JP2007516272A - タンパク質キナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
タンパク質キナーゼは、細胞内の広範なシグナル変換プロセスの制御に関与する、構造的に関連した大きなファミリーの酵素を構成する(Hardie, G. and Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によりファミリーに分類される(例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン/トレオニン、脂質など)。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に対応する配列モチーフが同定されている(例えば、Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596(1995); Knighton, et al, Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596(1993); Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994))。 タンパク質キナーゼは、それらの調節機構により特徴付けることができる。これらの機構として、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用が挙げられる。個々のタンパク質キナーゼは、複数の機構により調節される場合がある。
アポトーシス、すなわちプログラムされた細胞死は、もはや生物が必要としない細胞を除去する重要な生理学的プロセスである。このプロセスは初期の胚の成長と発達において重要であり、細胞成分の制御された非壊死的崩壊、除去および再生を可能とする。アポトーシスによる細胞の除去はまた、増殖中の細胞集団の染色体的およびゲノム的完全性を維持する上でも重要である。細胞増殖周期には既知のチェックポイントがいくつか存在し、そこではDNAの損傷およびゲノムの完全性が注意深く監視される。このようなチェックポイントにおける異常の検知に対する応答は、そのような細胞の増殖を停止させ、修復プロセスを開始することである。もし、損傷または異常が修復できなければ、誤りやエラーの増殖を防ぐために損傷を受けた細胞によってアポトーシスが誘導される。癌細胞は一貫して、それらの染色体DNAに多くの突然変異、エラーまたは再配列を含む。これは1つには、大多数の腫瘍はアポトーシスプロセスの開始に関与する1以上のプロセスに欠陥を持つために起こると広く考えられている。正常な制御機構は癌細胞を死滅されることはできず、染色体またはDNAのコードエラーは増え続ける。結果として、これらのプロ−アポトーシスシグナルまたはを回復させること、または調節されない生存シグナルを抑制することは癌処置の魅力的な手段である。
例えば、PKB阻害活性を有する、あるクラスのイソキノリニル−スルホンアミド−ジアミンがWO01/91754(Yissum)に開示されている。
WO01/32653(Cephalon)は、あるクラスのピラゾロンキナーゼ阻害剤を開示している。WO03/059884(X-Ceptor Therapeutics)は、核受容体のモジュレーターとしてのN置換ピリジン化合物を開示している。
WO00/66562(Dr Reddy’s Research Foundation)は、抗炎症薬としての使用のための、あるクラスの1−フェニル−置換ピラゾールを開示している。1−フェニル基はスルホンアミドまたはスルホニル基として硫黄含有置換基により置換されている。
本発明は、タンパク質キナーゼB(PKB)およびタンパク質A(PKA)阻害または調整活性をを有する化合物を提供し、これはPKBまたはPKAが介在する病態または症状の予防または処置に有用であると考えられる。
式(I):
Eは単環式または二環式炭素環式または複素環式基であり;
R1はアリールまたはヘテロアリール基であり;
R2およびR3は、水素、C1−4ヒドロカルビルおよびC1−4アシルから独立に選択され、ここで、このヒドロカルビルおよびアシル部分は、場合によって、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
またはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、および4〜7個の環員を有し、かつ、場合によって、OおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成するか;
またはR2およびR3の一方が、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Aに由来する1以上の原子と一緒になって、4〜7個の環員を有し、かつ、場合によって、OおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか;
またはNR2R3およびそれが結合しているリンカー基Aの炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し;
R4は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、C1−5飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、およびCF3から選択され;かつ、
R5は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、C1−5飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9またはNHCONHR9から選択され;
R9は基R9aまたは(CH2)R9aであり、ここで、R9aは単環式または二環式基であり、これは炭素環式であっても複素環式であってもよく;
この炭素環式基または複素環式基R9aは、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、Ra−Rb基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく、ここで、Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり、Rbは、水素、3〜12個の環員を有する複素環式基、ならびに場合によって、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選択され、このC1−8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、場合によってO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により置換されていてもよく;
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;かつ、
X1はO、SまたはNRcであって、X2は=O、=Sまたは=NRcである]
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシドを提供する。
R1とNR2R3の間に延びる最大鎖長5原子、およびEとNR2R3の間に延びる最大鎖長4原子を有し、リンカー基の炭素原子の1つは、場合によって酸素または窒素原子により置換されていてもよく;かつ、リンカー基Aの炭素原子は、場合によってオキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を有してもよく、ただし、ヒドロキシ基は、存在する場合、NR2R3基に関して炭素原子αの位置にはなく、オキソ基は、存在する場合、NR2R3基に関して炭素原子αの位置にあり;
Eは単環式または二環式炭素環式または複素環式基であり;
R1はアリールまたはヘテロアリール基であり;
R2およびR3は、水素、C1−4ヒドロカルビルおよびC1−4アシルから独立に選択されるか;
またはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7個の環員を有し、かつ、場合によって、OおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか;
またはR2およびR3の一方が、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Aに由来する1以上の原子と一緒になって、4〜7個の環員を有し、かつ、場合によって、OおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか;
またはNR2R3およびそれが結合しているリンカー基Aの炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し;
R4は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノおよびCF3から選択され;かつ、
R5は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9またはNHCONHR9から選択され;
R9はフェニルまたはベンジルであり、各々、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、Ra−Rb基から選択される1以上の置換基により置換されいてもよく、ここで、Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり、Rbは、水素、3〜12個の環員を有する複素環式基、ならびに場合によって、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選択され、このC1−8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、場合によってO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により置換されていてもよく;
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;かつ、
X1はO、SまたはNRcであって、X2は=O、=Sまたは=NRcである]
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシドを提供する。
R1とNR2R3の間に延びる最大鎖長5原子、およびEとNR2R3の間に延びる最大鎖長4原子を有し、リンカー基の炭素原子の1つは、場合によって酸素または窒素原子により置換されていてもよく;かつ、リンカー基Aの炭素原子は、場合によってフッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を有してもよく、ただし、ヒドロキシ基はNR2R3基に関して炭素原子αの位置にはなく;
Eは単環式または二環式炭素環式または複素環式基であり;
R1はアリールまたはヘテロアリール基であり;
R2およびR3は、水素、C1−4ヒドロカルビルおよびC1−4アシルから独立に選択されるか;
またはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7個の環員を有し、かつ、場合によって、OおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか;
またはR2およびR3の一方が、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Aに由来する1以上の原子と一緒になって、4〜7個の環員を有し、かつ、場合によって、OおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか;
またはNR2R3およびそれが結合しているリンカー基Aの炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し;
R4は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノおよびCF3から選択され;かつ、
R5は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH2、CF3、NH2、NHCOR9またはNHCONHR9から選択され;
R9はフェニルまたはベンジルであり、各々、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、Ra−Rb基から選択される1以上の置換基により置換されいてもよく、ここで、Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり、Rbは、水素、3〜12個の環員を有する複素環式基、ならびに場合によって、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選択され、このC1−8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、場合によってO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により置換されていてもよく;
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;かつ、
X1はO、SまたはNRcであって、X2は=O、=Sまたは=NRcである]
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシドも提供される。
・それ自体本明細書で定義したような式(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物または式(I)の他のいずれかのサブグループもしくは具体例、
・タンパク質キナーゼBが介在する病態または症状の予防または処置に用いるための、本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループ、
・タンパク質キナーゼBが介在する病態または症状の予防または処置用薬剤の製造のための、本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループの使用、
・タンパク質キナーゼBが介在する病態または症状の予防または処置のための方法であって、それを必要とする被験者に本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループを投与することを含む、方法、
・哺乳類において異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を含むか、またはそれから生じる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループを、タンパク質キナーゼB活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法、
・タンパク質キナーゼBを阻害する方法であって、キナーゼを、本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)のキナーゼ阻害化合物またはそのいずれかのサブグループと接触させることを含む、方法、
・本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループを用いてタンパク質キナーゼBの活性を阻害することによって細胞プロセス(例えば、細胞分裂)を調整する方法、
・タンパク質キナーゼAが介在する病態または症状の予防または処置に用いるための、本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例、
・タンパク質キナーゼAが介在する病態または症状の予防または処置用薬剤の製造のための、本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例の使用、
・タンパク質キナーゼAが介在する病態または症状の予防または処置のための方法であって、それを必要とする被験者に本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例を投与することを含む、方法、
・哺乳類において異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を含むか、またはそれから生じる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例を、タンパク質キナーゼA活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法、
・タンパク質キナーゼAを阻害する方法であって、キナーゼを、本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)のキナーゼ阻害化合物またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例と接触させることを含む、方法、・本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例を用いてタンパク質キナーゼAの活性を阻害することによって細胞プロセス(例えば、細胞分裂)を調整する方法、
・異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死から生じる病態または症状の予防または処置用薬剤の製造のための、本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループの使用、
・哺乳類において異常な細胞増殖を含むか、またはそれから生じる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループを、異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法、
・哺乳類において異常な細胞増殖または異常に停止された細胞死を含むか、またはそれから生じる疾病または症状の罹患率を緩和または軽減する方法であって、その哺乳類に本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループを、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法、
・本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の新規な化合物またはそのいずれかのサブグループと医薬上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物、
・医薬に用いるための、本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループ、
・本明細書で開示される病態または症状のいずれか1つの予防または処置用薬剤の性沿いのための、本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループの使用、
・本明細書で開示される病態または症状のいずれか1つの処置または予防のための方法であって、患者(例えば、それを必要とする患者)に本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物(例えば、治療上有効な量)またはそのいずれかのサブグループを投与することを含む、方法、
・本明細書で開示される病態または症状の罹患率を緩和または軽減する方法であって、その患者(例えば、それを必要とする患者)に本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物(例えば、治療上有効な量)またはそのいずれかのサブグループを投与することを含む、方法、
・タンパク質キナーゼBが介在する病態または症状の診断および処置のための方法であって、(i)患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状がタンパク質キナーゼBに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および(ii)患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループを投与することを含む、方法、
・スクリーニングされ、タンパク質キナーゼBに対して活性を有する化合物による処置に感受性のある疾病または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または症状の処置または予防用薬剤の製造のための、本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループの使用、
・タンパク質キナーゼAが介在する病態または症状の診断および処置のための方法であって、(i)患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状がタンパク質キナーゼAに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および(ii)患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループを投与することを含む、方法、
・スクリーニングされ、タンパク質キナーゼAに対して活性を有する化合物による処置に感受性のある疾病または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または症状の処置または予防用薬剤の製造のための、本明細書で定義したような式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)の化合物またはそのいずれかのサブグループもしくは具体例の使用。
次の一般的な選択および定義は、特に断りのない限り、部分A、EならびにR1〜R5およびR9ならびにそのいずれかの部分定義、サブグループまたは具体例の各々に当てはまるものとする。
a)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したベンゼン環;
b)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリジン環;
c)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピリミジン環;
d)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したピロール環;
e)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員のピラゾール環;
f)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイミダゾール環;
g)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したオキサゾール環;
h)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソキサゾール環;
i)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチアゾール環;
j)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソチアゾール環;
k)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したチオフェン環;
l)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したフラン環;
m)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したオキサゾール環;
n)1または2個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したイソキサゾール環;
o)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロヘキシル環;および
p)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員または6員環と縮合したシクロペンチル環
から選択される基であり得る。
・置換または非置換ピリドン環;
・置換または非置換ピロロ[1,2−a]ピリミド−4−オン;
・置換または非置換ピラゾロン。
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;かつ、
X1はO、SまたはNRcであって、X2は=O、=Sまたは=NRcである。
置換基R10は、それらが多くても20個の非水素原子、例えば、多くても15個の非水素原子、例えば、多くても12個、または10個、または9個、または8個、または7個、または6個、または5個の非水素原子を含むように選択することができる。
RaがNRcであるとき、Rbは、例えば、水素または場合によって置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくは複素環式基であり得る。RaがNRcである場合のRa−Rbの例としては、アミノ、C1−4アルキルアミノ(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、tert−ブチルアミノ)、ジ−C1−4アルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ)ならびにシクロアルキルアミノ(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ)が挙げられる。
基「A」
式(I)において、Aは1〜7個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、このリンカー基はR1とNR2R3の間に延びる最大鎖長5原子、およびEとNR2R3の間に延びる最大鎖長4原子を有する。これらの制約の範囲内で、部分EおよびR1は各々、基A上のいずれの位置で結合していてもよい。
R1とNR2R3の間の鎖長は3原子であるが、EとNR2R3の間の鎖長は2原子である。
一般に、現在のところ、リンカー基は最大鎖長3原子(例えば、1または2原子)を有するのが好ましい。
もう1つの実施形態では、リンカー基はR1とNR2R3の間に延びる鎖長2原子を有する。
さらなる実施形態では、リンカー基はR1とNR2R3の間のに延びる鎖長3原子を有する。
リンカー基はEとNR2R3の間に延びる最大鎖長3原子を有するのが好ましい。
このリンカー基の炭素原子の1つは、場合によって酸素または窒素原子により置換されていてもよい。
存在する場合、この窒素原子は基Eと直接結合していてもよい。
もう1つの実施形態では、R1およびEはリンカー基の同一の炭素原子と結合しており、 EとNR2R3の間に延びる鎖の炭素原子は酸素原子により置換されている。
式(I)の範囲内の1つの特定の化合物群では、基Eに直接結合しているリンカー原子は炭素原子であり、リンカー基Aは総て炭素の主鎖を有する。
本発明の一実施形態では、リンカー基にフッ素原子は存在しない。
本発明のもう1つの実施形態では、リンカー基にヒドロキシ基は存在しない。
式(I)の1つの化合物群では、リンカー基Aにヒドロキシ基もフッ素原子も存在せず、例えば、リンカー基は非置換型である。
EとNR2R3間に4原子の鎖長がある場合、リンカー基Aは窒素原子を含まないことが好ましく、より好ましくは、総て炭素の主鎖を有する。
R1−A−NR2R3部分は、式R1−(G)k−(CH2)m−X−(CH2)n−(CR6R7)p−NR2R3{式中、GはNH、NMeまたはOであり;Xは基Eと結合しており、(CH2)j−CH、(CH2)j−Nおよび(NH)j−CHから選択され;jは0または1であり、kは0または1であり、mは0または1であり、nは0、1、2または3であり、かつ、pは0または1であり;jとkとmとnとpの和は4を超えず;かつ、R6およびR7は同一または異なり、メチルおよびエチルから選択されるか、またはCR6R7はシクロプロピル基を形成する}によって表される。
好ましくは、Xは(CH2)j−CHである。
・kが0であり、mが0または1であり、nが0、1、2または3であり、かつ、pが0である場合、
・kが0であり、mが0または1であり、nが0、1または2であり、かつ、pが1である場合、
・Xが(CH2)j−CHであり、kが1であり、mが0であり、nが0、1、2または3であり、かつ、pが0である場合、
・Xが(CH2)j−CHであり、kが1であり、mが0であり、nが0、1または2であり、かつ、pが1である場合、
・Xが(CH2)j−CHであり、GがOであり、kが1であり、mが0であり、nが0、1、2または3であり、かつ、pが0である場合。
・kが0であり、mが0であり、Wが(CH2)j−CR20であり、jが0であり、R20が水素であり、bが1であり、nが2であり、かつ、pが0である場合、
・kが0であり、mが0であり、Wが(CH2)j−CR20であり、jが0であり、R20がヒドロキシであり、bが0であり、nが1であり、かつ、pが0である場合、
・kが0であり、mが0であり、Wが(CH2)j−CR20であり、jが0であり、R20がメチルであり、bが0であり、nが1であり、かつ、pが0である場合、
・kが0であり、mが0であり、Wが(CH2)j−CR20であり、jが0であり、R20がフッ素であり、bが0であり、nが1であり、かつ、pが0である場合。
リンカー基Aの特定の例を、それらの基R1、EおよびNR2R3との結合点とともに下表1に示す。
1つの特定の基のセットとしては、A1、A2、A3、A10およびA11がある。
さらなる特定の基のセットとしては、A2およびA11がある。
別の特定の基のセットとしては、A6、A22およびA23がある。
さらなる基のセットとしては、A1、A2およびA3がある。
基R1はアリールまたはヘテロアリール基であり、セクション標題「一般的な言及および定義」で示したような基のリストから選択され得る。
R1は単環式または二環式であってよく、1つの好ましい実施形態では、単環式である。
基R1は非置換型であっても、あるいは5個までの置換基によって置換されていてもよく、置換基の例は上記の基R10において挙げたものである。
さらなる実施形態では、基R1は、ヒドロキシ、フッ素、塩素、シアノ、フェニルオキシ,ピラジニルオキシ、ベンジルオキシ、メチルおよびメトキシから選択される1または2個の置換基を有することができる。
式(I)1つの化合物群では、R2およびR3は、水素、C1−4ヒドロカルビルおよびC1−4アシルから独立に選択され、ここで、ヒドロカルビルおよびアシル部分は場合によって、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよい。
の環式基を形成している化合物がある。環式化合物の特定の例としては、vおよびwがともに2であるものが挙げられる。
の環式基を形成しているものが挙げられる。環式化合物の特定の例としては、xが2であり、wが1であるものが挙げられる。
式(I)において、R4は水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、C1−5飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、およびCF3から選択される。
より一般には、R4は水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノおよびCF3から選択される。R4の好ましい値としては、水素およびメチルが挙げられる。特定の実施形態では、R4は水素である。
式(I)において、R5は水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、C1−5飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、CONH2,CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9およびNHCONHR9;NHCONHR9から選択され、ここで、R9は基R9aまたは(CH2)R9aであり、R9aは場合によって置換されていてもよい単環式または二環式基であり、これは炭素環式であっても複素環式であってもよい。
一般に、炭素環式基および複素環式基は単環式である。
好ましくは、炭素環式基および複素環式基は芳香族である。
基R9の特定の例は、場合によって置換されていてもよいフェニルまたはベンジルである。
基R9は一般に非置換フェニルもしくはベンジル、またはハロゲン;ヒドロキシ;トリフルオロメチル;シアノ;カルボキシ;C1−4アルコキシカルボニル;C1−4アシルオキシ;アミノ;モノ−またはジ−C1−4アルキルアミノ;場合によってハロゲン、ヒドロキシまたはC1−2アルコキシによって置換されていてもよいC1−4アルキル;場合によってハロゲン、ヒドロキシまたはC1−2アルコキシにより置換されていてもよいC1−4アルコキシ;フェニル、O、NおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含む5員および6員ヘテロアリール基;ならびに飽和炭素環式基およびO、SおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含む複素環式基から選択される1、2または3個の置換基により置換されたフェニルまたはベンジルである。
式(I)において、Eは単環式または二環式炭素環式または複素環式基であり、上記のセクション標題「一般的な言及および定義」で示した基から選択することができる。
好ましい基Eは単環式および二環式アリールおよびヘテロアリール基、特に、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジンまたはピリミジン環、より詳しくはフェニル、ピリジン、ピラジンまたはピリミジン環、より好ましくはピリジンまたはフェニル環などの6員芳香環または複素芳香環を含む基である。
一実施形態では、Eは単環式基である。
非芳香族単環式基の例としては、シクロアルカン(シクロヘキサンおよびシクロペンタンなど)、ならびに窒素含有環(ピペラジンおよびピペラゾンなど)が挙げられる。
・置換ピリドン基;
・置換チアゾール基;
・置換または非置換ピラゾールまたはピラゾロン基;
・置換または非置換二環式縮合ピラゾール基;
・チオフェン環と縮合したフェニル環またはチオフェン環と縮合した6員窒素含有ヘテロアリール環;
・置換または非置換ピペラジン基。
*はピラゾール基との結合点を表し、「a」は基Aとの結合を表し;
rは0、1または2であり;
UはNおよびCR12aから選択され;かつ、
VはNおよびCR12bから選択され;ここで、R12aおよびR12bは同一または異なり、各々、水素、またはC、N、O、F、ClおよびSから選択される10個までの原子を含む置換基であり、ただし、R12aとR12bに存在する非水素原子の総数は10を超えず;
またはR12aおよびR12bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、OおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含む、非置換5員または6員の飽和または不飽和環を形成し;かつ、
R10は上記定義の通りである}、
で示される。
1つの好ましい化合物群では、Eは基:
*はピラゾール基との結合点を表し、「a」は基Aとの結合を表し;
P、QおよびTは同一または異なり、N、CHおよびNCR10から選択され、ただし、基Aは炭素原子と結合しており;かつ、U、VおよびR10は上記定義の通りである}
である。
リンカー基Eの特定の例を、それらの基Aとの結合点(a)とピラゾール環との結合点(*)とともに下表2に示す。
・Eは、ピラゾール基に関してパラ位に結合している硫黄原子を有するフェニル基以外のものであり得る;
・Eは、置換または非置換ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾールまたはベンズチアゾール基以外のものであり得る。
を有する。式(II)において、qは好ましくは0、1または2、より好ましくは0または1、最も好ましくは0である。好ましくは、基Aはベンゼン環のパラ位と結合している。
R20は水素、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択され、かつ、R1〜R5は本明細書で定義した通りである、ただし、zが0であるとき、R20はヒドロキシ以外のものである)
によって表される。
R5は水素、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH2、CF3、NH2、NHCOR9およびNHCONHR9から選択される。
2−フェニル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン;
3−フェニル−2−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピオニトリル;
2−[4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−2−フェニル−エチルアミン;
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン;
2−[3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1−フェニル−エチルアミン;
3−フェニル−2−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
3−フェニル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
{3−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン;
{3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル−フェニル)−プロピル]−メチル−アミン;
{3−(3−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン;
3−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピオンアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
4−(4−クロロ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
4−(4−メトキシ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
4−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
4−フェニル−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
4−[4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−4−フェニル−ピペリジン;
ジメチル−{3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−3−ピリジン−2−イル−プロピル}−アミン;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(R);
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(S);
4−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−モルホリン;
4−{4−[(1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−フェニル]−1H−ピラゾール;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−イソプロピル−アミン;
ジメチル−{2−フェニル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル−アミン;
{2,2−ビス−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン;
{2,2−ビス−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン(R);
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン(S);
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミド;
1−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−ピペラジン;
1−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン;
4−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−1H−ピラゾール;
1−フェニル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン;
2−(4−クロロ−フェニル)−N−メチル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミド;
N−メチル−2,2−ビス−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミド;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−エチル−アミン;
4−{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−イミダゾール−1−イル−エチル]−フェニル}−1H−ピラゾール
メチル−{2−(4−フェノキシ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−アミン;
{2−(4−メトキシ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
メチル−{2−[4−(ピラジン−2−イルオキシ)−フェニル]−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−アミン;
メチル−{2−フェノキシ−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−アミン;
2−{(4−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチルアミン;
4−{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−3−ピロリジン−1−イル−プロピル]−フェニル}−1H−ピラゾール;
4−{4−[3−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−1H−ピラゾール;
メチル−{3−ナフタレン−2−イル−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−アミン;
ジメチル−4−{3−メチルアミノ−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−フェニル)−アミン;
{3−(4−フルオロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン;
4−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
3−(4−フェノキシ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
1−{(4−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン;
1−メチル−4−{フェニル−4−[(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−[1,4]ジアゼパン;
{3−(3−クロロ−フェノキシ)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン;
メチル−{2−フェニル−2−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミン;
4−{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−3−イミダゾール−1−イル−プロピル]フェニル}−1H−ピラゾール;
4−[4−(3−イミダゾール−1−イル−1−フェノキシ−プロピル)−フェニル]−1H−ピラゾール;
4−{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−フェノール;
1−{(4−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン;
{2−(4−フルオロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
{2−(3−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル−ピペリジン;
4−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピオンアミド;
2−(4−{2−メチルアミノ−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−イソニコチンアミド;
{2−(3−クロロ−フェノキシ)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
3−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−プロパン−1−オール;
2−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−エタノール;
3−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−プロパン−1−オール;
2−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−エタノール;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピルメチル−アミン;
メチル−[2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−2−(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−エチル]−アミン;
4−{3−メチルアミノ−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−フェノール;
3−(4−メトキシ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
4−(4−クロロ−フェニル)−4−[4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−モルホリン;
(4−{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸;
(4−{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸 メチルエステル;
4−{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾニトリル;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン;
1−(4−クロロ−フェニル)−2−メチルアミノ−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エタノール;
2−アミノ−1−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エタノール;
4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
4−{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−安息香酸;
4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−[4,4’]ビピリジニル;
3−(3−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
2−メチルアミノ−1−(4−ニトロ−フェニル)−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エタノール;
2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン;
2−(4−クロロ−フェニル)−2−フルオロ−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン;
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピルアミン;
2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン;
4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
1−{(3,4−ジクロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン;
2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン;
{2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
4−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−フェニル}−1H−ピラゾール;
3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
{3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン;
1−{(3,4−ジクロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン;および
C−(4−クロロ−フェニル)−C−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチルアミン
から選択される。
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(R);
4−(4−クロロ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
3−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
{3−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン;および
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミンからなる群から選択される。
式(I)の化合物のさらなるサブセットは、
4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル]−ピペリジン;
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン(R異性体);ならびに
その塩、溶媒和物、互変異性体およびN−オキシドからなる。
本セクションにおいては、本願の他の総てのセクションと同様、特に断りのない限り、式(I)に対する言及は、式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)および(V)に対する言及、ならびに本明細書で定義したようなその、他の総てのサブグループ、言及および例を含んだ。
C1−7アルキル(例えば、−Me、−Et、−nPr、−iPr、−nBu、−sBu、−iBu、−tBu);
C1−7アミノアルキル(例えば、アミノエチル;2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル;2−(4−モルホリノ)エチル);および
アシルオキシ−C1−7アルキル(例えば、アシルオキシメチル;アシルオキシエチル;ピバロイルオキシメチル;アセトキシメチル;1−アセトキシエチル;1−(1−メトキシ−1−メチル)エチル−カルボニルオキシエチル;1−(ベンゾイルオキシ)エチル;イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル;1−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル;シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル;1−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル;シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル;1−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル;(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシメチル;1−(4−テトラヒドロピラニルオキシ)カルボニルオキシエチル;(4−テトラヒドロピラニル)カルボニルオキシメチル;および1−(4−テトラヒドロピラニル)−カルボニルオキシエチル)である}のものが挙げられる。
本セクションにおいては、本願の他の総てのセクションと同様、特に断りのない限り、式(I)に対する言及は、式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)および(V)に対する言及、ならびに本明細書で定義したようなその、他の総てのサブグループ、言及および例を含んだ。
R1〜R5は上記で定義した通りであり、基XおよびYの一方は塩素、臭素またはヨウ素またはトリフルオロメタンスルホン酸(トリフレート)基であり、基XおよびYの他方はボロン酸残基、例えばボロン酸エステルまたはボロン酸残基である。
から製造することもできる。このニトリル(XXI)を式R1−(CH2)r−CHO(式中、rは0または1である)のアルデヒドと縮合させることができ、得られた置換アクリロニトリルを次に、上記スキーム1で示したものと同様の条件下で、対応する置換ニトリルへと還元する。その後、保護基PGは適当な方法によって除去することができる。次に、このニトリル化合物を、上記のような好適な還元剤の使用によって対応するアミンへと還元することができる。
スキーム3において、塩基の存在下、アルデヒド化合物(XXIV)(式中、Xは臭素、塩素、ヨウ素またはトリフレート基である)をシアノ酢酸エチルと縮合させてシアノアクリル酸エステル中間体(XXV)を得る。この縮合は一般に、塩基、好ましくは、ピペリジンなどの非水酸化物の存在下、ディーン・スターク条件下で加熱することにより行う。
R2R3のアミンで還元的アミノ化を行うことにより製造することができる。
2R3と反応させて式(XXXIX)の化合物を得る。この開環反応は、エタノールなどの極性溶媒中、室温または場合によって穏和な加熱下で、一般に大過剰のアミンを用いて行うことができる。
スキーム5に示すように、アルデヒド(XXIV)を、標準的なグリニャード条件下でグリニャード試薬R1MgBrと反応させて第二級アルコール(XLI)を得る。次に、この第二級アルコールを式(XLII)(式中、R2’およびR3’は基R2およびR3またはアミン保護基を表し、A”は基Aの残基であり、X’はヒドロキシ基または脱離基を表す。
である式(I)の化合物は、スキーム6に示す一連の反応により製造することができる。
スキーム6の出発材料はクロロアシル化合物(XLV)であり、これは文献の方法(例えば、J. Med. Chem., 2004, 47, 3924-3926に記載の方法)またはそれと類似の方法により製造することができる。化合物(XLV)は、水/テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化物還元剤で還元することにより第二級アルコール(XLVI)へと変換される。
スキーム7において、N保護ピラゾリルボロン酸(L)を、鈴木カップリング条件下で、シアノ化合物X−E−CN(式中、Xは一般に臭素または塩素などのハロゲンである)と反応させる。ピラゾール環の1位における保護基PGは、例えば、トリフェニルメチル(トリチル)基であり得る。ボロン酸(L)は、EP1382603に記載の方法またはそれと類似の方法を用いて製造することができる。
スキーム9において、出発材料(LXI)は一般に、ジ−アリール/ヘテロアリールメタンであり、ここで、アリール/ヘテロアリール基の一方または双方は、EとR1の間のメチレン基上に形成されるアニオンの形成を安定化または助長することができる。例えば、R1は有利にはピリジン基であり得る。出発材料(LXI)を、低温(例えば、0℃前後)で、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどの非妨害性の強塩基の存在下、N保護ビス−2−クロロエチルアミン(LXII)と反応させて、N保護環状中間体(LXIII)を得る。保護基は、Boc基などのいずれの標準的なアミン保護基であってもよい。環化後、中間体(LXIII)を、鈴木カップリング条件下で式(XV)のボロネートとカップリングさせた後、脱保護して式(I)の化合物を得る。
スキーム10において、式(LXIV)のカルボン酸を、塩酸などの酸触媒の存在下、メタノールで処理することによりエステル化する。このエステル(LXV)を、次に、低温(例えば、0℃〜−78℃の間)で、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)などの強塩基およびヨウ化メチルなどのヨウ化アルキルと反応させる。この分枝エステル(LXVI)を、次に、酸(LXVII)へと加水分解し、上記の種類の標準的なアミド形成条件下でアミンHNR2R3とカップリングさせる。このアミド(LXVIII)を、次に、水素化リチウムアルミニウムを用いてアミン(LXIX)へと還元した後、このアミン(LXIX)を鈴木カップリング条件下でボロン酸ピラゾールまたはボロン酸と反応させて式(I)の化合物を得ることができる。
有効化合物は単独で投与することもできるが、少なくとも1種の本発明の化合物を1以上の医薬上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質、ならびに場合によっては他の治療薬または予防薬とともに含んでなる医薬組成物(例えば、処方物)として存在するのが好ましい。
本発明の好ましい一実施形態では、医薬組成物は、例えば注射または注入による静脈投与に好適な形態である。
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット、丸剤、ロゼンジ、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、カシェ剤またはパッチ剤および頬側パッチ剤が挙げられる。
コーティングの代わりまたはコーティングの他に、薬剤を、固体マトリックスで提供することもできる。この固体マトリックスは、胃腸管における酸度またはアルカリ度を変化させる条件下で化合物を選択的に放出するように適合させることができる放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む。別法として、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー(例えば、無水マレイン酸ポリマー)の形態を採ることができる。さらなる別法として、有効化合物は、化合物の放出の浸透圧制御を与える送達系において処方することもできる。浸透圧放出および他の遅延放出または持続放出処方物は、当業者に周知の方法に従って製造することができる。
タンパク質キナーゼAおよびタンパク質キナーゼBの阻害剤としての本発明の化合物の活性は下記の例で示されるアッセイを用いて測定することができ、ある化合物によって発揮された活性のレベルはIC50値で定義することができる。本発明の好ましい化合物は、タンパク質キナーゼBに対して1μM未満、より好ましくは0.1μM未満のIC50値を有する化合物である。
増殖性疾患の予防または処置
式(I)の化合物はタンパク質キナーゼAおよびタンパク質キナーゼBの阻害剤である。それらはそれ自体、新生物の増殖を防ぐ、または新生物のアポトーシスを誘導する手段を提供する上で有用であると考えられる。よって、本化合物は癌などの増殖性疾患を処置または予防するのに有用であるものと考えられる。特に、PTENに欠失または不活性突然変異を有するか、またはPTEN発現が欠損しているか、または(T細胞リンパ球)TCL−1遺伝子再配列を有する腫瘍は、PKB阻害剤に対して特に感受性が高い可能性のがある。PKB経路のシグナルのアップレギュレーションをもたらす他の異常を有する腫瘍もまた、PKBの阻害剤に対して特に感受性が高い可能性がある。このような異常性の例としては、限定されるものではないが、1以上のPI3Kサブユニットの過剰発現、1以上のPKBイソ型の過剰発現、または着目する酵素の基本活性に増強をもたらすPI3K、PDK1もしくはPKBの突然変異、または上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)、繊維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)、インスリン様増殖因子1受容体(IGF−1R)および血管内皮細胞増殖因子受容体(VEGFR)ファミリーから選択される増殖因子などの増殖因子受容体のアップレギュレーションもしくは過剰発現もしくは突然変異的活性化が挙げられる。
また、PKB阻害剤は、インスリン抵抗性および非感受性、ならびに代謝性疾患および肥満症などの、グルコース、エネルギーおよび脂肪貯蔵の混乱に帰因する疾病に有用であり得る。
癌の特定のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および小細胞性肺癌が含まれる。
さらなる癌のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌および神経膠腫が含まれる。
PKAおよびPKB阻害剤が有益であり得る免疫疾患としては、限定されるものではないが、自己免疫疾患および慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫介在性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫真性糖尿病、湿疹過敏感反応、喘息、COPD、鼻炎、および上気道疾患が挙げられる。
PKBはアポトーシス、増殖、分化に役割を果たすことから、PKB阻害剤は癌および免疫不全に関連するもの以外の下記疾病の処置にも有用であり得る:ウイルス感染、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、HIV、HPV、HCVおよびHCMV;HIV感染個体におけるAIDS発症の予防;心血管系疾患、例えば、心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症;神経変性性疾患、例えば、アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮および小脳変性症;糸球体腎炎;骨髄異形成症候群、虚血傷害関連心筋梗塞、脳卒中および再潅流障害;筋骨格系の変性性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患。
式(I)の化合物はタンパク質キナーゼAおよび/またはタンパク質キナーゼBが介在する一定の範囲の病態または症状の予防または処置に有用であると考えられる。このような病態および症状の例は上記に示されている。
・代謝拮抗薬
・微小管標的化薬剤
・DNA結合剤およびトポイソメラーゼII阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル変換阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・DNAメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・放射線療法
式(I)の化合物の投与前に、患者が罹患しているか、または罹患している可能性のある疾病または症状が、タンパク質キナーゼAおよび/またはタンパク質キナーゼBに対して活性を有する化合物による処置に感受性のあるものかどうかを判定すべく、患者をスクリーニングすることができる。
下記の手順の各々の出発物質は、特に断りのない限り、市販されている。
各々の実施例では、化合物が遊離塩基として単離または形成される場合、それらは酢酸塩または塩酸塩などの塩形態に変換することができる。逆に、化合物が塩として単離または形成される場合は、その塩は、当業者に周知の方法により対応する遊離塩基に変換することができ、さらにその後、別の塩に変換することができる。
Platformシステム:
HPLCシステム:Waters2795
質量分析検出器:Micromass Platform LC
PDA検出器:Waters2996PDA
酸性分析条件1:
溶離剤A:H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B:CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配:3.5分間で5〜95%溶離剤B
流速:1.5ml/分
カラム:Phenomenex Synergi 4μ Max−RP 80A、50×4.6mm
酸性分析条件2:
溶離剤A:H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B:CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配:3.5分間で5〜95%溶離剤B
流速:0.8ml/分
カラム:Phenomenex Synergi 4μ Max−RP 80A、50×2.0mm
酸性分析条件3:
溶離剤A:H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B:CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配:15分間で5〜95%溶離剤B
流速:0.4ml/分
カラム:Phenomenex Synergi 4μ Max−RP 80A、50×2.0mm
塩基性分析条件1:
溶離剤A:H2O(NH4OHでpH=9.5に調整した10mM NH4HCO3バッファー)
溶離剤B:CH3CN
勾配:3.5分間で05〜95%溶離剤
流速:1.5ml/分
カラム:Waters XTerra MS C18 5μm 4.6×50mm
塩基性分析条件2:
溶離剤A:H2O(NH4OHでpH=9.5に調整した10mM NH4HCO3バッファー)
溶離剤B:CH3CN
勾配:3.5分間で05〜95%溶離剤B
流速:0.8ml/分
カラム:Thermo Hypersil−Keystone BetaBasic−18 5μm、50×2.1mm
塩基性分析条件3:
溶離剤A:H2O(NH4OHでpH=9.5に調整した10mM NH4HCO3バッファー)
溶離剤B:CH3CN
勾配:3.5分間で05〜95%溶離剤B
流速:0.8ml/分
カラム:Phenomenex Luna C18(2) 5μm、50×2.0mm
塩基性分析条件4:
溶離剤A:H2O(NH4OHでpH=9.2に調整した10mM NH4HCO3バッファー)
溶離剤B:CH3CN
勾配:15分間で05〜95%溶離剤B
流速:0.8m/分
カラム:Phenomenex Luna C18(2) 5μm、150×2.0mm
極性分析条件:
溶離剤A:H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B:CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配:3分間で00〜50%溶離剤B
流速:1.5ml/分
カラム:Phenomenex Synergi 4μ Hydro 80A、50×4.6mm
MS条件:
キャピラリー電圧:3.5kVまたは3.6kV
コーン電圧:30V
ソース温度:120℃
スキャン範囲:165〜700amu
イオン化モード:エレクトロスプレー・ネガティブ、ポジティブ、またはポジティブ・アンド・ネガティブ
FractionLynxシステム
システム:Waters FractionLynx(分析/分取両用)
HPLCポンプ:Waters 2525
インジェクター−オートサンプラー:Waters 2767
質量スペクトル検出器:Waters−Micromass ZQ
PDA検出器:Waters 2996 PDA
酸性分析条件:
溶離剤A:H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B:CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配:5分間で5〜95%溶離剤B
流速:2.0ml/分
カラム:Phenomenex Synergi 4μ Max−RP 80A、50×4.6mm
極性分析条件:
溶離剤A:H2O(0.1%ギ酸)
溶離剤B:CH3CN(0.1%ギ酸)
勾配:5分間で00〜50%溶離剤B
流速:2.0ml/分
カラム:Phenomenex Synergi 4μ Max−RP 80A、50×4.6mm
酸性および極性分析条件のMSパラメーター:
キャピラリー電圧:3.5kV
コーン電圧:25V
ソース温度:120℃
スキャン範囲:125〜800amu
イオン化モード:エレクトロスプレー・ポジティブまたはエレクトロスプレー・ポジティブ・アンド・ネガティブ
キラル分析条件:
溶離剤:MeOH+0.1%NH4/TFA
流速:1.2ml/分
全時間:16.00分
注入量:10μL
サンプル濃度:2mg/ml
カラム:Astec、Chirobiotic V;250×4.6mm
質量分析計はオフラインとした。
Agilentシステム
HPLCシステム:Agilent 1100シリーズ
質量スペクトル検出器:Agilent LC/MSD VL
多重波長検出器:Agilentl 100シリーズ MWD
ソフトウエア:HP Chemstation
キラル分析条件:
溶離剤:MeOH+0.2%NH4/AcOH(室温)
流速:2.0ml/分
全時間:8.5分
注入量:20μL
サンプル濃度:2mg/ml
カラム:Astec、Chirobiotic V;250×4.6mm
キラル分取条件1:
溶離剤:MeOH+0.1%NH4/TFA(室温)
流速:6.0ml/分
全時間:10分
注入量:100μL
サンプル濃度:20mg/ml
カラム:Astec、Chirobiotic V;250×10mm
キラル分取条件2:
溶離剤:MeOH+0.2%NH4/AcOH(室温)
流速:20.0ml/分
全時間:19分
注入量:950μL
サンプル濃度:25mg/ml
カラム:Astec、Chirobiotic V2;250×21.2mm
MS条件(分析法のみ):
キャピラリー電圧:3000V
フラグメンター:150
増分:1.00
乾燥ガス:12.0L/分
乾燥ガス温度:350℃
ネブライザー圧:35(psig)
スキャン範囲:125〜800amu
イオン化モード:エレクトロスプレー・ポジティブ
PS−A Platformシステム−酸性分析条件1
PS−A2 Platformシステム−酸性分析条件2
PS−A3 Platformシステム−酸性分析条件3
PS−B Platformシステム−塩基性分析条件1
PS−B2 Platformシステム−塩基性分析条件2
PS−B3 Platformシステム−塩基性分析条件3
PS−B4 Platformシステム−塩基性分析条件4
PS−P Platformシステム−極性分析条件
FL−A FractionLynxシステム−酸性分析条件
FL−P FractionLynxシステム−極性分析条件
FL−C FractionLynxシステム−キラル分析条件
AG−CA Agilentシステム−キラル分析条件
AG−CP1 Agilentシステム−キラル分取条件1
AG−CP2 Agilentシステム−キラル分取条件2
2−フェニル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン
3−フェニル−2−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピオニトリル
2A. 2−(3−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−プロピオニトリル
2−[4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−2−フェニル−エチルアミン
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン
*この出発材料は、J. Amer. Chem. Soc., 1983, 105, 3183-3188に記載の方法によって製造することができる。
2−[3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1−フェニル−エチルアミン
5A. 2−(3−ブロモ−フェニル)−1−フェニル−エチルアミン
3−フェニル−2−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン
3−フェニル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン
7A. 2−4−ブロモ−フェニル)−3−フェニル−プロピオニトリル
(LC/MS: (PS-B) Rt 3.03 [M+H]+ 278。
8A. 3−(4−ブロモ−フェニル−2−シアノ−アクリル酸エチルエステル
(J. Med. Chem, 1983, 26, 935-947)
LC/MS: (PS-B3) Rt 2.63 [M+H]+ 326.00。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.37-2.47 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.91 (2H, t), 4.05 (1H, t), 7.25-7.34 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.92 (2H, s), 8.51 (1H, br s-蟻酸による)。
{3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
9A. 3−(4−ブロモ−フェニル−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−N−メチル−プロピオンアミド
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.55 [M+H]+ 341.93。
{3−(3−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
3−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
3−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン
12A. 3−(4−ブロモ−フェニル)−3−(4−クロロ−フェニル)−プロピオンアミド
*この出発材料は、実施例8A〜8Cに記載の方法によって製造することができる。
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン
4−(4−クロロ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン
14A. 4−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル−ピペリジン
4−(4−メトキシ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン
4−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン
16A. 4−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル
*この出発材料は、実施例14Aに記載の方法によって製造することができる。
4−フェニル−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン
4−[4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−4−フェニル−ピペリジン
ジメチル−{3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−3−ピリジン−2−イル−プロピル}−アミン
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン
20A. 2,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−N,N−ジメチル−アセトアミド
20C. {2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(R)
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(S)
4−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−モルホリン
4−{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル]−フェニル}−1H−ピラゾール
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−イソプロピル−アミン
ジメチル−{2−フェニル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−アミン
{2,2−ビス−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン
{2,2−ビス−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン(R)
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン(S)
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミド
1−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−ピペラジン
37A. ビス−(4−クロロ−フェニル)−アセトアルデヒド
1−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン
4−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−1H−ピラゾール
35A. 2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エタノール
1−フェニル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン
1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.99 (2H, d), 4.13 (1H, t), 7.10 (2H, d), 7.20-7.38 (5H, m), 7.45 (2H, d), 7.91 (2H, s)。
[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−アセトニトリル
37A. 4−ブロモ−5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール
(i)実施例37Bの生成物をベンズアルデヒドと、実施例2に記載の条件下で反応させ、2−[4−(5−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−3−フェニル−プロピオニトリルを得、これを、実施例37Cで示した条件下で、1−テトラヒドロピラニル基の除去により脱保護し、2−[4−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−3−フェニル−プロピオニトリルを得ることができる。
ピラゾール環系の構築
38A. 4−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−IH−ピラゾールの合成
(i)4−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−1H−ピラゾールは、実施例38Aで示した手順に従い、テトラヒドロピラニル(THP)誘導体の形成によってピラゾール環の1位で保護することができる。次に、このブロモ−フェニル部分から、標準的な様式(J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, 1992, John Wiley, New York, pages 622-625)にて、この保護誘導体をエーテル溶媒中、マグネシウムで処理することにより、グリニャード試薬を作製することができる。このグリニャード試薬をニトロスチレン(このニトロスチレンは、Organic Syntheses, Collection Volume 1, page 413に記載の方法などの標準的な方法によって製造されたものである)と反応させることができ、得られたニトロエチル化合物を還元すると、2−{4−[3−メチル−1−(テトラヒドロ−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−2−フェニル−エチルアミンが得られる。実施例8Cの方法を用い、テトラヒドロピラニル基を除去すると、2−{4−[3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル]−フェニル}−2−フェニル−エチルアミンが得られる。(II)実施例38Aのブロモ化合物は、基Aが、基Eと結合している窒素原子を含む、式(I)の化合物へと変換することができる。窒素含有部分の導入は、実施例38Aの化合物を[3−(4−クロロ−フェニルアミノ)−プロピル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、Organic
Letters, 2002, vol. 4, No.17, pp2885-2888に記載のタイプのパラジウム触媒アミノ化条件下で反応させた後、標準的な方法によりt−ブチルオキシカルボニル保護基を除去することにより達成することができる。
[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−アセトニトリル
2−(4−クロロ−フェニル)−N−メチル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミド
N−メチル−2,2−ビス−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミド
1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.80 (3H, s), 4.95, (1H, br s), 7.32 (4H, d), 7.56 (4H, d), 7.98 (4H, br s)
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
42A. 1−(4−ブロモ−フェニル)−2−メチルアミノ−エタノール
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−エチル−アミン
4−{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−イミダゾール−1−イル−エチル]−フェニル}−1H−ピラゾール
メチル−{2−(4−フェノキシ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−アミン
45A. [2−(4−ブロモ−フェニル)−2−(4−フェノキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン
{2−(4−メトキシ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
46A. [2−(4−ブロモ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチル]−メチル−アミン
メチル−{2−[4−(ピラジン−2−イルオキシ)−フェニル]−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−アミン
47A. 4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−2−メチルアミノ−エチル]−フェノール
2CO3(213mg、1.54mmol)の溶液を17時間100℃に加熱した。冷めたところで、減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和NaHCO3溶液とで分液した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。次に、この粗生成物をジエチルエーテル(15ml)中飽和HClで処理し、室温で72時間攪拌した。次に、減圧下で溶媒を除去し、この粗生成物を、メタノール、次いで、メタノール中2Nアンモニアで溶出するPhenomenex_Strata_SCXカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を得た(82mg)。LC/MS: (PS-B3) Rt 3.17 [M+H]+ 384。
メチル−{2−フェノキシ−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−アミン
48A. [2−(4−ブロモ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
2−{(4−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチルアミン
49A. (4−ブロモ−フェニル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノール
4−{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−3−ピロリジン−1−イル−プロピル]−フェニル}−1H−ピラゾール
4−{4−[3−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−1H−ピラゾール
メチル−{3−ナフタレン−2−イル−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−アミン
ジメチル−(4−{3−メチルアミノ−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−フェニル)−アミン
{3−(4−フルオロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
4−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル
3−(4−フェノキシ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン
1−{(4−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン
1−メチル−4−{フェニル−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−[1,4]ジアゼパン
{3−(3−クロロ−フェノキシ)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
59A. 1−(4−ブロモ−フェニル)−3−クロロ−プロパン−1−オール
(J. Med. Chem, 2004, 47, 3924-3926)
メチル−{2−フェニル−2−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミン
60A. 6−(3−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチノニトリル
*この出発材料はEP1382603A1に記載の方法により製造することができる。
*この出発材料は、Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14, 1309-1316に記載の方法によって製造することができる。
4−{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−3−イミダゾール−1−イル−プロピル]−フェニル}−1H−ピラゾール
61A. 1−(4−ブロモ−フェニル)−3−イミダゾール−1−イル−プロパン−1−オール
*この出発材料は、実施例43Aに記載の方法によって製造することができる。
4−[4−(3−イミダゾール−1−イル−1−フェノキシ−プロピル)−フェニル]−1H−ピラゾール
62A. 1−[3−(4−ブロモ−フェニル)−3−フェノキシ−プロピル]−1H−イミダゾール
*この出発材料は、実施例47Aに記載の方法によって製造することができる。
4−{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−フェノール
1−{(4−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン
1H NMR (Me-d3-OD) δ 8.53 (2H, s), 7.90 (2H, d), 7.83 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.40-7.30 (3H, m), 5.70 (1H, s), 3.68 (4H, bs), 3.51-3.48 (4H, m)。
{2−(4−フルオロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
65A. [2−(4−ブロモ−フェニル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル
*この出発材料は、4−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに4−クロロフェニルマグネシウムブロミドを用い、実施例8A〜8Cに記載の方法によって製造することができる。
4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン
67A. 4−(4−ブロモ−フェニル)−4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
*この出発材料は、実施例63に記載の方法によって製造することができる。
4−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン
68A. 4−(4−ブロモ−フェニル)−4−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
*この出発材料は、実施例67Aに記載の方法によって製造することができる。
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピオンアミド
2−(4−{2−メチルアミノ−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−イソニコチンアミド
{2−(4−クロロ−フェノキシ)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
3−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−プロパン−1−オール
2−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−エタノール
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピルメチル−アミン
メチル−[2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−2−(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−エチル]−アミン
*この出発材料は、実施例21に記載の方法によって製造することができる。
4−{3−メチルアミノ−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−フェノール
3−(4−メトキシ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン
4−(4−クロロ−フェニル)−4−[4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン
78A. 4−(4−クロロ−フェニル)−4−[4−(3−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン
*と反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B3) Rt 2.78分[M+H]+ 594。
*この出発材料は、EP1382603に記載の方法によって製造することができる。
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−モルホリン
79A. 2−(4−クロロ−フェニル)−2−(4−ヨード−フェニル)−オキシラン
(MgSO4)、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た(701mg、定量的)。LCMS (PS-A2) Rt 2.29分[M+H]+ 418, [M-H2O+H]+ 400。
(4−{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸および(4−{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル
80A. {4−[4−(4−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−フェノキシ}−酢酸エチルエステル
塩基に抽出されなかった物質は、メタノール中で放置すると単一の化合物、{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステルに変換した。これを分取HPLCにより精製し、標題化合物を得た(18mg、7%)。LCMS (PS-A3) Rt 6.13分[M+H]+ 392。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.34-2.45 (4H, m), 2.87 (4H, 見掛け t), 3.75 (3H, s), 6.83 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.89 (2H, s)。
4−{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾニトリル
81A. 4−(4−クロロ−フェニル)−4−(4−ヨード−フェニル)−ピペリジン
82A. ビス−(4−クロロ−フェニル)−酢酸メチルエステル
1−(4−クロロ−フェニル)−2−メチルアミノ−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エタノール
2−アミノ−1−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エタノール
84A. 2−[2−(4−クロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−2−(4−ヨード−フェニル)−エチル]−イソインドール−1,3−ジオン
*この出発材料は、実施例79Aに記載の方法によって製造することができる。
4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン
4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン
4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン
87A. 4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
87C. 4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン
4−{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−安息香酸
88A. 4−(4−カルボキシ−フェニル)−4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
*この出発材料は、実施例14A、その後、実施例48Aに記載の方法によって製造することができる。
LCMS (PS-A3) Rt 5.22分[M+H]+ 348。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.70-2.82 (4H, m), 3.26 (4H, 見掛け t), 7.46 (2H, d), 7.51 (2H, m), 7.68 (2H, d), 8.00 (2H, d), 8.47 (2H, s)。
4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−4[4,4’]ビピリジニル
89A. 4−(4−クロロ−フェニル)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[4,4’]ビピリジニル−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
*この出発材料は、J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 2000, p3444-3450に記載の方法によって製造することができる。
3−(3−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン
2−メチルアミノ−1−(4−ニトロ−フェニル)−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エタノール
2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン
2−(4−クロロ−フェニル)−2−フルオロ−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン
93A. 2,2−ビス−(4−クロロ−フェニル)−2−フルオロ−エチルアミン
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピルアミン
2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン
4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン
1−{(3,4−ジクロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン
97A. (4−クロロ−フェニル)−(3,4−ジクロロ−フェニル)−メタノール
2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン
{2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
4−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−フェニル}−1H−ピラゾール
3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン
{3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン
1−[(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−(4−クロロ−フェニル)−メチル]−ピペラジン
103A. (3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−(4−クロロ−フェニル)−メタノール
C−(4−クロロ−フェニル)−C−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチルアミン
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン
105A. 2−(4−クロロ−フェニル)−N−メチル−2−[4−(3−メチル−1−トリチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミド
実施例106
PKAキナーゼ阻害活性(IC50)の測定
本発明の化合物のPK阻害活性を、Upstate Biotechnology(14−440)製のPKA触媒ドメインおよびこれもUpstate Biotechnology製(12−257)の、基質としての9残基PKA特異的ペプチド(GRTGRRNSI)を用いて試験した。20mM MOPS pH7.2、40μM ATP/γ33P−ATPおよび5μM基質を含むバッファー中、終濃度1nMの酵素を用いる。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)溶液にDMSO終濃度2.5%で加える。この反応を20分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を加えて反応を急冷する。次に、組み込まれなかったγ33P−ATPを、ミリポアMAPHフィルタープレート上のリン酸化タンパク質から分離する。これらのプレートを洗浄し、シンチラントを加えた後、Packard Topcountでプレートをカウントする。PKB活性を50%阻害するのに必要な試験化合物の濃度(IC50)を決定するため、PKA活性の阻害%を算出し、プロットする。
PKBキナーゼ阻害活性(IC50)の測定
化合物によるタンパク質キナーゼB(PKB)活性の阻害は、PKB−PIFとして記載され、また、Yangら(Nature Structural Biology 9, 940-944 (2002))に詳しく記載されている融合タンパク質を用い、本質的にAndjelkovic et al. (Mol. Cell. Biol. 19, 5061-5072 (1999))により記載されているようにして測定することができる。Yangらによって記載されているよう、このタンパク質を精製し、PDK1で活性化させる。Calbiochem(123900)から入手したペプチドAKTide−2T(H−A−R−K−R−E−R−T−Y−S−F−G−H−H−A−OH)を基質として用いる。20mM MOPS pH7.2、30μM ATP/γ33P−ATPおよび25μM基質を含むバッファー中終濃度0.6nMの酵素を用いる。化合物を、DMSO終濃度が2.5%となるようにDMSO溶液に加える。反応を20分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を加えて活性を急冷する。この反応混合物をホスホセルロースフィルターに移し、これにペプチドが結合し、使われなかったATPを洗浄する。洗浄後、シンチラントを加え、組み込まれた活性をシンチレーション計数によって測定する。
実施例108
(i)錠剤処方物
化合物50mgと、希釈剤としてのラクトース(BP)197mg、および滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム3mgとを混合し、公知の方法で圧縮して錠剤を形成することにより、式(I)の化合物を含有する錠剤組成物を製造する。
式(I)の化合物100mgとラクトース100mgを混合し、得られた混合物を標準的な不透明ゼラチン硬カプセルに充填することにより、カプセル剤を製造する。
注射投与用の非経口組成物は、有効化合物濃度1.5重量%となるように、10%プロピレングリコールを含有する水に式(I)の化合物(例えば、塩形態)を溶解することにより製造することができる。次に、この溶液を濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
注射用非経口組成物は、式(I)の化合物(例えば、塩形態)(2mg/ml)とマンニトール(50mg/ml)を水に溶解し、この溶液を濾過除菌し、密閉可能な1mlバイアルまたはアンプルに充填することにより製造する。
皮下投与用組成物は、式(I)の化合物を、濃度5mg/mlとなるように医薬級のコーン油と混合することにより製造する。この組成物を除菌し、好適な容器に充填する。
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を限定するものではない。数多くの変形や変更を、本発明の原理から逸脱することなく、上記に記載し、かつ、実施例で示した本発明の特殊な実施形態に対してなし得ることは、容易に理解されるところであろう。このような変形や変更は総て本願に含まれるものとする。
Claims (78)
- 式(I):
Eは単環式または二環式炭素環式または複素環式基であり;
R1はアリールまたはヘテロアリール基であり;
R2およびR3は、水素、C1−4ヒドロカルビルおよびC1−4アシルから独立に選択され、ここで、このヒドロカルビルおよびアシル部分は、場合によって、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される1以上の置換基により置換されていてもよく;
またはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、および4〜7個の環員を有し、かつ、場合によって、OおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成するか;
またはR2およびR3の一方が、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Aに由来する1以上の原子と一緒になって、4〜7個の環員を有し、かつ、場合によって、OおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか;
またはNR2R3およびそれが結合しているリンカー基Aの炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し;
R4は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、C1−5飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、およびCF3から選択され;かつ、
R5は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、C1−5飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9またはNHCONHR9から選択され;
R9は基R9aまたは(CH2)R9aであり、ここで、R9aは単環式または二環式基であり、これは炭素環式であっても複素環式であってもよく;
この炭素環式基または複素環式基R9aは、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、Ra−Rb基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよく、ここで、Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり、Rbは、水素、3〜12個の環員を有する複素環式基、ならびに場合によって、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選択され、このC1−8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、場合によってO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により置換されていてもよく;
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;かつ、
X1はO、SまたはNRcであって、X2は=O、=Sまたは=NRcである]
で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシド。 - 式(Ia):
R1とNR2R3の間に延びる最大鎖長5原子、およびEとNR2R3の間に延びる最大鎖長4原子を有し、リンカー基の炭素原子の1つは、場合によって酸素または窒素原子により置換されていてもよく;かつ、リンカー基Aの炭素原子は、場合によってオキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を有してもよく、ただし、ヒドロキシ基は、存在する場合、NR2R3基に関して炭素原子αの位置にはなく、オキソ基は、存在する場合、NR2R3基に関して炭素原子αの位置にあり;
Eは単環式または二環式炭素環式または複素環式基であり;
R1はアリールまたはヘテロアリール基であり;
R2およびR3は、水素、C1−4ヒドロカルビルおよびC1−4アシルから独立に選択されるか;
またはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7個の環員を有し、かつ、場合によって、OおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか;
またはR2およびR3の一方が、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Aに由来する1以上の原子と一緒になって、4〜7個の環員を有し、かつ、場合によって、OおよびNから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか;
またはNR2R3およびそれが結合しているリンカー基Aの炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し;
R4は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノおよびCF3から選択され;かつ、
R5は、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9またはNHCONHR9から選択され;
R9はフェニルまたはベンジルであり、各々、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、Ra−Rb基から選択される1以上の置換基により置換されいてもよく、ここで、Raは結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり、Rbは、水素、3〜12個の環員を有する複素環式基、ならびに場合によって、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選択され、このC1−8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、場合によってO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により置換されていてもよく;
Rcは、水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;かつ、
X1はO、SまたはNRcであって、X2は=O、=Sまたは=NRcである]
で示される請求項1に記載の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはN−オキシド。 - Aが1〜7個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、このリンカー基はR1とNR2R3の間に延びる最大鎖長5原子、およびEとNR2R3の間に延びる最大鎖長4原子を有し、リンカー基の炭素原子の1つは、場合によって酸素または窒素原子により置換されていてもよく、かつ、リンカー基Aの炭素原子は、場合によって、フッ素およびヒドロキシから選択される1以上の置換基を有してもよく、ただし、ヒドロキシ基は、存在する場合、NR2R3基に関して炭素原子αの位置にはなく;
R5が、水素、ハロゲン、C1−5飽和ヒドロカルビル、シアノ、CONH2、CF3,NH2、NHCOR9およびNHCONHR9から選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物。 - リンカー基Aが、R1とNR2R3の間に延びる最大鎖長3原子(より好ましくは、1または2原子、最も好ましくは2原子)を有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- リンカー基Aが、EとNR2R3の間に延びる最大鎖長3原子を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- リンカー基Aが、R1とNR2R3の間に延びる鎖長2または3原子と、EとNR2R3の間に延びる鎖長2または3原子を有する、請求項5に記載の化合物。
- 基Eに直接結合しているリンカー基原子が炭素原子であり、かつ、リンカー基Aが総て炭素の主鎖を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物のR1−A−NR2R3部分が、式R1−(G)k−(CH2)m−W−Ob−(CH2)n−(CR6R7)p−NR2R3{式中、GはNH、NMeまたはOであり;Wは基Eと結合しており、(CH2)j−CR20、(CH2)j−Nおよび(NH)j−CHから選択され;bは0または1であり、jは0または1であり、kは0または1であり、mは0または1であり、nは0、1、2または3であり、かつ、pは0または1であり;bとkの和は0または1であり;jとkとmとnとpの和は4を超えず;R6およびR7は同一または異なり、メチルおよびエチルから選択されるか、またはCR6R7はシクロプロピル基を形成し;かつ、R20は水素、メチル、ヒドロキシおよびフッ素から選択される}
によって表される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - R1−A−NR2R3部分が、式R1−(G)k−(CH2)m−X−(CH2)n−(CR6R7)p−NR2R3{式中、GはNH、NMeまたはOであり;Xは基Eと結合しており、(CH2)j−CH、(CH2)j−Nおよび(NH)j−CHから選択され;jは0または1であり、kは0または1であり、mは0または1であり、nは0、1、2または3であり、かつ、pは0または1であり;jとkとmとnとpの和は4を超えず;かつ、R6およびR7は同一または異なり、メチルおよびエチルから選択されるか、またはCR6R7はシクロプロピル基を形成する}
によって表される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。 - kが0であり、mが0または1であり、nが0、1、2または3であり、かつ、pが0である、請求項9に記載の化合物。
- kが0であり、mが0または1であり、nが0、1または2であり、かつ、pが1である、請求項9に記載の化合物。
- Xが(CH2)j−CHであり、kが1であり、mが0であり、nが0、1、2または3であり、かつ、pが0である、請求項9に記載の化合物。
- Xが(CH2)j−CHであり、kが1であり、mが0であり、nが0、1または2であり、かつ、pが1である、請求項9に記載の化合物。
- jが0である、請求項9、12および13のいずれか一項に記載の化合物。
- jが1である、請求項9、12および13のいずれか一項に記載の化合物。
- CR6R7がC(CH3)2である、請求項9、12および13のいずれか一項に記載の化合物。
- 化合物のR1−A−NR2R3部分が、式R1−X−(CH2)n−NR2R3{式中、Xは基Eと結合していて、CH基であり、かつ、nは2である}によって表される、請求項9に記載の化合物。
- R1−A(E)−NR2R3が、本明細書の表1に示されている基A1〜A11から選択される基である、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1−A(E)−NR2R3が表1の基A1、A2、A3およびA10から選択される、請求項18に記載の化合物。
- R1−A(E)−NR2R3が表1の基A10である、請求項19に記載の化合物。
- Eが単環式基である、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- Eがアリールまたはヘテロアリール基である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- Eが、場合によって置換されていてもよいフェニル、チオフェン、フラン、ピリミジンおよびピリジン基から選択される、請求項22に記載の化合物。
- Eがフェニル基である、請求項23に記載の化合物。
- Eが、シクロヘキサンおよびシクロペンタンなどのシクロアルカン、ならびにピペラジンおよびピペラゾンなどの窒素含有環から選択される非芳香族単環式基である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- 基Aおよびピラゾール基が基Eと、メタまたはパラ相対配置で結合している、すなわち、Aおよびピラゾール基が基Eの隣接する環員とは結合していない、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- Eが1,4−フェニレン、1,3−フェニレン、2,5−ピリジレンおよび2,4−ピリジレン、1,4−ピペラジニル、および1,4−ピペラゾニルから選択される、請求項26に記載の化合物。
- Eが非置換型であるか、またはヒドロキシ、オキソ(Eが非芳香族の場合)、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ,C1−4ヒドロカルビルオキシ、および場合によってC1−2アルコキシもしくはヒドロキシにより置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルから選択される4個までの置換基R8を有する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- Eが0〜3個の置換基、より好ましくは0〜2個の置換基、例えば0または1個の置換基を有する、請求項28に記載の化合物。
- Eが非置換型である、請求項29に記載の化合物。
- 基Eが、5または6員を有し、かつ、O、NおよびSから選択される3つのヘテロ原子を含むアリールまたはヘテロアリール基であり、基Eが式:
rは0、1または2であり;
UはNおよびCR12aから選択され;かつ、
VはNおよびCR12bから選択され;ここで、R12aおよびR12bは同一または異なり、各々、水素、またはC、N、O、F、ClおよびSから選択される10個までの原子を含む置換基であり、ただし、R12aとR12bに存在する非水素原子の総数は10を超えず;
またはR12aおよびR12bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、OおよびNから選択される2個までのヘテロ原子を含む、非置換5員または6員の飽和または不飽和環を形成し;かつ、
R10は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12個の環員を有する炭素環式および複素環式基、Ra−Rb基から選択され、ここで、Raは、結合、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRcまたはNRcSO2であり;かつ、Rbは、水素、3〜12個の環員を有する炭素環式および複素環式基、ならびに場合によって、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−C1−4ヒドロカルビルアミノ、3〜12個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される1以上の置換基により置換されていてもよいC1−8ヒドロカルビル基から選択され、このC1−8ヒドロカルビル基の1以上の炭素原子は、場合によってO、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1またはX1C(X2)X1により置換されていてもよく;
Rcは水素およびC1−4ヒドロカルビルから選択され;かつ、
X1はO、SまたはNRcであり、かつ、X2は=O、=Sまたは=NRcである]
で示される、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。 - 基Eが表2の基B1〜B13から選択される、請求項32に記載の化合物。
- qが0、1または2、好ましくは0または1、最も好ましくは0である、請求項34に記載の化合物。
- R3が水素およびC1−4ヒドロカルビル、例えば、メチル、エチルおよびイソプロピルなどのC1−4アルキルから選択され、より好ましくは、R3は水素である、請求項38に記載の化合物。
- R1がフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジンおよびピリジンから選択される、請求項1〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がフェニルである、請求項34に記載の化合物。
- R1が非置換型であるか、またはヒドロキシ;C1−4アシルオキシ;フッ素;塩素;臭素;トリフルオロメチル;シアノ;CONH2;ニトロ;C1−4ヒドロカルビルオキシおよびC1−4ヒドロカルビル(各々、場合によってC1−2アルコキシ、カルボキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい);C1−4アシルアミノ;ベンゾイルアミノ;ピロリジノカルボニル;ピペリジノカルボニル;モルホリノカルボニル;ピペラジノカルボニル;N、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5員および6員ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシ基;フェニル;フェニル−C1−4アルキル;フェニル−C1−4アルコキシ;ヘテロアリール−C1−4アルキル;ヘテロアリール−C1−4アルコキシおよびフェノキシ{このヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、フェニル,フェニル−C1−4アルキル、フェニル−C1−4アルコキシ、ヘテロアリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール−C1−4アルコキシおよびフェノキシ基は各々、C1−2アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、CONH2、C1−2ヒドロカルビルオキシおよびC1−2ヒドロカルビル(各々、場合によってメトキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択される1、2または3個の置換基で場合によって置換されていてもよい}から選択される1以上の置換基を有する、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が非置換型であるか、またはヒドロキシ;C1−4アシルオキシ;フッ素;塩素;臭素;トリフルオロメチル;シアノ;場合によってC1−2アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよいC1−4ヒドロカルビルオキシおよびC1−4ヒドロカルビル;ならびにN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール基(ヘテロアリール基は、場合によって1以上のC1−4アルキルにより置換されていてもよい)から選択される5個までの置換基により置換されている、請求項42に記載の化合物。
- R1が非置換型であるか、またはヒドロキシ、C1−4アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、C1−4ヒドロカルビルオキシおよびC1−4ヒドロカルビル(場合によってC1−2アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択される5個までの置換基により置換されている、請求項43に記載の化合物。
- R1が非置換型であるか、または0、1、2、3もしくは4個の置換基、好ましくは0、1、2または3個、より好ましくは1または2個の置換基により置換されている、請求項43または請求項44に記載の化合物。
- R1基がフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択される1または2個の置換基を有する、請求項45に記載の化合物。
- R1がモノ−クロロフェニルまたはジクロロフェニル基である、請求項46に記載の化合物。
- R4が水素およびメチルから選択される、請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノ、CF3、NH2、NHCOR9bおよびNHCONHR9b(ここで、R9bは、場合によってヒドロキシにより置換されていてもよいフェニルまたはベンジル、C1−4アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、C1−4ヒドロカルビルオキシおよびC1−4ヒドロカルビル(場合によってC1−2アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよい)から選択される、請求項1〜48のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が水素、C1−4ヒドロカルビルおよびC1−4アシルから独立にに選択される、請求項1〜49のいずれか一項に記載の化合物。
- R2およびR3が水素およびメチルから独立に選択される、請求項50に記載の化合物。
- R2およびR3が双方とも水素である、請求項51に記載の化合物。
- 大きくても1000、より一般には750未満、例えば、700未満、または650未満、または600未満、または550未満の分子量を有する、請求項1〜52のいずれか一項に記載の化合物。
- 分子量が525未満、例えば、500以下である、請求項53に記載の化合物。
- 2−フェニル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン;
3−フェニル−2−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピオニトリル;
2−[4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−2−フェニル−エチルアミン;
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン;
2−[3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1−フェニル−エチルアミン;
3−フェニル−2−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
3−フェニル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
{3−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン;
{3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル−フェニル)−プロピル]−メチル−アミン;
{3−(3−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン;
3−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピオンアミド;
3−(4−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
4−(4−クロロ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
4−(4−メトキシ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
4−(4−クロロ−フェニル)−1−メチル−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
4−フェニル−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
4−[4−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−4−フェニル−ピペリジン;
ジメチル−{3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−3−ピリジン−2−イル−プロピル}−アミン;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(R);
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン(S);
4−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−モルホリン;
4−{4−[(1−(4−クロロ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−フェニル]−1H−ピラゾール;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−イソプロピル−アミン;
ジメチル−{2−フェニル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル−アミン;
{2,2−ビス−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−ジメチル−アミン;
{2,2−ビス−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン(R);
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン(S);
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミド;
1−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−ピペラジン;
1−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−ピペリジン;
4−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−フェニル}−1H−ピラゾール;
1−フェニル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン;
2−(4−クロロ−フェニル)−N−メチル−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミド;
N−メチル−2,2−ビス−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−アセトアミド;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−エチル−アミン;
4−{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−2−イミダゾール−1−イル−エチル]−フェニル}−1H−ピラゾール
メチル−{2−(4−フェノキシ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−アミン;
{2−(4−メトキシ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
メチル−{2−[4−(ピラジン−2−イルオキシ)−フェニル]−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−アミン;
メチル−{2−フェノキシ−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−アミン;
2−{(4−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メトキシ}−エチルアミン;
4−{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−3−ピロリジン−1−イル−プロピル]−フェニル}−1H−ピラゾール;
4−{4−[3−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−1H−ピラゾール;
メチル−{3−ナフタレン−2−イル−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−アミン;
ジメチル−4−{3−メチルアミノ−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−フェニル)−アミン;
{3−(4−フルオロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン;
4−{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペリジン−4−イル]−フェニル}−1H−ピラゾール−3−カルボニトリル;
3−(4−フェノキシ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
1−{(4−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン;
1−メチル−4−{フェニル−4−[(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−[1,4]ジアゼパン;
{3−(3−クロロ−フェノキシ)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン;
メチル−{2−フェニル−2−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−エチル}−アミン;
4−{4−[1−(4−クロロ−フェニル)−3−イミダゾール−1−イル−プロピル]フェニル}−1H−ピラゾール;
4−[4−(3−イミダゾール−1−イル−1−フェノキシ−プロピル)−フェニル]−1H−ピラゾール;
4−{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−フェノール;
1−{(4−クロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン;
{2−(4−フルオロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
{2−(3−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
4−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル−ピペリジン;
4−[4−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピオンアミド;
2−(4−{2−メチルアミノ−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−フェノキシ)−イソニコチンアミド;
{2−(3−クロロ−フェノキシ)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
3−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−プロパン−1−オール;
2−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−エタノール;
3−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−プロパン−1−オール;
2−{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミノ}−エタノール;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−シクロプロピルメチル−アミン;
メチル−[2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−2−(4−ピリジン−3−イル−フェニル)−エチル]−アミン;
4−{3−メチルアミノ−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−フェノール;
3−(4−メトキシ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
4−(4−クロロ−フェニル)−4−[4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−モルホリン;
(4−{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸;
(4−{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−フェノキシ)−酢酸 メチルエステル;
4−{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−ベンゾニトリル;
{2−(4−クロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン;
1−(4−クロロ−フェニル)−2−メチルアミノ−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エタノール;
2−アミノ−1−(4−クロロ−フェニル)−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エタノール;
4−(3,4−ジクロロ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
4−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
4−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
4−{4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−安息香酸;
4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−[4,4’]ビピリジニル;
3−(3−クロロ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
2−メチルアミノ−1−(4−ニトロ−フェニル)−1−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エタノール;
2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン;
2−(4−クロロ−フェニル)−2−フルオロ−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン;
3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−3−[6−(1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−3−イル]−プロピルアミン;
2−(4−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン;
4−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン;
1−{(3,4−ジクロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン;
2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチルアミン;
{2−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−エチル}−メチル−アミン;
4−{4−[2−アゼチジン−1−イル−1−(4−クロロ−フェノキシ)−エチル]−フェニル}−1H−ピラゾール;
3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピルアミン;
{3−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−3−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−プロピル}−メチル−アミン;
1−{(3,4−ジクロロ−フェニル)−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチル}−ピペラジン;および
C−(4−クロロ−フェニル)−C−[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−メチルアミン
からなる群から選択される式(1)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、互変異性体およびN−オキシド。 - 塩、溶媒和物(水和物など)、エステルまたはN−オキシドの形態である、請求項1〜55のいずれか一項に記載の化合物。
- タンパク質キナーゼBが介在する病態または症状の予防または処置に用いるための、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物。
- タンパク質キナーゼBが介在する病態または症状の予防または処置用薬剤の製造のための、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- タンパク質キナーゼBが介在する病態または症状の予防または処置のための方法であって、それを必要とする被験者に請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 哺乳類において異常な細胞増殖を含むか、またはそれから生じる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物を、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
- 哺乳類において異常な細胞増殖を含むか、またはそれから生じる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物を、PKB活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
- タンパク質キナーゼBを阻害する方法であって、キナーゼを請求項1〜56のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含む、方法。
- 請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物を用い、タンパク質キナーゼBの活性を阻害することによって細胞プロセスを調整する方法。
- 哺乳類において免疫疾患を処置する方法であって、その哺乳類に請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物を、PKB活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
- タンパク質キナーゼAが介在する病態または症状の予防または処置に用いるための、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物。
- タンパク質キナーゼAが介在する病態または症状の予防または処置用薬剤の製造のための、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 異常な細胞増殖から生じる病態または症状の予防または処置用薬剤の製造のための、請求項1〜56のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 増殖、アポトーシスまたは分化の障害がある疾病の予防または処置用薬剤の製造のための、請求項1〜56のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- タンパク質キナーゼAが介在する病態または症状の予防または処置のための方法であって、それを必要とする被験者に請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 哺乳類において異常な細胞増殖を含むか、またはそれから生じる疾病または症状を処置する方法であって、その哺乳類に請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物を、PKAを阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
- タンパク質キナーゼAを阻害する方法であって、キナーゼを請求項1〜56のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害化合物と接触させることを含む、方法。
- 請求項1〜47のいずれか一項に記載の化合物を用い、タンパク質キナーゼAの活性を阻害することによって細胞プロセスを調整する方法。
- 哺乳類において免疫疾患を処置する方法であって、その哺乳類に請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物を、PKA活性を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
- 癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、癌細胞を請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
- 請求項1〜47のいずれか一項に記載の新規な化合物と医薬上許容される担体とを含んでなる、医薬組成物。
- 医薬に用いるための、請求項1〜56のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜56のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
(a)パラジウム触媒と塩基の存在下で、式(X)の化合物と式(XI)の化合物またはそのN保護誘導体とを反応させること
(b)式(XXXVI):
(c)式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物に変換すること
を含む、方法。
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