここで、Ａ、Ｆ及びＤは式（Ｉ）につい
て上に定義される通りであり、Ｒcは少なくとも１つ以
上のＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、又はＮＨＳＯ2−（Ｃ1-4
アルキル）であり、Ｂaは（分岐鎖もしくは直鎖であり
得る）Ｃ0-6アルキレンであり、Ｌaは（分岐鎖もしくは
直鎖であり得る）Ｃ0-6アルキレンであり、及び、Ａ、
Ｌa、Ｂa及びＮは一緒に５員環もしくは６員環もしくは
７員環を形成する） 好ましくは、本発明の化合物は下記一般式（FII）を有
する。
【００５５】
【化９】
【００５６】（ここで、Ａ、Ｆ及びＤは式（Ｉ）につい
て上に定義される通りであり、Ｒcは少なくとも１つ以
上のＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、又はＮＨＳＯ2−（Ｃ1-4
アルキル）であり、Ｂbは（ＣＨ2）mであって、ｍ＝０
もしくは１であり、Ｌbは（ＣＨ2）mであって、ｍ＝０
もしくは１であり、及び、Ａ、Ｂb、Ｌb及びＮは環内の
炭素原子と共に６員環もしくは７員環を形成する） より好ましくは、本発明の化合物は下記一般式（FIII）
を有する。
【００５７】
【化１０】
【００５８】（ここで、Ｈｅｔは複素環基を表し、二重
の矢はＨｅｔがフェニル基に結合し、又は融合し得るこ
とを意味し、好ましくはＨｅｔはフェニル基に直接結合
又は融合し、Ｒ1はＨ、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、Ｃ1−Ｃ
6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニ
ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキ
ル）−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）
−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、カルボキシ−（Ｃ1−Ｃ4アル
キル）、アリール−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）又はヘテロア
リール−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、より好ましくは、Ｃ1
−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、又はアリール−
（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、より好ましくは、Ｃ1−Ｃ3アル
キル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、又はフェニル−（Ｃ1−Ｃ3
アルキル）であり、Ｒ2及びＲ3は各々独立にＨ又はＣ1
−Ｃ4アルキル、より好ましくはＨ又はメチルであり；
ここで、Ｒ1及びＲ2は一緒に（すなわち、一緒に結合し
て）Ｃ1-6アルキレンを表していてもよく；Ｒ4は、 （i）−ＣＯＯＨもしくはそれらのバイオアイソスター
もしくは−ＣＯＯＨ基の生体不安定性エステル誘導体； （ii）−ＣＯＯＨもしくはそれらのバイオアイソスター
もしくは−ＣＯＯＨ基の生体不安定性エステル誘導体を
含むヒドロカルビル基、例えば、式Ｒ6−（ＣＨ2）m−
Ｚ−（ＣＨ2）n−の基（ここで、ｍは０、１、２もしく
は３であり、ｎは１、２もしくは３であり；Ｚは直接結
合、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）もしくはＯであり、
ＣＨ2基のいずれもが置換されていてもよく、及びＲ6は
−ＣＯ 2Ｈ基もしくは−ＣＯＯＨ基の生体不安定性エス
テル誘導体、例えば−ＣＯ2（Ｃ 1−Ｃ4アルキル）、も
しくは−ＣＯＯＨ基のバイオアイソスターである）、及
び （iii）下記式の基
【００５９】
【化１１】
【００６０】（ここで、Ｃ0-4アルキレン基は置換され
ていてもよく、又はそれらのカルボニル誘導体であって
もよい）から選択され、Ｒ7はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキル
であり；及び、Ｒ5はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ
又は−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）であり、ここで
Ｒ5は１、２、３、４及び５位のいずれか１つ、好まし
くは２位もしくは４位に結合することが可能であり；Ｈ
ｅｔは１つ以上の（同じであっても異なっていてもよ
い）Ｃ１−４アルキル基でさらに置換されていてもよ
く；ただし、ＺがＯである場合にはｍは１、２もしくは
３であり、かつ独立にｎは１、２もしくは３である） 適切であるならば、式（FIII）において、アルキル、ア
ルカノイル、アルコキシ、アルケニル及びアルキニル基
は直鎖又は分岐鎖であり得る。
【００６１】式（FIII）の化合物の好ましい式は下記式
（FIIIa）として示される。
【００６２】
【化１２】
【００６３】（上に図示されるような）Ｈｅｔ基に最も
近い、式（FIII）に好ましいフェニル基は３つまでの置
換基で置換することができ、その各々はハロ、トリフル
オロメチル、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシ
から独立に選択される。
【００６４】より好ましくは、式（FIII）のフェニル基
は１つ又は２つの上に定義される置換基で置換すること
ができる。式（FIII）について、複素環基はここで前に
定義される通りであり、例えば、５もしくは６員芳香族
複素環基、例えば、チアゾリル、オキサゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニル、ピラジ
ニル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、ピ
ペラジニル、トリアジニル、オキサジニル、イソオキサ
ジニル、オキサチアジニル、フラニル、チオフェニル、
イソキサゾリル、イソチアゾリル等である。
【００６５】式（FIII）について、好ましいアルキル基
はメチル及びエチルである。式（FIII）について、好ま
しいアルコキシ基はメトキシ及びエトキシである。式
（FIII）について、好ましいアルカノイル基はアセチル
である。
【００６６】式（FIII）について、好ましいアルケニル
気はアリル又はビニルである。式（FIII）について、好
ましいシクロアルキル基はシクロプロピルである。式
（FIII）の化合物について、複素環基は、好ましくは、
隣接するフェニル環の３位及び／又は４位に結合する。
【００６７】好ましくは、式（FIII）の化合物につい
て：Ｒ1はＨ、アルキル、アルケニル、又はフェニル
（アルキル）であり；Ｒ2はメチル又はＨであり；Ｒ3は
メチル又はＨであり；Ｒ5はヒドロキシ又はメトキシで
あり；Ｒ4は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ基の生体不安定
性エステル誘導体、好ましくは−ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アル
キル）、−ＣＯＯＨ基のバイオアイソスター、−（ＣＨ
2）qＣＯ2Ｈ（ここで、ｑは１、２、３もしくは４であ
る）、−（ＣＨ2）qＣＯ2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）（ここ
で、ｑは１、２、３もしくは４である）、−（ＣＨ2）2
−Ｏ−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ2ＣＯ
2（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＮＨ−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−Ｎ
Ｈ−ＣＨ2ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｍｅ）
−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−Ｎ（Ｍｅ）−ＣＨ2ＣＯＯ（Ｃ1−
Ｃ4アルキル）、−ＣＨ2ＮＨ−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2
ＮＨ−ＣＨ2ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−ＣＨ2Ｎ
（Ｍｅ）−ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2Ｎ（Ｍｅ）−ＣＨ2
ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−（Ｃ0-4アルキレン）
−フェニル−（Ｃ0-4アルキレン）−ＣＯＯＨ、−（Ｃ
0-4アルキレン）−フェニル−（Ｃ0-4アルキレン）−Ｃ
ＯＯ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−（ＣＯ）−フェニル−
（Ｃ0-4アルキレン）−ＣＯＯＨ；及び−（ＣＯ）−フ
ェニル−（Ｃ0-4アルキレン）−ＣＯＯ（Ｃ1−4アルキ
ル）のうちのいずれか１つ以上であり、Ｒ1及びＲ2は互
いに結合して１，３プロピレン基を形成していてもよ
く；及びＨｅｔは１つ以上の（同じであっても異なって
いてもよい）Ｃ1-4アルキル基でさらに置換されていて
もよい。
【００６８】本発明の好ましい化合物は下記式（FIV）
を有する。
【００６９】
【化１３】
【００７０】さらなる好ましい化合物を以下に式（FV
I）、（FVII）、（FVIII）及び（FVIX）として示す。こ
れらの式において、ｎは０又は１ないし５の整数であ
り；かつＲはＨ又はＭｅである。
【００７１】
【化１４】
【００７２】
【化１５】
【００７３】（ここで、Ｒ4は前に定義される通りであ
る） より好ましくは、Ｒ4は−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）qＣＯ
ＯＨ（ここで、ｑは１、２、３もしくは４である）、−
（ＣＯ）−フェニル−（Ｃ0-4アルキレン）ＣＯＯＨ又
はこれらのいずれかのＣ1-4アルキルエステルである。
【００７４】これらの化合物は（フェニル基と融合し、
又は結合／置換している）部分的に、もしくは完全に飽
和した複素環基の例であり、複素環基上の追加の塩基性
中心のため、ヘテロ芳香族基にさらなる安定性を付与す
る。我々は、本発明の好ましい化合物がμ及びκオピオ
イド受容体を上回ってδオピオイド受容体に対して選択
的であり、イン・ビトロでのマウス輸精管機能検定にお
ける強力なアゴニストであることを見出した。特には、
これらの化合物は、胃腸疾患、例えば、過敏性腸症候群
及び下痢、切迫尿失禁、及び痛みの末梢性選択的治療に
対する潜在能力を有する。
【００７５】したがって、本発明は、炎症性疾患、例え
ば、関節炎、乾癬、喘息、又は炎症性腸疾患、呼吸器機
能の障害、胃腸障害、例えば機能性腸疾患、機能性ＧＩ
障害、例えば過敏性腸症候群、機能性の下痢、機能性膨
満、機能性の痛み、非潰瘍発生性消化不良又は運動もし
くは分泌の障害に関連する他のもの、泌尿生殖器路障
害、例えば失禁を予防もしくは治療する上で、非体性の
痛みを含む痛みを治療するための鎮痛薬として、又は臓
器移植及び皮膚移植における拒絶を予防するための免疫
抑制剤として有用なδオピオイドアゴニストである化合
物（及びそれを含む組成物）を提供する。
【００７６】幾つかの場合において、本発明の化合物
（及びそれを含む組成物）は強力なδオピオイドアゴニ
ストである。幾つかの場合において、本発明の化合物
（及びそれを含む組成物）は選択的δオピオイドアゴニ
ストである。別の場合において、本発明の化合物（及び
それを含む組成物）は強力かつ選択的なδオピオイドア
ゴニストである。
【００７７】また、本発明の化合物（それを含有する組
成物を含む）は精神障害、薬物嗜好（drug addition
s）、薬物過剰投与、肺浮腫、抑鬱、肺気腫、無呼吸及
び脊髄損傷のような状態の予防又は治療に用いることも
できる。
【００７８】本発明の化合物及び組成物のさらなる用途
には、交感神経系（例えば、高血圧症）の治療における
それらの使用が含まれる。また、これらは診断の領域−
例えば、ＰＥＴ走査−において用いることもでき、その
ためにはこれらの化合物を適切に標識する。
【００７９】式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容し得る塩
にはそれらの適切な酸付加塩又は塩基塩が含まれる。適
切な薬学的な塩に関して再考するにはBergeら, J Pharm
Sci,66, 1-19 (1977)を参照のこと。
【００８０】例として、適切な酸付加塩は非毒性塩を形
成する酸から形成する。このような塩の適切な例は塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、亜硫酸水
素塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン
酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００８１】同様に例として、適切な塩基塩は非毒性塩
を形成する塩基から形成する。それらの適切な例はアル
ミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリ
ウム、ナトリウム、亜鉛、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フ
ェニルエチル）アミン、１−アダマンチルアミン及びジ
エタノールアミン塩である。
【００８２】好ましい塩基塩はナトリウム、カリウム、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエチル）アミン及び
１−アダマンチルアミン塩である。本発明の化合物は１
つ以上の非対称性炭素原子及び／又は１つ以上の非芳香
族炭素−炭素二重結合を含んでいてもよく、したがっ
て、２つ以上の立体異性形態で存在し得る。したがっ
て、本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体の
両者に加えてそれらの混合物をも、それらを含有する組
成物を含めて、提供する。ジアステレオ異性体又はシス
及びトランス異性体の分離は通常の技術により、例え
ば、式（Ｉ）の化合物の立体異性混合物又はそれらの適
切な塩もしくは誘導体の分別晶出、クロマトグラフィー
又はＨＰＬＣにより達成することができる。また、式
（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体も、対応する光学的
に純粋な中間体から、又は分割により、例えば、適切な
キラル支持体を用いるラセミ化合物のＨＰＬＣにより、
もしくはラセミ化合物と適切な光学的に活性の酸もしく
は塩基との反応により形成されたジアステレオ異性体塩
の分別晶出により製造することができる。
【００８３】上述のように、本発明は一般式（Ｉ）の化
合物を含む医薬組成物をも包含する。これに関して、及
び特にはヒトの治療に対して、本発明の化合物（それら
の薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る溶媒和
物を含む）は単独で投与することができるが、一般に
は、意図する投与経路及び標準的な医薬実務に関して選
択される薬学的担体、賦形剤又は希釈剤と混合して投与
される。
【００８４】例として、本発明の医薬組成物において、
本発明の化合物を適切な結合剤（１種類もしくは複数種
類）、潤滑剤（１種類もしくは複数種類）、懸濁剤（１
種類もしくは複数種類）、コーティング剤（１種類もし
くは複数種類）、可溶化剤（１種類もしくは複数種類）
と混合することができる。
【００８５】一般には、式（Ｉ）の化合物及びそれらの
塩の治療上有効な１日経口もしくは静脈内投与量は0.01
ないし50ｍｇ／治療しようとする被験体の体重ｋｇ、好
ましくは0.1ないし20ｍｇ／ｋｇの範囲であるものと思
われる。また、式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、0.
001−10ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であるものと思われる投
与量で静脈内注入により投与することもできる。
【００８６】これらの化合物の錠剤又はカプセルを、１
つづつ、又は適切であるならば一度に２つ以上を投与す
ることができる。また、これらの化合物を徐放性処方の
形態で投与することもできる。
【００８７】典型的には、個々の患者に最も適切である
実際の投与量は医師が決定し、それは特定の患者の年
齢、体重及び応答に伴って変化する。上記投与量は平均
的な場合の例である。もちろん、より多い、もしくはよ
り少ない投与量範囲に利点がある個々の場面が存在する
可能性があり、そのようなものは本発明の範囲内にあ
る。
【００８８】その代わりに、一般式（Ｉ）の化合物を吸
入により、又は座剤もしくは膣座薬の形態で投与するこ
とができ、又はローション、溶液、クリーム、軟膏もし
くは粉剤の形態で局所的に塗布することができる。経皮
投与の代わりの手段は皮膚パッチを用いることによるも
のである。例えば、それらを、ポリエチレングリコール
の水性エマルジョン又は液体パラフィンからなるクリー
ムに組み込むことができる。また、それらを、1ないし1
0重量％の濃度で、白蝋もしくは白軟パラフィンベース
からなる軟膏に必要とされ得る安定化剤及び保存剤と共
に組み込むこともできる。
【００８９】幾つかの用途については、好ましくは、こ
れらの組成物はデンプンもしくは乳糖のような賦形剤を
含む錠剤の形態で、又は単独の、もしくは賦形剤と混合
したカプセルもしくはオビュール（ovules）の形態で、
又は香料もしくは着色剤を含むエリキシル、溶液もしく
は懸濁液の形態で経口投与する。
【００９０】また、（化合物単独に加えて）これらの組
成物は非経口的に、例えば、空洞内、静脈内、筋肉内又
は皮下に注射することもできる。この場合、これらの組
成物は適切な担体又は希釈剤を含む。
【００９１】非経口投与に対しては、これらの組成物は
無菌の水溶液の形態で最良に用いられ、この水溶液は他
の物質、例えば、その溶液を血液と等張とするのに十分
な塩もしくは単糖類を含むことができる。
【００９２】頬又は舌下投与に対しては、これらの組成
物は通常の方法で処方することができる錠剤又はロゼン
ジの形態で投与することができる。被験体（例えば、患
者）への経口、非経口、頬及び舌下投与については、本
発明の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩及び溶
媒和物の１日投与量レベルは、典型的には、（単一もし
くは分割用量で）10ないし500ｍｇであり得る。したが
って、及び例として、１つづつ、又は適切であるならば
一度に２つ以上投与するために錠剤又はカプセルは5な
いし100ｍｇの活性化合物を含むことができる。上に示
されるように、医師が個々の患者にとって最も適切であ
る実際の投与量を決定し、それは特定の患者の年齢、体
重及び応答に伴って変化する。上述の投与量は平均的な
場合を例示するものであるが、もちろん、より多くの、
もしくはより少ない投与量範囲が有利である個々の場合
が存在し得、そのような用量範囲が本発明の範囲内にあ
ることに注意すべきである。
【００９３】したがって、本発明は、本発明の化合物、
又はそれらの薬学的に許容し得る塩、又はそれらのいず
れかの薬学的に許容し得る溶媒和物を薬学的に許容し得
る希釈剤、賦形剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供
する。
【００９４】本発明は、さらに、ヒトの医薬として用い
るための本発明の化合物、又はそれらの薬学的に許容し
得る塩、又はそれらのいずれかの薬学的に許容し得る溶
媒和物、又はそれらのいずれかを含む医薬組成物を提供
する。
【００９５】また、本発明は、本発明の化合物、又はそ
れらの獣医学的に許容し得る塩、又はそれらのいずれか
の獣医学的に許容し得る溶媒和物を獣医学的に許容し得
る希釈剤、賦形剤又は担体と共に含む獣医学的処方も提
供する。
【００９６】獣医学的用途に対しては、本発明の化合
物、又はそれらの獣医学的に許容し得る塩、又はそれら
のいずれかの獣医学的に許容し得る溶媒和物を、典型的
には、通常の獣医学的実務に従う適切に許容し得る処方
として投与し、獣医が特定の動物にとって最も適切であ
る投薬処方及び投与経路を決定する。しかしながら、ヒ
トの治療と同様に、獣医学的処置のためにこの化合物を
単独で投与することもできる。
【００９７】加えて、本発明は、動物の医薬として用い
るための本発明の化合物、又はそれらの獣医学的に許容
し得る塩、又はそれらのいずれかの獣医学的に許容し得
る溶媒和物、又はそれらのいずれかを含む獣医学的処方
を提供する。
【００９８】要約すると、本発明は下記式（Ｉ）の化合
物又はそれらの塩もしくは溶媒和物に加えてそれらの使
用を提供する。
【００９９】
【化１６】
【０１００】式（Ｉ）の化合物は通常の経路により調製
することができる。本発明の化合物は、経路の項（下
記）に示される一般的な合成プロトコルのいずれかによ
り、又は、調製もしくは実施例として提示される、実施
例の項（下記）に示されるより具体的な合成プロトコル
のいずれかにより調製することができる。また、本発明
は、これらの方法のいずれか１つ以上を、それらから得
られる新規中間体（１つもしくは複数）に加えて包含す
る。
【０１０１】以下の項において、1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）スペクトルはVarian Unity 300又はVarian Inova 4
00分光計を用いて記録し、それらは全ての場合において
提示される構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）
を、テトラメチルシランから低磁場方向への百万分率
で、主要ピークの呼称の通常の略語：例えば、ｓ、一重
項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重
項；ｂｒ、ブロードを用いて示す。質量スペクトル（ｍ
／ｚ）は、Fisons Instruments Trio質量分析計を熱ス
プレーイオン化モードで用いて記録した。以下の項にお
いて、室温は20ないし25℃を意味する。
【０１０２】以下の実施例及び調製においては、酢酸エ
チルをしばしば“ＥｔＯＡｃ”と記し、メタノールをし
ばしば“ＭｅＯＨ”と記す。以下の実施例及び調製にお
いて、並びに用いられる具体的な溶離液に対する特定の
言及に関して、時折、水酸化アンモニウムを“ＮＨ3”
と記す。
【０１０３】参照を容易にするため、実施例３２は存在
せず；実施例３５及び３６は本発明による治療用化合物
の製造に用いられる化合物の調製を開示することに注意
すべきである。 経路の項経路１ ＡがＮである式（Ｉ）の化合物は、下記式の化合物
【０１０４】
【化１７】
【０１０５】（ここで、Ｅ、Ｆ及びＧは式（Ｉ）につい
て定義される通りであり、Ｌｇは脱離基、例えば、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート及びトシレートとして定義さ
れる）と下記式の化合物
【０１０６】
【化１８】
【０１０７】（ここで、Ｂ、Ｄ、及びＬは式（Ｉ）につ
いて定義される通りである）とを、適切な塩基、例え
ば、炭酸カリウムの存在下もしくは不在下において、適
切な有機溶媒、例えば、乾燥トルエン中、室温ないし還
流温度で反応させることにより調製することができる。
必要であれば、Ｅ及びＦ上の置換基を反応に先立って保
護し、続いてその保護基を標準技術を用いて除去するこ
とができる。経路２ 式（Ｉ）の化合物は、下記式のカルボニル化合物
【０１０８】
【化１９】
【０１０９】（ここで、Ｆ及びＹは式（Ｉ）について定
義される通りである）と下記式の化合物
【０１１０】
【化２０】
【０１１１】（ここで、ＡはＮ及びＢとして定義され、
Ｄ及びＬは式（Ｉ）について定義される通りである）と
を、ベンゾトリアゾールの存在下において、典型的には
還流下で、有機溶媒、例えば、水を共沸除去した乾燥ト
ルエン中で、分子ふるいの存在下もしくは不在下におい
て反応させ、次いで、例えば−２０℃に冷却して、下記
式 Ｅ−ＭｇＢｒ （VI） のグリニヤール試薬と反応させることによっても調製す
ることができる。必要であれば、Ｅ及びＦ上の置換基を
反応に先立って保護し、続いてその保護基を標準技術を
用いて除去することができる。
【０１１２】本発明による好ましい中間体は下記式（IV
A）の化合物である。
【０１１３】
【化２１】
【０１１４】（ここで、ＨＥＴ基及びＲ4は前に定義さ
れる通りであり、特には式（FIII）と同じである）経路３ 式（Ｉ）の化合物は、下記式の化合物
【０１１５】
【化２２】
【０１１６】（ここで、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＬは
式（Ｉ）について定義される通りである）と下記式のア
ルキル化剤 Ｄ−Ｌｇ （VIII） （ここで、Ｄは式（Ｉ）について定義される通りであ
り、Ｌｇは式（II）について定義される通りである）と
を、適切な塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下もしく
は不在下において、適切な有機溶媒、例えば、乾燥トル
エン中、室温ないし還流温度で反応させることによって
も調製することができる。必要であれば、Ｅ及びＦ上の
置換基を反応に先立って保護し、続いてその保護基を標
準技術を用いて除去することができる。経路４ 式（Ｉ）の化合物は、下記式の化合物
【０１１７】
【化２３】
【０１１８】（ここで、Ａ、Ｂ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＬは
式（Ｉ）について定義される通りである）と下記式のカ
ルボニル化合物
【０１１９】
【化２４】
【０１２０】（ここで、Ｒ*ＣＲ**は式（Ｉ）における
Ｄと等価であるものとして定義される）とを、適切な還
元剤、例えば、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム
の存在下において、適切な有機溶媒、例えば、テトラヒ
ドロフラン中、０℃ないし還流温度で反応性アルキル化
することによっても調製することができる。必要であれ
ば、Ｅ及びＦ上の置換基を反応に先立って保護し、続い
てその保護基を標準技術を用いて除去することができ
る。経路５ ＡがＮとして定義される式（Ｉ）の化合物は、下記式の
アミン
【０１２１】
【化２５】
【０１２２】（ここで、Ｅ、Ｆ及びＧは式（Ｉ）につい
て定義される通りである）と下記式の化合物
【０１２３】
【化２６】
【０１２４】（ここで、Ｂ、Ｄ及びＬは式（Ｉ）につい
て定義される通りであり、Ｌｇは式（II）について定義
される通りである）とを、適切な塩基、例えば、炭酸カ
リウムの存在下において、適切な溶媒、例えば、トルエ
ン中、室温ないし還流温度の温度で反応させることによ
っても調製することができる。必要であれば、Ｅ及びＦ
上の置換基を反応に先立って保護し、続いてその保護基
を標準技術を用いて除去することができる。経路６ Ｒ5がヒドロキシである式（III）の化合物は、式（II
I）の対応するメトキシ化合物を適切な試薬、例えば、
三臭化ホウ素と、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン
中、０℃ないし室温の温度で反応させることにより調製
することができる。適切であれば、有機合成における保
護基（Protective Groups in Organic Synthesis）, 第
２版, Wiley-Interscience中のT.W. Greene及びP.G.M.
Wutsに記載される代わりの脱保護方法を用いることもで
きる。経路７ Ｒ5がヒドロキシである式（III）の化合物は、式（II
I）の対応するエーテル誘導体を、適切な試薬、例え
ば、有機合成における保護基, 第２版, Wiley-Intersci
ence中のT.W. Greene及びP.G.M. Wutsに記載されるよう
なものを用いて脱保護することによっても調製すること
ができる。経路８ 複素環がフェニルに直接結合する式（III）の化合物
は、下記式の化合物
【０１２５】
【化２７】
【０１２６】（ここで、Ｈｅｔ及びＲ4は式（III）につ
いて定義される通りであり、Ｑはハロもしくはトリフル
オロメタンスルホニルである）を下記式の化合物
【０１２７】
【化２８】
【０１２８】（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は式（II
I）について定義される通りであり、Ｍは交差結合反応
に適する、置換されていてもよい金属置換基、例えば、
トリ−ｎ−ブチルスタン（tri-n-butylstanne）のよう
なトリアルキルスタン（trialkystanne）；ジエチルボ
ランのようなジアルキルボラン；リチウム；ハロマグネ
シウム；クロロ亜鉛；銅；アリールもしくはクロロ水
銀；ジヒドロキシボラン；ジアルコキシボランである）
を用いて、適切に触媒して交差結合させることにより調
製することができる。このような反応は適切なパラジウ
ム又はニッケル触媒の存在下において行うべきである。
触媒の型はＭの性質、基質及び式（III）の化合物の構
造に応じて変化する。
【０１２９】典型的な手順においては、Ｍがトリ−ｎ−
ブチルスタンナンである式（XIII）の化合物を式（XI
I）の化合物と、パラジウム触媒、例えば、テトラキス
トリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在下にお
いて、適切な溶媒、例えば、トルエン中で反応させる。
この反応は室温から、好ましくは、溶媒の還流温度で行
うことができ、好ましくは、不活性雰囲気の下、例え
ば、アルゴンもしくは窒素の下で行う。必要であれば、
Ｒ4及びＲ5を反応に先立って保護し、続いてその保護基
を標準技術を用いて除去することができる。
【０１３０】式（XIII）の化合物は、下記式の化合物
【０１３１】
【化２９】
【０１３２】（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は式（II
I）について定義される通りであり、Ｑは式（XII）の化
合物について定義される通りである）を適切に金属化す
ることにより調製することができる。
【０１３３】Ｍがトリアルキルスタンナン、例えば、ト
リ−ｎ−ブチルスタンナンである式（XIII）の化合物の
典型的な調製手順においては、式（XIV）の化合物をヘ
キサアルキルジスタンナン、例えば、ヘキサ−ｎ−ブチ
ルジスタンナンと、適切な触媒、例えば、酢酸パラジウ
ム（II）、適切な塩基、例えば、トリエチルアミン、適
切なトリアリールホスフィン、例えば、トリ−ｏ−トリ
ホスフィンの存在下において、適切な溶媒、例えば、ア
セトニトリル中で反応させる。必要であれば、Ｒ5を反
応に先立って保護し、続いてその保護基を標準技術を用
いて除去することができる。
【０１３４】Ｍがトリアルキルスタンナン、例えば、ト
リ−ｎ−ブチルスタンナンである式（XIII）の化合物の
代わりの典型的な調製手順においては、式（XIV）の化
合物をアルキルリチウム、例えば、ｔ−ブチルリチウム
と、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で反応
させ、生じた溶液を対応するハロゲン化トリアルキルス
ズ、例えば、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ、又は対応する
ヘキサアルキルジスタンナン、例えば、ヘキサ−ｎ−ブ
チルジスタンナンで処理する。必要であれば、Ｒ5を反
応に先立って保護し、続いてその保護基を標準技術を用
いて除去することができる。経路９ 複素環がフェニル基に直接結合する式（III）の化合物
は、下記式の化合物
【０１３５】
【化３０】
【０１３６】（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は式（II
I）について定義される通りであり、Ｑは式（XII）につ
いて定義される通りである）を下記式の化合物
【０１３７】
【化３１】
【０１３８】（ここで、Ｈｅｔは式（III）について定
義される通りであり、Ｍは式（XIII）について定義され
る通りの交差結合反応に適する、任意に置換されていて
もよい金属置換体である）を用いて、適度に触媒して交
差結合させることにより調製することができる。このよ
うな反応は適切なパラジウム又はニッケル触媒の存在下
において行うべきである。触媒の型はＭの性質、基質及
び式（III）の化合物の構造に応じて変化する。
【０１３９】典型的な手順においては、Ｍがハロ亜鉛、
好ましくはクロロ亜鉛である式（XVI）の化合物は、ア
ルキルリチウム、例えば、ｎ−ブチルリチウムと、−７
８℃ないし室温の温度で、適切な溶媒、例えば、テトラ
ヒドロフラン中で反応させ、生じた溶液を塩化亜鉛（I
I）（ジエチルエーテル中の溶液）で処理し、かつ生じ
た溶液を式（XV）の化合物で、パラジウム触媒、例え
ば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
（０）の存在下において、適切な溶媒、例えば、テトラ
ヒドロフラン中で処理することにより調製する。この反
応は室温から、好ましくは、溶媒の還流温度で行うこと
ができ、好ましくは不活性雰囲気下、例えば、アルゴン
又は窒素の下で行う。必要であれば、Ｒ4及びＲ5を反応
に先立って保護し、続いてその保護基を標準技術を用い
て除去することができる。経路１０ 複素環が１，２，３−トリアゾールであり、かつフェニ
ル基に直接結合する式（III）の化合物は、下記式の化
合物
【０１４０】
【化３２】
【０１４１】（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は
式（III）について定義される通りである）を下記式の
化合物 Ｎ3−Ｍ2 （XVIII） （ここで、Ｍ2は適切な金属置換体、例えば、ナトリウ
ム、トリ−ｎ−ブチルスズ、トリメチルシリル、又は水
素として定義される）と、適切な溶媒、例えば、トルエ
ンもしくはジメチルホルムアミド中、室温ないし溶媒の
還流温度の温度、大気圧もしくは昇圧下で反応させるこ
とにより調製することができる。必要であれば、Ｒ5を
反応に先立って保護し、続いてその保護基を標準技術を
用いて除去することができる。経路１１ 複素環が１，２，３−トリアゾールであり、かつフェニ
ル基に直接結合する式（III）の化合物は、下記式の化
合物
【０１４２】
【化３３】
【０１４３】（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は式（II
I）について定義される通りである）を下記式の化合物 Ｎ3−Ｒ4 （XX） （ここで、Ｒ4は式（III）の通りに定義される）と、適
切な溶媒、例えば、トルエンもしくはジメチルホルムア
ミド中、室温ないし溶媒の還流温度の温度、大気圧もし
くは昇圧下で反応させることにより調製することができ
る。必要であれば、Ｒ4及びＲ5を反応に先立って保護
し、続いてその保護基を標準技術を用いて除去すること
ができる。経路１２ 複素環がフェニル基に直接結合する式（III）の化合物
は、下記式の化合物
【０１４４】
【化３４】
【０１４５】（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ5は式（II
I）について定義される通りである）を下記式の化合物
【０１４６】
【化３５】
【０１４７】（ここで、Ｒ4は式（III）について定義さ
れる通りであり、Ｌｇ2は脱離基、例えば、ハロ、例え
ばクロロ、又はアルコキシ、例えばメトキシとして定義
される）と、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン
中、室温ないし還流温度の温度で反応させることによっ
ても調製することができる。必要であれば、Ｒ4及びＲ5
を反応に先立って保護し、続いてその保護基を標準技術
を用いて除去することができる。経路１３ 複素環がフェニル基に直接結合する式（III）の化合物
は、下記式の化合物
【０１４８】
【化３６】
【０１４９】（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5は式（II
I）について定義される通りであり、Ｌｇ2は式（XXII）
について定義されている）を下記式の化合物
【０１５０】
【化３７】
【０１５１】（ここで、Ｒ4は式（III）について定義さ
れる通りである）と、適切な溶媒、例えば、テトラヒド
ロフラン中、室温ないし還流温度の温度で反応させるこ
とによっても調製することができる。必要であれば、Ｒ
4及びＲ5を反応に先立って保護し、続いてその保護基を
標準技術を用いて除去することができる。経路１４ 複素環がフェニル基に直接結合する式（III）の化合物
は、下記式の化合物
【０１５２】
【化３８】
【０１５３】（ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5は式（II
I）について定義される通りである）を下記式の化合物
【０１５４】
【化３９】
【０１５５】（ここで、Ｒ4は式（III）について定義さ
れる通りであり、Ｌｇ2は式（XXII）について定義され
ている）と、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン
中、室温ないし還流温度の温度で反応させることによっ
ても調製することができる。必要であれば、Ｒ4及びＲ5
を反応に先立って保護し、続いてその保護基を標準技術
を用いて除去することができる。
【０１５６】
【実施例】実施例１ ２−（３−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−アリル］−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−（３−メトキシフェニル）メチル］フェニ
ル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）酢酸
【０１５７】
【化４０】
【０１５８】アセトニトリル（15ｍｌ）中の調製８の化
合物（210ｍｇ）、ブロモ酢酸エチル（80μｌ）、及び
炭酸カリウム（200ｍｇ）の懸濁液を還流下で4時間加熱
した。冷却後直ちにこの反応混合物をシリカゲルに吸着
させ、シリカでのカラムクロマトグラフィー（90／10／
0.75 ヘキサン／イソプロパノール／水酸化アンモニウ
ム）により精製して表題の化合物のエチルエステルを得
た。
【０１５９】水酸化ナトリウム水溶液（2ｍｌ、5Ｎ）を
ジオキサン（6ｍｌ）及び水（6ｍｌ）中のこの中間体エ
ステルの溶液に添加し、その反応物を室温で2時間攪拌
した。この混合物を5Ｎ塩酸でｐＨ2に酸性化して直ちに
水酸化アンモニウム溶液でｐＨ9に再塩基性化し、真空
中で蒸発させて乾燥させた。その残滓をシリカゲルでの
カラムクロマトグラフィーにより勾配溶出（90／10／2
から80／20／3 ジクロロメタン／メタノール／水酸化ア
ンモニウム）を用いて精製し、表題の化合物を無色の固
体、120ｍｇとして得た。 ｍ／Ｚ：476（ＭＨ+） Ｒf：0.21（80／20／3 ジクロロメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム） δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：8.48（1Ｈ、ｓ）、
7.90（2Ｈ、ｄ）、7.46（2Ｈ、ｄ）、7.26（1Ｈ、ｄ
ｄ）、6.86（3Ｈ、ｍ）、5.80（1Ｈ、ｍ）、5.18（2
Ｈ、2ｘｄ）、5.04（3Ｈ、ｍ）、3.73（3Ｈ、ｓ）、3.2
4（1Ｈ、ｄｄ）、3.00（lＨ、ｄｄ）、2.82（1Ｈ、
ｄ）、2.64（3Ｈ、ｍ）、2.26（1Ｈ、ｄｄ）、1.95（1
Ｈ、ｄｄ）、l.10（3Ｈ、ｄ）、1.00（3Ｈ、ｄ）。実施例２及び３ ５−（３−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１
−イル］−１−（３−メトキシフェニル）メチル］フェ
ニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ペ
ンタン酸及び５−（５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２
Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒド
ロピラジン−１−イル］−１−（３−メトキシフェニ
ル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）ペンタン酸 下記一般式の化合物
【０１６０】
【化４１】
【０１６１】を、調製８の化合物及び５−ブロモ吉草酸
エチルから実施例１に記載されるものに類似する方法、
次いでケン化により調製した。実施例２： ｍ／z：518（ＭＨ+） Ｒf：0.23 ジクロロメタン／メタノール／水酸化アン
モニウム（80／20／3）δH（300ＭＨz、ＣＤＣｌ3）：
8.12（1Ｈ、ｓ）、7.99（2Ｈ、ｄ）、7.48（2Ｈ、
ｄ）、7.20（1Ｈ、ｄｄ）、6.80（3Ｈ、ｍ）、5.90（1
Ｈ、ｍ）、5.10（3Ｈ、ｍ）、4.19（2Ｈ、ｔ）、3.78
（3Ｈ、ｓ）、3.39（1Ｈ、ｄｄ）、3.03（1Ｈ、ｍ）、
2.92（1Ｈ、ｄ）、2.65−2.83（3Ｈ、ｍ）、2.34（3
Ｈ、ｍ）、2.10（1Ｈ、ｍ）、1.98（2Ｈ、ｍ）、1.68
（2Ｈ、ｍ）、1.18（3Ｈ、ｄ）、1.06（3Ｈ、ｄ）。実施例３： ｍ／z：518（ＭＨ+） Ｒf：0.29 ジクロロメタン／メタノール／水酸化アン
モニウム（80／20／3）δH（300ＭＨz、ＣＤＣｌ3）：
7.94（1Ｈ、ｓ）、7.54（4Ｈ、ｍ）、7.24（1Ｈ、
ｍ）、6.85（3Ｈ、ｍ）、5.91（1Ｈ、ｍ）、5.10−5.34
（3Ｈ、ｍ）、4.28（2Ｈ、ｔ）、3.78（3Ｈ、ｓ）、3.5
0（1Ｈ、ｍ）、3.17（1Ｈ、ｍ）、2.73−3.02（4Ｈ、
ｍ）、2.40（1Ｈ、ｍ）、2.26（3Ｈ、ｍ）、1.85（2
Ｈ、ｍ）、1.58（2Ｈ、ｍ）、1.17（6Ｈ、2ｘｄ）。実
施例４ ２−（３−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１
−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フ
ェニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）
酢酸
【０１６２】
【化４２】
【０１６３】三臭化ホウ素（2ｍｌ、ジクロロメタン中
の1Ｎ溶液）を実施例１からの化合物（95ｍｇ）の溶液
に添加し、その反応物を室温、窒素雰囲気下において3
時間攪拌した。この反応混合物を真空中で蒸発させて乾
燥させ、その残滓をジクロロメタンと共沸した。この物
質を80／20／3 ジクロロメタン／メタノール／水酸化ア
ンモニウム溶液で中和し、再度蒸発させて乾燥させた。
その残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
（80／20／3 ジクロロメタン／メタノール／水酸化アン
モニウム）により精製し、表題の化合物を無色の固体、
63ｍｇとして得た。 Ｒf：0.17（80／20／3 ジクロロメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム） ｍ／z：462（ＭＨ+） δH（300ＭＨz、ＣＤＣ13）：8.15（1Ｈ、ｓ）、7.86
（2Ｈ、ｄ）、7.12（3Ｈ、ｍ）、6.76（2Ｈ、ｍ）、6.5
4（1Ｈ、ｄ）、5.82（1Ｈ、ｍ）、5.37（2Ｈ、2ｘ
ｄ）、5.06（1Ｈ、ｓ）、4.68（2Ｈ、ｓ）、3.60（1
Ｈ、ｄｄ）、3.30（2Ｈ、ｍ）、3.04（1Ｈ、ｄ）、2.76
（1Ｈ、ｍ）、2.52（1Ｈ、ｍ）、2.40（1Ｈ、ｄｄ）、
2.20（2Ｈ、ｍ）、1.02（3Ｈ、ｄ）、0.85（3Ｈ、
ｄ）。実施例５及び６ ５−（５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１
−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フ
ェニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）
ペンタン酸及び５−（５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２
Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒド
ロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニ
ル）メチル］フェニル｝−２Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）ペンタン酸 下記一般式の化合物
【０１６４】
【化４３】
【０１６５】又はそれらの塩を、対応するメチルエステ
ル（実施例２及び３）から実施例４において用いられた
ものに類似する方法により調製した。
【０１６６】
【表１】
【０１６７】実施例５ （５−｛４−［（Ｒ）−１−
［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルヘキ
サヒドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシ
フェニル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾル−１−イル）ペンタン酸 実施例６ （５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５
Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラ
ジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メ
チル］フェニル｝−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１
−イル）ペンタン酸実施例７及び８ ５−（５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−メトキシフェニル）メチル］フ
ェニル｝−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）
ペンタン酸エチル及び５−（５−｛４−［（Ｒ）−１−
［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルヘ
キサヒドロピラジン−１−イル］−１−（３−メトキシ
フェニル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾル−１−イル）ペンタン酸エチル
【０１６８】
【化４４】
【０１６９】アセトニトリル（20ｍｌ）中の調製１０か
らの化合物（490ｍｇ）、５−ブロモ吉草酸エチル（182
μｌ）及び炭酸カリウム（434ｍｇ）の懸濁液を還流下
で72時間攪拌した。冷却後直ちにこの混合物を水（25ｍ
ｌ）とジクロロメタン（150ｍｌ）とに分配し、層を分
離した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中
で蒸発させて乾燥させた。その残滓をシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィーにより勾配溶出（98／2−90／1
0 ジクロロメタン／メタノール）を用いて精製した
後、再度（95／5／0.25−80／20／1.5 ヘキサン／イソ
プロパノール／水酸化アンモニウム）で溶出してＮ２異
性体、490ｍｇを得た。 Ｒf：0.50（90／10／0.75 ヘキサン／イソプロパノー
ル／水酸化アンモニウム） ｍ／ｚ：596（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：8.07（1Ｈ、ｓ）、8.00
（2Ｈ、ｄ）、7.52（2Ｈ、ｄ）、7.20−7.32（6Ｈ、
ｍ）、6.82（3Ｈ、ｍ）、5.12（1Ｈ、ｓ）、4.20（2
Ｈ、ｔ）、4.14（2Ｈ、ｑ）、3.90（1Ｈ、ｄ）、3.22
（1Ｈ、ｄ）、2.55−2.76（4Ｈ、ｍ）、2.36（2Ｈ、
ｔ）、1.95−2.06（4Ｈ、ｍ）、1.57−1.74（4Ｈ、
ｍ）、1.22（3Ｈ、ｔ）、1.10（6Ｈ、2ｘｄ）。及びＮ
１異性体、３５ｍｇ。 Ｒf：0.40（90／10／0.75 ヘキサン／イソプロパノー
ル／水酸化アンモニウム） ｍ／ｚ：596（ＭＨ+） δH（300ＭＨz、ＣＤＣｌ3）：7.95（1Ｈ、ｓ）、7.60
（2Ｈ、ｄ）、7.52（2Ｈ、ｄ）、7.28（6Ｈ、ｍ）、6.8
1（3Ｈ、ｍ）、5.16（1Ｈ、ｓ）、4.21（2Ｈ、ｔ）、4.
10（2Ｈ、ｑ）、3.92（1Ｈ、ｄ）、3.80（3Ｈ、ｓ）、
3.20（1Ｈ、ｄ）、2.56−2.77（4Ｈ、ｍ）、2.29（2
Ｈ、ｔ）、1.89−2.06（4Ｈ、ｍ）、1.62（2Ｈ、ｍ）、
1.24（3Ｈ、ｔ）、1.12（6Ｈ、2ｘｄ）。実施例９及び１０ ５−（５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−メトキシフェニル）メチル］フ
ェニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）
ペンタン酸
【０１７０】
【化４５】
【０１７１】５−（５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２
Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒ
ドロピラジン−１−イル］−１−（３−メトキシフェニ
ル）メチル］フェニル｝−２Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ル−１−イル）ペンタン酸
【０１７２】
【化４６】
【０１７３】これらの化合物は、調製１０の化合物及び
５−ブロモ吉草酸エチルを用いる実施例１に記載された
ものに類似する方法、次いでケン化により調製した。こ
れらの結果は以下の通りである： Ｎ１異性体 ｍ／ｚ：568（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.93（1Ｈ、ｓ）、7.53
（2Ｈ、ｄ）、7.46（2Ｈ、ｄ）、7.18−7.28（5Ｈ、
ｍ）、7.12（1Ｈ、ｄｄ）、6.68（2Ｈ、ｍ）、6.56（1
Ｈ、ｓ）、5.07（1Ｈ、ｓ）、4.20（2Ｈ、ｔ）、3.93
（1Ｈ、ｄ）、3.60（3Ｈ、ｓ）、3.17（1Ｈ、ｄ）、2.6
8（1Ｈ、ｄ）、2.57（3Ｈ、ｍ）、2.22（2Ｈ、ｔ）、1.
84−2.02（4Ｈ、ｍ）、1.556（2Ｈ、ｍ）、1.08（3Ｈ、
ｄ）、1.02（3Ｈ、ｄ）。 Ｎ２異性体 ｍ／ｚ：568（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：8.07（1Ｈ、ｓ）、7.97
（2Ｈ、ｄ）、7.48（2Ｈ、ｄ）、7.27（5Ｈ、ｍ）、7.1
3（1Ｈ、ｄｄ）、6.72（3Ｈ、ｍ）、5.04（1Ｈ、ｓ）、
4.18（2Ｈ、ｔ）、3.92（1Ｈ、ｄ）、3.67（3Ｈ、
ｓ）、3.25（1Ｈ、ｄ）、2.55−2.74（4Ｈ、ｍ）、2.36
（2Ｈ、ｔ）、1.94−2.10（4Ｈ、ｍ）、1.66（2Ｈ、
ｍ）、1.10（3Ｈ、ｄ）、1.02（3Ｈ、ｄ）。実施例１１ ５−（５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル）ペンタン酸
【０１７４】
【化４７】
【０１７５】表題の化合物を、実施例９からの化合物を
用いて、実施例４において用いたものに類似する方法に
従って調製した。 ｍ／ｚ：554（ＭＨ+） δH（400ＭＨz、ＣＤＣｌ3）：7.90（1Ｈ、ｓ）、7.54
（2Ｈ、ｄ）、7.45（2Ｈ、ｄ）、7.19−7.28（5Ｈ、
ｍ）、7.12（1Ｈ、ｄｄ）、6.72（2Ｈ、ｍ）、6.52（1
Ｈ、ｓ）、5.12（1Ｈ、ｓ）、4.22（2Ｈ、t）、3.93（1
Ｈ、ｄ）、3.19（1Ｈ、ｄ）、2.55−2.72（4Ｈ、ｍ）、
1.92−2.10（4Ｈ、ｍ）、1.82（2Ｈ、ｍ）、1.47（2
Ｈ、ｍ）、1.06（6Ｈ、2ｘｄ）。実施例１２ ５−（５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−２Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イ
ル）ペンタン酸
【０１７６】
【化４８】
【０１７７】表題の化合物を、実施例１０からの化合物
を用いて、実施例４に記載される手順に従って調製し
た。 ｍ／ｚ：554（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：8.45（1Ｈ、ｓ）、7.90
（2Ｈ、ｄ）、7.46（2Ｈ、ｄ）、7.30（5Ｈ、ｍ）、7.1
5（1Ｈ、ｄｄ）、6.69（3Ｈ、ｍ）、5.16（1Ｈ、ｓ）、
4.22（2Ｈ、ｔ）、4.12（1Ｈ、ｄ）、3.52（1Ｈ、
ｄ）、2.80（3Ｈ、ｍ）、2.64（1Ｈ、ｍ）、2.26（3
Ｈ、ｍ）、2.10（1Ｈ、ｍ）、1.92（2Ｈ、ｍ）、1.60
（2Ｈ、ｍ）、1.21（3Ｈ、ｄ）、1.11（3Ｈ、ｄ）。実施例１３及び１４ ５−（４−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イ
ル）ペンタン酸エチル及び５−（４−｛４−［（Ｒ）−
１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチ
ルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒド
ロキシフェニル）メチル］フェニル｝−２Ｈ−１，２，
３−トリアゾル−２−イル）ペンタン酸エチル
【０１７８】
【化４９】
【０１７９】アセトニトリル（15ｍｌ）中の調製１６か
らの化合物（573ｍｇ）、５−ブロモ吉草酸エチル（162
μｌ）及び炭酸カリウム（418ｍｇ）の懸濁液を還流下
で18時間攪拌した。冷却後直ちにこの混合物を塩化アン
モニウム水溶液と酢酸エチルとに分配した。相を分離
し、その水層酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で蒸発させて褐色
油を得た。この物質をシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィーにより勾配溶出（90／10−50／50 ペンタン／
酢酸エチル）を用いて精製し、Ｎ２異性体、172ｍｇを
得た。 ｍ／ｚ：582（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.75（1Ｈ、ｓ）、7.64
（2Ｈ、ｄ）、7.45（2Ｈ、ｄ）、7.08−7.28（6Ｈ、
ｍ）、6.74（1Ｈ、ｄ）、6.62（2Ｈ、ｍ）、5.04（1
Ｈ、ｓ）、4.41（2Ｈ、ｔ）、4.08（2Ｈ、ｑ）、3.89
（1Ｈ、ｄ）、3.18（1Ｈ、ｄ）、2.52−2.70（4Ｈ、
ｍ）、2.30（2Ｈ、ｔ）、1.99（4Ｈ、ｍ）、1.63（2
Ｈ、ｍ）、1.20（3Ｈ、ｔ）、1.08（3Ｈ、ｄ）、1.02
（3Ｈ、ｄ）。 次に、Ｎ１異性体、ｌ4ｌｍｇ。 ｍ／ｚ：582（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.70（3Ｈ、ｍ）、7.46
（2Ｈ、ｄ）、7.10−7.30（7Ｈ、ｍ）、6.74（1Ｈ、
ｄ）、6.66（2Ｈ、ｍ）、5.02（1Ｈ、ｓ）、4.38（2
Ｈ、ｔ）、4.10（2Ｈ、ｑ）、3.88（1Ｈ、ｄ）、3.18
（1Ｈ、ｄ）、2.50−2.70（4Ｈ、ｍ）、2.30（2Ｈ、
ｔ）、2.00（4Ｈ、ｍ）、1.65（2Ｈ、ｍ）、1.21（3
Ｈ、ｔ）、1.06（6Ｈ、2ｘｄ）。実施例１５ないし１９ 下記一般式の化合物
【０１８０】
【化５０】
【０１８１】を、実施例１３及び１４に記載されるもの
に類似する方法により、調製１６の化合物及び対応する
オメガ−ブロモエステルを用いて調製した。
【０１８２】
【表２】
【０１８３】実施例２０及び２１
【０１８４】
【化５１】
【０１８５】アセトニトリル（60ｍｌ）中の調製１６か
らの化合物（2.4ｇ）の溶液に３−ブロモメチル安息香
酸メチル（0.969ｇ）及び炭酸カリウム（1.75ｇ）を添
加した。この反応混合物を還流温度に16時間加熱した
後、その反応混合物を室温に冷却してフッ化テトラエチ
ルアンモニウム（2.2ｇ）を添加し、その反応混合物を2
5分間攪拌した後減圧下で蒸発させた。その残滓を重炭
酸ナトリウム溶液（1％、80ｍｌ）で処理し、その生成
物をＥｔＯＡｃ（×2）で抽出した。合わせた有機層を
ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その粗製
生成物をシリカゲルを用いてＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（1：3−1：1）で溶出して精製し、表題の化合物を2種
類の異性体として得た。 白色泡状物質としてのＮ２異性体（1.15ｇ）： Ｒf 0.15（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、1／3、ｖ／ｖ） δH（ＣＤＣｌ3）8.05（1Ｈ、ｓ）、8.00（1Ｈ、ｄ）、
7.80（1Ｈ、ｓ）、7.65（2Ｈ、ｄ）、7.55−7.40（4
Ｈ、ｍ）、7.3−7.1（6Ｈ、ｍ）、6.80−6.60（3Ｈ、
ｍ）、5.65（2Ｈ、ｓ）、5.05（1Ｈ、ｓ）、3.90（4
Ｈ、ｔ）、3.20（1Ｈ、ｄ）、2.80−2.50（4Ｈ、ｍ）、
2.10−1.95（2Ｈ、ｍ）、1.10（6Ｈ、2ｘｄ）。 ベージュ色の泡状物質としてのＮ１異性体（1.0ｇ）： Ｒf 0.25（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、1／3、ｖ／ｖ） δH（ＣＤＣｌ3）8.05（1Ｈ、ｓ）、8.00（1Ｈ、ｄ）、
7.70（2Ｈ、ｄ）、7.65（1Ｈ、ｓ）、7.55−7.40（4
Ｈ、ｍ）、7.3−7.1（6Ｈ、ｍ）、6.80−6.60（3Ｈ、
ｍ）、5.65（2Ｈ、ｓ）、5.05（1Ｈ、ｓ）、3.95（4
Ｈ、ｄ）、3.20（1Ｈ、ｄ）、2.80−2.50（4Ｈ、ｍ）、
2.10−1.95（2Ｈ、ｍ）、1.10（6Ｈ、2ｘｄ）。実施例２２ （−）−２−（４−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５
Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピ
ラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）
メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−
１−イル）酢酸
【０１８６】
【化５２】
【０１８７】水酸化ナトリウム水溶液（0.5ｍｌ、2Ｎ）
をジオキサン（6ｍｌ）及びメタノール（3ｍｌ）中の実
施例１５の化合物（152ｍｇ）の溶液に添加し、その反
応物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物を2Ｎ塩
酸を用いてｐＨ5に酸性化した後、真空中で蒸発させて
乾燥させた。その残滓をシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーにより勾配溶出（85／15／3−80／20／4、ジ
クロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）を用
いて精製した。この物質を、ポリスチレン逆相樹脂で、
勾配溶出（100／0−60／40 水／アセトニトリル）を用
いてさらに精製した。アセトニトリルを真空中で蒸発さ
せ、残留する水溶液を凍結乾燥して表題の化合物、55ｍ
ｇを得た。 ｍ／ｚ：512（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：9.25（1Ｈ、ｓ）、
8.40（1Ｈ、ｓ）、7.73（2Ｈ、ｄ）、7.40（2Ｈ、
ｄ）、7.25−7.05（6Ｈ、ｍ）、6.70（2Ｈ、ｍ）、6.60
（1Ｈ、ｄ）、5.10（2Ｈ、ｓ）、4.85（1Ｈ、ｓ）、3.7
5（1Ｈ、ｄ）、2.70−2.50（4Ｈ、ｍ）、2.28（1Ｈ、
ｓ）、2.0（2Ｈ、ｍ）、1.0（6Ｈ、2ｘｄ）。 実測値：Ｃ、65.28；Ｈ、6.84；Ｎ、13.04。Ｃ30Ｈ33Ｎ
5Ｏ3.2.1Ｈ2ＯはＣ、64.98；Ｈ、6.86；Ｎ、13.33％を
要求する。 ［α］D −5.46（メタノール、ｃ＝0.33）実施例２３ないし２７ 下記一般式の化合物
【０１８８】
【化５３】
【０１８９】を、実施例２２に記載される手順を用い
て、対応するエステルから調製した。 実施例２３ （−）−２−（４−｛４−［（Ｒ）−１−
［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルヘ
キサヒドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキ
シフェニル）メチル］フェニル｝−２Ｈ−１，２，３−
トリアゾル−２−イル）酢酸 実施例２４ ３−（４−｛４−［（Ｒ）−１−［（２
Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒ
ドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェ
ニル）メチル］フェニル｝−２Ｈ−１，２，３−トリア
ゾル−２−イル）プロパン酸 実施例２５ ４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−［（２
Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒ
ドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェ
ニル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾル−２−イル）ブタン酸 実施例２６ （−）−５−（４−｛４−［（Ｒ）−１−
［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルヘ
キサヒドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキ
シフェニル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−
トリアゾル−２−イル）ペンタン酸 実施例２７ （−）−５−（４−｛４−［（Ｒ）−１−
［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルヘ
キサヒドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキ
シフェニル）メチル］フェニル｝−２Ｈ−１，２，３−
トリアゾル−２−イル）ペンタン酸
【０１９０】
【表３】
【０１９１】実施例２８及び２９ ３−［（４−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−
４−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン
−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチ
ル］フェニル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−
イル）メチル］安息香酸及び３−［（４−｛４−
［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，
５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−１−
（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フェニル｝−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾル−２−イル）メチル］安息香
酸 下記式の化合物
【０１９２】
【化５４】
【０１９３】を、実施例２０及び２１から、実施例２２
に記載される手順に従って調製した。
【０１９４】
【表４】
【０１９５】実施例３０ ２−［２−（４−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５
Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピ
ラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）
メチル］フェニル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−
２−イル）エトキシ］酢酸
【０１９６】
【化５５】
【０１９７】塩化水素ガスを、エタノール（150ｍｌ）
中の調製１７の第１化合物（2.50ｇ）の溶液を通して、
0℃で30分間泡立てた。次に、この反応混合物を0℃で45
分間攪拌した後、エタノールを減圧下で蒸発させ、その
残滓をエタノール（60ｍｌ）及びＨ2Ｏ（60ｍｌ）に再
溶解し、室温に暖めて18時間攪拌した。2Ｎ ＮａＯＨ
（11.5ｍｌ）をこの反応混合物に添加して3時間攪拌
し、その混合物を2Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ5に酸性化し
て、溶媒を減圧下で蒸発させた。その生成物を、シリカ
ゲルを用いて（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3、80
／20／4、ｖ／ｖ）で溶出してＮ２異性体（1.60ｇ）を
白色粉末として得た。 ｍ／ｚ：556（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：8.20（1Ｈ、ｓ）、
7.80（2Ｈ、ｄ）、7.45（2Ｈ、ｄ）、7.30（4Ｈ、
ｍ）、7.25（1Ｈ、ｍ）、7.10（1Ｈ、ｔ）、6.80−6.60
（3Ｈ、ｍ）、4.95（1Ｈ、ｓ）、4.55（2Ｈ、ｔ）、3.9
5（2Ｈ、ｄ）、3.85（2Ｈ、ｍ）、3.70（1Ｈ、ｄ）、2.
70−2.50（4Ｈ、ｍ）、2.0（2Ｈ、ｍ）、1.05（6Ｈ、
ｍ）。 実測値：Ｃ、66.63；Ｈ、6.84；Ｎ、12.64。Ｃ32Ｈ37Ｎ
5Ｏ4．Ｈ2ＯはＣ、66.99；Ｈ、6.85；Ｎ、12.21％を要
求する。 ［α］D −2.0（メタノール、ｃ＝0.1）実施例３１ ２−［２−（４−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５
Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピ
ラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）
メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−
２−イル）エトキシ］酢酸 下記式の化合物
【０１９８】
【化５６】
【０１９９】を実施例３０に類似する方法及び調製１７
の第2化合物を用いて調製し、表題の化合物を白色固体
（490ｍｇ）として得た。 ｍ／ｚ：556（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：8.70（1Ｈ、ｓ）、
7.75（2Ｈ、ｄ）、7.45（2Ｈ、ｄ）、7.30（4Ｈ、
ｍ）、7.20（1Ｈ、ｍ）、7.10（1Ｈ、ｔ）、6.80−6.60
（3Ｈ、ｍ）、4.95（1Ｈ、ｓ）、4.50（2Ｈ、ｍ）、3.9
5−3.70（6Ｈ、ｍ）、2.70−2.50（4Ｈ、ｍ）、2.0（2
Ｈ、ｍ）、1.05（6Ｈ、2ｘｄ）。 実測値：Ｃ、64.33；Ｈ、7.02；Ｎ、13.08。Ｃ32Ｈ37Ｎ
5Ｏ4．2.25Ｈ2ＯはＣ、64.46；Ｈ、7.02；Ｎ、11.75％
を要求する。 ［α］Ｄ−2.60（メタノール、ｃ=0.1）実施例３２ 実施例３３ ２−（３−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１
−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フ
ェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）酢
酸エチル
【０２００】
【化５７】
【０２０１】硫酸水素テトラブチルアンモニウム（50ｍ
ｇ）及び粉末化水酸化ナトリウム（508ｍｇ）を調製１
９の化合物（1ｇ）の溶液に添加した。次に、ジオキサ
ン（5ｍｌ）中の新たに蒸留した塩化エチルマロニル（7
04ｍｌ）の溶液を滴下によりこの溶液に添加し、その反
応物を70℃で20時間攪拌した。冷却後直ちにこの反応混
合物を濾過し、その濾液を真空中で蒸発させて乾燥さ
せ、褐色油を得た。その残滓をシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーにより勾配溶出（93／7／0.5−80／20
／3 ヘキサン／イソプロピルアルコール／水酸化アンモ
ニウム）を用いて精製し、表題の化合物、485ｍｇを得
た。 Ｒf：0.37（80／20／1.5 ヘキサン／イソプロパノール
／水酸化アンモニウム） ｍ／ｚ：491（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.99（2Ｈ、ｄ）、7.55
（2Ｈ、ｄ）、7.18（1Ｈ、ｄｄ）、6.72（2Ｈ、ｍ）、
6.62（1Ｈ、ｓ）、5.88（1Ｈ、ｍ）、5.19（3Ｈ、
ｍ）、4.26（2Ｈ、ｑ）、4.02（2Ｈ、ｓ）、3.38（1
Ｈ、ｄｄ）、2.88（2Ｈ、ｍ）、2.48−2.68（3Ｈ、
ｍ）、2.16（1Ｈ、ｄｄ）、1.95（1Ｈ、ｄｄ）、1.30
（3Ｈ、ｔ）、1.20（3Ｈ、ｄ）、1.01（3Ｈ、ｄ）。実施例３４ ２−（３−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１
−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フ
ェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）酢
酸
【０２０２】
【化５８】
【０２０３】アセトン（45ｍｌ）中の実施例３３からの
化合物（490ｍｇ）の溶液をリン酸緩衝液（ｐＨ7.2、0.
2Ｍ、80ｍｌ）中のリパーゼ酵素（シュードモナス・セ
パシア（Pseudomonas cepacia））の懸濁液に添加し、
その反応物を室温で18時間攪拌した、次に、リパーゼＰ
（アマノ（Amano））酵素（200ｍｇ）を添加し、その反
応物を30℃でさらに3週間攪拌した。この反応混合物を
粗製等級のシリカゲルに予備吸着させ、真空中で蒸発さ
せて乾燥させた。その残滓をシリカゲルでのカラムクロ
マトグラフィー（80／20／3 ジクロロメタン／メタノー
ル／水酸化アンモニウム）により精製した。この物質
を、ポリスチレン逆相樹脂により、勾配溶出（90／10−
50／50 水／アセトニトリル）を用いてさらに精製し
た。アセトニトリルを真空中で蒸発させ、残留する水溶
液を凍結乾燥して表題の化合物を白色固体、63ｍｇとし
て得た。 Ｒf：0.31（80／20／3 ジクロロメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム） δH（400ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：9.38（1Ｈ、ｂｒ
ｓ）、7.94（2Ｈ、ｄ）、7.58（2Ｈ、ｄ）、7.16（1
Ｈ、ｍ）、6.68（2Ｈ、ｍ）、5.82（1Ｈ、ｍ）、5.20
（2Ｈ、2ｘｄ）、5.08（1Ｈ、ｓ）、4.19（2Ｈ、ｓ）、
3.02（1Ｈ、ｄｄ）、2.87（1Ｈ、ｄ）、2.60−2.74（3
Ｈ、ｍ）、2.28（1Ｈ、ｍ）、1.92（1Ｈ、ｍ）、1.12
（3Ｈ、ｄ）、1.02（3Ｈ、ｄ）。 実測値：Ｃ、61.80；Ｈ、6.19；Ｎ、11.19。Ｃ26Ｈ30Ｎ
4Ｏ2．1／2Ｈ2ＯはＣ、61.52；Ｈ、6.95；Ｎ、11.04％
を要求する。実施例３５ ３−（（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−
２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−
１−４−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾ
ル−２−イル］フェニルメチル）フェノール
【０２０４】
【化５９】
【０２０５】フッ化テトラエチルアンモニウム（56ｍ
ｇ）をアセトニトリル（10ｍｌ）中の調製２６の化合物
（140ｍｇ）の溶液に添加し、その反応物を室温で30分
間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（20ｍｌ）と水
（10ｍｌ）とに分配し、相を分離した。水相を酢酸エチ
ルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
させ、真空中で蒸発させて乾燥させた。その残滓をシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィー（93／7／1 ジク
ロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）により
精製した。その後、この物質を水中でスラリー化し、そ
の懸濁液を凍結乾燥して表題の化合物を固体、73ｍｇと
して得た。 Ｒf：0.21（93／7／1 ジクロロメタン／メタノール／水
酸化アンモニウム） ｍ／ｚ：450（ＭＨ+） ［α］D ＋29.21（ｃ=0.10 メタノール） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.83（2Ｈ、ｄ）、7.49
（2Ｈ、ｄ）、7.18（1Ｈ、ｄｄ）、6.73（2Ｈ、ｍ）、
6.65（1Ｈ、ｓ）、5.90（1Ｈ、ｍ）、5.20（3Ｈ、
ｍ）、4.82（2Ｈ、ｓ）、3.40（1Ｈ、ｄｄ）、2.94（1
Ｈ、ｍ）、2.83（1Ｈ、ｄ）、2.60（3Ｈ、ｍ）、2.19
（1Ｈ、ｍ）、2.00（1Ｈ、ｍ）、1.72（1Ｈ、ｂｒ
ｓ）、1.15（3Ｈ、ｄ）、1.02（3Ｈ、ｄ）。 実測値：Ｃ、68.14；Ｈ、7.06；Ｎ、8.84。Ｃ26Ｈ31Ｎ3
Ｏ2Ｓ．2／5ＥｔＯＡｃはＣ、68.37；Ｈ、7.11；Ｎ、8.
67％を要求する。実施例３６ ３−（（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−
２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−
１−４−［４−（ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾ
ル−２−イル］フェニルメチル）フェノール
【０２０６】
【化６０】
【０２０７】表題の化合物を、調製２７の化合物を用
い、実施例３５に記載されるものに類似する手順に従っ
て調製し、95％の収率で得た。 Ｒf：0.38（90／10／2 ジクロロメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム） ｍ／ｚ：464（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.83（2Ｈ、ｄ）、7.49
（2Ｈ、ｄ）、7.19（1Ｈ、ｄｄ）、6.97（1Ｈ、ｓ）、
6.72（2Ｈ、ｍ）、6.66（1Ｈ、ｓ）、5.88（1Ｈ、
ｍ）、5.18（3Ｈ、ｍ）、3.99（2Ｈ、ｔ）、3.60（1
Ｈ、ｂｒ ｓ）、3.37（1Ｈ、ｄｄ）、3.04（2Ｈ、
ｔ）、2.86（2Ｈ、ｍ）、2.60（2Ｈ、ｍ）、2.48（1
Ｈ、ｍ）、2.15（1Ｈ、ｍ）、1.94（1Ｈ、ｍ）、1.18
（3Ｈ、ｄ）、0.99（3Ｈ、ｄ）。実施例３７ ２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリ
ル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フェニ
ル｝−１，３−チアゾル−４−カルボン酸エチル
【０２０８】
【化６１】
【０２０９】フッ化テトラエチルアンモニウム（296ｍ
ｇ）をアセトニトリル（10ｍｌ）中の調製２４の化合物
（800ｍｇ）の溶液に添加し、その反応物を室温で10分
間攪拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルとに分配
し、相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせ
た有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で蒸発
させて乾燥させた。その残滓をシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィー（96／4 ジクロロメタン／メタノー
ル）により精製し、表題の化合物、580ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：492（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：8.14（1Ｈ、ｓ）、7.93
（2Ｈ、ｓ）、7.54（2Ｈ、ｄ）、7.20（1Ｈ、ｄｄ）、
6.74（2Ｈ、ｍ）、6.66（1Ｈ、ｓ）、5.88（1Ｈ、
ｍ）、5.20（3Ｈ、ｍ）、4.46（2Ｈ、ｑ）、3.38（1
Ｈ、ｍ）、2.87（2Ｈ、ｍ）、2.68（1Ｈ、ｍ）、2.60
（1Ｈ、ｄ）、2.52（1Ｈ、ｍ）、2.17（1Ｈ、ｍ）、1.9
6（1Ｈ、ｍ）、1.43（3Ｈ、ｔ）、1.18（3Ｈ、ｄ）、1.
01（3Ｈ、ｄ）。実施例３８ないし４３ 下記一般式の化合物
【０２１０】
【化６２】
【０２１１】を、対応するシリルエステルの脱シリル化
により、実施例３７に記載されるものに類似する方法に
よって調製した。 実施例３８ ２−（２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２
Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒド
ロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニ
ル）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−４−イ
ル）酢酸エチル 実施例３９ ２−［２−（２−４−［（Ｒ）−１−
［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルヘキ
サヒドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシ
フェニル）メチル］フェニル−１，３−チアゾル−４−
イル）エチル］アミノ酢酸エチル 実施例４０ ２−［［２−（２−４−［（Ｒ）−１−
［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルヘキ
サヒドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシ
フェニル）メチル］フェニル−１，３−チアゾル−４−
イル）エチル］（メチル）アミノ］酢酸エチル 実施例４１ ２−（２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２
Ｓ，５Ｒ）−４−プロピル−２，５−ジメチルヘキサヒ
ドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェ
ニル）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−４−イ
ル）酢酸エチル 実施例４２ ２−（２−４−［（４−アリルピペラジ
ノ）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フェニル−
１，３−チアゾル−４−イル）酢酸エチル 実施例４３ ２−（２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２
Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒ
ドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェ
ニル）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−４−イ
ル）酢酸エチル
【０２１２】
【表５】
【０２１３】実施例４４ ２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−プロ
ピル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フェニ
ル｝−１，３−チアゾル−４−カルボン酸エチル
【０２１４】
【化６３】
【０２１５】テトラヒドロフラン（5ｍｌ）中の調製３
１の化合物（400ｍｇ）、プロピオンアルデヒド（86μ
ｌ）、酢酸（56ｍｌ）及び水素化トリアセトキシホウ素
ナトリウム（375ｍｇ）の溶液を室温で3時間攪拌した。
次に、この反応混合物を酢酸エチル（25ｍｌ）と飽和重
炭酸ナトリウム水溶液（25ｍｌ）とに分配し、相を分離
した。水相を酢酸エチル（2×25ｍｌ）で抽出し、合わ
せた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で蒸
発させて乾燥させた。その残滓をシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィーにより勾配溶出（98／2−95／5 ジ
クロロメタン／メタノール）を用いて精製し、表題の化
合物を褐色油、395ｍｇとして得た。 Ｒf：0.62（85／15 ジクロロメタン／メタノール） ｍ／ｚ：494（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：8.14（1Ｈ、ｓ）、7.92
（2Ｈ、ｄ）、7.50（2Ｈ、ｄ）、7.16（1Ｈ、ｄｄ）、
6.72（2Ｈ、ｍ）、6.65（1Ｈ、ｓ）、5.18（1Ｈ、
ｓ）、4.45（2Ｈ、ｑ）、2.92（1Ｈ、ｍ）、2.68（2
Ｈ、ｍ）、2.58（2Ｈ、ｍ）、2.26（2Ｈ、ｍ）、2.06
（1Ｈ、ｍ）、1.52（2Ｈ、ｍ）、1.42（3Ｈ、ｔ）、1.1
6（3Ｈ、ｄ）、1.04（3Ｈ、ｄ）、0.90（3Ｈ、ｔ）。実施例４５ ２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベン
ジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フェニ
ル｝−１，３−チアゾル−４−カルボン酸エチル
【０２１６】
【化６４】
【０２１７】表題の化合物を、実施例４４に記載される
ものに類似する手順に従い、調製３１の化合物及びベン
ズアルデヒドを用いて調製し、明るい褐色の油、88％と
して得た。 Ｒf：0.31（ジクロロメタン／メタノール） ｍ／ｚ：542（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：8.14（1Ｈ、ｓ）、7.92
（2Ｈ、ｄ）、7.54（2Ｈ、ｄ）、7.15−7.32（6Ｈ、
ｍ）、6.79（1Ｈ、ｄ）、6.73（1Ｈ、ｄ）、6.68（1
Ｈ、ｓ）、5.08（1Ｈ、ｓ）、4.45（2Ｈ、ｑ）、3.92
（1Ｈ、ｄ）、3.23（1Ｈ、ｄ）、2.74（1Ｈ、ｄ）、2.6
3（3Ｈ、ｍ）、2.04（2Ｈ、ｍ）、1.42（3Ｈ、ｔ）、1.
10（6Ｈ、2ｘｄ）。実施例４６及び４７ ２−｛４−［（８ａＲ）ペルヒドロピロロ［１，２−
ａ］ピラジン−２−イル（３−ヒドロキシフェニル）メ
チル］フェニル｝−１，３−チアゾル−４−カルボン酸
エチル
【０２１８】
【化６５】
【０２１９】アセトニトリル（6ｍｌ）中の調製３８（8
00ｍｇ）及び４０（317ｍｇ）の化合物並びに炭酸カリ
ウム（1.1ｇ）の懸濁液を還流下で18時間攪拌した。冷
却した後直ちにこの混合物を水及び酢酸エチルに分配し
た。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で蒸発させ
て乾燥させて褐色油を得た。この物質を、キラルパック
ＡＤ（chiralpak AD）カラム（2×25ｃｍ）を用いるＨ
ＰＬＣにより、0.6％トリフルオロ酢酸及び0.4％ジエチ
ルアミンを含む70／30 ヘキサン／イソプロパノールを
用いて9ｍｌ／分で溶出して精製した。2つの別々の生成
物を、各々、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
（90／10 ジクロロメタン／メタノール）によりさらに
精製し、表題の化合物のジアステレオ異性体、異性体
１、300ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：464（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：8.12（1Ｈ、ｓ）、7.93
（2Ｈ、ｄ）、7.50（2Ｈ、ｄ）、7.16（1Ｈ、ｄｄ）、
6.96（1Ｈ、ｄ）、6.91（1Ｈ、ｓ）、6.68（1Ｈ、
ｄ）、4.98（1Ｈ、ｂｒ ｓ）、4.44（2Ｈ、ｑ）、4.30
（1Ｈ、ｓ）、2.94−3.12（3Ｈ、ｍ）、2.80（1Ｈ、
ｍ）、2.34（1Ｈ、ｍ）、2.16（2Ｈ、ｍ）、1.77（2
Ｈ、ｍ）、1.42（3Ｈ、ｔ）、0.91（4Ｈ、ｍ）。 200ｍｇの第２異性体も単離した。実施例４８ ２−｛４−［［（３Ｒ，８ａＳ）−３−メチルペルヒド
ロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル］（３−ヒ
ドロキシフェニル）メチル］フェニル｝−１，３−チア
ゾル−４−カルボン酸エチル
【０２２０】
【化６６】
【０２２１】アセトニトリル（20ｍｌ）中の調製３８
（1.2ｇ）及び４１（533ｍｇ）の化合物並びに炭酸カリ
ウム（1.7ｇ）の懸濁液を還流下で18時間攪拌した。冷
却した後直ちにこの混合物を水及び酢酸エチルに分配
し、相を分離した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、
合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中
で蒸発させて乾燥させた。その残滓をシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／イソプロパノール
／水酸化アンモニウム）により精製し、再度（95／5 酢
酸エチル／トリエチルアミン）精製して表題の化合物を
ジアステレオ異性体の混合物、125ｍｇとして得た。 Ｒf：0.39（95／5 酢酸エチル／トリエチルアミン） ｍ／ｚ：478（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：8.14（1Ｈ、ｓ）、7.93
（2Ｈ、ｄ）、7.21（2Ｈ、ｍ）、7.12（1Ｈ、ｍ）、6.9
7（1Ｈ、ｓ）、6.87（1Ｈ、ｓ）、6.70（1Ｈ、ｓ）、5.
50（1Ｈ、ｂｒ ｓ）、5.38（1Ｈ、ｓ）、4.42（2Ｈ、
ｍ）、2.94（2Ｈ、ｍ）、2.85 （1Ｈ、ｄ）、2.57
（1Ｈ、ｍ）、2.14（3Ｈ、ｍ）、1.70（3Ｈ、ｍ）、1.4
0（3Ｈ、ｓ）、1.22（4Ｈ、ｍ）。実施例４９ （＋）−２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−
４−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１，３−チアゾル−４−カルボン酸
【０２２２】
【化６７】
【０２２３】水酸化ナトリウム水溶液（3ｍｌ、2Ｎ）を
ジオキサン（6ｍｌ）及びメタノール（3ｍｌ）中の実施
例３７からの化合物（580ｍｇ）の溶液に添加し、その
反応物を室温で3時間攪拌した。この反応混合物を2Ｎ塩
酸を用いてｐＨ5に酸性化した後、真空中で蒸発させて
乾燥させた。その残滓をシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーにより勾配溶出（85／15／2.5−80／20／3
ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）を
用いて精製した。この物質をポリスチレン逆相樹脂によ
り勾配溶出（100／0−50／50 水／アセトニトリル）を
用いてさらに精製した。アセトニトリルを真空中で蒸発
させ、残留する水溶液を凍結乾燥して表題の化合物、41
0ｍｇを得た。 Ｒf：0.22（80／20／3 ジクロロメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム） ｍ／ｚ：464（ＭＨ+） ［α］D ＋15.0（ｃ＝0.08、メタノール） δH（400ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：9.34（1Ｈ、ｂｒ
ｓ）、8.40（1Ｈ、ｓ）、7.90（2Ｈ、ｄ）、7.51（2
Ｈ、ｄ）、7.14（1Ｈ、ｄｄ）、6.70（3Ｈ、ｍ）、5.79
（1Ｈ、ｍ）、5.18（1Ｈ、ｄ）、5.10（1Ｈ、ｄ）、5.0
0（1Ｈ、ｓ）、3.17（1Ｈ、ｄｄ）、2.88（1Ｈ、ｍ）、
2.75（1Ｈ、ｄｄ）、2.56（3Ｈ、ｍ）、2.12（1Ｈ、
ｍ）、1.88（1Ｈ、ｍ）、1.08（3Ｈ、ｄ）、0.96（3
Ｈ、ｄ）。 実測値：Ｃ、63.72；Ｈ、6.13；Ｎ、8.65。Ｃ26Ｈ29Ｎ3
Ｏ3Ｓ．2／5ＣＨ2Ｃｌ2はＣ、63.73；Ｈ、6.04；Ｎ、8.
44％を要求する。実施例５０ないし５９ 下記一般式の化合物
【０２２４】
【化６８】
【０２２５】を、対応するエステルから、実施例４９に
記載されるものに類似する方法を用いて調製した。 実施例５０ ２−（２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２
Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒド
ロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニ
ル）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−４−イ
ル）酢酸 実施例５１ ２−［２−（２−｛４−［（Ｒ）−１−
［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルヘキ
サヒドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシ
フェニル）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−４
−イル）エチル］アミノ酢酸 実施例５２ ２−［［２−（２−｛４−［（Ｒ）−１−
［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルヘキ
サヒドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシ
フェニル）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−４
−イル）エチル］（メチル）アミノ］酢酸 実施例５３ ２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５
Ｒ）−４−プロピル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピ
ラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）
メチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−４−カルボン
酸 実施例５４ ２−（２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２
Ｓ，５Ｒ）−４−プロピル−２，５−ジメチルヘキサヒ
ドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェ
ニル）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−４−イ
ル）酢酸 実施例５５ ２−（２−｛４−［（４−アリルピペラジ
ノ）（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フェニル｝−
１，３−チアゾル−４−イル）酢酸 実施例５６ ２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５
Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピ
ラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）
メチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−４−カルボン
酸 実施例５７ ２−（２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２
Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒ
ドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェ
ニル）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾル−４−イ
ル）酢酸 実施例５８ ２−（２−｛４−［（８ａＲ）ペルヒドロ
ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル（３−ヒドロ
キシフェニル）メチル］フェニル｝−１，３−チアゾル
−４−イル）酢酸 実施例５９ ２−｛４−［［（３Ｒ，８ａＳ）−３−メ
チルペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イ
ル］（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フェニル｝−
１，３−チアゾル−４−カルボン酸
【０２２６】
【表６】
【０２２７】
【表７】
【０２２８】
【表８】
【０２２９】実施例６０ ２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベン
ジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フェニ
ル｝イソニコチン酸
【０２３０】
【化６９】
【０２３１】水酸化カリウム（0.29ｇ）をｎ−ブタノー
ル（30ｍｌ）中の調製７３の化合物（0.47ｇ）の溶液に
添加した。この反応混合物を還流下で16時間加熱した
後、冷却した混合物を2Ｎ ＨＣｌでｐＨ6.5に中和し、
減圧下で蒸発させた。その残滓をＨ2Ｏ／ＭｅＯＨ（1／
1、ｖ／ｖ）（6ｍｌ）で希釈し、ポリスチレンゲル逆相
カラムに添加して、Ｈ2Ｏ、次いでＨ2Ｏ／ＭｅＯＨ（55
／45−15／85、ｖ／ｖ）の溶出勾配で溶離した。ＭｅＯ
Ｈを減圧下で蒸発させ、残留する水溶液を凍結乾燥して
表題の化合物を白色固体（343ｍｇ）として得た。 Ｒf：0.2（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3、80／20
／4、ｖ／ｖ）。 δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：8.60（1Ｈ、ｄ）、8.20
（1Ｈ、ｓ）、8.00（2Ｈ、ｄ）、7.62（1Ｈ、ｍ）、7.5
0（2Ｈ、ｄ）、7.39−7.10（6Ｈ、ｍ）、6.80−6.60（3
Ｈ、ｍ）、5.00（1Ｈ、ｓ）、3.90（1Ｈ、ｄ）、3.20
（1Ｈ、ｄ）、2.80−2.60（4Ｈ、ｍ）、2.00（2Ｈ、
ｍ）、1.10（6Ｈ、2ｘｄ）。 分析：実測値Ｃ、68.71；Ｈ、6.05；Ｎ、7.35；Ｃ32Ｈ
33Ｎ3Ｏ3．3Ｈ2ＯはＣ、68.43；Ｈ、7.00；Ｎ、7.48％
を要求する。実施例６１ ２−（４−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）酢酸
【０２３２】
【化７０】
【０２３３】表題の化合物を、実施例３７に記載される
反応系列、次いで実施例２２に記載されるものに類似す
る方法を用い、調製４９の化合物を用いて調製した。 Ｒf 0.2（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3、16／20
／4、ｖ／ｖ）。 δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：8.00（1Ｈ、ｓ）、
7.80（1Ｈ、ｓ）、7.45（2Ｈ、ｄ）、7.35−7.05（8
Ｈ、ｍ）、6.75（2Ｈ、ｄ）、6.60（1Ｈ、ｄ）、4.90
（1Ｈ、ｓ）、4.70（2Ｈ、ｓ）、3.85（1Ｈ、ｄ）、3.2
0（1Ｈ、ｄ）、2.80−2.50（4Ｈ、ｍ）、2.00（2Ｈ、
ｍ）、1.05（6Ｈ、ｍ）。 分析：実測値Ｃ、63.63；Ｈ、6.75；Ｎ、9.58；Ｃ31Ｈ
34Ｎ4Ｏ3．4Ｈ2ＯはＣ、63.90；Ｈ、7.27；Ｎ、9.62％
を要求する。実施例６２ ５−（４−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−［１−（tert−ブチル） −１，
１−ジメチルシリル］オキシフェニル）メチル］フェニ
ル｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ペンタン酸エチル
【０２３４】
【化７１】
【０２３５】表題の化合物を、実施例１３に記載される
ものに類似する方法を用い、調製４８の化合物及び５−
ブロモ吉草酸エチルを用いて調製した。その粗製生成物
を、（酢酸エチル／ペンタン、1／2、ｖ／ｖ）で溶離す
るシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、次いで
（ペンタン／イソプロパノール／0.88水酸化アンモニウ
ム、90／10／0.75、ｖ／ｖ）で溶離する第２のカラムに
より精製し、表題の化合物を油として得た。 Ｒf 0.1（酢酸エチル／ペンタン、1／2、ｖ／ｖ） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.76（1Ｈ、ｓ）、7.60
（1Ｈ、ｓ）、7.45−7.10（10Ｈ、ｍ）、6.80−6.64（3
Ｈ、ｍ）、6.22（1Ｈ、ｓ）、5.02（1Ｈ、ｂｒｓ）、4.
16（4Ｈ、ｍ）、3.91（1Ｈ、ｄ）、3.22（1Ｈ、ｄ）、
2.80−2.50（4Ｈ、ｍ）、2.30（4Ｈ、ｍ）、2.10−1.90
（4Ｈ、ｍ）、1.62（2Ｈ、ｍ）、1.22（3Ｈ、ｔ）、1.0
5（6Ｈ、ｍ）。実施例６３ ５−（４−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）ペンタン酸
【０２３６】
【化７２】
【０２３７】表題の化合物を、実施例２２の方法によ
り、実施例６２の化合物を用いて調製した。 Ｒf 0.2（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3、80／20
／4、ｖ／ｖ） ｍ／ｚ 553（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：8.05（1Ｈ、ｓ）、7.80
（1Ｈ、ｓ）、7.45（2Ｈ、ｄ）、7.40−7.15（7Ｈ、
ｍ）、7.05（1Ｈ、ｔ）、6.80−6.60（3Ｈ、ｍ）、4.80
（1Ｈ、ｓ）、4.05（1Ｈ、ｔ）、3.75（1Ｈ、ｄ）、3.2
0（1Ｈ、ｄ）、2.70−2.55（4Ｈ、ｍ）、2.00（4Ｈ、
ｔ）、1.80（2Ｈ、ｍ）、1.40（2Ｈ、ｍ）、1.00（6
Ｈ、2ｘｄ）。実施例６４及び６５ ３−（５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）
プロパン酸メチル及び３−（５−｛４−［（Ｒ）−１−
［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルヘ
キサヒドロピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキ
シフェニル）メチル］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−３−イル）プロパン酸メチル
【０２３８】
【化７３】
【０２３９】塩酸１，４−ジメトキシ−４−オキソ−１
−ブタンイミニウム（J. Med. Chem., 1991, 34, 2468-
73）（89ｍｇ）をＭｅＯＨ（10ｍｌ）中の調製５１（21
3ｍｇ）の化合物の溶液に添加し、その反応混合物を48
時間還流した後、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶
液とに分配した。有機相を分離して飽和食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。その
粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ペンタン（1／1、ｖ／ｖ）
で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに
より精製し、実施例６４を白色の泡状物質（88ｍｇ）と
して得た。 Ｒf 0.45（エーテル） ｍ／ｚ：541（ＭＨ+） δ（ＣＤＣｌ3）：7.88（2Ｈ、ｄ）、7.55（2Ｈ、
ｄ）、7.30−7.10（6Ｈ、ｍ）、6.70−6.60（3Ｈ、
ｍ）、5.07（2Ｈ、ｍ）、3.88（1Ｈ、ｄ）、3.70（3
Ｈ、ｓ）、3.25−3.10（3Ｈ、ｍ）、2.89（2Ｈ、ｍ）、
2.75−2.50（4Ｈ、ｍ）、2.03−1.94（2Ｈ、ｍ）、1.06
（6Ｈ、ｍ）。 実測値 Ｍ+ 541.282 Ｃ32Ｈ36Ｎ4Ｏ4はＭ 541.2815
を要求する。続いて、実施例６５を白色の泡状物質（48
ｍg）として得た。 Ｒf 0.19（エーテル） ｍ／ｚ 540（ＭＨ+） δ（ＣＤＣｌ3）：7.83（2Ｈ、ｄ）、7.43（2Ｈ、
ｄ）、7.30−7.05（6Ｈ、ｍ）、6.75−6.60（3Ｈ、
ｍ）、5.02（1Ｈ、ｂｒ ｓ）、3.86（1Ｈ、ｄ）、3.68
（3Ｈ、ｓ）、3.17（1Ｈ、ｄ）、3.10（2Ｈ、ｍ）、2.7
9（2Ｈ、ｍ）、2.70−2.50（4Ｈ、ｍ）、2.05−1.95（2
Ｈ、ｍ）、1.02（6Ｈ、ｍ）。 実測値 Ｍ+ 540.2965 Ｃ32Ｈ37Ｎ5Ｏ3はＭ 540.2975
を要求する。実施例６６ ３−（５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）
プロパン酸
【０２４０】
【化７４】
【０２４１】表題の化合物を、実施例２２に記載される
ものに類似する方法を用いて、対応するエステル、実施
例６４を用いて調製した。 Ｒf 0.47（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、80／20
／1、ｖ／ｖ） ｍ／ｚ 527（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：7.85（2Ｈ、ｄ）、7.54
（2Ｈ、ｄ）、7.25−7.05（6Ｈ、ｍ）、6.70−6.55（3
Ｈ、ｍ）、4.95（1Ｈ、ｓ）、3.71（1Ｈ、ｄ）、3.21
（1Ｈ、ｄ）、3.01（2Ｈ、ｔ）、2.65−2.40（6Ｈ、
ｍ）、2.00−1.85（2Ｈ、ｍ）、0.99（6Ｈ、ｍ）。 分析：実測値Ｃ、64.70；Ｈ、6.08；Ｎ、9.58。Ｃ31Ｈ
34Ｎ4Ｏ4．2.75Ｈ2ＯはＣ、64.62；Ｈ、6.91；Ｎ、9.72
％を要求する。 ［α］D −3.0゜、ｃ＝0.1／メタノール。実施例６７ ４−（５−｛３−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）
ブタン酸エチル
【０２４２】
【化７５】
【０２４３】ヨウ素（827ｍｇ）及びトリフェニルホス
フィン（855ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（10ｍｌ）中で混合
し、室温で15分間攪拌した。調製５５の化合物（475ｍ
ｇ）、次いでトリエチルアミン（675ｍｇ）をこの混合
物に添加した。この反応混合物を18時間攪拌した後、減
圧下で蒸発させてシリカゲルに予備吸着させ、ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン（10／90−100％ＥｔＯＡｃ、ｖ／ｖ）で
溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、表題の化合物を固体（1.16ｇ）として得た。
【０２４４】表題の化合物はこの反応物から微量成分と
して単離された−この反応物の主要成分は対応するフェ
ノールエステルであった。 Ｒf 0.59（ＥｔＯＡｃ／ペンタン、1／1、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：711（ＭＨ+）。実施例６８ ４−（５−｛３−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）
ブタン酸
【０２４５】
【化７６】
【０２４６】表題の化合物を、実施例２２に記載される
ものに類似する方法を用い、表題の化合物を主要成分と
して含む実施例６７の粗製生成物を用いて調製した。そ
の粗製生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（95／5、ｖ／
ｖ）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、表題の化合物を白色固体として得た。 Ｒf 0.35（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、9／1、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：541（ＭＨ+） δＨ（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：12.11（1Ｈ、ｓ）、9.3
2（1Ｈ、ｓ）、8.05（1Ｈ、ｓ）、7.78（1Ｈ、ｄ）、7.
59（1Ｈ、ｄ）、7.49（1Ｈ、ｍ）、7.30−7.05（6Ｈ、
ｍ）、6.75−6.60（3Ｈ、ｍ）、4.98（1Ｈ、ｓ）、3.72
（1Ｈ、ｄ）、2.94（2Ｈ、ｔ）、2.80−2.50（4Ｈ、
ｍ）、2.37（2Ｈ、ｔ）、2.10−1.90（4Ｈ、ｍ）、1.10
（6Ｈ、ｍ）。 ［α］D −2.60゜、ｃ=0.1／メタノール。実施例６９ ３−（５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イ
ル）プロパン酸
【０２４７】
【化７７】
【０２４８】1Ｍ ＮａＯＨ（1ｍｌ）をジオキサン（1
ｍｌ）中の実施例６５の化合物（29ｍｇ）の溶液に添加
した。生じた溶液を室温で18時間攪拌した後、イオン交
換カラム（ＡＧ−50スルホン酸樹脂）に直接添加した。
このカラムを通して生成物をＨ2Ｏ（100ｍｌ）、次に1
％ 0.88ＮＨ3（200ｍｌ）、続いて2％ 0.88ＮＨ3（30
0ｍｌ）で溶出した。その後、その水溶液を凍結乾燥し
て表題の化合物を白色固体（8ｍｇ）として得た。 Ｒf 0.52（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、80／20
／1、ｖ／ｖ）。 ｍ／Ｚ：526（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：9.25（1Ｈ、ｓ）、7.83
（2Ｈ、ｄ）、7.43（2Ｈ、ｄ）、7.25−7.00（6Ｈ、
ｍ）、6.70−6.55（3Ｈ、ｍ）、4.87（1Ｈ、ｓ）、3.70
（1Ｈ、ｄ）、3.25（1Ｈ、ｄ）、2.87（2Ｈ、ｍ）、2.7
0−2.40（6Ｈ、ｍ）、2.10−1.90（2Ｈ、ｍ）、0.99（6
Ｈ、ｍ）。実施例７０ ３−（５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）
安息香酸メチル
【０２４９】
【化７８】
【０２５０】表題の化合物を、実施例６７に記載される
ものに類似する方法を用いて、調製５６の化合物を用い
て調製した。 Ｒf 0.73（エーテル）。 ｍ／ｚ 589（ＭＨ+）。 δ（ＣＤＣｌ3）：8.76（1Ｈ、ｓ）、8.36（1Ｈ、
ｄ）、8.23（1Ｈ、ｄ）、8.07（2Ｈ、ｄ）、7.70−7.60
（3Ｈ、ｍ）、7.35−7.10（6Ｈ、ｍ）、6.85−6.70（3
Ｈ、ｍ）、5.14（1Ｈ、ｂｒ ｓ）、5.03（1Ｈ、ｂｒ
ｓ）、3.99（3Ｈ、ｓ）、3.92（1Ｈ、ｄ）、3.23（1
Ｈ、ｄ）、2.80−2.60（4Ｈ、ｍ）、2.10−2.00（2Ｈ、
ｍ）、1.11（6Ｈ、ｍ）。実施例７１ ３−［（５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−
４−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン
−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチ
ル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−イ
ル）メチル］安息香酸
【０２５１】
【化７９】
【０２５２】表題の化合物を、実施例２２に記載される
ものに類似する方法を用い、対応するエステル、実施例
７０を用いて調製及び精製し、クリーム色の固体を得
た。 Ｒf 0.70（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、90／10
／1、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：575（ＭＨ+）。 δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：9.35（1Ｈ、ｂｓ）、8.5
8（1Ｈ、ｓ）、8.27（1Ｈ、ｍ）、8.14（1Ｈ、ｍ）、8.
06（2Ｈ、ｄ）、7.69（1Ｈ、ｔ）、7.63（2Ｈ、ｄ）、
7.30−7.10（6Ｈ、ｍ）、6.75−6.60（3Ｈ、ｍ）、5.01
（1Ｈ、ｓ）、3.74（1Ｈ、ｄ）、3.28（2Ｈ、ｍ）、2.7
0−2.55（4Ｈ、ｍ）、2.10−1.90（2Ｈ、ｍ）、1.05（6
Ｈ、ｍ）。 分析：実測値 Ｃ、66.01；Ｈ、6.13；Ｎ、9.01；Ｃ35
Ｈ34Ｎ4Ｏ4．3.4Ｈ2ＯはＣ、66.11；Ｈ、6.47；Ｎ、8.8
1％を要求する。 ［α］D −4.60゜、ｃ＝0.1／メタノール。実施例７２ ４−（５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）
安息香酸メチル
【０２５３】
【化８０】
【０２５４】表題の化合物を、実施例６７に記載される
ものに類似する方法により、調製５７の化合物を用いて
調製し、表題の化合物を白色固体として得た。 Ｒf 0.75（エーテル）。 ｍ／ｚ：589（ＭＨ+） δ（ＣＤＣｌ3）：8.21（4Ｈ、ｍ）、8.06（2Ｈ、
ｄ）、7.64（2Ｈ、ｄ）、7.35−7.15（6Ｈ、ｍ）、6.85
−6.70（3Ｈ、ｍ）、5.14（1Ｈ、ｂｒ ｓ）、5.03（1
Ｈ、ｂｒ ｓ）、3.97（3Ｈ、ｓ）、3.92（1Ｈ、ｄ）、
3.22（1Ｈ、ｄ）、2.80−2.55（4Ｈ、ｍ）、2.10−2.00
（2Ｈ、ｍ）、1.11（6Ｈ、ｍ）。実施例７３ ４−［（５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−
４−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン
−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチ
ル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−イ
ル）メチル］安息香酸
【０２５５】
【化８１】
【０２５６】表題の化合物を、実施例２２に記載される
ものに類似する方法により、実施例７２の化合物を用い
て調製し、表題の化合物を白色固体として得た。 Ｒf 0.68（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、90／10
／1、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：575（ＭＨ+）。 δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：9.34（1Ｈ、ｓ）、8.30
−8.00（6Ｈ、ｍ）、7.63（2Ｈ、ｍ）、7.40−7.10（6
Ｈ、ｍ）、6.80−6.60（3Ｈ、ｍ）、5.02（1Ｈ、ｂ
ｓ）、3.77（1Ｈ、ｂｓ）、3.28（2Ｈ、ｍ）、2.80−2.
30（4Ｈ、ｍ）、2.20−1.95（2Ｈ、ｍ）、1.05（6Ｈ、
ｍ）。 分析：実測値 Ｃ、68.74；Ｈ、6.11；Ｎ、8.89；Ｃ35
Ｈ34Ｎ4Ｏ4．2Ｈ2ＯはＣ、68.84；Ｈ、6.27；Ｎ、9.17
％を要求する。 ［α］D −7.80゜、ｃ＝0.1／メタノール。実施例７４ ３−（３−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
プロパン酸エチル
【０２５７】
【化８２】
【０２５８】ジオキサン（15ｍｌ）中の調製２１の生成
物（400ｍｇ）の溶液に水酸化ナトリウム（180ｍｇ）、
次いでジオキサン（10ｍｌ）中の硫酸テトラブチルアン
モニウム（25ｍｇ）及び塩化エチルスクシニル（222ｍ
ｇ）を添加した。この反応混合物を室温で30分間攪拌
し、次いで還流温度に18時間加熱した後、濾過して減圧
下で蒸発させた。この粗製生成物を、ペンタン／エーテ
ル（60／40、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルでのクロマ
トグラフィーにより精製し、表題の化合物を油（74ｍ
ｇ）として得た。 ｍ／ｚ：556（ＭＨ+）。 δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.95（2Ｈ、ｄ）、7.55
（2Ｈ、ｄ）、7.35−7.15（6Ｈ、ｍ）、6.82−6.65（3
Ｈ、ｍ）、5.10（1Ｈ、ｓ）、4.18（2Ｈ、ｑ）、3.90
（1Ｈ、ｄ）、3.25（3Ｈ、ｍ）、2.92（2Ｈ、ｔ）、2.7
5−2.50（4Ｈ、ｍ）、2.02（2Ｈ、ｍ）、1.25（3Ｈ、
ｔ）、1.10（6Ｈ、ｄｄ）。実施例７５ ３−（３−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
プロパン酸
【０２５９】
【化８３】
【０２６０】表題の化合物を、実施例２２に記載される
ものに類似する方法により、対応するエステル、実施例
７４を用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得
た。 Ｒf 0.16（メチルイソブチルケトン／酢酸／水；2／1
／1）。 ｍ／ｚ：527（ＭＨ+）。 δH（400ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：7.85（2Ｈ、ｄ）、7.50
（2Ｈ、ｄ）、7.22−7.08（6Ｈ、ｍ）、6.70−6.60（3
Ｈ、2ｘｄ）、4.95（1Ｈ、ｓ）、3.70（1Ｈ、ｄ）、3.2
0（1Ｈ、ｄ）、2.95（2Ｈ、ｔ）、2.60（4Ｈ、ｍ）、2.
25（2Ｈ、ｍ）、2.00−1.90（2Ｈ、ｍ）、1.00（6Ｈ、
ｍ）。 ［α］D −1.60゜、ｃ＝0.1／メタノール。実施例７６ ３−（３−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
安息香酸メチル
【０２６１】
【化８４】
【０２６２】塩化モノメチルイソフタロイル（446ｍ
ｇ）をピリジン（20ｍｌ）中の調製２１の生成物（500
ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。この反応混合物を室温で
1時間攪拌し、次に還流温度に18時間加熱した後、その
反応混合物を減圧下で蒸発させてその残滓をトルエン及
びＣＨ2Ｃｌ2と共に共沸した。
【０２６３】この粗製生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2／エーテル
（95／5、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（228ｍ
ｇ）を得た。 Ｒf 0.3（ＣＨ2Ｃｌ2／エーテル、95／5、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：589（ＭＨ+）。 分析：実測値 Ｃ、72.31；Ｈ、6.21；Ｎ、9.23；Ｃ36
Ｈ36Ｎ4Ｏ4．0.5Ｈ2ＯはＣ、72.34；Ｈ、6.24；Ｎ、9.3
7％を要求する。 δ（ＣＤＣｌ3）：8.90（1Ｈ、ｓ）、8.4（1Ｈ、ｄ）、
8.30（1Ｈ、ｄ）、8.10（2Ｈ、ｄ）、7.60（3Ｈ、
ｍ）、7.35−7.15（6Ｈ、ｍ）、6.85−6.70（3Ｈ、
ｍ）、5.14（1Ｈ、ｓ）、4.00（3Ｈ、ｓ）、3.92（1
Ｈ、ｄ）、3.22（1Ｈ、ｄ）、2.80−2.55（4Ｈ、ｍ）、
2.05（2Ｈ、ｍ）、1.12（6Ｈ、ｍ）。実施例７７ ３−（３−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
安息香酸
【０２６４】
【化８５】
【０２６５】表題の化合物を、実施例２２に記載される
ものに類似する方法により、対応するエステル、実施例
７６を用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得
た。 Ｒf 0.21（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、9／1、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：575（ＭＨ+）。 δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：8.65（1Ｈ、ｓ）、8.35
（1Ｈ、ｄ）、8.25（1Ｈ、ｄ）、8.05（2Ｈ、ｄ）、7.7
5（1Ｈ、ｔ）、7.60（2Ｈ、ｄ）、7.30−7.10（6Ｈ、
ｍ）、6.70（3Ｈ、ｍ）、5.00（1Ｈ、ｓ）、3.75（1
Ｈ、ｄ）、2.60（4Ｈ、ｍ）、2.00（2Ｈ、ｍ）、1.05
（6Ｈ、ｍ）。 分析：実測値 Ｃ、69.07；Ｈ、5.77；Ｎ、9.00；Ｃ35
Ｈ34Ｎ4Ｏ4.1.75Ｈ2ＯはＣ、69.35；Ｈ、6.24；Ｎ、9.2
4％を要求する。 ［α］D −8.0゜、ｃ＝0.1／メタノール。実施例７８ ４−（３−４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−
ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１
−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フ
ェニル−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）安息
香酸メチル
【０２６６】
【化８６】
【０２６７】ＣＨ2Ｃｌ2（6ｍｌ）中の調製２１の化合
物（500ｍｇ）の攪拌溶液にテレフタル酸モノメチル（2
23ｍｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（0.2ｍｌ）、ジメチ
ルアミノピリジン（68ｍｇ）及び１−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（26
0ｍｇ）をそれぞれ添加した。この反応混合物を室温で1
8時間攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、その残滓
をＥｔＯＡｃ／Ｈ2Ｏに分配した。有機相を分離して飽
和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸
発させて表題の化合物（629ｍｇ）を得、それをさらに
精製することなく直ちに用いた。上記中間体（629ｍ
ｇ）をピリジン（10ｍｌ）に溶解し、還流温度に18時間
加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発させてトルエン及びＣ
Ｈ2Ｃｌ2と共に共沸させた。この粗製生成物をＣＨ2Ｃ
ｌ2／エーテル（95／5、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化
合物を油（221ｍｇ）として得た。 ｍ／ｚ：589（ＭＨ+）。 δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：8.31（2Ｈ、ｄ）、8.22
（2Ｈ、ｄ）、8.10（2Ｈ、ｄ）、7.60（2Ｈ、ｄ）、7.3
5−7.15（6Ｈ、ｍ）、6.85−6.75（2Ｈ、ｍ）、6.70（1
Ｈ、ｍ）、5.15（1Ｈ、ｓ）、4.00（3Ｈ、ｓ）、3.90
（1Ｈ、ｄ）、3.20（1Ｈ、ｄ）、2.80−2.55（4Ｈ、
ｍ）、2.05（2Ｈ、ｍ）、1.15（6Ｈ、ｍ）。実施例７９ ４−（３−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
安息香酸
【０２６８】
【化８７】
【０２６９】表題の化合物を、実施例２２に記載される
ものに類似する方法により、対応するエステル、実施例
７８を用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得
た。 ｍ／ｚ：575（ＭＨ+）。 δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：8.27（2Ｈ、ｄ）、8.18
（2Ｈ、ｄ）、8.00（2Ｈ、ｄ）、7.60（2Ｈ、ｄ）、7.2
0（5Ｈ、ｍ）、7.10（1Ｈ、ｍ）、6.80−6.60（3Ｈ、
ｍ）、5.00（1Ｈ、ｓ）、3.80（1Ｈ、ｄ）、3.20（1
Ｈ、ｄ）、2.60（4Ｈ、ｍ）、2.00（2Ｈ、ｍ）、1.00
（6Ｈ、ｄｄ）。 分析：実測値 Ｃ、69.42；Ｈ、6.02；Ｎ、8.55；Ｃ35
Ｈ34Ｎ4Ｏ4．1.7Ｈ2ＯはＣ、69.45；Ｈ、6.23；Ｎ、9.2
6％を要求する。実施例８０ ３−（３−｛３−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
プロパン酸エチル
【０２７０】
【化８８】
【０２７１】表題の化合物を、実施例７４に記載される
ものに類似する方法により、調製５９の化合物及び塩化
エチルスクシニルから調製た。 Ｒf 0.7（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、9／1、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：556（ＭＨ+）。実施例８１ ３−（３−｛３−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１
−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フ
ェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）プ
ロパン酸
【０２７２】
【化８９】
【０２７３】表題の化合物を、実施例２２に記載される
ものに類似する方法により、実施例８０の化合物を用い
て調製し、表題の化合物を白色固体として得た。 Ｒf 0.13（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、9／1、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：528（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：8.05（1Ｈ、ｓ）、7.80
（1Ｈ、ｄ）、7.58（1Ｈ、ｄ）、7.45（1Ｈ、ｔ）、7.2
0（5Ｈ、ｍ）、7.10（1Ｈ、ｔ）、6.73（1Ｈ、ｄ）、6.
70（1Ｈ、ｓ）、6.60（1Ｈ、ｄ）、4.96（1Ｈ、ｓ）、
3.72（1Ｈ、ｄ）、3.50−3.10（4Ｈ、ｍ）、2.65（4
Ｈ、ｍ）、2.30（1Ｈ、ｄ）、2.00（2Ｈ、ｍ）、1.02
（6Ｈ、ｍ）。 分析：実測値 Ｃ、66.52；Ｈ、6.62；Ｎ、9.99；Ｃ31
Ｈ34Ｎ4Ｏ4．1.8Ｈ2ＯはＣ、66.60；Ｈ、6.78；Ｎ、10.
02％を要求する。実施例８２ ４−（３−｛３−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
ブタン酸エチル
【０２７４】
【化９０】
【０２７５】表題の化合物を、実施例７４に記載される
ものに類似する方法により、調製５９の化合物及び塩化
エチルグルタリルを用いて調製した。 Ｒf 0.24（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、95／5、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：568（ＭＨ+）。実施例８３ ４−（３−｛３−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］
フェニル｝−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）
ブタン酸
【０２７６】
【化９１】
【０２７７】表題の化合物を、実施例２２に記載される
ものに類似する方法により、対応するエステル、実施例
８２を用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得
た。 Ｒf 0.1（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、9／1、ｖ／ｖ）。 ｍ／Ｚ：541（ＭＨ+）。 δH（400ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：8.05（1Ｈ、ｓ）、7.80
（1Ｈ、ｄ）、7.60（1Ｈ、ｄ）、7.45（1Ｈ、ｔ0、7.20
（5Ｈ、ｍ）、7.10（1Ｈ、ｔ）、6.70（2Ｈ、ｍ）、6.6
0（1Ｈ、ｄ）、4.98（1Ｈ、ｓ）、3.72（1Ｈ、ｄ）、3.
10（1Ｈ、ｄ）、3.00（2Ｈ、ｔ）、2.65（4Ｈ、ｍ）、
2.35（2Ｈ、ｔ）、1.98（4Ｈ、ｍ）、1.02（6Ｈ、
ｍ）。 分析：実測値 Ｃ、68.88；Ｈ、6.83；Ｎ、9.98；Ｃ32
Ｈ36Ｎ4Ｏ4．Ｈ2ＯはＣ、 68.80；Ｈ、6.86；Ｎ、10.03％を要求する。実施例８４ ２−｛５−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリ
ル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ
−インドル−１−イル｝酢酸エチル
【０２７８】
【化９２】
【０２７９】フッ化テトラエチルアンモニウム（250ｍ
ｇ）をアセトニトリル（10ｍｌ）中の調製６２の化合物
（650ｍｇ）の溶液に添加した。この反応混合物を5分間
攪拌した後、水に注ぎ入れてＥｔＯＡｃ（×3）で抽出
した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。その粗製生成物
を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3（97／3／1、ｖ
／ｖ）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、表題の化合物（330ｍｇ）を得た。 Ｒf 0.5（溶媒） ｍ／ｚ：462（ＭＨ+） δ（ＣＤＣｌ3）：7.68（1Ｈ、ｓ）、7.34（1Ｈ、
ｄ）、7.16（2Ｈ、ｍ）、7.08（1Ｈ、ｄ）、6.80（1
Ｈ、ｄ）、6.70（1Ｈ、ｓ）、6.65（1Ｈ、ｄ）、6.50
（1Ｈ、ｓ）、5.92（1Ｈ、ｍ）、5.60（1Ｈ、ｂｒ
ｓ）、5.36−5.16（3Ｈ、ｍ）、4.82（2Ｈ、ｓ）、4.2
（2Ｈ、ｔ）、3.40（1Ｈ、ｄｄ）、2.98−2.80（2Ｈ、
ｍ）、2.70（2Ｈ、ｍ）、2.54（1Ｈ、ｍ）、2.20（1
Ｈ、ｍ）、2.00（1Ｈ、ｍ）、1.30（3Ｈ、ｔ）、1.20
（3Ｈ、ｄ）、1.00（3Ｈ、ｄ）。 実測値：Ｃ、72.48；Ｈ、7.71；Ｎ、8.85。Ｃ28Ｈ35Ｎ3
Ｏ3．0.1Ｈ2ＯはＣ、72.57；Ｈ、7.66；Ｎ、9.07％を要
求する。実施例８５ ２−｛５−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリ
ル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ
−インドル−１−イル｝酢酸
【０２８０】
【化９３】
【０２８１】表題の化合物を、実施例２２に記載される
ものに類似する方法により、対応するエステル、実施例
８４を用いて調製し、表題の化合物を白色固体として得
た。 Ｒf 0.3（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3、80／20
／3、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：434（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：7.50（1Ｈ、ｓ）、7.25
−7.00（4Ｈ、ｍ）、6.75（2Ｈ、ｄ）、6.60（1Ｈ、
ｄ）、6.30（1Ｈ、ｓ）、5.85−5.70（1Ｈ、ｍ）、5.20
−5.05（2Ｈ、2ｘｄ）、4.90（3Ｈ、ｄ）、3.10−3.20
（2Ｈ、ｍ）、2.95（1Ｈ、ｍ）、2.70（2Ｈ、ｍ）、2.5
0（1Ｈ、ｍ）、2.30（1Ｈ、ｓ）、2.20（1Ｈ、ｍ）、1.
95（1Ｈ、ｍ）、1.05（3Ｈ、ｄ）、0.95（3Ｈ、ｄ）。実施例８６ ５−｛５−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリ
ル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ
−インドル−１−イル｝ペンタン酸
【０２８２】
【化９４】
【０２８３】表題の化合物を、対応するエチルエステル
から、実施例に２２に記載されるものに類似する方法に
より調製し、表題の化合物を白色固体として得た。 Ｒf 0.35（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3、80／20
／3、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：476（ＭＨ+）。 δH（400ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：7.50（1Ｈ、ｓ）、7.35
（1Ｈ、ｄ）、7.30（1Ｈ、ｄ）、7.20（1Ｈ、ｄ）、7.1
0（1Ｈ、ｔ）、6.80（2Ｈ、ｍ）、6.60（1Ｈ、ｍ）、6.
32（1Ｈ、ｓ）、5.85−5.70（1Ｈ、ｍ）、5.20−5.05
（2Ｈ、2ｘｄ）、4.90（1Ｈ、ｓ）、4.10（2Ｈ、ｔ）、
3.10（2Ｈ、ｍ）、2.90（1Ｈ、ｍ）、2.75−2.60（2
Ｈ、ｍ）、2.55（1Ｈ、ｍ）、2.20−2.00（4Ｈ、ｍ）、
1.75（2Ｈ、ｍ）、1.45（2Ｈ、ｍ）、1.10（3Ｈ、
ｄ）、0.95（3Ｈ、ｄ）。 分析：実測値 Ｃ、70.56；Ｈ、7.65；Ｎ、8.73；Ｃ29
Ｈ37Ｎ3Ｏ3．1Ｈ2ＯはＣ、70.55；Ｈ、7.96；Ｎ、8.51
％を要求する。 上記化合物の前駆体は、調製８８のアルデヒド及び５−
ブロモ吉草酸エチルから、実施例４６の調製において用
いたものに類似する方法に従って調製した。実施例８７ ５−｛５−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベン
ジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ
−インダゾル−１−イル｝ペンタン酸
【０２８４】
【化９５】
【０２８５】フッ化テトラエチルアンモニウム（313ｍ
ｇ）をアセトニトリル（25ｍｌ）中の調製６５の化合物
（935ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。この反応混合物を
室温で30分間攪拌して減圧下で蒸発させ、その残滓をＥ
ｔＯＡｃ／炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を分
離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて減圧下で蒸発させ、その
残滓をジオキサン／ＭｅＯＨ（1／1、40ｍｌ）に溶解し
て2Ｎ ＮａＯＨ（3.5ｍｌ）を添加し、その反応混合物
を室温で1時間攪拌した。次に、5Ｎ ＮａＯＨ（3ｍ
ｌ）を添加し、その混合物をさらに1時間攪拌した後、
その溶液を5Ｎ ＨＣｌでｐＨ2.0に酸性化し、直ちに0.
88ＮＨ3でｐＨ9.0に再塩基性化した。この溶液をシリカ
ゲルに予備吸収させ、減圧下で蒸発させた。この粗製生
成物をＣＨ 2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3（80／20／3、
ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。その生成物を、Ｈ2Ｏ／アセト
ニトリルの溶出勾配（90／10−10／90）で溶出するポリ
スチレン逆相樹脂でさらに精製した。アセトニトリルを
減圧下で蒸発させ、残留する水溶液を凍結乾燥して表題
の化合物を白色固体（535ｍｇ）として得た。 Ｒf 0.17（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3、80／20
／3）。 ｍ／ｚ：527（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：7.97（1Ｈ、ｓ）、7.68
（1Ｈ、ｓ）、7.55（1Ｈ、ｄ）、7.42（1Ｈ、ｄ）、7.2
3（5Ｈ、ｍ）、7.10（1Ｈ、ｔ）、6.75（2Ｈ、ｍ）、6.
60（1Ｈ、ｄ）、4.95（1Ｈ、ｓ）、4.33（2Ｈ、ｔ）、
3.73（1Ｈ、ｄ）、3.28（1Ｈ、ｄ）、2.65（4Ｈ、
ｍ）、2.17（2Ｈ、ｍ）、1.99（2Ｈ、ｍ）、1.79（2
Ｈ、ｍ）、1.42（2Ｈ、ｍ）、1.01（6Ｈ、ｍ）。 分析：実測値 Ｃ、70.72；Ｈ、7.44；Ｎ、10.67；Ｃ32
Ｈ38Ｎ4Ｏ3．Ｈ2ＯはＣ、70.56；Ｈ、7.40；Ｎ、10.29
％を要求する。 ［α］D −17.2゜、ｃ＝0.1／メタノール。実施例８８ ２−｛５−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベン
ジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル−１Ｈ−
インダゾル−１−イル｝酢酸
【０２８６】
【化９６】
【０２８７】表題の化合物を、実施例８７に記載される
ものに類似する方法により、対応するエステルから調製
及び精製し、白色固体を得た。 Ｒf 0.31（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3、80／20
／3、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：485（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：7.92（1Ｈ、ｓ）、7.70
（1Ｈ、ｓ）、7.43（7Ｈ、ｍ）、7.18（1Ｈ、ｔ）、6.7
7（3Ｈ、ｍ）、5.26（1Ｈ、ｂｓ）、4.96（2Ｈ、ｓ）、
4.43（1Ｈ、ｍ）、3.93（1Ｈ、ｄ）、3.25（1Ｈ、
ｍ）、3.05（1Ｈ、ｍ）、2.80（3Ｈ、ｍ）、2.29（1
Ｈ、ｍ）、1.34（3Ｈ、ｄ）、1.18（3Ｈ、ｄ）。 分析：実測値 Ｃ、68.12；Ｈ、6.86；Ｎ、10.94；Ｃ29
Ｈ32Ｎ4Ｏ3．1.5Ｈ2ＯはＣ、68.08；Ｈ、6.90；Ｎ、10.
95％を要求する。 ［α］Ｄ −20.2゜、ｃ＝0.8／メタノール。実施例８９ ２−｛５−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベン
ジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ
−インドル−１−イル｝酢酸
【０２８８】
【化９７】
【０２８９】表題の化合物を、実施例８７の方法によ
り、調製６６の化合物から調製及び精製し、表題の化合
物を白色固体として得た。 Ｒf 0.23（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3、80／20
／3、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：484（ＭＨ+）。 δH（400ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：9.20（1Ｈ、ｂｓ）、7.5
0（1Ｈ、ｓ）、7.21（8Ｈ、ｍ）、7.07（1Ｈ、ｍ）、6.
75（2Ｈ、ｍ）、6.57（1Ｈ、ｍ）、6.34（1Ｈ、ｓ）、
4.87（3Ｈ、ｓ）、3.70（1Ｈ、ｄ）、3.30（1Ｈ、
ｄ）、2.64（4Ｈ、ｍ）、2.02（2Ｈ、ｍ）、1.02（6
Ｈ、ｍ）。 分析：実測値 Ｃ、71.83；Ｈ、7.08；Ｎ、8.57；Ｃ30
Ｈ33Ｎ3Ｏ3．Ｈ2ＯはＣ、71.83；Ｈ、7.03；Ｎ、8.38％
を要求する。 ［α］D −18.2゜、ｃ＝0.1／メタノール。実施例９０ ２−｛５−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベン
ジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ
−インドル−１−イル｝ペンタン酸
【０２９０】
【化９８】
【０２９１】表題の化合物を、実施例８７に記載される
ものに類似する方法により、対応するエステルから調製
及び精製し、表題の化合物を白色固体として得た。 Ｒf 0.28（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3、80／20
／3、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：526（ＭＨ+）。 δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：7.51（1Ｈ、ｓ）、7.32
（6Ｈ、ｍ）、7.20（2Ｈ、ｍ）、7.08（1Ｈ、ｄ）、6.7
8（2Ｈ、ｍ）、6.58（1Ｈ、ｄ）、6.33（1Ｈ、ｄ）、4.
87（1Ｈ、ｂｓ）、4.12（2Ｈ、ｔ）、3.69（1Ｈ、
ｄ）、3.31（1Ｈ、ｄ）、2.68（4Ｈ、ｍ）、2.19（2
Ｈ、ｔ）、2.03（2Ｈ、ｍ）、1.61（2Ｈ、ｍ）、1.43
（2Ｈ、ｍ）、1.02（6Ｈ、ｍ）。 分析：実測値 Ｃ、73.36；Ｈ、7.60；Ｎ、7.79；Ｃ33
Ｈ39Ｎ3Ｏ3．0.75Ｈ2ＯはＣ、73.51；Ｈ、7.57；Ｎ、7.
79％を要求する。 ［α］D −20.70゜、ｃ＝0.11／メタノール。 上記化合物の前駆体は、調製８８のアルデヒド及びブロ
モ吉草酸５−エチルから、実施例５２の調製において用
いたものに類似する方法に従って調製した。実施例９１及び９２ ５−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−
２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−
１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−エチル
−１Ｈ−インドル−１−イル−カルボン酸エチル及び５
−［（Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−
２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−
１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−エチル
−１Ｈ−インドル−１−イル−カルボン酸エチル
【０２９２】
【化９９】
【０２９３】表題の化合物を、調製４に記載されるもの
に類似する方法により、調製６８の化合物、（−）−
（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペ
ラジン、ベンゾトリアゾール及び臭化３−トリメチルシ
リルオキシフェニルマグネシウムを用いて調製した。そ
の粗製生成物を、ヘキサン／イソプロパノール／0.88Ｎ
Ｈ３（95／5／0.25、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーにより精製し、分離した純
粋なジアステレオ異性体を得た。実施例９１ Ｒf 0.29（ヘキサン／イソプロパノール／0.88ＮＨ3、
90／10／0.75）。 ｍ／ｚ：526（ＭＨ+）。 δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.70（1Ｈ、ｓ）、7.48
−7.15（8Ｈ、ｍ）、6.90（2Ｈ、ｍ）、6.72（2Ｈ、
ｍ）、5.15（1Ｈ、ｓ）、4.80（1Ｈ、ｂｓ）、4.60（2
Ｈ、ｑ）、4.38（2Ｈ、ｑ）、3.90（1Ｈ、ｄ）、3.25
（1Ｈ、ｄ）、2.70（4Ｈ、ｍ）、2.08（2Ｈ、ｍ）、1.4
0（6Ｈ、ｍ）、1.10（6Ｈ、ｍ）。実施例９２ Ｒf 0.29（ヘキサン／イソプロパノール／0.88ＮＨ3、
90／10／0.75）。 ｍ／Ｚ：526（ＭＨ+）。 δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.70（1Ｈ、ｓ）、7.48
−7.15（8Ｈ、ｍ）、6.90（2Ｈ、ｍ）、6.72（2Ｈ、
ｍ）、5.17（1Ｈ、ｓ）、4.60（1Ｈ、ｂｓ）、4.40（2
Ｈ、ｑ）、4.38（2Ｈ、ｑ）、3.98（1Ｈ、ｄ）、3.29
（1Ｈ、ｄ）、2.70（4Ｈ、ｍ）、2.05（2Ｈ、ｍ）、1.4
0（6Ｈ、ｍ）、1.15（3Ｈ、ｄ）、1.05（3Ｈ、ｄ）。実施例９３ ５−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−
２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−
１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−エチル
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０２９４】
【化１００】
【０２９５】表題の化合物を、実施例２２の方法によ
り、対応するエステル、実施例９１から調製し、表題の
化合物を固体として得た。 Ｒf 0.30（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3、80／20
／3、ｖ／ｖ） Ｍｐｔ：172−176℃。 δH（400ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：12.24（1Ｈ、ｂｓ）、9.
23（1Ｈ、ｓ）、7.61（1Ｈ、ｓ）、7.50（1Ｈ、ｄ）、
7.40（1Ｈ、ｄ）、7.35−7.05（7Ｈ、ｍ）、6.77（2
Ｈ、ｍ）、6.58（1Ｈ、ｄ）、4.91（1Ｈ、ｓ）、4.55
（2Ｈ、ｑ）、3.72（1Ｈ、ｄ）、3.35（1Ｈ、ｄ）、2.6
9（4Ｈ、ｍ）、2.05（2Ｈ、ｍ）、1.22（3Ｈ、ｔ）、1.
02（6Ｈ、ｍ）。 分析：実測値 Ｃ、71.86；Ｈ、7.18；Ｎ、7.95；Ｃ31
Ｈ35Ｎ3Ｏ3．1.25Ｈ2ＯはＣ、71.58；Ｈ、7.27；Ｎ、8.
08％を要求する。 ［α］D −25.7゜、ｃ＝0.11／ＤＭＳＯ。実施例９４ ５−［（Ｓ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−
２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−
１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１−エチル
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０２９６】
【化１０１】
【０２９７】表題の化合物を、実施例２２の方法によ
り、対応するエステル、実施例９２から調製し、表題の
化合物を白色固体として得た。 Ｒf 0.30（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3、80／20
／3、ｖ／ｖ） Ｍｐｔ：170−175℃。 δH（400ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：9.27（1Ｈ、ｂｓ）、7.6
0（1Ｈ、ｓ）、7.48（1Ｈ、ｄ）、7.37（1Ｈ、ｄ）、7.
28（4Ｈ、ｍ）、7.19（1Ｈ、ｍ）、7.07（2Ｈ、ｍ）、
6.76（2Ｈ、ｍ）、6.59（1Ｈ、ｄ）、4.90（1Ｈ、
ｓ）、4.55（2Ｈ、ｑ）、3.70（1Ｈ、ｄ）、3.30（1
Ｈ、ｄ）、2.67（4Ｈ、ｍ）、2.03（2Ｈ、ｍ）、1.25
（3Ｈ、ｔ）、1.03（6Ｈ、ｍ）。 分析：実測値 Ｃ、71.65；Ｈ、7.23；Ｎ、8.05；Ｃ31
Ｈ35Ｎ3Ｏ3．1.25Ｈ2ＯはＣ、71.58；Ｈ、7.27；Ｎ、8.
08％を要求する。 ［α］D −16.0゜、ｃ＝0.1／ＤＭＳＯ。実施例９５ ２−｛６−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベン
ジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ
−インドル−１−イル｝酢酸
【０２９８】
【化１０２】
【０２９９】表題の化合物を実施例８７の方法により調
製７１の生成物から調製及び精製し、固体を得た。 Ｒf 0.2（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3、90／10
／1、ｖ／ｖ）。 δH（400ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：9.20（1Ｈ、ｂｓ）、7.4
0（2Ｈ、ｄ）、7.25（5Ｈ、ｍ）、7.20（1Ｈ、ｍ）、7.
01（2Ｈ、ｍ）、6.80（2Ｈ、ｍ）、6.55（1Ｈ、ｄ）、
6.30（1Ｈ、ｓ）、4.95（2Ｈ、ｄ）、4.78（1Ｈ、
ｓ）、3.60（1Ｈ、ｄ）、3.20（1Ｈ、ｍ）、2.80−2.60
（4Ｈ、ｍ）、2.05（2Ｈ、ｍ）、1.05（3Ｈ、ｄ）、0.9
5（3Ｈ、ｄ）。 分析：実測値 Ｃ、73.27；Ｈ、6.94；Ｎ、8.55；Ｃ30
Ｈ33Ｎ3Ｏ3．0.45Ｈ2ＯはＣ、73.26；Ｈ、6.93；Ｎ、8.
55％を要求する。 溶解度：6ｍｇ／１ｍｌ ｄｍｓｏ。 ［α］D ＋9.0゜、ｃ＝0.1／ＤＭＳＯ実施例９６ ２−｛６−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベン
ジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−１Ｈ
−インドル−１−イル｝ペンタン酸
【０３００】
【化１０３】
【０３０１】表題の化合物を実施例８７の方法により対
応するエチルエステルから調製及び精製し、表題の化合
物を白色固体として得た。 Ｒf 0.65（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／0.88ＮＨ3、80／20
／4、ｖ／ｖ） ｍ／ｚ：526（ＭＨ+）。 δH（400ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：7.50（1Ｈ、ｓ）、7.40
（1Ｈ、ｄ）、7.25（5Ｈ、ｓ）、7.20（1Ｈ、ｍ）、7.0
0（2Ｈ、ｍ）、6.80（2Ｈ、ｍ）、6.55（1Ｈ、ｄ）、6.
25（1Ｈ、ｓ）、4.90（1Ｈ、ｓ）、4.05（2Ｈ、ｔ）、
3.63（1Ｈ、ｄ）、3.03（1Ｈ、ｄ）、2.75−2.60（4
Ｈ、ｍ）、2.20（2Ｈ、ｔ）、2.05（2Ｈ、ｍ）、1.75
（2Ｈ、ｍ）、1.40（2Ｈ、ｍ）、1.05（3Ｈ、ｄ）、0.9
5（3Ｈ、ｄ）。 分析：実測値 Ｃ、72.72；Ｈ、7.60；Ｎ、7.73；Ｃ33
Ｈ39Ｎ3Ｏ3．Ｈ2ＯはＣ、72.64；Ｈ、7.48；Ｎ、8.17％
を要求する。 ［α］D −8.00゜、ｃ＝0.1／メタノール。 上記化合物の前駆体は、調製１０５のアルデヒド及びブ
ロモ吉草酸５−エチルから、実施例５６の調製において
用いたものに類似する方法に従って調製した。実施例９７ ５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベン
ジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フェニ
ル｝ニコチン酸
【０３０２】
【化１０４】
【０３０３】表題の化合物を実施例６０の方法により調
製７４の化合物から調製及び精製し、この生成物を白色
固体として得た。 ｍ／ｚ：508（ＭＨ+）。 δH（400ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：8.90（1Ｈ、ｓ）、8.80
（1Ｈ、ｓ）、8.30（1Ｈ、ｓ）、7.65（2Ｈ、ｄ）、7.5
0（2Ｈ、ｄ）、7.30−7.10（6Ｈ、ｍ）、6.80−6.60（3
Ｈ、ｍ）、4.95（1Ｈ、ｓ）、3.75（1Ｈ、ｄ）、3.20
（1Ｈ、ｄ）、2.65（4Ｈ、ｍ）、2.00（2Ｈ、ｍ）、1.0
5（6Ｈ、2ｘｄ）。 分析：実測値 Ｃ、66.20；Ｈ、6.64；Ｎ、6.87；Ｃ32
Ｈ33Ｎ3Ｏ3．4Ｈ2ＯはＣ、66.30；Ｈ、7.13；Ｎ、7.25
％を要求する。実施例９８ ３−（｛５−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジ
ル−２，５−ジメチルピペラジニル］（３−メトキシフ
ェニル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソイン
ドル−２−イル｝メチル）安息香酸
【０３０４】
【化１０５】
【０３０５】乾燥ＴＨＦ（20ｍｌ）中の調製７９の化合
物（250ｍｇ）の溶液に炭酸カリウム（400ｍｇ）及び3
−ブロモメチル安息香酸メチル（156ｍｇ）を添加し
た。この反応混合物を還流下で2時間加熱した。この混
合物を室温に冷却し、メタノール（20ｍｌ）及び水酸化
ナトリウム（5ｍｌ、2Ｎ水溶液）を添加した。その混合
物をさらに2時間加熱して室温に冷却し、塩酸（2Ｎ水溶
液）で酸性化した。その溶液のｐＨを水酸化アンモニウ
ム溶液で調整し、真空中で蒸発させて乾燥させた。その
残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジク
ロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム；84：1
4：12）により精製し、表題の化合物、127ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：576（ＭＨ+）実施例９９ ３−（｛５−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジ
ル−２，５−ジメチルピペラジニル］（３−ヒドロキシ
フェニル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソイ
ンドル−２−イル｝メチル）安息香酸
【０３０６】
【化１０６】
【０３０７】三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の1Ｎ溶
液800ｍｌ）を実施例９８の化合物（106ｍｇ）の攪拌溶
液に添加した。生じた白色沈殿を室温で2時間攪拌し
た。反応をメタノール性水酸化アンモニウム（1：1、ｖ
／ｖ）で停止させ、真空中で蒸発させて乾燥させた。そ
の残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム；84：
14：2）により精製し、表題の化合物、36.5ｍｇを得
た。 ｍ／ｚ：576（ＭＨ+）実施例１００ ２−（｛５−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジ
ル−２，５−ジメチルピペラジニル］（３−メトキシフ
ェニル）メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソイン
ドル−２−イル｝カルボニル）安息香酸
【０３０８】
【化１０７】
【０３０９】乾燥ＴＨＦ（10ｍｌ）中の調製７９の化合
物（250ｍｇ）の溶液に無水フタル酸（84ｍｇ）を添加
した。この反応混合物を還流下で2時間加熱した。その
混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発させて乾燥させ
た。その残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウ
ム；84：14：2）により精製し、表題の化合物、200ｍｇ
を得た。 ｍ／ｚ：442（Ｍ−［Ｃ8Ｈ5Ｏ3］+） δH（400ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：8.00（1Ｈ、ｔ）、
7−60−6.70（15Ｈ、ｍ）、5.05（1Ｈ、ｂｒ ｓ）、4.
80（3Ｈ、ｓ）、4.40（2Ｈ、ｄ）、4.15（1Ｈ、ｍ）、
3.70（3Ｈ、ｍ）、3.60（1Ｈ、ｍ）、2.90−2.60（4
Ｈ、ｍ）、2.40−2.00（2Ｈ、ｍ）、1.18（3Ｈ、ｄ）、
1.08（3Ｈ、ｍ）。実施例１０１ ３−（３−｛４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベ
ンジル−２，５−ジメチルピペラジニル］（３−メトキ
シフェニル）メチル］フェニル｝−１−アゼチジニル）
プロパン酸メチル
【０３１０】
【化１０８】
【０３１１】乾燥アセトニトリル（25ｍｌ）中の調製８
２の化合物（237ｍｇ）、炭酸カリウム（215ｍｇ）及び
２−ブロモプロピオン酸メチル（63ｍｌ）を室温で18時
間攪拌した。この反応混合物を蒸発させて乾燥させ、そ
の残滓を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し
て乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて乾燥さ
せた。その残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィー（ペンタン：イソプロパノール：水酸化アンモニウ
ム；95：5：0.5）により精製し、表題の化合物、128ｍ
ｇを得た。 ｍ／ｚ：542（ＭＨ+） Ｒf： 0.60（ペンタン：イソプロパノール：水酸化ア
ンモニウム；90：10：0.75） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.40（2Ｈ、ｄ）、7.33
−7.14（8Ｈ、ｍ）、6.80（3Ｈ、ｍ）、5.07（1Ｈ、
ｓ）、3.90（1Ｈ、ｄ）、3.80−3.63（9Ｈ、ｍ）、3.22
（1Ｈ、ｄ）、3.12（2Ｈ、ｍ）、2.82−2.52（6Ｈ、
ｍ）、2.40（2Ｈ、ｔ）、2.01（2Ｈ、ｍ）、1.08（6
Ｈ、ｄ）。実施例１０２ ３−（３−｛４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベ
ンジル−２，５−ジメチルピペラジニル］（３−メトキ
シフェニル）メチル］フェニル｝−１−アゼチジニル）
プロパン酸
【０３１２】
【化１０９】
【０３１３】実施例１０１の化合物（128ｍｇ）をメタ
ノール（6ｍｌ）及びジオキサン（6ｍｌ）に溶解し、水
酸化ナトリウムを添加した（5Ｎ溶液1ｍｌ）。この反応
混合物を室温で2時間攪拌した。その反応混合物を氷酢
酸で酸性化し、直ちに水酸化アンモニウムでｐＨ9に塩
基性化した。有機溶媒を真空中で除去し、残留する水溶
液を逆相ポリスチレンゲルカラム上に積層した。このカ
ラムを水／アセトニトリル（100ｍｌ中、20％増分で10
0：0ないし0：100）で溶出した。その水溶液を凍結乾燥
して表題の化合物、111ｍｇを白色固体として得た。 ｍ／ｚ：528（ＭＨ+） ｍ．ｐ．：93−96℃ Ｒf：0.17（ジクロロメタン：メタノール：水酸化アン
モニウム；80：20：3） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.42（2Ｈ、ｄ）、7.33
−7.12（8Ｈ、ｍ）、6.79（3Ｈ、ｍ）、5.04（1Ｈ、
ｓ）、4.08（2Ｈ、ｔ）、3.88（2Ｈ、ｄ）、3.78（3
Ｈ、ｓ）、3.42（2Ｈ、ｔ）、3.02（1Ｈ、ｍ）、2.96
（3Ｈ、ｔ）、2.57（4Ｈ、ｍ）、2.40（2Ｈ、ｔ）、2.0
0（2Ｈ、ｍ）、1.08（6Ｈ、ｄ）。実施例１０３ ３−（３−｛４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベ
ンジル−２，５−ジメチルピペラジニル］（３−ヒドロ
キシフェニル）メチル］フェニル｝−１−アゼチジニ
ル）プロパン酸
【０３１４】
【化１１０】
【０３１５】三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の1Ｎ溶
液462ｍｌ）を実施例１０２の化合物（61ｍｇ）の攪拌
溶液に添加した。生じた白色沈殿を室温で1時間攪拌し
た。反応をメタノール性水酸化アンモニウム（1：1 ｖ
／ｖ）で停止させ、真空中で蒸発させて乾燥させた。そ
の残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム；80：
20：3）により精製し、表題の化合物、42.4ｍｇを得
た。 ｍ／ｚ：514（ＭＨ+） Ｒf：0.16（ジクロロメタン：メタノール：水酸化アン
モニウム；80：20：3） ｍ．ｐ．：142−5℃ δH（400ＭＨｚ、ｄ6−ＤＭＳＯ）：7.35−7.15（9Ｈ、
ｍ）、7.08（1ｈ、ｔ）、6.72（2Ｈ、ｍ）、6.61（1
Ｈ、ｍ）、4.80（1Ｈ、ｓ）、3.70（1Ｈ、ｄ）、3.58
（3Ｈ、ｍ）、3.27（1Ｈ、ｄ）、3.07（2Ｈ、ｔ）、2.6
1（6Ｈ、ｍ）、2.18（3Ｈ、ｔ）、1.95（2Ｈ、ｍ）、1.
00（6Ｈ、2ｘｄ）。実施例１０４ ２−［７−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル
−２，５−ジメチルピペラジニル］（３−メトキシフェ
ニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソ
キノリニル］酢酸メチル
【０３１６】
【化１１１】
【０３１７】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ｍｌ）
中の調製９２の化合物（1.0ｇ）の溶液に炭酸カリウム
（1.22ｇ）及びブロモ酢酸メチル（0.172ｍｌ）を添加
し、この反応物を50℃で16時間加熱した。この反応物を
冷却して水（50ｍｌ）を添加し、その混合物を酢酸エチ
ル（×3）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）させ、濾過して溶媒を減圧下で除去した。この粗
製生成物をシリカゲルを用いてジクロロメタン：メタノ
ール（97.5：2.5）で溶出して精製し、表題の化合物
（0.87ｇ）を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ 529（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝1.06（6Ｈ、ｍ）、2.0
0（2Ｈ、ｍ）、2.50−2.73（4Ｈ、ｍ）、2.87（4Ｈ、
ｍ）、3.22（1Ｈ、ｄ）、3.42（2Ｈ、ｓ）、3.74−3.80
（8Ｈ、ｍ）、3.97（1Ｈ、ｄ）、4.99（1Ｈ、ｓ）、6.9
5−7.05（3Ｈ、ｍ）、7.00（1Ｈ、ｄ）、7.07（1Ｈ、
ｓ）、7.20（3Ｈ、ｍ）、7.27（4Ｈ、ｍ）。実施例１０５ ２−［７−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル
−２，５−ジメチルピペラジニル］（３−メトキシフェ
ニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソ
キノリニル］酢酸
【０３１８】
【化１１２】
【０３１９】ジオキサン（20ｍｌ）及びメタノール（10
ｍｌ）中の実施例１０４の化合物（0.85ｇ）の溶液に水
酸化ナトリウム水溶液（2Ｎ、5ｍｌ）を添加した。16時
間後、この反応物のｐＨを1Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ5
に調節し、溶媒を減圧下で除去した。この粗製生成物
を、シリカゲルを用いて、90：10：2ないし80：20：3ジ
クロロメタン：メタノール：アンモニア溶液の溶媒勾配
で溶出して精製した。生成物を含む画分をプールし、溶
媒を減圧下で除去した。その残滓を水と１滴の水酸化ア
ンモニウム水溶液との混合液にとり、凍結乾燥して表題
の化合物（0.65ｇ、65％）を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ 515（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝0.97（3Ｈ、ｄ）、1.0
3（3Ｈ、ｄ）、1.99（2Ｈ、ｍ）、2.53−2.83（8Ｈ、
ｍ）、3.19（2Ｈ、ｍ）、3.29（1Ｈ、ｄ）、3.44−3.90
（6Ｈ、ｍ）、4.79（1Ｈ、ｓ）、6.74−7.26（12Ｈ、
ｍ）。実施例１０６ ２−［７−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル
−２，５−ジメチルピペラジニル］（３−ヒドロキシフ
ェニル）メチル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イ
ソキノリニル］酢酸
【０３２０】
【化１１３】
【０３２１】ジクロロメタン（20ｍｌ）中の実施例１０
５の化合物（0.34ｇ）の溶液に、−78℃で、三臭化ホウ
素（2.6ｍｌ）を添加した。この反応物を室温に暖め
た。2時間後、反応をアンモニア性メタノール溶液で停
止させ、溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質を、シ
リカゲルを用いて80：20：3ジクロロメタン：メタノー
ル：水酸化アンモニウムで溶出して精製した。生成物含
有画分をプールし、溶媒を減圧下で除去した。その固体
を、100：0ないし0：100水：メタノールの溶媒勾配で溶
出するＭＣＩゲルクロマトグラフィーを用いてさらに精
製した。生成物含有画分を濃縮して小容量の濃水酸化ア
ンモニウムを添加し、その溶液を凍結乾燥して表題の化
合物（0.11ｇ）を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ 500（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝0.97（3Ｈ、
ｄ）、1.04（3Ｈ、ｄ）、1.98（2Ｈ、ｍ）、2.54−2.70
（4Ｈ、ｍ）、2.70−2.85（4Ｈ、ｍ）、3.22−3.32（3
Ｈ、ｍ）、3.63−3.73（3Ｈ、ｍ）、4.73（1Ｈ、ｓ）、
6.59（1Ｈ、ｄ）、6.65−6.74（2Ｈ、ｍ）、6.97−7.27
（9Ｈ、ｍ）。調製 以下の調製において、調製３１は本発明による有用な薬
学的に活性の化合物のさらなる例である。調製１ （−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジメチ
ルピペラジン及び（＋）−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル
−２，５−ジメチルピペラジン
【０３２２】
【化１１４】
【０３２３】トルエン（1200ｍｌ）中で攪拌したトラン
ス−２，５−ジメチルピペラジン（600ｇ）を攪拌しな
がら85℃に加熱したところ、その温度で固体が完全に溶
解した。この溶液を攪拌しながら室温まで徐々に冷却し
て固体を徐々に沈殿させた後、氷浴を用いて10℃まで冷
却した。この固体を濾過して新鮮な冷トルエン（250ｍ
ｌ）で洗浄し、真空中（50℃）で一晩乾燥させて黄色結
晶性固体（518.5ｇ）を得た。
【０３２４】再結晶したトランス−２，５−ジメチルピ
ペラジン（259.5ｇ）をシクロヘキサン（2.59ｌ）中に
室温でスラリー化した。水酸化ナトリウム溶液（5Ｍ；5
00ｍｌ）を塩化テトラブチルアンモニウム（4.3ｇ）と
共に一度に添加し、その反応混合物を、シクロヘキサン
（300ｍｌ）中の臭化アリル溶液（302.4ｇ）を流れとし
て添加しながら、約30分にわたって攪拌した。この反応
混合物の温度を30分にわたって33℃に徐々に上昇させ、
さらに1時間攪拌した。Ｔ．ｌ．ｃ分析では、有機相が
主としてモノアリル化生成物を含み、ビスアリル化不純
物及び出発物質は痕跡量であることが示された。水相に
は大部分の出発物質及び幾らかのモノアルキル化生成物
が含まれていた。これらの２つの相を分離し、水相を新
鮮なシクロヘキサン（2.5Ｌ）と共に攪拌した。シクロ
ヘキサン（100ｍｌ）中の臭化アリル（82.5ｇ）及び水
酸化ナトリウム溶液（5Ｍ、136ｍｌ）を添加し、その混
合物を室温で1時間攪拌した。相を分離し、2つのシクロ
ヘキサン相を合わせた。このシクロヘキサン相をＮａＯ
Ｈ（1Ｍ、200ｍｌ）で戻し洗浄して痕跡量の出発物質を
除去し、この洗浄液を水層に添加して一方で保持した。
（モノ−及びビス−アリル化物質のみを含む）有機層を
水（1.5Ｌ）と共に攪拌し、その混合物のｐＨを濃ＨＣ
ｌを用いて正確に8.0に調整した。ＴＬＣでは、その水
相が僅かな痕跡量のビスと共にモノを含むことが示され
た。有機相は僅かな痕跡量のモノと共にビスを含んでい
た。これらの層を分離し、水層のｐＨをＮａＯＨ（10
Ｍ）を用いて13.5に調整してジクロロメタン（4×1Ｌ）
で抽出した。それ以前に控えておいた水性洗浄液をジク
ロロメタン（4×1Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物
をＭｇＳＯ4で乾燥させてストリッピングを行い（50
℃）、ラセミ１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン
を黄色の可動性油（278.9ｇ、80％）として得た。［Ｒf
＝0.4、（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ
ニウム；80：20：1）］ アセトン（1075ｍｌ）中のラセミ１−アリル−２，５−
ジメチルピペラジン（537.7ｇ）の溶液をアセトン（5.2
Ｌ）中の（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸の攪拌
溶液に40℃で一度に添加した。40℃で攪拌し続けたとこ
ろ、約5分後に白色沈殿が形成し始め、すぐに非常に濃
厚になった。この反応混合物を還流温度でさらに１時間
穏やかに攪拌した後、氷浴で10℃に冷却して濾過した。
沈殿を新鮮なアセトン（2Ｌ）でスラリー洗浄した後、
フィルターパッド上でアセトン（1Ｌ）をさらに用いて
洗浄した。（＋）−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル−２，
５−ジメチルピペラジンのショウノウ酸塩を真空下（60
℃）で一晩乾燥させ、白色固体（577ｇ）を得た。
【０３２５】粗製富化（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−ア
リル−２，５−ジメチルピペラジン（185.5ｇ）をアセ
トン（370ｍｌ）中に再溶解し、アセトン（6.8Ｌ）中の
ジ−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸一水和物（486.5ｇ）の溶
液に40℃で添加した。この反応混合物を穏やかに1時間
還流した。その反応混合物を氷浴中で10℃に冷却し、濾
過し、新鮮なアセトン（3×500ｍｌ）で洗浄し、真空下
（60℃）で一晩乾燥させて酒石酸塩を白色固体（466.4
ｇ、ｍｐｔ191.7℃）として得た。このジ−ｐ−トリル
−Ｄ−酒石酸塩（466.4ｇ）を穏やかな還流条件下でメ
タノール（10Ｌ）に完全に溶解した。生じた淡黄色の溶
液を、大気圧で、元の容積のほぼ半分まで蒸留した。生
じた透明な溶液を室温まで冷却して72時間攪拌したとこ
ろ、その間に濃厚な白色沈殿が形成された。この沈殿を
濾過し、新鮮なメタノール（2×500ｍｌ）で洗浄し、真
空下（50℃）で一晩乾燥させて白色固体（382.1ｇ、ｍ
ｐｔ194.3℃）を得た。
【０３２６】水酸化ナトリウム（2Ｍ、3ｌ）及びジクロ
ロメタン（3ｌ）の溶液を室温で一緒に攪拌した。上か
らのジ−ｐ−トリル−Ｄ−酒石酸塩（371.4ｇ）を一度
に添加し、その混合物を1時間攪拌した。相を分離し、
水相を新鮮なジクロロメタン（3×1Ｌ）で洗浄した。有
機抽出物を合わせ、真空中で蒸発させて表題の化合物
（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジメチ
ルピペラジンを可動性黄色油（104.3ｇ）として得た。 Ｒf：0.25（90／10／2；ジクロロメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム） ［α］D −54.8゜（ｃ＝1.19、エタノール） 上からの（＋）−（２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル−２，５
−ジメチルピペラジンの（＋）−（１Ｒ，３Ｓ）−ショ
ウノウ酸塩（577ｇ）を熱メタノール（1225ｍｌ）から
再結晶した。この粗製湿潤固体を熱メタノール（500ｍ
ｌ）からさらに再結晶した。濾過により固体を集め、真
空中、80℃で乾燥させて化合物を白色結晶、352ｇとし
て得た。Ｒf：0.25（90／10／2；ジクロロメタン／メタ
ノール／水酸化アンモニウム） ［α］D ＋48.3℃（ｃ＝1.0、エタノール） 光学純度は＞99％であることがＨＰＬＣ分析により決定
された。調製２ （２Ｓ，５Ｒ）−１−アリル−４−ベンジル−２，５−
ジメチルピペラジン
【０３２７】
【化１１５】
【０３２８】氷酢酸（2ｍｌ）を含むテトラヒドロフラ
ン（500ｍｌ）中の調製１からの（＋）−（２Ｓ，５
Ｒ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジンの
（＋）−（１Ｒ，３Ｓ）−ショウノウ酸塩（78.2ｇ）及
びベンズアルデヒド（26.5ｇ）の溶液に、水素化トリア
セトキシホウ素ナトリウム（93.3ｇ）を少しづつ10分に
わたって添加した。生じた混合物を室温で4時間攪拌し
た。この反応物を酢酸エチル（1500ｍｌ）と水酸化ナト
リウム水溶液（2Ｎ溶液750ｍｌ）とに分配した。層を分
離し、有機相を10％メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（200
ｍｌ）及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて乾燥させ、表題の化
合物、52.1ｇを得た。 ｍ／ｚ：245（ＭＨ+） Ｒｆ：0.63（93／7／1ジクロロメタン／メタノール／水
酸化アンモニウム）調製３ （−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−２，５−ジメ
チルピペラジン
【０３２９】
【化１１６】
【０３３０】塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロ
ジウム（Ｉ）（3ｇ）をアセトニトリル（400ｍｌ）及び
水（80ｍｌ）中の調製２の化合物（52.1ｇ）の溶液に添
加した。この反応混合物を穏やかな還流条件下で加熱
し、溶媒を徐々に留去した。さらなるアセトニトリル／
水（250ｍｌ；4：1 ｖ／ｖ）を、安定した蒸留が維持さ
れるような速度で添加した。溶媒の添加が完了した後、
容積が約200ｍｌに減少するまで蒸留を続けた。冷却し
たその溶液を酢酸エチルと2Ｎ塩酸とに分配した。層を
分離し、有機相を0.5Ｎ塩酸でさらに抽出した。合わせ
た水性抽出物を2Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化
し、ジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機抽出物
を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて乾燥さ
せ、表題の化合物、38.2ｇを得た。 ｍ／ｚ：205（ＭＨ+） Ｒｆ：0.27（93／7／1ジクロロメタン／メタノール／ア
ンモニア） ［α］D −113゜（ｃ 0.2、メタノール）調製４ （２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−［（Ｒ）−１−
（４−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシフェニ
ル）メチル］−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン
【０３３１】
【化１１７】
【０３３２】トルエン（200ｍｌ）中の４−ブロモベン
ズアルデヒド（12ｇ）、ベンゾトリアゾール（7.73
ｇ）、及び調製３の化合物（13.25ｇ）の溶液を、還流
条件下で、水を共沸除去しながら、3時間加熱した。こ
の溶液を室温に冷却した後、テトラヒドロフラン（100
ｍｌ）中の（16.3ｍｌの対応する臭化物及び3.15ｇのマ
グネシウムターニング（magnesium turnings）から調製
した）臭化３−メトキシフェニルマグネシウムの冷却
（−20℃）溶液に滴下により添加し、その反応物を室
温、窒素雰囲気下で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を添加し、その混合物を20分間攪拌した。こ
の混合物を酢酸エチルで希釈し、相を分離して水相を酢
酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて乾燥させた。その
残滓を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
り、勾配溶出（10／90−20／80酢酸エチル／ヘキサン）
を用いて精製し、表題の化合物、19.32ｇを得た。 Ｒf：0.26（10／90 酢酸エチル／ヘキサン） ｍ／ｚ：479（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.17−7.38（10Ｈ、
ｍ）、6.76（2Ｈ、ｍ）、6.70（1Ｈ、ｓ）、5.00（1
Ｈ、ｓ）、3.87（1Ｈ、ｄ）、3.74（3Ｈ、ｓ）、3.17
（1Ｈ、ｄ）、2.49−2.61（3Ｈ、ｍ）、1.94（2Ｈ、
ｍ）、1.05（6Ｈ、2ｘｄ）。調製５ （２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−４−［（Ｒ）−１−（４
−ブロモフェニル）−１−（３−メトキシフェニル）メ
チル］−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン
【０３３３】
【化１１８】
【０３３４】上記式の化合物を、調製４において用いた
ものに類似する方法を用い、（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−
１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン、４−ブロモ
ベンズアルデヒド、ベンゾトリアゾール及び臭化３−メ
トキシフェニルマグネシウムを用いて調製した。 Ｒf：0.30（ペンタン／酢酸エチル、1／1、ｖ／ｖ） ［α］D ＋13.1（ｃ＝0.13、メタノール） ｍ／ｚ：429（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.40（2Ｈ、ｄ）、7.33
（2Ｈ、ｄ）、7.22（1Ｈ、ｄｄ）、6.70−6.84（3Ｈ、
ｍ）、5.85（1Ｈ、ｍ）、5.11−5.21（3Ｈ、ｍ）、3.78
（3Ｈ、ｓ）、3.35（1Ｈ、ｄｄ）、2.83（2Ｈ、ｍ）、
2.60（2Ｈ、ｍ）、2.45（1Ｈ、ｍ）、2.11（1Ｈ、
ｍ）、1.89（1Ｈ、ｍ）、1.16（3Ｈ、ｄ）、0.98（3
Ｈ、ｄ）。 実測値：Ｃ、64.01；Ｈ、6.91；Ｎ、6.86。Ｃ23Ｈ29Ｂ
ｒＮ2ＯはＣ、64.33；Ｈ、6.81；Ｎ、6.52％を要求す
る。 Ｓ異性体も単離した。調製６ １−（１−エトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール
【０３３５】
【化１１９】
【０３３６】トルエン（300ｍｌ）中のクロロメチルエ
チルエーテル（23.5ｇ）の溶液をトルエン（50ｇ）中の
１，２，４−トリアゾール（50ｇ）の溶液に滴下により
1時間にわたって添加し、その反応物を室温で18時間攪
拌した。冷却した後直ちにその反応混合物を真空中で蒸
発させて乾燥させ、その残滓をジクロロメタンと共に摩
砕して生じた懸濁液を濾過した。その濾液を真空中で蒸
発させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（5
／95 メタノール／ジクロロメタン）により精製して表
題の化合物を無色の油、23.9ｇとして得た。 Ｒf：0.26（95／5 ジクロロメタン／メタノール） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：8.28（1Ｈ、ｓ）、8.00
（1Ｈ、ｓ）、5.54（2Ｈ、ｓ）、3.61（2Ｈ、ｑ）、1.2
2（3Ｈ、ｔ）。調製７ （２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−４−［（Ｒ）−１−４−
［１−（エトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾル−５−イル］フェニル−１−（３−メトキシフェニ
ル）メチル］−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン
【０３３７】
【化１２０】
【０３３８】ｎ−ブチルリチウム（2.35ｍｌ、ペンタン
中2.5Ｍ）を、テトラヒドロフラン（20ｍｌ）中の調製
６の化合物（860ｍｇ）の冷却（−70℃）溶液に窒素雰
囲気下で滴下により添加し、その混合物を10分間攪拌し
た。塩化亜鉛（6.77ｍｌ、ジエチルエーテル中1Ｍ）を
添加し、その反応物を室温に暖めた。次に、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（260ｍ
ｇ）及びテトラヒドロフラン（20ｍｌ）中の調製５から
の化合物（1.94ｇ）の溶液を添加し、その反応物を90
℃、窒素雰囲気下で3日間攪拌した。冷却した後直ちに
メタノールを添加し、その混合物を真空中で蒸発させて
乾燥させた。その残滓をシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーにより勾配溶出（95／5／0.25−90／10／0.5
トルエン／イソプロパノール／水酸化アンモニウム）
を用いて精製し、表題の化合物を黄色泡状物質、1.0ｇ
として得た。 Ｒf：0.41（90／10／0.75 ヘキサン／イソプロパノー
ル／水酸化アンモニウム） ｍ／ｚ：476（ＭＨ+） ［α］D ＋21.7（ｃ＝0.115、メタノール） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.95（1Ｈ、ｓ）、7.84
（2Ｈ、ｄ）、7.60（2Ｈ、ｄ）、7.24（1Ｈ、ｄｄ）、
6.80（3Ｈ、ｍ）、5.87（1Ｈ、ｍ）、5.52（2Ｈ、
ｓ）、5.20（3Ｈ、ｍ）、3.77（4Ｈ、ｍ）、3.37（1
Ｈ、ｄｄ）、2.85（1Ｈ、ｄｄ）、2.63（2Ｈ、ｍ）、2.
51（1Ｈ、ｍ）、2.15（1Ｈ、ｄｄ）、1.92（1Ｈ、ｄ
ｄ）、1.26（3Ｈ、ｔ）、1.20（3Ｈ、ｄ）、1.00（3
Ｈ、ｄ）。 実測値；Ｃ、70.10；Ｈ、7.59；Ｎ、14.23。Ｃ28Ｈ37Ｎ
5Ｏ2 3／ｌ0水はＣ、69.91；Ｈ、7.88；Ｎ、14.56％を
要求する。調製８ （２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−４−（Ｒ）−１−（３−
メトキシフェニル）−１−［４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−５−イル）フェニル］メチル−２，５−ジ
メチルヘキサヒドロピラジン
【０３３９】
【化１２１】
【０３４０】塩酸（12ｍｌ、5Ｎ）をメタノール（30ｍ
ｌ）中の調製７からの化合物（1.13ｇ）の溶液に添加
し、その反応物を室温で1時間攪拌した後、還流下で4時
間加熱した。この混合物を氷中で冷却し、水酸化アンモ
ニウムで塩基性化した後、真空中で蒸発させて乾燥させ
た。その残滓を水（20ｍｌ）とジクロロメタン（150ｍ
ｌ）とに分配し、相を分離して水相をジクロロメタン
（2×150ｍｌ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物
を乾燥（ＮａＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて乾燥さ
せた。この物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィー（85／15／1 ペンタン／イソプロパノール／水酸化
アンモニウム）により精製し、表題の化合物を泡状物
質、723ｍｇとして得た。 Ｒf：0.31（90／10 ジクロロメタン／メタノール） ｍ／ｚ：418（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：8.16（1Ｈ、ｓ）、7.94
（2Ｈ、ｄ）、7.55（2Ｈ、ｄ）、7.25（1Ｈ、ｄｄ）、
6.28（2Ｈ、2ｘｄ）、6.74（1Ｈ、ｓ）、5.88（1Ｈ、
ｍ）、5.20（3Ｈ、ｍ）、3.78（3Ｈ、ｓ）、3.38（1
Ｈ、ｄｄ）、2.85（2Ｈ、ｍ）、2.64（2Ｈ、ｍ）、2.52
（1Ｈ、ｍ）、2.18（1Ｈ、ｄｄ）、1.93（1Ｈ、ｄ
ｄ）、1.20（3Ｈ、ｄ）、1.11（3Ｈ、ｄ）。 実測値：Ｃ、71.57；Ｈ、7.36；Ｎ、15.78。Ｃ25Ｈ31Ｎ
5Ｏ 3／10ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3はＣ、71.42；Ｈ、
7.73；Ｎ、16.08％を要求する。調製９ （２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−［（Ｒ）−１−４
−［１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−
トリアゾル−５−イル］フェニル−１−（３−メトキシ
フェニル）メチル］−２，５−ジメチルヘキサヒドロピ
ラジン
【０３４１】
【化１２２】
【０３４２】ｎ−ブチルリチウム（32.7ｍｌ、ヘキサン
中1.6Ｍ）をテトラヒドロフラン（150ｍｌ）中の調製６
の化合物（7.67ｇ）の冷却（−70℃）溶液に、窒素雰囲
気下で、−65℃未満の温度が維持されるように滴下によ
り添加し、その混合物を10分間攪拌した。塩化亜鉛（6
0.4ｍｌ、ジエチルエーテル中1Ｍ）を滴下により添加
し、その反応物を室温に暖めた。次に、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（0）（3.49ｇ）及
びテトラヒドロフラン（150ｍｌ）中の調製４からの化
合物（19.3ｇ）の溶液を添加し、その反応物を90℃、窒
素雰囲気下で3日間攪拌した。冷却後直ちにメタノール
を添加し、その混合物を真空中で蒸発させて乾燥させ
た。その残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ーにより勾配溶出（90／10／0.75−80／20／2 ヘキサン
／イソプロパノール／水酸化アンモニウム）を用いて精
製し、表題の化合物を黄色泡状物質、1.51ｇとして得、
出発物質を回収した。 Ｒf：0.42（ヘキサン／イソプロパノール／水酸化アン
モニウム） ｍ／ｚ：526（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.91（1Ｈ、ｓ）、7.80
（2Ｈ、ｄ）、7.58（2Ｈ、ｄ）、7.10−7.30（6Ｈ、
ｍ）、6.72−6.80（3Ｈ、ｍ）、5.48（2Ｈ、ｓ）、5.12
（1Ｈ、ｓ）、3.87（1Ｈ、ｄ）、3.74（5Ｈ、ｍ）、3.1
8（1Ｈ、ｄ）、2.53（4Ｈ、ｍ）、2.00（2Ｈ、ｍ）、1.
20（6Ｈ、2ｘｄ）、1.08（3Ｈ、ｔ）。調製１０ （２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−（Ｒ）−１−（３
−メトキシフェニル）−１−［４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾル−５−イル）フェニル］メチル−２，５−
ジメチルヘキサヒドロピラジン
【０３４３】
【化１２３】
【０３４４】上記式の化合物を調製７の化合物を用いて
調製８に記載されるものに類似する方法に従って調製
し、37％の収率で得た。 ｍ／ｚ：468（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：8.06（1Ｈ、ｓ）、7.90
（2Ｈ、ｄ）、7.70（2Ｈ、ｄ）、7.16−7.28（6Ｈ、
ｍ）、6.78（3Ｈ、ｍ）、5.09（1Ｈ、ｓ）、3.88（1
Ｈ、ｄ）、3.74（3Ｈ、ｓ）、3.19（1Ｈ、ｄ）、2.54−
2.72（4Ｈ、ｍ）、2.00（2Ｈ、ｍ）、1.07（6Ｈ、2ｘ
ｄ）。調製１１ （２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−４−［（Ｒ）−１−（４
−ブロモフェニル）−１−（３−［１−（tert−ブチ
ル）−１，１−ジメチルシリル］オキシフェニル） メチ
ル］−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン
【０３４５】
【化１２４】
【０３４６】トルエン（350ｍｌ）中の４−ブロモベン
ズアルデヒド（12.88ｇ）、ベンゾトリアゾール（8.29
ｇ）、（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−
ジメチルピペラジン（10.74ｇ）の溶液を、還流条件下
で、水を共沸除去しながら、8時間加熱した。この溶液
を室温に冷却した後、テトラヒドロフラン（250ｍｌ）
中の（40ｇの対応する臭化物及び24.3ｇのマグネシウム
ターニングから調製した）臭化３−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシフェニルマグネシウムの冷却（−20℃）
溶液に滴下により添加し、その反応物を室温、窒素雰囲
気下で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を
添加し、その混合物を20分間攪拌した。この混合物を酢
酸エチルで希釈し、相を分離して水相を酢酸エチルでさ
らに抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）さ
せ、真空中で蒸発させて乾燥させた。その残滓を、シリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、勾配溶出
（98／2−90／10 ジクロロメタン／メタノール）を用
いて精製し、表題の化合物、26.1ｇを得た。 Ｒf：0.33（5／95 メタノール／ジクロロメタン） ｍ／ｚ：528（Ｍ+）調製１２ （２Ｒ，５Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（４−ブロモフェ
ニル）−１−（３−［１−（tert−ブチル）−１，１−
ジメチルシリル］オキシフェニル）メチル］−２ ，５−
ジメチルヘキサヒドロピラジン
【０３４７】
【化１２５】
【０３４８】塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロ
ジウム（Ｉ）（3.05ｇ）をアセトニトリル（400ｍｌ）
及び水（100ｍｌ）中の調製１１の化合物（17.44ｇ）の
溶液に添加し、その反応物を、溶媒を留去しながら、還
流下で2時間攪拌した。さらなるアセトニトリル／水
（体積基準で4／1）を、安定した蒸留が維持されるよう
な速度で添加した。冷却後直ちにその反応混合物を食塩
水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機
抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて
乾燥させた。その残滓をシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーにより勾配溶出（95／5−90／10 ジクロロ
メタン／メタノール）を用いて精製し、表題の化合物、
10.53ｇを得た。 Ｒf：0.34（90／10 ジクロロメタン／メタノール） ｍ／ｚ：489（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.37（2Ｈ、ｄ）、7.28
（2Ｈ、ｄ）、7.17（1Ｈ、ｄｄ）、6.73（2Ｈ、ｍ）、
6.54（1Ｈ、ｓ）、5.16（1Ｈ、ｓ）、2.92（2Ｈ、
ｍ）、2.58−2.72（2Ｈ、ｍ）、2.40（1Ｈ、ｍ）、1.65
（1Ｈ、ｄｄ）、1.14（3Ｈ、ｄ）、0.98（3Ｈ、ｄ）、
0.92（9Ｈ、ｓ）、0.12（6Ｈ、ｓ）。調製１３ （２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−［（Ｒ）−１−
（４−ブロモフェニル）−１−（３−［１−（tert−ブ
チル）−１，１−ジメチルシリル］オキシフェニル ）メ
チル］−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン
【０３４９】
【化１２６】
【０３５０】テトラヒドロフラン（75ｍｌ）中の調製１
２からの化合物（10.53ｇ）、ベンズアルデヒド（2.84
ｍｌ）、酢酸（1.35ｍｌ）及び水素化トリアセトキシホ
ウ素ナトリウム（9.12ｇ）の溶液を室温で18時間攪拌し
た。次に、この反応混合物を酢酸エチル（25ｍｌ）と塩
化アンモニウム水溶液とに分配し、相を分離した。水層
を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機抽出物を乾
燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて乾燥させ
た。その残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ーにより勾配溶出（100／0−95／5 ジクロロメタン／メ
タノール）を用いて精製し、表題の化合物、10.4ｇを得
た。 Ｒf： 0.30（99／1 ジクロロメタン／メタノール） ｍ／ｚ：580（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.40（2Ｈ、ｄ）、7.33
（2Ｈ、ｄ）、7.29（4Ｈ、ｍ）、7.22（1Ｈ、ｍ）、7.1
7（1Ｈ、ｄｄ）、6.77（2Ｈ、ｍ）、6.66（1Ｈ、ｓ）、
5.00（1Ｈ、ｓ）、3.90（1Ｈ、ｄ）、3.20（1Ｈ、
ｄ）、2.70（1Ｈ、ｄ）、2.58（3Ｈ、ｍ）、2.00（2
Ｈ、ｍ）、1.08（6Ｈ、2ｘｄ）、0.97（9Ｈ、ｓ）、0.1
8（6Ｈ、ｓ）。調製１４ （２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−（（Ｒ）−１−
（３−［１−（tert−ブチル）−１，１−ジメチルシリ
ル］オキシフェニル）−１−４−［２−（１，１， １−
トリメチルシリル）エト−１−イニル］フェニルメチ
ル］−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン
【０３５１】
【化１２７】
【０３５２】ジエチルアミン（50ｍｌ）中の調製１３か
らの化合物（4.0ｇ）、（トリメチルシリル）アセチレ
ン（1.17ｍｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（19ｍｇ）及び塩化ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（140
ｍｇ）の懸濁液を150℃で9時間攪拌した。冷却後直ちに
この反応混合物を塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチル
とに分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルでさらに
抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ
て真空中で蒸発させた。その残滓をシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィーにより勾配溶出（100／0−90／10
ペンタン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題の化合
物を褐色油、2.24ｇとして得た。 ｍ／ｚ：597（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.36（4Ｈ、ｍ）、7.23
（4Ｈ、ｍ）、7.19（1Ｈ、ｍ）、7.14（1Ｈ、ｄｄ）、
6.77（1Ｈ、ｄ）、6.72（1Ｈ、ｄ）、6.62（1Ｈ、
ｓ）、5.02（1Ｈ、ｓ）、3.88（1Ｈ、ｄ）、3.18（1
Ｈ、ｄ）、2.68（1Ｈ、ｄ）、2.54（3Ｈ、ｍ）、1.96
（2Ｈ、ｍ）、1.05（6Ｈ、2ｘｄ）、0.92（9Ｈ、ｓ）、
0.22（6Ｈ、ｓ）、0.14（6Ｈ、ｓ）。調製１５ （２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−［（Ｒ）−１−
（３−［１−（tert−ブチル）−１，１−ジメチルシリ
ル］オキシフェニル）−１−（４−エト−１−イニ ルフ
ェニル）メチル］−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラ
ジン
【０３５３】
【化１２８】
【０３５４】水酸化ナトリウム水溶液（8ｍｌ、1Ｎ）を
メタノール（10ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（10ｍ
ｌ）中の調製１４からの化合物（2.24ｇ）の溶液に添加
し、その反応物を室温で18時間攪拌した。その混合物を
真空中で濃縮し、その残滓を水と酢酸エチルとに分配し
た。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空中で蒸発
させた。この物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーにより勾配溶出（95／5−60／40 ペンタン／酢
酸エチル）を用いて精製し、表題の化合物を褐色油、0.
96ｇとして得た。 ｍ／ｚ：525（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.39（4Ｈ、ｍ）、7.12
−7.30（6Ｈ、ｍ）、6.78（1Ｈ、ｄ）、6.72（1Ｈ、
ｄ）、6.62（1Ｈ、ｓ）、5.04（1Ｈ、ｓ）、3.88（1
Ｈ、ｄ）、3.18（1Ｈ、ｄ）、2.68（1Ｈ、ｄ）、2.55
（3Ｈ、ｍ）、1.98（2Ｈ、ｍ）、1.30（1Ｈ、ｍ）、1.0
6（6Ｈ、2ｘｄ）、0.93（9Ｈ、ｓ）、0.14（6Ｈ、
ｓ）。調製１６ （２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−（Ｒ）−１−（３
−［１−（tert−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］
オキシフェニル）−１−［４−（１Ｈ−１，２， ３−ト
リアゾル−４−イル）フェニル］メチル−２，５−ジメ
チルヘキサヒドロピラジン
【０３５５】
【化１２９】
【０３５６】トリメチルシリルアジド（5ｍｌ）中の調
製１５からの化合物（688ｍｇ）の溶液を密封容器内で1
70℃に18時間加熱した。冷却した後直ちにこの混合物を
塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルとに分配し、相を
分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽
出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空中で蒸発させた。
その残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに
より勾配溶出（95／5−75／25 ペンタン／酢酸エチ
ル）を用いて精製し、表題の化合物を褐色油、433ｍｇ
として得た。 Ｒf：0.38（75／25 ペンタン／酢酸エチル） ｍ／ｚ：568（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.90（1Ｈ、ｓ）、7.70
（2Ｈ、ｄ）、7.50（2Ｈ、ｄ）、7.18−7.28（5Ｈ、
ｍ）、7.15（1Ｈ、ｄｄ）、6.80（1Ｈ、ｄ）、6.73（1
Ｈ、ｄ）、6.68（1Ｈ、ｓ）、5.08（1Ｈ、ｓ）、3.89
（1Ｈ、ｄ）、3.20（1Ｈ、ｄ）、2.55−2.72（4Ｈ、
ｍ）、2.00（2Ｈ、ｍ）、1.08（6Ｈ、2ｘｄ）、0.92（9
Ｈ、ｓ）、0.14（6Ｈ、ｓ）。調製１７ シアン化［２−（４−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，
５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロ
ピラジン−１−イル］−１−（３−ヒドロキシフェニ
ル）メチル］フェニル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ
ル−１−イル）エトキシ］メチル及びシアン化［２−
（４−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベ
ンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−
イル］−１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］フェ
ニル｝−２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エ
ト キシ］メチル
【０３５７】
【化１３０】
【０３５８】アセトニトリル（90ｍｌ）中の調製１６の
化合物（3.50ｇ）、５−ブロモ−３−オキソペンタンニ
トリル（0.968ｇ）及び炭酸カリウム（2.55ｇ）の溶液
を還流下で18時間加熱した。この反応混合物を塩化アン
モニウム溶液で反応を停止させ、生成物を酢酸エチル
（×3）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥
させ、減圧下で蒸発させた。この粗製生成物をシリカゲ
ルで勾配溶出（酢酸エチル／ヘキサン、2.5／7.5−1／
1、ｖ／ｖ）を用いて精製し、Ｎ２異性体、1.904ｇを得
た。 ｍ／ｚ：538（ＭＨ+） Ｒf 0.2（酢酸エチル／ヘキサン、25／75） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）7.80（1Ｈ、ｓ）、7.70
（2Ｈ、ｄ）、7.50（2Ｈ、ｄ）、7.30−7.10（6Ｈ、
ｍ）、6.80（1Ｈ、ｄ）、6.70（2Ｈ、ｍ）、5.06（1
Ｈ、ｓ）、4.65（2Ｈ、ｍ）、4.25（2Ｈ、ｓ）、4.15
（2Ｈ、ｍ）、3.90（1Ｈ、ｄ）、3.22（1Ｈ、ｄ）、2.8
0−2.50（4Ｈ、ｍ）、2.05（2Ｈ、ｍ）、1.10（6Ｈ、
ｍ）。 次いで、Ｎ１異性体、717ｍｇを得た。 ｍ／ｚ：538（ＭＨ+） Ｒf 0.1（酢酸エチル／ヘキサン、25／75） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.80（1Ｈ、ｓ）、7.75
（2Ｈ、ｄ）、7.50（2Ｈ、ｄ）、7.35−7.15（6Ｈ、
ｍ）、6.80（1Ｈ、ｄ）、6.70（2Ｈ、ｍ）、5.05（1
Ｈ、ｓ）、4.60（2Ｈ、ｍ）、4.25（2Ｈ、ｓ）、4.05
（2Ｈ、ｍ）、3.90（1Ｈ、ｄ）、3.25（1Ｈ、ｄ）、2.7
5−2.55（4Ｈ、ｍ）、2.05（2Ｈ、ｍ）、1.10（6Ｈ、
ｍ）。調製１８ ４−シアノ−［（Ｒ）−ａ−（２（Ｓ），５（Ｒ）−４
−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３
−tert−ブチルジメチルシリルオキシベンジル］ ベンゼ
ン
【０３５９】
【化１３１】
【０３６０】トルエン（800ｍｌ）中の（−）−（２
Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン
（21.6ｇ）、ベンゾトリアゾール（16.68ｇ）及び４−
シアノベンズアルデヒド（18.35ｇ）の溶液を、還流下
で、水を共沸除去しながら3時間加熱した。この溶液を
周囲温度に冷却し、テトラヒドロフラン（500ｍｌ）中
の（79ｇの対応する臭化物及び6.8ｇのマグネシウムタ
ーニングから調製した）臭化３−tert−ブチルジメチル
シリルオキシフェニルマグネシウムの冷溶液（−10℃）
に、内部温度が−10ないし0℃の範囲内に維持されるよ
うな速度で添加した。生じた溶液を0℃で15分間、周囲
温度で30分間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液
で停止させた。層を分離し、水溶液をジエチルエーテル
（2×200ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥
（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて乾燥させた。
その残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーに
より勾配溶出（5−20％ 酢酸エチル／ジクロロメタ
ン）を用いて精製し、表題の化合物４−［（Ｒ）−ａ−
（２（Ｓ），５（Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル
−１−ピペラジニル）−３−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシベンジル］シアノベンゼン、32.9ｇを得た。 ｍ／ｚ：476（ＭＨ+） Ｒf：0.35（90／10／2；ヘキサン／酢酸エチル／ジエチ
ルアミン） 実測値：Ｃ、72.26；Ｈ、8.78；Ｎ、8.09。Ｃ29Ｈ41Ｎ3
ＯＳｉ．3／ｌ0酢酸エチルはＣ、72.23；Ｈ、8.71；
Ｎ、8.37％を要求する。 ［α］D ＋22.9゜（ｃ＝0.112、メタノール）調製１９
【０３６１】
【化１３２】
【０３６２】水（75ｍｌ）中の重炭酸ナトリウム（35
ｇ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（10.97ｇ）の溶液を
メタノール（150ｍｌ）中の調製１８からの化合物（10
ｇ）の溶液に滴下により添加し、その反応物を還流温度
で18時間攪拌した。冷却後直ちにこの反応混合物をジク
ロロメタン（2×200ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出
物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて乾燥
させた。その残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーにより勾配溶出（97／3／0.5−97／3／1 ジクロ
ロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム）を用いて
精製し、表題の化合物、5.3ｇを得た。 Ｒf：0.39（90／10／2 ジクロロメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム） ｍ／ｚ：395（ＭＨ+） ［α］D ＋24.00（ｃ＝0.110、メタノール） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.54（2Ｈ、ｄ）、7.46
（2Ｈ、ｄ）、7.16（1Ｈ、ｄｄ）、6.69（2Ｈ、2ｘ
ｄ）、6.59（1Ｈ、ｓ）、5.88（1Ｈ、ｍ）、5.16（3
Ｈ、ｍ）、4.83（2Ｈ、ｓ）、3.38（1Ｈ、ｄｄ）、2.87
（2Ｈ、ｍ）、2.46−2.68（3Ｈ、ｍ）、2.14（1Ｈ、ｄ
ｄ）、1.94（1Ｈ、ｄｄ）、1.16（3Ｈ、ｄ）、1.00（3
Ｈ、ｄ）。調製２０ ［（Ｒ）−１−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４
−ベンジル−１−ピペラジニル−１−（３−（tert−ブ
チルジメチルシリル）オキシフェニル）メチル］ ベンゾ
ニトリル及び［（Ｓ）−１−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−
ジメチル−４−ベンジル−１−ピペラジニル−１−（３
−（tert−ブチルジメチルシリル）オキシフェニル）メ
チル］ベンゾニトリル
【０３６３】
【化１３３】
【０３６４】トルエン（150ｍｌ）中の調製３の化合物
（10.2ｇ）、ベンゾトリアゾール（5.95ｇ）及び４−シ
アノベンズアルデヒド（6.55ｇ）の溶液を、還流下で、
水を共沸除去しながら3時間加熱した。この溶液を周囲
温度に冷却し、テトラヒドロフラン（100ｍｌ）中の（2
8.7ｇの対応する臭化物及び2.4ｇのマグネシウムターニ
ングから調製した）臭化３−tert−ブチルジメチルシリ
ルオキシフェニルマグネシウムの冷溶液（−25℃）に、
25℃の内部温度が維持されるような速度で添加した。生
じた溶液を0℃で15分間、周囲温度で30分間攪拌した
後、2Ｎ水酸化ナトリウム溶液で停止させた。層を分離
し、水溶液を酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた
有機抽出物を水及び食塩水で洗浄した。これらの有機抽
出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて乾
燥させた。その残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィーにより勾配溶出（100％ジクロロメタンから10
％酢酸エチル／ジクロロメタン）を用いて精製し、表題
の化合物を得た。Ｒ−ジアステレオマーが最初に流出し
た、17.38ｇ。 ｍ／ｚ：526（ＭＨ+） Ｒf：0.62（3／1 ヘキサン／酢酸エチル） 次に、Ｓ−ジアステレオマーも単離溶出した、2.61ｇ。 ｍ／ｚ：526（ＭＨ+） Ｒf：0.53（3／1 ヘキサン／酢酸エチル）調製２１
【０３６５】
【化１３４】
【０３６６】表題の化合物を、調製２０からの化合物を
用い、調製１９に記載されるものに類似する方法を用い
て調製した。 ｍ／ｚ：445（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.48（4Ｈ、ｍ）、7.24
（5Ｈ、ｍ）、7.12（1Ｈ、ｍ）、6.54−6.72（3Ｈ、
ｍ）、5.05（1Ｈ、ｍ）、4.87（1Ｈ、ｂｒ ｓ）、3.94
（1Ｈ、ｄ）、3.20（1Ｈ、ｄ）、2.52−2.74（4Ｈ、
ｍ）、2.01（2Ｈ、ｍ）、1.10（3Ｈ、ｄ）、1.02（3
Ｈ、ｄ）。実施例２２ ２−（４−ホルミルフェニル）−１，３−チアゾル−４
−カルボン酸エチル
【０３６７】
【化１３５】
【０３６８】２−（４−チオベンズアミド）−１，３−
ジオキサラン（4.5ｇ）をジメチルホルムアミド（70ｍ
ｌ）中の３−ブロモ吉草酸エチル（4.2ｇ）の溶液に添
加し、その反応物を室温で18時間、さらに80℃で3時間
攪拌した。冷却後直ちにこの混合物を水とジクロロメタ
ンとに分配し、相を分離した。水相をジクロロメタンで
抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）さ
せ、真空中で蒸発させて乾燥させ、褐色の固体を得た。
塩酸（2Ｎ溶液40ｍｌ）をジクロロメタン（40ｍｌ）中
のこの物質の溶液に添加し、その反応物を室温で18時間
攪拌した。相を分離し、水層をジクロロメタン（2×50
ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて乾燥させた。その残
滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（97／3
ジクロロメタン／ジエチルエーテル）により精製し、表
題の化合物、5.01ｇを得た。 Ｒf：0.51（98／2 ジクロロメタン／メタノール） ｍ／ｚ：262（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：10.10（1Ｈ、ｓ）、8.2
8（1Ｈ、ｓ）、8.20（2Ｈ、ｄ）、7.98（2Ｈ、ｄ）、4.
48（2Ｈ、ｑ）、1.45（3Ｈ、ｔ）。実施例２３ ２−（４−ホルミルフェニル）−１，３−チアゾル−４
−酢酸エチル
【０３６９】
【化１３６】
【０３７０】表題の化合物を、２−（４−チオベンズア
ミド）−１，３−ジオキサラン及び４−ブロモアセト酢
酸エチルから、調製２２に記載されるものに類似する方
法に従って調製し、82％の収率で得た。 Ｒf：0.55（50／50 ヘキサン／酢酸エチル） ｍ／ｚ：276（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：10.05（1Ｈ、ｓ）、8.1
3（2Ｈ、ｄ）、7.95（2Ｈ、ｄ）、7.32（1Ｈ、ｓ）、4.
24（2Ｈ、ｑ）、3.96（2Ｈ、ｓ）、1.30（3Ｈ、ｔ）。調製２４ （＋）−２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−
４−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−［１−（tert−ブチル） −１，
１−ジメチルシリル］オキシフェニル）メチル］フェニ
ル｝−１，３−チアゾル−４−カルボン酸エチル
【０３７１】
【化１３７】
【０３７２】上記式の化合物を、調製４に記載されるも
のに類似する方法により、調製２２の化合物（10ｇ）、
ベンゾトリアゾール（4.6ｇ）、及び（−）−（２Ｒ，
５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（5.
9ｇ）及び臭化３−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
フェニルマグネシウムを用いて調製し、表題の化合物を
黄色泡状物質、3.89ｇとして得た。 Ｒf：0.14（98／2 ジクロロメタン／メタノール） ｍ／ｚ：606（ＭＨ+） ［α］D ＋11.37（ｃ＝0.127 メタノール） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：8.13（1Ｈ、ｓ）、7.93
（2Ｈ、ｄ）、7.54（2Ｈ、ｄ）、7.19（1Ｈ、ｄｄ）、
6.81（1Ｈ、ｄ）、6.76（1Ｈ、ｄ）、6.64（1Ｈ、
ｓ）、5.88（1Ｈ、ｍ）、5.18（3Ｈ、ｍ）、4.44（2
Ｈ、ｑ）、3.37（1Ｈ、ｍ）、2.84（1Ｈ、ｍ）、2.92
（2Ｈ、ｍ）、2.50（1Ｈ、ｍ）、2.16（1Ｈ、ｍ）、1.9
2（1Ｈ、ｍ）、1.44（3Ｈ、ｔ）、1.10（3Ｈ、ｄ）、0.
98（12Ｈ、ｍ）、0.17（6Ｈ、ｓ）。調製２５ ２−（２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４
−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１
−イル］−１−（３−［１−（tert−ブチル）− １，１
−ジメチルシリル］オキシフェニル）メチル］フェニ
ル｝−１，３−チアゾル−４−イル）酢酸エチル
【０３７３】
【化１３８】
【０３７４】上記式の化合物を、調製２３からの化合
物、（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジ
メチルピペラジン、ベンゾトリアゾール及び臭化３−te
rt−ブチルジメチルシリルオキシフェニルマグネシウム
を用い、調製４に記載されるものに類似する手順に従っ
て調製し、54％の収率で得た。 Ｒf：0.33（95／5 ジクロロメタン／メタノール） ｍ／ｚ：620（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.85（2Ｈ、ｄ）、7.52
（2Ｈ、ｄ）、7.28（2Ｈ、ｍ）、6.81（1Ｈ、ｄ）、6.7
6（1Ｈ、ｄ）、6.66（1Ｈ、ｓ）、5.88（1Ｈ、ｍ）、5.
17（3Ｈ、ｍ）、4.22（2Ｈ、ｑ）、3.90（2Ｈ、ｓ）、
3.36（1Ｈ、ｄｄ）、2.85（2Ｈ、ｍ）、2.61（2Ｈ、
ｍ）、2.50（1Ｈ、ｍ）、2.15（1Ｈ、ｍ）、1.92（1
Ｈ、ｍ）、1.30（3Ｈ、ｔ）、1.19（3Ｈ、ｄ）、0.98
（12Ｈ、ｍ）、0.18（6Ｈ、ｓ）。調製２６ （＋）−３−（（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ア
リル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−４−［４−（ヒドロキシメチル）−１，３−
チアゾル−２−イル］フェニルメチル）フェニル［１−
（tert−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］エーテル
【０３７５】
【化１３９】
【０３７６】上述の化合物を、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨを
用いることにより、調製２４の化合物を還元することに
よって調製した。それらの結果は： ｍ／ｚ：564（ＭＨ+） ［α］D ＋8.84（ｃ＝0.120 メタノール） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.87（2Ｈ、ｄ）、7.51
（2Ｈ、ｄ）、7.18（2Ｈ、ｍ）、6.78（2Ｈ、2ｘｄ）、
6.63（1Ｈ、ｓ）、5.89（1Ｈ、ｍ）、5.18（3Ｈ、
ｍ）、4.80（2Ｈ、ｄ）、3.37（1Ｈ、ｍ）、2.85（2
Ｈ、ｍ）、2.60（2Ｈ、ｍ）、2.50（1Ｈ、ｍ）、2.30
（1Ｈ、ｔ）、2.17（1Ｈ、ｍ）、1.93（1Ｈ、ｍ）、1.1
8（3Ｈ、ｄ）、0.96（12Ｈ、ｍ）、0.16（6Ｈ、ｓ）。調製２７ ３−（（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−
２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−
１−４−［４−（ヒドロキシエチル）−１，３−チアゾ
ル−２−イル］フェニルメチル）フェニル［１−（tert
−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］エーテル
【０３７７】
【化１４０】
【０３７８】上記式の化合物を、調製２６に記載される
ものに類似する方法により、調製２５の化合物を用いて
調製した。 ｍ／ｚ：578（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.85（2Ｈ、ｄ）、7.53
（2Ｈ、ｄ）、7.18（1Ｈ、ｄｄ）、6.95（1Ｈ、ｓ）、
6.80（1Ｈ、ｄ）、6.76（1Ｈ、ｄ）、6.66（1Ｈ、
ｓ）、5.88（1Ｈ、ｍ）、5.17（3Ｈ、ｍ）、4.00（2
Ｈ、ｑ）、3.48（1Ｈ、ｍ）、3.36（1Ｈ、ｄｄ）、3.04
（2Ｈ、ｍ）、2.87（2Ｈ、ｍ）、2.62（2Ｈ、ｍ）、2.5
0（1Ｈ、ｍ）、2.17（1Ｈ、ｍ）、1.93（1Ｈ、ｍ）、1.
20（3Ｈ、ｄ）、0.98（3Ｈ、ｄ）。調製２８ （＋）−２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−
４−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−
１−イル］−１−（３−［１−（tert−ブチル） −１，
１−ジメチルシリル］オキシフェニル）メチル］フェニ
ル｝−１、３−チアゾル−４−カルボキサルデヒド
【０３７９】
【化１４１】
【０３８０】二酸化マンガン（6.8ｇ）をジクロロメタ
ン（50ｍｌ）中の調製２６の化合物（1.8ｇ）の溶液に
添加し、その反応物を室温で5日間攪拌した。その反応
混合物をアルボセル（Arbocel）のパッドを通して濾過
し、さらなるジクロロメタン（200ｍｌ）で十分に洗浄
した。次に、濾液を真空中で蒸発させて乾燥させた。そ
の残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（30
／70 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、表題の化
合物、960ｍｇを得た。 Ｒf：0.41（50／50 酢酸エチル／ヘキサン） ｍ／ｚ：562（ＭＨ+） ［α］D ＋9.35（ｃ＝0.113 メタノール） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：10.10（1Ｈ、ｓ）、8.1
5（1Ｈ、ｓ）、7.90（2Ｈ、ｄ）、7.56（2Ｈ、ｄ）、7.
19（1Ｈ、ｄｄ）、6.78（2Ｈ、ｍ）、6.64（1Ｈ、
ｓ）、5.86（1Ｈ、ｍ）、5.18（3Ｈ、ｍ）、3.37（1
Ｈ、ｍ）、2.83（2Ｈ、ｍ）、2.60（3Ｈ、ｍ）、2.18
（1Ｈ、ｍ）、1.93（1Ｈ、ｍ）、1.20（3Ｈ、ｄ）、1.9
7（12Ｈ、ｍ）、0.15（6Ｈ、ｓ）。 実測値：Ｃ、68.10；Ｈ、7.76；Ｎ、7.40。Ｃ32Ｈ43Ｎ3
Ｏ2ＳＳiはＣ、68.41；Ｈ、7.71；Ｎ、7.48％を要求す
る。調製２９ （＋）−２−［２−（２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２
Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチルヘキサヒド
ロピラジン−１−イル］−１−（３−［１−（tert−ブ
チル）−１，１−ジメチルシリル］オキシフェニル）メ
チル］フェニル｝−１、３−チアゾル−４−イル）エチ
ル］アミノ酢酸エチル
【０３８１】
【化１４２】
【０３８２】水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム
（498ｍｇ）をアセトニトリル（40ｍｌ）中の調製２８
からの化合物（660ｍｇ）及び塩酸グリシンエチルエス
テル（197ｍｇ）の溶液に添加し、その反応物を室温で1
8時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸
ナトリウム水溶液とに分配し、相を分離した。水相を酢
酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて乾燥させた。その残
滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（70／30
／2 ヘキサン／酢酸エチル／ジエチルアミン）により精
製し、表題の化合物を粘性ゴム、478ｍｇとして得た。 Ｒf：0.18（70／30／2 ヘキサン／酢酸エチル／ジエチ
ルアミン） ｍ／ｚ：649（ＭＨ+） ［α］D ＋15.61（ｃ＝0.083 メタノール） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.87（2Ｈ、ｄ）、7.52
（2Ｈ、ｄ）、7.20（1Ｈ、ｄｄ）、7.10（1Ｈ、ｓ）、
6.82（1Ｈ、ｄ）、6.76（1Ｈ、ｄ）、6.65（1Ｈ、
ｓ）、5.88（1Ｈ、ｍ）、5.18（3Ｈ、ｍ）、4.20（2
Ｈ、ｑ）、4.00（2Ｈ、ｓ）、3.52（2Ｈ、ｓ）、3.38
（1Ｈ、ｍ）、2.89（2Ｈ、ｍ）、2.64（2Ｈ、ｍ）、2.5
2（1Ｈ、ｍ）、2.18（1Ｈ、ｍ）、1.94（1Ｈ、ｍ）、1.
30（3Ｈ、ｔ）、1.10（3Ｈ、ｄ）、0.98（12Ｈ、ｍ）、
0.18（6Ｈ、ｓ）。 実測値：Ｃ、66.14；Ｈ、8.11；Ｎ、8.57。Ｃ36Ｈ52Ｎ4
Ｏ3ＳＳiはＣ、66.63；Ｈ、8.08；Ｎ、8.63％を要求す
る。調製３０ （＋）−２−［［２−（２−｛４−［（Ｒ）−１−
［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル］−２，５−ジメチルヘ
キサヒドロピラジン−１−イル］−１−（３−［１−
（tert−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オキシフ
ェニル）メチル］フェニル｝−１、３−チアゾル−４−
イル）エチル］（メチル）アミノ酢酸エチル
【０３８３】
【化１４３】
【０３８４】表題の化合物を、塩酸サルコシンエチルエ
ステル及び調製２８の化合物から、調製２９に記載され
るものに類似する手順に従って調製し、粘性ゴムとして
92％の収率で得た。 Ｒf：0.27（95／5 ジクロロメタン／メタノール） ［α］D ＋7.0゜（ｃ＝0.13、メタノール） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.87（2Ｈ、ｄ）、7.52
（2Ｈ、ｄ）、7.19（2Ｈ、ｍ）、6.82（1Ｈ、ｄ）、6.7
6（1Ｈ、ｄ）、6.66（1Ｈ、ｓ）、5.89（1Ｈ、ｍ）、5.
20（3Ｈ、ｍ）、4.20（2Ｈ、ｑ）、3.96（2Ｈ、ｓ）、
3.39（3Ｈ、ｍ）、2.86（1Ｈ、ｍ）、2.62（2Ｈ、
ｍ）、2.50（3Ｈ、ｓ）、2.18（1Ｈ、ｍ）、1.94（1
Ｈ、ｍ）、1.30（3Ｈ、ｔ）、1.20（3Ｈ、ｄ）、1.10
（12Ｈ、ｍ）、0.18（6Ｈ、ｓ）。調製３１ ２−４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジ
メチルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−１−（３−
ヒドロキシフェニル）メチル］フェニル−１、３−チア
ゾル−４−カルボン酸エチル
【０３８５】
【化１４４】
【０３８６】塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロ
ジウム（Ｉ）（1.04ｇ）をアセトニトリル（240ｍｌ）
及び水（60ｍｌ）中の実施例３７の化合物（5.51ｇ）の
溶液に添加し、その反応物を、溶媒を留去しながら、還
流温度で2時間攪拌した。アセトニトリル／水（体積基
準で4／1）を安定な還流が維持されるような速度でさら
に添加した。冷却後直ちにこの反応混合物をジクロロメ
タン（2×300ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾
燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて乾燥させ
た。その残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ーにより勾配溶出（90／10−83／17 ジクロロメタン／
メタノール）を用いて精製し、表題の化合物を泡状物
質、4.26ｇとして得た。 Ｒf：0.34（85／15 ジクロロメタン／メタノール） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：8.14（1Ｈ、ｓ）、7.92
（2Ｈ、ｄ）、7.50（2Ｈ、ｄ）、7.20（1Ｈ、ｄｄ）、
6.79（1Ｈ、ｄ）、6.70（2Ｈ、ｍ）、5.26（1Ｈ、
ｓ）、4.45（2Ｈ、ｑ）、3.04（2Ｈ、ｍ）、2.74（2
Ｈ、ｍ）、2.60（1Ｈ、ｍ）、1.88（1Ｈ、ｍ）、1.44
（3Ｈ、ｔ）、1.19（3Ｈ、ｄ）、1.09（3Ｈ、ｄ）。調製３２ ２−４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジ
メチルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−１−（３−
tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）メ チル］
フェニル−１、３−チアゾル−４−カルボン酸エチル
【０３８７】
【化１４５】
【０３８８】表題の化合物を、調製２４からの化合物を
用い、調製３１に記載されるものに類似する手順に従っ
て調製し、70％の収率で得た。 Ｒf：0.10（95／5／0.5 ジクロロメタン／メタノール／
水酸化アンモニウム） ｍ／ｚ：580（ＭＨ+） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.86（2Ｈ、ｄ）、7.52
（2Ｈ、ｄ）、7.22（1Ｈ、ｄｄ）、7.18（1Ｈ、ｓ）、
6.79（2Ｈ、ｍ）、6.61（1Ｈ、ｓ）、5.36（1Ｈ、
ｓ）、4.22（2Ｈ、ｑ）、3.90（2Ｈ、ｓ）、2.94（2
Ｈ、ｍ）、2.62−2.76（2Ｈ、ｍ）、2.38（1Ｈ、ｍ）、
1.62（1Ｈ、ｍ）、1.30（1Ｈ、ｍ）、1.20（3Ｈ、
ｄ）、0.96（12Ｈ、ｍ）、0.17（6Ｈ、ｓ）。調製３３ ２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−プロ
ピル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−［１−（tert−ブチル）−１， １−ジ
メチルシリル］オキシフェニル）メチル］フェニル｝−
１、３−チアゾル−４−カルボン酸エチル
【０３８９】
【化１４６】
【０３９０】表題の化合物を、調製３２の化合物を用
い、実施例４４に記載されるものに類似する手順に従っ
て調製し、73％の収率で得た。 Ｒf：0.32（酢酸エチル／ヘキサン） ｍ／ｚ：622（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.84（2Ｈ、ｄ）、7.52
（2Ｈ、ｄ）、7.18（2Ｈ、ｍ）、6.82（1Ｈ、ｄ）、6.7
5（1Ｈ、ｄ）、6.69（1Ｈ、ｓ）、5.14（1Ｈ、ｓ）、4.
22（2Ｈ、ｑ）、3.88（2Ｈ、ｓ）、2.84（1Ｈ、ｍ）、
2.47−2.72（4Ｈ、ｍ）、2.19（2Ｈ、ｍ）、1.94（1
Ｈ、ｍ）、1.47（2Ｈ、ｍ）、1.29（3Ｈ、ｄ）、1.18
（3Ｈ、ｄ）、0.98（9Ｈ、ｓ）、0.88（3Ｈ、ｔ）、0.1
8（6Ｈ、ｓ）。調製３４ ２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベン
ジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−［１−（tert−ブチル）−１， １−ジ
メチルシリル］オキシフェニル）メチル］フェニル｝−
１、３−チアゾル−４−カルボン酸エチル
【０３９１】
【化１４７】
【０３９２】表題の化合物を、調製３２からの化合物及
びベンズアルデヒドを用い、実施例４４に記載されるも
のに類似する手順に従って調製し、55％の収率で得た。 Ｒf：0.81（95／5 ジクロロメタン／メタノール） ｍ／ｚ：670（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.84（2Ｈ、ｄ）、7.50
（2Ｈ、ｄ）、7.15−7.32（7Ｈ、ｍ）、6.84（1Ｈ、
ｄ）、6.74（2Ｈ、ｍ）、5.06（1Ｈ、ｓ）、4.21（2
Ｈ、ｑ）、3.88（2Ｈ、ｓ）、3.24（1Ｈ、ｄ）、2.58−
2.77（4Ｈ、ｍ）、2.05（2Ｈ、ｍ）、1.29（3Ｈ、
ｔ）、1.10（6Ｈ、2ｘｄ）、0.97（9Ｈ、ｓ）、0.18（6
Ｈ、ｓ）。調製３５ ２−（２−｛４−［（３−［１−（tert−ブチル）−
１，１−ジメチルシリル］オキシフェニル）（ヒドロキ
シ）メチル］フェニル｝−１、３−チアゾル−４− イ
ル）酢酸エチル
【０３９３】
【化１４８】
【０３９４】テトラヒドロフラン（65ｍｌ）中の（15.7
8ｇの対応する臭化物及び1.2ｇのマグネシウムターニン
グから調製した）臭化３−tert−ブチルジメチルシリル
オキシフェニルマグネシウムの溶液をテトラヒドロフラ
ン（50ｍｌ）中の調製２３からの化合物（4.65ｇ）の冷
却溶液（−78℃）に滴下により添加した。この反応物を
窒素雰囲気下、−78℃で3時間、次いで室温でさらに18
時間攪拌した。この反応混合物を真空中で最小容積まで
蒸発させ、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液とに分
配した。相を分離して水層を酢酸エチルで抽出し、合わ
せた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空中で蒸
発させて乾燥させた。その残滓をシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィーにより勾配溶出（80／20−65／35
ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題の化合
物、1.83ｇを得た。 Ｒf：0.23（95／5 ジクロロメタン／メタノール） δH（400ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：7.82（2Ｈ、ｄ）、
7.46（2Ｈ、ｄ）、7.18（1Ｈ、ｄｄ）、6.97（1Ｈ、
ｄ）、6.87（1Ｈ、ｓ）、6.68（1Ｈ、ｄ）、5.97（1
Ｈ、ｓ）、5.69（1Ｈ、ｓ）、4.12（2Ｈ、ｑ）、3.84
（2Ｈ、ｓ）、1.18（3Ｈ、ｔ）、0.90（9Ｈ、ｓ）、0.1
4（6Ｈ、ｓ）。調製３６ ２−｛４−［（３−［１−（tert−ブチル）−１，１−
ジメチルシリル］オキシフェニル）（ヒドロキシ）メチ
ル］フェニル｝−１、３−チアゾル−４−カルボ ン酸エ
チル
【０３９５】
【化１４９】
【０３９６】表題の化合物を、調製２２からの化合物を
用い、調製３５に記載されるものに類似する手順に従っ
て調製し、44％の収率で得た。 Ｒｆ：0.50（50／50 酢酸エチル／ヘキサン） ｍ／ｚ：469（Ｍ+） δH（400ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：8.52（1Ｈ、ｓ）、
7.90（2Ｈ、ｄ）、7.50（2Ｈ、ｄ）、7.17（1Ｈ、ｄ
ｄ）、6.98（1Ｈ、ｄ）、6.87（1Ｈ、ｓ）、6.67（1
Ｈ、ｄ）、6.00（1Ｈ、ｓ）、5.72（1Ｈ、ｓ）、4.33
（2Ｈ、ｑ）、1.32（3Ｈ、ｔ）、0.91（9Ｈ、ｓ）、0.1
4（6Ｈ、ｓ）。調製３７ ２−（２−｛４−［（３−［１−（tert−ブチル）−
１，１−ジメチルシリル］オキシフェニル）（クロロ）
メチル］フェニル｝−１、３−チアゾル−４−イル ）酢
酸エチル
【０３９７】
【化１５０】
【０３９８】Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（1.6ｍ
ｌ）及び塩化メタンスルホニル（0.8ｍｌ）をジクロロ
メタン（30ｍｌ）中の調製３５からの化合物（1.83ｇ）
の氷冷溶液に添加し、その反応物を室温で3時間攪拌し
た。その反応混合物を水、次いで飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で洗浄した。層を分離し、水層をジクロロメタン
で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）
させ、真空中で蒸発させて乾燥させ、表題の化合物をオ
レンジ色の油として得た。 ｍ／Ｚ：503（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）；7.92（2Ｈ、ｄ）、
7.56（3Ｈ、ｍ）、7.25（1Ｈ、ｄｄ）、7.07（1Ｈ、
ｄ）、6.93（1Ｈ、ｓ）、6.78（1Ｈ、ｄ）、6.54（1
Ｈ、ｓ）、4.10（2Ｈ、ｑ）、3.87（2Ｈ、ｓ）、1.18
（3Ｈ、ｔ）、0.90（9Ｈ、ｓ）、0.14（6Ｈ、ｓ）。調製３８ ２−｛４−［（３−［１−（tert−ブチル）−１，１−
ジメチルシリル］オキシフェニル）（クロロ）メチル］
フェニル｝−１、３−チアゾル−４−カルボン酸 エチル
【０３９９】
【化１５１】
【０４００】塩化チオニル（1.57ｍｌ）をトルエン（35
ｍｌ）中の調製３６からの化合物（3.4ｇ）の氷冷溶液
に添加し、その反応物を100℃で18時間攪拌した。冷却
後直ちに、その反応混合物を真空中で蒸発させて乾燥さ
せた。その残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィーにより勾配溶出（93／7−85／15 ヘキサン／酢酸
エチル）を用いて精製し、表題の化合物、2.6ｇを得
た。 Ｒf：0.39（80／20 ヘキサン／酢酸エチル） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：8.16（1Ｈ、ｓ）、8.00
（2Ｈ、ｄ）、7.50（2Ｈ、ｄ）、7.21（1Ｈ、ｄｄ）、
6.98（1Ｈ、ｄ）、6.92（1Ｈ、ｓ）、6.80（1Ｈ、
ｄ）、6.08（1Ｈ、ｓ）、4.45（2Ｈ、ｑ）、1.44（3
Ｈ、ｔ）、0.98（9Ｈ、ｓ）、0.20（6Ｈ、ｓ）。調製３９ （８ａＲ）ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−
４−ジオン
【０４０１】
【化１５２】
【０４０２】ピリジン（2.5ｍｌ）及び塩化チオニル（2
2.5ｍｌ）をジクロロメタン中のＮ−フタロイルグリシ
ン（57.5ｇ）の溶液に添加し、その反応物を還流下で18
時間攪拌した。その混合物を室温に冷却して（Ｒ）−プ
ロリン（30.5ｇ）を添加し、その反応物を再度還流下で
18時間攪拌した。冷却後直ちに水を添加し、生じた沈殿
を濾過し、さらなる水で洗浄して乾燥させた。この物質
をエタノール（330ｍｌ）及びジクロロメタン（250ｍ
ｌ）に懸濁させ、ヒドラジン水和物（26.5ｍｌ）を添加
した。この反応混合物を室温で18時間攪拌して濾過し、
その濾液を真空中で蒸発させて乾燥させた。この物質を
エタノールから結晶化し、表題の化合物、26.05ｇを得
た。 δH（300ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：8.07（1Ｈ、ｓ）、
3.92−4.14（2Ｈ、ｍ）、3.26−3.55（3Ｈ、ｍ）、2.09
（1Ｈ、ｍ）、1.66−1.89（3Ｈ、ｍ）。調製４０ （８ａＲ）ペルヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
【０４０３】
【化１５３】
【０４０４】水素化アルミニウムリチウム（130ｍｌ、
テトラヒドロフラン中に1Ｍ）をテトラヒドロフラン（8
00ｍｌ）中の調製３９からの化合物（10ｇ）の溶液に徐
々に添加し、その反応物を還流下で20時間攪拌した。こ
の混合物を0℃に冷却し、テトラヒドロフラン水溶液（8
0ｍｌ、20％）を10℃未満の反応温度が維持されるよう
な速度で添加した。次に、水酸化ナトリウム水溶液（33
ｍｌ、5Ｎ）、次いで水（117ｍｌ）を添加し、その混合
物を0℃で1時間攪拌した。その反応混合物を濾過し、ジ
エチルエーテルで十分に洗浄した。濾液を分離し、有機
層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて表
題の化合物を油として得、それをさらに精製することな
く用いた。 ｍ／ｚ：127（ＭＨ+）調製４１ （３Ｓ、８ａＳ）−３−メチルペルヒドロピロロ［１，
２−ａ］ピラジン
【０４０５】
【化１５４】
【０４０６】水素化アルミニウムリチウム（978ｍｇ）
をジエチルエーテル（30ｍｌ）中のシクロ−（Ｄ−Ａｌ
ａ−Ｐｒｏ）（2ｇ）の溶液に添加し、その反応物を還
流下で18時間攪拌した。この混合物を0℃に冷却し、水
（2.7ｍｌ）、次いで水酸化ナトリウム水溶液（6.6ｍ
ｌ、5Ｎ）、さらに水（23.5ｍｌ）を添加し、その混合
物を1時間攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、ジエチル
エーテルで十分に洗浄した。濾液を分離し、有機層を乾
燥（Ｎａ2ＳＯ4）させて0℃に冷却した。この溶液を通
してＨＣｌガスを10分間泡立てた後、その混合物を真空
中で蒸発させて乾燥させ、表題の化合物、1.2ｇを得
た。 Ｒf：0.14（93／7／1 ジクロロメタン／メタノール／水
酸化アンモニウム） ｍ／ｚ：141（ＭＨ+）調製４２ ２−（２−｛４−［（４−アリルピペラジノ）（３−
［１−（tert−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オ
キシフェニル）メチル］フェニル｝−１，３−チア ゾル
−４−イル）酢酸エチル
【０４０７】
【化１５５】
【０４０８】アセトニトリル（20ｍｌ）中の調製３７か
らの化合物（1.91ｇ）、１−アリルピペラジン（0.96
ｇ）及び重炭酸ナトリウム（0.96ｇ）の懸濁液を還流下
で3時間攪拌した。冷却後直ちに、この反応混合物を真
空中で蒸発させて乾燥させた。その残滓をシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィーにより勾配溶出（75／25−
50−50 ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題
の化合物を明褐色油、1.1ｇとして得た。 ｍ／ｚ：592（ＭＨ+） ｄH（400ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：7.81（2Ｈ、ｄ）、
7.49（3Ｈ、ｍ）、7.15（1Ｈ、ｄｄ）、6.98（1Ｈ、
ｄ）、6.94（1Ｈ、ｓ）、6.65（1Ｈ、ｄ）、5.77（1
Ｈ、ｍ）、5.06−5.17（2Ｈ、ｍ）、4.30（1Ｈ、ｓ）、
4.11（2Ｈ、ｑ）、3.83（2Ｈ、ｓ）、2.92（2Ｈ、
ｄ）、2.28−2.42（8Ｈ、ｍ）、1.18（3Ｈ、ｔ）、0.90
（9Ｈ、ｓ）、0.14（6Ｈ、ｓ）。調製４３ ４−ヨードベンズアルデヒド
【０４０９】
【化１５６】
【０４１０】乾燥テトラヒドロフラン（75ｍｌ）中の４
−ヨード安息香酸（14.88ｇ）の懸濁液に硫化ジメチル
ボラン（6.12ｍｌ）を窒素雰囲気下で滴下により添加し
た。この反応混合物を還流下で1時間加熱した後、室温
に冷却して減圧下で蒸発させた。その残滓をジクロロメ
タン（20ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（100ｍｌ）
中のクロロクロム酸ピリジニウムの懸濁液に添加した。
生じた混合物を還流下で1時間加熱し、室温に冷却し
た。生じた混合物をジエチルエーテル（250ｍｌ）で希
釈し、アルボセルの栓を通して濾過した。濾液を減圧下
で蒸発させ、その粗製生成物をジクロロメタンで溶出す
るシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製
して表題の化合物を白色固体（11.33ｇ）として得た。
Ｒf 0.85（ジクロロメタン／メタノール、98／2、ｖ／
ｖ）。 δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）9.98（1Ｈ、ｓ）、7.90
（2Ｈ、ｄ）、7.55（2Ｈ、ｄ）。調製４４ （２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−［（Ｒ）−１−
（４−ヨードフェニル）−１−（３−［１−（tert−ブ
チル）−１，１−ジメチルシリル］オキシフェニル ）メ
チル］−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン
【０４１１】
【化１５７】
【０４１２】上記式の化合物を、調製４に記載されるも
のに類似する方法を用い、調製３、調製４３の化合物、
ベンゾトリアゾール及び臭化３−tert−ブチルジメチル
シリルオキシマグネシウムを用いて調製し、表題の化合
物を油として得た。 Ｒf 0.2（酢酸エチル／ペンタン、1／30、ｖ／ｖ）。 δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.60（2Ｈ、ｄ）、7.30
−7.10（9Ｈ、ｍ）、6.75（2Ｈ、ｔ）、6.65（1Ｈ、
ｓ）、5.05（1Ｈ、ｓ）、3.90（1Ｈ、ｄ）、3.20（1
Ｈ、ｄ）、2.70（1Ｈ、ｄ）、2.60（3Ｈ、ｍ）、2.00
（2Ｈ、ｍ）、1.10（6Ｈ、ｄ）、0.97（9Ｈ、ｓ）、0.2
0（6Ｈ、ｓ）。調製４５ ４−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾール
【０４１３】
【化１５８】
【０４１４】塩化トリチル（9.02ｇ）をピリジン（90ｍ
ｌ）中の４−ブロモピラゾール（4.24ｇ）及び４−ジメ
チルアミノピリジン（0.711ｇ）の攪拌溶液に添加し
た。この反応混合物を85℃に20時間加熱して室温に冷却
し、ジエチルエーテルと水とに分配した。有機層を分離
して乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、減圧下で蒸発させた。そ
の粗製生成物をヘキサン／トルエン（5／1、180ｍｌ）
から再結晶し、表題の化合物（4.0ｇ）を得た。残留す
る固体と母液とを合わせ、ペンタン／エーテル（30／
1、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーにより精製し、表題の化合物の第2バッチ
（3.0ｇ）を得た。 δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）7.60（1Ｈ、ｓ）、7.40
（1Ｈ、ｓ）、7.30（9Ｈ、ｍ）、7.20（6Ｈ、ｍ）。調製４６ ４−（１，１，１−トリブチルスズ）−１−トリチル−
１Ｈ−ピラゾール
【０４１５】
【化１５９】
【０４１６】tert−ブチルリチウム（5.5ｍｌのヘキサ
ン中1.6Ｍ溶液）をエーテル（30ｍｌ）及びテトラヒド
ロフラン（30ｍｌ）中の調製４５からの生成物（2.34
ｇ）の攪拌溶液に−78℃で添加した。この反応混合物を
−78℃で1.5時間攪拌し、塩化トリブチルスズ（2.1ｍ
ｌ）を滴下により添加した。生じた混合物を、徐々に室
温まで暖める排気（expiring）氷／アセトン浴において
16時間攪拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウ
ム（4ｍｌ）で反応を停止させ、水とジエチルエーテル
とに分配し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて
減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をペンタン／酢酸
エチル／トリエチルアミン（50／1／1、ｖ／ｖ）で溶出
するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精
製し、表題の化合物を油（2.8ｇ）として得た。 Ｒf 0.3（ペンタン／酢酸エチル／トリエチルアミン、
50／1／1、ｖ／ｖ）。 δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.60（1Ｈ、ｓ）、7.25
（9Ｈ、ｍ）、7.15（1Ｈ、ｓ）、7.10（6Ｈ、ｍ）、1.4
0（6Ｈ、ｍ）、1.20（6Ｈ、ｍ）、0.95（6Ｈ、ｍ）、0.
80（9Ｈ、ｍ）。調製４７ （２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−（Ｒ）−１−（３
−［１−（tert−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］
オキシフェニル）−１−［４−（１−トリチル− １Ｈ−
ピラゾル−４−イル）フェニル］メチル−２，５−ジメ
チルヘキサヒドロピラジン
【０４１７】
【化１６０】
【０４１８】ヨウ化銅（70ｍｇ）をアセトニトリル（55
ｍｌ）中の調製４４の化合物（2.6ｇ）、調製４６の化
合物（2.5ｇ）、10%パラジウム付着木炭（47ｍｇ）及び
トリフェニルアルシン（234ｍｇ）の攪拌溶液に添加し
た。次に、この反応混合物をアルゴン雰囲気下で還流温
度に60時間加熱した。ゴム及び黒色粉末が観察された
後、その溶液を室温に冷却し、そのゴムが溶解するまで
ジクロロメタン及びメタノールを添加した。黒色粉末を
濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。その粗製生成物を
酢酸エチル／ペンタン（1／10、ｖ／ｖ）で溶出するシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、
表題の化合物（2.3ｇ）を得た。 Ｒf 0.25（酢酸エチル／ペンタン、1／10、ｖ／ｖ）。 δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.90（1Ｈ、ｓ）、7.60
（1Ｈ、ｓ）、7.40−7.10（25Ｈ、ｍ）、6.80（1Ｈ、
ｄ）、6.65（2Ｈ、ｄ）、5.05（1Ｈ、ｓ）、3.85（1
Ｈ、ｄ）、3.20（1Ｈ、ｄ）、2.80−2.50（4Ｈ、ｍ）、
2.00（2Ｈ、ｍ）、1.10（6Ｈ、ｄ）、0.97（9Ｈ、
ｓ）、0.20（6Ｈ、ｓ）。調製４８ （２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−（Ｒ）−１−（３
−［１−（tert−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］
オキシフェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾル −４−
イル）フェニル］メチル−２，５−ジメチルヘキサヒド
ロピラジン
【０４１９】
【化１６１】
【０４２０】ジクロロメタン（20ｍｌ）中の調製４７の
化合物（2.5ｇ）の溶液にジエチルエーテル（9.9ｍｌ）
中の1Ｍ ＨＣｌを0℃、窒素雰囲気下で添加した。この
反応混合物を10℃で1時間攪拌した後、飽和重炭酸ナト
リウム溶液に注ぎ入れ、その生成物を酢酸エチルで抽出
した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて減圧下で蒸発
させ、その粗製生成物を（酢酸エチル／ペンタン、1／
1、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーにより精製し、表題の化合物を油（0.8ｇ）
として得た。 Ｒf 0.2（酢酸エチル／ペンタン、1／1、ｖ／ｖ） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.85（2Ｈ、ｓ）、7.42
（4Ｈ、ｓ）、7.35−7.10（6Ｈ、ｍ）、6.82（1Ｈ、
ｄ）、6.75（2Ｈ、ｄ）、5.05（1Ｈ、ｓ）、3.90（1
Ｈ、ｄ）、3.23（1Ｈ、ｄ）、2.80−2.50（4Ｈ、ｍ）、
2.05（2Ｈ、ｍ）、1.10（6Ｈ、ｄ）、0.95（9Ｈ、
ｓ）、0.20（6Ｈ、ｓ）。調製４９ ２−（４−４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−
ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１
−イル］−１−（３−［１−（tert−ブチル）− １，１
−ジメチルシリル］オキシフェニル）メチル］フェニル
−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）酢酸メチル
【０４２１】
【化１６２】
【０４２２】上記式の化合物を、実施例７に記載される
ものに類似する方法により、調製４８の化合物及びブロ
モ酢酸メチルを用いて調製した。その粗製生成物を（ジ
クロロメタン／メタノール、95／5、ｖ／ｖ）で溶出す
るシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製
し、表題の化合物（155ｍｇ）を得た。 Ｒf 0.2（ジクロロメタン／メタノール、95／5、ｖ／
ｖ）。 δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.80（1Ｈ、ｓ）、7.70
（1Ｈ、ｓ）、7.40（4Ｈ、ｍ）、7.35−7.10（6Ｈ、
ｍ）、6.80（1Ｈ、ｄ）、6.70（2Ｈ、ｄ）、5.05（1
Ｈ、ｓ）、3.95（1Ｈ、ｄ）、3.80（3Ｈ、ｓ）、3.25
（1Ｈ、ｓ）、2.80−2.50（4Ｈ、ｍ）、2.05（2Ｈ、
ｍ）、1.65（1Ｈ、ｍ）、1.40（1Ｈ、ｍ）、1.10（6
Ｈ、ｄ）、0.95（9ｈ、ｓ）、0.20（6Ｈ、ｓ）。調製５０ ４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−
２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−
１−（３−［１−（tert−ブチル）−１，１−ジ メチル
シリル］オキシフェニル）メチル］安息香酸メチル
【０４２３】
【化１６３】
【０４２４】上記式の化合物を、調製４に記載されるも
のに類似する方法により、４−カルボメトキシベンズア
ルデヒド（2.41ｇ）、ベンゾトリアゾール（1.75ｇ）、
調製３の化合物（3.00ｇ）及び臭化３−tert−ブチルジ
メチルシリルフェニルマグネシウムを用いて調製し、表
題の化合物を黄色油（898ｍｇ）として得た。 Ｒf 0.73（ジクロロメタン／ジエチルエーテル、95／
5、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：559（ＭＨ+）調製５１ ４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−
２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−
１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゼン−１
−カルボヒドラジド
【０４２５】
【化１６４】
【０４２６】ヒドラジン水和物（1.0ｍｌ）をメタノー
ル（10ｍｌ）中の調製５０の化合物（557ｍｇ）の溶液
に添加した。生じた溶液を40時間還流し、その反応混合
物を酢酸エチル／水の間で分配して有機相を分離し、飽
和食塩水で洗浄してＭｇＳＯ 4で乾燥させ、減圧下で蒸
発させた。その粗製生成物を酢酸エチル／ペンタン（75
／25−90／10、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を白
色泡状物質（240ｍｇ）として得た。 Ｒf 0.43（酢酸エチル） ｍ／ｚ：445（ＭＨ+）調製５２ ３−ホルミル安息香酸メチル
【０４２７】
【化１６５】
【０４２８】炭酸カリウム（6.84ｇ）をアセトニトリル
（100ｍｌ）中の3ホルミル安息香酸（5.00ｇ）、ヨウ化
エチル（5.15ｇ）の溶液に添加した。この反応混合物を
18時間還流し、その混合物を冷却した後に酢酸エチルと
水とに分配し、有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて表題の化合
物を黄色油（4.84ｇ）として得た。 Ｒf 0.46（ジクロロメタン）。 ｍ／ｚ：196（ＭＮＨ4 +）。 δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：10.09（1Ｈ、ｓ）、8.5
3（1Ｈ、ｄ）、8.31（1Ｈ、ｄ）、8.08（1Ｈ、ｄ）、7.
63（1Ｈ、ｄ、ｄ）、4.43（2Ｈ、ｑ）、1.43（3Ｈ、
ｔ）。調製５３ ３−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−
２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−
１−（３−［１−（tert−ブチル）−１，１−ジ メチル
シリル］オキシフェニル）メチル］安息香酸エチル
【０４２９】
【化１６６】
【０４３０】上記式の化合物を、調製４に記載されるも
のに類似する方法により、調製５２の化合物、調製３の
化合物、ベンゾトリアゾール及び臭化３−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシフェニルマグネシウムを用いて調
製した。この粗製生成物をジクロロメタン／ジエチルエ
ーテル（95／5、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルでのカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を
褐色油（5.509ｇ）として得た。 Ｒf 0.52（ジクロロメタン／ジエチルエーテル、95／
5、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：573（ＭＨ+）。調製５４ ３−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−
２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−
１−（３−ヒドロキシフェニル）メチル］ベンゼン−１
−カルボヒドラジド
【０４３１】
【化１６７】
【０４３２】上記式の化合物を、調製５１に記載される
ものに類似する方法により、調製５３の化合物及びヒド
ラジン水和物を用いて調製し、表題の化合物を油（768
ｍｇ）として得た。 Ｒｆ 0.46（酢酸エチル）。 ｍ／ｚ：445（ＭＨ+）。調製５５
【０４３３】
【化１６８】
【０４３４】塩化４−エトキシカルボニルブタノール
（729ｍｇ）をジクロロメタン（10ｍｌ）中の調製５４
の化合物（726ｍｇ）及びトリエチルアミン（0.91ｍ
ｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で18時間
攪拌した後、酢酸エチル／水の間で分配し、有機相を分
離して塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。その粗製
生成物を酢酸エチル／ヘキサン（1／1、ｖ／ｖ）で溶出
するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精
製し、上記化合物の混合物を油（481ｍｇ）として得
た。 Ｒf 0.79（酢酸エチル）。 ｍ／ｚ：729（ＭＨ+）。調製５６
【０４３５】
【化１６９】
【０４３６】上記式の化合物を、調製５５に記載される
ものに類似する方法により、調製５１の化合物及び塩化
３−カルボキシメチルベンゾイル［Gazz. Chim. Ital,
117(9), 529-31, (1987)］から調製した。その粗製生成
物を酢酸エチル／ペンタン（25／75−1／1、ｖ／ｖ）で
溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、上記化合物の混合物を白色固体（159ｍｇ）
として得た。 Ｒf 0.38（エーテル）。 ｍ／ｚ：769（ＭＨ+）。調製５７
【０４３７】
【化１７０】
【０４３８】ジクロロメタン（5ｍｌ）中の調製５１の
化合物（200ｍｇ）の溶液にテレフタル酸モノメチル（8
9ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（73ｍ
ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド（104ｍｇ）及びＮ−メチルモルホリ
ン（0.17ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温で18
時間攪拌した後、酢酸エチル／水の間で分配し、有機層
を分離して飽和重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。その
粗製生成物を酢酸エチル／ペンタン（1／1、ｖ／ｖ）で
溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、上記化合物の混合物を白色固体（259ｍｇ）
として得た。 Ｒf 0.40（ジエチルエーテル）。 ｍ／ｚ：607（ＭＨ+）。調製５８ ３−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−
２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イル］−
１−（３−［１−（tert−ブチル）−１，１−ジ メチル
シリル］オキシフェニル）メチル］ベンゾニトリル
【０４３９】
【化１７１】
【０４４０】上記式の化合物を、調製４に記載されるも
のに類似する方法により、３−シアノベンズアルデヒ
ド、調製３の化合物、ベンゾトリアゾール、及び臭化３
−tert−ブチルジメチルシリルオキシフェニルマグネシ
ウムを用いて調製した。その粗製生成物をジクロロメタ
ン／メタノール（95／5、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の
化合物（5.4ｇ）を得た。 Ｒf 0.24（ヘキサン／イソプロパノール／水酸化アン
モニウム、98／2／0.2、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：526（ＭＨ+） δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.80（1Ｈ、ｓ）、7.62
（1Ｈ、ｄ）、7.50（1Ｈ、ｄ）、7.38（1Ｈ、ｔ）、7.2
0（6Ｈ、ｍ）、6.80（2Ｈ、ｍ）、6.60（1Ｈ、ｓ）、5.
10（1Ｈ、ｓ）、3.85（1Ｈ、ｄ）、3.20（1Ｈ、ｄ）、
2.60（4Ｈ、ｍ0、1.90（2Ｈ、ｍ）、1.06（6Ｈ、ｍ）、
0.95（9Ｈ、ｓ）、0.18（6Ｈ、ｓ）。調製５９
【０４４１】
【化１７２】
【０４４２】上記式の化合物を、調製１９に記載される
ものに類似する方法により、調製５８の化合物を用いて
調製した。その粗製生成物をジクロロメタン／メタノー
ル／水酸化アンモニウム（97／3／1、ｖ／ｖ）で溶出す
るシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製
し、表題の化合物（687ｍｇ）を得た。 Ｒf 0.22（ジクロロメタン／メタノール、95／5、ｖ／
ｖ）。 ｍ／ｚ：446（ＭＨ+）調製６０ １Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド
【０４４３】
【化１７３】
【０４４４】５−ブロモインドール（5.0ｇ）をジエチ
ルエーテル（100ｍｌ）中の水素化カリウム（2.92ｇ）
の攪拌懸濁液に0℃で添加した。この反応混合物を15分
間攪拌し、30分後にジメチルホルムアミド（10ｍｌ）を
添加した。この反応混合物を室温で18時間攪拌した後、
氷冷１Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れ、層を分離して水層を酢酸
エチル（×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和
重炭酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄してＭｇＳＯ4で
乾燥させ、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をジク
ロロメタン／メタノール（97／3、ｖ／ｖ）で溶出する
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製
し、白色固体（1.8ｇ）を得た。調製６１ ２−（５−ホルミル−１Ｈ−インドル−１−イル）酢酸
エチル
【０４４５】
【化１７４】
【０４４６】炭酸ナトリウム（7.84ｇ）をメチルエチル
ケトン（50ｍｌ）中の調製６０の化合物（1.65ｇ）及び
ブロモ酢酸エチル（1.5ｍｌ）の溶液に添加した。この
反応混合物を還流温度に加熱して18時間攪拌した後、冷
却したその混合物を濾過し、その濾液を減圧下で蒸発さ
せて表題の化合物を白色固体（2.117ｇ）として得た。 ｍ／ｚ：233（ＭＨ+）。調製６２ ２−｛５−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリ
ル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−｛［１−（tert−ブチル）−１， １−
ジメチルシリル］オキシ｝フェニル）メチル］−１Ｈ−
インドル−１−イル｝酢酸エチル
【０４４７】
【化１７５】
【０４４８】上記式の化合物を、調製４に記載されるも
のに類似する方法により、調製６１の化合物、（−）−
（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラ
ジン、ベンゾトリアゾール及び臭化３−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシフェニルマグネシウムを用いて調製
した。その粗製生成物をジクロロメタン／メタノール
（98／2、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（650ｍ
ｇ）を得た。 Ｒf 0.7（ジクロロメタン／メタノール、96／4、ｖ／
ｖ）。 ｍ／ｚ：576（ＭＨ+）。調製６３ １Ｈ−インダゾル−５−カルバルデヒド
【０４４９】
【化１７６】
【０４５０】５−シアノインダゾール（2.32ｇ）［Hail
ey etc Synthetic communications,(1997), 27(7), 119
9-1207］を水（16.7ｍｌ）、氷酢酸（16.7ｍｌ）及びピ
リジン（33.4ｍｌ）の混合液に窒素雰囲気下で溶解し
た。リン酸水素ナトリウム（4.64ｇ）、次いでラネーニ
ッケル／水（2ｇ／ｍｌ）をこの混合物に添加した。こ
の反応混合物を50℃に5時間加熱した後、室温に冷却
し、18時間攪拌した。その後、触媒を濾別してピリジン
及び水で洗浄した。この溶液のｐＨを炭酸ナトリウムで
9.0に調整し、その生成物を酢酸エチル（×2）で抽出し
た。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ
た。その粗製固体をトルエンで洗浄することにより精製
し、表題の化合物をベージュ色の固体（2.36ｇ）として
得た。 Ｒf 0.15（ジクロロメタン／ジエチルエーテル、95／
5、ｖ／ｖ）。 δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：10.35（1Ｈ、ｂｓ）、1
0.03（1Ｈ、ｓ）、8.28（1Ｈ、ｓ）、8.22（1Ｈ、
ｓ）、7.94（1Ｈ、ｄ）、7.57（1Ｈ、ｄ）。調製６４ ５−（５−ホルミル−１Ｈ−インダゾル−１−イル）ペ
ンタン酸エチル
【０４５１】
【化１７７】
【０４５２】上記式の化合物を、調製６１に記載される
ものに類似する方法により、調製６１の化合物及び５−
ブロモ吉草酸エチルを用いて調製した。その粗製生成物
を酢酸エチル／ヘキサン（35／50−60／40）で溶出する
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し
て表題の化合物を油として得、それを静置することで結
晶化させた（1.037ｇ）。 Ｒf 0.47（酢酸エチル／ヘキサン、1／1、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：275（ＭＨ+）。調製６５ ５−｛５−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベン
ジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−｛［１−（tert−ブチル）−１ ，１−
ジメチルシリル］オキシ｝フェニル）メチル］−１Ｈ−
インダゾル−１−イル｝ペンタン酸エチル
【０４５３】
【化１７８】
【０４５４】上記式の化合物を、調製４に記載されるも
のに類似する方法により、調製６４の化合物、（−）−
（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペ
ラジン、ベンゾトリアゾール及び臭化３−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシフェニルマグネシウムを用いて調
製した。その粗製生成物をヘキサン／イソプロパノール
／0.88水酸化アンモニウム（95／5／0.25、ｖ／ｖ）で
溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、表題の化合物を油（949ｍｇ）として得た。 Ｒf 0.23（ジクロロメタン／メタノール、98／2）。 ｍ／ｚ：466（ＭＨ+）。調製６６ ２−｛５−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベン
ジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−｛［１−（tert−ブチル）−１ ，１−
ジメチルシリル］オキシ｝フェニル）メチル］−１Ｈ−
インドル−１−イル｝酢酸エチル
【０４５５】
【化１７９】
【０４５６】上記式の化合物を、調製４に記載されるも
のに類似する方法により、調製６１の化合物、（−）−
（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペ
ラジン、ベンゾトリアゾール及び臭化３−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシフェニルマグネシウムを用いて調
製した。その粗製生成物をヘキサン／イソプロパノール
／0.88水酸化アンモニウム（95／5／0.25、ｖ／ｖ）で
溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題
の化合物（1.17ｇ）を得た。 Ｒf 0.38（ヘキサン／イソプロパノール／0.88水酸化
アンモニウム、95／5／0.5、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：626（ＭＨ+）。調製６７ ５−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドル−２−カルボ
ン酸エチル
【０４５７】
【化１８０】
【０４５８】２エチルカルボキシ−５−シアノインドー
ル（497ｍｇ）［Liebigs Ann Chem,(3), 438-55 (198
6)］及び炭酸カリウム（960ｍｇ）をアセトニトリル（2
5ｍｌ）中で混合し、ブロモエタン（191μｌ）を添加し
た。この反応混合物を80℃、窒素雰囲気下で18時間攪拌
した。ヨードエタン（200μｌ）を添加し、その反応混
合物を60℃に18時間加熱した後、酢酸エチル（100ｍ
ｌ）で希釈して水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて減
圧下で蒸発させた。その粗製生成物をヘキサン／イソプ
ロパノール／0.88水酸化アンモニウム（95／5／0.25、
ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、表題の化合物を白色固体（455ｍ
ｇ）として得た。 Ｒf 0.59（ヘキサン／イソプロパノール／0.88水酸化
アンモニウム、90／10／0.75、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：243（ＭＨ+）。調製６８ １−エチル−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチル
【０４５９】
【化１８１】
【０４６０】上記式の化合物を、調製６３に記載される
ものに類似する方法により、調製６７の生成物及びラネ
ーニッケルから調製した。その粗製生成物をジクロロメ
タン／メタノール（95／5、ｖ／ｖ）で溶出するシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題
の化合物を油（367ｍｇ）として得た。 Ｒf 0.48（ジクロロメタン／ジエチルエーテル、98／
2、ｖ／ｖ）。 ｍ／ｚ：246（ＭＨ+）。調製６９ １Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド
【０４６１】
【化１８２】
【０４６２】ヘキサメチルジシラザンカリウム（トルエ
ン中に0.5Ｍ）（56ｍｌ）をジエチルエーテル（50ｍ
ｌ）中の６−ブロモインドール（5.0ｇ）の氷冷溶液に
滴下により添加した。この反応混合物を室温に30分間暖
めた後、−78℃に冷却した。ｔＢｕＬｉ（1.7Ｍ）（31.
5ｍｌ）を−65℃未満の温度を維持しながらこの混合物
に添加し、−78℃でさらに30分間攪拌した後、ジエチル
エーテル（10ｍｌ）中のＤＭＦ（6ｍｌ）の溶液を添加
した。その反応混合物を室温に暖めて氷冷2Ｎ ＨＣｌ
で反応を停止させた後、その生成物をジエチルエーテル
（×3）に抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥
させ、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をジクロロ
メタン／メタノール（97／3、ｖ／ｖ）で溶出するシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表
題の化合物を固体（1.49ｇ）として得た。調製７０ ２−（６−ホルミル−１Ｈ−インドル−１−イル）酢酸
メチル
【０４６３】
【化１８３】
【０４６４】上記式の化合物を、調製６１に記載される
ものに類似する方法により、調製６９の化合物及びブロ
モ酢酸メチルから調製した。その粗製生成物をジエチル
エーテル／ペンタン（1／1−75／25、ｖ／ｖ）で溶出す
るシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製
し、表題の化合物（620ｍｇ）を得た。 ｍ／ｚ：218（ＭＨ+）。 δ（ＣＤＣｌ3）：10.2（1Ｈ、ｓ）、7.80（1Ｈ、
ｓ）、7.70（1Ｈ、ｄ）、7.62（1Ｈ、ｄ）、7.30（1
Ｈ、ｄ）、6.62（1Ｈ、ｄ）、4.92（2Ｈ、ｓ）、3.76
（3Ｈ、ｓ）。調製７１ ２−｛６−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベン
ジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン−１−イ
ル］−１−（３−｛［１−（tert−ブチル）−１ ，１−
ジメチルシリル］オキシ｝フェニル）メチル］−１Ｈ−
インドル−１−イル｝酢酸メチル
【０４６５】
【化１８４】
【０４６６】上記式の化合物を、調製４に記載されるも
のに類似する方法により、調製７０の生成物、（−）−
（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペ
ラジン、ベンゾトリアゾール及び臭化３−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシフェニルマグネシウムを用いて調
製した。その粗製生成物をペンタン／酢酸エチル（95／
5−85／15、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルでのカラム
クロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物（468
ｍｇ）を得た。 Ｒf 0.3（ジクロロメタン／メタノール、95／5、ｖ／
ｖ）。 ｍ／ｚ：612（ＭＨ+）。調製７２ シアン化２−（４−ホルミルフェニル）−４−ピリジル
【０４６７】
【化１８５】
【０４６８】ベンズアルデヒド−４−ボロン酸（1.36
ｇ）、２−ブロモ−４−シアノピリジン（1.5ｇ）、フ
ッ化セシウム（2.72ｇ）及びテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（0）（285ｍｇ）をジメチルエ
チレングリコール（30ｍｌ）中で一緒に混合した。この
反応混合物を窒素雰囲気下で16時間還流した後、冷却し
たその混合物をジエチルエーテル（40ｍｌ）で希釈して
水（40ｍｌ）で洗浄し、有機層を分離して飽和食塩水で
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。
その粗製生成物をジクロロメタン／ジエチルエーテル
（97.5／2.5、ｖ／ｖ）で溶出するカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、表題の化合物（0.81ｇ）を得た。 Ｒf 0.3（ジクロロメタン／ジエチルエーテル、97.5／
2.5、ｖ／ｖ）。 δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：10.15（1Ｈ、ｓ）、8.9
5（1Ｈ、ｄ）、8.20（2Ｈ、ｄ）、8.05（3Ｈ、ｍ）、7.
55（1Ｈ、ｄ）。調製７３ シアン化２−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−
４−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン
−１−イル］−１−（３−｛［１−（tert−ブチ ル）−
１，１−ジメチルシリル］オキシ｝フェニル）メチル］
フェニル｝−４−ピリジル
【０４６９】
【化１８６】
【０４７０】上記式の化合物を、調製４に記載されるも
のに類似する方法により、調製７２の化合物、（−）−
（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペ
ラジン、ベンゾトリアゾール及び臭化３−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシフェニルマグネシウムを用いて調
製した。その粗製生成物を酢酸エチル／ペンタン（1／
4、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィーにより精製し、表題の化合物（0.47ｇ）を得
た。 δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：8.90（1Ｈ、ｄ）、7.95
（3Ｈ、ｄ）、7.60（2Ｈ、ｄ）、7.40（1Ｈ、ｄ）、7.3
0−7.15（5Ｈ、ｍ）、6.85（1Ｈ、ｄ）、6.80−6.70（2
Ｈ、ｍ）、5.15（1Ｈ、ｓ）、3.95（1Ｈ、ｄ）、3.25
（1Ｈ、ｄ）、2.80−2.55（4Ｈ、ｍ）、2.05（2Ｈ、
ｍ）、1.15（6Ｈ、ｔ）、1.00（9Ｈ、ｓ）、0.20（6
Ｈ、ｓ）。調製７４ シアン化５−｛４−［（Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−
４−ベンジル−２，５−ジメチルヘキサヒドロピラジン
−１−イル］−１−（３−｛［１−（tert−ブチ ル）−
１，１−ジメチルシリル］オキシ｝フェニル）メチル］
フェニル｝−３−ピリジル
【０４７１】
【化１８７】
【０４７２】３−シアノ−５−（トリブチルスズ）ピリ
ジン［A.D. Brownら、PCT国際出願、WO 9321178の方法
によって調製］（684ｍｇ）、10％パラジウム付着木炭
（20ｍｇ）、トリフェニルアルシン（98ｍｇ）、ヨウ化
銅（29ｍｇ）及び調製４４からの化合物（1.09ｇ）をア
セトニトリル（25ｍｌ）中で一緒に混合した。この反応
混合物を還流温度に36時間加熱した後、冷却してフッ化
テトラエチルアンモニウム（888ｍｇ）を添加した。こ
の反応混合物を20分間攪拌した後、フッ化カリウム水溶
液（20ｍｌ）を添加した。30分間攪拌した後、有機層を
分離し、アルボセル（登録商標）の栓を通して濾過し
て、減圧下で蒸発させた。その粗製生成物をＥｔＯＡｃ
／ヘキサン（1／2、ｖ／ｖ）で溶出するカラムクロマト
グラフィーにより精製し、表題の化合物（0.73ｇ）を得
た。 Ｒf 0.3（酢酸エチル／ヘキサン、2／1、ｖ／ｖ）。 δH（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：9.05（1Ｈ、ｓ）、8.90
（1Ｈ、ｓ）、8.10（1Ｈ、ｓ）、7.60（2Ｈ、ｄ）、7.5
0（2Ｈ、ｄ）、7.35−7.10（6Ｈ、ｍ）、6.85−6.60（3
Ｈ、ｍ）、5.10（2Ｈ、ｍ）、3.90（1Ｈ、ｄ）、3.25
（1Ｈ、ｄ）、2.80−2.50（4Ｈ、ｍ）、2.00（2Ｈ、
ｍ）、1.10（6Ｈ、2ｘｄ）。調製７５ ジ（２−プロピニル）カルバミン酸tert−ブチル
【０４７３】
【化１８８】
【０４７４】ジクロロメタン（50ｍｌ）中のジカルボン
酸ジ−tert−ブチル（49.21ｇ）の溶液をジクロロメタ
ン（150ｍｌ）中のジプロパルギルアミン（20ｇ）及び
トリエチルアミン（26ｇ）の氷冷溶液に滴下により添加
した。この反応混合物を室温まで暖め、一晩攪拌した。
その反応混合物を水（200ｍｌ）、飽和食塩水で3回洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて乾燥
させて、表題の化合物を褐色固体、42.60ｇとして得
た。この化合物をさらに精製することなく用いた。 ｍ／ｚ：211（ＭＮＨ4 +） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：4.20（4Ｈ、ｂｒ
ｓ）、2.25（2Ｈ、ｍ）、1.50（9Ｈ、ｓ）。調製７６ ５−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル
【０４７５】
【化１８９】
【０４７６】プロパルギルアルコール（8.49ｇ）を、シ
リンジにより、エタノール（160ｍｌ）中の調製７５の
化合物（7.32ｇ）の氷冷溶液に添加した。ウィルキンソ
ン触媒（1.06ｇ）を一度に添加し、生じた混合物を攪拌
して室温まで一晩暖めた。この反応混合物を減圧下で濃
縮し、その残滓をシリカゲル（酢酸エチル：ペンタン、
1：2）で精製して表題の化合物5.79ｇをクリーム色の固
体として得た。 ｍ／ｚ：250（ＭＨ+） Ｒf：0.29（酢酸エチル：ペンタン；1：2）調製７７ ５−ホルミル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドー
ル−２−カルボン酸tert−ブチル
【０４７７】
【化１９０】
【０４７８】乾燥ＤＭＦ（80ｍｌ）中の調製７６の化合
物の溶液に重炭酸ナトリウム（4ｇ）、４−ヨードトル
エン（4.2ｇ）及び塩化テトラエチルアンモニウム（5.3
ｇ）を連続的に添加した。この溶液を3回脱気して酢酸
パラジウム（II）（4.3ｇ）を添加し、その混合物をさ
らに2回脱気した。この極めて暗色の溶液を100℃、窒素
の下で20時間加熱した。冷却したその溶液を２Ｎ ＨＣ
ｌと酢酸エチルとに分配した。有機物を分離して水（4
×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させて真空中で蒸発
させた。その残滓をシリカゲルでのカラムクロマトグラ
フィーにより勾配溶出（酢酸エチル：ペンタン；4：1な
いし1：1）を用いて精製し、褐色固体を得た。この固体
をジイソプロピルエーテルと共に摩砕し、表題の化合物
をオフホワイトの固体、2.43ｇとして得た。 δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：10.00（1Ｈ、ｓ）、7.8
5−7.70（2Ｈ、ｍ）、7.46−7.35（1Ｈ、ｍ）、4.80−
4.70（4Ｈ、ｍ）、1.52（9Ｈ、ｓ）。 調製７８ ５−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，
５−ジメチルピペラジニル］（３−メトキシフェニル）
メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−
２−カルボン酸tert−ブチル
【０４７９】
【化１９１】
【０４８０】上記式の化合物を、調製４に記載されるも
のに類似する方法により、調製７７の化合物（ｍｇ）、
ベンゾトリアゾール（409ｍｇ）、（−）−（２Ｒ，５
Ｓ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン（70
2ｍｇ）、及び３−ブロモアニソール（1.28ｇ）から調
製したグリニヤール試薬を用いて調製した。 収量：941ｍｇ Ｒf：0.52（ジエチルエーテル：ペンタン；1：1） δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：7.40−7.05（9Ｈ、
ｍ）、6.85−6.75（3Ｈ、ｍ）、5.04（1Ｈ、ｂｒ
ｓ）、4.62（4Ｈ、ｍ）、3.87（1Ｈ、ｓ）、3.77（3
Ｈ、ｓ）、3.23（1Ｈ、ｍ）、2.75−2.55（4Ｈ、ｍ）、
2.02（2Ｈ、ｍ）、1.50（9Ｈ、ｓ）、1.08（6Ｈ、
ｍ）。 ［ａ］D −6.2゜（ｃ＝0.ｌ、メタノール）調製７９ 塩酸５−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−
２，５−ジメチルピペラジニル］（３−メトキシフェニ
ル）メチル］イソインドリン
【０４８１】
【化１９２】
【０４８２】塩化水素を、ジクロロメタン（40ｍｌ）中
の調製７８の化合物（871ｍｇ）及びアニソール（0.8ｍ
ｌ）の氷冷溶液を通して、飽和が達成されるまで泡立て
た。この氷冷溶液をさらに30分間攪拌した後、蒸発させ
て乾燥させ、表題の化合物とアニソールとの混合物1.57
3ｇをクリーム色の固体として得た。この物質をさらに
精製することなく次の反応に用いた。 Ｒf：0.42（ジクロロメタン：メタノール：水酸化アン
モニウム；90：10：1） ｍ／ｚ：442（ＭＨ+）調製８０ ３−（４−ホルミルフェニル）−１−アゼチジンカルボ
ン酸tert−ブチル
【０４８３】
【化１９３】
【０４８４】亜鉛ダスト（253ｍｇ）を窒素の下で一晩
攪拌した。これに、ＤＭＦ（5ｍｌ）及びＤＭＦ（1ｍ
ｌ）に溶解したジブロモメタン（55ｍｇ）を添加し、そ
の混合物を〜７０℃に暖めた。この反応混合物を室温に
冷却し、ＤＭＦ（1ｍｌ）中のクロロトリメチルシラン
（32ｍｇ）を添加して室温で15分間攪拌した。これに、
ＤＭＦ（5ｍｌ）中の２−ヨード−Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチ
ジン（Billotte,S., Synlett, 1998, 379-380）（1.04
ｇ）を添加した。この反応混合物を40℃に暖めて30分間
超音波処理し、その間に亜鉛粉末が溶解して混濁溶液が
残った。この亜鉛酸塩溶液に４−ヨードベンズアルデヒ
ド（調製４３）（ＤＭＦ5ｍｌ中に851ｍｇ）、トリ−２
−フリルホスフィン（ＤＭＦ1ｍｌ中に35ｍｇ）及びＰ
ｄ（ｄｂｑ）2（ＤＭＦ1ｍｌ中に42ｍｌ）を添加した。
生じた混合物を60−70℃で4時間加熱し、室温に冷却し
て塩化アンモニウム溶液とジエチルエーテルとの分配
し、水層をジエチルエーテル（3×）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、真空中で蒸
発させてシリカゲル（ペンタン：酢酸エチル；4：1）で
精製し、表題の化合物を可動性油、626ｍｇとして得
た。 ｍ／ｚ：262（ＭＨ+） Ｒf：0.19（ペンタン：酢酸エチル；4：1）調製８１ ３−｛４−［（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル
−２，５−ジメチルピペラジニル］（３−メトキシフェ
ニル）メチル］フェニル｝−１−アゼチジンカルボン酸
tert−ブチル
【０４８５】
【化１９４】
【０４８６】上記式の化合物を、調製４に記載されるも
のに類似する方法により、調製８０の化合物（610ｍ
ｇ）、ベンゾトリアゾール（278ｍｇ）、（−）−（２
Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジ
ン（477ｍｇ）、及び３−ブロモアニソールから調製し
たグリニヤール試薬（873ｍｇ）を用いて調製した。 収量：925ｍｇ ｍ／ｚ：556（ＭＨ+）。 Ｒf：0.50（ペンタン：イソプロパノール：水酸化アン
モニウム；90：10：0.75）調製８２ （２Ｓ，５Ｒ）−１−［（Ｒ）−［４−（３−アゼチジ
ニル）フェニル（３−メトキシフェニル）メチル］−４
−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン
【０４８７】
【化１９５】
【０４８８】過剰のトリフルオロ酢酸（12ｍｌ）を乾燥
ジエチルエーテル（35ｍｌ）中の調製８１の化合物（92
0ｍｇ）の氷冷溶液に添加した。この反応物を蒸発させ
て乾燥させ、ジクロロメタンに溶解して２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ2
ＳＯ4）させ、真空中で蒸発させて乾燥させ、表題の化
合物715ｍｇを得、これをさらに精製することなく用い
た。 ｍ／ｚ：456（ＭＨ+） Ｒf：0.06（ペンタン：イソプロパノール：水酸化アン
モニウム；80：20：1.5）δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）：7.39（2Ｈ、ｄ）、7.25（2Ｈ、ｄ）、6.80（3
Ｈ、ｍ）、5.08（1Ｈ、ｓ）、4.00−3.77（9Ｈ、ｍ）、
3.22（1Ｈ、ｄ）、2.65（4Ｈ、ｍ）、2.00（2Ｈ、
ｍ）、1.75（1Ｈ、ｂｒ ｓ）、1.09（6Ｈ、ｄ）。調製８３ ７−イソキノリニルメチルエーテル
【０４８９】
【化１９６】
【０４９０】無水トリフルオロ酢酸（40ｍｌ）中のＢＦ
３．ＡｃＯＨ複合体（33.78ｇ、0.180モル）の溶液に、
0℃で、無水トリフルオロ酢酸（40ｍｌ）中の３−メト
キシベンズアルデヒド及びアミノエタナールジエチルア
セタールから調製したイミン（Tetrahedron, 1971, 27,
1253）（15.06ｇ、0.0599モル）の溶液を、10℃未満の
温度を維持しながら添加した。48時間後、この混合物を
氷水（300ｍｌ）に注ぎ入れ、その溶液を濃水酸化アン
モニウムで塩基性化してジクロロメタンで抽出した。次
に、有機相を塩酸水溶液（5Ｎ、2×400ｍｌ）で抽出し
た。合わせた水相を濃水酸化アンモニウム溶液で塩基性
化し、ジクロロメタンで抽出した。その有機相を乾燥
（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、
その残滓をシリカゲルを用いて98：2ないし95：5ジクロ
ロメタン：メタノールの溶媒勾配で溶出して精製し、表
題の化合物（6.85ｇ、72％）を得た。 δH（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：3.96（3Ｈ、ｓ）、7.22
（1Ｈ、ｓ）、7.35（1Ｈ、ｄ）、7.58（1Ｈ、ｄ）、7.7
3（1Ｈ、ｄ）、8.42（1Ｈ、ｄ）、9.16（1Ｈ、ｓ）。調製８４ ７−イソキノリノール
【０４９１】
【化１９７】
【０４９２】48％臭化水素酸（100ｍｌ）中の調製８３
の化合物（10.16ｇ、0.0638モル）の溶液を還流下で17
時間加熱した。この反応物を室温に冷却して水（150ｍ
ｌ）で希釈し、その溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で中性にした。形成したクリーム色の沈殿を真空下で濾
過し、乾燥させて表題の化合物（5.95ｇ）を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ 146（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝7.25（1Ｈ、
ｓ）、7.32（1Ｈ、ｄ）、7.65（1Ｈ、ｄ）、7.80（1
Ｈ、ｄ）、8.25（1Ｈ、ｄ）、9.07（1Ｈ、ｓ）、10.06
（1Ｈ、ｂｒ）。調製８５ １，２，３，４−テトラヒドロ−７−イソキノリノール
【０４９３】
【化１９８】
【０４９４】氷酢酸（100ｍｌ）中の調製８４の化合物
（10ｇ）の溶液に酸化白金（0.5ｇ）を添加し、その混
合物を４０p.s.i.の水素雰囲気下に16時間放置した。そ
の粗製混合物をセライトの短パッドを通して濾過し、エ
タノールで溶出し、その濾液を減圧下で蒸発させて表題
の化合物（10.27ｇ）を得、それをさらに精製すること
なく用いた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝2.90（2Ｈ、ｓ）、3.3
0（2Ｈ、ｓ）、4.01（2Ｈ、ｓ）、6.30（1Ｈ、ｓ）、6.
65（1Ｈ、ｄ）、6.86（1Ｈ、ｄ）。調製８６ ７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）イソキ
ノリンカルボン酸tert−ブチル
【０４９５】
【化１９９】
【０４９６】水（200ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（5
00ｍｌ）中の調製８５の化合物（51.4ｇ）の攪拌溶液に
トリエチルアミン（48ｍｌ）、次いでtert−ブチルジカ
ルボネート（75.3ｇ）を添加した。16時間後、この反応
混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（×3）で抽出し
た。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過
し、減圧下で溶媒を除去して表題の化合物（78.55ｇ、9
1％）を得、それをさらに精製することなく用いた。 ＭＳ ｍ／ｚ 250（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝1.50（9Ｈ、ｓ）、2.7
4（2Ｈ、ｔ）、3.62（2Ｈ、ｔ）、4.52（2Ｈ、ｓ）、6.
58−6.71（2Ｈ、ｍ）、6.98（1Ｈ、ｄ）。調製８７ ７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝
−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリンカルボ
ン酸tert−ブチル
【０４９７】
【化２００】
【０４９８】ジクロロメタン（50ｍｌ）中の調製８６の
化合物（3ｇ）の溶液にトリエチルアミン（1.7ｍｌ）及
びＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミ
ド）（4.51ｇ）を添加し、その溶液を室温で48時間攪拌
した。この混合物を減圧下で蒸発させて乾燥させ、その
残滓を、シリカゲルを用いて85：15ないし5：1ヘキサ
ン：酢酸エチルの勾配で溶出して精製し、表題の化合物
（3.5ｇ、76％）を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ 382（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝1.50（9Ｈ、ｓ）、2.8
3（2Ｈ、ｔ）、3.65（2Ｈ、ｔ）、4.59（2Ｈ、ｓ）、7.
00−7.10（2Ｈ、ｍ）、7.21（1Ｈ、ｄ）。調製８８ ７−［（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペ
ニル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリン
カルボン酸tert−ブチル
【０４９９】
【化２０１】
【０５００】アセトニトリル（250ｍｌ）中の調製８７
の化合物（22.6ｇ）の溶液にアクリル酸エチル（8.35ｍ
ｌ）、酢酸パラジウム（0.8ｇ）、トリ−ｏ−トリルホ
スフィン（2.34ｇ）及びトリエチルアミン（16.5ｍｌ）
を添加した。この溶液を脱気し、還流温度で16時間加熱
した。この反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルと飽和
塩化アンモニウム水溶液とに分配した。水相を酢酸エチ
ルで抽出し、合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）さ
せ、濾過して減圧下で溶媒を除去した。その残滓を、シ
リカゲルを用いて1：9ないし1：3酢酸エチル：ヘキサン
の溶媒勾配で溶出して精製し、表題の化合物（8.56ｇ）
を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ 332（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝1.33（3Ｈ、ｔ）、1.5
0（9Ｈ、ｓ）、2.84（2Ｈ、ｔ）、3.64（2Ｈ、ｔ）、4.
25（2Ｈ、ｑ）、4.56（2Ｈ、ｓ）、6.40（1Ｈ、ｄ）、
7.13（1Ｈ、ｄ）、7.25（1Ｈ、ｓ）、7.32（1Ｈ、
ｄ）、7.62（1Ｈ、ｄ）。調製８９ ７−（３−エトキシ−１，２−ジヒドロキシ−３−オキ
シプロピル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキ
ノリンカルボン酸tert−ブチル
【０５０１】
【化２０２】
【０５０２】アセトン（100ｍｌ）及び水（20ｍｌ）中
の調製８８の化合物（14.43ｇ）の溶液にＮ−メチルモ
ルホリン−Ｎ−オキシド（7.65ｇ）、次いで四酸化オス
ミウム（4.7ｍｌ、2.5重量％溶液）を添加した。16時間
後、この反応物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過し、減圧下
で溶媒を除去した。その残滓を、シリカゲルを用いて
1：2ないし2：3酢酸エチル：ヘキサンの溶媒勾配で溶出
して精製し、表題の化合物（8.4ｇ）を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ 383（ＭＮＨ4）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝1.30（3Ｈ、ｔ）、1.4
8（9Ｈ、ｓ）、2.68（1Ｈ、ｄ）、2.82（2Ｈ、ｔ）、3.
09（1Ｈ、ｄ）、3.62（2Ｈ、ｔ）、4.23−4.37（3Ｈ、
ｍ）、4.58（1Ｈ、ｓ）、4.98（1Ｈ、ｄ）、7.10−7.22
（3Ｈ、ｍ）。調製９０ ７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキ
ノリンカルボン酸tert−ブチル
【０５０３】
【化２０３】
【０５０４】ジエチルエーテル（200ｍｌ）及び水（150
ｍｌ）中の調製８９の化合物（5ｇ）の溶液に過ヨウ素
酸ナトリウム（5.85ｇ）を添加し、その反応物を室温で
16時間攪拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて
濾過し、減圧下で溶媒を除去して表題の化合物（3.52
ｇ、98％）を得、それをさらに精製することなく用い
た。 ＭＳ ｍ／ｚ 262（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝1.47（9Ｈ、ｓ）、2.9
0（2Ｈ、ｔ）、3.66（2Ｈ、ｔ）、4.63（2Ｈ、ｓ）、7.
29（1Ｈ、ｄ）、7.42（1Ｈ、ｓ）、7.47（1Ｈ、ｄ）、
9.96（1Ｈ、ｓ）。調製９１ ７−（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５
−ジメチルピペラジニル］（３−メトキシフェニル）メ
チル］−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリン
カルボン酸tert−ブチル
【０５０５】
【化２０４】
【０５０６】トルエン（150ｍｌ）中の調製９０の化合
物（3.5ｇ）の溶液に（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベ
ンジル−２，５−ジメチルピペラジン（2.74ｇ）及びベ
ンゾトリアゾール（1.6ｇ）を添加し、その反応物をデ
ィーン・スターク条件下で3時間加熱した。この反応物
を氷水浴において冷却し、2等量の（テトラヒドロフラ
ン中で３−メトキシブロモベンゼン及びマグネシウムか
ら調製した）臭化３−メトキシフェニルマグネシウムの
テトラヒドロフラン溶液を添加した。この反応物を室温
に暖め、90分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液
を添加し、その混合物を酢酸エチル（×3）で抽出し
た。合わせた有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させて濾過
し、減圧下で溶媒を除去して粗製生成物を得、これを、
シリカゲルを用いて1：4ないし1：1酢酸エチル：ヘキサ
ンの溶媒勾配で溶出して精製し、表題の化合物（2.55
ｇ）を得た。 ＭＳ ｍ／ｚ 556（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝1.10（6Ｈ、ｍ）、1.4
7（9Ｈ、ｓ）、1.96−2.05（2Ｈ、ｍ）、2.53−2.72（4
Ｈ、ｍ）、2.79（2Ｈ、ｔ）、3.23（1Ｈ、ｄ）、3.62
（2Ｈ、ｔ）、3.78（3Ｈ、ｓ）、3.86（1Ｈ、ｄ）、4.5
1（2Ｈ、ｓ）、5.00（1Ｈ、ｓ）、6.75−6.84（3Ｈ、
ｍ）、7.03（1Ｈ、ｄ）、7.13−7.32（8Ｈ、ｍ）。調製９２ 三塩酸７−（Ｒ）−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−
２，５−ジメチルピペラジニル］（３−メトキシフェニ
ル）メチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
リン
【０５０７】
【化２０５】
【０５０８】氷水浴において冷却した、ジクロロメタン
（50ｍｌ）中の調製９１の化合物（0.59ｇ）の溶液にＨ
Ｃｌガスを泡立てた。15分後、ジエチルエーテル（50ｍ
ｌ）を添加し、減圧下で溶媒を除去して表題の化合物
（0.587ｇ）を得、それをさらに精製することなく用い
た。 ＭＳ ｍ／ｚ 456（ＭＨ）+。1 Ｈ−ＮＭＲ（ｄ4−ＭｅＯＨ）：δ＝1.25（3Ｈ、ｂ
ｒ）、1.53（3Ｈ、ｂｒ）、3.06−3.34（9Ｈ、ｍ）、3.
50（2Ｈ、ｔ）、3.80（3Ｈ、ｓ）、4.17（1Ｈ、ｄ）、
4.36（2Ｈ、ｓ）、7.23−7.58（12Ｈ、ｍ）。単離組織研究 オピオイド活性を、単離したマウス輸精管（ＭＶＤ）組
織において研究した。これに関して、ＭＶＤ（ＤＣＩ
株、チャールズ・リバー（Charles River）、23−35
ｇ）は、以下の組成（ｍＭ）を有するＭｇ++非含有クレ
ブス緩衝液を収容する15ｍｌ臓器浴内に懸架した：Ｎａ
Ｃｌ、119；ＫＣｌ、4.7；ＮａＨＣＯ3、25；ＫＨ2ＰＯ
4、1.2：ＣａＣｌ2、2.5及びグルコース、11。この緩衝
液には95％Ｏ2及び5％ＣＯ2を吹き込んだ。組織は白金
電極の間に懸架し、500ｍｇの張力でアイソメトリック
・トランスデューサに取り付け、過最大電圧が1ミリ秒
のパルス幅の0.03Ｈｚパルスで刺激した。300ｎＭのミ
ュー選択性アンタゴニストＣＴＯＰの存在下における電
気的に誘発する収縮の阻害に対する濃度−応答曲線の回
帰分析により、ＩＣ50値を決定した。この試験はδアゴ
ニズムの尺度である。
【０５０９】試験した本発明による化合物の各々は7な
いし11のｐＩＣ50値を有していた。変形は当業者に明ら
かである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３ 17/06 ６１７Ｅ 19/02 ６１９Ａ 25/04 ６２６ 29/00 ６２９ 31/00 ６３１Ａ 37/06 ６３７Ｄ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/496 31/495 ６０１ 31/4985 ６０５ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４１ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４１ 401/10 ２４１ 401/10 ２４１ 403/06 ２０９ 403/06 ２０９ 403/10 ２０５ 403/10 ２０５ ２３１ ２３１ ２４１ ２４１ 413/10 ２４１ 413/10 ２４１ 417/10 ２４１ 417/10 ２４１ 487/04 １４０ 487/04 １４０ (72)発明者 ドナルド・スチュアート・ミドルトン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，セントラル・リサーチ，ファイザ ー・リミテッド

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（I）の化合物、又は該化合物の薬
    学的に許容し得る塩、又は該化合物もしくは塩の薬学的
    に許容し得る溶媒和物。 【化１】 （ここで、 ＡはＮもしくはＣ−Ｘであって、ＸはＨもしくはＣ1-4
    アルキルであり；ＧはＣ−Ｙであって、ＹはＨもしくは
    Ｃ1-4アルキルであり；Ｂは置換されていてもよい任意
    のＣ1-6ヒドロカルビル基であり；Ｌは置換されていて
    もよい任意のＣ1-6ヒドロカルビル基であり；並びに、
    Ａ、Ｂ、及びＬはＮとの組み合わせで環内に５−７個の
    原子を有する第１環構造を構成し；さらに、 ＤはＨもしくはＣ1-10ヒドロカルビル基であるか、 又は、Ｄは、ＢもしくはＬに結合して該第１環構造のＮ
    を含む第２環を形成するＣ1-10ヒドロカルビル基であっ
    て、該第２環構造は該第１環構造と融合し、かつ環内に
    ５−７個の原子を有し；Ｅは少なくとも１つ以上のヒド
    ロキシ、Ｃ1-4アルコキシもしくはＮＨ2ＳＯ2−Ｃ1-4ア
    ルキレンで置換されているフェニル基であり；Ｆはフェ
    ニル基と複素環基との組み合わせを表し、ここで、 （i）該複素環基はテトラゾールではなく、 （ii）該フェニル基はＧと該複素環との間に位置し、 （iii）該フェニル基は該複素環基と融合し、又は該複
    素環基に直接結合し、又はスペーサー基を介して該複素
    環基に結合し、ここで該スペーサー基はＣ1- 4アルキレ
    ン、カルボニルもしくはＳＯ2のいずれか１つであり、
    及び （iv）該複素環基は少なくとも１つ以上の：−ＣＯＯＨ
    基、−ＣＯＯＨ基のバイオアイソスター、−ＣＯＯＨ基
    の生体不安定性エステル誘導体、１つ以上の−ＣＯＯＨ
    基を含むＣ1-10ヒドロカルビル基、１つ以上の−ＣＯＯ
    Ｈ基のバイオアイソスターを含むＣ1-10ヒドロカルビル
    基、もしくは１つ以上の−ＣＯＯＨ基の生体不安定性エ
    ステル誘導体を含むＣ1-10ヒドロカルビル基で置換され
    ている）
  2. 【請求項２】ＧがＣＨである請求項１による化合物、塩
    又は溶媒和物。
  3. 【請求項３】Ｂが存在する請求項１又は２による化合
    物、塩又は溶媒和物。
  4. 【請求項４】複素環基Ｆ上で置換するヒドロカルビル基
    及びヒドロカルビル基Ｄがアルキル基、アルキレン基、
    アルケニレン基、アルケニル基、アルキニレン基又はア
    リール基、又はそれらの組み合わせのうちのいずれか１
    つであり、該基は１つ以上のヘテロ原子又はヘテロ基を
    有していてもよく、かつ該鎖もしくは環上に置換基を有
    していてもよい、請求項１ないし３のいずれかの化合
    物、塩又は溶媒和物。
  5. 【請求項５】ＤがＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アル
    ケニル又はアリール−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである請求
    項１−４のいずれか１項による化合物、塩又は溶媒和
    物。
  6. 【請求項６】ＤがＨ、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ2−Ｃ4アル
    ケニル、又はフェニル−（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである請
    求項５による化合物、塩又は溶媒和物。
  7. 【請求項７】基Ｆの複素環基がチアゾリル、オキサゾリ
    ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、
    ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリダジニ
    ル、イミダゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、トリ
    アジニル、オキサジニル、イソオキサジニル、オキサチ
    アジニル、フラニル、チオフェニル、イソキサゾリル及
    びイソチアゾリルからなる群より選択される複素環であ
    る請求項１ないし６のいずれか１項による化合物、塩又
    は溶媒和物。
  8. 【請求項８】基Ｆの複素環基がピペラジニル、アゼチジ
    ニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペリジニルか
    らなる群より選択される４、５もしくは６員の飽和、も
    しくは部分的に飽和した複素環である請求項１ないし７
    のいずれか１項による化合物、塩又は溶媒和物。
  9. 【請求項９】基Ｆがキナゾリニル、キノリニル、フタラ
    ジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、
    ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾ
    リル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、
    キノキサリニル、シンノリニル、イソインドリル、イン
    ドリジニル、イソキノリニル及びイソベンゾフラニルか
    らなる群より選択される二環式複素環式芳香族基である
    請求項１ないし７のいずれか１項による化合物、塩又は
    溶媒和物。
  10. 【請求項１０】基Ｆの複素環基がテトラヒドロキノリニ
    ル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル及びイ
    ソインドリニルからなる群より選択される請求項１ない
    し７のいずれか１項による化合物、塩又は溶媒和物。
  11. 【請求項１１】Ａ、Ｂ、Ｌ及びＮが６員環又は７員環を
    構成する請求項１ないし１０のいずれか１項による化合
    物、塩又は溶媒和物。
  12. 【請求項１２】ＡがＮ又はＣＨである請求項１ないし１
    １のいずれか１項による化合物、塩又は溶媒和物。
  13. 【請求項１３】ＡがＮである請求項１ないし１２のいず
    れか１項による化合物、塩又は溶媒和物。
  14. 【請求項１４】Ｅがハロ、ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシ、−
    ＮＨＳＯ2ＯＨ、−ＮＨＳＯ2−（Ｃ1-4アルキル）のい
    ずれか１つ以上で置換されているアリール基である請求
    項１ないし１３のいずれか１項による化合物、塩又は溶
    媒和物。
  15. 【請求項１５】ＥがＯＨもしくはメトキシで置換されて
    いるアリール基である請求項１ないし１４のいずれか１
    項による化合物、塩又は溶媒和物。
  16. 【請求項１６】複素環基が−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯＨ基
    の生体不安定性エステル誘導体、−ＣＯＯＨ基のバイオ
    アイソスター、−ＣＯＯＨ基を含むＣ1-6アルキルヒド
    ロカルビル基、−ＣＯＯＨ基のバイオアイソスターを含
    むＣ1-6アルキルヒドロカルビル基、又は−ＣＯＯＨ基
    の生体不安定性エステル誘導体を含むＣ1-6アルキルヒ
    ドロカルビル基で置換されている請求項１ないし１５の
    いずれか１項による化合物、塩又は溶媒和物。
  17. 【請求項１７】複素環基が−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯＨ基
    の生体不安定性エステル誘導体、−ＣＯＯＨ基のバイオ
    アイソスター；又は式Ｒ6−（ＣＨ2）m−Ｚ−（ＣＨ2）
    n−の基（ここで、ｍは０、１、２もしくは３であり、
    ｎは０、１、２もしくは３であり；Ｚは直接結合もしく
    はＯ、ＮＲa（ここで、ＲaはＨもしくはＣ1-6アルキ
    ル、もしくは他の適切な基である）、Ｓ（Ｏ）p（ここ
    で、ｐは０、１もしくは２である）であり；及びＲ6は
    −ＣＯＯＨもしくは−ＣＯＯＨの生体不安定性エステル
    誘導体、もしくはそれらのバイオアイソスターである）
    で置換されている請求項１６による化合物、塩又は溶媒
    和物。
  18. 【請求項１８】前記化合物が下記一般式（FIII）を有す
    る請求項１ないし１７のいずれか１項による化合物、塩
    又は溶媒和物。 【化２】 （ここで、 Ｈｅｔは、二重の矢が、Ｈｅｔがフェニル基に結合し、
    又は融合し得ることを意味するような請求項１ないし１
    ７のいずれか１項に定義される通りの複素環を表し；Ｒ
    1はＨ、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2
    −Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ7シク
    ロアルキル、（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−（Ｃ1−Ｃ4
    アルキル）、（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）−（Ｃ1−Ｃ4アル
    キル）、カルボキシ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、アリール
    −（Ｃ1−Ｃ4アルキル）又はヘテロアリール−（Ｃ1−
    Ｃ4アルキル）であり、 Ｒ2及びＲ3は各々独立にＨ又はＣ1−Ｃ4アルキルであ
    り；又は、Ｒ1及びＲ2は一緒にＣ1-6アルキレンを表し
    ていてもよく；Ｒ4は、 （i）−ＣＯＯＨもしくはそれらのバイオアイソスター
    もしくは−ＣＯＯＨ基の生体不安定性エステル誘導体； （ii）−ＣＯＯＨもしくはそれらのバイオアイソスター
    もしくは−ＣＯＯＨ基の生体不安定性エステル誘導体を
    含むヒドロカルビル基、例えば、式Ｒ6−（ＣＨ2）m−
    Ｚ−（ＣＨ2）n−の基（ここで、ｍは０、１、２もしく
    は３であり、ｎは１、２もしくは３であり；Ｚは直接結
    合、ＮＨ、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）もしくはＯであり、
    ＣＨ2基のいずれもが置換されていてもよく、及びＲ6は
    −ＣＯ 2Ｈ基もしくは−ＣＯＯＨ基の生体不安定性エス
    テル誘導体、例えば−ＣＯ2（Ｃ 1−Ｃ4アルキル）、も
    しくは−ＣＯＯＨ基のバイオアイソスターである）、及
    び （iii）下記式の基 【化３】 （ここで、Ｃ0-4アルキレン基は置換されていてもよ
    く、又はそれらのカルボニル誘導体であってもよい）か
    ら選択され、 Ｒ7はＨ又はＣ1−Ｃ4アルキルであり；及び、Ｒ5はヒド
    ロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ又は−ＮＨＳＯ2（Ｃ1−Ｃ
    4アルキル）であり、ここでＲ5は１、２、３、４及び５
    位のいずれか１つに結合することが可能であり、 ただし、ＺがＯである場合にはｍは１、２もしくは３で
    あり、かつ独立にｎは１、２もしくは３である）
  19. 【請求項１９】薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦
    形剤と混合した請求項１ないし１８のいずれか１項によ
    る化合物、塩又は溶媒和物を含む医薬組成物。
  20. 【請求項２０】獣医学的に許容し得る担体、希釈剤又は
    賦形剤と混合した請求項１ないし２０のいずれか１項に
    よる化合物、塩又は溶媒和物を含む獣医学的組成物。
  21. 【請求項２１】医療において用いられる請求項１ないし
    １８のいずれか１項による化合物、塩又は溶媒和物。
  22. 【請求項２２】（治療もしくは予防的処置であり得る）
    デルタ（δ）受容体のアゴニストとしての使用のための
    医薬組成物の製造における請求項１ないし１８のいずれ
    か１項による化合物、塩又は溶媒和物の使用。
  23. 【請求項２３】（治療もしくは予防的処置であり得る）
    デルタ（δ）受容体のアゴニストとしての使用のための
    獣医学的組成物の製造における請求項１ないし１８のい
    ずれか１項による化合物、塩又は溶媒和物の使用。
  24. 【請求項２４】治療（例えば、治療もしくは予防的処
    置）の方法であって、治療を必要とする被験体に請求項
    １ないし１８のいずれか１項による化合物、塩もしくは
    溶媒和物、又は請求項１９もしくは２０による組成物を
    投与することを包含し、ここで該化合物、溶媒和物もし
    くは組成物はデルタ（δ）受容体のアゴニストとして作
    用する方法。
  25. 【請求項２５】関節炎、乾癬、喘息、又は炎症性腸疾
    患、呼吸器機能の障害、胃腸障害、例えば機能性腸疾
    患、機能性ＧＩ障害、例えば過敏性腸症候群、機能性の
    下痢、機能性膨満、機能性の痛み、非潰瘍発生性消化不
    良又は運動もしくは分泌の障害に関連する他のもの、泌
    尿生殖器路障害、例えば失禁からなる群より選択される
    ものを予防もしくは治療するための、非体性の痛みを含
    む痛みを治療するための鎮痛薬としての、又は臓器移植
    及び皮膚移植における拒絶を予防するための免疫抑制剤
    としての医薬の製造における請求項１ないし１８のいず
    れか１項による化合物、塩又は溶媒和物の使用。
  26. 【請求項２６】下記式を有する化合物。 【化４】 （ここで、ＨＥＴ基及びＲ4は請求項１ないし２５のい
    ずれか１項に定義される通りである）
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BR (1) BR9917527A (ja)
CA (1) CA2263957C (ja)
GB (1) GB9804734D0 (ja)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000033837A2 (en) * 1998-12-07 2000-06-15 Smithkline Beecham Corporation Myt1 kinase inhibitors
WO2001087834A1 (fr) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
JP2002516314A (ja) * 1998-05-22 2002-06-04 サイオス インコーポレイテッド 複素環式化合物ならびに心不全および他の疾患の処置方法
JP2003529597A (ja) * 2000-04-04 2003-10-07 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 疼痛の治療のためのヒドロキシフェニルピペラジニルメチルベンズアミド誘導体
WO2005061463A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
JP2006182786A (ja) * 1998-06-30 2006-07-13 Neuromed Technologies Inc カルシウムチャネル遮断薬
JP2008546751A (ja) * 2005-06-22 2008-12-25 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組成物
JP2009501199A (ja) * 2005-07-12 2009-01-15 グラクソ グループ リミテッド Ｇｐｒ３８アゴニストとしてのピペラジンヘテロアリール誘導体
JP2009518341A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 グラクソ グループ リミテッド Ｇｐｒ３８受容体のアゴニストとして有用なビアリール化合物
US8497294B2 (en) 2007-03-14 2013-07-30 Astex Therapeutics Limited Compositions comprising (S)-2-amino-1-(4-chlorophenyl)-1-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethanol as modulator of protein kinases
JP2013536188A (ja) * 2010-08-13 2013-09-19 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー フェナルキルアミン誘導体、それを含有する医薬組成物および治療におけるそれの使用
US8541461B2 (en) 2005-06-23 2013-09-24 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5985880A (en) 1996-06-05 1999-11-16 Delta Pharmaceuticals Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds
US6379900B1 (en) 2000-05-09 2002-04-30 Conceptual Mindworks, Inc. Compositions and methods of use of 8-nitroguanine
CN1596113B (zh) * 2001-10-29 2010-05-26 蒙特库克生物科学公司 δ受体激动剂化合物在制备治疗抑郁症的药物中的应用
AU2003214800A1 (en) 2002-01-02 2003-07-24 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) * 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
AR040126A1 (es) * 2002-05-29 2005-03-16 Glaxo Group Ltd Compuesto de fenilsulfonilo, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la elaboracion de un medicamento
GB0212399D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003276043A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
US7314880B2 (en) * 2003-01-02 2008-01-01 Mount Cook Biosciences, Inc. Cardioprotective delta opioid receptor agonists and methods of using same
BRPI0415165A (pt) * 2003-10-01 2007-01-09 Adolor Corp composto heterocìclico espirocìclico, composição farmacêutica, método para ligar receptores opióides, métodos para prevenir ou tratar dor, disfunção gastrointestinal, um distúrbio do trato urogenital, um distúrbio imunomodulatório, um distúrbio inflamatório, um distúrbio de função respiratória, ansiedade, distúrbio do humor, um distúrbio relacionado a estresse, distúrbio do sistema nervoso simpático, tosse, e um distúrbio motor, método para tratar uma lesão traumática ao sistema nervoso central, métodos para prevenir ou tratar acidente vascular, arritmia cardìaca, glaucoma, e disfunção sexual, métodos para tratar uma condição selecionada do grupo consistindo de choque, edema cerebral, isquemia cerebral, déficit cerebral após cirurgia cardìaca (bypass) e enxerto, lupus eritematoso sistêmico, doença de hodgkin, doença de sjogren, epilepsia, e rejeição em transplantes de órgão e enxertos de pele, e para tratar dependência de substáncias, métodos para melhorar a sobrevivência de órgãos e células, e cardioproteção após infarto do miocárdio, métodos para reduzir a necessidade de anestesia, para produzir ou manter um estado anestésico, derivado radiomarcado de um composto, derivado isotopicamente marcado de um composto, composto e método de diagnóstico por imagem
US20050113294A1 (en) * 2003-11-21 2005-05-26 Adolor Corporation. Carboxamide and amino derivatives and methods of their use
GB0329617D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
GB0611907D0 (en) * 2006-06-15 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Compounds
US7598261B2 (en) * 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
WO2006136823A1 (en) * 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
JO2747B1 (en) * 2005-07-26 2014-03-15 جلاكسو جروب ليمتد Vehicles
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7538114B2 (en) * 2006-06-28 2009-05-26 Amgen Inc. Glycine transporter-1 inhibitors
KR20090031688A (ko) * 2006-06-28 2009-03-27 글락소 그룹 리미티드 Ｇｐｒ３８ 수용체 매개 질환의 치료에 유용한 피페라지닐 유도체
EP2063886A2 (en) 2006-09-12 2009-06-03 Adolor Corporation Use of n-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function
US7888365B2 (en) * 2007-03-02 2011-02-15 The University Of Tennessee Research Foundation Tri-aryl/heteroaromatic cannabinoids and use thereof
WO2009012376A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 The Ohio State University Research Foundation Compositions and methods for skin care
WO2010029313A1 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Summit Corporation Plc. Antiinfective compounds
US8809382B2 (en) 2009-05-04 2014-08-19 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University 5-oxo-ETE receptor antagonist compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8320701D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
GB9202238D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
AU692788B2 (en) * 1993-07-30 1998-06-18 Ardent Pharmaceuticals, Inc. Piperazine compounds used in therapy
SE9504662D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
GB9709972D0 (en) * 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002516314A (ja) * 1998-05-22 2002-06-04 サイオス インコーポレイテッド 複素環式化合物ならびに心不全および他の疾患の処置方法
JP2006182786A (ja) * 1998-06-30 2006-07-13 Neuromed Technologies Inc カルシウムチャネル遮断薬
WO2000033837A3 (en) * 1998-12-07 2000-08-17 Smithkline Beecham Corp Myt1 kinase inhibitors
WO2000033837A2 (en) * 1998-12-07 2000-06-15 Smithkline Beecham Corporation Myt1 kinase inhibitors
JP2003529597A (ja) * 2000-04-04 2003-10-07 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 疼痛の治療のためのヒドロキシフェニルピペラジニルメチルベンズアミド誘導体
WO2001087834A1 (fr) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
WO2005061463A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US8247576B2 (en) 2003-12-23 2012-08-21 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
JP2007516272A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 アステックス、セラピューティックス、リミテッド タンパク質キナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体
AU2004303602B2 (en) * 2003-12-23 2008-12-18 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US9283226B2 (en) 2003-12-23 2016-03-15 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US8691806B2 (en) 2003-12-23 2014-04-08 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
AU2004303602C1 (en) * 2003-12-23 2009-05-28 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
EP2228369A1 (en) * 2003-12-23 2010-09-15 Astex Therapeutics Ltd. Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US8343953B2 (en) 2005-06-22 2013-01-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
JP2008546751A (ja) * 2005-06-22 2008-12-25 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組成物
US8541461B2 (en) 2005-06-23 2013-09-24 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
JP2009501199A (ja) * 2005-07-12 2009-01-15 グラクソ グループ リミテッド Ｇｐｒ３８アゴニストとしてのピペラジンヘテロアリール誘導体
JP2009518341A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 グラクソ グループ リミテッド Ｇｐｒ３８受容体のアゴニストとして有用なビアリール化合物
US8497294B2 (en) 2007-03-14 2013-07-30 Astex Therapeutics Limited Compositions comprising (S)-2-amino-1-(4-chlorophenyl)-1-[4-(1H-pyrazol-4-yl)-phenyl]-ethanol as modulator of protein kinases
JP2013536188A (ja) * 2010-08-13 2013-09-19 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー フェナルキルアミン誘導体、それを含有する医薬組成物および治療におけるそれの使用

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CA2263957C (en) 2003-10-07
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JP3416069B2 (ja) 2003-06-16
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CA2263957A1 (en) 1999-09-05
US6200978B1 (en) 2001-03-13

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