MXPA06007326A - Derivados de pirazol como moduladores de proteina cinasa. - Google Patents

Derivados de pirazol como moduladores de proteina cinasa.

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MXPA06007326A
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MX
Mexico
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phenyl
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pyrazol
chloro
methyl
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MXPA06007326A
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Valerio Berdini
Paul Graham Wyatt
Gordon Saxty
Marinus Leendert Verdonk
Steven John Woodhead
Robert George Boyle
Hannah Fiona Sore
David Winter Walker
Ian Collins
Robert Downham
Robin Arthur Ellis Carr
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Astex Therapeutics Ltd
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    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

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Abstract

La invencion provee compuestos de la formula (I) que tienen actividad inhibidora de proteina cinasa B (ver formula (I)): en la cual A es un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene desde 1 hasta 7 atomos de carbono, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena maxima de 5 atomos extendiendose entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena maxima de 4 atomos extendiendose entre E y NR2R3, en el cual uno de los atomos de carbono en el grupo enlazador puede estar reemplazado opcionalmente con un atomo de oxigeno o de nitrogeno; y en la cual los atomos de carbono del grupo enlazador A pueden llevar opcionalmente uno o mas sustituyentes que se selecionan a partir de oxo, fluor e hidroxi, con la condicion que el grupo hidroxi, cuando este presente, no se ubique en un atomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3 y con la condicion que el grupo oxo, cuando este presente, este ubicado en un atomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3; E es un grupo carbociclico o heterociclico, monociclico o biciclico; R1 es un grupo arilo o heteroarilo; y R2, R3, R4 y R5 son como se definen en las reivindicaciones. Tambien se proveen composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, metodos para preparar los compuestos y su uso como agentes anticancer.

Description

DERIVADOS DE P1RAZOL COMO MODULADORES DE PROTEINA CINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos tipo arilalquilamina y heteroarilalquiiamina que contienen pirazol que inhiben o modulan la actividad de proteína cinasa B (PKB) y proteína cinasa A (PKA), al uso de los compuestos en el tratamiento o profilaxis de estados o condiciones patológicas mediadas por PKB y PKA, y a compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora o moduladora de PKB o PKA. También se proveen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos e intermediarios químicos novedosos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteína ' cinasas constituyen una familia grande de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una amplia variedad de procesos de transducción de señal dentro de la célula (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II Academic Press, San Diego, CA). Las cinasas se pueden clasificar en familias con base a los substratos que éstas fosforilan (por ejemplo, proteína-tirosina, proteína-serina/treonina, lípidos, etc.). Se han identificado motivos de secuencia que por lo general corresponden a cada una de estas familias de cinasa (por ejemplo, Hanks, S. K. , Hunter, T. , FASEB J. , 9:576-596 (1995); Knighton, et al, Science, 253:407-414 (1991 ); Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993), Garcia-Bustos, et al., EMBO J. , 1 3:2352-2361 ( 1994)). Las proteínas cinasas se pueden caracterizar por sus mecanismos de regulación. Estos mecanismos incluyen, por ejemplo, autofosforilación, transfosforilación por otras cinasas, interacciones proteína-proteína, interacciones proteína-lípido, e interacciones proteína-polinucleótido. Una proteína cinasa individual puede ser regulada por más de un mecanismo. Las cinasas regulan muchos procesos celulares diferentes incluyendo, pero sin limitarse a, proliferación, diferenciación, apoptosis, motilidad, transcripción, traducción y otros procesos de señalización , mediante adición de grupos fosfato o a las proteínas objetivo. Estos eventos de fosforilación actúan como interruptores de encendido/apagado moleculares que pueden modular o regular la función biológica de la proteína objetivo. La fosforilación de las proteínas objetivo se presenta en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores, factores de crecimiento y diferenciación, etc.), eventos del ciclo celular, condiciones adversas ambientales o nutricionales, etc. La proteína cinasa apropiada funciona en las rutas de señalización para activar o mactivar (ya sea directa o indirectamente), por ejemplo, una enzima metabólica, proteína reguladora, receptor, proteína citoesquelética, canal o bomba iónica, o factor de transcripción. La señalización no controlada debido al control defectuoso de la fosforilación de proteína ha sido implicada en un número de enfermedades, incluyendo, por ejemplo , inflamación, cáncer, alergia/asma, enfermedades y condiciones del sistema inmune, enfermedades y condiciones del sistema nervioso central, y angiogénesis. La apoptosis o muerte celular programada es un proceso fisiológico importante que elimina las células ya no requeridas por un organismo. El proceso es importante en el crecimiento y desarrollo embrionario temprano que permite la disociación , remoción y recuperación controlado no necrótico de componentes celulares. La remoción de células mediante apoptosis también es importante en el mantenimiento de la integridad cromosómica y genómica de poblaciones celulares en crecimiento. Existen varios puntos de comprobación conocidos en el ciclo del crecimiento celular en los cuales se monitorea cuidadosamente el daño al ADN y la integridad genómica. La respuesta a la detección de anormalidades en dichos puntos de comprobación es la de detener el crecimiento de dichas células e iniciar los procesos de reparación. Si no se puede reparar el daño o las anormalidades entonces la célula dañada inicia la apoptosis con el fin de evitar la propagación de fallas y errores. Las células cancerosas consistentemente contienen numerosas mutaciones, errores o transposiciones en su ADN cromosómico. Se cree ampliamente que esto sucede en parte debido a que la mayoría de tumores tienen un defecto en uno o más de los procesos responsables de la iniciación del proceso apoptótico. Los mecanismos de control normales no pueden aniquilar las células cancerosas y los errores cromosómicos o de codificación del ADN continúan propagándose. Como consecuencia, la restauración de estas señales pro-apoptóticas o la supresión de las señales de supervivencia no reguladas son medios atractivos para tratar cáncer. Desde hace mucho se sabe que la ruta de transcripción de señal que contiene las enzimas fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K), PDK1 y PKB entre otras, es un mediador de la resistencia incrementada a la apoptosis o las respuestas de supervivencia en muchas células. Existe una cantidad sustancial de datos para indicar que esta ruta es una ruta de supervivencia importante utilizada por muchos factores de crecim iento para suprimir la apoptosis. La enzima PI 3K es activada por una gama de factores de crecimiento y supervivencia, por ejemplo, EGF, PDGF y a través de la generación de polifosfatidilinositoles, inicia la activación de los eventos de señalización corriente abajo incluyendo la actividad de la cinasa PDK1 y de la proteína cinasa B (PKB) también conocida como Akt. Esto también es válido en los tejidos del hospedero, por ejemplo células del endotelio vascular así como en neoplasias. PKB es una proteína ser/thr cinasa que consiste de un dominio de cinasa junto con un dominio PH N-terminal y un dominio regulador C-terminal. La enzima PKB por sí misma es fosforilada en Thr 308 por PDK1 y en Ser 473 por una cinasa aún no identificada. La activación completa requiere la fosforilación en ambos sitios mientras que la asociación entre PIP3 y el dominio PH es requerida para el anclaje de la enzima a la superficie citoplasmática de la membrana lípida lo que provee acceso óptimo a los substratos. La PKB activada a su vez fosforita una gama de substratos contribuyendo a la respuesta de supervivencia total. Aunque no se puede estar seguro que se entienden todos los factores responsables para mediar la respuesta de supervivencia dependiente de PKB, se cree que algunas acciones importantes son la fosforilación e inactivación del factor pro-apoptótico BAD y caspasa 9, la fosforilación de factores de transcripción con factores con cabeza de horquilla (Forkhead) por ejemplo FKH R lo que lleva a su exclusión del núcleo, y la activación de la ruta de NfkappaB mediante fosforilación de las cinasas corriente arriba en la cascada. Además de las acciones anti-apoptótica y prosupervivencia de la ruta de PKB, la enzima también desempeña un papel importante en la promoción de proliferación celular. De nuevo, es probable que esta acción sea mediada a través de varias acciones, algunas de las cuales se cree que son fosforilación e inactivación del inhibidor de cinasa depend iente de ciclina de p21 C?p 1 WAF1 , y la fosforilación y activación de mTOR, una cinasa que controla varios aspectos del crecimiento celular.
La fosfatasa PTEN la cual desfosforila e inactiva los polifosfatidil-inositoles es una proteína supresora de tumor importante la cual normalmente actúa para regular la ruta de supervivencia de PI3K/PKB. La significación de la ruta de PI3K/PKB en la tumorigénesis se puede juzgar a partir de la observación de que PTEN es uno de los blancos más comunes de mutación en los tumores de humano, habiéndose encontrado mutaciones en esta fosfatasa en aproximadamente el 50% o más de los melanomas (Guldberg et al 1997, Cáncer Research 57, 3660-3663) y en cánceres de próstata avanzados (Cairns et al 1997 Cáncer Research 57, 4997). Estas y otras observaciones sugieren que una amplia variedad de tipos de tumor son dependientes de la actividad incrementada de PKB para su crecimiento y supervivencia y pueden responder terapéuticamente a inhibidores de PKB apropiados. Existen 3 isoformas de PKB cercanamente relacionadas llamadas alfa, beta y gamma, cuyos estudios genéticos sugieren que tienen funciones distintas pero comunes. La evidencia sugiere que todas ellas, independientemente, pueden desempeñar una función en el cáncer. Por ejemplo, se ha descubierto que PKB beta está sobre-expresada o activada en 10 - 40% de los cánceres de ovario y pancreáticos (Bellacosa et al 1995, Int. J . Cáncer 64, 280 - 285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-3641 ; Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324 - 2330), PKB alpha está amplificada en cáncer gástrico, de próstata y de tejido mamario de humano (Staal 1987, PNAS 84, 5034 - 5037; Sun et al 2001 , Am. J . Pathol. 159, 431 -437) y se ha observado actividad incrementada de PKB gamma en líneas de célula de tejido mamario y de próstata no dependientes de esteroide (Nakatani et al 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528 -21 532). La ruta de PKB también funciona en el crecimiento y supervivencia de tejidos normales y puede ser regulada durante la fisiología normal para que controle la función celular y tisular. Por lo tanto, los trastornos asociados con la proliferación y supervivencia indeseable de células en tejidos normales también se pueden beneficiar terapéuticamente del tratamiento con un inhibidor de PKB. Los ejemplos de dichos trastornos son trastornos de células inmunes asociadas con expansión prolongada y supervivencia de una población celular que conduce a una respuesta inmune prolongada o regulada en forma positiva. Por ejemplo, la respuesta de linfocito T y B hacia antígenos cognados o factores de crecimiento tales como interleucina-2 activa la ruta de PI3K/PKB y es la responsable de mantener la supervivencia de los clones de linfocito específicos de antígeno durante la respuesta inmune. Bajo condiciones en las cuales los linfocítos y otras células inmunes están respondiendo contra antígenos propios o exógenos inapropiados, o en las cuales otras anormalidades llevan a una activación prolongada, la ruta de PKB contribuye con una señal de supervivencia importante que evita los mecanismos normales mediante los cuales se finaliza la respuesta inmune a través de apoptosis de la población de célula activada. Existe una cantidad considerable de evidencias que demuestran la expansión de poblaciones de linfocitos que responden a antígenos propios en condiciones auto-inmunes tales como esclerosis múltiple y artritis. La expansión de poblaciones de linfocito que responden de manera inapropiada contra antígenos exógenos es una característica de otro conjunto de condiciones tales como respuestas alérgicas y asma. En resumen, la inhibición de PKB puede proveer un tratamiento benéfico para trastornos inmunes. Otros ejemplos de expansión, crecimiento, proliferación, hiperplasia y supervivencia inapropiadas de células normales en las cuales PKB puede tener una participación incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, miopatía cardiaca y glomerulonefritis. Además de su participación en el crecimiento y supervivencia celular, la ruta de PKB funciona en el control del metabolismo de glucosa mediante insulina. La evidencia disponible proveniente de ratones deficientes en las isoformas alfa y beta de PKB sugiere que esta acción es mediada por la isoforma beta. Como consecuencia, los moduladores de actividad de PKB también pueden encontrar utilidad en enfermedades en las cuales existe una disfunción del metabolismo de glucosa y almacenamiento de energía tales como diabetes, enfermedad metabólica y obesidad. La proteína cinasa dependiente de AMP cíclico (PKA) es una serina/treonina proteína cinasa que fosforila una amplia variedad de substratos y está implicada en la regulación de muchos procesos celulares incluyendo crecimiento celular, diferenciación celular, conductividad de canal iónico, transcripción de genes y liberación sináptica de neurotransmisores. En su forma inactiva, la holoenzima PKA es un tetrámero constituido por dos sub-unidades reguladoras y dos sub-unidades catalíticas. PKA actúa como un vínculo entre los eventos de transducción de señal mediados por proteína G y los procesos celulares que éstos regulan. La unión de un ligando de hormona tal como glucagón a un receptor de trans-membrana activa una proteína G acoplada a receptor (proteína de hidrólisis y unión a GTP) . Después de la activación, la sub-unidad alfa de la proteína G se disocia y se une a y activa la adenilato ciclasa, la que su vez convierte el ATP en A P cíclico (AMPc). El AMPc que se produce de esta manera se une después a las sub-unidades reguladoras de PKA lo que conduce a la disociación de las sub-unidades catalíticas asociadas. Las sub-unidades catalíticas de PKA, las cuales son inactivas cuando están asociadas con las sub-unidades reguladoras, se vuelven activas al disociarse y toman parte en la fosforilación de otras proteínas reguladoras. Por ejemplo, la sub-unidad catalítica de PKA fosforila la cinasa, Fosforilasa Cinasa, la cual está implicada en la fosforilación de fosforilasa, la enzima responsable de degradar el glucógeno para liberar glucosa. PKA también está implicada en la regulación de los niveles de glucosa mediante fosforilación y desactivación de la glucógeno sintetasa. Por lo tanto, los moduladores de actividad de PKA (cuyos moduladores pueden incrementar o reducir la actividad de PKA) pueden ser útiles en el tratamiento o manejo de enfermedades en las cuales existe una disfunción del metabolismo de glucosa y almacenamiento de energía tales como diabetes, enfermedad metabólica y obesidad. PKA también se ha establecido como un inhibidor agudo de la activación de célula T. Anndahl ef al, han investigado la posible participación de PKA tipo I en la disfunción de célula T inducida por VI H con base a que las células T provenientes de pacientes infectados por VIH tienen niveles incrementados de AMPc y que son más sensibles a la inhibición mediante análogos de AMPc que lo que puedan ser las células T normales. A partir de sus estudios, ellos concluyen que la activación incrementada de PKA tipo I puede contribuir a la disfunción progresiva de célula T en la infección por VI H y que por lo tanto, PKA tipo I puede ser un blanco potencial para terapia inmune-moduladora. Aandahl, E. M. , Aukrust, P. , Skálhegg, B. S. , Müller, F. , Fr0land , S. S. , Hansson, V., Taskén, K. Protein kinase A type I antagonist restores immune responses of T cells from HlV-infected patients. FASEB J. 12, 855— 862 (1998). También se ha reconocido que las mutaciones en la sub-unidad reguladora de PKA pueden conducir a la hiper-activación en tejido endocrino. Debido a la diversidad e importancia de PKA como un mensajero en la regulación celular, las respuestas anormales de AMPc pueden conducir a una variedad de enfermedades humanas tales como crecimiento y proliferación celular irregular (Stratakis, C.A. ; Cho-Chung, Y.S. ; Protein Kinase A and human diseases. Trends Endrocrí. Metab. 2002, 13, 50-52). Se- ha observado la sobre-expresión de PKA en una variedad de células de cáncer de humano incluyendo aquellos provenientes de pacientes con cáncer de ovario, tejido mamario y colon . Por lo tanto, la inhibición de PKA podría ser una estrategia para el tratamiento de cáncer (Li, Q.; Zhu, G-D. ; Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 939-971 ). Para una revisión de la participación de PKA en enfermedades humanas, véase por ejemplo, Protein Kinase A and Human Disease, publicado por Constantine A. Stratakis, Annals of the New York Academy of Sciences, Volumen 968, 2002, ISBN 1 -57331 -41 2-9. Se ha descrito que varias clases de compuestos tienen actividad inhibidora de PKA y PKB. Por ejemplo, en el documento WO 01 /91754 (Yissum) se describe una clase de isoquinolinil-sulfonamido-diaminas que tienen actividad inhibidora de PKB. El documento WO 0/07996 (Chiron) describe pirazoles sustituidos que tienen actividad agonista del receptor de estrógeno. Se describe que los compuestos son útiles para tratar o prevenir, entre otras cosas, el cáncer de tejido mamario mediado por receptor de estrógeno. No se describe actividad inhibidora de PKB.
El documento WO 00/31063 (Searle) describe compuestos de pirazol sustituido como inhibidores de p38 cinasa. El documento WO 01 /32653 (Cephalon) describe una clase de inhibidores de pirazolona cinasa. El documento WO 03/059884 (X-Ceptor Therapeutics) describe compuestos de piridina N-sustituidos como moduladores de los receptores nucleares. El documento WO 03/068230 (Pharmacia) describe piridonas sustituidas como moduladores de p38 MAP cinasa. El documento WO 00/66562 (Dr Reddy's Research Foundation) describe una clase de pirazoles 1 -fenil-sustituidos para uso como agentes anti-inflamatorios. El grupo 1 -fenilo se sustituye con un sustituyente que contiene azufre tal como un grupo sulfonamida o sulfonilo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención provee compuestos que tienen actividad inhibidora o moduladora de proteína cinasa B (PKB) y proteína cinasa A (PKA), y se contempla que los mismos serán útiles para prevenir o tratar estados o condiciones patológicas mediadas por PKB o PKA. En un primer aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula (I) : o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo; en la cual A es un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena máxima de 5 átomos extendiéndose entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos extendiéndose entre E y NR2R3, en el cual uno de los átomos de carbono en el grupo enlazador puede estar reemplazado opcionalmente con un átomo de oxígeno o de nitrógeno; y en la cual los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden llevar opcionalmente uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de oxo, flúor e hidroxi, con la condición que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se ubique en un átomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3 y con la condición que el grupo oxo, cuando esté presente, esté ubicado en un átomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o bicíclico; R1 es un grupo arilo o heteroarilo; R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, hidrocarbilo de C1-4 y acilo de C?- en los cuales las porciones hidrocarbilo y acilo están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de flúor, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y metoxi; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman un grupo cíclico que se selecciona a partir de un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros de anillo y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo como miembro de anillo que se selecciona a partir de O y N; o uno de R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual éste está unido y uno o más átomos provenientes del grupo enlazador A forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros de anillo y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo como miembro de anillo que se selecciona a partir de O y N; o N R2R3 y el átomo de carbono del grupo enlazador A al cual éste está unido forman juntos un grupo ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C1 -5, hidrocarbiloxi saturado de C1.5, ciano, y CF3; y R5 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C -5, hidrocarbiloxi saturado de C1 -5, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R9 es un grupo R9a o (CH2)R9a, en el cual R9a es un grupo monocíclico o bicíclico el cual puede ser carbocíclico o heterocíclico; el grupo carbocíclico o grupo heterocíclico R9a está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino de C1 - ; un grupo Ra-R en el cual Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1 , X1 C(X2)X1 , S, SO, SO2, NRC, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona a partir de hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo, y un grupo hidrocarbilo de C-i-s sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino de C1-4, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo y en los cuales uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo de C1-8 pueden estar reemplazados opcionalmente con O, S, SO, SO2, N RC, X1 C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1 ; Rc se selecciona a partir de hidrógeno e hidrocarbilo de C1 -4; y X1 es O, S o N RC y X2 es =O, =S o =N RC. La invención también provee un compuesto de la fórmula (la): o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo; en la cual A es un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena máxima de 5 átomos extendiéndose entre R1 y N R2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos extendiéndose entre E y NR2R3, en el cual uno de los átomos de carbono en el grupo enlazador puede estar reemplazado opcionalmente con un átomo de oxígeno o de nitrógeno; y en la cual los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden llevar opcionalmente uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de oxo, flúor e hidroxi, con la condición que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se ubique en un átomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3 y con la condición que el grupo oxo, cuando esté presente, esté ubicado en un átomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o bicíclico; R1 es un grupo arilo o heteroarilo; R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, hidrocarbilo de C1 -4 y acilo de C^; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros de anillo y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo como miembro de anillo que se selecciona a partir de O y N; o uno de R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual éste está unido y uno o más átomos provenientes del grupo enlazador A forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros de anillo y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo como miembro de anillo que se selecciona a partir de O y N ; o NR2R3 y el átomo de carbono del grupo enlazador A al cual éste está unido forman juntos un grupo ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C?-5, ciano y CF3; y R5 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C1 -5, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R9 es fenilo o bencilo cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino de C1 -4; un grupo Ra-Rb en el cual Ra es un enlace, O, CO, X1 C(X2), C(X2)X1 , X1 C(X2)X1 , S, SO, SO2, NRC, SO2N Rc o N RcSO2; y R se selecciona a partir de hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo, y un grupo hidrocarbílo de C?-8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino de C1-4, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo y en los cuales uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarb?lo de C1 -8 pueden estar reemplazados opcionalmente con O, S, SO, SO2, NRC, X1 C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1 ; Rc se selecciona a partir de hidrógeno e hidrocarbilo de C?-4; y X1 es O, S o NRC y X2 es =O, =S o =NRC. También se proveen compuestos de la fórmula general (Ib): o sales, solvatos, tautómeros o N-óxidos de los mismos; en la cual A es un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena máxima de 5 átomos extendiéndose entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos extendiéndose entre E y NR2R3, en la cual uno de los átomos de carbono en el grupo enlazador puede estar reemplazado opcionalmente con un átomo de oxígeno o de nitrógeno; y en la cual los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden llevar opcionalmente uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de flúor e hidroxi, con la condición que el grupo hidroxi no se ubique en un átomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o bicíclico; R1 es un grupo arilo o heteroarilo; R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, hidrocarbilo de C1 - y acilo de C1 -4; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros de anillo y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo como miembro de anillo que se selecciona a partir de O y N; o uno de R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual éste está unido y uno o más átomos provenientes del grupo enlazador A forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros de anillo y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo como miembro de anillo que se selecciona a partir de O y N; o N R2R3 y el átomo de carbono del grupo enlazador A al cual éste está unido forman juntos un grupo ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C1.5, ciano, y CF3; y R5 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C1-5, ciano, CONH2, CF3, NH2, NHCOR9 o N HCONH R9; R9 es fenilo o bencilo cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino de C?- ; un grupo Ra-Rb en el cual Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1 , X1 C(X2)X1 , S, SO, SO2, NRC, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona a partir de hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo, y un grupo hidrocarbilo de C1-8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino de C1-4, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo y en los cuales uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo de C^s pueden estar reemplazados opcionalmente con O, S, SO, SO2, NRC, X1 C(X2), C(X2)X1 o X1 C(X2)X1 ; Rc se selecciona a partir de hidrógeno e hidrocarbilo de C 1-4; y X1 es O, S o NRC y X2 es =0, =S o =NRC. La invención también provee: • Un compuesto per se de la fórmula (I I) , (I I I), (IV), (V) o cualquier otro sub-grupo o modalidad de la fórmula (I) como la definida en la presente invención. • Un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (I I), (III), (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención para uso en la profilaxis o tratamiento de un estado o condición patológica mediada por proteína cinasa B. • El uso de un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (II), (III), (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado o condición patológica mediada por proteína cinasa B. • Un método para la profilaxis o tratamiento de un estado o condición patológica mediada por proteína cinasa B, cuyo método comprende administrar a un individuo en necesidad de lo mismo un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (I I), (I I I), (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención. • Un método para tratar una enfermedad o condición que comprende o que surge de crecimiento celular anormal o muerte celular anormalmente suspendida en un mam ífero, el método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (II), (III), (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de proteína cinasa B.
• Un método para inhibir proteína cinasa B, cuyo método comprende poner en contacto la cinasa con un compuesto inhibidor de cinasa de la fórmula (I), (la), (Ib) , (I I), (I I I), (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención. • Un método para modular un proceso celular (por ejemplo división celular) mediante inhibición de la actividad de una proteína cinasa B utilizando un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (I I) , (I I I) , (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención. • Un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (II), (I I I), (IV), (V) o cualquier subgrupo o modalidad de las mismas como el definido en la presente invención para uso en la profilaxis o tratamiento de un estado o condición patológica mediada por proteína cinasa A. • El uso de un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (I I) , (I I I), (IV) , (V) o cualquier subgrupo o modalidad de las mismas como la definida en la presente invención para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado o condición patológica mediada por proteína cinasa A. • Un método para la profilaxis o tratamiento de un estado o condición patológica mediada por proteína cinasa A, cuyo método comprende administrar a un individuo en necesidad de lo mismo un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (II), (I I I), (IV), (V) o cualquier subgrupo o modalidad de las mismas como la definida en la presente invención. • Un método para tratar una enfermedad o condición que comprende o que surge de crecimiento celular anormal o muerte celular anormalmente suspendida en un mam ífero, el método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (I I), (I I I), (IV), (V) o cualquier subgrupo o modalidad de las mismas como las definidas en la presente invención en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de proteína cinasa A. • Un método para inhibir proteína cinasa A, cuyo método comprende poner en contacto la cinasa con un compuesto inhibidor de cinasa de la fórmula (I), (la) , (Ib), (I I), (I I I), (IV), (V) o cualquier subgrupo o modalidad de las mismas como las definidas en la presente invención. • Un método para modular un proceso celular (por ejemplo división celular) mediante inhibición de la actividad de una proteína cinasa A utilizando un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (I I), (I I I), (IV), (V) o cualquier subgrupo o modalidad de las mismas como las definidas en la presente invención . • El uso de un compuesto de la fórmula (I) , (la), (Ib), (I I), (I I I), (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado o condición patológica que surge a partir de crecimiento celular anormal o muerte celular anormalmente suspendida.
• Un método para tratar una enfermedad o condición que comprende o que surge de crecimiento celular anormal en un mamífero, cuyo método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (I I), (I I I), (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento celular anormal o muerte celular anormalmente suspendida. • Un método para aminorar o reducir la incidencia de una enfermedad o condición que comprende o que surge de crecimiento celular anormal o muerte celular anormalmente suspendida en un mamífero, cuyo método comprende administrar al mamífero un compuesto de la fórmula (l), (la), (Ib), (II), (III), (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento celular anormal. • Una composición farmacéutica que comprende un compuesto novedoso de la fórmula (I ) , (la), (Ib), (I I ) , (I I I ) , (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. • Un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (I I), (I II), (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención para uso en medicina. • El uso de un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (II), (I I I), (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de cualquiera de los estados o condiciones patológicas descritas en la presente invención. • Un método para el tratamiento o profilaxis de cualquiera de los estados o condiciones patológicas descritas en la presente invención , cuyo método comprende administrar a un paciente (por ejemplo un paciente en necesidad de lo mismo) un compuesto (por ejemplo una cantidad terapéuticamente efectiva) de la fórmula (I), (la), (Ib), (I I), (I I I), (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención. • Un método para aminorar o reducir la incidencia de un estado o condición patológica descrita en la presente invención, cuyo método comprende administrar a un paciente (por ejemplo un paciente en necesidad de lo mismo) un compuesto (por ejemplo una cantidad terapéuticamente efectiva) de la fórmula (I), (la), (Ib), (I I), (I I I), (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención. • Un método para la diagnosis y tratamiento de un estado o condición patológica mediada por proteína cinasa B, cuyo método comprende (i) evaluar a un paciente para determinar si una enfermedad o condición a partir de la cual el paciente está o puede estar padeciendo es o no una que pueda ser susceptible al tratamiento con un compuesto que tenga actividad contra proteína cinasa B; y (ii) en casos en los que se indique que la enfermedad o condición del paciente es por lo tanto susceptible, después de esto administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (I I), (I I I), (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención. • El uso de un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (I I), (I I I), (IV), (V) o cualquier otro subgrupo de las mismas como las definidas en la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un estado o condición patológica en un paciente que ha sido evaluado y del cual se ha determinado que padece de, o que está en riesgo de padecer de, una enfermedad o condición que puede ser susceptible al tratamiento con un compuesto que tenga actividad contra proteína cinasa B. • Un método para la diagnosis y tratamiento de un estado o condición patológica mediada por proteína cinasa A, cuyo método comprende (i) evaluar a un paciente para determinar si una enfermedad o condición a partir de la cual el paciente está o puede estar padeciendo es o no una que pueda ser susceptible al tratamiento con un compuesto que tenga actividad contra proteína cinasa A; y (ii) en casos en los que se indique que la enfermedad o condición del paciente es por lo tanto susceptible, después de esto administrar al paciente un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib), (I I) , (I I I), (IV) , (V) o cualquier subgrupo o modalidad de las mismas como la definida en la presente invención . • El uso de un compuesto de la fórmula (I), (la), (Ib) , (I I), (I I I) , (IV), (V) o cualquier subgrupo o modalidad de las mismas como la definida en la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un estado o condición patológica en un paciente que ha sido evaluado y del cual se ha determinado que padece de, o que está en riesgo de padecer de, una enfermedad o condición que puede ser susceptible al tratamiento con un compuesto que tenga actividad contra proteína cinasa A.
Preferencias y definiciones generales Las siguientes preferencias y definiciones generales se deben aplicar a cada una de las porciones A, E y R1 a R5 y R9 y a cualquier sub-definición, sub-grupo o modalidad de las mismas, a menos que el contexto indique lo contrario. Cualesquiera referencias a la fórmula (I) en la presente invención se deben tomar también como referencia a las fórmulas (la), (Ib), (I I), (I I I) , (IV), (V) y a cualquier otro sub-grupo de compuestos dentro de la formula (I) a menos que el contexto requiera lo contrario. Las referencias a grupos "carbocíclicos" y "heterocíclicos" tal como se utilizan en la presente invención deben incluir, a menos que el contexto indique lo contrario, sistemas de anillo tanto aromáticos como no aromáticos. En general, dichos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo, 3 a 12 miembros de anillo, de manera más común 5 a 10 miembros de anillo. Los ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7, y 8 miembros de anillo, de manera más común 3 a 7, y de preferencia 5 ó 6 miembros de anillo. Los ejemplos de grupos bicíclicos son aquellos que contienen 8, 9, 10, 1 1 y 12 miembros de anillo, y de manera más común 9 o 1 0 miembros de anillo. Los grupos carbocíclicos o heterocíclicos pueden ser grupos arilo o heteroarilo que tienen desde 5 hasta 12 miembros de anillo, de manera más común desde 5 hasta 10 miembros de anillo. El término "arilo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un grupo carbocíclico que tiene carácter aromático y el término "heteroarilo" se utiliza en la presente invención para indicar un grupo heterocíclico que tiene carácter aromático. Los términos "arilo" y "heteroarilo" abarcan sistemas de anillo poli-cíclico (por ejemplo, bicíclico) en los cuales uno o más anillos son no aromáticos, con la condición que por lo menos un anillo sea aromático. En dichos sistemas policíclicos, el grupo puede estar unido mediante el anillo aromático, o mediante un anillo no aromático. Los grupos arilo o heteroarilo pueden ser grupos monocíclicos o bicíclicos y pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo uno o más grupos R10 como el definido en la presente invención. El término grupo no aromático abarca sistemas de anillo no saturados sin carácter aromático, sistemas de anillo carbocíclicos y heterocíclicos parcialmente saturados y completamente saturados. Los términos "insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren a anillos en los cuales la estructura o estructuras del anillo contienen átomos que comparten más de un enlace de valencia es decir, el anillo contiene por lo menos un enlace múltiple por ejemplo un enlace C=C, C==C o N=C. El término "completamente saturado" se refiere a anillos en los cuales no existen enlaces múltiples entre los átomos de anillo. Grupos carbocíclicos saturados incluyen grupos cicloalquilo como los definidos más adelante. Grupos carbocíclicos parcialmente saturados incluyen grupos cicloalquenilo como los definidos más adelante, por ejemplo ciclopentenilo, cicloheptenilo y ciclo-octenilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo son grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen desde cinco hasta doce miembros de anillo, y de manera más común desde cinco hasta diez miembros de anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco miembros o de seis miembros o una estructura bicíclica que se forma a partir de anillos fusionados de cinco o seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros. Cada anillo puede contener aproximadamente hasta cuatro heteroátomos que típicamente se seleccionan a partir de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente el anillo heteroarilo puede contener hasta 3 heteroátomos, de manera más común hasta 2, por ejemplo un solo heteroátomo. En una modalidad, el anillo heteroarilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno de anillo. Los átomos de hidrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualesquiera sustituyentes del grupo amino del anillo, será menor de cinco. Los ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol , isoxazol, tiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol. Los ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen , pero no se limitan a, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina y triazina. Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo que se selecciona a partir de: a) un anillo de benceno fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos de anillo; b) un anillo piridina fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos de anillo; c) un anillo pirimidina fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; d) un anillo pirrol fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos de anillo; e) un anillo pirazol fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; f) un anillo imidazol fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; g) un anillo oxazol fusionado a u n anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; h) un anillo isoxazol fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; i) un anillo tiazol fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; j) un anillo isotiazol fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de an illo; k) un anillo tiofeno fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos de anillo; I) un anillo furano fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros q ue contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos de anillo; m) un anillo oxazol fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de an illo; n) un anillo isoxazol fusionado a u n anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo; o) un anillo ciciohexilo fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos de anillo; y p) un anillo ciclopentilo fusionado a un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos de anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, g rupos benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol , benzoxazol , benzoisoxazol , benzotiazol , benzoisotiazol , isobenzofurano , indol , isoindol , indolizina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, benzodioxol y pirazolopiridina. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis miembros fusionados incluyen, pero no se limitan a, grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, ftalazina, naftiridina y pteridina. Los ejemplos de grupos arilo y heteroarilo policíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen tetrah id ron afta leño, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenzotieno, dihidrobenzofurano, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxina, benzo[1 ,3]dioxol,4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, indolina e indano. Los ejemplos de grupos arilo carbocíclicos incluyen grupos fenilo, naftilo, indenilo, y tetrahidronaftilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son grupos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo, de manera más común 5 a 10 miembros de anillo. Dichos grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y típicamente tienen desde 1 hasta 5 miembros de anillo heteroatómicos (de manera más común 1 , 2, 3 ó 4 miembros de anillo heteroatómicos), que normalmente se seleccionan a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, porciones éter cíclicas (por ejemplo como en tetrahidrofurano y dioxano), porciones tioéter cíclicas (por ejemplo como en tetrahidrotiofeno y ditiano), porciones amina cíclica (por ejemplo como en pirrolidina), sulfonas cíclicas (por ejemplo como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo tiomorfolina). Otros ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen porciones amida cíclica (por ejemplo como en pirrolidona) y porciones éster cíclico (por ejemplo como en butirolactona). Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos incluyen grupos heterocíclicos monocíclicos de 5, 6 y 7 miembros. Los ejemplos particulares incluyen morfolina, tiomorfolina y su S-óxido y S,S-dióxido (particularmente tiomorfolina) , piperidina (por ejemplo 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), N-alquil piperidinas tales como N-metil-piperidina, piperidona, pirrolidina (por ejemplo 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-p?rroí idinilo) , pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano o 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo 4-tetrahidro-piranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina, y N-alquil-piperazinas tales como N-metilpiperazina, N-etil-piperazina y N-isopropilpiperazina. Un subgrupo de grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclicos incluye morfolina, piperidina (por ejemplo 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4-piperidinilo), piperidona, pirrolidina (por ejemplo 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo) , pirrolidona, pirano (2H-pirano o 4H-pirano) , dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrah?dropirano (por ejemplo 4-tetrahidropiranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina, y N-alquil-piperazinas tal como N-metil-piperazina. In general, los grupos heterocíclicos no aromáticos preferidos incluyen piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina y N-alquil-piperazinas. Un ejemplo particular adicional de un grupo heterocíclico no aromático, el cual también forma parte del grupo anterior de grupos heterocíclicos no aromáticos preferidos, es azetidina. Los ejemplos de grupos carbocíclicos no aromáticos incluyen grupos cicloalcano tales como ciciohexilo y ciclopentilo, grupos cicloalquenilo tales como ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclo-octenilo, así como ciclohexadienilo, ciclo-octatetraeno, tetrahidronaftenilo y decalinilo. Cada una de las definiciones de grupos carbocíclicos y heterocíclicos de esta descripción puede excluir opcionalmente cualquiera de o cualquier combinación de dos o más de las siguientes porciones: - anillos piridona sustituida y no sustituida; pirrolo[1 ,2-a]pirimid-4-onas sustituidas y no sustituidas; - pirazolonas sustituidas y no sustituidas. En casos en los que se hace referencia en la presente invención a grupos carbocíclicos y heterocíclicos, el anillo carbocíclico o heterocíclico, a menos que el contexto indique lo contrario, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos sustituyentes R10 que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino de C1.4, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo; un grupo Ra-Rb en el cual Ra es un enlace, O, CO, X1C(X2), C(X2)X1 , X1C(X2)X1 , S, SO, SO2 l NRC, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona a partir de hidrógeno, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo, y un grupo hidrocarbilo de C?-8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino de C1 -4, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo y en los cuales uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo de C?-8 pueden estar reemplazados opcionalmente con O, S, SO, SO2, NRC, X1 C(X2) , C(X2)X1 o X1 C(X2)X1 ; Rc se selecciona a partir de hidrógeno e hidrocarbilo de C?-4; y X1 es O, S o NRC y X2 es =O, =S o =NRC.
En casos en los que el grupo sustituyente R10 comprenda o incluya un grupo carbocíclico o heterocíclico, dicho grupo carbocíclico o heterocíclico puede estar no sustituido o puede por sí mismo estar sustituido con uno o más grupos sustituyentes adicionales R10 adicionales. En un subgrupo de compuestos de la fórmula (I), dichos grupos sustituyentes R10 adicionales pueden incluir grupos carbocíclicos o heterocíclicos, los cuales por sí mismos típicamente no están sustituidos. En otro subgrupo de compuestos de la fórmula (I), dichos sustituyentes adicionales no incluyen grupos carbocíclicos o heterocíclicos pero por lo demás se seleccionan a partir de los grupos listados anteriormente en la definición de R10. Los sustituyentes R10 se pueden seleccionar de manera tal que estos contengan no más de 20 átomos diferentes de hidrógeno, por ejemplo, no más de 1 5 átomos diferentes de hidrógeno, por ejemplo no más de 12, ó 10, ó 9, u 8, ó 7, ó 6, ó 5 átomos diferentes de hidrógeno. En casos en que los grupos carbocíclicos y heterocíclicos tengan un par de sustituyentes en átomos de anillo adyacentes, los dos sustituyentes se pueden unir de manera tal que formen un grupo cíclico. Por ejemplo, un par adyacente de sustituyentes en átomos de carbono adyacentes de un anillo se pueden unir a través de uno o más heteroátomos y grupos alquileno opcionalmente sustituidos para formar un grupo oxa-cicloalquilo, dioxa-cicloalquilo, aza-cicloalquilo, diaza-cicloalquilo u oxa-aza-cicloalquilo fusionado. Los ejemplos de dichos grupos sustituyentes ligados incluyen: Los ejemplos de sustituyentes halógeno incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Son particularmente preferidos flúor y cloro. En la definición de los compuestos de la fórmula (I) anterior y como se utiliza posteriormente en la presente invención, el término "hidrocarbilo" es un término genérico que abarca grupos alifáticos, alicíclicos y aromáticos que tienen únicamente átomos de carbono en la estructura base, excepto en casos en los que se indique lo contrario. En algunos casos, como los definidos en la presente invención, uno o más de los átomos de carbono que constituyen la estructura base de carbono pueden ser reemplazados con un átomo específico o grupo de átomos. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo incluyen grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo carbocíclico, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, y aralquilo carbocíclico, aralquenilo y aralquinilo. Dichos grupos pueden no estar sustituidos o, en donde se indique, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes como los definidos en la presente invención. Los ejemplos y preferencias expresados más adelante se aplican a cada uno de los grupos sustituyentes hidrocarbilo o grupos sustituyentes que contengan hidrocarbilo a los que se hace referencia en las diversas definiciones de sustituyentes para compuestos de la fórmula (I) a menos que el contexto indique lo contrario. En términos generales, a manera de ejemplo, los grupos hidrocarbilo pueden tener hasta ocho átomos de carbono, a menos que el contexto requiera lo contrario. Dentro del subconjunto de grupos hidrocarbilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono, los ejemplos particulares son grupos hidrocarbilo de C?_6, tales como grupos hidrocarbilo de C?_4 (por ejemplo grupos hidrocarbilo de C?-3 o grupos hidrocarbilo de C1 -2), los ejemplos específicos son cualquier valor individual o combinación de valores que se seleccionan a partir de grupos hidrocarbilo de Ci , C2, C3, C , C , C6, C7 y C8. El término "alquilo" cubre grupos alquilo de cadena tanto recta como de cadena ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, y n-hexilo y sus isómeros. Dentro del subconjunto de grupos alquilo que tienen de 1 hasta 8 átomos de carbono, los ejemplos particulares son grupos alquilo de C ß, tales como grupos alquilo de C1-4 (por ejemplo grupos alquilo de C1 -3 o grupos alquilo de C?-2).
Los ejemplos de grupos cicloalquilo son aquellos que se obtienen a partir de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano y cicloheptano. Dentro del subconjunto de grupos cicloalquilo el grupo cicloalquilo puede tener desde 3 hasta 8 átomos de carbono, los ejemplos particulares son grupos cicloalquilo de C3-6. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo), 1 -propenilo, 2-propenilo (alilo) , isopropenilo, butenilo, buta-1 ,4-dienilo, pentenilo, y hexenilo. Dentro del subconjunto de grupos alquenilo el grupo alquenilo puede tener desde 2 hasta 8 átomos de carbono, los ejemplos particulares son grupos alquenilo de C2.6, tales como grupos alquenilo de C2-4. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se [imitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo y ciclohexenilo. Dentro del subconjunto de grupos cicloalquenilo los grupos cicloalquenilo tienen desde 3 hasta 8 átomos de carbono, y los ejemplos particulares son grupos cicloalquenilo de C3-6- Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, grupos etinilo y 2-propinilo (propargilo). Dentro del subconjunto de grupos alquinilo que tienen de 2 a 8 átomos de carbono, los ejemplos particulares son grupos alquinilo de C -6, tales como grupos alquinilo de C2- . Los ejemplos de grupos arilo carbocíclicos incluyen grupos fenilo, naftilo, indano e indeno sustituidos y no sustituidos. Los ejemplos de grupos cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo carbocíclico, aralquenilo y aralquinilo incluyen grupos fenetilo, bencilo, estirilo, feniletinilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo y ciclopentenilmetilo. Cuando están presentes, y en donde se indique, un grupo hidrocarbilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi, oxo, alcoxi, carboxi, halógeno, ciano, nitro, amino, mono- o di-hidrocarbilamino de C?_ , y grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos que tienen desde 3 hasta 12 (típicamente 3 a 10 y de manera más común 5 a 10) miembros de anillo. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno tal como flúor. Por lo tanto, por ejemplo, el grupo hidrocarbilo sustituido puede ser un grupo parcialmente fluorado o perfluorado tal como difluorometilo o trifluorometilo. En una modalidad los sustituyentes preferidos incluyen grupos carbocíclicos y heterocíclicos monocíclicos que tienen 3-7 miembros de anillo. En casos en los que se indique, uno o más átomos de carbono de un grupo hidrocarbilo pueden estar reemplazados opcionalmente con O, S, SO, SO2, NRC, X1 C(X2) , C(X2)X1 o X1C(X2)X1 (o un sub-grupo de los mismos) en los cuales X1 y X2 son como se definieron anteriormente en la presente invención, con la condición que por lo menos permanezca un átomo de carbono del grupo hidrocarbilo- Por ejemplo, 1 , 2, 3 o 4 átomos de carbono del grupo hidrocarbilo pueden ser reemplazados con uno de los átomos o grupos enumerados, y los átomos o grupos reemplazantes pueden ser ¡guales o diferentes. En general, el número de átomos de carbono lineales o de estructura base reemplazado corresponderá al número de átomos lineales o de estructura base en el grupo que los reemplaza. Los ejemplos de grupos en los cuales uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo han sido reemplazados con un átomo o grupo de reemplazo como los definidos anteriormente incluyen éteres y tioéteres (C reemplazado por O ó S), amidas, esteres, tioamidas y tioésteres (C-C reemplazado por X1 C(X2) o C(X2)X1 ), sulfonas y sulfóxidos (C reemplazado por SO ó SO2), aminas (C reemplazado por NRC). Los ejemplos adicionales incluyen ureas, carbonatos y carbamatos (C-C-C reemplazado por X1C(X2)X1 ). En casos en los que un grupo amino tiene dos sustituyentes hidrocarbilo, estos, junto con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos, y opcionalmente con otro heteroátomo tal como nitrógeno, azufre, u oxígeno, se pueden unir para formar una estructura de anillo de 4 a 7 miembros de anillo. La definición "Ra-Rb" tal como se utiliza en la presente invención, ya sea con respecto a los sustituyentes presentes en una porción carbocíclica o heterocíclica, o con respecto a otros sustituyentes presentes en otros sitios en los compuestos de la fórmula (I), incluye entre otros cosas compuestos en los cuales Ra se selecciona a partir de un enlace, O, CO, OC(O), SC(O), NRcC(O), OC(S), SC(S), NRCC(S), OC(NRc), SC(NRC), NRCC(NRC), C(O)O, C(O)S, C(O)NRc, C(S)O, C(S)S, C(S) NRC, C(NRc)O, C(NRC)S, C(N RC)NRC, OC(O)O, SC(O)O, NRcC(O)O, OC(S)O, SC(S)O, NRcC(S)O, OC(NRc)O, SC(NRc)O, NRcC(N Rc)O, OC(O)S, SC(O)S, NRcC(O)S, OC(S)S, SC(S)S, NRCC(S)S, OC(NRc)S, SC(NRC)S, N RCC(NRC)S, OC(O)NRc, SC(O)NRc, NRcC(O) NRC, OC(S)NRc, SC(S) NRC, NRCC(S)NRC, OC(NRc)NRc, SC(NRC)NRC, NRCC(NRCNRC, S, SO, SO2 , NRC, SO2NRc y NRcSO2 en los cuales Rc es como se definió anteriormente en la presente invención. La porción Rb puede ser hidrógeno o ésta puede ser un grupo que se selecciona a partir de grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo (típicamente 3 a 10 y de manera más común desde 5 hasta 10), y un grupo hidrocarbilo de C1-8 opcionalmente sustituido como se definió anteriormente en la presente invención. Los ejemplos de grupos hidrocarbilo, carbocíclico y heterocíclico son como se indicó anteriormente. Cuando Ra es O y Rb es un grupo hidrocarbilo de C?_8, Ra y Rb juntos forman un grupo hidrocarbiloxi. Los grupos hidrocarbiloxi preferidos incluyen hidrocarbiloxi saturado tal como alcoxi (por ejemplo alcoxi de C?_6, de manera más común alcoxi de C?- tal como etoxi y metoxi, particularmente metoxi), cicloalcoxi (por ejemplo cicloalcoxi de C3-6 tal como ciciopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi) y cicloalquilalcoxi (por ejemplo cicloaIquil(C3-6)-alcoxi de C1 -2 tal como ciclopropilmetoxi). Los grupos hidrocarbiloxi pueden estar sustituidos con varios sustituyentes como los definidos en la presente invención. Por ejemplo, los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con halógeno (por ejemplo como en difluorometoxi y trifluorometoxi), hidroxi (por ejemplo como en hidroxietoxi) , alcoxi de C1-2 (por ejemplo como en metoxietoxi), hidroxi-alquilo de C?-2 (como en hidroxietoxietoxi) o un grupo cíclico (por ejemplo un grupo cicloalquilo o un grupo heterocíclico no aromático como los definidos anteriormente en la presente invención) . Los ejemplos de grupos alcoxi que tienen un grupo heterocíclico no aromático como un sustituyente son aquellos en los cuales el grupo heterocíclico es una amina cíclica saturada tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, alquil(C1_4)-piperazinas, cicloalquil(C3-7)-piperazinas, tetrahidropirano o tetrahidrofurano y el grupo alcoxi es un grupo alcoxi de C?-4, de manera más típica un grupo alcoxi de C1-3 tal como metoxi, etoxi o n-propoxi. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con, por ejemplo, un grupo monocíclico tal como pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazina y derivados N-sustituidos de los mismos tales como N-bencilo, N-acilo de C1 -4 y N-alcoxicarbonilo de C?-4. Los ejemplos particulares incluyen pirrolidinoetoxi, piperidinoetoxi y piperazinoetoxi. Cuando Ra es un enlace y Rb es un grupo hidrocarbilo de C?-a, los ejemplos de grupos hidrocarbilo Ra-Rb son como los definidos anteriormente en la presente invención. Los grupos hidrocarbilo pueden ser grupos saturados tales como cicloalquilo y alquilo y los ejemplos particulares de dichos grupos incluyen metilo, etilo y ciclopropilo. Los grupos hidrocarbilo (por ejemplo alquilo) pueden estar sustituidos con varios grupos y átomos como los definidos en la presente invención . Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen grupos alquilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno tales como flúor y cloro (los ejemplos particulares incluyen grupos bromoetilo, cloroetilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y perfluoroalquilo tales como trifluorometilo), o hidroxi (por ejemplo hidroximetilo y hidroxietilo) , aciloxi de C?-8 (por ejemplo acetoximetilo y benciloximetilo), amino y mono-alquilamino y dialquilamino (por ejemplo aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo y íer-butilaminometilo) , alcoxi (por ejemplo alcoxi de C1 -2 tal como metoxi - como en metoxietilo), y grupos cíclicos tales como grupos cicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo y grupos heterocíclicos no aromáticos como los definidos anteriormente en la presente invención) . Los ejemplos particulares de grupos alquilo sustituidos con un grupo cíclico son aquellos en los cuales el grupo cíclico es una amina cíclica saturada tal como morfolina, piperidina, pirrolidina, piperazina, alquíl(C?-4)-piperazinas, cicloalquil(C3- )-piperazinas, tetrahídropirano o tetrahidrofurano y el grupo alquilo es un grupo alquilo de C1 - , de manera más típica un grupo alquilo de C -3 tal como metilo, etilo o n-propilo. Los ejemplos específicos de grupos alquilo sustituidos con un grupo cíclico incluyen pirrolidinometilo, pirrolidinopropilo, morfolinometilo, morfolinoetilo, morfolinopropilo, piperidinilmetilo, piperazinometilo y las formas N-sustituidas de los mismos como las definidas en la presente invención. Los ejemplos particulares de grupos alquilo sustituidos con grupos arilo y grupos heteroarilo incluyen grupos bencilo, fenetilo y piridilmetilo. Cuando Ra es SO2NRc, Rb puede ser, por ejemplo, hidrógeno o un grupo hidrocarbilo de C1 -8 opcionalmente sustituido, o un grupo carbocíclico o heterocíclico. Los ejemplos de Ra-Rb en los cuales Ra es SO2NRc incluyen grupos aminosulfonilo, alquil(C?. 4)aminosulfonilo y di-alquil(C?-4)aminosulfonilo, y sulfonamidas formadas a partir de un grupo amino cíclico tales como piperidina, morfolina, pirrolidina, o una piperazina opcionafmente N-sustituida tal como N-metilpiperazina. Los ejemplos de grupos Ra-Rb en los cuales Ra es SO2 incluyen grupos alquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo y arilsulfonilo, particularmente grupos arilsulfonilo y heteroarilsulfonilo monocíclicos. Los ejemplos particulares incluyen metilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluensulfonilo. Cuando Ra es NRC, Rb pude ser, por ejemplo, hidrógeno o un grupo hidrocarbilo de C?-8 opcionalmente sustituido, o un grupo carbocíclico o heterocíclico. Los ejemplos de Ra-Rb en los cuales Ra es N RC incluyen amino, alquil(C1,4)amino (por ejemplo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, fer-butilamino), di-alquilíC^-amino (por ejemplo dimetilamino y dietilamino) y cicloalquilamino (por ejemplo ciclopropilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino).
Modalidades específicas de y preferencias para A, E, R1 a R5 y R9 El Grupo "A" En la fórmula (I), A es un grupo enlazador hidrocarburo saturado que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena máxima de 5 átomos extendiéndose entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos extendiéndose entre E y NR2R3. Dentro de estas restricciones, las porciones E y R1 pueden estar unidas cada una en cualquier sitio en el grupo A. El término "longitud de cadena máxima" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a el número de átomos que yacen directamente entre las dos porciones en cuestión, y no toma en consideración cualquier ramificación en la cadena o cualesquiera átomos de hidrógeno que pudieran estar presentes. Por ejemplo, en la estructura A mostrada a continuación: (A) la longitud de cadena entre R1 y NR2R3 es de 3 átomos mientras que la longitud de cadena entre E y NR2R3 es de 2 átomos. En general, actualmente se prefiere que el grupo enlazador tenga una longitud de cadena máxima de 3 átomos (por ejemplo 1 ó 2 átomos). En una modalidad, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena de 1 átomo extendiéndose entre R1 y NR2R3. En otra modalidad, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena de 2 átomos extendiéndose entre R1 y NR2R3. En una modalidad adicional, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena de 3 átomos extendiéndose entre R1 y N R2R3. Se prefiere que el grupo enlazador tenga una longitud de cadena máxima de 3 átomos extendiéndose entre E y NR2R3. En un grupo particularmente preferido de compuestos, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena de 2 o 3 átomos extendiéndose entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena de 2 o 3 átomos extendiéndose entre E y NR2R3. Uno de los átomos de carbono en el grupo enlazador puede estar reemplazado opcionalmente con un átomo de oxígeno o de nitrógeno. Cuando está presente, el átomo de nitrógeno puede estar ligado directamente al grupo E. En una modalidad , el átomo de carbono al cual está unido el grupo R1 está reemplazado con un átomo de oxígeno.
En otra modalidad , R1 y E están unidos al mismo átomo de carbono del grupo enlazador, y un átomo de carbono en la cadena que se extiende entre E y NR2R3 está reemplazado con un átomo de oxígeno. Cuando están presentes un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, se prefiere que el átomo de nitrógeno o de oxígeno y el grupo NR2R3 están separados por lo menos por dos átomos de carbono intercalados. En un grupo particular de compuestos dentro de la fórmula (I), el átomo enlazador ligado directamente al grupo E es un átomo de carbono y el grupo enlazador A tiene únicamente átomos de carbono en la estructura base. Los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden llevar opcionalmente uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de oxo, flúor e hidroxi, con la condición que el grupo hidroxi no se ubique en un átomo de carbono a con respecto al grupo NR R3, y con la condición también que el grupo oxo esté ubicado en un átomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3.
Típicamente, el grupo hidroxi, si está presente, está ubicado en una posición ß con respecto al grupo NR2R3. En general, estará presente no más de un grupo hidroxi. En casos en los que el flúor esté presente, éste puede estar presente como un solo sustituyente flúor o puede estar presente, por ejemplo, en un grupo difluorometileno o trifluorometilo. En una modalidad , un átomo de flúor está ubicado en una posición ß con respecto al grupo NR2R3.
Se apreciará que cuando está presente un grupo oxo en el átomo de carbono adyacente al grupo NR2R3, el compuesto de la fórmula (I) será una amida. En una modalidad de la invención, no están presentes átomos de flúor en el grupo enlazador A. En otra modalidad de la invención , no están presentes grupos hidroxi en el grupo enlazador A. En una modalidad adicional, no está presente un grupo oxo en el grupo enlazador A. En un grupo de compuestos de la fórmula (I) no están presentes ni grupos hidroxi ni átomos de flúor en el grupo enlazador A, por ejemplo el grupo enlazador A no está sustituido. De preferencia, cuando un átomo de carbono en el grupo enlazador A está reemplazado con un átomo de nitrógeno, el grupo A tiene no más de un sustituyente hidroxi y de manera más preferida no tiene sustituyentes hidroxi. Cuando está presente una longitud de cadena de cuatro átomos entre E y NR2R3, se prefiere que el grupo enlazador A no contenga átomos de nitrógeno y de manera más preferida que tenga únicamente átomos de carbono en la estructura base. Con el fin de modificar la susceptibilidad de los compuestos a la degradación metabólica in vivo, el grupo enlazador A pueden tener una configuración ramificada en el átomo de carbono unido al grupo NR2R3. Por ejemplo, el átomo de carbono unido al grupo NR2R3 puede estar unido a un par de grupos gem- dimetilo. En un grupo particular de compuestos de la fórmula (I), la porción R1-A-NR2R3 del compuesto se representa mediante la fórmula R -(G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3 en la cual G es NH , NMe ó O; W está unido al grupo E y se selecciona a partir de (CH2)j-CR20, (CH2)j-N y (NH)rCH; b es 0 ó 1 , j es 0 ó 1 , k es 0 ó 1 , m es 0 ó 1 , n es 0, 1 , 2, ó 3 y p es 0 ó 1 ; la suma de b y k es 0 ó 1 ; la suma de j, k, m, n y p no es mayor de 4; R6 y R7 son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de metilo y etilo, o CR6R7 forma un grupo ciclopropilo; y R20 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, hidroxi y flúor. En otro subgrupo de compuestos de la fórmula (I), la porción R1-A-NR2R3 del compuesto se representa mediante la fórmula R1-(G)k-(CH2)rr?-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3 en la cual G es NH, NMe ó O; X está unido al grupo E y se selecciona a partir de (CH2)j-CH , (CH2)rN y (NH)rCH; j es O ó 1 , k es O ó 1 , m es O ? l , n es 0, 1 , 2, ó 3 y p es 0 ó 1 , y la suma de j, k, m , n y p no es mayor de 4; y R6 y R7 son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de metilo y etilo, o CR6R7 forma un grupo ciclopropilo. Un grupo CR6R7 particular es C(CH3)2. De preferencia X es (CH2)j-CH. Las configuraciones particulares en las cuales la porción R1-A-NR2R3 del compuesto se representa mediante la fórmula R1-(G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-N R2R3 son aquellos en las cuales: • k es O, m es O ó 1 , n es O, 1 , 2 ó 3 y p es 0. • k es O, m es O ó 1 , n es O, 1 o 2 y p es 1 . • X es (CH2)]-CH, k es 1 , m es O, n es O, 1 , 2 ó 3 y p es 0. • X es (CH2)j-CH , k es 1 , m es O, n es O, 1 o 2 y p es 1. • X es (CH2)rCH, G es O, k es 1 , m es O, n es O, 1 , 2 ó 3 y p es 0. Las configuraciones particulares en las cuales la porción R1-A-NR2R3 del compuesto se representa mediante la fórmula R1-(G)k-(CH2)m- -Ob-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3 son aquellos en las cuales: • k es 0, m es 0, W es (CH2)j-CR20, j es 0, R20 es hidrógeno, b es 1 , n es 2 y p es 0. • k es 0, m es 0, W es (CH2)rCR20, j es 0, R20 es hidroxi, b es 0, n es 1 y p es 0. • k es 0, m es 0, W es (CH2)rCR20, j es 0, R20 es metilo, b es 0, n es 1 y p es 0. • k es 0, m es 0, W es (CH2)rCR20, j es 0, R20 es flúor, b es 0, n es 1 y p es 0. En una configuración preferida, la porción R -A-NR2R3 del compuesto se representa medíante la fórmula R1-X-(CH2)n-NR2R3 en la cual X está unido al grupo E y es un grupo CH, y n es 2. Los ejemplos particulares del grupo enlazador A, junto con sus puntos de unión a los grupos R1 , E y NR2R3, se muestran en el siguiente cuadro 1 .
CUADRO 1 CUADRO 1 (cont.) Los grupos actualmente preferidos incluyen A1, A2, A3, A6, A10, A11, A22 y A23. Un conjunto particular de grupos incluye A1, A2, A3, A10 y A11. Un conjunto particular adicional de grupos incluye A2 y A11. Otro conjunto particular de grupos incluye A6, A22 y A23.
Un conjunto adicional de grupos incluye A1 , A2 y A3. En el grupo A2, el asterisco designa un centro quiral. Los compuestos que tienen la configuración R en este centro quiral representan un subgrupo preferido de compuestos de la invención.
El El grupo R1 es un grupo arilo o heteroarilo y se puede seleccionar a partir de la lista de dichos grupos indicados en la sección titulada Preferencias y Definiciones Generales. R1 puede ser monocíclico o bicíclico y, en una modalidad preferida, es monocíclico. Los ejemplos particulares de grupos arilo y heteroarilo monocíclicos son grupos arilo y heteroarilo de seis miembros que contienen hasta 2 nitrógenos como miembros de anillo, y grupos heteroarilo de cinco miembros que contienen hasta 3 heteroátomos como miembros de anillo que se seleccionan a partir de O, S y N. Los ejemplos de dichos grupos incluyen fenilo, naftilo, tienilo, furano, pirimidina y piridina, siendo fenilo el más preferido en la presente invención. El grupo R1 puede no estar sustituido o estar sustituido hasta con 5 sustituyentes, y los ejemplos de sustituyentes son aquellos enumerados en el grupo R10 anterior. Los sustituyentes particulares incluyen hidroxi; aciloxi de C1 -4; flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; CONH2; nitro; hidrocarbiloxi de C?_4 e hidrocarbilo de C1 -4 cada uno sustituido opcionalmente con alcoxi de C1-2, carboxi o hidroxi; acilamino de C?-4; benzoiíamino; pirrolidinocarbonilo; piperidinocarbonilo; morfolinocarbonilo; piperazinocarbonilo; grupos heteroarilo y heteroariloxi de cinco o seis miembros que contienen uno o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de N , O y S; fenilo; fenil-alquilo de C1 -4; fenil-alcoxi de C?-4; heteroaril-alquilo de C?_4; heteroaril-alcoxi de C?_4 y fenoxi, en los cuales los grupos heteroarilo, heteroariloxi, fenilo, fenil-alquilo de C?-4, fenil-alcoxi de C1-4, heteroaril-alquilo de C1 -4, heteroaril-aicoxi de C1-4 y fenoxi están cada uno sustituidos opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan a partir de aciloxi de C1 -2, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, CONH2, hidrocarbiloxi de C1-2 e hidrocarbilo de C?-2 cada uno sustituido opcionalmente con metoxi o hidroxi. Los sustituyentes preferidos incluyen hidroxi; aciloxi de C1-4; flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; hidrocarbiloxi de C1 - e hidrocarbilo de C1-4 cada uno sustituido opcionalmente con alcoxi de C1-2 o hidroxi; acilamino de C?-4; benzoilamino; pirrolidinocarbonilo; piperidinocarbonilo; morfolinocarbonilo; piperazinocarbonilo; grupos heteroarilo de cinco y seis miembros que contienen uno o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de N, O y S, los grupos heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes alquilo de C?-4; fenilo; piridilo; y fenoxi en los cuales los grupos fenilo, piridilo y fenoxi están cada uno sustituidos opcionalmente con 1 , 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan a partir de aciloxi de C?-2, flúor, cloro, bromo, trifluorotnetilo, ciano, hidrocarbiloxi de C?-2 e hidrocarbilo de C?-2 cada uno sustituido opcionalmente con metoxi o hidroxi. En un subgrupo de compuestos, los sustituyentes para R1 se eligen a partir de hidroxi; aciloxi de C?- ; flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; hidrocarbiloxi de C?_ e hidrocarbilo de C?_ cada uno sustituido opcionalmente con alcoxi de C1 -2 o hidroxi. Aunque pueden estar presentes hasta 5 sustituyentes, de manera más típica están presentes 0, 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, de preferencia 0, 1 , 2 ó 3, y de manera más preferida 0, 1 ó 2. En una modalidad, el grupo R1 no está sustituido o está sustituido hasta con 5 sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi; aciloxi de C1 -4; flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; hidrocarbiloxi de C1-4 e hidrocarbilo de C1-4 cada uno sustituido opcionalmente con alcoxi de C?-2 o hidroxi. En una modalidad adicional, el grupo R1 puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi, flúor, cloro, ciano, feniloxi, piraziniloxi, benciloxi, metilo y metoxi. En otra modalidad, el grupo R1 puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan a partir de flúor, cloro, trifluorometilo, metilo y metoxi. Cuando R1 es un grupo fenilo, los ejemplos particulares de combinaciones de sustituyentes incluyen mono-clorofenilo y diclorofenilo. Los ejemplos adicionales de combinaciones de sustituyentes incluyen aquellas en las cuales R1 es hidroxifenilo, fluoroclorofenilo, cianofenilo, metoxifenilo, metoxi-clorofenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, fenoxifenilo, piraziniloxifenilo o benciloxifenilo. Cuando R1 es un grupo arilo o heteroarilo de seis miembros, un sustituyente puede estar presente en forma conveniente en la posición para en el anillo de seis miembros. En casos en los que un sustituyente está presente en la posición para, se prefiere que éste sea de un tamaño más grande que el de un átomo de flúor.
R2 y R3 En un grupo de compuestos de la fórmula (I), R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, hidrocarbilo de C?- y acilo de C?-4 en los cuales las porciones hidrocarbilo y acilo están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de flúor, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y metoxi. Cuando la porción hidrocarbilo está sustituida con un grupo hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino o metoxi, típicamente existen por lo menos dos átomos de carbono entre el sustituyente y el átomo de nitrógeno del grupo NR2R3. Los ejemplos particulares de grupos hidrocarbilo sustituidos son hidroxietilo e hidroxipropilo. En otro grupo de compuestos de la invención, R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, hidrocarbilo de C1 -4 y acilo de C1-4. Típicamente el grupo hidrocarbilo, ya sea sustituido o no sustituido, es un grupo alquilo, de manera más común un grupo alquilo de C? , C2 o C3, y de preferencia un grupo metilo. En un subgrupo particular de compuestos, R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno y metilo y por lo tanto NR2R3 puede ser un grupo amino, metilamino o dimetilamino. En una modalidad particular, NR2R3 puede ser un grupo amino. En otra modalidad particular, NR2R3 puede ser un grupo metilamino. En una modalidad alternativa, el grupo hidrocarbilo de C1 - puede ser un grupo ciclopropilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilo. En otro grupo de compuestos, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman un grupo cíclico que se selecciona a partir de un grupo imidazol y un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros de anillo y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo como miembro de anillo que se selecciona a partir de O y N. En un grupo adicional de compuestos, R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros de anillo y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo como miembro de anillo que se selecciona a partir de O y N. El grupo heterocíclico monocíclico saturado puede estar no sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes R10 como los definidos anteriormente en la sección Preferencias y Definiciones Generales de esta solicitud. Sin embargo, típicamente cualesquiera sustituyentes en el grupo heterocíclico son sustituyentes relativamente pequeños tales como hidrocarbilo de C1-4 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, ciclopropilo, p-butilo, sec-butilo y fer-butilo), flúor, cloro, hidroxi, amino, metilamino, etilamino y dimetilamino. Los sustituyentes particulares son grupos metilo. El anillo monocíclico saturado puede ser un grupo azacicloalquilo tales como un anillo, pirrolidína, piperidina o azepan, y dichos anillos típicamente no están sustituidos. De manera alternativa, el anillo monocíclico saturado puede contener un heteroátomo adicional que se selecciona a partir de O y N, y los ejemplos de dichos grupos incluyen morfolina y piperazina. En casos en los que esté presente en un átomo N adicional en el anillo, éste puede formar parte de un grupo NH o un grupo N-alquilo de C?- tal como un grupo N-metilo, N-etilo, N-propilo o N-isopropilo. En casos en los cuales NR2R3 forma un grupo imidazol, el grupo imidazol puede estar no sustituido o está sustituido, por ejemplo con uno o más sustituyentes relativamente pequeños tales como hidrocarbilo de C1-4 (por ejemplo metilo, etilo, propilo, ciclopropilo y butilo), flúor, cloro, hidroxi, amino, metilamino, etilamino y dimetilamino. Los sustituyentes particulares son grupos metilo.
En un grupo adicional de compuestos, uno de R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual éste está unido y uno o más átomos provenientes del grupo enlazador A forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros de anillo y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo como miembro de anillo que se selecciona a partir de O y N. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen compuestos en los cuales NR2R3 y A forman una unidad de la fórmula: en la cual t y u son cada uno 0, 1 , 2 ó 3 con la condición que la suma de t y u caiga dentro del intervalo de 2 a 4. Los ejemplos adicionales de dichos compuestos incluyen compuestos en los cuales NR2R3 y A forman un grupo cíclico de la fórmula: en la cual v y w son cada uno 0, 1 , 2 o 3 con la condición que la suma de v y w caiga dentro del intervalo de 2 a 5. Los ejemplos particulares de compuestos cíclicos son aquellos en los cuales v y w son ambos 2. Los ejemplos adicionales de dichos compuestos incluyen compuestos en los cuales NR2R3 y A forma un grupo cíclico de la fórmula: en la cual x y w son cada uno 0, 1 , 2 o 3 con la condición que la suma de x y w caiga dentro del intervalo de 2 a 4. Los ejemplos particulares de compuestos cíclicos son aquellos en los cuales x es 2 y w es 1 .
R En la fórmula (I), R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C1 -5, hidrocarbiloxi saturado de C?-5 | ciano, y CF3. De manera más típica, R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C1-5, ciano y CF3. Los valores preferidos para R4 incluyen hidrógeno y metilo. En una modalidad particular, R4 es hidrógeno.
En la fórmula (I), R5 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C1 -5, hidrocarbiloxi saturado de C?-5, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 y NHCONHR9; NHCONHR9 en el cual R9 es un grupo R9a o (CH2)R9a, en los cuales R9a que es un grupo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido el cual puede ser carbocíclico o heterocíclico. Los ejemplos de grupos carbocíclicos y heterocíclicos se indicaron anteriormente en la sección Preferencias y Definiciones Generales. Típicamente, los grupos carbocíclicos y heterocíclicos son monocíclicos. De preferencia, los grupos carbocíclicos y heterocíclicos son aromáticos. Los ejemplos particulares del grupo R9 son fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos. De preferencia, R5 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C?_5, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 y NHCONHR9 en los cuales R9 son fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos. De manera más preferida, R5 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C?-5, ciano, CF3, NH2, NHCOR9 y NHCONHR9 en los cuales R9 son fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos. El grupo R9 típicamente es fenilo o bencilo no sustituido, o fenilo o bencilo sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno; hidroxi; trifluorometilo; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo de C1 -4; aciloxi de C?- ; amino; monoalquilamino de C1 -4 o di-alquilamino de C1 -4; alquilo de C1 -4 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi de C?-2; alcoxi de C1.4 opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi de C1-2; fenilo, grupos heteroarilo de cinco y seis miembros que contienen hasta 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de O, N y S; y grupos carbocíclicos y heterocíclicos saturados que contienen hasta 2 heteroátomos que se seleccionan a partir de O, S y N. Los ejemplos particulares de la porción R5 incluyen hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, hidroxietilo, metoximetilo, ciano, CF3, NH2, NHCOR9b y NHCONHR9b en los cuales R9b es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con hidroxi, aciloxi de C1.4, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi de C?-4 (por ejemplo alcoxi) e hidrocarbilo de C^ (por ejemplo alquilo) opcionalmente sustituido con alcoxi de C?-2 o hidroxi. Los ejemplos preferidos de R5 incluyen hidrógeno, metilo y ciano. De preferencia, R5 es hidrógeno o metilo.
El grupo "E" En la fórmula (I) , E es un grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o bicíclico y se puede seleccionar a partir de los grupos indicados anteriormente en la sección titulada Preferencias y Definiciones Generales. Los grupos E preferidos son grupos arilo y heteroarilo monocíclicos y bicíclicos y, en particular, grupos que contienen un anillo aromático o heteroaromático de seis miembros tales como un anillo fenilo, piridina, pirazina, piridazina o pirimidina, de manera más particular un anillo fenilo, piridina, pirazina o pirimidina, que manera más preferida un anillo piridina o fenilo. Los ejemplos de grupos bicíclicos incluyen grupos benzo-fusionados y pirido-fusionados en los cuales el grupo A y el anillo pirazol están ambos unidos a la porción benzo- o pirido-. En una modalidad , E es un grupo monocíclico. Los ejemplos particulares de grupos monocíclicos incluyen grupos arilo y heteroarilo monocíclicos tales como fenilo, tiofeno, furano, pirimidina, pirazina y piridina, siendo fenilo el más preferido en la presente invención. Un subconjunto de grupos arilo y heteroarilo monocíclicos comprende fenilo, tiofeno, furano, pirimidina y piridina. Los ejemplos de grupos monocíclicos no aromáticos incluyen cicloalcanos tales como ciciohexano y ciclopentano, y anillos nitrogenados tales como piperazina y piperazona. Se prefiere que el grupo A que el grupo pirazol no estén unidos a miembros de anillo adyacentes del grupo E. Por ejemplo, el grupo pirazol puede estar unido al grupo E en una orientación relativa meta o para. Los ejemplos de dichos grupos E incluyen 1 ,4-fenileno, 1 , 3-fenileno, 2,5-piridileno y 2,4-piridileno, 1 ,4-piperazinilo, y 1 ,4-piperazonilo. Los ejemplos adicionales incluyen anillos de cinco miembros 1 ,3-disustituidos. Los grupos E pueden estar no sustituidos o pueden tener hasta 4 sustituyentes R8 los cuales se pueden seleccionar a partir del grupo R10 como el definido anteriormente en la presente invención. Sin embargo, de manera más típica, los sustituyentes R8 se seleccionan a partir de hidroxi; oxo (cuando E es no aromático); halógeno (por ejemplo cloro y bromo); trifluorometilo; ciano; hidrocarbiloxi de C?_4 opcionalmente sustituido con alcoxi de C?-2 o hidroxi; e hidrocarbilo de C1 -4 opcionalmente sustituido con alcoxi de C1 -2 o hidroxi. De preferencia, están presentes 0-3 sustituyentes, más preferido 0-2 sustituyentes, por ejemplo 0 ó 1 sustituyente. En una modalidad, el grupo E no está sustituido. E puede ser diferente de: - un grupo piridona sustituida; - un grupo tiazol sustituido; - un grupo pirazol o pirazolona sustituido o no sustituido; - un grupo pirazol fusionado bicíclico sustituido o no sustituido; - un anillo fenilo fusionado a un anillo tiofeno o a un anillo heteroarilo nitrogenado de seis miembros fusionado a un anillo tiofeno; - un grupo piperazina sustituida o no sustituida. El grupo E pueden ser un grupo arilo o heteroarilo que contiene hasta 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de O, N y S, el grupo E se representa mediante la fórmula: en la cual * indica el punto de unión al grupo pirazol, y "a" indica la unión del grupo A; r es 0, 1 o 2; U se selecciona a partir de N y CR , 1 2a .
V se selecciona a partir de N y CR 12b . ; en los cuales R , 12a y R12b son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno o un sustituyente que contiene hasta diez átomos que se seleccionan a partir de C, N, O, F, Cl y S con la condición que el número total de átomos diferentes a hidrógeno presentes en R12a y R1 2 juntos no sea mayor de diez; o R12a y R12b junto con los átomos de carbono a los cuales estos están unidos forman un anillo saturado o no saturado de cinco o seis miembros no sustituido que contiene hasta dos heteroátomos que se seleccionan a partir de O y N; y R10 es como se definió anteriormente en la presente invención. En un grupo preferido de compuestos, E es un grupo: V ^Q U T en el cual * indica el punto de unión al grupo pirazol, y "a" indica la unión del grupo A; P, Q y T son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de N , CH y NCR10, con la condición que el grupo A esté unido a un átomo de carbono; y U, V y R10 son como se definieron anteriormente en la presente invención. Los ejemplos de R12a y R12b incluyen hidrógeno y grupos sustituyentes R10 como los definidos anteriormente en la presente invención que tengan no más de diez átomos diferentes a hidrógeno. Los ejemplos particulares de R12a y R12b incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, flúor, cloro, metoxi, trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetilo, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, CON H , CO2Et, CO2H, acetamido, azetidinilo, pirrolidino, piperidina, piperazino, morfolino, metilsulfonilo, aminosulfonilo, mesilamino y trifluoroacetamido. De preferencia, cuando U es CR12a y/o V es CR12b los átomos o grupos en R12a y R 2 que están unidos directamente a los miembros de anillo átomo de carbono C se seleccionan a partir de H, O (por ejemplo como en metoxi), NH (por ejemplo como en amino y metilamino) y CH2 (por ejemplo como en metilo y etilo). Los ejemplos particulares del grupo enlazador E, junto con sus puntos de unión al grupo A (a) y al anillo pirazol (*) se muestran en el siguiente cuadro 2.
CUADRO 2 En el cuadro, el grupo sustituyente R13 se selecciona a partir de metilo, cloro, flúor y trifluorometilo.
Las siguientes exclusiones opcionales se pueden aplicar a la definición de E en cualquiera de las fórmulas (I) , (la), (Ib), (II), (II I), (IV) y (V) y en cualquiera de los subgrupos o sub-definiciones de las mismas como se define en la presente invención: • E puede ser diferente a un grupo fenilo que tenga un átomo de azufre unido en la posición para con respecto al grupo pirazol. • E puede ser diferente a un grupo bencimidazol, benzoxazol o benzotiazol sustituido o no sustituido. Un subgrupo de compuestos de la fórmula (I) tiene la fórmula general (I I): en la cual el grupo A está unido en la posición meta o para el anillo de benceno, q es 0-4; R1 , R2, R3, R4 y R5 son como se definieron en la presente invención con respecto a la fórmula (I) y subgrupos, ejemplos y preferencias de la misma; y R8 es un grupo sustituyente como el definido anteriormente en la presente invención. En la fórmula (I I), q de preferencia es 0, 1 ó 2, más preferido 0 ó 1 y de manera más preferida 0. De preferencia el grupo A está unido en la posición para del anillo de benceno.
Dentro de la fórmula (I I), un subgrupo particular de compuestos de la invención se representa mediante la fórmula (I I I): en la cual A' es el residuo del grupo A y R1 a R5 son como se definieron en la presente invención. Dentro de la fórmula (II I), un grupo preferido de compuestos se representa mediante la fórmula (IV): en la cual z es 0, 1 ó 2, R20 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, hidroxi y flúor y R1 a R5 son como se definieron en la presente invención, con la condición que cuando z sea 0, R20 es diferente a hidroxi.
Otro grupo de compuestos dentro de la fórmula (III) se representa mediante la fórmula (V): en la cual y R1 y R3 a R5 son como se definieron en la presente invención. En la fórmula (V), R3 de preferencia se selecciona a partir de hidrógeno e hidrocarbilo de C?- , por ejemplo alquilo de C?- tal como metilo, etilo e isopropilo. De manera más preferida R3 es hidrógeno. En cada una de las fórmulas (II) a (V), R1 de preferencia es un grupo fenilo opcionalmente sustituido como el definido en la presente invención. En otro subgrupo de compuestos de la invención, A es un grupo enlazador hidrocarburo saturado que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena máxima de 5 átomos extendiéndose entre R y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos extendiéndose entre E y NR2R3, en el cual uno de los átomos de carbono en el grupo enlazador puede estar reemplazado opcionalmente con un átomo de oxígeno o de nitrógeno; y en la cual los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden llevar opcionalmente uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de flúor e hidroxi, con la condición que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se ubique en un átomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3; y R5 se selecciona a partir de hidrógeno, hidrocarbilo saturado de C1 -5, ciano, CONH2, CF3 ) NH2, NHCOR9 y NHCONHR9. Para evitar dudas, se debe entender que cada preferencia, modalidad y ejemplo generales y específicos de los grupos R1 se puede combinar con cada una de las preferencias, modalidades y ejemplos generales y específicos de los grupos R2 y/o R3 y/o R4 y/o R5 y/o R9 y que todas de dichas combinaciones quedan abarcadas por esta solicitud. Los diversos grupos funcionales y sustituyentes que constituyen los compuestos de la fórmula (I) típicamente se eligen de manera tal que el peso molecular del compuesto de la fórmula (I) no sea mayor de 1000. De manera más común, el peso molecular del compuesto es menor de 750, por ejemplo menor de 700, o menor de 650, o menor de 600, o menor de 550. De manera más preferida, el peso molecular es menor de 525 y, por ejemplo, es de 500 o menor. Los compuestos particulares de la invención son como se ilustran en los siguientes ejemplos y se seleccionan a partir de: 2-fenil-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina; 3-fenil-2-[3-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propionitrilo; 2-[4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-2-fenil-etilamina; 2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina; 2-[3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-¡l)-fenil]-1 -fenil-etilamina; 3-fenil-2-[3-(1 H-pirazol-4-il)-fen?l]-propilamina; 3-fenil-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propiIamina; {3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-femT]-propil}-metil-amina; {3-(3,4-difIuoro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amina; {3-(3-cloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amina; 3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propionamida; 3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propilamina; 3-(3,4-dicIoro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propilamina; 4-(4-cloro-fenil)-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina; 4-(4-metoxi-fenil)-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina; 4-(4-cloro-feniI)-1-metil-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina; 4-fenil-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina; 4-[4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-feniI]-4-fenil-piperidina; dimetil-{3-[4-(1 H-pirazol-4-iI)-fenil]-3-piridin-2-il-propil}-amina; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-eti!}-dimetil-amina; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil- amina; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etiI}-metil- -amina (R); {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amina (S); 4-{2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-morfolina; 4-{4-[1 -(4-cloro-fenil)-2-pirrolidin-1 -il-etil]-fenil}-1 H-pirazol; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-feniI]-etil}-isopropil-amina; dimetil-{2-fenil-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-amina; {2,2-bis-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-dimetil-amina; {2,2-bis-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amina; 2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina (R); 2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina (S); 2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-acetamida; 1-{2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-piperazina; 1 -{2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-feniI]-etil}-piperidina; 4-{4-[2-azetidin-1-il-1 -(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-1 H-pirazol; 1 -fenil-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina; 2-(4-cloro-fenil)-N-metil-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-acetamida; N-metil-2,2-bis-[4-(1 H-pirazol-4-il)-feniI]-acetamida; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amina; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-etil-amina; 4-{4-[1-(4-cloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etil]-fenil}-1 H-pirazol; metil-{2-(4-fenoxi-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-amina; {2-(4-metoxi-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amina; metil-{2-[4-(pirazin-2-iloxi)-fenil]-2-[4-(1 H-pirazol-4-¡l)-fenil]-etil}-amina; metil-{2-fenoxi-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-amina; 2-{(4-cloro-fenil)-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metoxi}-etilamina; 4-{4-[1 -(4-cloro-fenil)-3-pirrolidin-1 -il-propil]-fenil}-1 H-pirazol; 4-{4-[3-azetidin-1-il-1-(4-cloro-fenil)-propil]-fenil}-1 H-pirazol; metil-{3-naftalen-2-il-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-amina; dimetil-(4-{3-metilamino-1 -[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-fenil)-amina; {3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amina; 4-{4-[4-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-fenil}-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 3-(4-fenoxi-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propilamina; 1 -{(4-cloro-fenil)-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-piperazina; 1 -metil-4-{fenil-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-[1 ,4]diazepan; {3-(3-cloro-fenoxi)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amina; metil-{2-fenil-2-[6-(1 H-pirazol-4-il)-pirid¡n-3-¡l]-etil}-amina; 4-{4-[1 -(4-cloro-fenil)-3-imidazol-1 -il-propil]-fenil}-1 H-pirazol; 4-[4-(3-imidazol-1 -il-1 -fenoxi-propil)-fenil]-1 H-pirazol; 4-{4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenol; 1-{(4-cloro-fenil)-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-piperazina; {2-(4-fluoro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amina; {2-(3-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-feníl]-etil}-metil-amina; 4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina; 4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenilj-piperidina; 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propionamida; 2-(4-{2-metilamino-1 -[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-et¡l}-fenoxi)-isonicotinamida; {2-(3-cloro-fenoxi)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amina; 3-{2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamino}-propan-1 -ol; 2-{2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazoI-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol; 3-{2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamino}-propan-1 -ol; 2-{2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-ciclopropilmetil-amina; metil-[2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-2-(4-p¡r¡din-3-il-fenil)-etil]-amina; 4-{3-metilamino-1 -[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-fenol; 3-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propilamina; 4-(4-cloro-fenil)-4-[4-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina; 2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pírazol-4-il)-fenil]-morfolina; Acido (4-{4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenoxi)-acético; Ester metílico del ácido (4-{4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenoxi)-acético; 4-{4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-benzonitrilo; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amina; 1 -(4-cloro-fenil)-2-metilamino-1-[4-(1 H-pirazol-4-il)-feniI]-etanol; 2-amino-1 -(4-cloro-feniI)-1 -[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol; 4-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina; 4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-4-[4-(1 H-pirazoI-4-i()-fenil]-piperidina; 4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina; Acido 4-{4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin~4-il}-benzoico; 4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-[4,4']-bipiridinilo; 3-(3-cloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazo(-4-il)-fenil]-propilamina; 2-metilamino-1-(4-nitro-fenil)-1 -[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol; 2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina; 2-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina; 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-[6-(1 H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-propilamina; 2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina; 4-(2-cloro-3-fIuoro-fenil)-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenilj-piperidina; 1 -{(3,4-dicloro-fenil)-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-piperazina; 2-(3,4-dicloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina; {2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]- etilj-metil-amina; 4-{4-[2-azetidin-1 -il-1-(4-cloro-fenoxi)-etil]-fenil}-1 H-pirazol; 3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propilamina; {3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amina; 1 -{(3,4-dicloro-fenil)-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metiI}-piperazina; y C-(4-cloro-fenil)-C-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metilamina; y sales, solvatos, tautómeros y N-óxidos de los mismos. En una modalidad, el compuesto de la fórmula (I) se selecciona a partir del grupo que consiste de: {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amina (R); 4-(4-cloro-fenil)-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-feniI]-piperidina; 3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-feniI]-propilamina; 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propilamina; {3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amina; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-i!)-fenil]-etil}-dimetil-amina; y 2-(4-cloro-feniI)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina. Un subconjunto adicional de compuestos de la fórmula (I) consiste de 4-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]- piperidina; 2-(4-cloro-fen i l)-2-[4-(1 H-pirazoI-4-il)-fenil]-eti lamina (isómero R); y sales, solvatos, tautómeros y N-óxidos de los mismos.
Sales, solvatos, tautómeros. isómeros, N-óxidos, esteres, profármacos e isótopos En esta sección, al igual que en todas las otras secciones de esta solicitud , a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la fórmula (I) incluyen referencias a las fórmulas (la), (Ib), (I I), (I I I), (IV) y (V) y a todos los otros subgrupos, preferencias y ejemplos de las mismas como se definen en la presente invención. A menos que se especifique de otra manera, una referencia a un compuesto particular también incluye las formas iónicas, salinas, de solvato y protegidas del mismo, por ejemplo, como se discute más adelante. Muchos de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en forma de sales, por ejemplo, sales acidas de adición, o en algunos casos sales de bases orgánicas e inorgánicas tales como sales carboxilato, sulfonato y fosfato. Todas de dichas sales están dentro del campo de esta invención, y las referencias a compuestos de la fórmula (I) incluyen las formas salinas de los compuestos. Al igual que en la secciones precedentes de esta solicitud, todas las referencias a la fórmula (I) se deben tomar como referencia también a la fórmula (II) y a los subgrupos de la misma a menos que el contexto indique lo contrario. Las formas salinas se pueden seleccionar y preparar de conformidad con los métodos descritos en Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor) , Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, pasta dura, 388 páginas, agosto de 2002. Por ejemplo, las sales acidas de adición se pueden preparar disolviendo la base libre en un solvente orgánico en el cual una forma salina dada es insoluble o muy poco soluble y agregando después el ácido requerido en un solvente apropiado de modo tal que la sal se precipite de la solución. Las sales acidas de adición se puedan formar con una amplia variedad de ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Los ejemplos de sales acidas de adición incluyen las sales formadas con un ácido que se selecciona a partir del grupo que consiste de los ácidos acético, 2,2-dicloroacético, adípico, algínico, ascórbico (por ejemplo L-ascórbico), L-aspártico, bencensulfónico, benzoico, 4-acetamidobenzoico, butanoico, (+) alcanfórico, alcanfor-sulfónico, (+)-(1 S)-alcanfor-10-sulfónico, cáprico, caproico, caprílico, cinámico, cítrico, ciclámico, dodecilsulfúrico, etan-1 ,2-disulfónico, etansulfónico, 2-hidroxietanesulfónico, fórmico, fumáríco, galactáp'co, gentísico, glucoheptónico, D-glucónico, glucurónico (por ejemplo D-glucurónico), glutámico (por ejemplo L-glutámico), a-oxoglutárico, glicólico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico (por ejemplo (+)-L-láctico y (±)-DL-láctico), lactobiónico, maléico, málico, (-)-L-málico, malónico, (±)-DL-mandélico, metansulfónico, naftalensulfónico (por ejemplo naftalen-2-sulfónico), naftalen-1 ,5-disulfónico, 1 -hidroxi-2-naftoico, nicotínico, nítrico, oléico, orótico, oxálico, palmítico, pamóico, fosfórico, propiónico, L-piroglutámico, salicílico, 4-amino-salícilico, sebácico, esteárico, succínico, sulfúrico, tánico, (+)-L-tartárico, tiociánico, toluensulfónico (por ejemplo p-toluensulfónico), undecilénico y valérico, así como aminoácidos acilados y resinas de intercambio catiónico. Un grupo particular de sales acidas de adición incluye las sales que se forman con ácidos clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maléico, málico, isetiónico, fumárico, bencensulfónico, toluensulfónico, metansulfónico, etansulfónico, naftalensulfónico, valérico, acético, propanóico, butanoico, malónico, glucurónico y lactobiónico. Otro grupo de sales acidas de adición incluye sales que se forman a partir de los ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-láctico, fumárico, glucónico, glucurónico, hipúrico, clorhídrico, glutámico, DL-málico, metansulfónico, sebácico, esteárico, succíníco y tartárico. Los compuestos de la invención pueden existir como mono-sales o di-sales dependiendo del pKa del ácido a partir del cual se forma la sal. En los ácidos más fuertes, el nitrógeno básico del pirazol, así como el átomo de nitrógeno en el grupo NR2R3, puede tomar parte en la formación de la sal. Por ejemplo, en casos en los que el ácido tiene un pKa menor de 3 aproximadamente (por ejemplo un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido trifluoroacético), los compuestos de la invención típicamente forman sales con 2 equivalentes molares del ácido. Si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH puede ser -COO'), entonces se puede formar una sal con un catión apropiado. Los ejemplos de cationes inorgánicos apropiados incluyen, pero no se limitan a, iones de metal alcalino tales como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tales como Ca2+ y Mg2 +, y otros cationes tales como Al3+. Los ejemplos de cationes orgánicos apropiados incluyen, pero no se limitan a, ion amonio (es decir, NH4+) y iones de amonio sustituido (por ejemplo, NH3R\ NH2R2+, NHR3+, NR4+). Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituido apropiados son aquellos que se obtienen a partir de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como aminoácidos tales como lisina y arginina. Un ejemplo de un ion de amonio cuaternario común es N(CH3) +. En casos en los cuales los compuestos de la fórmula (I) contienen un grupo funcional amina, estos puede formar sales de amonio cuaternario, por ejemplo mediante reacción con un agente alquilante de conformidad con métodos bien conocidos por el experto en la técnica. Dichos compuestos de amonio cuaternario están dentro del campo de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo funcional amina también puede formar N-óxidos. Una referencia en la presente invención a un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo funcional amina también incluye el N-óxido. En casos en los que un compuesto contiene varios grupos funcionales amina, uno o más de un átomo de nitrógeno se puede oxidar para formar un N-óxido. Los ejemplos particulares de N-óxidos son los N-óxidos de una amina terciaria o un átomo de nitrógeno de un heterociclo nitrogenado. Los N-óxidos se puedan formar mediante tratamiento de la amina correspondiente con un agente oxidante tal como peróxido de hidrógeno o un per-ácido (por ejemplo un ácido peroxi-carboxílico), véase por ejemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a edición, Wiley Interscience, páginas. De manera más particular, los N-óxidos se pueden preparar utilizando el procedimiento de L. W. Deady {Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) en el cual el compuesto tipo amina se hace reaccionar con ácido m-cloroperoxibenzoico (MCPBA), por ejemplo, en un solvente inerte tal como diclorometano. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en un número de diferentes formas geométricas, isoméricas y tautoméricas y las referencias a compuestos de la fórmula (I) incluyen a todas de dichas formas. Para evitar dudas, en casos en los que un compuesto puede existir en una de varias formas geométricas, isoméricas o tautoméricas y únicamente se describe o muestre específicamente una de ellas, todas las otras también quedan abarcadas por la fórmula (I). Por ejemplo, en compuestos de la fórmula (I) el grupo pirazol puede tomar cualquiera de las siguientes dos formas tautoméricas A y B.
A B Para simplificar, la fórmula general (I) ilustra la forma A pero se debe considerar que la fórmula abarca tanto la forma A como la forma B. En casos en los que los compuestos de la fórmula (I) contienen uno o más centros quirales, y pueden existir en forma de dos o más isómeros ópticos, las referencias a compuestos de la fórmula (I) incluyen todas las formas isoméricas ópticas de los mismos (por ejemplo enantiómeros y diastereoisómeros), ya sea como isómeros ópticos individuales, o como mezclas de dos o más isómeros ópticos, a menos que el contexto requiera lo contrario. Por ejemplo, el grupo A puede incluir uno o más centros quirales. Por lo tanto, cuando E y R1 están ambos unidos al mismo átomo de carbono en el grupo enlazador A, dicho átomo de carbono típicamente es quiral y por lo tanto el compuesto de la fórmula (I) puede existir como un par de enantiómeros (o más de un par de enantiómeros en casos en los cuales está presente más de un centro quiral en el compuesto). Los isómeros ópticos se pueden caracterizar e identificar por su actividad óptica (es decir como isómeros + y -) o esto se pueden caracterizar en términos de su estereoquímica absoluta utilizando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, véase Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4a edición , John Wiley & Sons, New York, 1992, páginas 109-1 14, y véase también Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 1966, 5, 385-415. Los isómeros ópticos se pueden separar mediante un número de técnicas que incluyen cromatografía quiral (cromatografía sobre un soporte quiral) y dichas técnicas son bien conocidas por los expertos en la técnica. Como una alternativa a la cromatografía quiral, los isómeros ópticos se pueden separar formando sales diastereoisoméricas con ácidos quirales tales como ácido (+)-tartárico, ácido (-)-piroglutámico, ácido (-)-di-toIuloil-L-tartárico, ácido (+)-mandélico, ácido (-)-málico, y ácido (-)-alcanforsulfónico, separando los diastereoisómeros mediante cristalización preferencial, y disociando después las sales para producir el enantiómero individual de la base libre. En casos en los que los compuestos de la fórmula (I) existe como dos o más formas isoméricas ópticas, un enantiómero en un par de enantiómeros puede presentar ventajas sobre el otro enantiómero, por ejemplo, en términos de actividad biológica. Por lo tanto, en ciertas circunstancias, sería deseable utilizar como un agente terapéutico sólo uno de un par de enantiómeros, o únicamente uno de una pluralidad de diastereoisómeros. Por consiguiente, la invención provee composiciones que contienen un compuesto de la fórmula (I) que tiene uno o más centros quirales, en los cuales por lo menos 55% (por ejemplo por lo menos 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% o 95%) del compuesto de la fórmula (I) está presente como un isómero óptico individual (por ejemplo enantiómero o diastereoisómero). En una modalidad general, 99% o más (por ejemplo sustancialmente toda) de la cantidad total del compuesto de la fórmula (I) puede estar presente como un isómero óptico individual (por ejemplo enantiómero o diastereoisómero). Los esteres tales como esteres de ácido carboxílico y esteres aciloxi de los compuestos de la fórmula (I) que tienen un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo también quedan abarcados por la fórmula (I). En una modalidad de la invención, la fórmula (I) incluye dentro de su campo esteres de compuestos de la fórmula (I) que tienen un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. En otra modalidad de la invención, la fórmula (I) no incluye dentro de su campo esteres de compuestos de la fórmula (I) que tienen un grupo ácido carboxílico o un grupo hidroxilo. Los ejemplos de esteres son compuestos que contienen el grupo -C(=O)OR, en el cual R es un sustituyente tipo éster, por ejemplo un grupo alquilo de C1 -7, un grupo heterociclilo de C3-20, o un grupo arilo de C5-20, de preferencia un grupo alquilo de C?- . Los ejemplos particulares grupos tipo éster incluyen, pero no se limitan a, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3, y -C(=O)OPh. Los ejemplos de grupos aciloxi (éster invertido) quedan representados por -OC(=O)R, en el cual R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo de C?-7, un grupo heterociclilo de C3-20, o un grupo arilo de C -2o, de preferencia un grupo alquilo de C?- . Los ejemplos particulares de grupos aciloxi incluyen , pero no se limitan a, -OC(=O)CH3 (acetoxi), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph, y -OC(=O)CH2Ph. También quedan abarcados por la fórmula (I) cualesquiera formas polimórficas de los compuestos, solvatos (por ejemplo hidratos), complejos (por ejemplo complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas, o complejos con metales) de los compuestos, y profármacos de los compuestos. Con el término "profármacos" se quiere decir, por ejemplo, cualquier compuesto que se convierta in vivo en un compuesto de la fórmula (I) biológicamente activo. Por ejemplo, algunos profármacos son esteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil, fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=O)OR) es disociado para producir el fármaco activo. Dichos esteres se pueden formar mediante esterifícación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos ácido carboxílico (-C(=O)OH) en el compuesto precursor, con, en donde sea apropiado, antes de la protección de cualesquiera otros grupos reactivos presentes en el compuesto precursor, seguido por desprotección si fuera requerido. Los ejemplos de dichos esteres metabólicamente lábiles incluyen aquellos de la fórmula -C(=O)OR en la cual R es: alquilo de C1 -7 (por ejemplo, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -¡Bu, -tBu); aminoalquilo de C1-7 (por ejemplo, aminoetilo; 2-(N, N-dietilamino)etilo; 2-(4-morfoIino)etilo); y aciloxi-alquilo de C?- (por ejemplo, aciloximetilo; aciloxietilo; pivaloiloximetilo; acetoximetilo; 1 -acetoxietilo; 1 -(1 -metoxi-1 -metil)etil-carboníloxiet¡lo; 1 -(benzoiloxi)etilo; isopropoxi-carboniloximetilo; 1 -isopropoxi-carboniloxietilo; ciclohexil-carboniloximetilo; 1 -ciclohexil-carboniloxietilo; ciclohexiloxi-carboniloximetilo; 1 -ciclohexiloxi-carboniloxietilo; (4-tetrahidro-piran iloxi)-carboniloximetilo; 1 -(4-tetrahidropiraniloxí)-carbonil-oxietilo; (4-tetrahidropiranil)carboniloximetilo; y 1 -(4-tetrahidropiranil)-carboniloxietilo). Además, algunos profármacos son activados enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto el cual, después de reacción química adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, como en terapia de profármaco de enzima dirigida a antígeno (ADEPT por sus siglas en inglés), terapia de profármaco de enzima dirigida a gen (GDEPT por sus siglas en inglés) y terapia de profármaco de enzima dirigida a ligando (LIDEPT por sus siglas en inglés). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glucósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
Métodos para la preparación de compuestos de la fórmula (I) En esta sección, al igual que en todas las otras secciones de esta solicitud, a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la fórmula (I) incluyen referencias a las fórmulas (la), (Ib), (II), (III), (IV) y (V) y a todos los otros subgrupos, preferencias y ejemplos de las mismas como se definen en la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante reacción de un compuesto de la fórmula (X) con un compuesto de la fórmula (XI) o un derivado N-protegido del mismo: en la cual A, E, y R1 a R5 son como se definieron anteriormente en la presente invención, uno de los grupos X y Y es cloro, bromo o yodo o un grupo trifluorometansulfonato (triflato), y el otro de los grupos X y Y es un residuo boronato, por ejemplo un éster boronato o residuo de ácido borónico. La reacción se puede efectuar bajo condiciones típicas de copulación de Suzuki en presencia de un catalizador de paladio tal como bis(tri-r-butilfosfina)paladio y una base (por ejemplo un carbonato tal como carbonato de potasio). La reacción se puede efectuar en un sistema de solvente acuoso, por ejemplo etanol acuoso, y la mezcla de reacción típicamente se somete a calentamiento, por ejemplo a una temperatura mayor de 100°C. En el esquema de reacción 1 se muestra una ruta de síntesis ilustrativa que implica un paso de copulación de Suzuki. El material de partida para la ruta de síntesis mostrada en el esquema de reacción 1 es el aril-metil nitrilo o heteroarilmetilnitrilo halógeno-sustituido (XII) en el cual X es un átomo de cloro, bromo o yodo o un grupo triflato. El nitrilo (XI I) se condensa con el aldehido R1 CHO en presencia de un álcali tal como hidróxido de sodio o potasio en un sistema de solvente acuoso tal como etanol acuoso. La reacción se puede efectuar a temperatura ambiente. El derivado acrilonitrilo sustituido (XI I I) resultante se trata después con un agente reductor que reduzca selectivamente el doble enlace del alqueno sin reducir al grupo nitrilo. Para este propósito se puede utilizar un borohidruro tal como borohidruro de sodio para obtener el derivado acetonitrilo sustituido (XIV). La reacción de reducción típicamente se efectúa en un solvente tal como etanol y normalmente con calentamiento, por ejemplo a una temperatura de hasta 65°C aproximadamente. El nitrilo reducido (XIV) se copula después con el éster pirazol boronato (XV) bajo condiciones de copulación de Suzuki descritas anteriormente para obtener un compuesto de la fórmula (I) en el cual A-NR2R3 es un grupo acetonitrilo sustituido.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 X-E El compuesto acetonitrilo sustituido (XVI) se puede reducir después hasta la amina correspondiente (XVI I) mediante tratamiento con un agente reductor apropiado tal como níquel Raney y amoniaco en etanol. La ruta de síntesis mostrada en el esquema de reacción 1 da origen a compuestos tipo amino de la fórmula (I) en los cuales el grupo arilo o heteroarilo E está unido a la posición ß del grupo A con relación al grupo amino. Con el fin de producir compuestos amino de la fórmula (I) en los cuales R1 está unido a la posición ß con relación al grupo amino, los grupos funcionales en los dos materiales de partida en el paso de condensación se pueden invertir de modo tal que un compuesto de la fórmula X-E-CHO en la cual X es bromo, cloro, yodo o un grupo triflato se condensa con un compuesto de la fórmula R1-CH2-CN para producir un derivado acrilonitrilo sustituido el cual se reduce después hasta el derivado acetonitrilo correspondiente antes de la copulación con el pirazol boronato (XV) y reducción del grupo ciano hasta un grupo amino. Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R1 está unido a la posición a con relación al grupo amino se pueden preparar utilizando la secuencia de reacciones mostrada en el esquema de reacción 2. En el esquema de reacción 2, él material de partida es un reactivo de Grignard de aril-metilo o heteroarilmetilo halógeno-sustituido (XVIII , X = bromo o cloro) el cual se hace reaccionar con el nitrilo R1-CN en un éter seco tal como éter dietílico para producir una ¡mina intermediaria (no mostrada) la cual se reduce para producir la amina (XIX) utilizando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio. La amina (XIX) se puede hacer reaccionar con el éster boronato (XV) bajo condiciones de copulación de Suzuki descritas anteriormente para producir la amina (XX).
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 0) R1— CN X-E-CH^MgBr Et20 '2 R' (XVI 11) (¡i) L¡AIH4 X NH, (XIX) (XX) Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar a partir del compuesto nitrilo sustituido (XXI): en la cual PG es un grupo protector tal como un grupo tetrahidropiranilo. El nitrilo (XXI) se puede condensar con un aldehido de la fórmula R1-(CH2)r-CHO, en la cual r es 0 ó 1 , y el acrilonitrilo sustituido resultante se reduce posteriormente hasta el nitrilo sustituido correspondiente bajo condiciones análogas a aquellas indicadas en el esquema de reacción 1 anterior. El grupo protector PG se puede eliminar después utilizando un método apropiado. El compuesto nitrilo se puede reducir posteriormente hasta la amina correspondiente mediante el uso de un agente reductor apropiado como los descritos anteriormente. El compuesto nitrilo (XXI) también se puede hacer reaccionar con un reactivo de Grignard de la fórmula R1-(CH2)r- MgBr bajo condiciones de reacción de Grignard estándar seguido por desprotección para obtener un compuesto amino de la invención el cual tiene la estructura mostrada en la fórmula (XXI I).
En los procedimientos preparativos señalados anteriormente, la copulación del grupo arilo o heteroarilo E al pirazol se logra haciendo reaccionar un compuesto de tipo halógeno-pirazol o halógeno-arilo o heteroarilo con un éster boronato o ácido borónico en presencia de un catalizador de paladio y base. Muchos boronatos apropiados para uso en la preparación de los compuestos de la invención se pueden conseguir comercialmente, por ejemplo a partir de Boron Molecular Limited de Noble Park, Australia, o a partir de Combi-Blocks Inc, de San Diego, EUA. En casos en los cuales los boronatos no se puedan conseguir comercialmente, estos se pueden preparar utilizando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo como se describe en el artículo de revisión de N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457. Por lo tanto, los boronatos se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto bromado correspondiente con un alquil-litio tal como butil-litio y después haciendo reaccionar con un éster borato. El derivado éster boronato resultante, si se desea, se puede hidrolizar para obtener el ácido borónico correspondiente.
Los compuestos de la fórmula (I) en la cual el grupo A contiene un átomo de nitrógeno unido al grupo E se pueden preparar utilizando procedimientos de síntesis conocidos a partir de los compuestos de la fórmula (XXII I) o una forma protegida de los mismos. Los compuestos de la fórmula (XXI I I) se pueden obtener mediante una reacción de copulación de Suzuki de un compuesto de la fórmula (XV) (véase esquema de reacción 1 ) con un compuesto de la fórmula Br-E-NH2 tal como 4-bromoanilina.
Los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 y E están conectados al mismo átomo de carbono se pueden preparar como se muestra en el esquema de reacción 3.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Reacción de copulación de amida Reducción de amida En el esquema de reacción 3, se condensa un compuesto tipo aldehido (XXIV) en el cual X es bromo, cloro, yodo o un grupo triflato con cianoacetato de etilo en presencia de una base para obtener un intermediario éster de cianoacrilato (XXV). La condensación típicamente se efectúa en presencia de una base, de preferencia un no hidróxido tal como piperidina, mediante calentamiento bajo condiciones de Dean Stark. El intermediario cianoacrilato (XXV) se hace reaccionar después con un reactivo de Grignard R1 MgBr apropiado para introducir el grupo R1 mediante adición de Michael al doble enlace carbono-carbono de la porción acrilato. La reacción de Grignard se puede efectuar en un solvente no prótico polar tal como tetrahidrofurano a una temperatura baja, por ejemplo alrededor de 0°C. El producto de la reacción de Grignard es el éster del ácido ciano-propiónico (XXVI) y éste se somete a hidrólisis y descarboxilación para producir el derivado de ácido propiónico (XXVII). Los pasos de hidrólisis y des-carboxilación se pueden efectuar mediante calentamiento en un medio ácido, por ejemplo una mezcla de ácido sulfúrico y ácido acético. El derivado de ácido propiónico (XXVII) se convierte en la amida (XXVI I I) mediante reacción con una amina HNR2R3 bajo condiciones apropiadas para formar un enlace tipo amida. La reacción de copulación entre el derivado de ácido propiónico (XXVII) y la amina HNR2R3 de preferencia se efectúa en presencia de un reactivo del tipo comúnmente utilizado en la formación de enlaces peptídicos. Los ejemplos de dichos reactivos incluyen 1 ,3-diciclohexilcarbodi-imida (DCC) (Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067), 1 -etil-3-(3'-dimetil-aminopropil)-carbodi-imida (referida en la presente invención ya sea como EDC o EDAC) (Sheehan ef al, J. Org. Chem., 1961, 26, 2525), agentes de copulación basados en uronio tales como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-/V, ?/,/V', ?/'-tetrametiluronio (HATU) y agentes de copulación basados en fosfonio tales como hexafluorofosfato de 1 -benzo-triazoliloxitris-(pirrolid¡no)fosfonio (PyBOP) (Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 31_, 205). Los agentes de copulación basados en carbodi-imida se utilizan en forma conveniente en combinación con 1 -hidroxi-7-azabenzotriazoI (HOAt) (L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc., 1993, 1 15. 4397) o 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) (Konig et al, Chem. Ber. , 103, 708, 2024-2034). Los reactivos de copulación preferidos incluyen EDC (EDAC) y DCC en combinación con HOAt o HOBt. La reacción de copulación típicamente se efectúa en un solvente no prótico, no acuoso tal como acetonitrilo, dioxano, sulfóxido de dimetilo, diclorometano, dimetilformamida o N-metilpirrolidina, o en un solvente acuoso opcionalmente junto con uno o más co-solventes miscibles. La reacción se puede efectuar a temperatura ambiente o, en casos en que los reactantes sean menos (por ejemplo en el caso de anilinas con poca densidad electrónica que tienen grupos atrayentes de electrones tales como grupos sulfonamida) a una temperatura apropiadamente elevada.
La reacción se puede efectuar en presencia de una base no interferente, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina o N, ?/-di-isopropiletilamina. En casos en los que la amina HNR2R3 sea amoniaco, la reacción de copulación de amida se puede efectuar utilizando 1 , 1 '-carbonildi-imidazol (CDI) para activar al ácido carboxílico antes de la adición de amoniaco. Como una alternativa, se puede utilizar un derivado reactivo del ácido carboxílico, por ejemplo un anhídrido o cloruro de ácido. La reacción con un derivado reactivo tal como un anhídrido típicamente se logra agitando la amina y anhídrido a temperatura ambiente en presencia de una base tal como piridina. La amida (XXVI I I) se puede convertir en un compuesto de la fórmula (XXX) (el cual corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en la cual A tiene un sustituyente oxo enseguida del grupo NR2R3) mediante reacción con un boronato (XV) bajo condiciones de copulación de Suzuki como se describió anteriormente. La amida (XXX) se puede reducir posteriormente utilizando un agente reductor tipo hidruro tal como hidruro de litio y aluminio en presencia de cloruro de aluminio para producir una amina de la fórmula (XXXI) (la cual corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en la cual A es CH-CH2-CH2-). La reacción de reducción típicamente se efectúa en un solvente tipo éter, por ejemplo éter dietílico, con calentamiento a la temperatura de reflujo del solvente.
En lugar de hacer reaccionar la amida (XXVI II) con el boronato (XV), la amida en cambio se puede reducir con hidruro de litio y aluminio/cloruro de aluminio, por ejemplo en un solvente tipo éter a temperatura ambiente, para obtener la amina (XXIX) la cual se hace reaccionar después con el boronato (XV) bajo condiciones de copulación de Suzuki descritas anteriormente para obtener la amina (XXX). Con el fin de obtener el homólogo de la amina (XXIX) que contiene un grupo metileno menos, el ácido carboxílico (XXVII) se puede convertir en la azida utilizando métodos estándar y sometiendo a una transposición de Curtius en presencia de un alcohol tal como alcohol bencílico para producir un carbonato (véase Advanced Organic Chemistry, 4a edición, por Jerry March, John Wiley & sons, 1992, páginas 1091 -1092). El bencilcarbamato puede funcionar como un grupo protector para la amina durante el paso subsiguiente de copulación de Suzuki, y la porción benciloxicarbonilo en el grupo carbamato se puede eliminar posteriormente utilizando métodos estándar después del paso de copulación. De manera alternativa, el grupo bencilcarbamato se puede tratar con un agente reductor tipo hidruro tal como hidruro de litio y aluminio para producir un compuesto en el cual NR2R3 es un grupo metilamino en lugar de un grupo amino. Los compuestos intermediarios de la fórmula (X) en la cual la porción X es un átomo de cloro, bromo o yodo y A es un grupo CH-CH2- se pueden preparar mediante la aminación reductiva de un compuesto tipo aldehido de la fórmula (XXXII): (XXXI I) con una amina de la fórmula HNR2R3 bajo condiciones de aminación reductiva estándar, por ejemplo en presencia de cianoborohidruro de sodio en un solvente tipo alcohol tal como metanol o etanol. El compuesto aldehido (XXXII) se puede obtener mediante oxidación del alcohol correspondiente (XXXII I) utilizando, por ejemplo, el peryodinano de Dess-Martin (véase Dess, D.B.; Martin, J.C. J. Org. Soc, 1983, 48, 4155 y Organic Syntheses, Vol. 77, 141 ).
Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales A, N y R2 forman juntos un grupo cíclico, se pueden formar mediante copulación de Suzuki de un compuesto boronato de la fórmula (XV) con un intermediario cíclico de la fórmula (XXXIV) o un derivado N-protegido del mismo.
(XXXIV) Los intermediarios cíclicos de la fórmula (XXXIV), en los cuales R1 es un grupo arilo tal como un grupo fenilo opcionalmente sustituido, se pueden formar mediante alquilación de Friedel Crafts de un compuesto arilo R1-H con un compuesto de la fórmula (XXXV): (XXXV) La alquilación típicamente se efectúa en presencia de un ácido de Lewis tal como cloruro de aluminio a una temperatura reducida, por ejemplo menor de 5°C. Se ha descubierto que la reacción de Friedel Crafts es de aplicabilidad general a la preparación de una gama de intermediarios de la fórmula (X). Por consiguiente, en un método general de preparación de compuestos de la fórmula (X), un compuesto de la fórmula (LXX): R2 I HO /N^ 3 A R i E I X (LXX) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula R1-H bajo condiciones de alquilación de Friedel Crafts, por ejemplo en presencia de un halogenuro de aluminio (por ejemplo AICI3). En un método adicional para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en la cual la porción NR2R3 está unida a un grupo CH de la porción A, un aldehido de la fórmula (XXXVI) puede estar copulado con una amina de la fórmula HNR2R3 bajo condiciones de aminación reductiva como se describió anteriormente. En las fórmulas (XXXVI) y (XXXVI I), A' es el residuo del grupo A - es decir, las porciones A' y CH2 forman juntas al grupo A. El aldehido (XXXVII) se pueden formar mediante oxidación del alcohol correspondiente utilizando, por ejemplo, peryodinano de Dess-Martin.
(XXXVI) (XXXVI I) También se puede utilizar un procedimiento de alquilación de Friedel Crafts del tipo descrito anteriormente para la síntesis de intermediarios de la fórmula (XXXIV) para preparar los intermediarios de la fórmula (X) en la cual X es bromo. Un ejemplo de dicho procedimiento se muestra en el esquema de reacción 4.
ESQUEMA DE REACCIÓN 4 El material de partida para la ruta de síntesis mostrada en el esquema de reacción 4 es el epóxido (XXXVIII) el cual se puede obtener comercialmente o se puede preparar utilizando métodos bien conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo mediante reacción del aldehido Br-E-CHO con yoduro de trimetiisulfonio. El epóxido (XXXVI I I) se hace reaccionar con una amina HNR2R3 bajo condiciones apropiadas para una reacción de apertura de anillo con el epóxido para producir un compuesto de la fórmula (XXXIX). La reacción de apertura de anillo se puede efectuar en un solvente polar tal como etanol a temperatura ambiente u opcionalmente con calentamiento suave, y típicamente con un exceso grande de la amina. La amina (XXXIX) se hace reaccionar después con un compuesto arilo R1 H, típicamente un compuesto fenilo, que pueda participar en una alquilación de Friedel Crafts (véase por ejemplo Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, páginas 534-542).
Por lo tanto, la amina de la formula (XXXIX) típicamente se hace reaccionar con el compuesto arilo R1 H en presencia de un catalizador de cloruro de aluminio a o cerca de la temperatura ambiente. En casos en los que el compuesto arilo R1 H es un líquido, por ejemplo como en el caso de un metoxibenceno (por ejemplo anisol) o un halogenobenceno tal como clorobenceno, el compuesto arilo puede servir como el solvente. De lo contrario se puede utilizar un solvente menos reactivo tal como nitrobenceno. La alquilación de Friedel Crafts del compuesto R1 H con la amina (XXXIX) permite obtener un compuesto de la fórmula (XL) el cual corresponde a un compuesto de la fórmula (X) en la cual X es bromo y A es CHCH2. El intermediario hidroxi (XXXIX) en el esquema de reacción 4 también se puede utilizar para preparar compuestos de la fórmula (X) en los cuales el átomo de carbono del grupo enlazador A de tipo hidrocarburo adyacente al grupo R1 está reemplazado con un átomo de oxígeno. Por lo tanto, se puede hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (XXXIX), o un derivado N-protegido del mismo (en el cual R2 o R3 son hidrógeno) con un compuesto fenólico de la fórmula R1-OH bajo condiciones de alquilación de Mitsunobu, por ejemplo en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina. La reacción típicamente se efectúa en un solvente no prótico polar tal como tetrahidrofurano a una temperatura moderada tal como temperatura ambiente. Un uso adicional del intermediario hidroxi (XXXIX) es para la preparación del compuesto fluorado correspondiente. Por lo tanto, el grupo hidroxi puede ser reemplazado por flúor mediante reacción con el complejo piridina.fluoruro de hidrógeno (reactivo de Olah). El intermediario fluorado se puede someter después a una reacción de copulación de Suzuki para obtener un compuesto de la fórmula (I) con un grupo hidrocarburo fluorado A. De manera alternativa, se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) copulando primero el intermediario hidroxi (XXXIX) , o una forma protegida del mismo, con un ácido pirazol borónico o boronato bajo condiciones de Suzuki y remplazando después el grupo hidroxi en el compuesto de la fórmula (I) resultante con flúor utilizando el complejo piridina:fluoruro de hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales la porción: es un grupo: R2 R1-O-CH-A"-N 1 x 3 E R en el cual A" es el residuo hidrocarburo del grupo A, se pueden preparar mediante la secuencia de reacciones mostrada en el esquema de reacción 5.
ESQUEMA DE REACCIÓN 5 R'MgBr R" I X-E-CHO X-E-CH-OH Como se muestra en el esquema de reacción 5, el aldehido (XXIV) se hace reaccionar con un reactivo de Grignard R1 MgBr bajo condiciones de Grignard estándar para obtener el alcohol secundario (XLI). El alcohol secundario se puede hacer reaccionar después con un compuesto de la fórmula (XLI I) en la cual R2 y R3 representan los grupos R2 y R3 o un grupo amino-protector, A" es el resid uo del grupo A, y X' representa un grupo hidroxi o un grupo saliente.
El grupo protector amina puede ser, por ejemplo, un grupo ftalolilo en cuyo caso NR2 R3 es un grupo ftalimido. Cuando X' es un grupo hidroxi, la reacción entre el compuesto (XLI) y (XLII) puede tomar forma de una reacción de condensación catalizada con ácido toluensulfónico. De manera alternativa, cuando X' es un grupo saliente tal como halógeno, el alcohol (XLI) se puede tratar primero con una base fuerte tal como hidruro de sodio para formar el alcoholato el cual reacciona después con el compuesto (XLI I). El compuesto de la fórmula (XLI I I) resultante se somete después a una reacción de copulación de Suzuki con el reactivo pirazol boronato (XV) bajo condiciones típicas de copulación de Suzuki del tipo descritas anteriormente para obtener un compuesto de la fórmula (XLIV). El grupo protector se puede eliminar después del grupo amina protegida NR2 R3' para producir un compuesto de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales la porción: es un grupo: R2 R1— O-CH-A"-N 1 N 3 E R en el cual A" es el residuo hidrocarburo del grupo A, se pueden preparar utilizando la secuencia de reacciones mostrada en el esquema de reacción 6.
ESQUEMA DE REACCIÓN 6 O . /A"-CI NaBH4 HO. .A"-Cl E I (XLVI) X X (XLV) DEAD Ph3P R1OH R¿ R— O. ,A"-N HNR2R3 R1— O^ /A"~CI R- (XLVIII) X (XLVII) X El material de partida en el esquema de reacción 6 es el compuesto cloroacilo (XLV) el cual se puede preparar utilizando métodos descritos en la literatura (por ejemplo el método descrito en J. Med. Chem. , 2004, 47, 3924-3926) o métodos análogos al mismo. El compuesto (XLV) se convierte en el alcohol secundario (XLVI) mediante reducción con un agente reductor tipo hidruro tal como borohidruro de sodio en un solvente polar tal como agua/tetrahidrofurano. El alcohol secundario (XLVI) se puede hacer reaccionar con un compuesto fenólico de la fórmula R1-OH bajo condiciones de alquilación de Mitsunobu, por ejemplo en presencia de azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina, como se describió anteriormente, para obtener el compuesto éter de arilo (XLVI I). El átomo de cloro en el compuesto éter de arilo (XLVII) se desplaza después mediante reacción con una amina HNR2R3 para producir un compuesto de la fórmula (XLVI I I). La reacción de desplazamiento nucleofílico se puede efectuar calentando la amina con el éter arílico en un solvente polar tal como un alcohol a una temperatura elevada, por ejemplo 100°C aproximadamente. El calentamiento se puede lograr en forma conveniente utilizando un calentador de microondas. La amina resultante (XLVI I I) se puede someter después a un procedimiento de copulación de Suzuki con un boronato de la fórmula (XV) como se describió anteriormente para obtener el compuesto (XLIX). En una variación de la secuencia de reacción mostrada en el esquema de reacción 6, el alcohol secundario (XLVI) se puede someter a una reacción de desplazamiento nucleofílico con una amina HNR2R3 antes de introducir el grupo R1 por medio de la reacción formadora de éter de Mitsunobu.
Otra ruta para los compuestos de la fórmula (I) en los cuales E y R1 están unidos al mismo átomo de carbono en el grupo A se ilustra en el esquema de reacción 7.
ESQUEMA DE REACCIÓN 7 En el esquema de reacción 7, se hace reaccionar un ácido pirazolil borónico N-protegido (L) bajo condiciones de copulación de Suzuki con el compuesto ciano X-E-CN en el cual X típicamente es un halógeno tal como bromo o cloro. El grupo protector PG en la posición 1 del anillo pirazol puede ser, por ejemplo, un grupo trifenilmetilo (tritilo). El ácido borónico (L) se puede preparar utilizando el método descrito en el documento EP 1382603 o métodos análogos al mismo. El nitrilo (Ll) resultante se puede hacer reaccionar después clon un reactivo de Grignard R1-MgBr para introducir el grupo R1 y formar la cetona (Lll). La cetona (Ll l) se convierte en la enamina (LIV) mediante reacción con el compuesto difenilfosfinoilmetilamina (Lili) en presencia de una base fuerte tal como un alquil-litio, en particular butil-litio. La enamina (LIV) se somete después a hidrogenación sobre un catalizador de Pd sobre carbón para reducir el doble enlace de la enamina y eliminar el grupo 1 -fenetilo. En casos en los que el grupo protector PG sea un grupo tritilo, la hidrogenación también elimina al grupo tritilo, con lo cual se produce un compuesto de la fórmula (LV). De manera alternativa, la enamina (LIV) se puede reducir con un agente reductor tipo hidruro bajo las condiciones descritas en Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 1 309-1 316 y se . somete a separación quiral. La remoción del grupo protector 2-fenetilo y del grupo protector PG produce después una forma ópticamente activa del compuesto de la fórmula (LV). Los intermediarios de la fórmula (X) en la cual A y R2 se enlazan para formar un anillo que contiene un átomo de oxígeno se pueden preparar utilizando el método general ilustrado en el esquema de reacción 8.
ESQUEMA DE REACCIÓN 8 O R; ,O T SI E NaH E I I X (LVII) X En el esquema de reacción 8, una cetona (LVI) se hace reaccionar con yoduro de trimetiisulfonio para formar el epóxido (LVII). La reacción típicamente se efectúa en presencia de una base de hidruro tal como hidruro de sodio en un solvente polar tal como sulfóxido de dimetilo. El epóxido (LVI I) se somete a una reacción de apertura de anillo con etanolamina en presencia de una base no interferente tal como trietilamina en un solvente polar tal como un alcohol (por ejemplo isopropanol), normalmente con calentamiento suave (por ejemplo hasta 50°C aproximadamente. El alcohol secundario resultante se cicliza después para formar el anillo morfolina mediante tratamiento con ácido sulfúrico concentrado en un solvente tal como diclorometano etanólico. El intermediario morfolina (LIX) se puede hacer reaccionar después con el boronato (XV) bajo condiciones de copulación de Suzuki para obtener el compuesto de la fórmula (LX), el cual corresponde a un compuesto de la fórmula (I) en el cual A-NR R3 forma un grupo morfolina. En lugar de hacer reaccionar el epóxido (LVI I) con etanolamina, éste se puede hacer reaccionar en cambio con mono-alquilaminas o dialquilaminas con lo cual se provee una ruta para compuestos que contienen la porción: Los compuestos en los cuales R2 y R3 son ambos hidrógeno se pueden preparar haciendo reaccionar el epóxido (LVI I) con ftalimida de potasio en un solvente polar tal como DMSO. Durante el paso de copulación de Suzuki, el grupo ftalimida puede experimentar hidrólisis parcial para producir el ácido ftalámico correspondiente el cual se puede disociar utilizando hidrazina para obtener el grupo amino NH2. De manera alternativa, el ácido ftalámico se puede volver a ciclizar hasta la ftalimida utilizando un reactivo estándar formador de amida y el grupo ftaloilo se elimina después utilizando hidrazina para obtener la amina. Una ruta de síntesis adicional para compuestos de la fórmula (I) en la cual A y NR2R3 se combinan para formar un grupo cíclico se ilustra en el esquema de reacción 9.
ESQUEMA DE REACCIÓN 9 Rl CL .PG ~N' E I X (LXI) Cl (LXII) base En el esquema de reacción 9, el material de partida (LXI) típicamente es un di-aril/heteroaril metano en el cual uno o ambos de los grupos arilo/heteroarilo puede estabilizar o facilitar la formación de un anión que se forma en el grupo metileno entre E y R1. Por ejemplo, R1 puede ser en forma conveniente un grupo piridina. El material de partida (LXI) se hace reaccionar con el compuesto bis-2-cloroetilamina N-protegido (LXI I) en presencia de una base fuerte no interferente tal como hexametildisilazida de sodio en un solvente polar tal como tetrahidrofurano a una temperatura reducida (por ejemplo alrededor de 0°C) para obtener el intermediario cíclico N-protegido (LXI I I). El grupo protector puede ser cualquier grupo protector de amina estándar tal como un grupo Boc. Después de la ciclización, el intermediario (LXI I I) se copula a un boronato de la fórmula (XV) bajo condiciones de copulación de Suzuki y después se desprotege para obtener el compuesto de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales la porción: R¿ R— A-N RJ es un grupo: en la cual "Alk" es un grupo alquilo pequeño tal como metilo o etilo, se pueden formar med iante la ruta de síntesis ¡lustrada en el esquema de reacción 1 0.
ESQUEMA DE REACCIÓN 10 R' ,CO2H R- .CO2Me eOH/H+ (LXIV) X (LXV) LDA Alk-I HNR2R3 (LXVIII) (LXIX) En el esquema de reacción 1 0, se esterifica un ácido carboxílico de la fórmula (LXIV) mediante tratamiento con metanol en presencia de un catalizador ácido tal como ácido clorhídrico. El éster (LXV) se hace reaccionar después con una base fuerte tal como di-isopropilamida de litio (LDA) y un yoduro de alquilo tal como yoduro de metilo a temperatura reducida (por ejemplo entre 0°C y -78°C). El éster ramificado (LXVI) se hidroliza después hasta el ácido (LXVI I) y se copula con una amina HNR2R3 bajo condiciones estándar formadoras de amida del tipo descrito anteriormente. La amida (LXVIII) se puede reducir después hasta la amina (LXIX) utilizando hidruro de litio y aluminio, y la amina (LXIX) se hace reaccionar después con un pirazol boronato o ácido borónico bajo condiciones de copulación de Suzuki para obtener un compuesto de la fórmula (I). Una vez formados, muchos compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en otros compuestos de la fórmula (I) utilizando inter-conversiones de grupo funcional estándar. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) que los cuales la porción NR2R3 forma parte de un grupo nitrilo se puede reducir hasta la amina correspondiente. Los compuestos en los cuales NR2R3 es un grupo NH2 se pueden convertir en la alquilamina correspondiente mediante alquilación reductiva, o hasta un grupo cíclico. Los compuestos en los cuales R1 contiene un átomo de halógeno tal como cloro o bromo se pueden utilizar para introducir un sustituyente de grupo arilo o heteroarilo en el grupo R1 mediante una reacción de copulación de Suzuki. Los ejemplos adicionales de interconversiones de un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I) se pueden encontrar en los ejemplos más adelante. Los ejemplos adicionales de interconversiones de grupo funcional y los reactivos y condiciones para efectuar dichas conversiones se pueden encontrar en, por ejemplo, Advanced Organic Chemistry, de Jerry March, 4a edición, 1 19, Wiley Interscience, New York, Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1 -17, John Wiley, publicado por Mary Fieser (ISBN: 0-471 -58283-2), y Organic Syntheses, volúmenes 1-8, John Wiley, publicado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471 -31 192-8). En muchas de las reacciones descritas anteriormente, podría ser necesario proteger uno o más grupos para evitar que la reacción tome lugar en un sitio indeseable en la molécula. Los ejemplos de grupos protectores y métodos para proteger y desproteger grupos funcionales, se pueden encontrar en Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3a edición; John Wiley and Sons, 1999). Un grupo hidroxi se puede proteger, por ejemplo, como un éter (-OR) o como un éster (-OC(=O)R), por ejemplo, como: un éter t-butilo; un éter bencilo, benzhidrilo (difenilmetilo) , o tritilo (trifenilmetilo); un éter trimetilsililo o t-butildimetilsililo; o un éster acetilo (-OC(=O)CH3 l -OAc). Un grupo aldehido o cetona se puede proteger, por ejemplo, como un acetal (R-CH(OR)2) o cetal (R C(OR)2), respectivamente, en los cuales el grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter (>C(OR)2), mediante reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehido o cetona se puede regenerar fácilmente mediante hidrólisis utilizando un exceso grande de agua en presencia de ácido. Un grupo amina se puede proteger, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO-OR), por ejemplo, como: una metilamida (-NHCO-CH3); una benciloxiamida (-NHCO-OCH2C6H5 ! -NH-Cbz); como una t-butoxi-amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); una 2-bifenil-2-propoxi-amida (-NHCO-OC(CH3) C6H4C6H5) -NH-Bpoc), como una 9-fluorenilmetoxi-amida (-NH-Fmoc), como una 6-nitrovera-triloxí-amida (-NH-Nvoc), como una 2-trimetilsililetiloxi-amida (-NH-Teoc), como una 2,2,2-tricloroetiloxi-amida (-NH-Troc), como una aliloxi-amida (-NH-Alloc), o como una 2-(fenilsulfonil)etiloxi-amida (-NH-Psec). Otros grupos protectores para aminas, tales como aminas cíclicas y grupos N-H heterocíclicos, incluyen grupos toluensulfonilo (tosilo) y metansulfonilo (mesilo) y grupos bencilo tales como un grupo para-metoxibencilo (PMB). Un grupo ácido carboxílico se puede proteger como un éster por ejemplo, como: un éster alquilo de C?_7 (por ejemplo, un éster metílico; un éster t-butílico); un éster halogenoalquílico de C?.7 (por ejemplo, un éster trihalogenoalquílico de C1 -7); un éster tri-alquil(C?-7)-silil-alquílico de C1 -7; o un éster aril(C5-20)-alquílico de C?-7 (por ejemplo, un éster bencílico; un éster nitrobencílico); o como una amida, por ejemplo, como una metilamida. Un grupo tiol se puede proteger, por ejemplo, como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un bencil-tioéter; un éter acetamidometílico (-S-CH2NHC(=O)CH3). La posición 1 (H) del grupo pirazol en los compuestos de la fórmula (I) o sus precursores se puede proteger utilizando una variedad de grupos, y el grupo protector se selecciona de conformidad con la naturaleza de las condiciones de reacción a las cuales se expone el grupo. Los ejemplos de grupos protectores para el N-H del pirazol incluyen grupos tetrahidropiranilo, bencilo y 4-metoxibencilo. Muchos de los intermediarios químicos descritos anteriormente son novedosos y dichos intermediarios novedosos forman un aspecto adicional de la invención .
Formulaciones farmacéuticas Aunque es posible que el compuesto activo se administre solo, se prefiere presentarlo como una composición farmacéutica (por ejemplo formulación) que comprenda por lo menos un compuesto activo de la invención junto con uno o más vehículos, coadyuvantes, excipientes, diluyentes, materiales de relleno, reguladores de pH, estabilizadores, conservadores, lubricantes, u otros materiales farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica y opcionalmente otros agentes terapéuticos o profilácticos. Por lo tanto, la presente invención también provee composiciones farmacéuticas, como las definidas anteriormente, y métodos para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar por lo menos un compuesto activo, como el definido anteriormente, junto con uno o más vehículos, excipientes, reguladores de pH, coadyuvantes, estabilizadores, u otros materiales farmacéuticamente aceptables, como los descritos en la presente invención. El término "farmacéuticamente aceptable" tal como se utiliza en la presente invención pertenece a compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación las cuales son, dentro del campo del juicio médico fundamentado, apropiadas para uso en contacto con los tejidos de un individuo (por ejemplo humano) sin toxicidad excesiva, irritación , respuesta alérgica, u otro problema o complicación, conmensurado con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, excipiente, etc. , también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la invención provee compuestos de la fórmula (I) y subgrupos de los mismos como los definidos en la presente invención en forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en cualquier forma apropiada para administración por vía oral, parenteral, tópica, intra-nasal, oftálmica, ótica, rectal, intra-vaginal, o transdérmica. En casos en los que las composiciones estén diseñadas para administración por vía parenteral, éstas se pueden formular para administración por vía intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o para suministro directo a un órgano o tejido objetivo mediante inyección, infusión u otros medios de suministro.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración por vía parenteral incluyen soluciones acuosas y no acuosas estériles las cuales pueden contener anti-oxidantes, reguladores de pH, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas las cuales pueden incluir agentes para suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en contenedores de dosis unitaria o de dosis múltiple, por ejemplo ampolletas selladas y frascos, y se pueden almacenar en una condición de secado por congelamiento (liofilizada) que requiera únicamente la adición de vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, granulos y tabletas. En una modalidad preferida de la invención, la composición farmacéutica está en una forma apropiada para administración por vía intravenosa (i.v.), por ejemplo mediante inyección o infusión. En otra modalidad preferida, la composición farmacéutica está en forma apropiada para administración por vía subcutánea (s.c.). Las formas de dosificación farmacéuticas apropiadas para administración por vía oral incluyen tabletas, cápsulas, capletas, pildoras, pastillas, jarabes, soluciones, polvos, granulados, elíxires y suspensiones, tabletas sublinguales, obleas o parches y parches bucales. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (I) se pueden formular de conformidad con técnicas conocidas, véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EUA. Por lo tanto, las composiciones para tableta pueden contener una dosis unitaria de compuesto activo junto con un diluyente o vehículo inerte tal como un azúcar o alcohol de azúcar, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente no derivado de azúcar tal como carbonato de sodio, fosfato de calcio, carbonato de calcio, o una celulosa o derivado de la misma tal como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y almidones tales como almidón de maíz. Las tabletas también pueden contener ingredientes normales tales como agentes aglutinantes y para granulación tales como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por ejemplo polímeros entrelazados susceptibles de expansión tales como carboximetilcelulosa entrelazada), agentes lubricantes (por ejemplo estearatos), conservadores (por ejemplo parabenos), antioxidantes (por ejemplo BHT), agentes reguladores de pH (por ejemplo reguladores de pH a base de fosfato o citrato) y agentes efervescentes tales como mezclas de citrato/bicarbonato. Dichos excipientes son bien conocidos y no es necesario discutirlos con mayor detalle en la presente invención. Las formulaciones para cápsula pueden ser de la variedad de gelatina dura o de gelatina blanda y pueden contener al componente activo en forma sólida, semi-sólida, o líquida. Las cápsulas de gelatina se pueden formar a partir de gelatina de origen animal o de equivalentes de la misma sintéticos u obtenidos a partir de vegetales. Las formas de dosificación sólidas (por ejemplo, tabletas, cápsulas, etc.) pueden estar recubiertas o no recubiertas, pero típicamente tienen un recubrimiento, por ejemplo un recubrimiento de película protectora (por ejemplo una cera o barniz) o un recubrimiento para control de liberación. El recubrimiento (por ejemplo un polímero tipo Eudragit™) puede estar diseñado para liberar al componente activo en un sitio deseado dentro del tracto gastrointestinal. Por lo tanto, el recubrimiento se puede seleccionar de manera tal que se degrade bajo ciertas condiciones de pH dentro del tracto gastrointestinal, con lo cual se libera en forma selectiva el compuesto en el estómago o en el íleo o duodeno. En lugar de, o además de, un recubrimiento, el fármaco se puede presentar en una matriz sólida que comprenda un agente para control de liberación, por ejemplo, un agente para retraso de liberación el cual puede estar adaptado para liberar en forma selectiva el compuesto bajo condiciones de acidez o alcalinidad variables en el tracto gastrointestinal. De manera alternativa, el material de la matriz o recubrimiento retardante de liberación puede tomar forma de un polímero susceptible de erosión (por ejemplo un polímero de anhídrido maléico) el cual se erosiona en forma sustancialmente continua en las formas de dosificación que pasan a través del tracto gastrointestinal. Como una alternativa adicional, el compuesto activo se puede formular en un sistema de suministro que provea el control osmótico de la liberación del compuesto. Las formulaciones de liberación osmótica y otras formulaciones para liberación retardada o de liberación sostenida se pueden preparar de conformidad con métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las composiciones para uso tópico incluyen ungüentos, cremas, aspersiones, parches, geles, gotas líquidas e insertos (por ejemplo insertos intra-oculares). Dichas composiciones se pueden formular de conformidad con métodos conocidos. Las composiciones para administración por vía parenteral típicamente se presentan como soluciones acuosas u oleosas estériles o suspensiones finas, o se pueden proveer en forma de polvo estéril finamente dividido para reconstitución en forma extemporánea con agua estéril para inyección . Los ejemplos de formulaciones para administración rectal o intra-vaginal incluyen óvulos farmacéuticos y supositorios los cuales, por ejemplo, se pueden formar a partir de un material configurado mediante moldeo o ceroso que contiene al compuesto activo.
Las composiciones para administración por inhalación pueden tomar la forma de composiciones en polvo respirables o aspersiones de líquido o polvo, y se pueden administrar en forma estándar utilizando dispositivos de inhalador de polvo o dispositivos surtidores de aerosol. Dichos dispositivos son bien conocidos. Para administración por inhalación, las formulaciones en polvo típicamente comprenden al compuesto activo junto con un diluyente en polvo sólido, inerte, tal como lactosa. Los compuestos de las invenciones por lo general se presentan en formas de dosificación unitaria y, como tal, típicamente contienen compuesto suficiente para proveer un nivel deseado de actividad biológica. Por ejemplo, una formulación pretendida para administración por vía oral puede contener desde 1 nanogramo hasta 2 mg, por ejemplo 0.1 mg hasta 2 gramos de ingrediente activo, de manera más común desde 10 mg hasta 1 gramo, por ejemplo 50 mg hasta 500 mg , o 0.1 mg hasta 2 mg. El compuesto activo se administra a un paciente en necesidad de lo mismo (por ejemplo un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado.
Actividad inhibidora de proteína cinasa La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de proteína cinasa A y proteína cinasa B se puede medir utilizando las pruebas indicadas en los ejemplos más adelante y el nivel de actividad presentada por un compuesto dado se puede definir en términos del valor de Cl50. Los compuestos preferidos de la presente invención son compuestos que tienen un valor de CI50 menor de 1 µM, de manera más preferida menor de 0.1 µM, contra proteína cinasa B.
Usos terapéuticos Prevención o tratamiento de trastornos proliferativos Los compuestos de la fórmula (I) son inhibidores de proteína cinasa A y proteína cinasa B. Como tales, se espera que éstos sean útiles para proveer medios para evitar el crecimiento de, o inducir la apoptosis de, neoplasias. Por lo tanto, se anticipa que los compuestos demostrarán ser útiles en el tratamiento o prevención de trastornos proliferativos tales como cánceres. En tumores particulares con deleciones o mutaciones inactivadoras en PTEN o la pérdida de expresión de PTEN o transposiciones en el gen TCL-1 (linfocito de célula T) pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de PKB. Los tumores que tienen otras anormalidades que conducen a una señal de ruta de PKB regulada en forma positiva también pueden ser particularmente sensibles a los inhibidores de PKB. Los ejemplos de dichas anormalidades incluyen, pero no se limitan a, la sobre-expresión de una o más subunidades de PI3K, sobre-expresión de una o más isoformas de PKB, o mutaciones en PI3K, PDK1 , o PKB que conducen a un incremento en la actividad basal de la enzima en cuestión, o la regulación en forma positiva o la sobre-expresión o la activación de mutaciones de un receptor de factor de crecimiento tal como un factor de crecimiento que se selecciona a partir de las familias de receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptor del factor de crecimiento de fibroblasto (FGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), receptor del factor 1 de crecimiento tipo insulina (EGF-1 R) y receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR). También se contempla que los compuestos de la invención sean útiles para tratar otras condiciones que sean el resultado de trastornos en la proliferación o supervivencia tales como, por ejemplo, infecciones virales, y enfermedades neurodegenerativas. PKB desempeña una función importante en mantener la supervivencia de células del sistema inmune durante una respuesta inmune y por lo tanto los inhibidores de PKB pueden ser particularmente benéficos en trastornos del sistema inmune incluyendo condiciones auto-inmunes. Por lo tanto, los inhibidores de PKB pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales existe un trastorno de proliferación, apoptosis o diferenciación. Los inhibidores de PKB también pueden ser útiles en enfermedades que son el resultado de resistencia e insensibilidad a insulina, y la alteración del almacenamiento de glucosa, energía y grasa tal como enfermedad metabólica y obesidad . Los ejemplos de cánceres que pueden ser inhibidos, incluyen, pero no se limitan a, un carcinoma, por ejemplo un carcinoma de la vejiga, tejido mamario, colon (por ejemplo carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), de riñon, epidérmico, de hígado, de pulmón, por ejemplo adenocarcinoma, cáncer pulmonar de célula pequeña y carcinomas de pulmón de célula no pequeña, de esófago, de vesícula biliar, de ovario, de páncreas, por ejemplo carcinoma pancreático exócrino, de estómago, de cuello, de endometrio, de tiroides, de próstata, o de piel, por ejemplo carcinoma de célula escamosa; un tumor hematopoyético del linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma de tipo no Hodgkin, linfoma de célula pilosa, o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético del linaje mieloide, por ejemplo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico, o leucemia promielocítica; cáncer folicular de la tiroides; un tumor de origen en el mesénquima, por ejemplo fibrosarcoma o habdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma o scwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xenoderoma pigmentosum; queratoctantoma; cáncer folicular de la tiroides; o sarcoma de Kapossi. Por lo tanto, en las composiciones farmacéuticas, usos o métodos de esta invención para tratar una enfermedad o condición que comprende crecimiento celular anormal, la enfermedad o condición que comprende crecimiento celular anormal en una modalidad es un cáncer. Los subconjuntos particulares de cánceres incluyen cáncer de tejido mamario, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer del esófago, cáncer escamoso y carcinomas de pulmón de célula no pequeña. Un subconjunto adicional de cánceres incluye cáncer de tejido mamario, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer del endometrio y glioma. También es posible que se puedan utilizar algunos inhibidores de proteína cinasa B en combinación con otros agentes anti-cáncer. Por ejemplo, puede ser benéfico combinar un inhibidor que induzca apoptosis con otro agente que actúe a través de un mecanismo diferente para regular el crecimiento celular tratando de esta manera dos de los rasgos característicos del desarrollo de cáncer. Los ejemplos de dichas combinaciones se indican más adelante.
Trastornos del sistema inmune Los trastornos del sistema inmune para los cuales pueden ser benéficos los inhibidores de PKA y PKB incluyen, pero no se limitan a, condiciones auto-inmunes y enfermedades inflamatorias crónicas, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis mediada auto-inmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, y diabetes mellitus auto-inmune, eczema, reacciones de hipersensibilidad, asma, COPD, rinitis, y enfermedad del tracto respiratorio superior.
Otros usos terapéuticos PKB desempeña una función en apoptosis, proliferación, diferenciación y por lo tanto los inhibidores de PKB también pueden ser útiles en el tratamiento de las siguientes enfermedades además de cáncer y aquellas asociadas con disfunción del sistema inmune; infecciones virales, por ejemplo herpes virus, pox virus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis, adenovirus, VIH , HPV, VHC y HCMV; prevención de SI DA en individuos infectados con VI H; enfermedades cardiovasculares, por ejemplo hipertrofia cardiaca, restenosis, aterosclerosis; trastornos neurodegenerativos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración del cerebelo; glomerulonefritis; síndromes mielodisplásicos, daño isquémico asociado con infartos al miocardio, apoplejía y daño por reperfusión, enfermedades degenerativas del sistema músculo-esquelético, por ejemplo, osteoporosis y artritis, rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis quística, esclerosis múltiple, enfermedades renales.
Métodos de tratamiento Se contempla que los compuestos de la fórmula (I) sean útiles en la profilaxis o tratamiento de una variedad de estados o condiciones patológicas mediadas por proteína cinasa A y/o proteína cinasa B. Los ejemplos de dichos estados y condiciones patológicas se indicaron anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I) se administran en términos generales a un individuo en necesidad de dicha administración, por ejemplo un paciente humano o animal, de preferencia un humano. Los compuestos típicamente se administran en cantidades que sean útiles desde el punto de vista terapéutico o profiláctico y que por lo general no sean tóxicas. Sin embargo, en algunas situaciones (por ejemplo en el caso de enfermedades que ponen en riesgo la vida), los beneficios de administrar un compuesto de la fórmula (I) pueden superar las desventajas de cualesquiera efectos tóxicos o efectos secundarios, en cuyo caso se puede considerar deseable administrar compuestos en cantidades que estén asociadas con un grado de toxicidad. Los compuestos se pueden administrar a lo largo de un plazo prolongado para mantener los efectos terapéuticos benéficos o se pueden administrar únicamente durante un intervalo breve. De manera alternativa, estos se pueden administrar en una manera pulsátil. Una dosis diaria típica del compuesto puede estar en el intervalo de 100 picogramos hasta 100 miligramos por kilogramo de peso corporal, típicamente 10 nanogramos hasta 10 miligramos por kilogramo de peso corporal, de manera más típica 1 microgramo hasta 10 miligramos, aunque se pueden administrar dosis más altas o más bajas en casos en los que sea requerido. Por último, la cantidad del compuesto administrado debe estar conmensurada con la naturaleza de la condición patológica o fisiológica que está siendo tratada y estará a juicio del médico. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar como el único agente terapéutico o éstos se pueden administrar en terapia de combinación con uno o más de otros compuestos para el tratamiento de un estado patológico particular, por ejemplo una enfermedad neoplásica tal como un cáncer como se definió anteriormente en la presente invención. Los ejemplos de otros agentes o tratamientos terapéuticos que se pueden administrar juntos (ya sea en forma concurrente o en intervalos de tiempo diferentes) con los compuestos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a: • Inhibidores de topoisomerasa I • Antimetabolitos • Agentes que eligen como blanco tubulina • Inhibidores de enlazador de ADN y topoisomerasa I I • Agentes alquilantes • Anticuerpos monoclonales. • Anti-hormonas • Inhibidores de transducción de señal • Inhibidores de proteosoma • ADN metil transferasas • Citocinas y retinoides • Radioterapia.
Para el caso de inhibidores de proteína cinasa A o inhibidores de proteína cinasa B combinados con otras terapias los dos o más tratamientos se pueden administrar en programas de dosificación que varían individualmente y a través de rutas diferentes. En caso que el compuesto de la fórmula (I) se administre en terapia de combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar en forma simultánea o en secuencia. Cuando se administran en secuencia, estos se pueden administrar a intervalos cercanamente separados (por ejemplo a través de un intervalo de 5-10 minutos) o a intervalos más largos (por ejemplo 1 , 2, 3, 4 o más horas de diferencia, o a intervalos de separación incluso más largos en donde se requiera), estando el régimen de dosificación preciso conmensurado con las propiedades del o los agentes terapéuticos. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en conjunto con tratamientos no quimioterapéuticos tales como radioterapia, terapia foto-dinámica, terapia de genes; cirugía y dietas controladas. Para uso en terapia de combinación con otro agente quimioterapéutico, el compuesto de la fórmula (I) y uno, dos, tres, cuatro o más de otros agentes terapéuticos, por ejemplo, se pueden formular juntos en una forma de dosificación que contenga dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos. En una alternativa, los agentes terapéuticos individuales se pueden formular por separado y presentar juntos en forma de un estuche, opcionalmente con instrucciones para su uso. El experto en la técnica, tomando como base su conocimiento general común, puede saber cuáles regímenes de dosificación y terapias de combinación utilizar.
Métodos de diagnosis Antes de la administración de un compuesto de la fórmula (I), se puede evaluar a un paciente para determinar si una enfermedad o condición de la cual el paciente padece, o puede padecer, es o no una enfermedad o condición que sea susceptible a tratamiento con un compuesto que tenga actividad contra proteína cinasa A y/o proteína cinasa B. Por ejemplo, se puede analizar una muestra biológica tomada a partir de un paciente para determinar si una condición o enfermedad, tal como cáncer, que el paciente esté padeciendo o pueda padecer, es o no una condición o enfermedad que se caracterice por una anormalidad genética o expresión anormal de proteína que conduzca a la regulación positiva de PKA y/o PKB o a la sensibilización de una ruta para la actividad normal de PKA y/o PKB, o a la regulación positiva de un componente de transducción de señal corriente arriba de PKA y/o PKB tal como, en el caso de PKB, PI3K, receptor de GF y PDK 1 y 2. De manera alternativa, se puede analizar una muestra biológica tomada a partir de un paciente respecto a la pérdida de un regulador negativo o supresor de la ruta de PKB tal como PTEN. En el presente contexto, el término "pérdida" abarca la supresión de un gen que codifica para el regulador o supresor, el truncamiento del gen (por ejemplo mediante mutación), el truncamiento del producto transcrito del gen, o la inactivación del producto transcrito (por ejemplo mediante mutación de punto) o el secuestro por otro producto génico. El término regulación positiva incluye expresión elevada o sobre-expresión, incluyendo amplificación de gen (es decir copias múltiples del gen) y expresión incrementada por un efecto de transcripción, e hiperactividad y activación, incluyendo activación mediante mutaciones. Por lo tanto, se puede someter al paciente a una prueba de diagnóstico para detectar un rasgo marcador de regulación positiva de PKA y/o PKB. El término diagnosis incluye evaluación. Con el término marcador se incluyen marcadores genéticos incluyendo, por ejemplo, la medición de la composición del ADN para identificar mutaciones de PKA y/o PKB. El término "marcador" también incluye marcadores que son característicos de la regulación positiva de PKA y/o PKB, incluyendo actividad enzimática, niveles enzimáticos, condición de la enzima (por ejemplo, fosforilada o no) y niveles de ARNm de las proteínas antes mencionadas. Las pruebas y evaluaciones de diagnóstico anteriores típicamente se efectúan en una muestra biológica que se selecciona a partir de muestras de biopsia de tumor, muestras de sangre (aislamiento y enriquecimiento de células de tumor encontradas), biopsias de heces, esputo, análisis cromosómico, fluido de la pleura, fluido peritoneal, u orina. La identificación de un individuo portador de una mutación en PKA y/o PKB o de una transposición de TCL-1 o pérdida de la expresión de PTEN puede significar que el paciente es particularmente idóneo para tratamiento con un inhibidor de PKA y/o PKB. Los tumores se pueden evaluar en forma preferente respecto a la presencia de una variante de PKA y/o PKB antes del tratamiento. El procedimiento de evaluación típicamente implica determinación directa de la secuencia, análisis de micro-arreglo de oligonucleótido, o un anticuerpo específico para el mutante. Los métodos de identificación y análisis de mutaciones y regulación positiva de proteínas son conocidos por el experto la técnica. Los métodos de evaluación pueden incluir, pero no se limitan a, métodos estándar tales como reacción en cadena de polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o hibridación in situ. Durante la evaluación mediante RT-PCR, se evalúa el nivel de ARNm en el tumor creando una copia del ADNc del ARNm seguido por amplificación del ADNc mediante PCR.
A Los métodos de amplificación mediante PCR, la selección de los iniciadores, y las condiciones para amplificación, son conocidos por el experto en la técnica. Las manipulaciones de ácido nucleico y PCR se efectúan utilizando métodos estándar, como los descritos, por ejemplo, en Ausubel, F.M. et al. , eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc., o Innis, M.A. et-al. , eds. PCR Protocols: a guide to methods and applications, 1990, Academic Press, San Diego. Las reacciones y manipulaciones que implican técnicas de ácido nucleico también se describen en Sambrook et al. , 2001 , 3a Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. De manera alternativa, se puede utilizar un estuche comercialmente disponible para RT-PCR (por ejemplo Roche Molecular Biochemicals), o metodología como la indicada en las patentes norteamericanas 4,666,828; 4,683,202; 4,801 ,531 ; 5, 192,659, 5,272,057, 5,882,864, y 6,218,529 e incorporadas en la presente invención para referencia. Un ejemplo de una técnica de hibridación in situ para evaluar la expresión de ARNm puede ser la técnica de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) (véase Angerer, 1987 Meth. Enzymol. , 152: 649). En términos generales, la hibridación ¡n situ comprende los siguientes pasos principales: (1 ) fijación del tejido que se va analizar; (2) tratamiento de pre-hibridación de la muestra para incrementar el acceso al ácido nucleico objetivo, y para reducir la unión no específica; (3) hibridación de la mezcla de ácidos nucleicos al ácido nucleico en la estructura o tejido biológico; (4) lavados de post-hibridación para eliminar los fragmentos de ácido nucleico no unidos en la hibridación, y (5) detección de los fragmentos de ácido nucleico hibridados. Las sondas utilizadas en dichas aplicaciones típicamente están marcadas, por ejemplo, con radioisótopos o reporteros fluorescentes. Las sondas preferidas son lo suficientemente largas, por ejemplo, desde 50, 100, o 200 nucleótidos aproximadamente hasta 1000 o más nucleótidos aproximadamente, para permitir la hibridación específica con el ácido o ácidos nucleicos objetivos bajo condiciones astringentes. Los métodos estándar para efectuar FISH se describen en Ausubel, F.M. et al. , eds. Current Protocols in Molecular Biology, 2004, John Wiley & Sons Inc y Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M . S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cáncer, Methods and Protocols, 2a ed. ; ISBN: 1 -59259-760-2; marzo de 2004, páginas 077-088; Serie: Methods in Molecular Medicine. De manera alternativa, los productos de proteína expresados a partir de las moléculas de ARNm se pueden analizar mediante inmuno-histoquímica de muestras de tumor, prueba inmunológica en fase sólida con placas de micro-titulación, análisis Western blot, electroforesis en gel de poliacrilamida-SDS bidimensional, ELISA, citometría de flujo y otros métodos conocidos en la técnica para la detección de proteínas específicas. Los métodos de detección pueden incluir el uso de anticuerpos específicos de sitio. El experto en la técnica puede reconocer que todas de dichas técnicas bien conocidas para la detección de regulación positiva de PKB, o detección de variantes de PKB se pueden aplicar en el presente caso. Por lo tanto, todas estas técnicas también se pueden utilizar para identificar tumores particularmente idóneos para tratamiento con inhibidores de PKA y/o PKB. Por ejemplo, como se indicó anteriormente, se ha descubierto que PKB beta está regulada en forma positiva en 10 -40% de los cánceres de ovario y de páncreas (Bellacosa et al 1995 , Int. J. Cáncer 64, 280 - 285; Cheng et al 1996, PNAS 93, 3636-3641 ; Yuan et al 2000, Oncogene 19, 2324 - 2330). Por lo tanto, se contempla que se puedan utilizar inhibidores de PKB, y en particular inhibidores de PKB beta, para tratar cánceres de ovario y páncreas. PKB alfa está amplificada en cáncer gástrico, de próstata y de tejido mamario de humano (Staal 1987, PNAS 84, 5034 - 5037; Sun et al 2001 , Am. J. Pathol. 159, 431 -437). Por lo tanto, se contempla que se puedan utilizar inhibidores de PKB, y en particular inhibidores de PKB alfa, para tratar cáncer gástrico, de próstata y de tejido mamario de humano. Se ha observado actividad incrementada de PKB gamma en líneas de célula de tejido mamario y de próstata no dependientes de esteroide (Nakatani et al 1999, J. Biol. Chem. 274, 21528 - 21532). Por lo tanto, se contempla que se puedan utilizar inhibidores de PKB, y en particular inhibidores de PKB gamma, para tratar cánceres de tejido mamaria y próstata no dependiente de esteroide.
EXPERIMENTAL A continuación, se ilustra la invención, pero no se limita, mediante referencia a las modalidades específicas descritas en los siguientes procedimientos y ejemplos. Los materiales de partida para cada uno de los procedimientos descritos más adelante se pueden conseguir comercialmente a menos que se especifique de otra manera. En los ejemplos, los compuestos preparados se caracterizan mediante cromatografía líquida, espectrometría de masas y espectroscopia de resonancia magnética nuclear 1 H utilizando los sistemas y condiciones operativas indicadas más adelante. Los espectros de resonancia magnética de protón (1H RMN) se registran en un instrumento Bruker AV400 que funciona a 400.13 MHz, en Me-aVOD a 27C, a menos que se indique de otra manera y se reportan de la siguiente manera: corrimiento químico d/ppm (número de protones, multiplicidad en la cual s= singulete, d= doblete, t= triplete, q= cuartete, m= multiplete, br= ancho). El solvente prótico residual MeOH (dH = 3.31 ppm) se utiliza como patrón de referencia interno.
Para los espectros de masas, en los cuales está presente cloro, la masa citada para el compuesto es para 35CI. En cada uno de los ejemplos, en los cuales los compuestos se aislan o forman como la base libre, estos se pueden convertir en una forman salina tal como una sal de ácido acético o de ácido clorhídrico. Por el contrario, en casos en que los compuestos se aislan o forman como una sal, la sal se puede convertir en la base libre correspondiente utilizando métodos bien conocidos por el experto en la técnica, y después se convierten, opcionalmente, en otra sal. Se utiliza una variedad de sistemas de cromatografía líquida y estos se describen a continuación.
Sistema de plataforma Sistema HPLC: Waters 2795 Detector del espectrómetro de masas: Micromass Platform LC Detector de PDA: Waters 2996 PDA Condiciones analíticas acidas 1 : Eluyente A: H2O (0.1 % de ácido fórmico) Eluyente B: CH3CN (0.1 % de ácido fórmico) Gradiente: 5-95% de eluyente B en un lapso de 3.5 minutos Flujo: 1 .5 ml/min Columna: Phenomenex Synergi 4µ Max-RP 80A, 50x4.6mm Condiciones analíticas acidas 2: Eluyente A: H2O (0.1 % de ácido fórmico) Eluyente B: CH3CN (0.1 % de ácido fórmico) Gradiente: 5-95% de eluyente B en un lapso de 3.5 minutos Flujo: 0.8 ml/min Columna: Phenomenex Synergi 4µ Max-RP 80A, 50x2. Omm Condiciones analíticas acidas 3: Eluyente A: H2O (0.1 % de ácido fórmico) Eluyente B: CH3CN (0.1 % de ácido fórmico) Gradiente: 5-95% de eluyente B en un lapso de 15 minutos Flujo: 0.4 ml/min Columna; Phenomenex Synergi 4µ Max-RP 80A, 50x2. Omm Condiciones analíticas básicas 1 : Eluyente A: H O (solución reguladora de NH4HCO3 10 mM ajustada a pH=9.5 con NH4OH) Eluyente B: CH3CN Gradiente: 05-95% de eluyente B en un lapso de 3.5 minutos Flujo: 1.5 ml/min Columna: Waters XTerra MS C? 8 5µm 4.6x50mm Condiciones analíticas básicas 2: Eluyente A: H2O (solución reguladora de NH4HCO3 10 mM ajustada a pH=9.5 con NH4OH) Eluyente B: CH3CN Gradiente: 05-95% de eluyente B en un lapso de 3.5 minutos Flujo: 0.8 ml/min Columna: Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-18 5 Dm, 50x2.1 mm Condiciones analíticas básicas 3: Eluyente A: H2O (solución reguladora de NH HCO3 10 mM ajustada a pH=9.5 con NH4OH) Eluyente B: CH3CN Gradiente: 05-95% de eluyente B en un lapso de 3.5 minutos Flujo: 0.8 ml/min Columna: Phenomenex Luna C18(2) 5 Dm, 50x2. Omm Condiciones analíticas básicas 4: Eluyente A: H2O (solución reguladora de NH4HCO3 10 mM ajustada a pH=9.2 con NH4OH) Eluyente B: CH3CN Gradiente: 05-95% de eluyente B en un lapso de 15 minutos Flujo: 0.8 ml/min Columna: Phenomenex Luna C 18(2) 5 Dm, 750x2. Omm Condiciones analíticas polares: Eluyente A: H2O (0.1 % de ácido fórmico) Eluyente B: CH3CN (0.1 % de ácido fórmico) Gradiente: 00-50% de eluyente B en un lapso de 3 minutos Flujo: 1 .5 ml/min Columna: Phenomenex Synergi 4µ Hydro 80A, 50x4.6mm Condiciones de MS: Voltaje del capilar: 3.5 kV o 3.6 kV Voltaje del cono: 30 V Temperatura de la fuente: 120 °C Intervalo de barrido: 165-700 uma Modo de ionización: electroaspersión negativa, Positiva o Positiva y Negativa Sistema FractionLynx Sistema: Waters FractionLynx (preparativo/analítico doble) Bomba de HPLC: Waters 2525 Inyector-Automuestreador: Waters 2767 Detector del espectrómetro de masas: Waters-Micromass ZQ Detector de PDA: Waters 2996 PDA Condiciones analíticas acidas: Eluyente A: H2O (0.1 % de ácido fórmico) Eluyente B: CH3CN (0.1 % de ácido fórmico) Gradiente: 5-95% de eluyente B en un laspso de 5 minutos Flujo: 2.0 ml/min Columna: Phenomenex Synergi 4µ Max-RP 80A, 50x4.6mm Condiciones analíticas polares: Eluyente A: H2O (0.1 % de ácido fórmico) Eluyente B: CH3CN (0.1 % de ácido fórmico) Gradiente: 00-50% de eluyente B en un lapso de 5 minutos Flujo: 2.0 ml/min Columna: Phenomenex Synergi 4µ Max-RP 80A, 50x4.6mm Parámetros de MS para condiciones analíticas acidas y polares: Voltaje del capilar: 3.5 kV Voltaje del cono: 25 V Temperatura de la fuente: 120 °C I ntervalo de barrido: 125-800 uma Modo de ionización: electroaspersión positiva o electroaspersión positiva y negativa Condiciones analíticas quirales: Eluyente: MeOH + 0.1 % NH4/TFA Flujo: 1 .2 ml/min Tiempo total: 16.00 min Volumen de inyección: 10 µL Concentración de la muestra: 2mg/ml Columna: Astee, Chirobiotic V; 250x4.6 mm El espectrómetro de masas se pone fuera de línea.
Sistema Agilent Sistema de HPLC: Agilent serie 1 100 Detector del espectrómtero de masas: Agilent LC/MSD VL Detector de longitud de onda múltiple: Agilent serie 1 100 MWD Software: HP Chemstation Condiciones analíticas quirales: Eluyente: MeOH + 0.2% NH4/AcOH temperatura ambiente Flujo: 2.0 ml/min Tiempo total: 8.5 min Volumen de inyección: 20 uL Concentración de la muestra: 2 mg/ml Columna: Astee, Chirobiotic V; 250x4.6 mm Condiciones preparativas quirales 1 : Eluyente: MeOH + 0.1 % NH4/TFA a temperatura ambiente Flujo: 6.0 ml/min Tiempo total: 10 min Volumen de inyección: 100 uL Concentración de la muestra: 20 mg/ml Columna: Astee, Chirobiotic V; 250x10 mm Condiciones preparativas quirales 2: Eluyente: MeOH + 0.2% NH4/AcOH a temperatura ambiente Flujo: 20.0 ml/min Tiempo total: 19 min Volumen de inyección: 950 uL Concentración de la muestra: 25 mg/ml Columna: Astee, Chirobiotic V2; 250x21.2 mm Condiciones de MS (sólo método analítico): Voltaje del capilar: 3000 V Fragmentador: 150 Ganancia: 1 .00 Gas de secado: 12.0 L/min Gas de secado T: 350 °C Presión del nebulizador: 35 (psig) Intervalo de barrido: 125-800 uma Modo de ionización: electroaspersión positiva In the examples below, the following key is used to identify the LCCondiciones de MS used: PS-A sistema de plataforma - condiciones analíticas acidas 1 PS-A2 sistema de plataforma - condiciones analíticas acidas 2 PS-A3 sistema de plataforma - condiciones analíticas acidas 3 PS-B sistema de plataforma -condiciones analíticas básicas 1 PS-B2 sistema de plataforma -condiciones analíticas básicas 2 PS-B3 sistema de plataforma -condiciones analíticas básicas 3 PS-B4 sistema de plataforma -condiciones analíticas básicas 4 PS-P sistema de plataforma - polar analytical conditions FL-A sistema FractionLynx - condiciones analíticas acidas FL-P sistema FractionLynx- condiciones analíticas polares FL-C sistema FractionLynx - condiciones analíticas polares AG-CA sistema Agilent - chiral analytical conditions AG-CP1 sistema Agilent- condiciones preparativas quirales 1 AG-CP2 Sistema Agilent - condiciones preparativas quirales 2 EJEMPLO 1 2-fenil-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-etilamina A una suspensión de clorhidrato de 2-(4-cIorofenil)-2-feniletilamina (1 34 mg, 0.5 mmoles, 1 .0 equivalentes) (Array PPA-Q02-1 ) en tolueno (0.8 mi) se agrega bis(tri-t-butiIfosfina)paladio (0) (3 mg, 1 mol%) (Strem) y la mezcla se purga con nitrógeno. Se agrega una suspensión de 4-(4,4, 5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (107 mg, 0.55 mmoles, 1.1 equivalentes) (Aldrich 52,505-7) en etanol (0.8 mi) seguido por carbonato de potasio (415 mg, 3.0 mmoles, 6 equivalentes) en agua (2.5 mi). La mezcla se purga con nitrógeno y se sella. La mezcla de reacción se calienta en un horno de microondas CEM Explorer™ a 1 35°C durante 15 minutos utilizando potencia de 50 watts. Se eliminan los solventes y el residuo se separa entre acetato de etilo y NaOH 2N . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a presión reducida. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con una mezcla de diclorometano (90 mi): metanol (18 mi): ácido acético (3 mi): H2O (2 mi) para obtener 14 mg del compuesto del título (9%). LCMS (PS-A) Rt 1.79 min; mAz [M+H]+ 264.
EJEMPLO 2 3-fenil-2-r3-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡p-prop¡onitr¡lo 2A. 2-(3-bromo-fenil)-3-fenil-propionitrilo Se agrega una solución de KOH al 40% (2.83 g en 5.0 mi de H2O) en etanol (13 mi) a una solución de benzaldehído (2.85 mi, 28.05 mmoles) y 3-bromofenilacetonitrilo (5 g, 25.50 mmoles) en etanol (9 mi). La mezcla de reacción se agita después a temperatura ambiente durante 2 horas y el precipitado se recolecta mediante filtración con succión y se lava con etanol frío (6.68 g, 92%). El producto crudo (3.45 g, 12.14 mmoles) se disuelve después en etanol (35 mi) y se calienta hasta 65°C. Se agrega borohidruro de sodio (459 mg, 12.14 mmoles) en porciones y la mezcla de reacción se mantiene a esta temperatura durante 2 horas más. Después de enfriar, se agrega agua (10 mi) y el solvente se elimina a presión reducida. El residuo se separa entre agua (100 mi) y acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se separa, se seca (MgSO ), se filtra y se concentra para obtener el producto deseado (1.80 g, 52%), el cual se utiliza sin purificación. 2B. 3-fenil-2-r3-(1 H-pirazol-4-il)-fenill-propionitrilo Se hace reaccionar 2-(3-bromo-fenil)-3-fenil-propionitrilo con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. (LC/MS: (PS-A) Rt 2.98 [M+H]+ 274).
EJEMPLO 3 2-r4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-fenin-2-fenil-etilamina Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 pero utilizando 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (Boron Molecular D03-BM152) en lugar de 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol se obtiene el compuesto del título. (LC/MS: (PS-A) Rt 1.79 [M+H]+ 292.
EJEMPLO 4 2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenip-etilam¡na Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 pero utilizando 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-etilamina en lugar de clorhidrato de 2-(4-clorofeniI)-2-feniletilamina* se obtiene el compuesto del título. (LC/MS: (PS-A) Rt 1.99 [M + H]+ 298). *Este material de partida se puede elaborar utilizando el método descrito en J. Amer. Chem. Soc , 1983, 105, 3183-3188.
EJEMPLO 5 2-r3-(3,5-dimet¡l-1 H-p¡razol-4-il)-fenin-1 -fen¡l-etilamina 5A. 2-(3-bromo-fenil)-1 -fenil-eti lamina Se agrega benzonitrilo (500 mg, 4.849 mmoles) mediante goteo a una solución de bromuro de 3-bromobencilmagnesio (solución 0.275 M en éter dietílico, 21.1 mi, 5.818 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta después a reflujo durante un periodo de 2 horas y después se deja enfriar. Después se agrega cuidadosamente hidruro de litio y aluminio (1 .0 M en THF, 4.85 mi, 4.849 mmoles) y se deja que la mezcla de reacción se caliente a reflujo durante 16 horas adicionales. Después de enfriar, la reacción se extingue mediante adición cuidadosa y por goteo de agua (5 mi) y después se separa entre agua (20 mi) y acetato de etilo (100 mi). La capa orgánica se separa, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía de intercambio iónico permite obtener el compuesto deseado (420 mg, 31 %). 5B. 2-r3-(3,5-dimetil- 1 H-pirazol-4-ii)-fenill- 1-fenil-etilamina El producto del paso 5B se hace reaccionar con 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. (LC/MS: (PS-B) Rt 2.54 [M + H]+ 292).
EJEMPLO 6 3-fen i l-2-r3-(1 H-pirazol-4-?T)-fen¡p-prop¡ lamina A una solución del producto del ejemplo 2 (70 mg, 0.256 mmoles, 1 .0 equiv) en etanol (25 mi) se agrega amoniaco concentrado (0.5 mi) y níquel Raney (aproximadamente 0.5 mi de la suspensión acuosa) y la mezcla de reacción se somete a una atmósfera de hidrógeno durante 17 horas. La mezcla se filtra a través de Celite® y la solución madre se concentra a presión reducida para obtener el compuesto del título el cual se purifica mediante cromatografía líquida preparativa. (LC/MS: (PS-A) Rt 1 .89 [M + H]+ 278.
EJEMPLO 7 3-fen¡l-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡n-prop¡lam'ina 7A. 2-(4-bromo-fenil)-3-fenil-propionitrilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 2A pero sustituyendo 4-bromofenilacetonitrilo por 3-bromofenilacetonitrilo se obtiene el compuesto del título el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. 7B. 3-fenil-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenill-propionitrilo Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 pero sustituyendo 2-(4-bromo-fenil)-3-fenil-propionitrilo por 2-(4-clorofenil)-2-feniletilamina, se obtiene el compuesto del título. 7C. 3-fenil-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡p-propilamina El producto nitrilo del ejemplo 7B se reduce utilizando las condiciones descritas en el ejemplo 6 para obtener el compuesto del título. (LC/MS: (PS-B) Rt 3.03 [M+H]+ 278.
EJEMPLO 8 (3-(4-cloro-fenil -3-r4-(1 H-pirazol-4-il)-f en in-propil -metí I-amina 8 A. Ester etílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-acrílico (J. Med. Chem, 1983, 26, 935-947) A una mezcla de 4-bromobenzaldehído (3 g, 16.21 mmoles) y cianoacetato de etilo (1 .9 mi, 17.84 mmoles) en tolueno se agrega piperidina (27 µl) y la mezcla de reacción se somete a reflujo durante i hora con un separador de Dean-Stark. El solvente se elimina a presión reducida, el residuo se tritura con acetato de etilo caliente, se filtra para obtener el producto deseado como un sólido de color amarillo (4.03 g, 89% de rendimiento). LC/MS: (PS-A2) Rt 3.44. 8B. Ester etílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-ciano-propiónico Se agrega una solución del éster etílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-acrílico (1 .5 g, 5.36 mmoles) en tolueno seco (12 mi) mediante goteo a bromuro de 4-clorofenilmagnesio (solución 0.5 M en tetrahidrofurano, 6.96 mi, 6.96 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se calienta hasta 85°C durante 3 horas, se vierte en hielo, se acidula con HCl 1 N y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo hasta acetato de etilo/éter de petróleo (5:95) para obtener el producto deseado (1 .91 g, 91 % de rendimiento). LC/MS: (PS-A2) Rt 3.78 [M + H]~ 391 .93. 8C. Acido 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propiónico Se somete a reflujo una mezcla de éster etílico del ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-2-ciano-propiónico (1 .91 , 4.87 mmoles), ácido acético (10 mi), ácido sulfúrico concentrado (5 mi) y agua (5 mi) durante 2 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua helada y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra, el producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1 : 1 ) para obtener el producto deseado (0.82 g, 50% de rendimiento). LC/MS: (PS-A2) Rt 3.39 [M+H]" 338.86. 8D. 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-N-metil-propionamida Se agita una mezcla de ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-feniI)-propiónico (0.25 g, 0.74 mmoles) y 1 -hidroxibenatriazol (0.12 g, 0.88 mmoles) en diclorometano (3 mi) durante 15 minutos antes de la adición de metilamina (solución al 40% en agua, 0.1 1 µl, 1.47 mmoles) y clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-etilcarbodi-imida (0.17 g, 0.88 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 16 horas, el solvente se elimina a presión reducida y el residuo se separa entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa orgánica se separa, se lava con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS: (PS-A2) Rt 3.20 [M+H]+ 353.95. 8E. f3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propil"|-metil-amma Bajo una atmósfera de nitrógeno, el compuesto 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-feniI)-N-metil-propionamida crudo se enfría hasta 0°C, se agregan hidruro de litio y aluminio (0.075 g, 1.97 mmoles) y éter dietílico (3 mi). Con enfriamiento, se disuelve cloruro de aluminio (0.23 g, 1 .69 mmoles) en éter dietílico (2 mi) y se agregan. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas, se extingue con adición de agua, se basifica (NaOH 2N) y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra, el producto crudo se purifica a través de cromatografía en columna Phenomenex_Strata_SCX eluyendo con metanol seguido por amoniaco 2N en metanol para obtener el producto deseado (0.254 g, 62% de rendimiento para los pasos 1 D y 1 E combinados). LC/MS: (PS-B3) Rt 3.20 [M+H]+ 339.85. 8F. {3-(4-cloro-fenil)-3-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡n-propil>-metil-amina Se hace reaccionar [3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro~fenil)-propil]-metil-amina con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.63 [M + H]+ 326.00. 1 H RMN (Me- 3-OD) d 2.37-2.47 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.91 (2H , t), 4.05 (1 H , t), 7.25-7.34 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.92 (2H , s), 8.51 (1 H , br s - debido al ácido fórmico).
EJEMPLO 9 {3-(3,4-difluoro-fenil)-3-r4-(1 H-pirazol-4-¡l)-fen¡n-prop¡l>-met¡l- amina 9A. 3-(4-bromo-fenil)-3-(3,4-difluoro-fenil)-N-metil-propionamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8A hasta el ejemplo 8C pero sustituyendo bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 3,4-difluorofenilmagnesio, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 3.12 [M+H]+ 355.84. 9B. 3-(3,4-difluoro-fenil)-N-metil-3-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenill-propionamida Se hace reaccionar 3-(4-bromo-fenil)-3-(3,4-difluoro-fenil)-N-metil-propionamida con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.55 [M+H]+ 341 .93. 9C. {3-(3,4-difluoro-fenil)-3-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-propiD-meti I-amina Se agrega hidruro de litio y aluminio a una suspensión de 3-(3,4-difluoro-fenil)-N-metil-3-[4-(1 H-pirazoI-4-il)-feniI]-propionamida en éter dietílico, seguido por una solución de cloruro de aluminio en éter dietílico a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agrega tolueno y la mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 18 horas. Después de enfriar la reacción se extingue con adición de agua, se basifica (NaOH 2N) y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para obtener el compuesto deseado. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.15 [M+H]+ 328.06. 1 H RMN (Me-c/3-OD) d 2.19-2.29 (2H, m), 2.35 (3H , s), 2.51 (2H , t), 4.00 (1 H, t), 7.06-7.24 (3H, m), 7.27 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.92 (2H, s).
EJEMPLO 10 {3-(3-cloro-fenil)-3-r4-(1 H-pirazol-4-¡p-fen¡p-prop¡l)-meti I-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 pero sustituyendo bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 3-clorofenilmagnesio, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.67 [M + H]+ 326.00. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.43-2.50 (2H , m), 2.68 (3H, s), 2.94 (2H, m), 4.13 (1 H, t), 7.24 (1 H, m), 7.27-7.36 (3H , m), 7.41 (2H, d), 7.66 (2H , d) , 8.50 (2H, s).
EJEMPLO 11 3-(4-cloro-fenil)-3-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenip-propionamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9A y 9B pero sustituyendo bromuro de 3,4-difluorofenilmagnesio por bromuro de 4-clorofenilmagnesio, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.54 [M+H]+ 326. 1 H RMN (Me-c/3-OD) d 2.95 (2H, d), 4.53 (1 H, t), 7.27 (6H, m), 7.50 (2H, d), 7.91 (2H, s).
EJEMPLO 12 3-(4-cloro-fen i l)-3-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-propi lamina 12A. 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propionamida Se agita una solución de ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propiónico* (0.25 g, 0.74 mmoles) y 1 , 1 '-carbonildi-imidazol (0.24 g, 1.47 mmoles) en diclorometano se agita durante 45 minutos antes de la adición de amoniaco (solución 2M en metanol, 3.68 mi, 7.36 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas, el solvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica a través de cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :4) para obtener el compuesto del título (0.091 g, 36% de rendimiento). LC/MS: (PS-A2) Rt 3.08 [M + Hf 339.93. *Este material de partida se puede elaborar utilizando el método descrito en el ejemplo 8A hasta 8C. 12B. 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fen¡l)-propilamina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8E pero sustituyendo 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propionamida por 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-N-metil-propionamida, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 3.88 [M+H]+ 359.87. 12C. 3-(4-cloro-fenil)-3-r4-(1 H-p¡razol-4-il)-fenill-propilamina Se hace reaccionar 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propilamina con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.54 [M+H]+ 312.04. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.39 (2H. m), 2.84 (2H, t), 4.06 (1 H, t), 7.27-7.33 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.91 (2H, s).
EJEMPLO 13 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-r4-(1 H-pirazol-4-¡l)-feniH-propilamina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 12 pero sustituyendo bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 3,4-diclorofenilmagnesio, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.17 [M + H]+ 345.95. 1 H RMN (Me-d"3-OD) d 2.39 (2H, m), 2.84 (2H, t), 4.07 (1 H, t), 7.24-7.31 (4H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 7.56 (2H, d), 7.93 (2H , s).
EJEMPLO 14 4-(4-cloro-fenil)-4-r4-(1 H-p¡razol-4-il)-fenin-piperid¡na 14A. 4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-piperidina Se agrega mediante goteo una suspensión de 4-(4-bromo-fenil)-piperidin-4-ol (4.02 g, 15.7 mmoles) en clorobenceno (30 mi) a una suspensión de cloruro de aluminio (7.32 g, 54.9 mmoles) en clorobenceno (10 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agita a 0°C durante 2 horas, se extingue mediante adición de hielo después se agrega éter metil-t-butílico. Después de agitar durante 1 hora el precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, éter metil-t-butílico y agua para obtener el compuesto del título (5.59g , 92% de rendimiento). LC/MS: (PS-B3) Rt 3.57 [M+H]+ 350, 352. 14B. 4-(4-cloro-fenil)-4-f4-(1 H-pirazol-4-il)-fenill-piperidina Se hace reaccionar 4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-piperidina con 4-(4, 4,5, 5-tetrameti 1-1 ,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-A3) Rt 7.22 [M + H]+ 338.08. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.64-2.74 (4H, m), 3.22-3.25 (4H, m), 7.33-7.45 (6H, m), 7.65 (2H, d), 8.37 (2H, s).
EJEMPLO 15 4-(4-metoxi-fenil)-4-r4-(1 H-p¡razol-4-il)-fenin-piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14 pero sustituyendo clorobenceno por anisol, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.42 [M+H]+ 334.00. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.69 (4H , m), 3.23 (4H, m), 3.76 (3H, s), 6.90 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.65 (2H, d), 8.53 (2H, s).
EJEMPLO 16 4-(4-cloro-fenil)-1 -metil-4-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-piperidina 16A. Ester etílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-feniQ-piperid i n-1 -carboxílico A una suspensión en agitación de 4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-piperidina* (0.28 g, 0.80 mmoles) en diclorometano (10 mi), se agregan trietilamina (0.45 mi, 3.2 mmoles) y cloroformiato de etilo (0.085 mi, 0.88 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con HCl 1 N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se separa, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título (0.29g, 94% de rendimiento). LCMS: (PS-A2), Rt 4.02 [M+H]+ 422, 424. *Este material de partida se puede elaborar utilizando el método descrito en el ejemplo 14A 16B. 4-(4-bromo-fen¡l)-4-(4-cloro-fenil)-1 -metil-piperidina Bajo una atmósfera de nitrógeno se suspenden éster etílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1 -carboxílico (0.28 g, 0.66 mmoles) e hidruro de litio y aluminio (0.051 g) en tetrahidrofurano (5 mi) y se agita durante 2 horas. La mezcla de reacción se extingue con adición de agua, el solvente se elimina a presión reducida, el residuo se separa entre acetato de etilo y NaOH 2N . La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para obtener el producto deseado (0.241 g, 99% de rendimiento). LC/MS: (PS-B3) Rt 3.78 [M + H]+ 363.95, 365.73. 16C. 4-(4-cloro-fenil)-1 -metil-4-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenill-piperidina Se hace reaccionar 4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-1 m etil-piperidina con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.90 [M+Hf 352. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.41 -2.53 (2H , m), 2.82 (3H, d), 2.97-3.12 (4H, m), 3.56-3.59 (2H, m), 7.28 (2H, s), 7.34 (1 H, m), 7.42 (1 H , d), 7.49 (1 H, d), 7.54 (1 H, d), 7.61 (1 H, d), 7.75 (1 H, d), 8.52 (2H , d).
EJEMPLO 17 4-fenil-4-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-Piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 pero sustituyendo clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-feniletilamina por 4-(4-cloro-fenil)-4-fenil-piperidina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 1.88 [M + H]+ 304. 1H RMN (Me-d3-OD) d 2.65-2.71 (4H, m), 3.21 (4H, t), 7.18-7.22 (1 H, m), 7.32-7.38 (6H , m), 7.55 (2H , d), 7.93 (2H, s).
EJEMPLO 18 4-r4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-¡l)-fenin-4-fenil-piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 pero sustituyendo clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-feniletilamina y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-iI)-1 H-pirazol por 4-(4-cloro-fenil)-4-fenil-piperidina y 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1 , 3, 2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.95 [M+H]+ 315. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.22 (6H, s), 2.66-2.76 (4H, m), 3.16-3.28 (4H, m), 7.19-7.44 (9H, m).
EJEMPLO 19 Dimetil-{3-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-3-piridin-2-il-propil>-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 pero sustituyendo clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-feniletilamina por maleato de bromofeniramina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 2.29 [M + Hf 307. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.44-2.54 (1 H , m), 2.59-2.70 (1 H, m), 2.77 (6H, s), 2.93-3.01 (2H , m), 4.20 (1 H , t), 7.25-7.28 (1 H, m), 7.32-7.36 (3H, m), 7.54 (2H, d), 7.75 (1 H, dt), 7.94 (2H, br s).
EJEMPLO 20 {2-(4-cloro-fen i l)-2-r4-(1 H-pirazol -4-i I )-fen i n-etil -dimeti I-amina 20A. 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-N , N-dimetil-acetamida Se hace reaccionar ácido bis-(4-cloro-fenil)-acético con dimetilamina siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 8D para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 3.40 [M+H]+ 309.95. 20B. |"2,2-bis-(4-cloro-fenil)-etill"dimetil-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8E pero sustituyendo 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-N-metil-propionamida por 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-N ,N-dimetil-acetamida, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 3.75 [M + H]+ 295.99. 20C. (2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-¡l)-fenin-etil>-dimetil-amina Se hace reaccionar [2,2-bis-(4-cloro-fenil)-etil]-dimetil-amina con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 3.07 [M + H]+ 325.99. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.5 (6H , s), 2.98 (2H ,dd), 4.34 (1 H, t), 7.31 -7.36 (6H , m) , 7.50 (2H, d), 7.92 (2H , s).
EJEMPLO 21 {2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡n-etil>-metil-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20 pero sustituyendo dimetilamina por metilamina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 2.83 [M + H]+ 312.07. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.42 (3H , s), 3.20-3.23 (2H , dd), 4.18 (1 H, t), 7.27-7.33 (6H, m), 7.54 (2H, d), 7.92 (2H , br s).
EJEMPLO 22 f2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-et¡l -metil-amina (R) Se prepara utilizando el mismo procedimiento que el del ejemplo 21 pero los enantiómeros se separan mediante HPLC preparativa quiral utilizando el método AG-CP2. LCMS: (AG-CA) Rt 5.58min, 97.4%ee. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.75 (3H , s), 3.78 (2H, d), 4.43 (1 H, t), 7.39 (4H, s), 7.44 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.43 (2H, s).
EJEMPLO 23 {2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡n-et¡l>-metil-amina (S) Se prepara utilizando el mismo procedimiento que el del ejemplo 21 pero los enantiómeros se separan mediante HPLC preparativa quiral utilizando el método AG-CP2. LCMS: (AG-CA) Rt 4.51 min, 98.0%ee. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.75 (3H, s), 3.79 (2H, d), 4.51 (1 H, t), 7.37-7.43 (4H, m), 7.49 (2H , d), 7.73 (2H , d), 8.66 (2H, s).
EJEMPLO 24 4-f2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-etiiµmorfolina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20 pero sustituyendo dimetilamina por morfolina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 3.07 [M+H]+ 368.05. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.50 (4H, m), 2.97 (2H, m), 3.60 (4H, t), 4.26 (1 H, t), 7.27 (6H, m). 7.49 (2H, d), 7.89 (2H, s).
EJEMPLO 25 4-{4-ri -(4-cloro-fenil)-2-pirrolidin-1 -il-et¡n-fenil -1 H-pirazol Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20 pero sustituyendo dimetilamina por pirrolidina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.06 [M+H]+ 354.01. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 1 .85 (4H , m), 2.87 (4H, m), 3.47 (2H, d), 4.31 (1 H, t), 7.30-7.37 (6H, m), 7.54 (2H , d), 7.92 (2H , s).
EJEMPLO 26 {2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-etil>-isopropil- amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20 pero sustituyendo dimetilamina por isopropilamina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.10 [M+H]+ 340. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 1 .31 (6H, d), 3.38-3.45 (1 H, m), 3.65-3.74 (2H , m), 4.39 (1 H, br t), 7.37 (6H, m), 7.59 (2H, d), 7.94 (2H, s).
EJEMPLO 27 D¡metil-(2-fenil-2-r4-(1 H-pirazol-4-¡n-fenin-etill-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 2.82 [M+H]+ 292.1 1 . 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.25 (6H, s), 2.95-3.04 (2H, m), 4.20 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.26-7.33 (6H, m), 7.49 (2H, d), 7.89 (2H, s).
EJEMPLO 28 {2,2-bis-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenip-etil}-d¡metil-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 2.45 [M + H]+ 358.1 1 . 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.69 (6H, s), 3.59 (2H, d), 4.43 (1 H, t), 7.39 (4H, d), 7.57 (4H, d), 7.93 (4H, s).
EJEMPLO 29 {2,2-bis-r4-(1 H-pirazol-4-il)-feniH-etil)-metil-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 21 , se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 2.18 [M + H]+ 344.1 1 . 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.65 (3H , s), 3.60 (2H, d), 4.34 (1 H, t), 7.36 (4H, d), 7.59 (4H, d), 7.94 (4H, s).
EJEMPLO 30 2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡n-etilamina (R) Se prepara utilizando el mismo procedimiento que el del ejemplo 4 pero los enantiómeros se separan mediante HPLC preparativa quiral utilizando el método AG-CP 1 . LCMS: (FL-C) Rt 10.97 min, 95.7%ee. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 3.65 (2H, m), 4.30 (1 H , t), 7.35-7.40 (6H, m), 7.64 (2H , d), 8.16 (2H, s).
EJEMPLO 31 2-(4-cloro-fenin-2-r4-(1 H-pirazol-4-in-fenin-etilamina (Si Se prepara utilizando el mismo procedimiento que el del ejemplo 4 pero los enantiómeros se separan mediante HPLC preparativa quiral utilizando el método AG-CP 1. LCMS: (FL-C) Rt 9.63 min, 100%ee. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 3.66 (2H, m), 4.30 (1 H, t), 7.35-7.40 (6H, m), 7.64 (2H, d), 8.15 (2H, s).
EJEMPLO 32 2-(4-cloro-fenip-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenip-acetarnida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 12A seguido por 12C pero sustituyendo el ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propiónico por ácido bis-(4-cloro-fenil)-acético, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.53 [M + H]+ 312. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 4.99 (1 H , s), 7.30-7.33 (6H, m), 7.55 (2H , d), 7.86-8.02 (2H , br s).
EJEMPLO 33 1 -{2-(4-cloro-fenil)-2-f4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-etil>-piperazina 37A. Bis-(4-cloro-fenil)-acetaldehído Se agrega peryodinano de Dess-Martin (3.17 g, 7.49 mmoles) a una solución de 2,2-bis-(4-cloro-feniI)-etanol en diclorometano (40 mi). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 horas bajo nitrógeno, se agrega NaOH 2N (15 mi) y se separa la capa orgánica, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para obtener los compuestos del título los cuales se utilizan en el siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS: (PS-B3) Rt 3.62 [M + H]+ 262.91 . 33B. Ester ter-butílico del ácido 4-r2.2-bis-(4-cloro-fenil)-etiH-piperazin-1 -carboxílico A una solución de bis-(4-cloro-fenil)-acetaldehído (3.74 mmoles) en metanol bajo una atmósfera de nitrógeno, se agrega N-BOC-piperazina (1.05 g, 5.61 mmoles) se agrega ???, la mezcla de reacción se agita durante 1 hora antes de la adición de cianoborohidruro de sodio (0.28 g, 4.49 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 18 horas, se agrega agua (3 mi) y el solvente se elimina a presión reducida. El residuo se separa entre diclorometano y agua, la capa orgánica se separa, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. Se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3:7) para obtener el compuesto del título (0.18 g, 1 1 % de rendimiento para los pasos 30A y 30B combinados). LC/MS: (PS-A2) Rt 2.66 [M-BOC+Hf 335.02. 33C. 1 -f2.2-bis-(4-cloro-fenip-etin-piperazina Se trata el éster ter-butílico del ácido 4-[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-etil]-piperazin-1 -carboxílico con HCl en acetato de etilo (saturado, 5 mi) durante 1 hora, el solvente se elimina a presión reducida para obtener el compuesto del título como la sal HCl. 33D. 1 -(2-(4-cloro-fenil)-2~r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡p-et¡l)-piperazina Se hace reaccionar 1 -[2,2-bis-(4-cloro-fenil)-etil]-piperazina con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.63 [M + H]+ 326.0.0. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 3.55-3.68 (8H , m), 3.74 (1 H, t), 4.10-4.17 (2H, m), 7.39 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.57 (2H, br s).
EJEMPLO 34 1 -{2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-etil -piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 33A, 33B y 33D pero sustituyendo piperidina por N-BOC-piperazina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.21 [M+H]+ 366.09. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 1.44 (2H, m), 1.53 (4H, m), 2.39-2.57 (4H, m), 2.94-3.09 (2H, m), 4.26 (1 H, t), 7.22-7.35 (6H, m), 7.50 (2H, d), 7.91 (2H, s).
EJEMPLO 35 4-{4-T2-azetid i n-1 -il-1 -(4-cloro-fen¡l)-etil1-fen i l)-1 H-pirazol 35A. 2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil1-etanol Se hace reaccionar 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-etanol con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.72 [M+H]+ 299.00. 35B. (4-cloro-fenil)- 4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡p-acetaldehído Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 33A pero sustituyendo 2,2-bis-(4-cIoro-fenil)-etanol por 2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.97 [M+H]' 294.98. 35C. 4-{4-r2-azetidin-1 -¡l-1 -(4-cloro-fenil)-et¡p-fen¡l)-1 H-pirazol Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 33B pero reemplazando bis-(4-cloro-fenil)-acetaldehído y N-BOC-piperazina con (4-cloro-fenil)-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-acetaldehído y azetidina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.99 [M + H]+ 338.09. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 3.57-3.60 (1 H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 3.71 -3.77 (1 H, m), 4.01 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.40 (1 H, t), 7.40 (4H, br s), 7.49 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.69 (2H, br s).
EJEMPLO 36 1 -fenil-2-r4-(1 H-pirazol-4-¡p-fenip-etilamina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 5 pero reemplazando bromuro de 3-bromobencilmagnesio y 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol con bromuro de 4-bromobencilmagnesio y 4-(4,4, 5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B2) Rt 2.44 [M + H]+ 264.04. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.99 (2H, d), 4.13 (1 H, t), 7.10 (2H, d), 7.20-7.38 (5H, m), 7.45 (2H, d), 7.91 (2H, s).
EJEMPLO 37 r4-(5-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-fenill-acetonitrilo 37A. 4-bromo-5-metil-1 -(tetrahidro-piran-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol A una solución de 4-bromo-5-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol (1.4 g, 6.2 mmoles, 1.0 equiv) en cloroformo (31 mi) se agrega ácido p-toluensulfónico monohidratado (1 18 mg, 0.62 mmoles, 0.1 equiv). La solución se enfría hasta 0°C y se agrega 3,4-dihidro-2H-pirano (0.85 mi, 9.3 mmoles, 1.5equiv) mediante goteo en un lapso de 5 minutos. Se deja que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente durante 1 hora y los solventes se eliminan a presión reducida. La mezcla cruda se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con 0- 25% de EtOAc-petróleo sobre un gradiente lineal para obtener el compuesto del título 1.4 g (59%). LCMS (PS-A) Rt 3.72 min [M+H]+ 314. 37B. {4-r5-metil-1 -(tetrahidro-p¡ran-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-ill-fenil>-acetonitrilo Se hace reaccionar el producto del ejemplo 37A, 4-bromo-5-metil-1-(tetrahidro-piran-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol, con ácido 4-(cianometilfenil)borónico (Combi-Blocks, San Diego, USA Cat. No. 2444-001 ) bajo las condiciones descritas en el ejemplo 1 , para obtener el compuesto del título. 37C. [4-(5-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-fenin-acetonitrilo Al compuesto {4-[5-metil-1 -(tetrahidro-piran-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-fenil}-acetonitrilo (Ejemplo 8B) (35 mg, 0.1 mmoles, 1 .0 equiv) en acetato de etilo (1 mi) se agrega HCl en acetato de etilo (1 mi) y la mezcla se agita durante 1 hora. Se eliminan los solventes a presión reducida y el compuesto del título se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2) eluyendo con un gradiente lineal (0->30% de acetato de etilo-petróleo) 16 mg (60%). LCMS (PS-A) Rt 2.85 min [M+H]+ 266. 37D. Preparación de los compuestos de la fórmula (I) a partir de f4-(5-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-fenin-acetonitrilo (i) El producto del ejemplo 37B se puede hacer reaccionar con benzaldehído bajo las condiciones descritas en el ejemplo 2 para obtener 2-[4-(5-metil-1 -(tetrahidro-piran-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-3-fenil-propionitrilo el cual se puede desproteger mediante remoción del grupo 1 -tetrahidropiranilo bajo las condiciones indicadas en el ejemplo 37C para obtener 2-[4-(5-metil-3-trifiuorometil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-3-fenil-propionitrilo. El compuesto 2-[4-(5-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazoI-4-il)-fenil]-3-fenil-propionitrilo o su derivado 1 -tetrahidropiranilo se puede reducir de conformidad con el método del ejemplo 6 (y después de esto en donde sea necesario desproteger de conformidad con el método del ejemplo 41 C) para obtener 2-[4-(5-metiI-3-trif luorometil- 1 H-pirazol-4-il)-fenil]-3-fenil-prop ¡lamina. El producto del ejemplo 37B también se puede hacer reaccionar con bromuro de bencilmagnesio o bromuro de fenilmagnesio bajo las condiciones de reacción de Grignard descritas en el ejemplo 5 para obtener (después de desprotección utilizando el método del ejemplo 37C) 1 -bencil-2-[4-(5-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina y 2-[4-(5-metil-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-1 -fenil-etilamina respectivamente.
EJEMPLO 38 Construcción del sistema de anillo pirazol 38A. Síntesis de 4-(4-bromo-fenil)-3-metil-1 H-pirazol A 4-bromofenilacetona (5.0 g, 23.5 mmoles, 1 .0 equiv) (Acros Organics 34216) se agrega dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (1 1.3 mi, 84.6 mmoles, 3.6 equiv) y la mezcla se calienta hasta 90°C durante 6 horas. Se eliminan los solventes y la goma resultante se disuelve en etanol (235 mi) con calentamiento adicional. Se agrega hidrato de hidrazina (1 .37 mi, 28.2 mmoles, 1 .2 equiv) y la mezcla se calienta hasta reflujo durante 15 horas. Se eliminan los solventes a presión reducida y el sólido se tritura con diclorometano para obtener el compuesto del título, 2.24 g (40%); LCMS (PS-A) Rt 2.87 min [M+H]+ 238. Se puede aislar material adicional a partir de la solución madre. 38B. Conversión de 4-(4-bromo-fenil)-3-metil-1 H-pirazol en los compuestos de la fórmula (I) (i) Se puede proteger 4-(4-bromo-fenil)-3-metiI-1 H-pirazol en la posición 1 del anillo pirazol mediante formación del derivado tetrahidropiranilo (THP) siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 38A. Después se puede preparar un reactivo de Grignard a partir de la porción bromo-fenilo tratando el derivado protegido con magnesio en un solvente tipo éter en modo estándar (véase J. March, Advanced Organic Chemistry, 4a edición, 1992, John Wiley, New York, páginas 622-625). El reactivo de Grignard se puede hacer reaccionar con nitroestireno (el nitroestireno se prepara utilizando un método estándar tal como el método descrito en Organic Syntheses, Collective Volume 1 , página 413) y el compuesto ntroetilo resultante se reduce para obtener 2-{4-[3-metiI-1 -(tetrahidro-piran-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-fenil}-2-fenil-etilamina. La remoción del grupo tetrahidropiranilo utilizando el método del ejemplo 8C produce 2-{4-[3-metil-1 H-pirazol-4-il]-fenil}-2-feniI-etilamina. (ii) El bromo-compuesto del ejemplo 38A se puede convertir en los compuestos de la fórmula (I) en los cuales el grupo A contiene un átomo de nitrógeno que está unido al grupo E. La introducción de una entidad nitrogenada se puede lograr mediante reacción del compuesto del ejemplo 38A con éster ter-butílico del ácido [3-(4-cloro-fenilamino)-propil]-metil-carbámico bajo condiciones aminación catalizada con paladio del tipo descrito en Organic Letters, 2002, vol. 4, No. 17, páginas 2885-2888, seguido por remocaión del grupo protector f-butiloxicarbonilo utilizando métodos estándar.
EJEMPLO 39 r3-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-acetonitrilo Siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 pero utilizando 3-bromofenil-acetonitrilo en lugar de 2-(4-clorofenil)-2-feniletilamina, se obtiene el compuesto del título. LCMS (PS-A) 2.35 min [M+H]+ 184. Se puede utilizar 3-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-acetonitrilo como un intermediario en la preparación de compuestos de la fórmula (I), por ejemplo por medio de una reacción de condensación de aldehido como la descrita en el ejemplo 2 o una reacción de Grignard como la descrita en el ejemplo 5.
EJEMPLO 40 2-(4-cloro-fenip-N-metil-2-r4-(1 H-p?razol-4-il)-fenin-acetamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 12A seguido por 12C pero sustituyendo el ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propiónico por ácido bis-(4-c!oro-fenil)-acético y amoniaco por metilamina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS (PS-A2): Rt 2.64 [M+H]+ 326. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.79 (3H, s), 4.94, (1 H, br s), 7.26-7.35 (6H , m), 7.55-7.57 (2H, m), 7.96 (2H , br s).
EJEMPLO 41 N-metil-2,2-bis-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-acetamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 40, se obtiene el compuesto del título. LC/MS (PS-A2): Rt 2.19 [M + H]+ 358. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.80 (3H , s), 4.95, (1 H, br s), 7.32 (4H, d), 7.56 (4H , d), 7.98 (4H, br s) EJEMPLO 42 f2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-etil -metil-amina 42A. 1 -(4-bromo-fenil)-2-metilamino-etanol Se agita una solución de 2-(4-bromofenil)-oxirano (0.5 g, 2.51 mmoles) en metilamina (6.6 mi, 33% en volumen en etanol, 25.12 mmoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 18 horas el solvente se elimina al vacío y el residuo se purifica sílice de vaporización instantánea eluyendo con diclorometano: metanol: ácido acético: agua (120: 15:3:2) para obtener el compuesto deseado como la sal de ácido acético. La purificación adicional con una columna Phenomenex_Strata_SCX eluyendo con metanol seguido por amoniaco 2N en metanol permite obtener el producto deseado. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.52 [M+H]+ 230. 42B. f2-(4-bromo-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-etiH-metil-amina Se agrega en porciones cloruro de aluminio (278 mg, 2.087 mmoles) a una solución agitada de 1 -(4-bromo-feniI)-2-metilamino-etanol (160 mg, 0.696 mmoles) en clorobenceno (3 mi) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. Se agrega agua (2 mi) mediante goteo y la mezcla de reacción se separa después entre diclorometano (100 mi) y NaHCO3 saturado (30 mi). La capa orgánica se seca (MgSO ), se filtra y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica después mediante cromatografía en columna Phenomenex_Strata_SCX eluyendo con metanol seguido por amoniaco 2N en metanol para obtener el producto deseado. LC/MS: (PS-B3) Rt 3.58 [M+H]+ 324. 42C. {2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-in-fenip-etiD-metil-amina Una solución de [2-(4-bromo-fenil)-2-(4-cioro-fenil)-etil]-metil-amina (6.1 g, 13.716 mmoles), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (5.3 g, 27.431 mmoles) y K3PO4 (10.19 g, 48.00 mmoles) en etanol (7.5 mi), metanol (1 1 .5 mi), tolueno (7.5 mi) y agua (1 1.5 mi) se purga con nitrógeno durante 2 minutos. Después se agrega bis(tri-t-butilfosfina)paIadio (0) (175 mg, 2.5% molar) y la mezcla de reacción se purga con nitrógeno durante 2 minutos adicionales. La mezcla se calienta después hasta 80°C, bajo nitrógeno durante un periodo de 17 horas. Se eliminan los solventes y el residuo se separa entre acetato de etilo y NaOH 2N. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a presión reducida. La mezcla de reacción cruda se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con diclorometano: metanol: ácido acético: agua (90: 18:3:2) para obtener el compuesto del título (3.6 g). LCMS (PS-A2) Rt 2.08 min [M + H]+ 312.
EJEMPLO 43 {2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen i H-etiD-eti I-amina Siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplos 42A hasta 42C pero sustituyendo metilamina por etilamina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.1 1 [M+H]+ 326. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 1.15 (3H, t), 2.83 (2H, q), 3.35-3.43 (2H, m), 4.25 (1 H, t), 7.30-7.48 (6H, m), 7.57 (2H, d), 7.95 (2H, s).
EJEMPLO 44 4-f4-ri-(4-cloro-fenil)-2-imidazol-1-il-etiH-fenil«--1H-pirazol Siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplos 42A hasta 42C pero sustituyendo metilamina por imidazol, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.73 [M+H]+ 349. 1H RMN (de-DMSO) d 4.60 (1H, t), 4.95 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.42 (4H, s), 7.53-7.60 (3H, m), 7.70 (1H, s), 8.05 (2H, s), 9.0 (1H, s).
EJEMPLO 45 Metil-f2-(4--fenoxi-fenip-2-r4-(1H-pirazol-4-ip-fenin-etil -amina 45A. f2-(4-bromo-feniQ-2-(4-fenoxi-fenil)-etip-metil-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 42B pero sustituyendo clorobenceno por éter difenílico y utilizando nitrobenceno como solvente, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.54 [M+H]+ 382. 45B Metil-{2-(4-fenoxi-fenil)-2-r4-(1 H-p¡razol-4-¡l)-fenin-etil)-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 42C pero sustituyendo [2-(4-bromo-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-eti!]-metil-amina por [2-(4-bromo-fenil)-2-(4-fenoxi-fenil)-etil]-metil-amina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 3.04 [M+H]+ 370. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.75 (3H, s), 3.75 (2H, d), 4.38 (1 H, t), 6.98 (4H, dd), 7.12 (1 H, t), 7.33-7.40 (6H, m), 7.61 (2H, d), 7.95 (2H, s).
EJEMPLO 46 2-(4-metox¡-fen¡l -2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-etil>-metil-amina 46A. f2-(4-bromo-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-et¡p-metil-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 42B pero sustituyendo clorobenceno por anisol, se obtiene el compuesto del título como una mezcla de regioisómeros (aproximadamente 4: 1 ) con el análogo orfo-metoxi correspondiente. LC/MS: (PS-B3) Rt 3.24 [M + H]+ 320. 46B. [2-(4-bromo-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etin-metil-amina Se agrega BOC2O (941 mg, 4.309 mmoles) a una solución de [2-(4-bromo-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-metiI-amina (y su regioisómero) (1.38 g, 4.309 mmoles) en diclorometano (10 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas el solvente se elimina a presión reducida y el producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :9) para producir el compuesto intermediario protegido con BOC como el isómero individual deseado (540 mg). El producto se agita después en una solución saturada de HCl en éter dietílico (30 mi) durante 3 días. La remoción del solvente a presión reducida permite obtener el compuesto del título como la sal HCl. LC/MS: (PS-B3) Rt 3.21 [M+H]+ 320. 46C. {2-(4-metoxi-fenil)-2-r4-(1 H-p¡razol-4-il)-fenil1-etil>-metil-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 42C pero sustituyendo [2-(4-bromo-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-etil]-metil-amina por [2-(4-bromo-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-metil-amina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.52 [M + H]+ 308. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.75 (3H, s), 3.75 (2H, dd), 3.80 (3H, s), 4.38 (1 H, t), 6.95 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 8.52 (2H, s).
EJEMPLO 47 Metil-(2-r4-(p¡razin-2-iloxi)-fenin-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡n- etill-amina 47A. 4-f 1 -(4-bromo-fenil)-2-metilamino-etin-fenol Se agrega lentamente tribromuro de bromo (7.8 mi, 1 .0M en diclorometano) a una solución de [2-(4-bromo-fenil)-2-(4-metoxi-fenil)-etiI]-metil-amina (500 mg, 1 .56 mmoles) en diclorometano (8 mi) a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente y después se agita durante una hora adicional. La mezcla se vierte en hielo y después se diluye con diclorometano y solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para obtener el producto deseado. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.76 [M+H]+ 306. 47B. Ester ter-butílico del ácido r2-(4-bromo-fenil)-2-(4-hidroxi-feniP-etill-metil-carbámico Se agrega BOC2O (269 mg, 1.23 mmoles) a una solución de 4-[1 -(4-bromo-fenil)-2-metilamino-etil]-fenol (360 mg, 1 .18 mmoles) en diclorometano (20 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas el solvente se elimina a presión reducida y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :4) para obtener el compuesto del título. LC/MS: (FL-A) Rt 3.85 [M + H]+ 406. 47C (2-(4-bromo-fenil)-2-r4-(pirazin-2-iloxi)-fen¡n-etil>-metil-amina Una solución del éster ter-butílico del ácido [2-(4-bromo-fenil)-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbámico (125 mg, 0.31 mmoles), 2-cloropirazina (35.2 mg, 0.31 mmoles) y K2CO3 (213 mg, 1 .54 mmoles) en dimetilformamida (8 mi) se calienta hasta 100°C durante 17 horas. Después de enfriar, el solvente se elimina a presión reducida y el residuo se separa entre acetato de etilo y solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El producto crudo se trata después con HCl saturado en éter dietílico (15 mi) y se agita a temperatura ambiente durante 72 horas. El solvente se elimina después a presión reducida y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna Phenomenex Strata SCX eluyendo con metanol seguido por amoniaco 2N en metanol para obtener el producto deseado (82 mg). LC/MS: (PS-B3) Rt 3.17 [M + H]+ 384. 47D Metil-{2-f4-(pirazin-2-iloxi)-fenin-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡p-etil)-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 42C, pero sustituyendo [2-(4-bromo-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-etil]-metil-amina por {2-(4-bromo-fenil)-2-[4-(pirazin-2-iloxi)-fenil]-etil}-metil-amina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.48 [M+H]+ 372. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.80 (3H , s), 3.75-3.90 (2H, m), 4.50 (1 H, t), 7.23 (2H, d), 7.50 (4H, t), 7.75 (2H, d), 8.12 (1 H, d), 8.33 (1 H, d), 8.42 (2H , s), 8.48 (1 H, s).
EJEMPLO 48 Met¡l-f2-fenoxi-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenip-etil}-amina 48A. Ester ter-butílico del ácido f2-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-etip-metil-carbámico Se agrega BOC2O (1.90 g, 8.69 mmoles) a una solución de 1 -(4-bromo-fenil)-2-metilamino-etanol (2.00 g, 8.69 mmoles) en diclorometano (20 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas el solvente se elimina a presión reducida y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :4) para obtener el producto deseado (2.1 g). LC/MS: (PS-B3) Rt 3.16 [M + H]+ 330. 48B f2-(4-bromo-fenil)-2-fenoxi-et¡n-metil-amina Se agrega mediante goteo azodicarboxilato de dietilo (358 µl, 2.27 mmoles) a una solución del éster ter-butílico del ácido [2-(4-bromo-fenil)-2-hidroxi-etil]-metil-carbámico (500 mg, 1.51 mmoles), trifenilfosfina (596 mg, 2.27 mmoles) y fenol (285 mg, 3.03 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 17 horas. El solvente se elimina después a presión reducida y el residuo se separa entre acetato de etilo y solución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica después mediante cromatografía en columna (S¡O ), eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :9) para obtener el compuesto intermediario protegido con BOC, el cual se agita después en una solución saturada de HCl en éter dietílico (20 mi) durante 24 horas. La remoción del solvente a presión reducida permite obtener el compuesto del título como la sal HCl. La purificación adicional mediante cromatografía en columna Phenomenex_Strata_SCX, eluyendo con metanol seguido por amoniaco 2N en metanol, permite obtener el producto deseado como la base libre (94 mg). LC/MS: (PS-B3) Rt 4.04 [M + H]+ 406. 48C Metil-{2-fenoxi-2-r4-(1 H-pirazol-4-¡l)-fenin-etil)-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 42C, pero sustituyendo [2-(4-bromo-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-etil]-metiI- amina por [2-(4-bromo-fenil)-2-fenoxi-etil]-metil-amina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.73 [M-PhO+H]+ 200. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.50 (3H, s), 2.90 (1 H, dd), 3.15 (1 H, dd), 5.40 (1 H, dd), 6.85 (1 H, t), 6.90 (2H, d), 7.18 (2H, t), 7.40 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.93 (2H, s).
EJEMPLO 49 2-{(4-cloro-fenil)-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-metoxi -etilamina 49A. (4-bromo-fenil)-(4-cloro-fenil)-metanol Se agrega lentamente bromuro de 4-clorofenilmagnesio (12.97 mi, solución 1 M en éter dietílico) a una solución de 4-bromobenzaldehído (2.0 g, 10.81 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mi) a 0°C, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente y se agita durante 17 horas. Después se agrega agua (3 mi) y el solvente se elimina a presión reducida. El residuo se separa después entre acetato de etilo y solución de HCl 1 N. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica después mediante cromatografía en columna (SiO ), eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :9), para obtener el compuesto del título (2.30 g). LC/MS: (PS-B3) Rt 3.49 [M-H]+ 297. 49B. 2-(2-r(4-bromo-fenil)-(4-cloro-fen¡l)-metoxi1-etil>-isoindol-1 , 3-diona Se calienta a reflujo una mezcla de (4-bromo-fenil)-(4-cloro-fenil)-metanol (2.3 g, 7.73 mmoles), N-(2-hidroxietil)ftalimida (1 .4 g, 7.36 mmoles) y ácido para-toluensulfónico monohidratado (560 mg, 2.94 mmoles) en tolueno (50 mi) bajo condiciones de Dean-Stark durante 17 horas. Después de enfriar, el solvente se elimina y el residuo se separa entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se seca después (MgSO4), se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1 :4), para obtener el compuesto del título (1 .95 g). LC/MS: (PS-B3) R 4.07 masa iónica no observable. 49C. Acido N-(2-((4-cloro-fenilH4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡p-metoxi)-etil)-ftalámico Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 42C, pero sustituyendo [2-(4-bromo-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-etil]-metil-amina por 2-{2-[(4-bromo-fenil)-(4-cloro-fenil)-metoxi]-et¡l}-¡soindol-1 ,3-diona, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (FS-A) Rt 2.85 [M-H]+ 474. 49D. 2-((4-cloro-fenilH4-(1 H-p¡razoi-4-il)-fenip-metoxi)-etilamina Se agrega hidrazina monohidratada (159 µl, 3.28 mmoles) a una solución de ácido N-(2-{(4-cloro-fenil)-[4-(1 H- pirazol-4-il)-fenil]-metoxi}-etil)-ftalámico (260 mg, 0.55 mmoles) en metanol (6ml) y la mezcla de reacción se agita a 80°C durante 16 horas. Después de enfriar, el solvente se elimina a presión reducida y el producto crudo se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con diclorometano: metanol: ácido acético: agua (90: 18:3:2). La purificación adicional mediante cromatografía en columna Phenomenex_Strata_SCX, eluyendo con metanol seguido por amoniaco 2N en metanol, permite obtener el producto deseado como la base libre (120 mg). LC/MS: (FL-A) Rt 2.07 [M-NH2CH2CH2O+H]+ 267. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.85 (2H , t), 3.55 (2H, t), 5.45 (1 H, s), 7.35-7.40 (6H, m), 7.58 (2H, d), 7.95 (2H, s).
EJEMPLO 50 4-f4-H -(4-cloro-fen i l)-3-pirrolidin-1 -¡l-propil1-fen i l)-1 H-pirazol Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 pero sustituyendo metilamina por pirrolidina, se obtiene el compuesto del título.
LC/MS: (PS-A2) Rt 2.25 [M + H]+ 366. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 1 .83-1 .95 (2H , m), 1 .95-2.09 (2H , m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.02 (2H, dd), 3.52-3.61 (2H, m), 4.02 (1 H, t), 7.25 (4H, q), 7.32 (2H, d), 7.55 (2H, d), 8.41 (2H, s).
EJEMPLO 51 4-{4-r3-azetidin-1 -il-1 -(4-cloro-fenil)-propil1-fenil}-1 H-pirazol Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 pero sustituyendo metilamina por pirrolidina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.18 [M+Hf 352. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.12-2.25 (2H, m), 3.00 (2H, t), 3.85-3.98 (5H, m), 4.05-4.17 (2H, m), 7.18 (2H , d), 7.19 (4H, s), 7.45 (2H, d), 7.83 (2H, s).
EJEMPLO 52 Metil-f3-naftalen-2-il-3-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡n-propil>-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 pero sustituyendo bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 2-naftiimagnesio, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.26 [M + H]+ 342. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.57-2.70 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.90-3.10 (2H, m), 4.32 (1 H, t), 7.40-7.52 (5H, m), 7.70 (2H, m), 7.80-7.90 (4H , m), 8.70 (2H, s).
EJEMPLO 53 Dimetil-(4-{3-metilamino-1 -r4-(1 H-pirazol-4-¡p-fenin-propil - fenil -amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 pero sustituyendo bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 4-(N, N-dimetil)anilinmagnesio, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 1 .55 [M + H]+ 335. H RMN (Me-d3-OD) d 2.46-2.60 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.95 (2H, t), 3.27 (6H, s), 4.25 (1 H, t), 7.45 (2H, d), 7.60-7.72 (6H, m), 8.50 (2H, s).
EJEMPLO 54 {3-(4-fluoro-feniH-3-r4-(1 H-pirazol-4-ip-fenin-propil>-metil-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 pero sustituyendo bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 4-fIuorofenilmagnesio, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.05 [M + H]+ 310. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.40-2.55 (2H, d), 2.70 (3H, s), 2.90-3.0 (2H, m), 4.12 (1 H, t), 7.05 (2H , t), 7.32-7.40 (4H, m), 7.63 (2H, d), 8.33 (2H , s).
EJEMPLO 55 4- 4-r4-(4-cloro-fenip-piperidin-4-ip-fenil)-1 H-pirazol-3- carpo nitrilo Siguiendo el procedimiento del ejemplo 1 pero utilizando 4-(4-cloro-feniI)-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-piperidina en lugar de 4-(4,4, 5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol y 4-bromo-1 H-pirazol-3-carbonitrilo en lugar de clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-feniletiIamina se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.22 [M + H]+ 363. 1H RMN (Me-d3-OD) d 2.52-2.70 (4H, m), 3.10-3.20 (4H, m), 7.25 (4H, s), 7.37 (2H, d), 7.58 (2H , d), 8.02 (1 H, s).
EJEMPLO 56 3-(4-fenoxi-fen¡l)-3-r4-(1 H-p¡razol-4-il)-fen¡p-propilamina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 pero sustituyendo bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 4-fenoxifenilmagnesio y metilamina por amoniaco se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.28 [M+H]+ 370.34. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.38-2.46 (2H, m), 2.85-2.92 (2H, t), 4.03-4.10 (1 H , t), 6.94-7.0 (4H, d), 7.08-7.14 (1 H , t), 7.30-7.39 (6H, m), 7.55-7.58 (2H, d), 7.90-7.97 (2H, , br s), 8.54-8.60 (1 H, br s).
EJEMPLO 57 1 -{(4-cloro-fenil)-r4-(1 H-pirazol-4-il)-feniH-metil}-piperazina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 pero sustituyendo clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-feniletilamina por 1-(4,4'-dicloro-benzhidril)-piperazina se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.82 [M-H]+ 351 .27. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 3.0-3.25 (4H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 5.05-5.25 (1 H, br s), 7.40-7.50 (2H, d), 7.65-7.83 (6H, m), 8.45 (2H, s).
EJEMPLO 58 1-metil-4-{fen¡l-r4-(1H-p¡razol-4-p)-fen¡p-metil)-ri,4ld¡azepan Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 pero sustituyendo clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-feniletiIamina por diclorhidrato de 1-[p-clorodifenilmetil]-4-metil-1,4-diazacicloheptano se obtiene el compuesto del título. ' LC/MS: (PS-B3) Rt 2.85 [M+H]+ 347.18. 1H RMN (Me-d3-OD) d 2.25-2.60 (2H, br m), 3.00 (3H, s), 3.40-4.18 (8H, br m), 5.78 (1H, s), 7.40-7.48 (1H, m), 7.49-7.55 (2H, t), 7.75-7.80 (2H, d), 7.82-7.98 (4H, m), 8.32 (2H, s).
EJEMPLO 59 (3-(3-cloro-fenoxi)-3-r4-(1H-pirazol-4-il)-fenin-propil -metil-amina 59A. 1-(4-bromo-fenil)-3-cloro-propan-1~ol (J. ed. Chem, 2004,47,3924-3926) A una solución de 1-(4-bromo-fenil)-3-cIoro-propan-1- ona (1 g, 4.04 mmoles) en tetrahidrofurano (9 mi) y agua (0.58 mi) se agrega borohidruro de sodio (0.16 g, 4.28 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se extingue con adición cuidadosa de agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se separan, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran para obtener el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. LC/MS: (PS-A2) Rt 3.07 [M + H]+ Sin ionización. 59B. Cloruro de f3-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-fenoxi)-propilo1 Se hace reaccionar 3-clorofenol con 1 -(4-bromo-fenil)-3-cloro-propan-1 -ol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 48B para obtener el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. 59C. C3-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-fenoxi)-propil]-metil-amina Se calienta una solución de cloruro de 3-(4-bromo-fenil)-3-(3-cloro-fenoxi)-propilo] en metilamina al 33% en etanol (4 mi) en un horno de microondas CEM a 100°C durante 30 minutos utilizando potencia de 50 W. Se elimina el solvente y el producto crudo se purifica con columna de intercambio iónico Phenomenex_Strata_SCX eluyendo con metanol seguido por amoniaco 2N en metanol. El producto se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con diclorometano hasta diclorometano: metanol: ácido acético: agua (90: 18:3:2) utilizando "SP4 biotage" para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 3.42 [M + H]+ 356.19. 59D. {3-(3-cloro-fenoxi)-3-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-propil)-metil-amina Se hace reaccionar [3-(4-bromo-feniI)-3-(3-cloro-fenox¡)-propil]-metil-amina con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboroIan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.80 [M+H]+ 342.26. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.19-2.30 (1 H, m), 2.30-2.45 (1 H, m), 2.72 (3H, s), 3.10-3.28 (2H, m), 5.40-5.47 (1 H, m), 6.80-6.88 (1 H,d), 6.88-6.94 (1 H, d), 6.96 (1 H, s), 7.15-7.20 (1 H, t), 7.38-7.45 (2H, d), 7.57-7.65 (2H, d), 7.98 (2H, s).
EJEMPLO 60 Metil 2-fenil-2-r6-(1 H-pirazol-4-¡n-piridin-3-in-etil -amina 60A. 6-(3-metil-1 -tritil-1 H-pirazol-4-iD-nicotinonitrilo A una solución de 6-cloro-nicotinonitrilo (0.2 g, 1.49 mmoles) y ácido 3-metil-1 -tritil-1 H-pirazol-4-borónico* (0.5 g, 1.36 mmoles) en éter dimetílico de etilenglicol (3 mi), se agrega carbonato de sodio (0.36 g, 3.39 mmoles) en agua (1.5 mi). La mezcla de reacción se des-gasifica con nitrógeno antes de la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y después se calienta en un horno de microondas CEM a 135°C durante 30 minutos (potencia de 50 W). La reacción se separa entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se basifica con NaOH 2N, los extractos orgánicos se combinan, se secan (MgSO4) y se elimina el solvente.
El producto crudo se suspende en un volumen pequeño de metanol, el precipitado de color blanco se filtra para obtener el compuesto del título (0.32 g, 53% de rendimiento). LC/MS: (PS-A2) Rt 4.52 [M+H]+ 427.26. * Este material de partida se puede elaborar utilizando el método descrito en EP1382603A1 60B. (4-cloro-fenil)-[6-(3-metil-1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)-piridin-3-ip-metanona A una solución de 6-(3-metil-1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)-nicotinonitrilo (0.5 g, 1 .17 mmoles) en tetrahidrofurano seco (4 mi) se agrega bromuro de 4-clorobencenmagnesio (1 .52 mi, 1 .52 mmoles, 1 M en éter dietílico); la mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno durante 16 horas. La reacción se extingue hasta pH menor de pH 2 mediante la adición de HCl 2N y se agita durante 1 hora. Después se ajusta hasta pH 8 con bicarbonato de sodio saturado y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se secan (MgSO ) , se elimina el solvente y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con petróleo hasta acetato de etilo: éter de petróleo (15:85) para obtener el compuesto del título (0.49 mg, 77% de rendimiento). LC/MS: (PS-A2) Rt 4.45 [M + H]+ 540.30, 542.28. 60C. {2-(4-cloro-fenil)-2-r6-(3-metil-1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)-piridin-3-¡n-vin¡l}-metil-(1 -fenil-etil)-amina Se agrega mediante goteo n-butil-litio (0.47 mi, 0.76 mmoles, 1 .6 M en hexanos) a una solución de (R) (difenil-fosfinoilmetil)-metil-(1 -feniI-etil)-amina* (0.18 g, 0.51 mmoles) en tetrahidrofurano seco (9 mi) a -15°C. Después de 15 minutos se agrega una solución de (4-cloro-fenil)-[6-(3-metil-1 -tritil-1 H-pirazoI-4-il)-piridin-3-il]-metanona (0.14 g, 0.25 mmoles) en tetrahidrofurano (0.9 mi) y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos adicionales a -15°C antes de calentar hasta temperatura ambiente en el lapso de 1 hora. La mezcla de reacción se extingue con agua, se extrae con éter dietílico, los extractos orgánicos se combinan, se secan (MgSO ) y se concentran para obtener el compuesto del título, el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional. * Este material de partida se puede elaborar utilizando el método descrito en Tetrahedron Asymmetry, 2003, 14, 1309- 1316. 60D. Metíl-{2-fenil-2-r6-(1 H-pirazol-4-il)-piridin-3-ip-etiP-amina A una solución de {2-(4-cloro-fenil)-2-[6-(3-metil-1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-vinil}-metil-(1 -fen¡l-etil)-amina en etanol se agrega paladio, 10 % en peso sobre carbón activado y la mezcla de reacción se somete a una atmósfera de hidrógeno durante 17 horas. La mezcla se filtra a través de Celite®, la solución madre se concentra, el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con diclorometano: metanol: ácido acético: agua (240:20:3:2) hasta diclorometano: metanol: ácido acético: agua (90: 18:3:2) para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) R, 1 .59 [M+H]+ 293.18. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.35 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.25 (2H, s), 4.15-4.20 (1 H, t), 7.10-7.18 (1 H, m), 7.25 (4H , m), 7.45 (1 H, d), 7.67 (1 H, dd), 7.80 (1 H, s), 8.38 (1 H, s).
EJEMPLO 61 4-(4-f1 -(4-cloro-fenil)-3-imidazol-1 -il-propin-fenil}-1 H-pirazol 61A. 1 -(4-bromo-fenil)-3-imidazol-1-il-propan-1-ol Una solución de 1 -(4-bromo-fenil)-3-cloro-propan-1 -ol* (1.5 g, 6.01 mmoles) e imidazol (1 .23 g, 18.03 mmoles) en dimetil-formamida (18 mi) se calienta a 100°C durante 18 hrs después se separa entre agua y acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, se secan (MgSO4), se filtran, se concentran y purifican mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con metanol: diclorometano (2:98) hasta metanol: diclorometano (6:94) para obtener el compuesto del título (0.75 g, 44% de rendimiento). LC/MS: (PS-B3) Rt 2.48 [M+H]+ 281 .14, 283.1 1 . *Este material de partida se puede elaborar utilizando el método descrito en el ejemplo 43A. 61 B. 1-r3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-prop¡n-1 H-imidazol Se hace reaccionar clorobenceno (5 mi) con 1 -(4-bromo-fenil)-3-imidazol-1 -il-propan-1 -ol (0.41 mg, 1 .46 mmoles) siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 42B para obtener el compuesto del título (0.37 g, 67%yield). LC/MS: (PS-A2) Rt 2.40 [M + H]+ 375.16, 377.17. 61 C. 4-f4-p -(4-cloro-fenil)-3-imidazol-1 -¡l-prop¡ll-fenil>- 1 H-pirazol Se hace reaccionar 1 -[3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propil]-1 H-imidazol con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.21 [M+H]+ 363.28. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.55-2.70 (2H, m), 3.85-3.95 (1 H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 7.05 (1 H, s), 7.10-7.60 (9H, m), 7.65 (1 H, s), 7.90-8.00 (2H, d).
EJEMPLO 62 4-r4-(3-imidazol-1 -i 1-1 -fenoxi-prop¡l)-fenin-1 H-pirazol 62A. 1 -r3-(4-bromo-fenil)-3-fenoxi-propip-1 H-imidazol Se hace reaccionar fenol con 1 -(4-bromo-fenil)-3-imidazol-1 -il-propan-1 -ol* siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 48B para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.30 [M+H]+ 357.26, 359.27. *Este material de partida se puede elaborar utilizando el método descrito en el ejemplo 47A. 62B. 4-f4-(3-imidazol-1-il-1-fenoxí-prop¡l)-fenin-1 H-pirazol Se hace reaccionar 1 -[3-(4-bromo-fenil)-3-fenoxi-propil]-1 H-imidazol con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.05 [M + H]+ 345.30. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.30-2.55 (2H, m), 4.25-4.45 (2H, m), 5.10-5.15 (1 H, m), 6.80-6.90 (3H, m), 7.10 (1 H, s), 7.15-7.20 (2H, t), 7.25 (1 H , s), 7.35-7.40 (2H , d), 7.55-7.60 (2H, d), 7.85 (1 H, s), 7.95 (2H, s).
EJEMPLO 63 4-{4-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil1-piperid¡n-4-il)-fenol Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14 pero sustituyendo clorobenceno por fenol utilizando nitrobenceno como el solvente, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A3) Rt 5.07 [M+H]+ 320. 1 H RMN (d6-DMSO) d 7.97 (2H, s), 7.49 (2H , d), 7.25 (2H, d), 7.10 (2H, d), 6.68 (2H, d), 2.840 (4H, bs), 2.376 (4H, bs).
EJEMPLO 64 1 - (4-cloro-fen¡IM4-(1 H-pirazol-4-¡p-fenip-metil)-piperazina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 57, se obtiene el compuesto del título. LCMS: (PS-A3) Rt 6.38 [M+H]+ 319. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 8.53 (2H , s), 7.90 (2H, d), 7.83 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.40-7.30 (3H, m), 5.70 (1 H, s), 3.68 (4H, bs), 3.51 -3.48 (4H, m).
EJEMPLO 65 f2-(4-fluoro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡n-etil>-metil-amina 65A. Ester bencílico del ácido [2-(4-bromo-fenil)-2-(4-fluoro-feniO-etill-carbámico A una solución de ácido 3-(4-fluorofenil)-3-(4-bromofenil)propiónico* (1 .0 g, 3.09 mmoles) en acetona (4 mi) a 0°C se agrega en forma secuencial trietilamina (561 ul, 4.02 mmoles) en acetona (1 .6 mi) y cloroformiato de etilo (443 ul, 4.64 mmoles) en acetona (1.6 mi). Se deja que la reacción se caliente hasta temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos antes de enfriar de nuevo hasta 0°C y se agrega azida de sodio (402 mg, 6.18 mmoles) en agua (1 .6 mi). La solución de color café resultante se agita durante 45 minutos antes de la adición de agua (10 mi) y éter dietílico (10 mi). La capa acuosa se separa y se extrae adicionalmente con acetato de etilo (10 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera saturada, se secan (MgSO ) y se concentran al vacío. El residuo se disuelve en tolueno anhidro (12 mi) antes de la adición de alcohol bencílico (567 ul, 9.27 mmoles) y se calienta hasta 80°C durante 40 minutos. Se deja que la reacción se enfríe hasta temperatura ambiente antes de la adición de acetato de etilo (50 mi) y bicarbonato de sodio saturado (50 mi). Las soluciones orgánicas se separan y se lavan con solución de bicarbonato adicional (50 mi), ácido clorhídrico (2N, 100 mi) y salmuera saturada (50 mi) antes de secar (MgSO ) y concentrar al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con acetato de etilo/ petróleo (5:95) gradiente hasta (15:85) para obtener el compuesto del título (594 mg, 45%). LC/MS: (PS-A2) Rt 3.18 sin ionización. * Este material de partida se puede elaborar utilizando el método descrito en el ejemplo 8A a 8C, sustituyendo bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 4-fluorofenilmagnesio. 65 B. Ester bencílico del ácido {2-(4-fluoro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenill-etil)-carbámico Se hace reaccionar que el éster bencílico del ácido [2- (4-bromo-fenil)-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-carbámico con 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 3.20 [M+H]+ 416. 65C. {2-(4-fluoro-fenin-2-f4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-etil -metil-amina Se agrega lentamente hidruro de litio y aluminio (5.3 mi, 5.30 mmoles, 1 M en tetrahidrofurano) al éster bencílico del ácido {2-(4-fluoro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-carbámico (439 mg, 1.06 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) a 0°C bajo nitrógeno.
Se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta temperatura ambiente, se agita durante 51 horas y se extingue con agua (5 mi), hidróxido de sodio acuoso (2N , 5 mi) y acetato de etilo (10 mi). La capa acuosa se separa, se extrae con acetato de etilo (2x20 mi).
Las soluciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera acuosa saturada después se secan (MgSO4) y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con un gradiente de diclorometano: metanol: ácido acético: agua (120: 15:3:2) hasta (90: 18:3:2) para obtener el compuesto del título, el cual se convierte posteriormente en la sal clorhidrato (100 mg , 32%). LC/MS: (PS-A2) Rt 1 .87 [M + H]+ 296. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 8.20 (2H, s), 7.57 (2H, d), 7.34-7.29 (4H, m), 7.02 (2H , t), 4.32 (1 H, t), 3.67 (2H, d), 2.65 (3H, s).
EJEMPLO 66 {2-(3-cloro-fen¡l)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenip-etil)-met¡l-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 65 pero sustituyendo bromuro de 4-fluorofeniImagnesio por bromuro de 3-cIorofenilmagnesio se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A3) Rt 4.92 [M+H]+ 312. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 8.50 (2H, s), 7.63 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.34 (1 H, s), 7.30-7.20 (3H, m), 4.40 (1 H, t), 3.70 (2H, d), 2.65 (3H, s).
EJEMPLO 67 4-r4-(2-metoxi-etoxh-fenip-4-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenip-piperidina 67A. Ester ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-(4-h id roxi-fenil)-piper¡din-1 -carboxílico Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47B pero sustituyendo 4-[1 -(4-bromo-fenil)-2-metilamino-etil]-fenol por 4-[4-(4-bromo-fenil)-piperidin-4-il]-fenol* se obtiene el compuesto del título. 1 H RMN (de-DMSO) d 7.45 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.1 1 (2H, d), 6.68 (2H, d), 3.35-3.18 (4H, m), 2.31-2.20 (4H, m), 1.38 (9H, s). * Este material de partida se puede elaborar utilizando el método descrito en el ejemplo 63. 67B. Ester ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-feni0-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fen i n-piperidin-1 -carboxílico Se calienta una solución del éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fen il)-4-(4-h id roxi-fenil)-piperidin-1 -carboxílico (100 mg, 0.23 mmoles), éter 2-bromoetil-metílico (200 ul) y carbonato de potasio (64 mg, 0.46 mmoles) en dimetilformamida (2 mi) en un horno de microondas CEM Explorer™ hasta 50°C durante 30 minutos utilizando potencia de 50 watts. La reacción se vierte en hidróxido de sodio (2N, 4 mi), se agita durante 5 minutos después se extrae con acetato de etilo (2x30 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secan (MgSO4), se concentran y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna (SiO ), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (25:75) hasta (50:50) para obtener el compuesto del título (82 mg). LCMS: (PS-A2) Rt 4.00 [M+H]+ 490. 67C. 4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenin-4-r4-(1 H-pirazol-4-¡n-fenil]-piperidina Se hace reaccionar el éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-piperidin-1 -carboxílico con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 , sustituyendo tetrakis- trifenilfosfina paladio (0) como catalizador, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 3.27 [M + H]+ 478. 67D. 4-r4-(2-metoxi-etoxi)-fenin-4-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil -piperidina Se agrega ácido trifluoroacético (1 mi) se agrega a una solución de 4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina (87 mg) en diclorometano (1 mi). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se concentra la reacción. El residuo se disuelve en acetato de etilo después se extrae con ácido clorhídrico (2N, 2x20 mi). Las fracciones acuosas combinadas se lavan con acetato de etilo después se basifican (NaOH 2N) antes de extracción por retroceso con acetato de etilo (2x20 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se lavan con solución de salmuera saturada después se secan (MgSO ) y se concentran para obtener el compuesto del título (66 mg). LCMS: (PS-A3) Rt 6.08 [M+H]+ 378. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 7.92 (2H , s), 7.51 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.25 (2H, d), 6.89 (2H, d), 4.13 (2H, t), 3.73 (2H, t), 3.42 (3H, s), 2.94 (4H, bs), 2.44 (4H, bs).
EJEMPLO 68 4-f4-(3-metoxi-propoxi)-fenin-4-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin- piperidina 68A. Ester ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-f4-(3-metoxi-propox¡)-fen¡n-piperidin-1 -carboxílico Se agrega cloruro de tosilo (572 mg, 3.0 mmoles) a una solución de 3-metoxipropanol (191 ul, 2.0 mmoles) en piridina (1 mi). Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5.5 horas después se diluye con acetato de etilo (20 mi) y se lava con ácido clorhídrico (2N , 3x10 mi) y salmuera saturada (10 mi). Las soluciones se secan (MgSO ) y se concentran para obtener un aceite incoloro (600 mg). Este aceite se disuelve en dimetilformamida (2 mi) y a esta solución se agrega carbonato de potasio (64 mg, 0.46 mmoles) y éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-feniI)-4-(4-hidroxi-fenil)-piperidin-1-carboxílico* (100 mg, 0.231 mmoles). La mezcla resultante se agita a 100°C durante 4 horas. Una vez que se enfría, se agrega agua (20 mi) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3x10 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera (10 mi) antes de secar (MgSO4) y concentrar. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con un gradiente desde 10-20% acetato de etilo/éter de petróleo para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (131 mg). LCMS: Rt 4.20 [M+H]+ 504. * Este material de partida se puede elaborar utilizando el método descrito en el ejemplo 67A. 68B. 4-r4-(3-metoxi-propoxi)-fen¡ll-4-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenill-piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 67C y 67D pero sustituyendo el éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-piperidin-1 -carboxílico por éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fenil]-piperidin-1 -carboxílico se obtiene el compuesto del título.
LCMS: Rt 6.65 [M+H]+ 392. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 7.94 (2H , s), 7.57 (2H , d), 7.34 (2H, d), 7.27 (2H , d), 6.91 (2H, d), 4.04 (2H , t), 3.56 (2H, t), 3.34-3.33 (5H, m), 3.24-3.22 (4H, m), 2.67-2.66 (4H, m) EJEMPLO 69 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡n-propionamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 9A y 9B pero sustituyendo bromuro de 3,4-difluorofenilmagnesio por bromuro de 3,4-diclorofenilmagnesio, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A3) Rt 9.82 [M+H]+ 360.14, 362.12. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.90-3.00 (2H, d), 4.50-4.60 (1 H, t), 7.10-7.30 (3H, m), 7.40-7.45 (2H, d), 7.50-7.55 (2H, d), 7.85-8.05 (2H, br s).
EJEMPLO 70 2-(4-f2-metilamino-1 -r4-(1 H-pirazol-4-ip-fenin-etil>-fenoxi)- isonicotinamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 47, pero sustituyendo 2-cloropirazina por 2-cloro-4-cianopiridina, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.27 [M+H]+ 414. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.45 (3H, s), 3.55 (1 H, dd), 3.65 (1 H, dd), 4.25 (1 H, t), 7.10 (2H, d), 7.30-7.38 (3H, m), 7.40 (2H, d), 7.48 (1 H, d), 7.56 (2H, d), 7.95 (2H, s), 8.22 (1 H, d).
EJEMPLO 71 {2-(4-cloro-fenoxi)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡p-et¡l)-meti I-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 48, pero sustituyendo fenol por 4-clorofenol, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A3) Rt 2.29 [M-CIPhO+H]+ 200. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.50 (3H, s), 2.86 (1 H, dd), 3.10 (1 H, dd), 5.35 (1 H, dd), 6.89 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.93 (2H, s).
EJEMPLO 72 3-(2-(4-cloro-fenil)-2-r4- 1 H-pirazol-4-il)-fenin-etilamino - propan-1 -ol Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20 pero sustituyendo dimetilamina por 3-aminopropan-1 -ol se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.05 [M+H]+ 356. 1H RMN (Me-d3-OD) d 1.87 (2H, quíntete), 1.98 {AcOH, s), 3.23 (2H, t), 3.68 (2H, t), 3.75 (2H, dd), 4.4 (1 H, t), 7.36 (2H, d), 7.4 (4H, s), 7.62 (2H, d), 7.97 (2H, s).
EJEMPLO 73 2-{2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡n-etilamino>-etanol Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20 pero sustituyendo dimetilamina por 2-aminoetan-1 -ol se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.05 [M+H]+ 342. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 1 .98 {AcOH, s), 3.10 (2H, s), 3.69 (2H, dd), 3.78, (2H, t), 4.39 (1 H, t), 7.36 (2H, d), 7.38 (4H, s), 7.61 (2H, d), 7.97 (2H, s).
EJEMPLO 74 f2-(4-cloro-fen¡n-2-r4-(1 H-pirazol-4-in-fenip-et - ciclopropi I metil-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20 pero sustituyendo dimetilamina por ciclopropilmetilamina se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.21 [M + H]+ 352. 1 H RMN (Me-d3-OD) d -0.4-0.3 (2H, m), 0.35-0.40 (2H, m), 0.78-0.87 (1 H, m), 2.42 (2H, d), 3.15-3.25 (2H, m), 4.1 1 (1 H, t), 7.16-7.27 (6H, m), 7.45 (2H, d), 7.82, (2H, s).
EJEMPLO 75 Metil-r2-r4-(1 H-pirazol-4-in-fenin-2-(4-piridin-3-il-fenil)-etin- Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 pero sustituyendo 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol por 3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina y mediante copulación con {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amina*, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.42 [M + H]+ 355. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 1 .94 {AcOH, s), 2.72 (3H, s), 3.73 (2H, d), 4.46 (1 H, t), 7.41 (2H, d), 7.51 -7.56 (3H , m), 7.63 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.96 (2H , s), 8.10 (1 H, dt), 8.53 (1 H, dd), 8.80 (1 H, d).
* Este material de partida se puede elaborar utilizando el método descrito en el ejemplo 21.
EJEMPLO 76 4-{3-metilamino-1 -r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenip-propil)-fenol Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 pero sustituyendo bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 4-anisilmagnesio, se puede obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 1.82 [M+Hf 308. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 1 .92 (AcOH, s), 2.34-2.43 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.86-2.92 (2H, m), 3.96 (1 H, t), 6.75 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.93 (2H, d).
EJEMPLO 77 3-(4-metox?-fenil)-3-r4-(1 H-pirazoí-4-il)-fen¡n-propilamina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 pero sustituyendo bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 4-anisilmagnesio y metilamina por amoniaco (2M en metanol), se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 1 .82 [M+H]+ 308. 1H RMN (Me-d3-OD) d 2.23-2.32 (2H, m), 2.74 (2H, dd), 3.65 (3H, s), 3.89 (1 H, t), 6.77 (2H, d), 7.1 1 (2H, s), 7.17 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.71 (2H, s), 8.41 (HCO2H, br s).
EJEMPLO 78 4-(4-cloro-fenil)-4-r4-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-fenin-piperidina 78A. 4-(4-cloro-fenil)-4-r4-(3-metil-1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)-fen¡n-piperidina Se hace reaccionar clorhidrato de 4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-piperidina con ácido 3-metil-1 -tritil-1 H-pirazol-4-bor?nico* siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 , pero utilizando tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) como el catalizador para obtener el compuesto del título. LC/MS: (PS-B3) Rt 2.78 min [M+H]+ 594. * Este material de partida se puede elaborar utilizando el método descrito en EP 1382603 78B. 4-(4-cloro-fenil)-4-f4-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-fen¡n-piperidina Se agita una suspensión de 4-(4-cloro-fenil)-4-[4-(3-metil-1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piper¡dina (178 mg, 0.30 mmoles) en ácido clorhídrico 5N (5 mi), THF (5 mi) y metanol (5 mi) durante 140 minutos. Los solventes orgánicos se eliminan al vacío después la solución resultante se diluye con HCl 2N y se lava con éter. La fase acuosa se basifica mediante adición de comprimidos de hidróxido de sodio después se extrae con acetato de etilo. Este extracto orgánico se lava con salmuera, se seca (MgSO ), se filtra y se concentra para obtener un residuo el cual se purifica mediante cromatografía en columna (S¡O2), eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M en metanol (5% a 7.5%) y diclorometano. El producto se purifica adicionalmente mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título el cual se convierte en su sal diclorhidrato (84 mg, 80%). LCMS (PS-A3) Rt 6.86 min [M+H]+ 352. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.55 (3H, s), 2.70-2.75 (4H, m), 3.22-3.27 (4H, m), 7.35-7.41 (4H, m), 7.47-7.54 (4H, m), 8.32 (2H, s).
EJEMPLO 79 2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-morfolina 79A. 2-(4-cloro-fenil)-2-(4-vodo-fenil)-ox¡rano Se coloca hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 128 mg, 3.2 mmoles) bajo N2 después se agrega DMSO (5 mi). Se agrega yoduro de trimetiisulfonio (0.66 g, 3.2 mmoles) como un sólido después de 15 minutos, seguido después de 30 minutos adicionales por (4-cloro-fenil)-(4-yodo-fenil)-metanona. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas después se diluye con acetato de etilo y se lava con agua/salmuera 1 :2, agua y salmuera (?2). La fase orgánica se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título (1.01 g, 97%), el cual se utiliza sin purificación adicional. LCMS (PS-A2) Rt 4.07 min [M-H]" 355. 79 B. 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2-hidroxi-etilamino)-1-(4-yodo-fenil)-etanol Una solución de 2-(4-cloro-fenil)-2-(4-yodo-fenil)-oxirano (0.60 g, 1 .68 mmoles), etanolamina (0.5 mi, 8.3 mmoles) y trietil-amina (0.5 mi, 3.6 mmoles) en /so-propanol (5 mi) se mantiene a 50°C durante 72 horas después se concentra al vacío. El residuo se lleva después a acetato de etilo y se lava con solución saturada de carbonato de potasio/agua (1 :9). La fase acuosa se extrae una segunda vez con acetato de etilo, después los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO4), se filtra y se concentran para obtener el compuesto del título (701 mg, cuantitativo). LCMS (PS-A2) Rt 2.29 min [M+H]+ 418, [M-H2O+H]+ 400. 79C. 2-(4-cloro-fen¡l)-2-(4-yodo-fenil)-morfolina Se trata una solución de 1 -(4-cloro-fenil)-2-(2-hidroxi-etilamino)-1 -(4-yodo-fenil)-etanol (701 mg, 1.68 mmoles) en DCM (10 mi) con H SO4 concentrado (0.1 mi, 1 .9 mmoles). Después de 20 horas, se agrega otra porción de H2SO4 (1 .0 mi, 19 mmoles) y la mezcla se agita durante 2 horas más. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con carbonato de potasio saturado y salmuera después se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con trietilamina al 0.5% en acetato de etilo para obtener el compuesto del título (290 mg, 43%). LCMS (PS-A2) Rt 2.40 min [M+H]+ 400. 79D. 2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-p¡razol-4-il)-fenin-morfolina Se hace reaccionar 2-(4-cloro-fenil)-2-(4-yodo-fenil)-morfolina con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 , pero utilizando tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) como el catalizador para obtener el compuesto del título. LCMS (PS-A3) Rt 6.88 min [M+H]+ 340. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.84-2.88 (2H, m), 3.32-3.36 (1 H, m), 3.45-3.49 (1 H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 7.31 (2H, d), 7.40 (4H, apparent d), 7.56 (2H, d), 7.92 (2H, br.s).
EJEMPLO 80 Acido (4-{4-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenip-piperidin-4-il)-fenox¡)- acético y éster metílico del ácido (4-f4-r4-(1 H-p¡razol-4-il)- fenin-piperidin-4-il -fenoxi)-acético 80 A. Ester etílico del ácido {4-[4-(4-bromo-feniD-piperid¡n-4-¡p-fenox¡)-acético Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 42B pero sustituyendo clorobenceno por fenoxiacetato de etilo y utilizando nitrobenceno como solvente, se obtiene el compuesto del título. LCMS (PS-A2) Rt 2.37 min [M+H]+ 418. 80B. Acido (4-{4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-feniH-piperidin-4-iD-fenoxi)-acético y éster metílico del ácido (4-{4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil1-piperidin-4-il}-fenox'0-acético Se hace reaccionar el éster etílico del ácido {4-[4-(4-bromo-fenil)-piperidin-4-il]-fenoxi}-acético con 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 , pero utilizando tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) como el catalizador y calentando a 80°C durante 30 minutos, para producir una mezcla de ios compuestos del título. En el tratamiento el extracto acuoso básico se neutraliza con ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo (?2), después estos extractos orgánicos se combinan y se lavan con salmuera, se secan (MgSO4), se filtran y se concentran para obtener un producto crudo que se recristaliza con agua para obtener ácido (4-{4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenoxi)-acético (12 mg, 5%). LCMS (PS-A3) Rt 5.33 min [M+H]+ 378. H RMN (DMSO-de) d 2.22-2.26 (4H, m), 2.67-2.71 (4H, m), 4.65 (2H, s) 6.67 (2H, d), 7.1 1 (2H, d), 7.24 (2H , d), 7.46 (2H, d), 7.96 (2H, br.s). El material que no se extrae con la base se convierte al reposar en metanol en un compuesto individual, éster metílico del ácido {4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenoxi)-acético.
Este compuesto se purifica mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (18 mg, 7%). LCMS (PS-A3) Rt 6.13 min [M+H]+ 392. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.34-2.45 (4H, m), 2.87 (4H, t aparente), 3.75 (3H, s), 6.83 (2H , d), 7.21 (2H , d), 7.26 (2H, d), 7.47 (2H , d), 7.89 (2H, s).
EJEMPLO 81 4-{4-r4-(1 H-pirazol-4-M)-fen¡l1-piper¡din-4-il}-benzonitrilo 81 A. 4-(4-cloro-fenil)-4-(4-yodo-fenil)-piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 42B pero sustituyendo clorobenceno por yodobenceno, se obtiene el compuesto del título. LCMS (PS-A2) 2.68 min [M+H]+ 398. 81 B. 4-f4-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-benzonitrilo Una mezcla de 4-(4-cloro-fenil)-4-(4-yodo-fenil)- piperidina y cianuro de cobre (I) en DMF se calienta a 140°C bajo nitrógeno durante 6 horas y después se deja enfriar. La mezcla se diluye con acetato de etilo, se lava con una mezcla de amoniaco concentrado y salmuera (?5), se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para obtener un residuo el cual se purifica parcialmente mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M en metanol (5% a 10%) y diclorometano para obtener el compuesto del título (46 mg, < 16%). Este se lleva a la siguiente reacción sin purificación adicional. LCMS (PS-A2) Rt 2.39 min [M+H]+ 297. 81 C. 4-(4-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡p-p¡per¡din-4-íl}-benzonitrilo Se hace reaccionar 4-[4-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-benzonitrilo con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 , pero utilizando tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) como el catalizador y calentando a 100°C durante 15 minutos, para obtener el compuesto del título.
LCMS (PS-A3) Rt 6.68 min [M+H]+ 329. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.65-2.73 (4H , m), 2.77-2.85 (4H, m), 3.75 (3H , s), 7.46 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.71 (2H, d), 8.42 (2H, br.s).
EJEMPLO 82 {2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-propil>-metil-amina 82A. Éster metílico del ácido bis-(4-cloro-fenil)-acético Se suspende el ácido bis-(4-cloro-fenil)-acético (4.33 g, 15.4 mmoles) en metanol anhidro (20 mi) y se agrega ácido clorhídrico concentrado (5 gotas). Después de 1 d ía, la reacción se extingue mediante la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio, después el solvente orgánico se elimina al vacío. El residuo se separa entre acetato de etilo y solución saturada al 50% de bicarbonato de potasio. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para obtener un residuo el cual se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con 10% de acetato de etilo/éter de petróleo, para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (3.57 g, 78%).
LCMS (PS-B3) Rt 3.79 min, Sin ionización. 1 H RMN (CDCI3) d 3.74 (3H, s), 4.96 (1 H, s), 7.20-7.23 (4H, m), 7.28-7.32 (4H, m). 82 B. Ester metílico del ácido 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-propíónico Se enfría una solución del éster metílico del ácido bis- (4-cloro-fenil)-acético (1 .19 g, 4.0 mmoles) en THF (20 mi) hasta -78°C bajo nitrógeno. Se agrega una solución de LDA (3.0 mi, 6.0 mmoles, 2M en heptano/THF/etilbenceno) en un lapso de 5 minutos, posteriormente después de 20 minutos adicionales, se agrega yodometano (0.63 mi, 10.1 mmoles). Después de 4 horas la reacción se extingue mediante la adición de solución saturada de cloruro de amonio y se deja calentar hasta temperatura ambiente, después se concentra al vacío para eliminar los solventes orgánicos. La mezcla se diluye con acetato de etilo/éter de petróleo 1 :4 y se lava con solución saturada de cloruro de amonio después salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para obtener un residuo el cual se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (1 % a 2%), para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (210 mg, 17%). LCMS (PS-B3) Rt 4.01 min, Sin ionización. 1 H RMN (CDCI3) d 1.88 (3H, s), 3.73 (3H, s), 7.11 -7.14 (4H, m), 7.26-7.30 (4H, m). 82C. Acido 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico Se agita una solución del éster metílico del ácido 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico (210 mg, 0.67 mmoles) en THF/agua/metanol (1 : 1 : 1 , 18 mi) a temperatura ambiente durante 5 días, después se concentra al vacío. El residuo se separa entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N, después la fase orgánica se lava con salmuera, se seca (MgSO ), se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título (186 mg, 93%) como un sólido de color amarillo el cual se utiliza sin purificación adicional. LCMS (PS-B3) Rt 2.40 min [M-CO2H]~ 249. 82D. 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-N-metil-propionamida Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8D pero sustituyendo ácido 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-propiónico por ácido 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-propiónico, se obtiene el compuesto del título. LCMS (PS-B3) Rt 3.40 min [M+H]+ 308. 82E. [2,2-bis-(4-cloro-fenil)-prop¡p-metil-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8E pero sustituyendo 3-(4-bromo-fenil)-3-(4-cloro-fenil)-N-metil-propionamida por 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-N-metil-propionamida, se obtiene el compuesto del título. LCMS (FL-A) Rt 2.35 min [M+H]+ 294 82F. (2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-feniH-propil)-metil-amina Se hace reaccionar [2,2-bis-(4-cloro-fenil)-propil]-metiI-amina con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 para obtener el compuesto del título. LCMS (PS-A3) Rt 6.94 min [M+H]+ 326. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 1 .86 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.89 (2H, s), 7.26-7.33 (4H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.68 (2H, d), 8.35 (2H, s).
EJEMPLO 83 1-(4-cloro-fen¡l)-2-metilamino-1 -r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡l1-etanol Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 79A, 79B y 79D pero sustituyendo etanolamina por metilamina, se obtiene el compuesto del título. LCMS (PS-A3) Rt 5.28 min [M+H]+ 328, [M-H2O+H]+ 310. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.38 (3H, s), 3.34 (2H, s), 7.28-7.31 (2H, m), 7.41 -7.46 (4H, m), 7.51 -7.54 (2H, m), 7.92 (2H, s).
EJEMPLO 84 2-am?no-1 -(4-cloro-fenil)-1 -f4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-etanol 84A. 2-r2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-2-(4-vodo-fenil)-etin-isoindol-1 ,3-diona Se calienta una mezcla de 2-(4-cloro-fenil)-2-(4-yodo-fenil)-oxirano* (571 mg, 1 .60 mmoles) y ftalimida de potasio (340 mg, 1.84 mmoles) en THF (5 mi) y DMSO (2 mi) a 100°C durante 20 horas. La mezcla se concentra al vacío, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera (?2), se seca (MgSO ), se filtra y se concentra para obtener un producto crudo el cual se purifica mediante cromatografía en columna (SiO ), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo (2.5% a 100%) después 10% de metanol/diclorometano para obtener el compuesto del título (273 mg, 34%). LCMS (PS-A2) Rt 3.22 min [M+H]+ 504. * Este material de partida se puede elaborar utilizando el método descrito en el ejemplo 79A. 84B. Acido N-(2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-2-r4-(1 H-pirazol-4-¡l)-fenil1-etil}-ftalámico Se hace reaccionar 2-[2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-2-(4-yodo-fenil)-etil]-isoindol-1 ,3-diona con 4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 , pero utilizando tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) como el catalizador, para obtener el compuesto del título. LCMS (PS-A2) Rt 2.62 min [M-H]~ 460. 84C. 2-amino-1-(4-cloro-feniI)-1 -r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-etanol Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 49D pero sustituyendo ácido N-(2-{(4-cloro-fenil)-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metoxi}-etil)-ftalámico por ácido N-{2-(4-cloro-fenil)-2-hidroxi-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-ftalámico, se obtiene el compuesto del título. LCMS (PS-A3) Rt 6.29 min [M-H2O+H]+ 296. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 3.29-3.38 (2H, m), 7.32 (2H, d), 7.41 -7.46 (4H, m), 7.55 (2H, d), 7.94 (2H, s).
EJEMPLO 85 4-(3,4-dicloro-fenil)-4-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡n-piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14 pero sustituyendo clorobenceno por 1 ,2-diclorobenceno, se obtiene el compuesto del título. LCMS (PS-B4) Rt 7.20 min [M+H]+ 372. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.62-2.69 (2H, m), 2.73-2.81 (2H, m), 3.18-3.30 (4H, m), 7.34 (1 H, dd), 7.46-7.52 (3H, m), 7.53 (1 H, d), 7.72 (2H, d), 8.56 (2H, s).
EJEMPLO 86 4-(3-cloro-4-metoxi-fenip-4-r4-(1 H-pirazol-4-ip-fenip-piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14 pero sustituyendo clorobenceno por 2-cloroanisol, se obtiene el compuesto del título. LCMS (PS-B4) Rt 6.24 min [M+H]+ 368. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.62-2.75 (4H, m), 3.23 (4H, apparent t), 3.86 (3H , s), 7.06 (1 H , d), 7.30 (1 H, dd), 7.34 (1 H, d), 7.45 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.57 (2H, s).
EJEMPLO 87 4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-r4-(1 H-pirazol-4-¡l)-fen¡n-piperidina 87A. Ester ter-butílico del ácido 4-(4-cloro-3-fluoro-fen il)-4-h id roxi-piperidin-1 -carboxílico Se agrega una solución de bromuro de 4-cloro-3-fluorofenilmagnesio (15 mi, 7.5 mmoles, 0.5 M en THF), bajo nitrógeno, al éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (1 .02 g, 5.1 mmoles). Después de 24 horas, se agrega solución saturada de cloruro de amonio, después el solvente orgánico se elimina al vacío. La mezcla se extrae con acetato de etilo, después este extracto se lava con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para obtener un residuo el cual se purifica mediante cromatografía en columna (SiO ), eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/ éter de petróleo (0% a 20%) para obtener el compuesto del título (51 1 mg, 30%). 1 H RMN (Me-d3-OD) d 1 .48 (9H, s), 1 .67 (2H, br.d), 1 .92 (2H, td), 3.16-3.29 (2H, m), 3.99 (2H, br.d), 7.27 (1 H, dd), 7.38 (1 H, dd), 7.42 (1 H, t). 87B. 4-(4-bromo-fen¡l)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-piperid¡na Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 42B pero sustituyendo clorobenceno por bromobenceno, se obtiene el compuesto del título. LCMS (PS-A2) Rt 2.43 min [M + H]+ 368. 87C. 4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-f4-(1 H-pirazol-4-il)-fenill-piperidina Se hace reaccionar 4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-piperidina con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboroIan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 , pero utilizando tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) como el catalizador, para obtener el compuesto del título. LCMS (PS-A3) Rt 7.1 1 min [M+H]+ 356. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.62-2.80 (4H, m), 3.18-3.30 (se traslapa parcialmente con el solvente, 4H, m), 7.23 (1 H, t), 7.34-7.39 (1 H, m), 7.22 (1 H, dd), 7.30 (1 H, dd), 7.43-7.49 (3H, m), 7.71 (2H, d), 8.55 (2H, s).
EJEMPLO 88 Acido 4-|'4-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-piperidin-4-¡l)-benzoico 88A. Ester ter-butílico del ácido 4-(4-carboxi-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1 -carboxílico Bajo nitrógeno, se enfría una solución de éster ter-butílico del ácido 4-(4-bromo-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1-carboxílico* (888 mg, 1.97 mmoles) en THF (5 mi) hasta -78°C. Se agrega mediante goteo una solución de n-butil-litio (1.5 mi, 1.6 M en hexanos) y la mezcla se mantiene a esta temperatura durante 25 minutos. Se agrega mediante burbujeo dióxido de carbono gaseoso (generado a partir de hielo seco y se seca mediante pasaje a través de una columna de granulos de cloruro de calcio) a través de la solución de anión durante 80 minutos, después se deja que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente. Se eliminan los solventes al vacío, después el residuo se separa entre ácido clorhídrico 1 N y éter dietílico. La fase orgánica se separa, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra. Las fases acuosas combinadas se extraen adicionalmente con acetato de etilo, este extracto también se seca (MgSO ), se filtra, se combina con el extracto de éter y se concentra para obtener el éster ter-butílico del ácido 4-(4-carboxi-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1 -carboxílico (889 mg). LCMS (PS-A2) Rt 3.52 min [M-'Bu+H]* 360. * Este material de partida se puede elaborar utilizando el método descrito en el ejemplo 14A seguido por el ejemplo 48A. 88B. Ester ter-butílico del ácido 4-(4-carboxi-fenil)-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-piperidin-1 -carboxílico Se hace reaccionar el éster ter-butílico del ácido 4-(4-carboxi-fenil)-4-(4-cloro-fenil)-piperidin-1 -carboxílico con 4- (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 , para obtener el compuesto del título. LCMS (PS-A2) Rt 2.92 min [M+H]+ 448. 88C. Acido 4-í4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-piperidin-4-i|-f-benzoico Se disuelve el éster ter-butílico del ácido 4-(4-carboxi-fenil)-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-1 -carboxílico (26 mg, 0.06 mmoles) en dioxano (2 mi) y ácido clorhídrico 1 N (2 mi). Después de 24 horas, la mezcla se concentra al vacío y se tritura con éter dietílico para obtener el compuesto del título como la sal diclorhidrato (22 mg, 90%). LCMS (PS-A3) Rt 5.22 min [M+H]+ 348. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.70-2.82 (4H, m), 3.26 (4H, apparent t), 7.46 (2H, d), 7.51 (2H , m), 7.68 (2H, d), 8.00 (2H, d), 8.47 (2H, s).
EJEMPLO 89 4-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenip-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro- r4,4'1bipiridinilo 89A. Ester ter-butílico del ácido 4-(4-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-í4,4'1bipiridinil-1 -carboxílico Bajo nitrógeno, se enfría en hielo una solución de éster ter-butílico del ácido bis-(2-cloro-etil)-carbámico* (1.54 g, 6.36 mmoles) en tolueno (10 mi). Se agrega 4-(4-cloro-benzil)-piridina (1.30 g, 6.36 mmoles), seguido después de dos minutos por solución de hexametildisilazida de sodio (10 mi, 20 mmoles, 2M en THF). La mezcla se agita a 0°C durante 3.5 horas, después se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 20 horas adicionales. Se agrega metanol, después la mezcla se concentra al vacío. El residuo se lleva después a acetato de etilo y se lava con ácido clorhídrico 1 N (*3) y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra para obtener un residuo el cual se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con un gradiente de amoniaco 2M metanólico en diclorometano (1 % a 5%). Mediante una segunda purificación con cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con 50% acetato de etilo/éter de petróleo se obtiene el compuesto del título (16 mg, 0.7%). LCMS (PS-A2) Rt 2.65 min [M+H]+ 373. * Este material de partida se puede elaborar utilizando el método descrito en J. Chem. Soc, Perkin Trans 1 , 2000, p3444-3450 89B. 4-,4-(1 H-pirazol-4-il)-fenip-1 ,2,3,4.5,6-hexahidro-[4,4'lbipiridinilo Se hace reaccionar el éster ter-butílico del ácido 4-(4-cloro-fenil)-3, 4, 5, 6-tetrah id ro-2H-[4,4']bipirid i n ¡1-1 -carboxílico con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 , seguido por tratamiento con HCl 4M en dioxano, para obtener el compuesto del título. LCMS (PS-B4) Rt 4.28 min [M+H]+ 305. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.76 (2H, br.t), 3.01 (2H, br.d), 3.24 (2H, br.t), 3.39 (2H, br.d), 7.58 (2H, d), 7.76 (2H, d), 8.17 (2H, d), 8.37 (2H, s), 8.82 (2H , d) .
EJEMPLO 90 3-(3-cloro-fenil)-3-f4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-propilamina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 pero sustituyendo bromuro de 4-clorofenilmagnesio por bromuro de 3-clorofenilmagnesio y metilamina por amoniaco se obtiene el compuesto del título. LCMS (PS-B3) Rt 2.60 min [M + H]+ 312. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 2.44 (2H, qd aparente), 2.87 (2H, dd), 4.14 (1 H, t), 7.24 (1 H, dt), 7.27-7.33 (2H, m), 7.34 (1 H, t), 7.42 (2H, d), 7.68 (2H, d), 8.58 (2H, s).
EJEMPLO 91 2-met¡lamino-1 -(4-nitro-fen¡l)-1 -r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil1-etanol Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 83 pero sustituyendo (4-cloro-fenil)-(4-yodo-fenil)-metanona por (4-bromo-fenil)-(4-nitro-fenil)-metanona, se obtiene el compuesto del título. LCMS (PS-A) Rt 1 .79 [M + H]+ 339. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 8.27 (2H, d), 7.98 (2H, s), 7.80 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.52 (2H, d), 4.00 (2H, dd), 2.73 (3H, s) - se cree que la señal CiH(OH) está bajo el pico de agua.
EJEMPLO 92 2-(3-cloro-4-metoxi-fen?l)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡n-etilam¡na Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 87B y en el ejemplo 42C pero reemplazando 1 -(4-bromo-fenil)-2-metilamino-etanol con 2-amino-1 -(4-bromo-fenil)-etanol y clorobenceno con 2-cloroanisol, se obtiene el compuesto del título. LCMS (PS-B3) Rt 2.55 [M + H]+ 328.20. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 3.65-3.70 (2H, d), 3.90 (3H , s), 4.30-4.35 (1 H, t), 7.05-7.10 (1 H, d), 7.30-7.35 (1 H , d), 7.40 (1 H , s), 7.45-7.50 (2H, d), 7.70-7.75 (2H, d), 8.60 (2H, s).
EJEMPLO 93 2-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡n-et¡lamina 93A. 2.2-bis-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-etilamina Se disuelve 2-amino-1 ,1-bis-(4-cloro-fenil)-etanol (293 mg, 1.04 mmoles) en piridina-HF (2 mi) con enfriamiento. Después de 24 horas la mezcla se diluye con solución 1 N de hidróxido de sodio y se extrae con DCM (*3). Cada extracto se seca (MgSO4) y se filtra antes de ser combinados y se concentran para obtener un residuo el cual se purifica mediante cromatografía en columna (SiO2), eluyendo con trietilamina al 0.5% en acetato de etilo para obtener el compuesto del título (192 mg, 65%). LCMS (PS-B3) Rt 3.34 min [M-F~]+ 266. 1 H RMN (DMSO-de) d 3.41 (2H, d), 7.39-7.46 (8H, m). 93B. 2-(4-cloro-fenin-2-fluoro-2-r4-(1 H-pirazol-4-in-fenill-etilamina Se hace reaccionar 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-etilamina con 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol siguiendo el procedimiento indicado en el ejemplo 1 excepto que el calentamiento se efectúa a 100°C durante 5 minutos utilizando 300 W de potencia en un horno de microondas CEM , para obtener el compuesto del título. LCMS (PS-B4) Rt 6.69 min [M-F~]+ 296. 1 H RMN (Me-d3-OD) d 4.04 (2H, d), 7.47-7.55 (6H, m), 7.77 (2H, d), 8.41 (2H, d).
EJEMPLO 94 3-(3,4-dicloro-fenin-3-r6-(1 H-pirazol-4-in-piridin-3-in- propilamina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 60 pero reemplazando 6-cloro-nicotinonitrilo con 6-cloro-piridin-3-carbaldehído y reemplazando el ácido 3-metil-1 -tritiI-1 H-pirazoI-4-borónico con ácido 1 -tritil-1 H-pirazol-4-borónico, y siguiendo después el procedimiento descrito en el ejemplo 8, se puede obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 95 2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen i ll-eti lamina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 87, pero reemplazando el éster ter-butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico con éster ter-butílico del ácido (2-oxo-etil)-carbámico, se puede obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 96 4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-4-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡l1-piperidina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14, pero reemplazando clorobenceno con 1 -cloro-2-fluorobenceno, se puede obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 97 1 -{(3,4-d¡cloro-fenil)-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡n-metil>-piperazina 97A. (4-cloro-fenil)-(3,4-dicloro-fenil)-metanol Se pueden hacer reaccionar entre sí bromuro de clorofenilmagnesio y 3,4-diclorobenzaldehído comercialmente disponibles que de conformidad con el método descrito en J. Medicinal Chem. , (2000), 43(21 ), 3878-3894 para obtener el compuesto del título. 97B. 1.2-d¡cloro-4-[cloro-(4-cloro-fenil)-met¡n-benceno El producto del ejemplo 97A se puede hacer reaccionar con SO2CI2 de conformidad con el método descrito en Organic Letters, (2003), 5(8), 1 167-1 169 para obtener el compuesto del título. 97C. 1 -{(3,4-dicloro-fenilH4-(1 H-pirazol-4-¡n-feniH-metil}-piperazina El compuesto del título se pueden preparar a partir del compuesto del ejemplo 97C utilizando el método y las condiciones descritas en Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi (2002), 12(3), 125-129.
EJEMPLO 98 2-(3,4-dicloro-fenil)-2-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡p-etilamina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 42 pero, en el ejemplo 42B, reemplazando clorobenceno con 1 ,2-dicloro-benceno, se puede obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 99 (2-(3-cloro-4-metoxi-fenin-2-r4-(1 H-pirazol-4-ih-fenin-etiiµmetil- amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 42 pero, en el paso 42B, sustituyendo 2-cloroanisol por clorobenceno, se obtiene el compuesto del título. LC/MS: (PS-A2) Rt 2.03 [M + H]+ 342. 1H RMN (Me-d3-OD) d 2.45 (3H, s), 3.22 (2H, d), 3.85 (3H, s), 4.15 (1 H, t), 7.04 (1 H, d), 7.33 (1 H, d), 7.27-7.34 (3H, m), 7.55 (2H, d), 7.92 (2H, s).
EJEMPLO 100 4-{4-r2-azet¡din-1 -?l-1 -(4-cloro-fenoxi)-et¡p-fenil)-1 H-pirazol Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 42A, pero reemplazando metilamina con azetidina y siguiendo el procedimiento del ejemplo 45, se puede obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 101 3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-3-r4-(1 H-pirazol-4-H)-fenip- propilamina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 61 , pero reemplazando imidazol con ftalimida de potasio en el paso 61A y reemplazando clorobenceno con 1 -cloro-2-metoxi-benceno en el paso 61 B, y eliminando después el grupo protector ftaloilo bajo las condiciones indicadas en los ejemplos 84B y 84C, se pueden preparar el compuesto del título.
EJEMPLO 102 (3-(3-cloro-4-metoxi-fenip-3-r4-(1 H-pirazol-4-ip-fenin-propil - metil-a mina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 61 , pero sustituyendo imidazol con metilamina en el ejemplo 61 A y sustituyendo clorobenceno con 1 -cloro-2-metoxi-benceno en el ejemplo 61 B, se puede obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 103 1 -F(3-cloro-4-metox?-fenil -(4-cíoro-fenil)-metin-piperazina 103A. (3-cloro-4-metoxi-feniQ-(4-cloro-feniO-metanol El compuesto del título se puede preparar utilizando el método del ejemplo 97A pero reemplazando 3,4-dicloro-benzaldehído con 3-cloro-4-metoxibenzaldehído. 103B. 2-cloro-4-fcloro-(4-cloro-fenil)-metil1-1-metoxi-benceno El compuesto hidroxi del ejemplo 103A se puede convertir en el compuesto clorado del título siguiendo el método del ejemplo 97B. 103C. 1 -f(3-cloro-4-metoxi-fenin-(4-cloro-fenin-metin-piperazina El compuesto del título se puede preparar a partir del producto del ejemplo 103B siguiendo el método del ejemplo 97C.
EJEMPLO 104 C-(4-cloro-fenil)-C-r4-(1 H-pirazol-4-il)-fenin-metilamina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1 pero sustituyendo clorhidrato de 2-(4-clorofenil)-2-feniletilamina con C,C-bis-(4-cloro-fenil)-metilamina, se puede obtener el compuesto del título.
EJEMPLO 105 {2-(4-cloro-fen¡l)-2-r4-(3-metil-1 H-pirazol-4-il -fenin-etil -metil- amina 105A. 2-(4-cloro-fenil)-N-metil-2-r4-(3-metil-1 -tritil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-acetamida Se prepara 2,2-bis-(4-cloro-fenil)-N-metil-acetamida mediante la reacción del ácido carboxílico correspondiente comercialmente disponible con metilamina utilizando el método del ejemplo 21 a. El compuesto N-metil-acetamida se convierte después en el compuesto del título utilizando el método descrito en el ejemplo 1. LCMS (PS-B3) Rt 4.21 min; m/z [M+H]+ 582. 105B. 2-(4-cloro-fenil)-N-metil-2-r4-(3-metil-1 H-pirazol-4-¡l)-fenil1-acetamida El compuesto protegido con tritilo del ejemplo 104A se desprotege utilizando el método descrito en el ejemplo 60D para obtener el compuesto del título. LCMS (PS-B3) Rt 2.41 min; m/z [M+H]+ 340. 1 H RMN (metanol-d4) d 2.40 (3H, s), 2.78 (3H , s), 4.95 (1 H, s), 7.29-7.34 (6H, m), 7.41 (2H, d), 7.69 (1 H , s). 105C. (2-(4-cloro-fenil)-2-r4-(3-metil-1 H-pirazol-4-¡l)-fen¡p-etil}-metil-amina Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 20B se obtiene el compuesto del título. LCMS (PS-B3) Rt 2.80 min; m/z [M+H]+ 326. 1 H RMN (metanol-d4) d 2.52 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.80 (2H, d), 4.46 (1 H, t), 7.41 (4H, s), 7.49 (2H, d), 7.54 (2H, d), 8.24 (1 H, s).
ACTIVIDAD BIOLÓGICA EJEMPLO 106 Medición de la actividad inhibidora de cinasa PKA (Clsn) Los compuestos de la invención se pueden evaluar respecto a su actividad inhibidora de PK utilizando el dominio catalítico de PKA proveniente de Upstate Biotechnology (#14-440) y el péptido especifico de PKA de 9 residuos (GRTGRRNSI), también de Upstate Biotechnology (#12-257), como el substrato. Se utiliza una concentración final de enzima de 1 nM en una solución reguladora que incluye 20 mM de MOPS pH 7.2, 40 µM de ATP/?33P-ATP y 5 µM de substrato. Los compuestos se agregan en solución de sulfóxido de dimetilo (DMSO) a una concentración final en DMSO de 2.5%. La reacción se deja proceder durante 20 minutos antes de la adición de un exceso de ácido orto-fosfórico para extinguir la actividad. El ?33P-ATP no incorporado se separa después de las proteínas fosforiladas en una placa de filtro MAPH de Millipore. Las placas se lavan, se agrega el líquido para centelleo y las placas se someten después a conteo en un aparato Topcount de Packard. Se calcula y se gráfica el % de inhibición de la actividad de PKA con el fin de determinarla concentración del compuesto de prueba requerida para inhibir el 50% de la actividad de PKB (CI5o). Los compuestos de los ejemplos 1 , 4, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 52, 54, 59, 63, 66, 67, 73, 78, 79, 81 , 82, 83, 84, 85, 86 y 90 tienen valores de Cl50 menores de 1 µM mientras que los compuestos de los ejemplos 5, 7 y 80 tienen valores de Cl50 menores de 15µM.
EJEMPLO 107 medición de la actividad inhibidora de la cinasa PKB (Clso) La inhibición de la actividad de la proteína cinasa B (PKB) mediante los compuestos se puede determinar esencialmente como se describe en Andjelkovic ef al. (Mol. Cell. Biol. 19, 5061 -5072 (1999)) pero utilizando una proteína de fusión descrita como PKB-PIF y descrita con todo detalle por Yang et al (Nature Structural Biology 9, 940 - 944 (2002)). La proteína se purifica y activa con PDK1 en la forma descrita por Yang et al. Se utiliza como un substrato el péptido AKTide-2T (H-A-R-K-R-E-R-T-Y-S-F-G-H-H-A-OH) obtenido a partir de Calbiochem (#123900). Se utiliza una concentración final de enzima de 0.6 nM en una solución reguladora que incluye 20 mM de MOPS pH 7.2, 30 µM de ATP/?33P-ATP y 25 µM de substrato. Los compuestos se agregan en solución de DMSO a una concentración final en DMSO de 2.5%. La reacción se deja proceder durante 20 minutos antes de la adición de un exceso de ácido orto-fosfórico para extinguir la actividad. La mezcla de reacción se transfiere a una placa de filtro de fosfocelulosa en la cual se une el péptido y el ATP no utilizado se elimina mediante lavado. Después de lavar, se agrega el líquido para centelleo y la actividad incorporada se mide mediante conteo de centelleo. Se calcula y se gráfica el % de inhibición de la actividad de PKB con el fin de determinar la concentración del compuesto de prueba requerida para inhibir el 50% de la actividad de PKB (Cl50). Siguiendo el protocolo descrito anteriormente, se ha encontrado que los valores de CI50 de los compuestos de los ejemplos 1 , 4, 8-10, 12-17, 20-23, 25-31 , 33-35, 43, 44, 46, 47, 49-52, 54, 56, 57, 59, 61 , 63, 65, 66, 69, 71 -73, 76-79, 81 -87, 90, 91 , 94 y 104 son menores de 1 µM mientras que los compuestos de los ejemplos 2, 3, 5, 6, 7, 1 1 , 18, 19, 24, 32, 36, 45, 48, 53, 55, 58, 60, 64, 67, 68, 75, 80 y 89 tienen cada uno calores de Cl50 menores de 5 µM, y los compuestos de los ejemplos 40, 41 , 62 y 70 tiene cada uno valores de CI50 menores de 50 µM.
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS EJEMPLO 108 (i) Formulación de tableta Se prepara una composición para tableta que contienen un compuesto de la fórmula (I) mezclando 50 mg del compuesto con 197 mg de lactosa (BP) como diluyente, y 3 mg de estearato de magnesio como un lubricante y se compacta para formar una tableta en la manera conocida. (ii) Formulación para cápsula Se prepara una formulación para cápsula mezclando 100 mg de un compuesto de la fórmula (I) con 100 mg de lactosa y la mezcla resultante se utiliza para llenar cápsulas de gelatina dura opacas estándar. (¡ii) Formulación inyectable I Se puede preparar una composición parenteral para administración mediante inyección disolviendo un compuesto de la fórmula (I) (por ejemplo en forma salina) en agua que contiene 10% de propilenglicol para producir una concentración del compuesto activo de 1.5% en peso. La solución se esteriliza después mediante filtración, se utiliza para llenar una ampolleta y se sella. (iv) Formulación inyectable II Se prepara una composición parenteral para inyección disolviendo en agua un compuesto de la fórmula (I) (por ejemplo en forma salina) (2 mg/ml) y manitol (50 mg/ml), la solución se esteriliza mediante filtración y con ésta se llenan frascos o ampolletas de 1 mi susceptibles de sellado. (iv) Formulación para invección subcutánea Se prepara una composición para administración subcutánea mezclando un compuesto de la fórmula (I) con aceite de maíz grado farmacéutico para obtener una concentración de 5 mg/ml. La composición se esteriliza y se utiliza para llenar un contenedor apropiado.
Equivalentes Los ejemplos anteriores se presentan con el propósito de ilustrar la invención y no se debe considerar que imponen cualquier limitación en el campo de la invención. Será fácilmente evidente que se pueden efectuar numerosas modificaciones y alteraciones a las modalidades específicas de la invención antes descritas e ilustradas en los ejemplos sin alejarse de los principios en los que se basa la invención. Se pretende que todas de dichas modificaciones y alteraciones queden abarcadas por esta solicitud.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de la fórmula (I): (I) o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo; en el cual A es un grupo enlazador de hidrocarburo que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena máxima de 5 átomos extendiéndose entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos extendiéndose entre E y NR2R3, en el cual uno de los átomos de carbono en el grupo enlazador puede estar reemplazado opcionalmente con un átomo de oxígeno o de nitrógeno; y en la cual los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden llevar opcionalmente uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de oxo, flúor e hidroxi, con la condición que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se ubique en un átomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3 y con la condición que el grupo oxo, cuando esté presente, esté ubicado en un átomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o bicíclico; R1 es un grupo arilo o heteroarilo; R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, hidrocarbilo de C1 -4 y acilo de C?_4 en los cuales las porciones hidrocarbilo y acilo están sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de flúor, hidroxi, amino, metilamino, dimetilamino y metoxi; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman un grupo cíclico que se selecciona a partir de un grupo imidazol y un grupo heterocílico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros de anillo y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo como miembro de anillo que se selecciona a partir de O y N; o uno de R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual éste está unido y uno o más átomos provenientes del grupo enlazador A forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros de anillo y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo como miembro de anillo que se selecciona a partir de O y N; o NR2R3 y el átomo de carbono del grupo enlazador A al cual éste está unido forman juntos un grupo ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C?-5, hidrocarbiloxi saturado de C -5, ciano, y CF3; y R5 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C?-5, hidrocarbiloxi saturado de C1 -5, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R9 es un grupo R9a o (CH2)R9a, en el cual R9a es un grupo monocíclico o bicíclico el cual puede ser carbocíclico o heterocíclico; el grupo carbocíclico o grupo heterocíclico R9a está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino de C -4; un grupo Ra-Rb en el cual Ra es un enlace, O, CO, X1 C(X2), C(X2)X1 , X1C(X2)X1 , S, SO, SO2, NRC, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona a partir de hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo, y un grupo hidrocarbilo de C1 -8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino de C?-4, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo y en los cuales uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo de C1 -8 pueden estar reemplazados opcionalmente con O, S, SO, SO2, NRC, X1 C(X2), C(X2)X1 o X1 C(X2)X1 ; Rc se selecciona a partir de hidrógeno e hidrocarbilo de C?_ ; y X1 es O, S o NRC y X2 es =O, =S o =NRC. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula (la): o una sal, solvato, tautómero o N-óxido del mismo; en el cual A es un grupo enlazador de hidrocarburo que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena máxima de 5 átomos extendiéndose entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos extendiéndose entre E y NR2R3, en el cual uno de los átomos de carbono en el grupo enlazador puede estar reemplazado opcionalmente con un átomo de oxígeno o de nitrógeno; y en la cual los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden llevar opcionalmente uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de oxo, flúor e hidroxi, con la condición que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se ubique en un átomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3 y con la condición que el grupo oxo, cuando esté presente, esté ubicado en un átomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o bicíclico; R1 es un grupo arilo o heteroarilo; R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, hidrocarbilo de C?-4 y acilo de C?-4; o R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual estos están unidos forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros de anillo y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo como miembro de anillo que se selecciona a partir de O y N; o uno de R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual éste está unido y uno o más átomos provenientes del grupo enlazador A forman un grupo heterocíclico monocíclico saturado que tiene 4-7 miembros de anillo y que contiene opcionalmente un segundo heteroátomo como miembro de anillo que se selecciona a partir de O y N; o NR2R3 y el átomo de carbono del grupo enlazador A al cual éste está unido forman juntos un grupo ciano; R4 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C1-5, ciano y CF3; y R5 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C1.5, ciano, CONH2, CONHR9, CF3, NH2, NHCOR9 o NHCONHR9; R9 es fenilo o bencilo cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino de C?-4; un grupo Ra-Rb en el cual Ra es un enlace, O, CO, X1 C(X2), C(X2)X1 , X1C(X2)X1 , S, SO, SO2, NRC, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona a partir de hidrógeno, grupos heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo, y un grupo hidrocarbilo de C?-8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino de C1 -4, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo y en los cuales uno 0 más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo de C?-8 pueden estar reemplazados opcionalmente con O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1 ; Rc se selecciona a partir de hidrógeno e hidrocarbilo de C?-4; y X1 es O, S o NRC y X2 es =O, =S o =NRC. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual A es un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena máxima de 5 átomos extendiéndose entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos extendiéndose entre E y NR2R3, en el cual uno de los átomos de carbono en el grupo enlazador puede estar reemplazado opcionalmente con un átomo de oxígeno o de nitrógeno; y en la cual los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden llevar opcionalmente uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de flúor e hidroxi, con la condición que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se ubique en un átomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3; y R5 se selecciona a partir de hidrógeno, halógeno, hidrocarbilo saturado de C1 -5, ciano, CONH2, CF3, NH2, NHCOR9 y NHCONHR9. 4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual en el grupo enlazador A tiene una longitud de cadena máxima de 3 átomos (de manera más preferida de 1 ó 2 átomos, y de manera más preferida de 2 átomos) extendiéndose entre R1 y NR2R3. 5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual en el grupo enlazador A tiene una longitud de cadena máxima de 3 átomos extendiéndose entre E y NR2R3. 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en el cual en el grupo enlazador A tiene una longitud de cadena de 2 ó 3 átomos extendiéndose entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena de 2 ó 3 átomos extendiéndose entre E y NR2R3. 7.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el átomo enlazador ligado directamente al grupo E es un átomo de carbono y el grupo enlazador A tiene únicamente átomos de carbono en la estructura base. 8.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el cual la porción R1-A-NR2R3 del compuesto se representa mediante la fórmula R1-(G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3 en el cual G es NH , NMe ó O; W está unido al grupo E y se selecciona a partir de (CH2)rCR20, (CH2)rN y (NH)rCH; b es 0 ó 1 , j es 0 ó 1 , k es 0 ó 1 , m es 0 ó 1 , n es 0, 1 , 2, o 3 y p es 0 ó 1 ; la suma de b y k es 0 ó 1 ; la suma de j, k, m, n y p no es mayor de 4; R6 y R7 son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de metilo y etilo, o CR6R7 forma un grupo ciclopropilo; y R20 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, hidroxi y flúor. 9.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el cual la porción R1-A-NR2R3 se representa mediante la fórmula R1-(G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3 en el cual G es NH, NMe ó O; X está unido al grupo E y se selecciona a partir de (CH2)rCH, (CH2)rN y (NH)rCH; j es 0 ó 1 , k es 0 ó 1 , m es 0 ó 1 , n es 0, 1 , 2, o 3 y p es 0 ó 1 , y la suma de j, k, m, n y p no es mayor de 4; y R6 y R7 son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de metilo y etilo, ó CR6R7 forma un grupo ciclopropilo. 10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en el cual k es 0, m es 0 ó 1 , n es 0, 1 ,2 ó 3 y p es 0. 1 1.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en el cual k es 0, m es 0 ó 1 , n es 0, 1 ó 2 y p es 1. 12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 en el cual X es (CH2)j-CH, k es 1 , m es 0, n es 0, 1 ,2 ó 3 y p es 0. 13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en el cual X es (CH2)rCH, k es 1 , m es 0, n es 0, 1 ó 2 y p es 1 . 14.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9, 12 y 13 en el cual j es 0. 15.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9, 12 y 13 en el cual j es 1. 16.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9, 12 y 13 en el cual CR6R7 es C(CH3)2. 17.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 en el cual la porción R1-A-NR2R3 del compuesto se representa mediante la fórmula R1-X-(CH2)n-NR2R3 en el cual X está unido al grupo E y es un grupo CH, y n es 2. 18.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual R1-A(E)-NR2R3 es un grupo que se selecciona a partir de los grupos A1 a A1 1 indicados en el cuadro 1 en la presente invención. 19.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, en el cual R1-A(E)-NR2R3 se selecciona a partir de grupos A1 , A2, A3 y A10 en el cuadro 1 . 20.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, en el cual R1-A(E)-NR2R3 es el grupo A10 en el cuadro 1 . 21.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual E es un grupo monocíclico. 22- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual E es un grupo arilo o heteroarilo. 23.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, en el cual E se selecciona a partir de grupos opcionalmente sustituidos fenilo, tiofeno, furano, pirimidina y piridina. 24.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, en el cual E es un grupo fenilo. 25.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , en el cual E es un grupo monocíclico no aromático que se seleccionan a partir de cicloalcanos tales como ciciohexano y ciclopentano, y anillos nitrogenados tales como piperazina y piperazona. 26.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual el grupo A y el grupo pirazol pueden estar unidos al grupo E en una orientación relativa meta o para es decir A y el grupo pirazol no están unidos a miembros de anillo adyacentes del grupo E. 27.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, en el cual E se selecciona a partir de 1 ,4-fenileno, 1 ,3-fenileno, 2,5-piridiIeno y 2,4-piridileno, 1 ,4-piperazinilo, y 1 ,4-piperazonilo. 28.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual E no está sustituido o tiene hasta 4 sustituyentes R8 que se seleccionan a partir de hidroxi, oxo (en el cual E es no aromático), cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi de C?_4 e hidrocarbilo de C?- opcionalmente sustituido con alcoxi de C1-2 o hidroxi. 29.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, en el cual E tiene 0-3 sustituyentes, más preferido 0-2 sustituyentes, por ejemplo 0 ó 1 sustituyente. 30.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, en el cual E no está sustituido. 31 .- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el grupo E es un grupo arilo o heteroarilo que tiene cinco o seis miembros y que contiene hasta 3 heteroátomos que se seleccionan a partir de O, N y S, el grupo E se representa mediante la fórmula: en el cual * indica el punto de unión al grupo pirazol, y "a" indica la unión del grupo A; r es 0, 1 o 2; U se selecciona a partir de N y CR 1 i 2zaa .. V se selecciona a partir de N y CR 12b . ; en el cua R , 1 2a y R son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno o un sustituyente que contiene hasta diez átomos que se seleccionan a partir de C, N, O, F, Cl y S con la condición que el número total de átomos diferentes a hidrógeno presentes en R12a y R12b juntos no sea mayor de diez; o R12a y R 2b junto con los átomos de carbono a los cuales estos están unidos forman un anillo saturado o no saturado de cinco o seis miembros no sustituido que contienen hasta dos heteroátomos que se seleccionan a partir de O y N; y R10 se selecciona a partir de halógeno, hidroxi, trifluorometilo, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di- hidrocarbilamino de C1-4, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo; un grupo Ra-R en el cual Ra es un enlace, O, CO, X1 C(X2), C(X2)X1 , X1C(X2)X1 , S, SO, SO2, NRC, SO2NRc o NRcSO2; y Rb se selecciona a partir de hidrógeno, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo, y un grupo hidrocarbilo de C1-8 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi, oxo, halógeno, ciano, nitro, carboxi, amino, mono- o di-hidrocarbilamino de C1 -4, y grupos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen desde 3 hasta 12 miembros de anillo y en los cuales uno o más átomos de carbono del grupo hidrocarbilo de C1-8 pueden estar reemplazados opcionalmente con O, S, SO, SO2, NRC, X1C(X2), C(X2)X1 o X1C(X2)X1 ; Rc se selecciona a partir de hidrógeno e hidrocarbilo de C 1 -4; y X1 es O, S o NRC y X2 es =O, =S o =NRC. 32.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , en el cual E se representa mediante la fórmula: V *Q II I U^ ^T en el cual P, Q y T son los mismos o diferentes y se seleccionan a partir de N, CH y NCR10, con la condición que el grupo A esté unido a un átomo de carbono. 33.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32 en el cual el grupo E se selecciona a partir de grupos B1 a B13 en el cuadro 2. 34.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24 que tiene la formula (II): (I I) en el cual el grupo A está unido a la posición meta o para del anillo benceno y q es 0-4. 35.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, en el cual q es 0, 1 ó 2, de preferencia 0 ó 1 , y de manera más preferida 0. 36.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24 que tiene la fórmula (l l l): (ll l) en el cual A' es el residuo del grupo A y R1 a R5 son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 37.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36 que tiene la fórmula (IV): en el cual z es 0, 1 ó 2, R )20 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, hidroxi y flúor, con la condición que cuando z es 0, R20 es diferente a hidroxi. 38.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36 que tiene la fórmula (V): (V) 39.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, en el cual R3 se selecciona a partir de hidrógeno e hidrocarbilo de C1.4, por ejemplo alquilo de C1-4 tal como metilo, etilo e isopropilo, y de manera más preferible R3 es hidrógeno. 40.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual R1 se selecciona a partir de fenilo, naftilo, tienilo, furano, pirimidina y piridina. 41.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34 en el cual R1 es fenilo. 42.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el cual R1 no está sustituido o tiene uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi; aciloxi de C?-4; flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; CONH2; nitro; hidrocarbiloxi de C1 -4 e hidrocarbilo de C1 - cada uno sustituido opcionalmente con alcoxi de C1 -2, carboxi o hidroxi; acilamino de C1 -4; benzoilamino; pirrolidinocarbonilo; piperidinocarbonilo; morfolinocarbonilo; piperazinocarbonilo; grupos heteroarilo y heteroariloxi de cinco o seis miembros que contienen uno o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de N, O y S; fenilo; fenil-alquilo de C?- ; fenil-alcoxi de C1 - ; heteroaril-alquilo de C?- ; heteroaril-alcoxi de C1 -4 y fenoxi, en los cuales los grupos heteroarilo, heteroariloxi, fenilo, fenil-alquilo de C1 -4, fenil-alcoxi de C?-4, heteroaril-alquilo de C1-4, heteroaril-alcoxi de C1-4 y fenoxi están cada uno sustituidos opcionalmente con 1 , 2 ó 3 sustituyentes que se seleccionan a partir de aciloxi de C1 -2, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, CONH2, hidrocarbiloxi de C?-2 e hidrocarbilo de C1 -2 cada uno sustituido opcionalmente con metoxi o hidroxi. 43.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, en el cual R1 puede no estar sustituido o está sustituido hasta con 5 sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi; aciloxi de C1 -4; flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; hidrocarbiloxi de C -4 e hidrocarbilo de C?-4 cada uno sustituido opcionalmente con alcoxi de C?-2 o hidroxi; y grupos heteroarilo de cinco miembros que contienen uno o dos heteroátomos que se seleccionan a partir de N, O y S; los grupos heteroarilo están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes alquilo de C?- . 44.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 43, en el cual R1 no está sustituido o está sustituido hasta con 5 sustituyentes que se seleccionan a partir de hidroxi; aciloxi de C1 -4; flúor; cloro; bromo; trifluorometilo; ciano; hidrocarbiloxi de C?_4 e hidrocarbilo de C - cada uno sustituido opcionalmente con alcoxi de C1-2 o hidroxi. 45.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 43 o la reivindicación 44, en el cual R1 no está sustituido o está sustituido con 0, 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes, de preferencia 0, 1 , 2 ó 3, y de manera más preferida 0, 1 ó 2. 46.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 45 en el cual el grupo R1 tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan a partir de flúor, cloro, trifluorometilo, metilo y metoxi. 47.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 46, en el cual R1 es un grupo mono-clorofenilo o diclorofenilo. 48.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual R4 se selecciona a partir de hidrógeno y metilo. 49.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual R5 se selecciona a partir de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, hidroxietilo, metoximetilo, ciano, CF3, NH2, NHCOR9b y NHCONHR9b en el cual R9b es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con hidroxi, aciloxi de C?-4, flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, hidrocarbiloxi de C?_4 e hidrocarbilo de C?- opcionalmente sustituido con alcoxi de C1 -2 o hidroxi. 50.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno, hidrocarbilo de d- y acilo de C?-4- 51 .- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 50, en el cual R2 y R3 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno y metilo. 52.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 51 , en el cual R2 y R3 son ambos hidrógeno. 53.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene un peso molecular no sea mayor de 1000, de manera más común menor de 750, por ejemplo menor de 700, o menor de 650, o menor de 600, o menor de 550. 54.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 50 en el cual el peso molecular es menor de 525 y, por ejemplo, es 500 o menos. 55.- Un compuesto de la fórmula (I) el cual se selecciona a partir del grupo que consiste de: 2-fenil-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina; 3-fenil-2-[3-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡l]-propionitrilo; 2-[4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-2-fenil-etilamina; 2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina; 2-[3-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-1 -fenil-etilamina; 3-fenil-2-[3-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propilamina; 3-fenil-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propilamina; {3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amina; {3-(3,4-difluoro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amina; {3-(3-cloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amina; 3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propionamida; 3-(4-cloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propilamina; 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propilamina; 4-(4-cloro-fenil)-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina; 4-(4-metoxi-fenil)-4-[4-(1 H-pirazol-4-iI)-fenil]-piperidina; 4-(4-cloro-fenil)-1 -metil-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina; 4-fenil-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina; 4-[4-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-4-fenil-piperidina; dimetil-{3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-feniI]-3-piridin-2-il-propil}-amina; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-dimetil-amina; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amina; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amina (R); {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-feniI]-etil}-metil-amina (S); 4-{2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazoi-4-il)-feniI]-etil}-morfolina; 4-{4-[1 -(4-cloro-fenil)-2-pirrolidin-1 -il-etil]-fenil}-1 H-pirazol; {2-(4-cloro-feniI)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-isopropil-amina; dimetil-{2-fenil-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-amina; {2,2-bis-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-dimetiI-amina; {2,2-bis-[4-(1 H-pirazoI-4-il)-fenil]-etiI}-metil-amina; 2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina (R); 2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina (S); 2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-acetamida; 1 -{2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-piperazina; 1 -{2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-piperidina; 4-{4-[2-azetidin-1 -il-1 -(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-1 H-pirazol; 1 -fenii-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina; 2-(4-cloro-fenil)-N-metil-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-acetamida; N-metil-2,2-bis-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-acetamida; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amina; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-etiI-amina; 4-{4-[1 -(4-cIoro-fenil)-2-imidazol-1-il-etil]-fenil}-1 H-pirazol; metil-{2-(4-fenoxi-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-amina; {2-(4-metoxi-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amina; metil-{2-[4-(pirazin-2-iloxi)-fenil]-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-amina; metil-{2-fenoxi-2-[4-(1 H-p¡razol-4-il)-fenil]-etil}-amina; 2-{(4-cloro-fenil)-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metox¡}-etilamina; 4-{4-[1 -(4-cloro-fenil)-3-pirroIidin-1 -il-propiI]-fenil}-1 H-pirazol; 4-{4-[3-azetidin-1 -il-1-(4-cloro-fenil)-propil]-fenil}-1 H-pirazol; metil-{3-naftalen-2-il-3-[4-(1 H-?irazol-4-il)-fenil]-propil}-amina; dimetil-(4-{3-metilamino-1 -[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-fenil)-amina; {3-(4-fluoro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amina; 4-{4-[4-(4-cloro-fenil)-piperidin-4-il]-fenil}-1 H-pirazol-3-carbonitrilo; 3-(4-fenoxi-fenil)-3-[4-(1 H-pirazoI-4-il)-fenil]-propilamina; 1 -{(4-cloro-fenil)-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-piperazina; 1 -metil-4-{fenil-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metil}- [1 ,4]diazepan; {3-(3-cloro-fenoxi)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propil}-metil-amina; metil-{2-fenil-2-[6-(1 H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-etil}-amina; 4-{4-[1 -(4-cloro-feniI)-3-imidazol-1 -il-propil]-fenil}-1 H- pirazol; 4-[4-(3-imidazol-1-il-1 -fenoxi-propil)-fenil]-1 H-pirazol; 4-{4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenol; 1 -{(4-cloro-fenil)-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-piperazina; {2-(4-fluoro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fen¡l]-et¡l}-met¡l-amina; {2-(3-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-feniI]-etil}-metil-amina; 4-[4-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-feniI]-piperidina; 4-[4-(3-metoxi-propoxi)-fen¡l]-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina; 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-feniI]-propionamida; 2-(4-{2-metilamino-1 -[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etii}-fenoxi)-isonicotinamida; {2-(3-cloro-fenoxi)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amina; 3-{2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamino}-propan-1 -ol; 2-{2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol; 3-{2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]- etilamino}-propan-1 -ol; 2-{2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamino}-etanol; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-iI)-fenil]-etil}-ciclopropilmetil-amina; metil-[2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-2-(4-piridin-3-il-fenil)-etil]-amina; 4-{3-metilamino-1 -[4-(1 H-pirazoI-4-il)-fenil]-propil}-fenol; 3-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propilamina; 4-(4-cloro-fenil)-4-[4-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperídina; 2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-morfolina; Acido (4-{4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-iI}-fenoxi)-acético; Ester metílico del ácido (4-{4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-fenoxi)-acético; 4-{4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-feniI]-piperidin-4-il}-benzonitrilo; {2-(4-cloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazoI-4-il)-fenil]-propil}-metil-amina; 1 -(4-cloro-fenil)-2-metilamino-1 -[4-(1 H-pirazoI-4-il)-fenilj-etanol; 2-amino-1 -(4-cloro-fenil)-1 -[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol; 4-(3,4-dicloro-fenil)-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]- piperidina; 4-(3-cloro-4-metoxi-feniI)-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina; 4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidina; Acido 4-{4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-piperidin-4-il}-benzoico; 4-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-[4,4']bipiridinilo; 3-(3-cloro-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propilamina; 2-metilamino-1 -(4-nitro-fenil)-1 -[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etanol; 2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina; 2-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina; 3-(3,4-dicloro-fenil)-3-[6-(1 H-pirazol-4-il)-piridin-3-il]-propilamina; 2-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etilamina; 4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-4-[4-(1 H-pirazol-4-iI)-fenil]-piperidina; 1 -{(3,4-dicloro-fenil)-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-piperazina; 2-(3,4-dicloro-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]- etilamina; {2-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-2-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-etil}-metil-amina; 4-{4-[2-azetidin-1 -il-1 ~(4-cloro-fenoxi)-etiI]-fenil}-1 H~ pirazol; 3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-propilamina; {3-(3-cloro-4-metoxi-fenil)-3-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-prop¡l}-metil-amina; 1 -{(3,4-dicloro-fenil)-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metil}-piperazina; y C-(4-cloro-fenil)-C-[4-(1 H-pirazol-4-il)-fenil]-metilamina; y sales, solvatos, tautómeros y N-óxidos de los mismos. 56.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes en forma de una sal, solvato (tal como un hidrato) éster o N-óxido. 57.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, para uso en la profilaxis o tratamiento de un estado o condición patológica mediada por proteína cinasa B. 58.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado o condición patológica mediada por proteína cinasa B. 59.- Un método para la profilaxis o tratamiento de un estado o condición patológica mediada por proteína cinasa B, cuyo método comprende administrar a un individuo en necesidad de lo mismo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicacionesl a 56. 60.- Un método para tratar una enfermedad o condición que comprende o que surge de crecimiento celular anormal en un mamífero, cuyo método comprende administrar al mamífero un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 en una cantidad efectiva para inhibir el crecimiento celular anormal. 61 .- Un método para tratar una enfermedad o condición que comprende o que surge de crecimiento celular anormal en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de PKB. 62.- Un método para inhibir la actividad de proteína cinasa B, cuyo método comprende poner en contacto la cinasa con un compuesto inhibidor de cinasa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56. 63.- Un método para modular un proceso celular mediante inhibición de la actividad de una proteína cinasa B utilizando un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56. 64.- Un método para tratar una enfermedad inmune en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de PKB. 65.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 para uso en la profilaxis o tratamiento de un estado o condición patológica mediada por proteína cinasa A. 66.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado o condición patológica mediada por proteína cinasa A. 67.- El uso de un compuesto de la fórmula (l) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un estado o condición patológica que surge a partir de crecimiento celular anormal. 68.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 para la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad en la cual está presente un trastorno de proliferación apoptosis o diferenciación. 69.- Un método para la profilaxis o tratamiento de un estado o condición patológica mediada por proteína cinasa A, cuyo método comprende administrar a un individuo en necesidad de lo mismo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56. 70.- Un método para tratar una enfermedad o condición que comprende o que surge de crecimiento celular anormal en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 en una cantidad efectiva para inhibir PKA. 71 .- Un método para inhibir la proteína cinasa A, cuyo método comprende poner en contacto la cinasa con un compuesto inhibidor de cinasa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56. 72.- Un método para modular un proceso celular mediante inhibición de la actividad de una proteína cinasa A utilizando un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47. 73.- Un método para tratar un trastorno del sistema inmune en un mamífero, el método comprende administrar al mamífero un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, en una cantidad efectiva para inhibir la actividad de PKA. 74.- Un método para inducir apoptosis en una célula de cáncer, cuyo método comprende poner en contacto la célula de cáncer con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56. 75.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto novedoso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 76.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56 para uso en medicina. 77.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 56, cuyo procedimiento comprende: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (X) con un compuesto de la fórmula (XI) o un derivado N-protegido del mismo; en los cuales A, E, y R1 a R5 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, uno de los grupos X y Y se selecciona a partir de cloro, bromo, yodo y trifluorometansulfonato, y el otro de los grupos X y Y es un residuo boronato, por ejemplo un éster boronato o residuo de ácido borónico, en presencia de un catalizador de paladio y una base; (b) la aminación reductiva de un compuesto de la fórmula (XXXVI): (XXXVI) con HNR2R3 en presencia de un agente reductor ; y opcionalmente (c) la conversión de un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I). 78.- Un procedimiento de conformidad con la variante (a) de la reivindicación 77, en el cual el compuesto de la fórmula (X) se prepara mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (LXX): R¿ HO. -N. A' -R° E I X (LXX) con un compuesto de la fórmula R1-H bajo condiciones de alquilación de Friedel Crafts, por ejemplo en presencia de un halogenuro de aluminio (por ejemplo AICI3). RESUMEN La invención provee compuestos de la fórmula (I) que tienen actividad inhibidora de proteína cinasa B: en la cual A es un grupo enlazador de hidrocarburo saturado que contiene desde 1 hasta 7 átomos de carbono, el grupo enlazador tiene una longitud de cadena máxima de 5 átomos extendiéndose entre R1 y NR2R3 y una longitud de cadena máxima de 4 átomos extendiéndose entre E y NR2R3, en el cual uno de los átomos de carbono en el grupo enlazador puede estar reemplazado opcionalmente con un átomo de oxígeno o de nitrógeno; y en la cual los átomos de carbono del grupo enlazador A pueden llevar opcionalmente uno o más sustituyentes que se seleccionan a partir de oxo, flúor e hidroxi, con la condición que el grupo hidroxi, cuando esté presente, no se ubique en un átomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3 y con la condición que el grupo oxo, cuando esté presente, esté ubicado en un átomo de carbono a con respecto al grupo NR2R3; E es un grupo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o bicíclico; R1 es un grupo arilo o heteroarilo; y R2, R3, R4 y R5 son como se definen en las reivindicaciones. También se proveen composiciones farmacéuticas que contienen a los compuestos, métodos para preparar los compuestos y su uso como agentes anticáncer.
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