JP2001522377A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗菌活性（特に抗真菌活性）、β−１，３グルカンシンターゼ阻害活性を有する一般式[I]で表わされる新規ポリペプチド化合物： （式中、Ｒ¹,Ｒ²，Ｒ³およびＲ⁴は明細書で定義されるとおりである）またはその塩、その製造プロセス、それを含む医薬組成物ならびにヒトまたは動物におけるニューモシスチス・カリニ感染（例えばニューモシスチス・カリニ肺炎）を含む感染性疾患の予防および／または治療方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規化合物 技術分野 本発明は、医薬として有用な新規ポリペプチド化合物およびその塩に関する。 背景技術 米国特許第５，３７６，６３４号およびＷＯ９６／１１２１０には、抗菌活性 （特に抗真菌活性）を有するポリペプチド化合物およびその医薬上許容され得る 塩が開示されている。 発明の開示 本発明は、新規ポリペプチド化合物およびその塩に関する。 より詳細には、本発明は、抗菌活性（特に抗真菌活性、真菌としてはアスペル ギウス、クリプトコッカス、カンジダ、ムコール、アクチノミセス、ヒストプラ スマ、デルマトファイト、マラセチア、フザリウム等が挙げられる）、β−１， ３グルカンシンターゼ阻害活性を有し、さらにヒトあるいは動物のニューモシス チス・カリニ感染（例えばニューモシスチス・カリニ肺炎）の予防および／また は治療に有用であると期待される新規ポリペプチド化合物およびその塩、その製 造プロセス、それを含有する医薬組成物、ヒトあるいは動物のニューモシスチス ・カリニ感染（例えばニューモシスチス・カリニ肺炎）を含む感染性疾患の予防 および／または治療方法に関する。 本発明の目的ポリペプチド化合物は新規であり、下記一般式[I]で示すことが できる。〔式中、Ｒ¹は、水素、１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい アリールアミノ（低級）アルカノイル、１個またはそれ以上の適当な置換基を有 していてもよい複素環で置換されたアロイル、高級アルキルを有するアリールで 置換されたアロイル、低級アルキルを有するアリールで置換されたアロイル、低 級アルキルを有するアリールで置換されたアリール(C₂-C₆)アルカノイル、１個 またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい不飽和縮合複素環基で置換さ れた低級アルカノイル、１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい ピリジルで置換された低級アルカノイル、アミノ保護基、ヘプチルナフトイル、 ヘキシルナフトイル、１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複 素環カルバモイルで置換されたアロイル、１個またはそれ以上の適当な置換基を 有していてもよいシクロ（低級）アルキルで置換された低級アルカノイル、１個 またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基を有するチエニルで 置換された低級アルカノイル、または１個またはそれ以上の適当な置換基を有し ていてもよい複素環基で置換された低級アルケノイルであり、 Ｒ²は水素またはヒドロキシであり、 Ｒ³はヒドロキシ、ヒドロキシスルホニルオキシまたは低級アルコキシであり、 Ｒ⁴はヒドロキシまたは低級アルコキシである〕、またはその塩。 本発明の新規ポリペプチド化合物[I]およびその塩は以下の反応スキームに説 明されるような工程によって調製することができる。工程１ 工程２ 工程３ 出発化合物[II]および[IV]、またはその塩は以下の反応スキームに説明されるよ うな工程によって調製することができる。工程Ａ 工程Ｂ 工程Ｃ 〔式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同義であり、 （低級）アルカノイル、１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい 複素環基で置換されたアロイル、高級アルキルを有するアリールで置換されたア ロイル、低級アルキルを有するアリールで置換されたアロイル、低級アルキルを 有するアリールで置換されたアリール(C₂-C₆)アルカノイル、１個またはそれ以 上の適当な置換基を有していてもよい不飽和縮合複素環基で置換された低級アル カノイル、１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいピリジルで置 換された低級アルカノイル、アミノ保護基、ヘプチルナフトイル、ヘキシルナフ トイル、１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環カルバモ イルで置換されたアロイル、１個またはそれ以上の適当な置換基を有していても よいシクロ（低級）アルキルで置換された低級アルカノイル、１個またはそれ以 上の適当な置換基を有していてもよい複素環基を有するチエニルで置換された低 級アルカノイル、または１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい 複素環基で置換された低級アルケノイルであり、 新規ポリペプチド化合物[I]の適当な塩は医薬上許容され得る通常無毒の塩で あり、無機塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、 カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩）、有 機塩基との塩（例えばトリエチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ピ リジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシク ロヘキシルアミン塩、Ｎ’Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン 塩）、無機酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、有 機カルボン酸スルホン酸付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、 マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン 酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、塩基性あるいは酸性アミノ酸（例えばアルギ ニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩等の、塩基との塩または酸付加 塩が挙げられる。 本明細書の上記および以下の記載において用いられる本発明の範囲に包含され る種々の定義の適当な例ならびに実例を以下に詳細に説明する。 「低級」なる語は、特に断りのない限り、１〜６個の炭素原子を有する基を意 味する。 「高級」なる語は、特に断りのない限り、７〜２０個の炭素原子を有する基を 意味する。 「１個またはそれ以上」の適当な例としては１〜６個でもよく、好ましくは１ 〜３個でもよい。 「低級アルカノイル」の適当な例としては、直鎖または分岐状のもの、例えば ホルミル、アセチル、２−メチルアセチル、２，２−ジメチルアセチル、プロピ オニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロピオニ ル、ヘキサノイル等が挙げられる。 シ、１個またはそれ以上の高級アルコキシを有するアリール、高級アルキル、低 級アルキル、１個またはそれ以上の低級アルコキシを有するアリール、１個また はそれ以上の高級アルコキシを有してもよい複素環基、１個またはそれ以上のシ クロ（低級）アルキルを有するアリール、１個またはそれ以上の低級アルコキシ （高級）アルコキシを有するアリール、１個またはそれ以上の複素環基を有する アリール、１個またはそれ以上のシクロ（低級）アルキルを有するシクロ（低級 ）アルキル、１個またはそれ以上の低級アルコキシを有していてもよいアリール で置換されたアリール、１個またはそれ以上の高級アルコキシを有していてもよ いアリールで置換されたアリール、複素環基を有する１個またはそれ以上の低級 アルコキシを有していてもよいアリールで置換されたアリール、１個またはそれ 以上の低級アルコキシ（低級）アルコキシを有するアリール、１個またはそれ以 上の高級アルキルを有していてもよい複素環基、１個またはそれ以上のアリール オキシ（低級）アルコキシを有していてもよいアリールで置換されたアリール、 １個またはそれ以上の低級アルケニルオキシを有していてもよいアリールで置換 されたアリール、１個またはそれ以上の低級アルコキシ（高級）アルコキシを有 していてもよいアリールで置換されたアリール、１個またはそれ以上の複素環（ 低 級）アルコキシを有していてもよいアリールで置換されたアリール、１個または それ以上のアリールオキシ（低級）アルコキシを有するアリール、１個またはそ れ以上の複素環基を有していてもよい複素環基、１個またはそれ以上のシクロ( 低級)アルキルオキシを有するアリール、低級アルコキシを有する１個またはそ れ以上の複素環基を有するアリール、シクロ（低級）アルキルオキシを有する１ 個またはそれ以上の複素環基を有するアリール、アリール（低級）アルキルオキ シを有する１個またはそれ以上の複素環基を有するアリール、シクロ（低級）ア ルキルを有する１個またはそれ以上の複素環基を有するアリール、アリールを有 する１個またはそれ以上の複素環基を有するアリール、低級アルコキシを有する １個またはそれ以上のアリールを有していてもよい複素環基、高級アルコキシ（ 低級）アルキルを有する１個またはそれ以上のアリールを有していてもよい複素 環基、低級アルコキシ（低級）アルコキシを有する１個またはそれ以上のアリー ルを有していてもよい複素環基、シクロ（低級）アルキルを有する１個またはそ れ以上のアリールを有していてもよい複素環基、複素環基を有する１個またはそ れ以上のアリールを有していてもよい複素環基、アリールを有する複素環（低級 ）アルキルで置換された１個またはそれ以上のアリールを有していてもよい複素 環基、アリールを有する１個またはそれ以上の複素環基を有していてもよい複素 環基、１個またはそれ以上のシクロ（低級）アルキルオキシを有していてもよい アリールで置換されたアリール、１個またはそれ以上の低級アルコキシ（低級） アルキルを有していてもよいアリールで置換されたアリール、１個またはそれ以 上の低級アルコキシ（低級）アルコキシを有していてもよいアリールで置換され たアリール、１個またはそれ以上の低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級） アルキルを有していてもよいアリールで置換されたアリール、１個またはそれ以 上の低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルコキシを有していてもよい アリールで置換されたアリール、１個またはそれ以上の複素環基を有していても よいアリールで置換されたアリール、１個またはそれ以上のシクロ（低級）アル キルオキシを有するアリール、１個またはそれ以上の低級アルコキシ（高級）ア ル キルチオを有するアリール、複素環基を有する１個またはそれ以上の低級アルコ キシを有するアリール、１個またはそれ以上の低級アルキルを有していてもよい シクロ（低級）アルキル、１個またはそれ以上のアリールを有していてもよいシ クロ（低級）アルキル、アリール等が挙げられる。 「低級アルコキシ」の適当な例としては、直鎖状または分岐状のもの、例えば メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、ｎｅｏ−ペ ンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくは メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ およびイソヘキシルオキシでもよい。 「高級アルコキシ」の適当な例としては、直鎖状または分岐状のもの、例えば ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、３，５−ジメチルオクチルオキシ、３，７− ジメチルオクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ド デシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、 ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキシ 等が挙げられ、好ましくは(C₇-C₁₄)アルコキシでもよく、より好ましくはヘプチ ルオキシおよびオクチルオキシでもよい。 「低級アルキル」の適当な例としては、直鎖状または分岐状の１〜６個の炭素 原子を有するもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチ ル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられ、好ましくはメチ ル、ペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルでもよい。 「高級アルキル」の適当な例としては、直鎖状または分岐状の７〜２０個の炭 素原子を有するもの、例えばヘプチル、オクチル、３，５−ジメチルオクチル、 ３，７−ジメチルオクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシ ル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル 、ノナデシル、イコシル等が挙げられ、好ましくは(C₇-C₁₄)アルキルでもよく、 より好ましくはヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルでもよい。 「アリール」および「アル」部の適当な例としては、低級アルキルを有してい てもよいフェニル（例えばフェニル、メシチル、キシリル、トリル等）、ナフチ ル、アントリル、インダニル等が挙げられ、好ましくはフェニルおよびナフチル でもよく、この「アリール」および「アル」部はハロゲンまたは低級アルコキシ を有していてもよい。 「アロイル」の適当な例としては、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、ア ントリルカルボニル等が挙げられ、好ましくは、ベンゾイルおよびナフトイルで もよく、この「アロイル」は低級アルキルを有していてもよい。 「複素環基」および「複素環」部の適当な例としては、 １〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５〜６員）複 素単環基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル 、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（ 例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２ Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル 、２Ｈ−テトラゾリル等）等； １〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５〜６員）複素 単環基、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル等 ； １〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えばインドリル、イソ インドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、 イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル等； １または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員 （より好ましくは５〜６員）複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリ ル、オキサジアゾリル(例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オ キサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等)等； １または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（ より好ましくは５〜６員）複素単環基、例えばモルホリニル、シドノニル、モ ルホリノ等； １または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素 環基、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等； １または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員 （より好ましくは５〜６員）複素単環基、例えばチアゾリル、イソチアゾリル、 チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾ リル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等）、ジヒド ロチアジニル等； １または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員（ より好ましくは５〜６員）複素単環基、例えばチアゾリジニル、チオモルホリニ ル、チオモルホリノ等； １または２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員(より好ましくは５〜６員) 複素単環基、例えばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル等； １または２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素 環基、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアジアゾリ ル等； 酸素原子を含有する不飽和３〜８員（より好ましくは５〜６員）複素単環基、 例えばフリル等； 酸素原子を含有する飽和３〜８員（より好ましくは５〜６員）複素単環基、例 えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等； 酸素原子および１または２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜８員（より好ま しくは５〜６員）複素単環基、例えばジヒドロオキサチイニル等； １または２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えばベンゾチエニ ル、ベンゾジチイニル等； 酸素原子および１または２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環基、例え ばベンゾオキサチイニル等； 等が挙げられ、この「複素環基」および「複素環」部は低級アルキルまたはシク ロ（低級）アルキルを有していてもよい。 「低級アルケニルオキシ」の適当な例としては、ビニルオキシ、１−（または ２−）プロペニルオキシ、１−（または２−または３−）ブテニルオキシ、１− （または２−または３−または４−）ペンテニルオキシ、１−(または２−また は３−または４−または５−)ヘキセニルオキシ等が挙げられ、好ましくは(C₂-C₆ )アルケニルオキシでもよく、最も好ましくは２−プロペニルオキシでもよい。 「シクロ（低級）アルキル」の適当な例としては、シクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられ、好ましくはシクロ(C₄-C₆ )アルキルでもよく、最も好ましくはシクロヘキシルでもよい。この「シクロ（ 低級）アルキル」は低級アルキルを有していてもよい。 適当な「アミノ保護基」としては、後述のアシル基、１〜３個の適当な置換基 を有していてもよいアル（低級）アルキル（例えばベンジル、フェネチル、１− フェニルエチル、ベンズヒドリル、トリチル等）、［５−（低級）アルキル−２ −オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル］(低級)アルキル［例えば（５−メ チル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル等］等の通常の保 護基；等が挙げられる。 適当な「アシル基」および「アシル」としては、カルボン酸、炭酸、カルバミ ン酸、スルホン酸等から誘導される、脂肪族アシル、芳香族アシル、アリール脂 肪族アシルおよび複素環脂肪族アシルが挙げられる。 当該「アシル基」の適当な例としては、以下のものが例示される。 脂肪族アシル、例えば、低級または高級アルカノイル（例えばホルミル、アセ チル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２ ，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノ ナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テト ラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オク タデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイル等）、低級または高級アルコキシ カルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ ル ボニル、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル等）、低級 または高級アルキルスルホニル(例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等) 、低級または高級アルコキシスルホニル（例えばメトキシスルホニル、エトキシ スルホニル等）等； 芳香族アシル、例えば、アロイル（例えば、ベンゾイル、トルオイル、ナフト イル等）、アル（低級）アルカノイル（例えば、フェニルアセチル、フェニルプ ロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブタノイル、フェニルペンタノ イル、フェニルヘキサノイル等のフェニル(C₁-C₆)アルカノイル、ナフチルアセ チル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイル等のナフチル(C₁-C₆)アルカ ノイル等）、アル（低級）アルケノイル（例えば、フェニルプロペノイル、フェ ニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルペンテノイル、フェニルヘ キセノイル等のフェニル(C₃-C₆)アルケノイル、ナフチルプロペノイル，ナフチ ルブテノイル等のナフチル(C₃-C₆)アルケノイル等）、アル（低級）アルコキシ カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のフェニル(C₁-C₆)アルコキ シカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル等のフルオレニル(C₁-C₆) アルコキシカルボニル等）、アリールオキシカルボニル（例えばフェノキシカル ボニル、ナフチルオキシカルボニル等）、アリールオキシ（低級）アルカノイル （例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニル等）、アリールカルバモ イル（例えばフェニルカルバモイル等）、アリールチオカルバモイル（例えばフ ェニルチオカルバモイル等）、アリールグリオキシロイル（例えばフェニルグリ オキシロイル、ナフチルグリオキシロイル等）、１〜４個の低級アルキルを有し ていてもよいアリールスルホニル（例えばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスル ホニル等）等； 複素環アシル、例えば、複素環カルボニル、複素環（低級）アルカノイル（例 えば複素環アセチル、複素環プロパノイル、複素環ブタノイル、複素環ペンタノ イル、複素環ヘキサノイル等）、複素環（低級）アルケノイル（例えば複素環プ ロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイル等） 、 複素環グリオキシロイル等。「複素環カルボニル」、「複素環（低級）アルカノ イル」、「複素環（低級）アルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」な る語における適当な「複素環」部としては、上述の「複素環」部を言及すること ができ、好ましくはアル（低級）アルコキシカルボニルでもよく、より好ましく はフェニル(C₁-C₄)アルコキシカルボニルおよびフルオレニル(C₁-C₄)アルコキシ カルボニルでもよく、最も好ましくはベンジルオキシカルボニルおよびフルオレ ニルメチルオキシカルボニルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリールアミノ（低 級）アルカノイル」なる語における「アリールアミノ」部の適当な例としては、 フェニルアミノ、メシチルアミノ、トリルアミノ、ナフチルアミノ、アントリル アミノ等でもよく、好ましくはナフチルアミノでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリールアミノ（低 級）アルカノイル」なる語における「低級アルカノイル」部の適当な例としては 、上述の「低級アルカノイル」を言及することができ、好ましくはホルミルでも よい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリールアミノ（低 級）アルカノイル」なる語における「適当な置換基」部の適当な例としては、上 述の「適当な置換基」を言及することができ、好ましくは高級アルコキシでもよ く、最も好ましくはヘプチルオキシでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリールアミノ（低 級）アルカノイル」の適当な例としては、高級アルコキシを有するナフチルアミ ノカルボニルでもよく、好ましくはヘプチルオキシを有するナフチルアミノカル ボニルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基で置換され たアロイル」なる語における「アロイル」部の適当な例としては、上述の「アロ イル」を言及することができ、好ましくはベンゾイルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基で置換され たアロイル」なる語における「複素環基」部の適当な例としては、上述の「複素 環基」を言及することができ、好ましくは１〜４個の窒素原子を含有する飽和３ 〜８員複素単環基、１または２個の硫黄原子ならびに１〜３個の窒素原子を含有 する不飽和３〜８員複素単環基、１または２個の酸素原子ならびに１〜３個の窒 素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基、および１または２個の硫黄原子な らびに１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基でもよく、より好まし くは、ピペラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾチアジアゾ リルおよびイソオキサゾリルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基で置換され たアロイル」なる語における「適当な置換基」部の適当な例としては、上述の「 適当な置換基」を言及することができ、好ましくは１個またはそれ以上の高級ア ルコキシを有しているアリール、１個またはそれ以上の低級アルコキシを有して いるアリール、１個またはそれ以上のシクロ（低級）アルキルを有しているアリ ール、１個またはそれ以上の低級アルコキシ（高級）アルコキシを有しているア リール、１個またはそれ以上の複素環基を有しているアリール、１個またはそれ 以上のシクロ（低級）アルキルを有していてもよいシクロ（低級）アルキル、１ 個またはそれ以上の低級アルコキシを有していてもよいアリールで置換されたア リール、１個またはそれ以上の高級アルコキシを有していてもよいアリールで置 換されたアリール、複素環基を有する１個またはそれ以上の低級アルコキシを有 していてもよいアリールで置換されたアリール、１個またはそれ以上の低級アル コキシ（低級）アルコキシを有するアリール、１個またはそれ以上の高級アルキ ルを有していてもよい複素環基、１個またはそれ以上のアリールオキシ（低級） アルコキシを有していてもよいアリールで置換されたアリール、１個またはそれ 以上の低級アルケニルオキシを有していてもよいアリールで置換されたアリール 、１個またはそれ以上の低級アルコキシ（高級）アルコキシを有していてもよい アリールで置換されたアリール、１個またはそれ以上の複素環（低級）アルコキ シを有するアリールで置換されたアリール（該複素環基は１個またはそれ以上の 低 級アルキルを有していてもよい）、１個またはそれ以上のアリールオキシ（低級 ）アルコキシを有するアリール、１個またはそれ以上の複素環基を有していても よい複素環基、１個またはそれ以上のシクロ（低級）アルキルオキシを有するア リール、低級アルコキシを有する１個またはそれ以上の複素環基を有するアリー ル、シクロ（低級）アルキルオキシを有する１個またはそれ以上の複素環基を有 するアリール、アリール（低級）アルキルオキシを有する１個またはそれ以上の 複素環基を有するアリール、シクロ（低級）アルキルを有する１個またはそれ以 上の複素環基を有するアリール、アリールを有する１個またはそれ以上の複素環 基を有するアリール、低級アルコキシを有する１個またはそれ以上のアリールを 有していてもよい複素環基、高級アルコキシ（低級）アルキルを有する１個また はそれ以上のアリールを有していてもよい複素環基、低級アルコキシ（低級）ア ルコキシを有する１個またはそれ以上のアリールを有していてもよい複素環基、 シクロ（低級）アルキルを有する１個またはそれ以上のアリールを有していても よい複素環基、複素環基を有する１個またはそれ以上のアリールを有していても よい複素環基、アリールを有する複素環（低級）アルキルで置換された１個また はそれ以上のアリールを有していてもよい複素環基、アリールを有する１個また はそれ以上の複素環基を有していてもよい複素環基、１個またはそれ以上のシク ロ(低級)アルキルオキシを有していてもよいアリールで置換されたアリール、１ 個またはそれ以上の低級アルコキシ（低級）アルキルを有していてもよいアリー ルで置換されたアリール、１個またはそれ以上の低級アルコキシ（低級）アルコ キシを有していてもよいアリールで置換されたアリール、１個またはそれ以上の 低級アルコキシ（低級）アルコキシ（低級）アルキルを有していてもよいアリー ルで置換されたアリール、１個またはそれ以上の低級アルコキシ（低級）アルコ キシ（低級）アルコキシを有していてもよいアリールで置換されたアリール、１ 個またはそれ以上の複素環基を有していてもよいアリールで置換されたアリール 、１個またはそれ以上のシクロ（低級）アルキルオキシを有するアリール、１個 またはそれ以上の低級アルコキシ（高級）アルキルチオを有するアリール、複素 環基 を有する１個またはそれ以上の低級アルコキシを有するアリール、１個またはそ れ以上の低級アルキルを有していてもよいシクロ（低級）アルキル、１個または それ以上のアリールを有していてもよいシクロ（低級）アルキル、アリールでも よく、好ましくは、(C₇-C₁₄)アルコキシを有するフェニル、(C₄-C₆)アルコキッ を有するフェニル、シクロ(C₄-C₆)アルキルを有するフェニル、(C₁-C₄)アルコキ シ(C₇-C₁₄)アルコキシを有するフェニル、１〜４個の窒素原子を含有する飽和３ 〜８員複素単環基を有するフェニル、シクロ(C₄-C₆)アルキルを有するシクロ(C₄ -C₆)アルキル、(C₁-C₆)アルコキシを有するフェニルで置換されたフェニル、(C₇ -C₁₄)アルコキシを有するフェニルで置換されたフェニル、１〜４個の窒素原子 を含有する飽和３〜８員複素単環基を有する(C₁-C₄)アルコキシを有するフェニ ルで置換されたフェニル、(C₁-C₄)アルコキシ(C₄-C₆)アルコキシを有するフェニ ル、(C₇-C₁₄)アルキルを有する１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複 素単環基、フェニルオキシ(C₁-C₄)アルコキシを有するフェニルで置換されたフ ェニル、(C₃-C₆)アルケニルオキシを有するフェニルで置換されたフェニル、(C₁ -C₄)アルコキシ(C₇-C₁₄)アルコキシを有するフェニルで置換されたフェニル、１ 〜４個の(C₁-C₄)アルキルを有する１または２個の酸素原子ならびに１〜３個の 窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基を有する(C₁-C₄)アルコキシを有す るフェニルで置換されたフェニル、フェニルオキシ(C₁-C₄)アルコキシを有する フェニル、(C₁-C₄)アルコキシ(C₇-C₁₄)アルコキシを有するフェニル、１〜４個 の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基を有する１〜４個の窒素原子を含 有する不飽和３〜８員複素単環基、シクロ(C₄-C₆)アルキルオキシを有するフェ ニル、(C₁-C₄)アルコキシを有する１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員 複素単環基を有するフェニル、シクロ(C₄-C₆)アルキルオキシを有する１〜４個 の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基を有するフェニル、フェニル(C₁- C₄)アルキルオキシを有する１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単 環基を有するフェニル、シクロ(C₄-C₆)アルキルを有する１〜４個の窒素原子を 含有する飽和３〜８員複素単環基を有するフェニル、 ジ(C₁-C₄)アルキルを有するシクロ(C₄-C₆)アルキルで置換された１〜４個の窒素 原子を含有する飽和３〜８員複素単環基を有するフェニル、(C₁-C₄)アルキルを 有するシクロ(C₄-C₆)アルキルで置換された１〜４個の窒素原子を含有する飽和 ３〜８員複素単環基を有するフェニル、ハロゲンを有するフェニルと(C₁-C₄)ア ルコキシとで置換された１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基 を有するフェニル、フェニルで置換された１〜４個の窒素原子を含有する飽和３ 〜８員複素単環基を有するフェニル、(C₁-C₆)アルコキシを有するフェニルで置 換された１または２個の硫黄原子ならびに１〜３個の窒素原子を含有する不飽和 ３〜８員複素単環基を有するフェニル、(C₁-C₆)アルコキシを有するフェニルを 有する１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基、(C₇-C₁₄)アル コキシ(C₁-C₆)アルキルを有するフェニルを有する１〜４個の窒素原子を含有す る不飽和３〜８員複素単環基、(C₄-C₆)アルキルを有するフェニルを有する１〜 ４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基、１〜４個の窒素原子を含有 する飽和３〜８員複素単環基を有するフェニルを有する１〜４個の窒素原子を含 有する不飽和３〜８員複素単環基、フェニルを有する１〜４個の窒素原子を含有 する飽和３〜８員複素単環基を有する(C₁-C₆)アルキルで置換されたフェニルを 有する１〜４個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基、フェニルを有 する１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基を有する１〜４個の 窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基、シクロ(C₄-C₆)アルキルオキシ を有するフェニルで置換されたフェニル、(C₁-C₆)アルコキシ(C₁-C₆)アルキルを 有するフェニルで置換されたフェニル、(C₁-C₆)アルコキシ(C₁-C₆)アルコキシを 有するフェニルで置換されたフェニル、(C₁-C₆)アルコキシ(C₁-C₆)アルコキシ(C₁ -C₆)アルキルを有するフェニルで置換されたフェニル、(C₁-C₆)アルコキシ(C₁- C₆)アルコキシ(C₁-C₆)アルコキシを有するフェニルで置換されたフェニル、シク ロ(C₄-C₆)アルキルを有する１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単 環基を有するフェニルで置換されたフェニル、ジ(C₁-C₄)アルキルを有するシク ロ(C₄-C₆) アルキルで置換された１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基を 有するフェニルで置換されたフェニル、シクロ(C₄-C₆)アルキルオキシを有する フェニル、(C₁-C₆)アルコキシ(C₇-C₁₄)アルキルチオを有するフェニル、１〜４ 個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基を有する(C₁-C₆)アルコキシを 有するフェニル、１または２個の酸素原子ならびに１〜３個の窒素原子を含有す る飽和３〜８員複素単環基を有する(C₁-C₆)アルコキシを有するフェニル、ジ(C₁ -C₄)アルキルを有する１または２個の酸素原子ならびに１〜３個の窒素原子を含 有する飽和３〜８員複素単環基を有する(C₁-C₆)アルコキシを有するフェニル、 １または２個の硫黄原子ならびに１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複 素単環基を有する(C₁-C₆)アルコキシを有するフェニル、(C₁-C₆)アルキルを有す るシクロ(C₄-C₆)アルキル、フェニルを有するシクロ(C₄-C₆)アルキル、インダニ ル、１または２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員 複素単環基で置換されたフェニル、(C₁-C₆)アルキルを有する１〜４個の窒素原 子を含有する飽和３〜８員複素単環基で置換されたフェニル、ジ(C₁-C₄)アルキ ルを有する１または２個の酸素原子ならびに１〜３個の窒素原子を含有する飽和 ３〜８員複素単環基で置換されたフェニル、および１または２個の硫黄原子なら びに１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基で置換されたフェニ ルでもよく、最も好ましくは、オクチルオキシを有するフェニル、ヘキシルオキ シを有するフェニル、シクロヘキシルを有するフェニル、ピペリジルを有するフ ェニル、シクロヘキシルを有するシクロヘキシル、メトキシオクチルオキシを有 するフェニル、メトキシヘプチルオキシを有するフェニル、ブトキシを有するフ ェニル、ペンチルオキシを有するフェニル、メトキシを有するフェニルで置換さ れたフェニル、プロピルオキシを有するフェニルで置換されたフェニル、ブトキ シを有するフェニルで置換されたフェニル、ペンチルオキシを有するフェニルで 置換されたフェニル、ヘキシルオキシを有するフェニルで置換されたフェニル、 ヘプチルオキシを有するフェニルで置換されたフェニル、ピペリジルを有するプ ロピルオキシを有するフェニルで置換されたフェニル、メト キシヘキシルオキシを有するフェニル、デシルオキシを有するイソオキサゾリル 、フェニルオキシプロピルオキシを有するフェニルで置換されたフェニル、プロ ペニルオキシを有するフェニルで置換されたフェニル、フェニルオキシブトキシ を有するフェニルで置換されたフェニル、メトキシオクチルオキシを有するフェ ニルで置換されたフェニル、ジメチルを有するプロポキシを有するフェニルで置 換されたフェニル、フェニルオキシプロポキシを有するフェニル、フェニルオキ シブトキシを有するフェニル、フェニルオキシペンチルオキシを有するフェニル 、メトキシペンチルオキシを有するフェニル、メトキシヘプチルオキシを有する フェニル、ピペリジルを有するピリジル、シクロヘキシルオキシを有するフェニ ル、プロポキシを有するピペリジルを有するフェニル、シクロヘキシルを有する ピペリジルを有するフェニル、フェニルメトキシを有するピペリジルを有するフ ェニル、シクロヘキシルを有するピペラジニルを有するフェニル、ジメチルを有 するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニル、メチルを有す るシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニル、メトキシおよび クロロフェニルで置換されたピペリジルを有するフェニル、フェニルで置換され たピペリジルを有するフェニル、フェニルで置換されたピペラジニルを有するフ ェニル、ペンチルオキシフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するフェニル 、ヘキシルオキシフェニルを有するピラゾリル、ヘプチルオキシメチルフェニル を有するピラゾリル、シクロヘキシルを有するフェニルを有するピペラジニル、 ピペリジルを有するフェニルを有するピラゾリル、ピロリジニルを有するフェニ ルを有するピラゾリル、フェニルを有するピペラジニルメチルで置換されたフェ ニルを有するピラゾリル、フェニルを有するピペリジルを有するピリジル、シク ロヘキシルオキシを有するフェニルで置換されたフェニル、エトキシメチルを有 するフェニルで置換されたフェニル、エトキシプロポキシを有するフェニルで置 換されたフェニル、エトキシエトキシを有するフェニルで置換されたフェニル、 メトキシプロポキシを有するフェニルで置換されたフェニル、メトキシエトキシ を有するフェニルで置換されたフェニル、メトキシペンチルオキシを有するフェ ニル で置換されたフェニル、メトキシエトキシメチルを有するフェニルで置換された フェニル、メトキシエトキシエトキシを有するフェニルで置換されたフェニル、 シクロヘキシルを有するピペラジニルを有するフェニルで置換されたフェニル、 ジメチルを有するモルホリニルを有するフェニルで置換されたフェニル、シクロ ヘキシルオキシを有するフェニル、メトキシヘプチルチオを有するフェニル、ピ ペリジノブトキシを有するフェニル、ピペリジノペンチルオキシを有するフェニ ル、ピペリジノヘキシルオキシを有するフェニル、モルホリノペンチルオキシを 有するフェニル、ジメチルを有するモルホリノペンチルオキシを有するフェニル 、ジメチルを有するモルホリノヘキシルオキシを有するフェニル、チオモルホリ ノペンチルオキシを有するフェニル、ペンチルを有するシクロヘキシル、フェニ ルを有するシクロヘキシル、インダニル、ピペリジルを有するフェニル、モルホ リニルを有するフェニル、チオモルホリノを有するフェニル、メトキシブトキシ を有するフェニルで置換されたフェニル、エチルを有するピペラジニルで置換さ れたフェニル、およびジメチルを有するモルホリニルで置換されたフェニルでも よい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基で置換され たアロイル」の適当な例としては、オクチルオキシを有するフェニルを有するピ ペラジニルで置換されたベンゾイル、ヘキシルオキシを有するフェニルを有する ピペラジニルで置換されたベンゾイル、ヘキシルオキシを有するフェニルを有す るチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、ヘキシルオキシを有するフェニルを 有するオキサジアゾリルで置換されたベンゾイル、シクロヘキシルを有するフェ ニルを有するピペラジニルで置換されたベンゾイル、メトキシオクチルオキシを 有するフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、ピペリジルを 有するフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、シクロヘキシ ルを有するシクロヘキシルを有するピペラジニルで置換されたベンゾイル、メト キシオクチルオキシを有するフェニルを有するピペラジニルで置換されたベンゾ イル、メトキシヘプチルオキシを有するフェニルを有するピペラジニルで置換さ れたベンゾイル、ブチルオキシを有するフェニルを有するイミダゾチアジアゾリ ルで置換されたベンゾイル、ペンチルオキシを有するフェニルを有するイミダゾ チアジアゾリルで置換されたベンゾイル、メトキシを有するフェニルで置換され たフェニルを有するオキサジアゾリルで置換されたベンゾイル、プロピルオキシ を有するフェニルで置換されたフェニルを有するオキサジアゾリルで置換された ベンゾイル、ブチルオキシを有するフェニルで置換されたフェニルを有するオキ サジアゾリルで置換されたベンゾイル、ペンチルオキシを有するフェニルで置換 されたフェニルを有するオキサジアゾリルで置換されたベンゾイル、ヘキシルオ キシを有するフェニルで置換されたフェニルを有するオキサジアゾリルで置換さ れたベンゾイル、ヘプチルオキシを有するフェニルで置換されたフェニルを有す るオキサジアゾリルで置換されたベンゾイル、ピペリジルを有するプロピルオキ シを有するフェニルで置換されたフェニルを有するオキサジアゾリルで置換され たベンゾイル、メトキシヘキシルオキシを有するフェニルを有するチアジアゾリ ルで置換されたベンゾイル、デシルを有するピラゾリルを有するオキサジアゾリ ルで置換されたベンゾイル、デシルを有するピラゾリルを有するチアジアゾリル で置換されたベンゾイル、フェニルオキシプロピルオキシを有するフェニルで置 換されたフェニルを有するオキサジアゾリルで置換されたベンゾイル、プロペニ ルオキシを有するフェニルで置換されたフェニルを有するオキサジアゾリルで置 換されたベンゾイル、メトキシヘキシルオキシを有するフェニルを有するチアジ アゾリルで置換されたベンゾイル、フェニルオキシブチルオキシを有するフェニ ルで置換されたフェニルを有するオキサジアゾリルで置換されたベンゾイル、メ トキシオクチルオキシを有するフェニルで置換されたフェニルを有するオキサジ アゾリルで置換されたベンゾイル、ジメチルモルホリニルを有するプロピルオキ シを有するフェニルで置換されたフェニルを有するオキサジアゾリルで置換され たベンゾイル、フェニルオキシブチルオキシを有するフェニルを有するチアジア ゾリルで置換されたベンゾイル、フェニルオキシペンチルオキシを有するフェニ ルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、フェニルオキシプロピルオ キシを有するフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、メトキ シペンチルオキシを有するフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾ イル、メトキシヘプチルオキシを有するフェニルを有するチアジアゾリルで置換 されたベンゾイル、ピペリジルを有するピリジルを有するチアジアゾリルで置換 されたベンゾイル、ペンチルオキシを有するフェニルを有するイミダゾチアジア ゾリルで置換されたベンゾイル、シクロヘキシルオキシを有するフェニルを有す るイミダゾチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、ペンチルオキシを有するフ ェニルを有するイソオキサゾリルで置換されたベンゾイル、プロポキシを有する ピペリジルを有するフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、 シクロヘキシルオキシを有するピペリジルを有するフェニルを有するチアジアゾ リルで置換されたベンゾイル、フェニルメトキシを有するピペリジルを有するフ ェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、シクロヘキシルを有す るピペラジニルを有するフェニルを有するイミダゾチアジアゾリルで置換された ベンゾイル、ジメチルを有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有す るフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、シクロヘキシルを 有するピペラジニルを有するフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベン ゾイル、メチルを有するシクロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェ ニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、メトキシおよびクロロフ ェニルで置換されたピペリジルを有するフェニルを有するチアジアゾリルで置換 されたベンゾイル、フェニルで置換されたピペリジルを有するフェニルを有する チアジアゾリルで置換されたベンゾイル、フェニルで置換されたピペラジニルを 有するフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、ペンチルオキ シフェニルで置換されたチアジアゾリルを有するフェニルを有するチアジアゾリ ルで置換されたベンゾイル、ヘキシルオキシフェニルを有するピラゾリルを有す るチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、ヘプチルオキシメチルフェニルを有 するピラゾリルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、シクロヘキシ ルを有するフェニルを有するピペラジニルを有するピペリジルで置換されたベン ゾイル、ピペリジルを有するフェニルを有するピラゾリルを有するチアジアゾリ ルで置換されたベンゾイル、ピロリジニルを有するフェニルを有するピラゾリル を有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、フェニルを有するピペラジニ ルメチルで置換されたフェニルを有するピラゾリルを有するチアジアゾリルで置 換されたベンゾイル、フェニルを有するピペリジルを有するピリジルを有するチ アジアゾリルで置換されたベンゾイル、シクロヘキシルオキシを有するフェニル で置換されたフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、エトキ シメチルを有するフェニルで置換されたフェニルを有するチアジアゾリルで置換 されたベンゾイル、エトキシプロポキシを有するフェニルで置換されたフェニル を有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、エトキシエトキシを有するフ ェニルで置換されたフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、 メトキシプロボキシを有するフェニルで置換されたフェニルを有するチアジアゾ リルで置換されたベンゾイル、メトキシエトキシを有するフェニルで置換された フェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、メトキシペンチルオ キシを有するフェニルで置換されたフェニルを有するピペラジニルで置換された ベンゾイル、メトキシエトキシメチルを有するフェニルで置換されたフェニルを 有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、メトキシエトキシエトキシを有 するフェニルで置換されたフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾ イル、シクロヘキシルを有するピペラジニルを有するフェニルで置換されたフェ ニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、ジメチルを有するモルホ リニルを有するフェニルで置換されたフェニルを有するチアジアゾリルで置換さ れたベンゾイル、シクロヘキシルオキシを有するフェニルを有するオキサジアゾ リルで置換されたベンゾイル、シクロヘキシルオキシを有するフェニルを有する チアジアゾリルで置換されたベンゾイル、シクロヘキシルオキシを有するフェニ ルを有するピペラジニルで置換されたベンゾイル、メトキシヘプチルチオを有す るフェニルを有するピペラジニルで置換されたベンゾイル、ピペリジノブトキシ を有するフェニルを有するイミダゾチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、ピ ペリジノペンチルオキシを有するフェニルを有するイミダゾチアジアゾリルで置 換されたベンゾイル、ピペリジノヘキシルオキシを有するフェニルを有するイミ ダゾチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、モルホリノペンチルオキシを有す るフェニルを有するイミダゾチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、ジメチル を有するモルホリノペンチルオキシを有するフェニルを有するイミダゾチアジア ゾリルで置換されたベンゾイル、ジメチルを有するモルホリノヘキシルオキシを 有するフェニルを有するイミダゾチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、チオ モルホリノペンチルオキシを有するフェニルを有するイミダゾチアジアゾリルで 置換されたベンゾイル、ペンチルを有するシクロヘキシルを有するピペラジニル で置換されたベンゾイル、フェニルを有するシクロヘキシルを有するピペラジニ ルで置換されたベンゾイル、インダニルを有するピペラジニルで置換されたベン ゾイル、エチルを有するピペラジニルを有するフェニルを有するイミダゾチアジ アゾリルで置換されたベンゾイル、ブトキシを有するフェニルを有するイミダゾ チアジアゾリルで置換されたベンゾイル、メトキシペンチルオキシを有するフェ ニルを有するイミダゾチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、シクロヘキシル を有するフェニルを有するピペラジニルで置換されたベンゾイル、メトキシヘキ シルオキシを有するフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたジメチルベン ゾイル、ブトキシを有するフェニルで置換されたフェニルを有するオキサジアゾ リルで置換されたナフトイル、メトキシヘキシルオキシを有するフェニルを有す るチアジアゾリルで置換されたナフトイル、ペンチルオキシを有するフェニルを 有するチアゾリルで置換されたベンゾイル、ヘキシルオキシを有するフェニルを 有するチアゾリルで置換されたベンゾイル、ヘプチルオキシを有するフェニルを 有するチアゾリルで置換されたベンゾイル、プロポキシを有するフェニルで置換 されたフェニルを有するチアゾリルで置換されたベンゾイル、メトキシヘキシル オキシを有するフェニルを有するイミダゾチアジアゾリルで置換されたベンゾイ ル、メトキシヘプチルオキシを有するフェニルを有するイミダゾチアジアゾリル で置換されたベンゾイル、メトキシオクチルオキシを有するフェニルを有するイ ミダゾチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、モルホリノを有するフェニルを 有するイミダゾチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、ジメチルモルホリノを 有するフェニルを有するイミダゾチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、チオ モルホリノを有するフェニルを有するイミダゾチアジアゾリルで置換されたベン ゾイル、ペンチルオキシを有するフェニルを有するイミダゾチアジアゾリルで置 換されたベンゾイル、ヘキシルオキシを有するフェニルを有するイミダゾチアジ アゾリルで置換されたベンゾイル、シクロヘキシルを有するフェニルを有するチ アジアゾリルで置換されたベンゾイル、シクロヘキシルを有するフェニルを有す るオキサジアゾリルで置換されたベンゾイル、プロポキシを有するフェニルで置 換されたフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、エトキシを 有するフェニルで置換されたフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベン ゾイル、メトキシブトキシを有するフェニルで置換されたフェニルを有するチア ジアゾリルで置換されたベンゾイル、およびブトキシを有するフェニルで置換さ れたフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイルでもよい。 「高級アルキルを有するアリールで置換されたアロイル」なる語における「ア ロイル」部の適当な例としては、上述の「アロイル」を言及することができ、好 ましくはベンゾイルでもよい。 「高級アルキルを有するアリールで置換されたアロイル」なる語における「ア リール」部の適当な例としては、上述の「アリール」を言及することができ、好 ましくはフェニルでもよい。 「高級アルキルを有するアリールで置換されたアロイル」なる語における「高 級アルキル」部の適当な例としては、上述の「高級アルキル」を言及することが でき、好ましくは(C₇-C₁₄)アルキルでもよく、より好ましくはヘプチルでもよい 。 「高級アルキルを有するアリールで置換されたアロイル」の適当な例としては 、(C₇-C₁₄)アルキルを有するフェニルで置換されたベンゾイルでもよく、好まし くはヘプチルを有するフェニルで置換されたベンゾイルでもよい。 「低級アルキルを有するアリールで置換されたアロイル」なる語における「ア ロイル」部の適当な例としては、上述の「アロイル」を言及することができ、好 ましくはベンゾイルでもよい。 「低級アルキルを有するアリールで置換されたアロイル」なる語における「ア リール」部の適当な例としては、上述の「アリール」を言及することができ、好 ましくはフェニルでもよい。 「低級アルキルを有するアリールで置換されたアロイル」なる語における「低 級アルキル」部の適当な例としては、上述の「低級アルキル」を言及することが でき、好ましくは(C₄-C₆)アルキルでもよく、より好ましくはヘキシルでもよい 。 「低級アルキルを有するアリールで置換されたアロイル」の適当な例としては (C₄-C₆)アルキルを有するフェニルで置換されたベンゾイルでもよく、好ましく はヘキシルを有するフェニルで置換されたベンゾイルでもよい。 「低級アルキルを有するアリールで置換されたアリール(C₂-C₆)アルカノイル 」なる語における「アリール」部の適当な例としては、上述の「アリール」を言 及することができ、好ましくはフェニルでもよい。 「低級アルキルを有するアリールで置換されたアリール(C₂-C₆)アルカノイル 」なる語における「(C₂-C₆)アルカノイル」部の適当な例としては、アセチル、 プロピオニル、ブチリル等でもよく、好ましくは(C₂-C₄)アルカノイルでもよく 、より好ましくはプロピオニルでもよい。 「低級アルキルを有するアリールで置換されたアリール(C₂-C₆)アルカノイル 」なる語における「低級アルキル」の適当な例としては、上述の「低級アルキル 」を言及することができ、好ましくは(C₄-C₆)アルキルでもよく、より好ましく はペンチルでもよい。 「低級アルキルを有するアリールで置換されたアリール(C₂-C₆)アルカノイル 」の適当な例としては、ペンチルを有するフェニルで置換されたフェニルプロピ オニルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい不飽和縮合複素環で 置換された低級アルカノイル」なる語における「低級アルカノイル」部の適当な 例としては、上述の「低級アルカノイル」を言及することでき、好ましくは(C₁- C₃)アルカノイルでもよく、より好ましくはホルミルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい不飽和縮合複素環基 で置換された低級アルカノイル」なる語における「不飽和縮合複素環基」部の適 当な例としては、上述の「複素環基」を言及することができ、好ましくは、１ま たは２個の酸素原子ならびに１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基 でもよく、より好ましくはベンゾオキサゾリルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい不飽和縮合複素環基 で置換された低級アルカノイル」なる語における「適当な置換基」部の適当な例 としては、１個またはそれ以上の高級アルコキシを有していてもよい複素環基、 および１個またはそれ以上の低級アルコキシを有していてもよいアリールでもよ く、好ましくは(C₇-C₁₄)アルコキシを有する１〜４個の窒素原子を含有する不飽 和３〜８員複素単環基、および(C₄-C₆)アルコキシを有するフェニルでもよく、 より好ましくはオクチルオキシを有するピリジルならびにヘキシルオキシを有す るフェニルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい不飽和縮合複素環基 で置換された低級アルカノイル」の適当な例としては、(C₇-C₁₄)アルコキシを有 するピリジルを有するベンゾオキサゾリルカルボニル、(C₄-C₆)アルコキシを有 するフェニルを有するベンゾオキサゾリルカルボニルでもよく、好ましくはオク チルオキシを有するピリジルを有するベンゾオキサゾリルカルボニルおよびヘキ シルオキシを有するフェニルを有するベンゾキオサゾリルカルボニルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいピリジルで置換され た低級アルカノイル」なる語における「低級アルカノイル」部の適当な例として は、上述の「低級アルカノイル」を言及することでき、好ましくは(C₁-C₃)アル カノイルでもよく、より好ましくはホルミルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいピリジルで置換され た低級アルカノイル」なる語における「適当な置換基」部の適当な例としては、 上述の「適当な置換基」を言及することができ、好ましくは高級アルコキシでも よく、より好ましくは(C₇-C₁₄)アルコキシでもよく、最も好ましくはヘプチルオ キシおよびオクチルオキシでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいピリジルで置換され た低級アルカノイル」の適当な例としては、(C₇-C₁₄)アルコキシを有するピリジ ルカルボニルでもよく、好ましくはオクチルオキシを有するピリジルカルボニル およびヘプチルオキシを有するピリジルカルボニルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環カルバモイル で置換されたアロイル」なる語における「アロイル」部の適当な例としては、上 述の「アロイル」を言及することでき、好ましくはベンゾイルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環カルバモイル で置換されたアロイル」なる語における「複素環」部の適当な例としては、上述 の「複素環」部を言及することができ、好ましくは１個または２個の硫黄原子な らびに１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基でもよく、より 好ましくはチアジアゾリルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環カルバモイル で置換されたアロイル」なる語における「適当な置換基」部の適当な例としては 、上述の「適当な置換基」を言及することができ、好ましくは(C₁-C₆)アルコキ シを有するフェニルでもよく、より好ましくはペンチルオキシを有するフェニル でもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環カルバモイル で置換されたアロイル」の適当な例としては、ペンチルオキシを有するフェニル を有するチアジアゾリルカルバモイルで置換されたベンゾイルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アル キルで置換された低級アルカノイル」なる語における「低級アルカノイル」部の 適当な例としては、上述の「低級アルカノイル」を言及することができ、好まし くはホルミルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アル キルで置換された低級アルカノイル」なる語における「シクロ（低級）アルキル 」部の適当な例としては、上述の「シクロ（低級）アルキル」を言及することが でき、好ましくはシクロヘキシルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいシクロ（低級）アル キルで置換された低級アルカノイル」なる語における「適当な置換基」部の適当 な例としては、上述の「適当な置換基」を言及することができ、好ましくは低級 アルコキシ（低級）アルコキシを有する１個またはそれ以上のアリールを有して いてもよい複素環基でもよく、より好ましくはメトキシヘキシルオキシを有する フェニルを有するチアジアゾリルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基を有するチ エニルで置換された低級アルカノイル」なる語における「低級アルカノイル」部 の適当な例としては、上述の「低級アルカノイル」を言及することができ、好ま しくはホルミルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基を有するチ エニルで置換された低級アルカノイル」なる語における「複素環基」部の適当な 例としては、上述の「複素環基」を言及することができ、好ましくは１個または ２個の酸素原子ならびに１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環 基でもよく、より好ましくはオキサジアゾリルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基を有するチ エニルで置換された低級アルカノイル」なる語における「適当な置換基」部の適 当な例としては、上述の「適当な置換基」を言及することができ、好ましくは１ 個またはそれ以上の低級アルコキシを有していてもよいアリールで置換されたア リールでもよく、より好ましくはペンチルオキシを有するフェニルで置換された フェニルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基で置換され た低級アルケノイル」なる語における「低級アルケノイル」部の適当な例として は、アクリロイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、２，４−ヘキセ ンジエノイル等でもよく、好ましくは２，４−ヘキセンジエノイルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基で置換され た低級アルケノイル」なる語における「複素環基」部の適当な例としては、上述 の「複素環基」部を言及することができ、好ましくは１個または２個の硫黄原子 ならびに１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基でもよく、よ り好ましくはチアジアゾリルでもよい。 「１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよい複素環基で置換され た低級アルケノイル」なる語における「適当な置換基」部の適当な例としては、 上述の「適当な置換基」を言及することができ、好ましくは低級アルコキシ（低 級）アルコキシを有するアリールでもよく、より好ましくはメトキシヘキシルオ キシを有するフェニルでもよい。 本発明の、目的ポリペプチド化合物[I]ならびに出発化合物[II]またはそれら の塩を製造する工程を以下に詳細に説明する。工程１ 目的ポリペプチド化合物［Ia］またはその塩は、化合物［Ib］またはそのアミ ノ基における反応性誘導体またはその塩を化合物［III］またはそのカルボキシ 基における反応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することが できる。 適当な化合物［III］のカルボキシ基における反応性誘導体としては、酸ハロ ゲン化物、酸無水物、活性化されたアミド、活性化されたエステル等が挙げられ る。反応性誘導体の適当な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換されたリン 酸（例えば、ジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジ ルリン酸、ハロゲン化リン酸等）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫 酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸等）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸 、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２ − エチル酪酸、トリクロロ酢酸等）または芳香族カルボン酸（例えば安息香酸等） 等の酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール 、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールまたは１−ヒドロキシ−１ Ｈ−ベンゾトリアゾールとの活性化されたアミド;または活性化されたエステル( 例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル ロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニル エステル、ペンタクロロペンチルエステル、メシルフェニルエステル、フェニル アゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステ ル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエス テル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等) あるいはＮ−ヒドロキシ化合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン 、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、 Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等） とのエステル等でもよい。これらの反応性誘導体は用いられる化合物［III］の 種類に従って任意に選択することができる。 化合物［III］およびその反応性誘導体の適当な塩としては、目的ポリペプチ ド化合物[I]について例示されたものを言及することができる。 反応は、通常、慣用の溶媒、例えば水、アルコール（例えばメタノール、エタ ノール等）、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ レン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及ぼさない他の任意の有機溶媒中で実 施する。これらの慣用の溶媒はまた水との混合物として使用してもよい。 この反応において、化合物［III］を遊離酸の状態であるいはその塩の状態で 使用する場合には、該反応は好ましくは慣用の縮合剤、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシ クロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカ ルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシ ル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプ ロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カ ルボジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタ メチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘ キシルイミン、エトキシアセチレン；１−アルコキシ−２−クロロエチレン；亜 リン酸トリアルキル；ポリリン酸エチル；ポリリン酸イソプロピル；オキシ塩化 リン（塩化ホスホリル）；三塩化リン；塩化チオニル；塩化オキサリル；ハロギ 酸低級アルキル（例えば、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等）；ト リフェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム 塩；水酸化２−エチル−５−(ｍ−スルホフェニル)イソオキサゾリウム分子内塩 ；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾト リアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの塩化チオニル、ホスゲン、クロロ ギ酸トリクロロメチル、オキシ塩化リン、塩化メタンスルホニル等との反応によ って調製されるいわゆるヴィルスマイヤー試薬；等の存在下に実施することが好 ましい。 該反応はまた、無機または有機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金 属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、ジ（低級）アルキルアミ ノピリジン（例えば４−ジメチルアミノピリジン等）、Ｎ−（低級）アルキルモ ルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等の存在下に実施しても よい。 反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷却下〜加温下で実施される。工程２ 目的化合物[I_a]またはその塩は、化合物[II]またはその塩を還元することによ って製造することができる。 化合物[I_a]および[II]の適当な塩としては、化合物[I]で例示されたものと同 じでよい。 反応は慣用の方法、すなわち化学還元または触媒還元で実施することができる 。 化学還元で用いられる適当な還元剤は、金属（例えばスズ、亜鉛、鉄等）若し くは金属化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と有機酸若しくは無機酸( 例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸 、塩酸、臭化水素酸)との組み合わせ、水素化物イオン移動試薬、例えば水素化 アルミニウム化合物（例えば水素化リチウムアルミニウム、ヒドリドトリ（ｔ− ブトキシ）アルミン酸リチウム等）、水素化ホウ素化合物(例えば水素化ホウ素 ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等)等である。 触媒還元で用いられる適当な触媒は慣用の触媒、例えば白金触媒（例えば白金 板、白金海綿、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金ワイヤ等）、パラジウ ム触媒（例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、炭上パラジウ ム、コロイド状パラジウム、硫酸バリウム上パラジウム、炭酸バリウム上パラジ ウム等）、ニッケル触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル 等）コバルト触媒（例えば還元コバルト、ラネーコバルト等）、鉄触媒（例えば 還元鉄、ラネー鉄等）、銅触媒（例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等）等で ある。 本工程の反応は、通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール、プ ロパノール等）、酢酸、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、 塩化メチレン等またはそれらの混合物等の溶媒中で実施される。 該反応は、好ましくは、冷却下〜加温下といった幾らか温和な条件下で実施さ れる。 反応の間にＲ²の「ヒドロキシ」が「水素」に還元されたものも本発明の範囲 に包含される。工程３ 目的化合物[Ib]またはその塩は、出発化合物[IV]またはその塩を還元反応に付 すことによって製造することができる。 この反応は実質的に工程２と同じ方法で実施することができ、従って本反応の 反応形態や反応条件（例えば溶媒、反応温度等）は、工程２で説明したものが言 及される。工程Ａ 目的化合物[II]またはその塩は、出発化合物[IIV]またはそのアミノ基におけ る反応性誘導体またはその塩を化合物[III]またはそのカルボキシ基における反 応性誘導体またはその塩と反応させることによって製造することができる。 この反応は実質的に工程１と同じ方法で実施することができ、従って本反応の 反応形態や反応条件（例えば溶媒、反応温度等）は、工程１で説明したものが言 及される。工程Ｂ 化合物[IVb]またはその塩は、化合物[IVa]またはそのスルホン酸基における反 応性誘導体またはその塩をスルホン酸基の加水分解反応に付すことによって製造 することができる。 該加水分解は、好ましくは塩基またはルイス酸を含む酸の存在下で実施する。 適当な塩基としては、例えば、アルカリ金属（例えばナトリウム、カリウム等 ）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム、カルシウム等）、その水酸化物ま たは炭酸塩または炭酸水素塩、トリアルキルアミン（例えばトリメチルアミン、 トリエチルアミン等）、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノ ン−５−エン等の無機塩基および有機塩基が挙げられる。 適当な酸としては、有機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸等）および無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化 水素、臭化水素等）が挙げられる。 ルイス酸、例えばトリハロ酢酸（例えばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等 ）等を用いた脱離は、好ましくはカチオン捕獲剤（例えばアニソール、フェノー ル等）の存在下で実施する。 反応は、通常、慣用の溶媒、例えば水、アルコール（例えばメタノール、エタ ノール、イソプロピルアルコール等）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トル エン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは反応に悪影響を及ぼさないその他 の任意の有機溶媒、またはその混合物の中で実施する。 反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下〜加温下で実施される。 出発化合物[IVa]は公知の化合物であり、ＥＰ ０４６２５３１ Ａ２に記載 の発酵ならびに合成工程によって製造することができる。工程Ｃ 化合物[IVc]またはその塩は、化合物[IVb]またはそのヒドロキシ基における反 応性誘導体またはその塩をジアゾ化合物（例えばジアゾメタン、フェニルジアゾ メタン、ジフェニルジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン、β−ジアゾ プロピオン酸等）またはその塩とともにヒドロキシ基のアルキル化反応に付すこ とによって製造することができる。 この反応は、通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノール等）、ベ ンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化 メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、ア セトニトリルまたは反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の溶媒、またはその 混合物のような溶媒中で実施する。 反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下〜加熱下で実施される。 本反応は、通常、ルイス酸を含む酸の存在下に実施してもよい。 適当な酸としては、有機酸（例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸等）および無機酸［例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化 水素、臭化水素、ハロゲン化亜鉛（例えば塩化亜鉛、臭化亜鉛等）等］等が挙げ られる。 反応は、無機塩基または有機塩基、例えば、アルカリ金属（例えばナトリウム 、カリウム等）、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ ウム等）、アルカリ金属炭酸水素塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ ウム等）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、ト リ （低級）アルキルアミン（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソ プロピルエチルアミン等）、アルカリ金属水素化物(例えば水素化ナトリウム等) 、アルカリ金属（低級）アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、ナトリウ ムエトキシド等）、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、 Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン 、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリン等の存在下で実施してもよい。 塩基、酸および／または出発化合物が液体の場合には、それらを溶媒として使 用することもできる。 上記工程１〜３および工程Ａ〜Ｃによって得られる化合物は、慣用の方法、例 えば粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ ＨＰＬＣ）、再沈澱、脱塩樹脂カラムクロマトグラフィー等によって、単離、精 製することができる。 上記工程１〜３および工程Ａ〜Ｃによって得られる化合物は、その水和物とし て得ることができ、その水和物も本発明の範囲に包含される。 各目的化合物(Ｉ)は、１個またはそれ以上の、不斉炭素原子および二重結合に よる光学異性体および幾何異性体等の立体異性体を含んでいてもよく、全てのそ のような異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含められることに留意 すべきである。 目的化合物(Ｉ)またはその塩には溶媒和化合物（例えば包接化合物（例えば水 和物等））が包含される。 目的化合物(Ｉ)またはその塩に結晶形態のものも非結晶形態のものも両方が包 含される。 本発明の化合物は、プロドラッグの形態をとってもよいことは理解されるべき である。 ここに引用される特許明細書および刊行物は、引用されることによって本明細 書に包含される。 この出願は、オーストラリアで出願されたＮｏ．ＰＰ１７２８／９８およびＮ ｏ．ＰＰ３１３８／９８を基礎としており、そこに記載された内容は本明細書に 全て包含されるものとする。 本発明のポリペプチド化合物[I]の生物学的特性 本発明のポリペプチド化合物[I]の有用性を示すために、代表的な化合物につ いての生物学的データを以下に示す。試験 （抗菌活性）： 後述の実施例１２の目的化合物のインビトロでの抗菌活性を、以下に記載する 微量希釈法（microdilution method）によって測定した。試験方法： 抗真菌剤感受性アッセイをNational Committee for Clinical Laboratory sta ndards（ＮＣＣＬＳ）の推奨するＭ２７−Ａガイドラインに沿った微量希釈法に よって測定し、化合物のＭＩＣを測定した。Ｌ−グルタミン含重炭酸ナトリウム 不含の、165mMモルホリンプロパンスルホン酸緩衝液(pH7.0)で緩衝化したＲＰＭ Ｉ１６４０培地を試験培地として用いた。10⁶CFU/mlの接種原懸濁液を血球計算 の手法により調製し、およそ0.5X10³〜2.5X10³CFU/mlの接種量になるように希釈 した。マイクロプレートを３５℃でインキュベートし、増殖対照に良好な増殖が 見られるときに値を読み取った。増殖が認められない最少の濃度をＭＩＣと定義 した。試験結果： この結果より本発明の目的ポリペプチド化合物[I]が抗菌活性（特に抗真菌活 性）を有していることがわかる。 本発明の医薬組成物は、直腸投与、経肺投与（鼻吸入あるいは口腔吸入）、眼 投与、外用（局所）投与、経口投与、非経口投与（皮下、静脈内、筋肉内を含む ）、吸入剤（１回あたりの服用量が計量された吸入器からのエアロゾルを含む） 、ネ ブライザーまたは乾燥散剤吸入器に適した、有機または無機の担体または賦形剤 との混合物の形で、目的ポリペプチド化合物[I]またはその医薬上許容され得る 塩を活性成分として含有する医薬製剤の形態、例えば固形、半固形または液状の 形態で使用できる。 活性成分は、例えば通常無毒の医薬上許容され得る担体と混合し、顆粒剤、錠 剤、糖衣錠、丸剤、トローチ剤、カプセル剤または坐剤；クリーム剤；軟膏剤； エアロゾル剤；吸入用の散剤などの固形状に製してもよく、注射用の溶液剤、乳 剤または懸濁剤；経口摂取（inqestion）；点眼剤；および他の使用に適した任 意の形態のような液体状に製してもよい。また、必要であれば、これらの製剤中 に安定化剤、増粘剤、湿潤剤、乳化剤および着色剤等の補助物質；香料または緩 衝剤；およびその他通常用いられる任意の他の添加剤が含まれてもよい。 目的ポリペプチド化合物[I]またはその医薬上許容され得る塩は、疾患の過程 や状態に応じて所望の抗菌効果をもたらすのに十分な量で医薬組成物中に含めら れる。 ヒトに該組成物を投与するには、好ましくは静脈内、筋肉内、経肺、経口投与 または吸入によって適用される。目的ポリペプチド化合物[I]の治療的に有効な 量の投与量は治療をうける個々の患者の年齢や状態によって、また応じて変化す るが、静脈内投与の場合はヒト体重ｋｇあたり１日投与量0.01-20mgの目的ポリ ペプチド化合物[I]が、筋肉内投与の場合はヒト体重ｋｇあたり１日投与量0.1-2 0mgの目的ポリペプチド化合物[I]が、経口投与の場合はヒト体重ｋｇあたり１日 投与量0.5-50mgの目的ポリペプチド化合物[I]が感染性疾患の治療あるいは予防 に通常投与される。 特に、ニューモシスチス・カリニ感染の予防治療の場合は、以下のことに留意 する。 吸入によって投与するためには、本発明の化合物は、圧縮されて、粉末として 製剤化されていてもよいエアロゾル噴霧剤の形態で放出されるのが都合がよく、 またこの粉末組成物は粉末吸入装置を用いて吸入することもできる。吸入のため の好ましい放出システムとしては、一定量投与量吸入エアロゾルであって、これ は炭化フッ素あるいは炭化水素といった適当なプロペラント中で化合物の懸濁液 あるいは溶液として製剤化されていてもよい。 肺や気管支を直接治療することが望ましいので、エアロゾル投与は好ましい投 与方法である。吸入もまた望ましい方法であり、特に感染が耳やその他体腔に広 がっているような場合に望ましい方法である。 一方、非経口投与は点滴静脈内投与によって行なわれてもよい。 以下の製造例および実施例は、本発明をより詳細に説明するためのものである 。製造例１ ４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(100g)と１，６−ジブロモヘキサン(4 81g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(500ml)溶液を炭酸カリウム(109g)で処理 し、２時間６０℃で加熱した。冷却後、該混合物を酢酸エチル(3L)で希釈し、水 (7ｘ1L)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒留去して 粗油状物質を得た。ヘキサン(〜100ml)を添加し生じた沈澱を濾過により除去し 、廃棄した。濾液をシリカゲルカラム(2kg)に付し、ヘキサン、続いて９：１ヘ キサン-酢酸エチル、８：１ヘキサン-酢酸エチルを用いて溶出し、４−（６−ブ ロモ−ｎ−ヘキシルオキシ）安息香酸メチル(186g)を白色固体として得た。 製造例１と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例２ ４−（７−ブロモ−ｎ−ヘプチルオキシ）安息香酸メチル 製造例３ ４−（６−ブロモ−ｎ−ヘキシルオキシ）安息香酸メチル(186g)のメタノール (1L)溶液を２８％ナトリウムメトキシドのメタノール(340ml)溶液で処理し、該 溶液を２時間還流した。冷却後、溶液を攪拌しながら１Ｍ-塩酸でｐＨを２に調 整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥、濾過し、溶媒留去して粗油状物質を得た。この油状物質をシリカゲルカラ ム(2kq，９：１ヘキサン-酢酸エチル溶出)で精製して４−（６−メトキシ−ｎ− ヘキシルオキシ）安息香酸メチル(127g)を油状物質として得た。 製造例３と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例４ ４−（７−メトキシ−ｎ−ヘプチルオキシ）安息香酸メチル 製造例５ ４−（６−メトキシ−ｎ−ヘキシルオキシ）安息香酸メチル(17.05g)の１：１ テトラヒドロフラン-メタノール(300ml)溶液をヒドラジン１水和物(66ml)で処理 し、１５時間還流し、次いで室温まで冷却した。該反応混合物を水に注ぎ、生じ た沈澱を濾過により回収、水で十分に洗浄し、次いで高真空下５０℃で乾燥 し、４−（６−メトキシ−ｎ−ヘキシルオキシ）ベンゾヒドラジド(15.63ｇ)を 白色固体として得た。 製造例５と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例６ ４−（７−メトキシ−ｎ−ヘプチルオキシ）ベンゾヒドラジド 製造例７ ４−（６−メトキシ−ｎ−ヘキシルオキシ）ベンゾヒドラジド(106.82g)とピ リジン(162ml)のテトラヒドロフラン(1L)中の混合物を、塩化４−メトキシカル ボニルベンゾイル(83.75g)を用い、０°−５℃で３０分間かけてすこしずつ処理 した。０°−５℃でさらに１時間、室温で２時間の後、ｔｌｃ（薄層クロマログ ラフィー）が反応の終了を示した。該反応混合物を水(7L)に注いだ。生じた沈澱 を濾過により回収し、水で十分に洗浄し、高真空下５０℃で乾燥してＮ−［４− （６−メトキシ−ｎ−ヘキシルオキシ）ベンゾイル］−Ｎ’−（４−メトキシカ ルボニルベンゾイル）ヒドラジン(171.9g)を白色固体として得た。 製造例７と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例８ Ｎ−［４−（７−メトキシ−ｎ−ヘプチルオキシ）ベンゾイル］−Ｎ’−(４ −メトキシカルボニルベンゾイル)ヒドラジン 製造例９ Ｎ−［４−（６−メトキシ−ｎ−ヘキシルオキシ）ベンゾイル］−Ｎ’−(４ −メトキシカルボニルベンゾイル）ヒドラジン(193.4g)と五硫化リン(113.34g) のテトラヒドロフラン(2.5L)中の混合物を１時間加熱して還流し、次いで室温ま で冷却し、水(7L)に注ぎ込んだ。生じた沈澱を濾過により回収し水で十分に洗浄 し部分的に乾燥した。該固体を１：１ ＣＨ₃ＣＮ−Ｈ₂Ｏ(200ml)に添加し、攪拌 した後濾過した。この工程をさらに２回繰り返し、生じた黄色粉末をアセトニト リル(500mlｘ5)で十分に洗浄し、高真空下５０℃で乾燥して４−［５−［４−（ ６−メトキシ−ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール −２−イル］安息香酸メチル(179.6g)を黄色粉末として得た。 製造例９と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例１０ ４−［５−［４−（７−メトキシ−ｎ−ヘプチルオキシ）フェニル］−１，３ ，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸メチル 製造例１１ ４−［５−［４−（６−メトキシ−ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル］−１，３ ，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸メチル(179.6g)、水酸化ナトリウム (25.3g)、水(250ml)、メタノール(1L)およびテトラヒドロフラン(750ml)の混合 物を還流下に１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、水(7L)に注ぎ込んだ。攪拌 しながら混合物のｐＨを６Ｎ-塩酸で２．０に調整し、沈澱を濾過により回収し 、水、次いでアセトニトリルで十分に洗浄し、高真空下５０℃で乾燥して４−［ ５−［４−（６−メトキシ−ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル］−１，３，４−チ アジアゾール−２−イル］安息香酸(167g)を黄色粉末として得た。 製造例１１と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例１２ ４−［５−［４−（７−メトキシ−ｎ−ヘプチルオキシ）フェニル］−１，３ ，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸 製造例１３ ４−［５−［４−（６−メトキシ−ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル］−１，３ ，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸(50g)、１−ヒドロキシベンゾトリ アゾール(18g)および１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カル ボジイミド塩酸塩(34.86g)の塩化メチレン(1L)中の混合物を１６時間室温で攪拌 し、次いで減圧下溶媒留去し、高真空下で１時間乾燥した。水(1L)を該残渣に添 加し生じた沈澱を濾過により回収し、水(1Lｘ5)、アセトニトリル(1Lｘ5)、イソ プロピルエーテル(250mlｘ2)で洗浄し、次いで高真空下乾燥して４−［５−［４ −（６−メトキシ−ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾ ール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル(56.92g)を黄 色粉末として得た。 製造例１３と同様の方法により以下の化合物[製造例１４および１５]を得た。製造例１４ ４−［５−［４−（７−メトキシ−ｎ−ヘプチルオキシ）フェニル］−１，３ ，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエス テル 製造例１５ ４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安 息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル製造例１６ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(300ml)中の３−ヒドロキシ安息香酸メチルエ ステル(25g)および炭酸カリウム(25g)に１−ブロモペンタン(25ml)を添加し、該 混合物を７時間８０℃で攪拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルの混合物に添 加した。有機層を取り硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し 濾液を減圧下溶媒留去して３−アミルオキシ安息香酸メチルエステル(35g)を得 た。 製造例１７ ３−アミルオキシ安息香酸メチルエステル(35g)のメタノール(200ml)溶液に１ Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液(200ml)を添加し、該混合物を室温で２日間攪拌した 。ヒドロキシクロライド(20ml)を反応混合物に添加した。沈澱を濾過し、水、ア セトニトリルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し３−アミルオキシ安息香酸 (30mg)を得た。 製造例１８ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール(24g)および３−アミルオキシ安息香酸(29 .5g)のジクロロメタン(500ml)溶液に１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ プロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSCD・HCl)(41g)を添加し、該混合物を５時間 室温で攪拌した。該反応混合物を水に添加した。有機層を取り、硫酸マグネシウ ムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、濾液を減圧下で溶媒留去し３−アミ ルオキシ安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル(42g)を得た。 製造例１９ ４−ｎ−ブチルオキシ安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル(15g) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(100ml)溶液にチオセミカルバジド(5.27g)を添 加し、該混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテ ルで粉末化した。沈澱を濾過により回収し１−（４−ｎ−ブチルオキシベンゾイ ル）チオセミカルバジド(11.51g)を得た。 製造例１９と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例２０ １−（３−アミルオキシベンゾイル）チオセミカルバジド 製造例２１ １−（４−ｎ−ブチルオキシベンゾイル）チオセミカルバジド(20g)のトルエ ン(213.3ml)スラリー溶液に４０℃で３０分間かけて、メタンスルホン酸(6.92ml )を滴下した。該混合物を還流下１２時間攪拌した。１０℃まで冷却した後、ス ルホン酸塩を濾過し、乾燥した。該塩を水中に入れ、１Ｎ水酸化ナトリウムで該 溶液のｐＨを９に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分別し、食塩水で洗 浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒留去して２−アミノ−５−(４−ｎ− ブチルオキシフェニル)−１，３，４−チアジアゾール(4.314g)を得た。 製造例２１と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例２２ ２−アミノ−５−（３−アミルオキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾー ル 製造例２３ ２−アミノ−５−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−１，３，４−チアジア ゾール(1.5g)のエタノール(30ml)懸濁液に４−ブロモアセチル安息香酸エチル(1 .86g)を添加し、該混合物を還流下１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチ ルで粉末化した。沈澱を濾過し乾燥した。該粉末のキシレン(15ml)懸濁液にトリ フルオロ酢酸(3ml)を添加し、該混合物を還流下３時間攪拌した。反応混合物を ジイソプロピルエーテルで粉末化した。沈澱を濾過し、乾燥して４−［２−（４ −ブチルオキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾー ル−６−イル］安息香酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(2.15g)を得た。 製造例２３と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例２４ ４−［２−（３−アミルオキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３， ４］チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩 製造例２５ ４−［２−（４−ブチルオキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３， ４］チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(2 .05g)の、メタノール(41ml)とテトラヒドロフラン(20.5ml)との混合物 溶液に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液(19.1ml)を添加し１７時間還流した。反応混合物を １Ｎ ＨＣｌでｐＨ１〜２になるように調整した。生じた沈澱を濾過により回収 し、４−［２−（４−ブチルオキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３ ，４］チアジアゾール−６−イル］安息香酸(1.544g)を得た。製造例２５ と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例２６ ４−［２−（３−アミルオキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３， ４］−チアジアゾール−６−イル］安息香酸 以下の製造例２７〜３０で使用する出発化合物および得られる目的化合物（２ ７）〜（３０）を下表に示す。出発化合物の式は上欄に、目的化合物（２７）〜 （３０）の式は下欄にそれぞれ示す。 製造例２７ 出発化合物(1g)のテトラヒドロフラン(10ml)−標準緩衝溶液(pH6.86、ナカラ イテスク社製)(10ml)溶液に、攪拌しながら塩化ベンジルオキシカルボニル(0.15 ml)を氷浴中で滴下した。該溶液を２時間攪拌した。反応混合物を希塩化水素で 酸性とし、減圧下で溶媒留去した。残渣を水に溶解し、水で溶出するイオン交換 樹脂(DOWEX-50WX4(商品名：ダウケミカル製))上のカラムクロマトグラフィーに 付した。目的化合物を含有する画分をあわせ、５％アセトニトリル水溶液で溶出 するODS(YMC-gel ODS-AM-S-50(商品名：山村科学社製))上のカラムクロマトグラ フィーに付した。目的化合物を含有する画分をあわせ、減圧下で溶媒留去し、ア セトニトリルを除去した。残渣を凍結乾燥して目的化合物（２７）(0.78g)を得 た。 製造例２８ 出発化合物(54.4g)とエチルジイソプロピルアミン(35ml)のＮ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド(230ml)溶液にクロロギ酸９−フルオレニルメチル(15.8g)を室温で 添加した。該溶液を室温で５時間攪拌した。酢酸エチル(1.5L)を反応混合物に添 加し、該混合物を３０分間攪拌した。粉末を濾過により回収して粗物質(94.3g) を得た。粗物質をDOWEXならびにODSによるカラムクロマトグラフィーにて精製し 、目的化合物(２８)(52.6g)を得た。 製造例２９ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール(216mg)および４−［２−（４−ブチルオ キシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イ ル］安息香酸(420mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に、１−エチ ル−３−(３’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(245mg)を添加 し、該混合物を２時間室温で攪拌した。次いで該反応混合物に出発化合物(1g)と ジイソプロピルエチルアミン(0.279ml)を添加し、該混合物を室温で５時間攪拌 した。反応混合物を酢酸エチルを用いて粉末化した。沈澱を濾過により回収し、 減圧下で乾燥した。粉末を水に加え、DOWEX-50WX4上のイオン交換カラムクロマ トグラフィーに付し水で溶出した。目的化合物を含有する画分をあわせ、ODS(YM C-ゲルODS-AM S-50)上のカラムクロマトグラフィーに付し、２５〜３０％アセト ニトリル水溶液で溶出した。目的化合物を含有する画分をあわせ、減圧下溶媒留 去してアセトニトリルを除去した。残渣を凍結乾燥して目的化合物(２９)(891mg )を得た。 製造例２９と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例３０ 製造例３１ ４−（４’−ヒドロキシフェニル）安息香酸(25.6g)の１０％塩酸−メタノー ル溶液を室温で３日間攪拌した。次いで溶媒を真空中で溶媒留去し、残渣をトル エン−酢酸エチル(20:1)で摩砕して４−（４’−ヒドロキシフェニル）安息香酸 メチル(26.5g)を得た。 製造例３２ ４−（４’−ヒドロキシフェニル）安息香酸(4.98g)、ヨウ化メチル(5ml) および炭酸ナトリウム(7.19g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液を１ ７時間室温で攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分配し、水層を酢酸エチ ルで抽出した。あわせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 後、該溶液を真空中で溶媒留去した。残渣をｎ−ヘキサンで摩砕し、４−(４’ −メトキシフェニル)安息香酸メチル(5.45g)を得た。 製造例３３ ４−［５−［４’−［４”−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピルオキシ ］フェニル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸 メチル(1.13g)、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(3.5ml)、メタノール(5ml)および テトラヒドロフラン(5ml)の混合物を１７時間還流した。該混合物を室温まで冷 却し真空中で溶媒留去した。残渣に１Ｎ塩酸水溶液を添加した。濾過により粉末 を得て、４−［５−［４’−［４”−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピル オキシ］フェニル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安 息香酸 塩酸塩(1.01g)を得た。 製造例３４ ピラゾール−４−カルボン酸メチル(10g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10 0ml)溶液を炭酸カリウム(10.95g)および１−ブロモデカン(19.31g)で処理し、該 混合物を１６時間室温で攪拌した。酢酸エチルを添加し、該溶液を水で洗浄(6X) 、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー(5:1ヘキサン−酢酸エチル溶出)によって精製し、１−デシルピラゾール− ４−カルボン酸メチル(19.4g)を白色固体として得た。 製造例３５ ４−（４’−ヒドロキシフェニル）安息香酸メチル(2g)のＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド(20ml）溶液を炭酸カリウム(1.21g)および３−フェノキシプロピルブ ロミド(2.07g)で処理し、室温で１５時間、８５℃で４時間攪拌した。冷却後、 反応を水でクエンチし、沈澱を回収、水で十分に洗浄、乾燥して４−［４’−（ ３−フェノキシプロピルオキシ）フェニル］安息香酸メチル(2.6g)を得た。 製造例３６ ４−（４’−ヒドロキシフェニル）安息香酸メチル(5g)のＮ，Ｎ−ジメチルホ ルムアミド(50ml)溶液を炭酸カリウム(6.06g)および臭化アリル(2.46ml)で処理 し、６０℃で３時間加熱した。冷却後、反応混合物を氷水(〜200ml)中に注ぎ込 み、生じた沈澱を濾過により回収し、水、次いでイソプロピルエーテ ルで洗浄し、乾燥して４−［４’−（アリルオキシ）フェニル］安息香酸メチル (5.55g)を固体として得た。 製造例３７ ４−（４’−ヒドロキシフェニル）安息香酸(4g)と１Ｎ水酸化ナトリウム(41m l)とのジメチルスルホキシド(40ml)溶液を３０分間８５℃で加熱し、臭化４−フ ェノキシブチル(6.42g)で処理し、加熱を８時間続けた。冷却後、反応物を水に 注ぎ込み、ｐＨを２に調整した。生じた沈澱を回収し、水で洗浄、乾燥して４− ［４’−（４−フェノキシブチルオキシ）フェニル］安息香酸(6.7g)を得た。 製造例３８ ４−［４’−（４−フェノキシブチルオキシ）フェニル］安息香酸(5g)、１− ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.24g)と１−エチル−３−（３’−ジメチルア ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(3.97g)とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ ド(70ml)中の混合物を１８時間室温で攪拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルカルバゼ ート(2.19g)で処理した。該混合物をさらに室温で４時間攪拌した。水を添加し 、沈澱を回収、水で洗浄、乾燥してＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル）−Ｎ’−［４−［４’−（４−フェノキシブチルオキシ）フェニル］ベン ゾイル］ヒドラジン(6g)を白色固体として得た。 製造例３９ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−［４’−（４−フェノ キシブチルオキシ）フェニル］ベンゾイル］ヒドラジン(6g)のトリフルオロ酢酸 (40ml)溶液を室温で２時間攪拌した。次いで減圧下で溶媒留去し、水に溶解した 後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に調整した。沈澱を回収し、水で洗 浄、乾燥して４−［４’−（４−フェノキシブチルオキシ）フェニル］ベンゾイ ルヒドラジン(5g)を得た。 製造例４０ ４−メトキシカルボニルベンゾイルヒドラジン(432mg)のテトラヒドロフラン( 15ml)−ピリジン(5ml)溶液を４−［４’−（８−メトキシ−ｎ−オクチルオキシ ）フェニル］安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル(1.054g)で処理し 、該混合物を室温で７２時間攪拌した。次いで反応混合物に水(〜100ml)を添加 し、沈澱を回収、水で洗浄、乾燥してＮ−［４−［４’−（８−メト キシ−ｎ−オクチルオキシ）フェニル］ベンゾイル］−Ｎ’−（４−メトキシカ ルボニルベンゾイル）ヒドラジン(1.10g)を得た。 製造例４１ Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｎ’−（４−メトキシカルボニルベンゾイ ル）ヒドラジン(10g)および五硫化二リン(6.77g)のテトラヒドロフラン(100ml) 懸濁液を３時間還流した。反応混合物を冷却し、水(300ml)に注ぎ込み３０分間 攪拌した。ジクロロメタン(1500ml)およびメタノール(300ml)で抽出し、有機層 を水と食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒留去した。残渣 をアセトニトリルで摩砕し、該固体を濾過により回収し減圧下で乾燥して４−［ ５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息 香酸メチル(8.15g)を得た。 製造例４２ 三臭化ホウ素溶液(2.0M（ジクロロメタン中）、103ml)に４−［５−（４−メ トキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸メチル(6 .75g)とジクロロメタン(100ml)を−７８℃で滴下した。反応混合物を室温まで加 温するにまかせ、一晩攪拌した。反応混合物を氷水(1000ml)中に注ぎ込んだ。沈 澱を濾過により回収し、水で洗浄、減圧下６０℃で乾燥して、４−［５−（４− ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸メチ ルと４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２ −イル］安息香酸の混合物(6.56g)を得た。当該混合物は次の反応で未精製のま ま使用した。製造例４３ ４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２− イル］安息香酸メチルと４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４− チアジアゾール−２−イル］安息香酸(600mg)との混合物、炭酸カリウム(531mg) およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3ml)の懸濁液に、４−フェノキシブチル ブロミド(880mg)を添加し、該混合物を１００℃(浴温)で２時間攪拌した。冷却 後、該混合物を０．１Ｎ塩酸(100ml)に添加し、生じた沈澱を回収し水で洗浄し た。この物質にテトラヒドロフラン(20ml)、エタノール(20ml)および１０％水酸 化ナトリウム水溶液(1.39ml)を添加した。該混合物を２時間還流した。冷却後、 反応混合物を水(100ml)で希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨを１．８に調整し、ジクロロ メタン(1000ml)、テトラヒドロフラン(200ml)およびメタノール(200ml)の混液で 抽出した。有機層を食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下 で除去し、残渣をアセトニトリルを用いて摩砕した。固体を濾過により回収し乾 燥して４−［５−［４−（４−フェノキシブチルオキシ）フェニル］−１，３， ４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸(685mg)を得た。 製造例４４ ４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２− イル］安息香酸メチルと４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４− チアジアゾール−２−イル］安息香酸(2.0g)との混合物、炭酸カリウム(14.6g) およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15ml)の懸濁液に１，５−ジブロモペンタ ン(10ml)を添加し、該混合物を１００℃(浴温)で１．５時間攪拌した。生じた混 合物を０．１Ｎ塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｎ−ヘキサ ンを用いて摩砕した。該固体を濾過により回収し乾燥した。この化合物にフェノ ール(1.43g)、炭酸カリウム(2.10g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(30ml) を添加し、該混合物を１００℃(浴温)で２０時間攪拌した。冷却後、反応混合物 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込んだ。生じた沈澱を濾過により回収し 、水で洗浄した。この化合物にテトラヒドロフラン(20ml)、エタノール(20ml)お よび１０％水酸化ナトリウム水溶液(2.6ml)を添加した。混合物を１．５時間還 流した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ塩酸(10ml)で酸性とした。生じた沈澱を 濾過により回収し、水で洗浄、減圧下乾燥して４−［５−［４−（５−フェノキ シ−ｎ−ペンチルオキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル ］安息香酸(2.47g)を得、未精製のまま次の反応に使用した。 製造例４５ ４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２− イル］安息香酸メチルと４−［５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３，４− チアジアゾール−２−イル］安息香酸(3.12g)との混合物、炭酸カリウム(22.07g )およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15ml)の懸濁液に１，５−ジブロモペン タン(15ml)を添加し、該混合物を１００℃(浴温)で５時間攪拌した。得られた混 合物を０．１Ｎ塩酸で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機 層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下除去し、残渣 をｎ−ヘキサンを用いて摩砕した。該固体を濾過により回収し、乾燥して粗粉末 (3.71g)を得た。該粗粉末(2.11g)にメタノール(10ml)とナトリウムメトキシド( ２８％、メタノール中)(10ml)を添加し２時間還流した。反応混合物にナトリウ ムメトキシド(２８％、メタノール中)(5ml)を添加し、１．５時間還流した。冷 却後、反応混合物を水とテトラヒドロフランに添加し、一晩攪拌して４Ｎ塩酸で ｐＨを２に調整した。生じた沈澱を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄、 減圧下で乾燥して４−［５−［４−（５−メトキシ−ｎ−ペンチルオキシ）フェ ニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸(1.34g)を得た。 製造例４６ ピペリジン(2.98g)と６−クロロニコチン酸メチル(5.00g)のＮ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド(75ml)溶液に炭酸カリウム(12.08g)を添加し、１００℃で３時間攪 拌した。次いで室温まで冷却後、反応混合物に水(100ml)を添加し、室温で１５ 分間攪拌した。生じた沈澱を濾過し、水で洗浄、乾燥して６−(１−ピペリジル) ニコチン酸メチル(5.55g)を白色固体として得た。 製造例４７ ６−（１−ビペリジル）ニコチン酸メチル(5.00g)のエタノール(25ml)とテト ラヒドロフラン(10ml)との混合溶媒中の溶液にヒドラジン１水和物(11.0ml)を添 加した。該溶液を６時間還流し、その間追加のヒドラジン１水和物(11.0ml)を該 混合物に添加した。室温まで冷却後、反応混合物を水(100ml)に加え、次いで室 温で２０分間攪拌した。生じた沈澱を濾過し、水で洗浄、乾燥して６−（１−ピ ペリジル）ニコチノイルヒドラジン(3.44g)を白色固体として得た。 製造例４８ Ｎ−［６−（１−ピペリジル）ニコチノイル］−Ｎ’−（４−メトキシカルボ ニルベンゾイル）ヒドラジン(2.00g)のピリジン(40ml)溶液に五硫化リン(1.74g) を添加し、該混合物を４時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水(150 ml)に注ぎ込み１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１に調整し、室温で３０分 間攪拌した。生じた沈澱を濾過し、水で洗浄、乾燥して４−［５−［６−（１− ピペリジル）ピリジン−３−イル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ 安息香酸メチル(1.59g)を黄色固体として得た。 製造例４９ ４−［５−［２−（１−ピペリジル）ピリジン−５−イル］−１，３，４−チ アジアゾール−２−イル］安息香酸メチル(1.50g)のテトラヒドロフラン(75ml) とエタノール(15ml)の混合溶媒中の懸濁液に、還流しながら、１０％水酸化ナト リウム水溶液(3.15ml)を滴下した。混合物を１．５時間還流し、室温にまで冷却 した。反応混合物に水(100ml)を添加し、１Ｎ塩酸(15ml)でｐＨを１に調整した 。混合物を室温で３０分間攪拌し、生じた沈澱を濾過し、水で洗浄、乾燥して４ −［５−［６−（１−ピペリジル）ピリジン−３−イル］−１，３，４−チアジ アゾール−２−イル］安息香酸塩酸塩(1.36g)を黄色固体として得た。 製造例５０ ４−［５−［６−（１−ピペリジル）ピリジン−３−イル］−１，３，４−チ アジアゾール−２−イル］安息香酸塩酸塩(1.20g)の塩化メチレン(60ml)懸濁液 にトリエチルアミン(0.57ml)と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ ルカルボジイミド塩酸塩(1.43g)を添加した。混合物を室温で６時間攪拌した。 反応混合物に水を添加し、有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中 で濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを添加し、沈澱を濾過、同じ溶媒で 洗浄、乾燥して４−［５−［６−（１−ピペリジル）ピリジン−３−イル］−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イル エステル(1.18g)を黄色固体として得た。 製造例５１ ４−（４’−ヒドロキシフェニル）安息香酸メチル(2.02g)、臭化ｎ−ブチル( 3ml)および炭酸ナトリウム(3.6g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を８０℃ で１７時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水で分配した 。水層を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を水と食塩水で洗浄した。硫酸 マグネシウムで乾燥後、該溶液を真空中で溶媒留去した。残渣をｎ−ヘキサンで 摩砕して４−（４’−ブチルオキシフェニル）安息香酸メチル(2.45g)を得た。 製造例５１と同様の方法により以下の化合物[製造例５２〜５４]を得た。製造例５２ ４−(４’−ｎ−ペンチルオキシフェニル)安息香酸メチル 製造例５３ ４−（４’−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）安息香酸メチル 製造例５４ ４−（４’−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）安息香酸メチル 製造例５５ ４−［４’−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］安息香酸メチル(1.5g)、炭 酸カリウム(1.2g)およびｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン(990.6mg) のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を室温で１５時間攪拌し、次いで酢酸エチ ルで希釈、水で洗浄（５×）、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去し、その後シ リカゲルクロマトグラフィー(20:1ジクロロメタン−エタノール溶出)によって精 製して４−［４’−［３−（２，６−ジメチルモルホリノ）プロポキシ］フェニ ル］安息香酸メチル(755mg)を得た。 製造例５５と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例５６ ４−［４’−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピルオキシ］フェニル］安 息香酸メチル 製造例５７ Ｎ−［４−（４’−アリルオキシフェニル）ベンゾイル］−Ｎ’−（４−メト キシカルボニルベンゾイル）ヒドラジン(1.5g)およびオキシ塩化リン(15ml)の混 合物を加熱して６時間還流した。次いで室温まで冷却し、氷水に注いで、〜２時 間攪拌した後濾過した。生じた固体を水で十分に洗浄し真空下５０℃で乾燥して ４−［５−［４’−［４”−アリルオキシフェニル］フェニル］−１，３， ４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸メチルを固体として得た。 製造例５７と同様の方法により以下の化合物［製造例５８〜６８］を得た。製造例５８ ４−［５−［４’−（４”−メトキシフェニル）フェニル］−１，３，４−オ キサジアゾール−２−イル］安息香酸メチル 製造例５９ ４−［５−［４’−（４”−ブチルオキシフェニル）フェニル］−１，３，４ −オキサジアゾール−２−イル］安息香酸メチル 製造例６０ ４−［５−［４’−（４”−ｎ−ペンチルオキシフェニル）フェニル］−１， ３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸メチル 製造例６１ ４−［５−［４’−（４”−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）フェニル］−１， ３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸メチル 製造例６２ ４−［５−［４’−（４”−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）フェニル］−１， ３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸メチル 製造例６３ ４−［５−［４’−［４”−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピルオキシ ］ フェニル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸メ チル 製造例６４ ４−［５−（１−ｎ−デシルピラゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジ アゾール−２−イル］安息香酸メチル 製造例６５ ４−［５−［４’−［４”−（３−フェノキシプロピルオキシ）フェニル］フ ェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸メチル 製造例６６ ４−［５−［４’−［４”−（４−フェノキシブチルオキシ）フェニル］フェ ニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸メチル 製造例６７ ４−［５−［４’−［４"−（８−メトキシ−ｎ−オクチルオキシ）フェニル ］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸メチル 製造例６８ ４−［５−［４’−［４"−［３−（２，６−ジメチルモルホリノ）プロピル オキシ］フェニル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安 息香酸メチル 製造例９と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例６９ ４−［５−（１−ｎ−デシルピラゾール−４−イル）−１，３，４−チアジア ゾール−２−イル］安息香酸メチル 製造例１と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例７０ ４−［４’−（３−ブロモプロピルオキシ）フェニル］安息香酸メチル 製造例１９と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例７１ １−（４−シクロヘキシルオキシベンゾイル）−３−チオセミカルバジド 製造例２１と同様に方法により以下の化合物を得た。製造例７２ ２−アミノ−５−（４−シクロヘキシルオキシフェニル）−１，３，４−チア ジアゾール 製造例２３と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例７３ ４−［２−（４−シクロヘキシルオキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［ １，３，４］チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチルエステル トリフルオ ロ酢酸塩 製造例２５と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例７４ ４−［２−（４−シクロヘキシルオキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［ １，３，４］チアジアゾール−６−イル］安息香酸 製造例５と同様の方法により以下の化合物[製造例７５〜８４]を得た。製造例７５ ４−（４’−メトキシフェニル）ベンゾイルヒドラジン 製造例７６ ４−（４’−ブチルオキシフェニル）ベンゾイルヒドラジン 製造例７７ ４−（４’−ｎ−ペンチルオキシフェニル）ベンゾイルヒドラジン 製造例７８ ４−（４’−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）ベンゾイルヒドラジン 製造例７９ ４−（４’−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）ベンゾイルヒドラジン 製造例８０ ４−［４’−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピルオキシ］フェニル］ベ ンゾイルヒドラジン 製造例８１ １−ｎ−デシル−４−ピラゾリルカルボニルヒドラジン 製造例８２ ４−［４’−（３−フェノキシプロピルオキシ）フェニル］ベンゾイルヒドラ ジン 製造例８３ ４−［４’−アリルオキシフェニル］ベンゾイルヒドラジン 製造例８４ ４−［４’−［３−（２，６−ジメチルモルホリノ）プロピルオキシ］フェニ ル］ベンゾイルヒドラジン 製造例７と同様の方法により以下の化合物[製造例８５〜９６]を得た。製造例８５ １−［４−（４’−メトキシフェニル）ベンゾイル］−２−（４−メトキシカ ルボニルベンゾイル）ヒドラジン 製造例８６ １−［４−（４’−ブチルオキシフェニル）ベンゾイル］−２−（４−メトキ シカルボニルベンゾイル）ヒドラジン 製造例８７ １−［４−（４’−ペンチルオキシフェニル）ベンゾイル］−２−（４−メト キシカルボニルベンゾイル）ヒドラジン 製造例８８ １−［４−（４’−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）ベンゾイル］−２−（４− メトキシカルボニルベンゾイル）ヒドラジン 製造例８９ １−［４−（４’−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）ベンゾイル］−２−（４− メトキシカルボニルベンゾイル）ヒドラジン 製造例９０ １−［４−［４’−［３−（ピペリジン−１−イル）プロピルオキシ］フェニ ル］ベンゾイル］−２−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）ヒドラジン 製造例９１ Ｎ−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）−Ｎ’−（１−ｎ−デシル−４− ピラゾリルカルボニル）ヒドラジン 製造例９２ Ｎ−［４−［４’−（３−フェノキシプロピルオキシ）フェニル］ベンゾイル ］−Ｎ’−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）ヒドラジン 製造例９３ Ｎ−［４−（４’−アリルオキシフェニル）ベンゾイル］−Ｎ’−（４−メト キシカルボニルベンゾイル）ヒドラジン 製造例９４ Ｎ−［４−［４’−（４−フェノキシブチルオキシ）フェニル］ベンゾイル］ −Ｎ’−（４−メトキシカルボニルベンゾイル）ヒドラジン 製造例９５ Ｎ−［４−［４’−［３−（２，６−ジメチルモルホリノ）プロピルオキシ］ フェニル］ベンゾイル］−Ｎ’−(４−メトキシカルボニルベンゾイル)ヒドラジ ン 製造例９６ Ｎ−［６−（１−ピペリジル）ニコチノイル］−Ｎ’−（４−メトキシカルボ ニルベンゾイル）ヒドラジン 製造例１１と同様の方法により以下の化合物[製造例９７〜１０８]を得た。製造例９７ ４−［５−［４’−［４”−（８−メトキシ−ｎ−オクチルオキシ）フェニル ］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸 製造例９８ ４−［５−［４’−（４”−メトキシフェニル）フェニル］−１，３，４−オ キサジアゾール−２−イル］安息香酸 製造例９９ ４−[５−［４’−（４”−ブチルオキシフェニル）フェニル］−１，３，４ −オキサジアゾール−２−イル]安息香酸 製造例１００ ４−[５−［４’−（４”−ペンチルオキシフェニル）フェニル］−１，３， ４−オキサジアゾール−２−イル]安息香酸 製造例１０１ ４−[５−［４’−（４”−ヘキシルオキシフェニル）フェニル］−１，３， ４−オキサジアゾール−２−イル]安息香酸 製造例１０２ ４−[５−［４’−（４”−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）フェニル］−１， ３，４−オキサジアゾール−２−イル]安息香酸 製造例１０３ ４−［５−（１−ｎ−デシルピラゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジ アゾール−２−イル］安息香酸 製造例１０４ ４−［５−［１−ｎ−デシルピラゾール−４−イル］−１，３，４−チアジア ゾール−２−イル］安息香酸 製造例１０５ ４−［５−［４’−［４”−（３−フェノキシプロピルオキシ）フェニル］フ ェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸 製造例１０６ ４−［５−［４’−［４”−アリルオキシフェニル］フェニル］−１，３，４ −オキサジアゾール−２−イル］安息香酸 製造例１０７ ４−［５−[４’−［４”−（４−フェノキシブチルオキシ）フェニル］フェ ニル]−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸 製造例１０８ ４−[５−［４’−［４”−［３−（２，６−ジメチルモルホリノ）プロピル オキシ］フェニル］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル]安 息香酸 製造例１３と同様の方法により以下の化合物[製造例１０９〜１２３]を得た。製造例１０９ ４−［５−［４’−（４”−メトキシフェニル）フェニル］−１，３，４−オ キサジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル 製造例１１０ ４−［５−［４’−（４”−ブチルオキシフェニル）フェニル］−１，３，４ −オキサジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステ ル 製造例１１１ ４−[５−［４’−（４”−ｎ−ペンチルオキシフェニル）フェニル］−１， ３，４−オキサジアゾール−２−イル]安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イル エステル 製造例１１２ ４−［５−［４’−（４”−ｎ−ヘキシルオキシフェニル）フェニル］−１， ３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イル エステル 製造例１１３ ４−[５−［４’−（４”−ｎ−ヘプチルオキシフェニル）フェニル］−１， ３，４−オキサジアゾール−２−イル]安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イル エステル 製造例１１４ ４−[５−（１−ｎ−デシルピラゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジ アゾール−２−イル]安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル 製造例１１５ ４−[５−（１−ｎ−デシルピラゾール−４−イル）−１，３，４−チアジア ゾール−２−イル]安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル 製造例１１６ ４−［５−［４’−［４”−（３−フェノキシプロピルオキシ）フェニル］フ ェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾ ール−１−イルエステル 製造例１１７ ４−［５−［４’−［４”−アリルオキシフェニル］フェニル］−１，３，４ −オキサジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステ ル 製造例１１８ ４−［５−［４’−［４”−（４−フェノキシブチルオキシ）フェニル］フェ ニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾー ル−１−イルエステル 製造例１１９ ４−［５−［４’−［４”−（８−メトキシ−ｎ−オクチルオキシ）フェニル ］フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリ アゾール−１−イルエステル 製造例１２０ ４−［５−［４’−（４−フェノキシブチルオキシ）フェニル］−１，３，４ −チアジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル 製造例１２１ ４−［５−［４’−（５−フェノキシ−ｎ−ペンチルオキシ）フェニル］−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イル エステル 製造例１２２ ４−［５−［４’−（５−メトキシ−ｎ−ペンチルオキシ）フェニル］−１， ３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエ ステル 製造例１２３ ４−シクロヘキシルオキシ安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル 製造例１２４ ４−メトキシ安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル(80g)のＮ，Ｎ −ジメチルホルムアミド(700ml)溶液にチオセミカルバジド(28g)を添加し、混合 物を室温で２３時間攪拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテルを用いて粉 末化した。沈澱を濾過により回収し、１−（４−メトキシベンゾイル）−３−チ オセミカルバジド(57g)を得た。製造例１２５ １−（４−メトキシベンゾイル）−３−チオセミカルバジド(57g)のトルエン( 300ml)中のスラリーにメタンスルホン酸(25ml)を４０℃で３０分間かけて滴下し た。混合物を還流下、２４時間攪拌した。１０℃まで冷却した後、スルホン酸塩 を濾過し、乾燥した。該塩を水中に入れ、１Ｎ水酸化ナトリウムで該溶液のｐＨ を９に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、食塩水で洗浄、硫酸マ グネシウムで乾燥、減圧下で溶媒留去して２−アミノ−５−（４−メトキシフェ ニル）−１，３，４−チアジアゾール(31.1g)を得た。 製造例１２６ ４−ブロモベンゼンチオール(6g)、１，７−ジブロモヘプタン(16.37g)および 炭酸カリウム(8.77g)のジメチルホルムアミド(30ml)中の混合物を室温で５．５ 時間攪拌した。反応混合物を水を用いて粉末化し、酢酸エチルで抽出した。有機 層を分離し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下で溶媒留去して１ −ブロモ−４−（７−ブロモヘプチルチオ）ベンゼン(7.62g)を得た。 製造例１２７ １−ブロモ−４−（７−ブロモヘプチルチオ）ベンゼン(5g)のメタノール(25m l)溶液に２８％ナトリウムメチラート（メタノール(7.9g)中）を添加し、該混合 物を還流下で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒留去した。残渣を希HC l水溶液でｐＨ２に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で 洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下で溶媒留去した。残渣を、ｎ−ヘキサン ／酢酸エチル(50:1)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ て精製し、１−ブロモ−４−(７−メトキシヘプチルチオ)ベンゼン(3.59g)を得 た。 製造例１２８ ４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン(5.0g)のジクロロメ タン(50ml)溶液にジ-tert-ブチルジカルボネート(5.7g)を添加した。室 温で５時間攪拌した後、溶媒を真空中で留去し、残渣を酢酸エチルと水の混合物 中に注いだ。有機層を食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を真空中で留去し、残渣を、ヘキサンと酢酸エチル(3:1)の混合物で溶出す るシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を 含有する溶出画分を回収し、真空中で溶媒留去し、１−tert−ブトキシカルボニ ル−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン(7.58g)を得た。 製造例１２９ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）−４−ヒド ロキシピペリジン(1.0g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に水素化ナ トリウム(0.14g)を氷冷下で添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間、 ６０℃で２時間攪拌した。該反応混合物にヨードメタン(4.0ml)を６０℃で添加 した。６０℃で６時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水の混合物中に注 ぎ込んだ。有機層を食塩水で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を真空中で留去し、残渣を、ヘキサンと酢酸エチル(10:1)の混合物で溶出する シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含 有する溶出画分を回収し、真空中で溶媒留去し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル−４−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン(0.75g)を得た。 製造例１３０ ２−インダノール(4g)およびトリエチルアミン(5.8ml)のジクロロメタン(40ml )溶液に、氷浴中、攪拌しながら塩化メタンスルホニル(2.8ml)を滴下し、次いで １．５時間攪拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとの混合物に添加し、有 機層を取り、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、該濾液 を減圧下で濃縮してメタンスルホン酸インダン−２−イル エステル(6.29g)を 得た。 製造例１３１ ４−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）安息香酸メチル エステルトリフルオロ酢酸塩(8g)の水溶液に１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、該 混合物のｐＨを８に調整した。沈澱を濾過により回収し、４−(５−アミノ−１ ，３，４−チアジアゾール−２−イル)安息香酸(5.05g)を得た。製造例１３２ １−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエス テル(19.44g)、Fe粉末、NH₄Cl、メタノールおよびH₂Oの混合物を８０℃で３０分 間、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を溶媒留去により濃縮し、ジクロロ メタン中に添加し、濾過した。濾液を水で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、溶 媒留去により濃縮して１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カ ルボン酸メチルエステル(9.84g)を得た。 製造例１３３ １−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエ ステル(1.00g)、メタノール(10ml)およびテトラヒドロフラン(25ml)の混合物を 水素化ホウ素ナトリウムを用い０℃で処理した。１５分後、該混合物を酢酸エチ ルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒留 去により濃縮して１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボン酸メチルエステル(1.04g)を得た。 製造例１３４ １−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエ ステル(5.0g)のジクロロメタン(100ml)溶液を３−クロロ過安息香酸と室温で５ 分間処理した。該溶液を５０℃で４時間加熱し、その間、追加の３−クロロ過安 息香酸(1.87g)を添加した。濃縮後、メタノール(150ml)と炭酸カリウム(9.00g) を残渣に加え、該混合物を１４時間室温で攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み 、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを８に調整し、生じた沈澱を濾過により回収して１−(４− ヒドロキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル(0.51 g)を得た。 製造例１３５ ４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）安息香酸エチルエステル(5.4g) 、酸化銀(5.31g)および３−ブロモシクロヘキセン(3.24ml)のテトラヒドロフラ ン(52ml)溶液を室温で１日攪拌した。反応混合物を濾別し、濾液を減圧下に溶媒 留去して濃縮した。残渣に酢酸エチルを添加し、生じた沈澱を濾過により回収し 、乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３：２ヘキサン-酢酸エチ ル溶出）により精製し、４−［４−（２−シクロヘキセニルオキシ）ピペリジン −１−イル］安息香酸エチルエステル(3.84g)を得た。 製造例１３６ ４−［４−（２−シクロヘキセニルオキシ）ピペリジン−１−イル］安息香酸 エチルエステル(3.82g)のメタノール(80ml)溶液に常圧で５時間１０％パラジウ ム炭素(1.0g)と水素ガスを添加した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で溶媒 留去することにより濃縮し、４−（４−シクロヘキシルオキシピペリジン−１− イル）安息香酸エチルエステル(2.38g)を得た。 製造例１３７ ４−［２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ[２，１−ｂ][１，３，４]チア ジアゾール−６−イル］安息香酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(1.0g)のジ クロロメタン(10ml)懸濁液に三臭化ホウ素(ジクロロメタン中１.０Ｍ溶液)(8.0m l)を０℃で添加し、室温で１週間攪拌した。該反応混合物を冷水を用いて粉末化 した。沈澱を濾過により回収、乾燥して４−［２−(４−ヒドロキシフェニル)イ ミダゾ[２，１−ｂ][１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息香酸(893mg) を得た。 製造例１３８ ５−（４−ペンチルオキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イ ル−アミン(20g)のピリジン(200ml)溶液に４−メトキシカルボニルベンゾイルク ロリド(15g)を添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水を用 いて粉末化した。沈澱を濾過により回収し、乾燥してＮ−［５−（４−ペンチル オキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］テレフタル酸メチ ルエステル(30.3g)を得た。 製造例１３９ Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン(3.3g)と１−（４−シ クロヘキシルフェニル）ピペラジン(4.0g)とのジクロロメタン(20ml)溶液にチタ ニウム(IV)イソプロポキシド(8ml)を添加し、該混合物を室温で２時間攪拌し た。次いで、反応混合物にエタノール(20ml)と水素化シアノホウ素ナトリウム(1 g)を数回に分けて添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水 を用いて粉末化した。沈澱を濾別し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層 を取り、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、濾液を減圧 下溶媒留去して、ヘキサン／酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィー(シリカ ゲル60(商品名：メルク社製))を行ない、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− ４−［４−（４−シクロヘキシルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン (1.35g)を得た。 製造例１４０ ４−［４−［４−（４−シクロヘキシルフェニル）ピペラジン−１−イル］ピ ペリジン−１−イル］ベンゾニトリル(1.95g)の酢酸(10ml)溶液に濃塩化水素(20 ml)を添加し、該混合物を１２０℃で１０時間攪拌した。反応混合物を水に加え 、生じた沈澱を濾過により回収し、４−［４−［４−（４−シクロヘキシルフェ ニル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−イル］安息香酸(959mg)を得た 。 製造例１４１ １−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエ ステル(5.0g)、１−フェニルピペラジン(4.21g)、酢酸(3.7ml)、水素化シアノホ ウ素ナトリウム(1.55g)、メタノール(110ml)、テトラヒドロフラン(75ml)および ジクロロメタン(20ml)の混合物を０℃で１５分間、室温で１４時間攪拌した。反 応混合物を飽和NaHCO₃水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグ ネシウムで乾燥、濾過して溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （１：１ヘキサン−酢酸エチル溶出）で精製し、ジイソプロピルエーテルとアセ トンから再結晶して１−［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル−メチル） フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル(3.90g)を得た 。 製造例１４２ ４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸メチル(3.00g)とＮ−フェニルトリ フルオロメタンスルホニド(4.84g)のテトラヒドロフラン(60ml)氷冷溶液にトリ エチルアミン(1.98ml)を添加し、この温度で１時間、室温でさらに１８時間攪拌 した。水(200ml)を反応混合物に添加し、該混合物を塩化メチレンで抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧留去して粗油状物質を得た。この 油状物質を順次以下の溶媒：（１）２．５％酢酸エチル(ｎ−ヘキサン中)、（２ ）５％酢酸エチル（ｎ−ヘキサン中）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ フィー上で精製した。目的化合物を含有する画分を濃縮し、４−（４−トリフル オロメタンスルホニルオキシフェニル）安息香酸メチル(5.30g)を白色固体とし て得た。 製造例１４３ ４−ピペラジン−１−イル−安息香酸エチルエステル二塩酸塩(1g)および重炭 酸カリウム(1.57g)のアセトニトリル(10ml)懸濁液にメタンスルホン酸インダン −２−イルエステル(0.69g)を添加し、該混合物を還流下８時間攪拌した。反応 混合物を水を用いて粉末化した。沈澱を濾過により回収し減圧下で乾燥した。粉 末をシリカゲル上で、メタノール／ジクロロメタン（５０：１）を溶離液として 用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−（４−インダン−２−イ ル−ピペラジン−１−イル）安息香酸エチルエステル(0.38g)を得た。 製造例１４４ ２−アミノ−４’−ブロモアセトフェノン塩酸塩(5.0g)、４−ヘプチルオキシ 安息香酸(4.72g)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.7g)のジクロロメ タン(50ml)溶液に、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボ ジイミド(ＷＳＣＤ)(3.65ml)を添加し、室温で３時間攪拌した。反応混合物をジ クロロメタン(200ml)で希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシ ウムを濾別し、濾液を減圧下に溶媒留去した。該固体を酢酸エチル中でスラリー にして、濾過により回収し、２−（４−ヘプチルオキシベンゾイルアミノ）−４ ’−ブロモアセトフェノン(6.73g)を得た。 製造例１４５ ２−（４−ヘプチルオキシフェニル）−５−（４−ブロモフェニル）チアゾー ル(2.06g)の乾燥テトラヒドロフラン(60ml）溶液を−６０℃にまで冷却し、ｎ− ブチルリチウム(1.56M(ｎ−ヘキサン中)、4.05ml)溶液をゆっくりと添加し、反 応温度を−６０℃に保った。１時間攪拌した後、ドライアイス(4g)を添加した。 ３０分かけて反応混合物が室温にまで昇温するにまかせた。反応混合物に水(20m l)および０．５Ｎ塩酸(80ml)を添加し、次いでジクロロメタン(700ml)で抽出し た。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウム を濾別し、濾液を減圧下に溶媒留去した。固体をアセトニトリル中でスラリーに し、濾過により回収して４−［５−（４−ヘプチルオキシフェニル）チアゾール −２−イル］安息香酸(1.68g)を得た。 製造例１９と同様の方法により、以下の化合物を得た。製造例１４６ Ｎ−［４−［５−（４−ペンチルオキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾ ール−２−イル］ベンゾイル］−Ｎ’−（４−メトキシカルボニルベンゾイル） ヒドラジン 製造例１４７ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（４−クロロフェニル）−４−メト キシピペリジン(0.72g)の酢酸エチル(10ml)溶液に４Ｎ HClの酢酸エチル(5.5ml) 溶液を添加した。６．７時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルと水の混合物 中に注ぎ、続いてｐＨ１２に溶液のアルカリ化を行なった。有機層を水と食塩水 で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で留去し４−（４− クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン(0.39g)を得た。 製造例１４７と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例１４８ １−［４−（５−メトキシペンチルオキシ）ビフェニル−４−イル］ピペラジ ン二塩酸塩 製造例１４９ ４−ヒドロキシアセトフェノン(10g)およびピリジニウムヒドロブロミドペル ブロミド(23.5g)の酢酸(80ml)溶液に臭化水素（３０％、酢酸溶液中）(40ml)を 添加し、室温で一晩攪拌した。該反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出し た。有機層をとり、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、 濾液を減圧下に溶媒留去し２−ブロモ−１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノ ン(1.72g)を得た。 製造例１４９と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例１５０ ２−ブロモ−１−（４−ペンチルオキシフェニル）エタノン 製造例１５１ １−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエス テル(3.0g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液を炭酸カリウム(5.72g) 、ヨウ化ナトリウム(4.14g)および１，５−ジブロモペンタンで処理し、該混合 物を室温で２０時間、８０℃で６時間攪拌した。その間、追加のＮ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド(20ml)、１．５−ジブロモペンタン(1.14g)および炭酸カリウム( 0.95g)を添加した。反応混合物を室温にまで冷却し、水に注ぎ込んだ。沈澱を濾 過により回収し、減圧下で乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジ クロロメタン溶出)で精製し、１−（４−ピペリジルフェニル）−１Ｈ−ピラゾ ール−４−カルボン酸メチルエステル(1.34g)を得た。 製造例１５１と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例１５２ １−（４−ピロリジニルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチ ルエステル 製造例１５３ シクロヘキサン−１−４−ジカルボン酸モノメチルエステル(1.57g)の塩化チ オニル(3.14ml)懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(２滴)を添加し、該混 合物を還流しながら１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒留去することに よって濃縮し、４−クロロカルボニルシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (1.78g)を得た。 製造例１５４ 塩化チオニル(8.47ml)を１０℃でメタノール(54ml)に滴下した。該溶液にトラ ンス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸(4g)を添加し、室温で２４時間 攪拌した。反応混合物を減圧下に溶媒留去し、シクロヘキサン−１，４−ジカル ボン酸ジメチルエステル(4.68g)を得た。 製造例１５４と同様の方法により、以下の化合物[製造例１５５〜１５７]を得た 。製造例１５５ ２，５−ジメチル−テレフタル酸ジメチルエステル 製造例１５６ ２，４−ヘキセン二酸ジメチルエステル 製造例１５７ ナフタレン−１，４−ジカルボン酸ジメチルエステル 製造例１５３と同様の方法により、以下の化合物[製造例１５８〜１６２]を得た 。製造例１５８ ５−クロロカルボニルチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル 製造例１５９ ４−クロロカルボニル−２，５−ジメチル安息香酸メチルエステル 製造例１６０ ５−クロロカルボニル−２，４−ペンテン酸メチルエステル 製造例１６１ ４−クロロカルボニルナフタレン−１−カルボン酸メチルエステル 製造例１６２ ６−クロロカルボニルナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル 製造例１６３ ４−ピペリジン−１−イル−ベンゾニトリル(3g)およびチオセミカルバジド(1 .8g)のトルエン(30ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(20ml)を添加し６０℃で６時間 攪拌した。反応混合物を水中に置き、該溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９に 調整した。沈澱を濾過により回収し、５−（４−ピペリジン−１−イル−フ ェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミン(3.58g)を得た。 製造例１６３と同様の方法により以下の化合物[製造例１６４〜１６９]を得た。製造例１６４ ５−（４−モルホリニルフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イ ル−アミン 製造例１６５ ５−［４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）フェニル］−［ １，３，４］チアジアゾール−２−イル−アミン 製造例１６６ ５−（４−チオモルホリノフェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２− イ ル−アミン 製造例１６７ ５−［４−(４−エチルピペラジニルフェニル)］−［１，３，４］チアジアゾ ール−２−イル−アミン 製造例１６８ ５−［４−(４−シクロヘキシルピペラジニルフェニル)］−［１，３，４］チ アジアゾール−２−イル−アミン 製造例１６９ ４−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）安息香酸メチ ルエステルトリフルオロ酢酸塩 製造例１７０ ４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(2.01g)および１−ブロモ−４−エ トキシメチルベンゼン(2.00g)の、エチレングリコールジメチルエーテル(20ml) と２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(6ml)との混合溶媒中の混合物にテトラキス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（０）（0.54g)を添加した。該混合物を８０℃ で５時間加熱した。室温まで冷却した後、水(150ml)を該反応混合物に加え、生 じた沈澱を濾過により回収、水で十分に洗浄し、乾燥して粗固体を得た。この固 体を、順次以下の溶媒：(１)ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１、（２）ｎ− ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１で溶出する、シリカゲル(60g)上のカラムクロ マトグラフィーによって精製した。目的化合物を含有する画分を濃縮し、乾燥し て４−（４’−エトキシメチルフェニル）安息香酸メチルを白色固体(1.85g)と して得た。 製造例１７０と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例１７１ ４−［４’−（２−メトキシエトキシメチル）フェニル］安息香酸メチル 製造例１７２ 臭化４−ブロモベンジル(3.00g)および２−メトキシエタノール(1.04ml)のテ トラヒドロフラン(30ml)氷冷溶液に水素化ナトリウム（６０％）(0.58g)を窒素 気流中で添加した。該混合物をこの温度で１５分間、室温でさらに４時間攪拌し た。氷冷しながら該混合物に水(1ml)を加えた。反応混合物を酢酸エチルで希釈 し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、濾過、溶媒留去して１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシメチ ル）ベンゼン(3.10g)を淡黄色油状物質として得た。 製造例１７２と同様の方法により、以下の化合物[製造例１７３〜１７５]を得た 。製造例１７３ ４−（４−プロポキシピペリジン−１−イル）安息香酸エチル 製造例１７４ ４−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）安息香酸エチル 製造例１７５ １−（４−ヘプチルオキシメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ ン酸メチルエステル 製造例１７６ ４−（４−ヒドロキシフェニル）安息香酸メチル(3.00g)およびシクロヘキサ ノール(1.58g)のテトラヒドロフラン(60ml)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(2. 48ml)を０〜１０℃、窒素雰囲気下に滴下し、室温で４時間攪拌した。濃縮後、 残渣に酢酸エチル(50ml)およびｎ−ヘキサン(10ml)を添加し、生じた沈澱を濾過 により除去し、棄てた。濾液にシリカゲル(12g)を加え、該混合物を溶媒留去し た。残渣を、５％酢酸エチル（ｎ−ヘキサン中）の混合溶媒で溶出するシリカゲ ル(80g)上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−（４−シクロヘキ シルオキシフェニル）安息香酸メチル(1.79g)を白色固体として得た。 製造例１７６と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例１７７ ４−シクロヘキシルオキシ安息香酸メチルエステル 製造例１７８ ４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル(2.00g)および４−メチルシク ロヘキサノン(1.05ml)のメタノール(40ml)と酢酸(1.47ml)との混合溶媒中の氷冷 溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム(0.59g)を窒素気流中で添加した。該混合 物をこの温度で１時間、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液でクエンチし、生じた沈澱を濾過により回収し、水で十分に洗浄 、乾燥してシス生成物とトランス生成物の混合物を得た。この混合物を、塩化メ チレン−メタノール（０％〜２％勾配溶液）の混合溶媒で溶出するシリカゲル上 のカラムクロマトグラフィーにより分離して、４−［４−（シス−４−メチルシ クロヘキシル）ピペラジン−１−イル］安息香酸エチル(0.80g)を淡緑色固体と して、また４−［４−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）ピペラジン−１ −イル］安息香酸エチル(0.64g)を淡緑色固体として得た。トランス−生成物を Ｘ線結晶解析によって確認した。 ４−［４−（シス−４−メチルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］安息 香酸エチル ４−［４−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］ 安息香酸エチル 製造例１７８と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例１７９ ４−［４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペラジン−１−イル］安息 香酸エチル 製造例１８０ 炭酸セシウム(1.90g)、酢酸パラジウム(II)(46.7mg)および２，２’−ビス（ ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル(194mg)のトルエン(3.3ml)中の 混合物に、シス−２，６−ジメチルモルホリン(0.58g)のトルエン(5ml)溶液、４ −（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）安息香酸メチル(1.50g )を、順次窒素気流中で加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌し、さらに６時 間還流した。室温にまで冷却した後、水を該反応混合物に添加し、該混合物を塩 化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、硫酸マグネ シウムで乾燥、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリルを用いて粉末 化し、濾過により回収して、４−［４−(シス−２，６−ジメチルモルホリノフ ェニル)］安息香酸メチル(525mg)を淡黄色固体として得た。 製造例１８０と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例１８１ ４−［４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）フェニル］安息香酸 メチル 製造例１８２ ２−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−チアジアゾール(7 .2g)のエタノール(50ml)懸濁液に４−ブロモアセチル安息香酸エチル(11.3g)を 添加し、還流しながら２．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルを用いて粉 末化した。沈澱を濾過により回収し乾燥した。この粉末のキシレン(50ml)懸濁液 にトリフルオロ酢酸(5ml)を添加し、還流しながら３．５時間攪拌した。反応混 合物をジイソプロピルエーテルを用いて粉末化した。沈澱を濾過により回収し乾 燥して４−［２−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］[１，３， ４]チア ジアゾール−６−イル］安息香酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩(13.7g)を 得た。 製造例１８２と同様の方法により以下の化合物[製造例１８３〜１９０]を得た。製造例１８３ ４−［２−（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ [１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチルエステルトリフルオロ 酢酸塩 製造例１８４ ４−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］ [１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチルエステルトリフルオロ 酢酸塩 製造例１８５ ４−［２−(シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル−フェニル)イ ミダゾ［２，１−ｂ］[１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチル エステルトリフルオロ酢酸塩 製造例１８６ ４−［２−(４−チオモルホリン−４−イル−フェニル)イミダゾ［２，１−ｂ ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチルエステルトリフル オロ 酢酸塩 製造例１８７ ４−［２−［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］イミダゾ［ ２，１−ｂ］[１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチルエステル トリフルオロ酢酸塩 製造例１８８ ４−［２−［４−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）フェニル］イ ミダゾ［２，１−ｂ］[１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチル エステルトリフルオロ酢酸塩 製造例１８９ ４−［６−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］[１，３，４] チアジアゾール−２−イル］安息香酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩 製造例１９０ ４−［６−（４−ペンチルオキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］[１，３ ，４]チアジアゾール−２−イル］安息香酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩 製造例１９１ ４−［４−（４−ブロモブトキシ）フェニル］安息香酸メチル(1.40g)のメタ ノール(14ml)溶液を２８％ナトリウムメトキシド（メタノール中）(14ml)で処理 し、該溶液を５時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷１Ｎ塩酸(1 10ml)に注ぎ、生じた沈澱を濾過により回収、水で十分に洗浄、乾燥して白色固 体を得た。この固体のメタノール(20ml)中の混合物に濃硫酸(0.5ml)を加え、４ 時間還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水に注ぎ込み、生じた沈澱 を濾過により回収、水で十分に洗浄し、乾燥して４−［４−（４−メトキシブト キシ）フェニル］安息香酸メチル(1.16g)を白色固体として得た。 製造例１９１と同様の方法により以下の化合物[製造例１９２〜１９４]を得た。製造例１９２ ４−［４’−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］安息香酸メチル 製造例１９３ １−ブロモ−４−エトキシメチルベンゼン 製造例１９４ ４−［４−（３−エトキシプロポキシ）フェニル］安息香酸メチル 製造例１９５ ４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］[１，３，４] チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチルエステル(500mg)および炭酸カリウ ム(2g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(25ml)懸濁液に１，４−ジブロモブタン (１ml)を添加し、該混合物を室温で２２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル を用いて粉末化した。沈澱を濾過により回収し、乾燥した。この粉末のＮ，Ｎ− ジメチルホルムアミド(25ml)懸濁液にピペリジン(2ml)を添加し、室温で２１時 間攪拌した。反応混合物を水を用いて粉末化した。生じた沈澱を濾過により回収 し、 水、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して４−［２ −［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチルオキシ）フェニル］イミダゾ［２ ，１−ｂ］[１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチルエステル(4 79mg)を得た。 製造例１９５と同様の方法により以下の化合物[製造例１９６〜２０１]を得た。製造例１９６ ４−［２−［４−（５−ピペリジン−１−イル−ペンチルオキシ）フェニル］ イミダゾ［２，１−ｂ］[１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチ ルエステル 製造例１９７ ４−［２−［４−（６−ピペリジン−１−イル−ヘキシルオキシ）フェニル］ イミダゾ［２，１−ｂ］[１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチ ルエステル 製造例１９８ ４−［２−［４−（５−モルホリン−４−イル−ペンチルオキシ）フェニル］ イミダゾ［２，１−ｂ］[１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチ ルエステル 製造例１９９ ４−［２−［４−［５−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル−） ペンチルオキシ］フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］[１，３，４]チアジアゾー ル−６−イル］安息香酸エチルエステル 製造例２００ ４−［２−［４−［６−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ヘ キシルオキシ］フェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］[１，３，４]チアジアゾール −６−イル］安息香酸エチルエステル 製造例２０１ ４−［２−［４−（５−チオモルホリン−４−イル−ペンチルオキシ）フェニ ル］イミダゾ［２，１−ｂ］[１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息香酸 エチルエステル 製造例２０２ ４−[２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］[１，３，４] チアジアゾール−６−イル]安息香酸エチルエステル(1g)および炭酸カリウム(4g )のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(50ml)懸濁液に１，５−ジブロモペンタン(2m l)を添加し、該混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルを用い て粉末化した。沈澱を濾過により回収し、水とメタノールで洗浄した。この粉末 のメタノール(10ml)懸濁液にナトリウムメチラート（２８％、メタノール中）(2 0 ml)を添加し、該混合物を８０℃で１９時間攪拌した。反応混合物を水を用いて 粉末化した。沈澱を濾過により回収し、水、メタノールおよびジイソプロピルエ ーテルで洗浄し、乾燥して４−［２−［４−（５−メトキシペンチルオキシ）フ ェニル］イミダゾ［２，１−ｂ］[１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息 香酸メチルエステル(479mg)を得た。 製造例２０２と同様の方法により以下の化合物[製造例２０３〜２０５]を得た。製造例２０３ ４−［２−［４−（６−メトキシヘキシルオキシ）フェニル］イミダゾ［２， １−ｂ］[１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息香酸メチルエステル 製造例２０４ ４−［２−［４−（７−メトキシヘプチルオキシ）フェニル］イミダゾ［２， １−ｂ］[１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息香酸メチルエステル 製造例２０５ ４−［２−［４−（８−メトキシオクチルオキシ）フェニル］イミダゾ［２， １−ｂ］[１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息香酸メチルエステル 製造例２０６ ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(0.64g)、４−ブロモ −４’−（５−メトキシペンチルオキシ）ビフェニル(1g)、トリス（ジベンジリ デンアセトン）(クロロホルム)二パラジウム（０）(59mg)、（s）−（−）−２ ，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル(0.12g)および ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(0.55g)のトルエン(10ml)中の混合物を９０℃ で５４時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの混合物に加えた。有機層 をとり、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、濾液を減圧 下に溶媒留去して４−［４’−（５−メトキシペンチルオキシ）ビフェニル−４ −イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(1.19g)を得た 。 製造例２０６と同様の方法により、以下の化合物を得た。製造例２０７ ４−［４−［４−（７−メトキシヘプチルチオ）フェニル］ピペラジン−１− イル］安息香酸 製造例２０８ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−シクロヘキシルフェニ ル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン(3.3g)およびトリフルオロ酢酸(10ml)を 混合し、該混合物を室温で１時間攪拌した。該溶液を水中に置き、１Ｎ水酸化ナ トリウムでｐＨを８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水 で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去して１−（４−シクロヘ キシルフェニル）−４−ピペリジルピペラジン(3.83g)を得た。製造例２０９ ４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］[１，３，４] チアジアゾール−６−イル］安息香酸(4.0g)のエタノール(50ml)懸濁液に硫酸(1 .0ml)を添加し、８０℃で９時間攪拌した。反応混合物を水を用いて粉末化した 。沈澱を濾過により回収し、水、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテル で洗浄し、乾燥して４−［２−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ［２，１− ｂ］[１，３，４]チアジアゾール−６−イル］安息香酸エチルエステル(2.09g) を得た。 製造例２０９と同様の方法により以下の化合物を得た。製造例２１０ ４−シクロヘキシル安息香酸メチルエステル 次の製造例２１１〜４５７で得られた目的化合物（２１１）〜（４５７）を以下 の表に示す。 製造例１８と同様の方法により以下の化合物[製造例２１１〜２５３]を得た。製造例２１１ 製造例２１２ 製造例２１３ 製造例２１４ 製造例２１５ 製造例２１６ 製造例２１７ 製造例２１８ 製造例２１９ 製造例２２０ 製造例２２１ 製造例２２２ 製造例２２３ 製造例２２４ 製造例２２５ 製造例２２６ 製造例２２７ 製造例２２８ 製造例２２９ 製造例２３０ 製造例２３１ 製造例２３２ 製造例２３３ 製造例２３４ 製造例２３５ 製造例２３６ 製造例２３７ 製造例２３８ 製造例２３９ 製造例２４０ 製造例２４１ 製造例２４２ 製造例２４３ 製造例２４４ 製造例２４５ 製造例２４６ 製造例２４７ 製造例２４８ 製造例２４９ 製造例２５０ 製造例２５１ 製造例２５２ 製造例２５３ 製造例４６と同様の方法により以下の化合物[製造例２５４〜２７０]を得た。製造例２５４ 製造例２５５ 製造例２５６ 製造例２５７ 製造例２５８ 製造例２５９ 製造例２６０ 製造例２６１ 製造例２６２ 製造例２６３ 製造例２６４ 製造例２６５ 製造例２６６ 製造例２６７ 製造例２６８ 製造例２６９ 製造例２７０ 製造例１６と同様の方法により以下の化合物[製造例２７１〜２７９]を得た。製造例２７１ 製造例２７２ 製造例２７３ 製造例２７４ 製造例２７５ 製造例２７６ 製造例２７７ 製造例２７８ 製造例２７９ 製造例４７と同様の方法により以下の化合物[製造例２８０〜３０９]を得た。製造例２８０ 製造例２８１ 製造例２８２ 製造例２８３ 製造例２８４ 製造例２８５ 製造例２８６ 製造例２８７ 製造例２８８ 製造例２８９ 製造例２９０ 製造例２９１ 製造例２９２ 製造例２９３ 製造例２９４ 製造例２９５ 製造例２９６ 製造例２９７ 製造例２９８ 製造例２９９ 製造例３００ 製造例３０１ 製造例３０２ 製造例３０３ 製造例３０４ 製造例３０５ 製造例３０６ 製造例３０７ 製造例３０８ 製造例３０９ 製造例７と同様の方法により以下の化合物[製造例３１０〜３４５]を得た。製造例３１０ 製造例３１１ 製造例３１２ 製造例３１３ 製造例３１４ 製造例３１５ 製造例３１６ 製造例３１７ 製造例３１８ 製造例３１９ 製造例３２０ 製造例３２１ 製造例３２２ 製造例３２３ 製造例３２４ 製造例３２５ 製造例３２６ 製造例３２７ 製造例３２８ 製造例３２９ 製造例３３０ 製造例３３１ 製造例３３２ 製造例３３３ 製造例３３４ 製造例３３５ 製造例３３６ 製造例３３７ 製造例３３８ 製造例３３９ 製造例３４０ 製造例３４１ 製造例３４２ 製造例３４３ 製造例３４４ 製造例３４５ 製造例４１と同様の方法により以下の化合物[製造例３４６〜３５５]を得た。製造例３４６ 製造例３４７ 製造例３４８ 製造例３４９ 製造例３５０ 製造例３５１ 製造例３５２ 製造例３５３ 製造例３５４ 製造例３５５ 製造例４８と同様の方法により以下の化合物[製造例３５６〜３８２]を得た。製造例３５６ 製造例３５７ 製造例３５８ 製造例３５９ 製造例３６０ 製造例３６１ 製造例３６２ 製造例３６３ 製造例３６４ 製造例３６５ 製造例３６６ 製造例３６７ 製造例３６８ 製造例３６９ 製造例３７０ 製造例３７１ 製造例３７２ 製造例３７３ 製造例３７４ 製造例３７５ 製造例３７６ 製造例３７７ 製造例３７８ 製造例３７９ 製造例３８０ 製造例３８１ 製造例３８２ 製造例３３と同様の方法により以下の化合物[製造例３８３〜３８８]を得た。製造例３８３ 製造例３８４ 製造例３８５ 製造例３８６ 製造例３８７ 製造例３８８ 製造例５７と同様の方法により以下の化合物[製造例３８９〜３９３]を得た。製造例３８９ 製造例３９０ 製造例３９１ 製造例３９２ 製造例３９３ 製造例４９と同様の方法により以下の化合物[製造例３９４〜４５７]を得た。製造例３９４ 製造例３９５ 製造例３９６ 製造例３９７ 製造例３９８ 製造例３９９ 製造例４００ 製造例４０１ 製造例４０２ 製造例４０３ 製造例４０４ 製造例４０５ 製造例４０６ 製造例４０７ 製造例４０８ 製造例４０９ 製造例４１０ 製造例４１１ 製造例４１２ 製造例４１３ 製造例４１４ 製造例４１５ 製造例４１６ 製造例４１７ 製造例４１８ 製造例４１９ 製造例４２０ 製造例４２１ 製造例４２２ 製造例４２３ 製造例４２４ 製造例４２５ 製造例４２６ 製造例４２７ 製造例４２８ 製造例４２９ 製造例４３０ 製造例４３１ 製造例４３２ 製造例４３３ 製造例４３４ 製造例４３５ 製造例４３６ 製造例４３７ 製造例４３８ 製造例４３９ 製造例４４０ 製造例４４１ 製造例４４２ 製造例４４３ 製造例４４４ 製造例４４５ 製造例４４６ 製造例４４７ 製造例４４８ 製造例４４９ 製造例４５０ 製造例４５１ 製造例４５２ 製造例４５３ 製造例４５４ 製造例４５５ 製造例４５６ 製造例４５７ 製造例４５８ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール(244mg)および４−［５−（４−ペンチル オキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸(528mg)のジクロロメ タン(10ml)溶液に１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジ イミド塩酸塩（ＷＳＣＤ・ＨＣｌ）（430mg）を添加し、室温で４．５時間攪拌 した。反応混合物を水に加えた。有機層をとり、硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシウムを濾別し、濾液を減圧下に溶媒留去して４−［５−（４−ペン チルオキシフェニル）イソオキサゾール−３−イル］安息香酸ベンゾトリアゾー ル−１−イルエステル(640mg)を得た。 以下の製造例４５９〜４６１で使用する出発化合物（４５９）〜（４６１）お よび得られる目的化合物（４５９）〜（４６１）を下記の表に示す。出発化合物 の式を上欄に、目的化合物の式を下欄にそれぞれ示す。 製造例４５９ 出発化合物（４５９）(5.0g)およびトリエチルシラン(6.67ml)のジクロロメタ ン(125ml)懸濁液にトリフルオロ酢酸(32.2ml)を氷冷下攪拌しながら滴下した。 該混合物を室温で２時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを８．５−１０ に調整しながら、反応混合物を徐々にｐＨ６．８６の標準緩衝溶液(1.2L)に氷冷 下攪拌しながら注ぎ込んだ。混合物を真空中で溶媒留去して有機溶媒を除去し、 水(2L)、１０％水性メタノール(2L)、２０％水性メタノール(2L)、３０％水性メ タノール(2L)、５０％水性メタノール(2L)、６０％水性メタノール(2L)および９ ０％水性メタノール(2L)で順番に溶出する、非イオン性吸着樹脂、Diaion SP-20 5(商品名：三菱化成より入手)(400ml)上のクロマトグラフィーを行なった。所望 の化合物を含有する画分を回収し、真空中で溶媒留去した。生じた残渣を凍結乾 燥して目的化合物（４５９）(3.13g)を得た。 製造例４６０ 出発化合物（４６０）(100g)の、テトラヒドロフラン(1L)とｐＨ６．８６標準 緩衝溶液(1L)との混合物中の溶液に塩化ベンジルオキシカルボニル(16.8ml)を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７．０〜８．０に調整しながら５〜１０℃ で滴下した。該溶液を同じ条件で３時間攪拌し、１Ｎ塩化水素でｐＨ６．０に調 整した。混合物を真空中で溶媒留去して有機溶媒を除去した。残渣をイオン交換 樹脂DOWEX 50WX4 Na⁺タイプ（Dow Chemical製）(1L)に通し、水(3L)で洗浄した 。溶出液を逆相シリカゲル(ODS SP-120、ダイソー社製)(2.5 L)上で水(12L)、１０％水性メタノール(12L)および２０％水性メタノール(12L) を順次用いてクロマトグラフィーを行なった。目的化合物を含有する画分を回収 し、真空中で溶媒留去して濃縮し、凍結乾燥して目的化合物（４６０）(76g、収 率６５％)を得た。 製造例４６１ 出発化合物（４６１）(30g)および水素化シアノホウ素ナトリウム(3.45g)のジ クロロメタン(300ml)溶液にトリフルオロ酢酸(150ml)を氷冷下攪拌しながら滴下 した。該混合物を同じ条件で３時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを８ ．５〜１０に調整しながら、反応混合物をｐＨ６．８６標準緩衝溶液(1.2L)に氷 −塩化ナトリウム浴上で攪拌しながらゆっくりと注ぎ込んだ。水層を分離し、冷 蔵庫で一晩冷却した。該水溶液を真空中で溶媒留去し、有機溶媒を除去し、水(5 L)および５％水性メタノール(6L)で順次溶出する、逆相シリカゲル(ODS SP-120 、ダイソー社製)(700ml)上のクロマトグラフィーを行なった。目的化合物を含有 する画分を回収し、真空中で溶媒留去によって濃縮し、凍結乾燥して目的化合物 （４６１）(17.3g)を得た。 以下の実施例１〜１６９で使用される出発化合物（１）〜（１６９）および得 られる目的化合物（１）〜（１６９）を下記の表に示す。出発化合物の式を上欄 に、目的化合物の式を下欄にそれぞれ示す。 実施例１ 出発化合物（１）(0.6g)および水素化シアノホウ素ナトリウム(0.076g)のジク ロロメタン(6ml)懸濁液にトリフルオロ酢酸(3ml)を４℃で徐々に添加した。該混 合物を４℃で１時間攪拌した。該反応混合物を減圧下溶媒留去した。残渣を水に 加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８．５に調整した。該溶液を、３０ ％アセトニトリル水溶液で溶出するODS(YMC-gel ODS-AM S-50)上のカラムクロマ トグラフィーに付した。目的化合物を含有する画分をあわせ、減圧下溶媒留去し てアセトニトリルを除去した。残渣を凍結乾燥して目的化合物（１）(0.417g)を 得た。 実施例１と同様の方法により以下の化合物(実施例２および３)を得た。実施例２ 実施例３ 実施例４ 出発化合物（４）(46.1g)およびＮａＢＨ₃ＣＮ(7.7g)のジクロロメタン(600ml )懸濁液にトリフルオロ酢酸(240ml)を５℃以下で１５分間滴下した。反応混合物 を同じ温度で３時間攪拌した。反応混合物の下層（トリフルオロ酢酸層）を大容 量の氷冷ＮａＨＣＯ₃水溶液(pH=8.5)に注いだ。上層（ジクロロメタン層）もま た、大容量の氷冷ＮａＨＣＯ₃水溶液に注いだ。水層を一緒にあわせODS上のカラ ムクロマトグラフィーによって精製し目的化合物（４）を得た。 実施例５ 出発化合物（５）(38.7g)のジメチルホルムアミド(250ml)溶液にピペリジン(1 7ml)を室温で添加した。該溶液を同じ温度で２．５時間攪拌した。酢酸エチル(2 .5L)を該反応混合物に加え、３０分間攪拌した。粉末を濾過により回収し、目的 化合物（５）(34.6g)を得た。実施例６ 出発化合物（６）(0.3g)およびトリエチルシラン(0.44ml)の塩化メチレン(7ml )溶液に１０℃でトリフルオロ酢酸(2ml)を滴下した。該混合物を室温で４時間攪 拌した。該反応混合物を１Ｎ−水酸化ナトリウム(31ml)中に１０℃で添加した。 水層を、水で溶出するODS(YMC-gel ODS-AM S-50(商品名：山村科学社製))上のカ ラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含有する画分をあわせ、減圧下 で溶媒留去した。残渣を凍結乾燥して目的化合物（６）(0.13g)を得た。 実施例７ 出発化合物（７）(110mg)の水(5ml)溶液に常圧で７時間１０％パラジウム炭素 (11mg)ならびに水素ガスを添加した。反応混合物をセライトをとおして濾過し、 凍結乾燥して目的化合物（７）(70mg)を得た。 実施例８ 出発化合物（８）(350mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(6ml)溶液に４−［ ４−（４−シクロヘキシルフェニル）ピペラジン−１−イル］安息香酸ベンゾト リアゾール−１−イルエステル(230mg)を添加し、該混合物を室温で２時間攪拌 した。反応混合物を酢酸エチルを用いて粉末化した。沈澱を濾過により回収し減 圧下で乾燥させた。粉末を水に溶解し、水で溶出するイオン交換樹脂(DOWEX-50W X4(商品名：ダウケミカル製))上のカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合 物を含有する画分を合わせ、３０％アセトニトリル（水中）で溶出するODS(YMC- gel・ODS-AM・S-50(商品名：山村科学社製))上のカラムクロマトグラフィーに付し た。目的化合物を含有する画分をあわせ、減圧下で溶媒留去してアセトニトリル を除去した。残渣を凍結乾燥して目的化合物（８）(160mg)を得た。 実施例８と同様の方法により以下の化合物（実施例９〜１１）を得た。実施例９ 実施例１０ 実施例１１ 実施例１２ 出発化合物（１２）(60.0g)およびジエチルイソプロピルアミン(16.6ml)のジ ェチルホルムアミド(340ml)溶液に４−［５−［４−（６−メトキシ−ｎ−ヘキ シルオキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸ベ ンゾトリアゾール−１−イルエステル(37.4g)を室温で添加した。該溶液を同じ 温度で１７時間攪拌した。酢酸エチル(3.4L)を該反応混合物に添加し、３０分間 攪拌した。該粉末を濾過により回収し、酢酸エチル(3.5L)で洗浄して粗Ｎ−アシ ル化出発化合物（１２）(93.0g)を得た。この物質をさらに精製することなく使 用した。粗Ｎ−アシル化出発化合物（１２）(93.0g)とＮａＢＨ₃ＣＮ(9.0g)のジ クロロメタン(900ml）懸濁液にトリフルオロ酢酸(450ml)を０℃で３０分間かけ て添加した。該溶液を同じ温度で２時間攪拌した。反応混合物を氷冷したＮａＯ Ｈ水溶液（８＜ｐＨ＜１１、温度＜７℃）中にゆっくりと注いだ。分けた有機層 を水で２回抽出した。あわせた水溶液を、水で洗浄し、６０％ＣＨ₃ＣＮ水溶液 で溶出するSP20(7L)上のカラムクロマトグラフィーに付した。溶出液を濃縮しＣ Ｈ₃ＣＮを除去し、１７％ＣＨ₃ＣＮ／水で溶出する逆相（ODS）フラッシュクロ マトグラフィーを行ない、続いて適当な画分を凍結乾燥 して目的化合物（１２）を２８．３ｇを得た。 実施例１３ 出発化合物（１３）(400mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液を４− ［５−［４−（６−メトキシ−ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル］−１，３，４− チアジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル(3 43mg)で処理し、次いで室温で１５時間攪拌した。酢酸エチルを該反応混合物に 添加し、生じた沈澱を濾過により回収、酢酸エチルで十分に洗浄し乾燥させた。 該粉末を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、濾過した後、１９−２１％アセ トニトリル水溶液で溶出するODSカラムクロマトグラフィー(YMC−gel ODS-AM S- 50)によって精製した。生成物を含有する画分をプールし、溶媒留去してアセト ニトリルを除去、凍結乾燥して目的化合物（１３）(306.4mg)を無定形白色粉末 として得た。 実施例１３と同様の方法によって以下の化合物を得た。実施例１４ 実施例１５ 出発化合物（１５）(508mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液を４ −［５−［４−（６−メトキシ−ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル］−１，３，４ −チアジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル (428mg)で処理し、該混合物を室温で１８時間攪拌した。酢酸エチルを該反応混 合物に添加し、生じた沈澱を濾過により回収、酢酸エチルで十分に洗浄し乾燥さ せた。該粉末を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100ml)に溶解し、水(100ml)で処理 し、次いで１６−１７％アセトニトリル水溶液で溶出するODSカラムクロマトグ ラフィー(YMC-gel ODS-AM S-50)で精製した。目的化合物を含有する画分をあわ せ、溶媒留去しアセトニトリルを除去、凍結乾燥して目的化合物（１５）(400mg )を無定形白色粉末として得た。 実施例１６ 出発化合物（１６）(200mg)と４−［５−（４−ピペリジン−１−イル−フェ ニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾール −１−イルエステルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液にジメチルアミ ノピリジン(0.034g)を添加し、該混合物を室温で６．５時間攪拌した。反応混合 物を酢酸エチルを用いて粉末化した。沈澱を濾過により回収し、減圧下で乾燥さ せた。該固体を水に溶解し、水で溶出する、イオン交換樹脂(DOWEX-50WX4(商品 名：ダウケミカル製))上のカラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を含 有する画分をあわせ、５０％メチルアルコール水溶液で溶出する、ODS(YMC-gel ODS-AM S-50(商品名：山村科学社製))上のカラムクロマトグラフィーに付した。 目的化合物を含有する画分をあわせ、減圧下で溶媒留去してメタノールを除去し た。残渣を凍結乾燥して目的化合物（１６）(190mg)を得た。 実施例１７ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール(64mg)と４−［２−（４−ブチルオキシフ ェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−６−イル］安 息香酸(125mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に１−エチル−３−（ ３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(73mg)を添加し、該混合 物を室温で４時間攪拌した。次いで、該反応混合物に出発化合物（１７）(200mg )を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルを用いて粉末化した 。沈澱を濾過により回収し、減圧して乾燥させた。該粉末を飽和重炭酸ナトリウ ム水溶液に加え、ODS(YMC-gel ODS-AM S-50)上のカラムクロマトグ ラフィーに付し、３０％アセトニトリル（水中）で溶出した。目的化合物を含有 する画分をあわせ、減圧下で溶媒留去してアセトニトリルを除去した。残渣を凍 結乾燥して目的化合物（１７）(123mg)を得た。 実施例１８ 出発化合物（１８）(1.70g)とトリエチルシラン(1.58g)のジクロロメタン(15m l)懸濁液にトリフルオロ酢酸(15ml)を滴下し、該混合物を窒素雰囲気下で３０分 間攪拌した。該反応混合物を減圧下溶媒留去した。残渣をｐＨ６．８６のリン酸 緩衝液に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．５に調整した。該溶液 をODS(YMC-gel ODS-AM S-50)上のカラムクロマトグラフィーに付し、３０％アセ トニトリル水溶液（ｖ／ｖ）で溶出した。目的化合物を含有する画分をあわせ、 減圧下で溶媒留去してアセトニトリルを除去した。残渣を凍結乾燥して目的化合 物（１８）(136mg)を得た。 実施例１８と同様の方法により以下の化合物［実施例１９および２０］を得た。実施例１９ 実施例２０ 実施例１と同様の方法により、以下の化合物［実施例２１〜２９］を得た。実施例２１ 実施例２２ 実施例２３ 実施例２４ 実施例２５ 実施例２６ 実施例２７ 実施例２８ 実施例２９ 実施例８と同様の方法により以下の化合物［実施例３０〜５４］を得た。実施例３０ 実施例３１ 実施例３２ 実施例３３ 実施例３４ 実施例３５ 実施例３６ 実施例３７ 実施例３８ 実施例３９ 実施例４０ 実施例４１ 実施例４２ 実施例４３ 実施例４４ 実施例４５ 実施例４６ 実施例４７ 実施例４８ 実施例４９ 実施例５０ 実施例５１ 実施例５２ 実施例５３ 実施例５４ 実施例１７と同様の方法により以下の化合物［実施例５５および５６］を得た。実施例５５ 実施例５６ 実施例１８と同様の方法により以下の化合物［実施例５７〜６０］を得た。実施例５７ 実施例５８ 実施例５９ 実施例６０ 実施例１３と同様の方法により以下の化合物［実施例６１〜７２］を得た。実施例６１ 実施例６２ 実施例６３ 実施例６４ 実施例６５ 実施例６６ 実施例６７ 実施例６８ 実施例６９ 実施例７０ 実施例７１ 実施例７２ 実施例１７と同様の方法により以下の化合物［実施例７３および７４］を得た。実施例７３ 実施例７４ 実施例１３と同様の方法により以下の化合物［実施例７５〜８５］を得た。実施例７５ 実施例７６ 実施例７７ 実施例７８ 実施例７９ 実施例８０ 実施例８１ 実施例８２ 実施例８３ 実施例８４ 実施例８５ 実施例８６ 出発化合物（８６）(0.15g)および４−［４−［４−（５−メトキシペンチル オキシ）ビフェニル−４−イル］ピペラジン−１−イル］安息香酸ベンゾトリア ゾール−１−イルエステル(0.12g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に ジアミノピリジン(0.024g)を添加し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を酢 酸エチルを用いて粉末化した。沈澱を濾過により回収し、減圧下で乾燥した。固 体を希ＮａＨＣＯ₃水溶液に溶解し、６０％メタノール水溶液で溶出するODS(YMC -gel ODS-AM S-50(商品名：山村科学社製))上のカラムクロマトグラフィーに付 した。目的化合物を含有する画分を合わせ、減圧下で溶媒留去してメタノールを 除去した。残渣を凍結乾燥して目的化合物（８６）(0.16g)を得た。 実施例８６と同様の方法により以下の化合物［実施例８７〜１０５］を得た。実施例８７ 実施例８８ 実施例８９ 実施例９０ 実施例９１ 実施例９２ 実施例９３ 実施例９４ 実施例９５ 実施例９６ 実施例９７ 実施例９８ 実施例９９ 実施例１００ 実施例１０１ 実施例１０２ 実施例１０３ 実施例１０４ 実施例１０５ 実施例１０６ 出発化合物（１０６）(200mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液を４ −［５−［４−［４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル］フ ェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾトリアゾー ル−１−イルェステル(144mg)およびジイソプロピルエチルアミン(58μl)で処理 し、該混合物を室温で１９時間攪拌した。該反応混合物に酢酸エチルを添加し、 生じた沈澱を濾過により回収し酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで十 分に洗浄し、乾燥した。該粉末を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解、濾過し 、17−18％アセトニトリル水溶液で溶出するODSカラムクロマトグラフィー(YMC- gel ODS-AM S-50)を行なって精製した。生成物を含有する画分をプールし、溶媒 留去してアセトニトリルを除去、凍結乾燥して目的化合物（１０６）(225mg)を 無定形淡黄色粉末として得た。 実施例１０６と同様の方法により以下の化合物［実施例１０７〜１３２］を得た 。実施例１０７ 実施例１０８ 実施例１０９ 実施例１１０ 実施例１１１ 実施例１１２ 実施例１１３ 実施例１１４ 実施例１１５ 実施例１１６ 実施例１１７ 実施例１１８ 実施例１１９ 実施例１２０ 実施例１２１ 実施例１２２ 実施例１２３ 実施例１２４ 実施例１２５ 実施例１２６ 実施例１２７ 実施例１２８ 実施例１２９ 実施例１３０ 実施例１３１ 実施例１３２ 実施例１３３ ４−［２−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ブチルオキシ）フェニル］イ ミダゾ[２，１−ｂ][１，３，４]チアジアゾール−６−イル]安息香酸(147mg)、 １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(WSC D・HCl)(74mg)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(66mg)のＮ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド(4ml)溶液にジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)を添加した。室 温で２４時間攪拌した後、出発化合物（１３３）(200mg)を該溶液に加え、該混 合物を室温で８時間攪拌した。 反応混合物を酢酸エチルを用いて粉末化し、沈澱を濾過により回収、減圧下で 乾燥した。該粉末を水に溶解し、水で溶出するイオン交換樹脂(DOWEX-50WX4(商 品名：ダウケミカル製))上のカラムクロマトグラフィーに付した。目的化合物を 含有する画分をあわせ、２０％アセトニトリル水溶液で溶出するODS(YMC-gel・OD S-AM・S-50(商品名：山村科学社製))上のカラムクロマトグラフィーに付した。目 的化合物を含有する画分をあわせ、減圧下で溶媒留去しアセトニトリルを除去し た。残渣を凍結乾燥して目的化合物（１３３）(30mg)を得た。 実施例１３３と同様の方法により以下の化合物［実施例１３４〜１５９］を得た 。実施例１３４ 実施例１３５ 実施例１３６ 実施例１３７ 実施例１３８ 実施例１３９ 実施例１４０ 実施例１４１ 実施例１４２ 実施例１４３ 実施例１４４ 実施例１４５ 実施例１４６ 実施例１４７ 実施例１４８ 実施例１４９ 実施例１５０ 実施例１５１ 実施例１５２ 実施例１５３ 実施例１５４ 実施例１５５ 実施例１５６ 実施例１５７ 実施例１５８ 実施例１５９ 実施例１６０ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール(26mg)および４−［５−［４−（４−プロ ポキシピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２− イル］安息香酸塩酸塩(60mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(2.4ml)溶液に１ −エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド(48μl)を添 加し、該混合物を室温で１９時間攪拌した。次いで、該反応混合物に出発化合物 （１６０）(120mg)とＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン(34μl)とを添加し 、該混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルを用いて粉末化 した。生じた沈澱を濾過により回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧 下で乾燥した。該固体を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加し、ODS(YMC-gel ODS-AM S-50)上のカラムクロマトグラフィーに付し２０％アセトニトリル（水中 ）で溶出した。目的化合物を含有する画分を合わせ減圧下で溶媒留去してアセト ニトリルを除去した。残渣を凍結乾燥して目的化合物（１６０）(48mg)を黄色粉 末として得た。 実施例１６０と同様の方法により以下の化合物［実施例１６１および１６２］を 得た。実施例１６１ 実施例１６２ 実施例１６３ 出発化合物（１６３）(2.0g)のトリフルオロ酢酸(48ml)溶液に１Ｎ塩酸(8ml) を室温で攪拌しながら添加した。該混合物を同じ温度で一晩攪拌した。該反応混 合物を、減圧下で溶媒留去してトリフルオロ酢酸を除去した。残渣に標準溶液(p H6.86)(100ml)とアセトニトリル(50ml)を添加し、１Ｎ水酸化ナトリウムを用い て該溶液のｐＨを３に調整した。該溶液について、２０％アセトニトリル水溶液 (2L)、３０％アセトニトリル水溶液(3L)および４０％アセトニトリル水溶液(4L) で順に溶出する逆相シリカゲル、YMC-gel ODS-AM 120-S50（商品名、YMC製）(60 0ml)上のクロマトグラフィーを行った。所望の化合物を含有する画分を回収し、 真空中で溶媒留去し有機溶媒を除去した。生じた残渣を凍結乾燥し、白色粉末を 得た。該白色粉末を酢酸エチル(30ml)で洗浄し、室温で３時間、真空中で乾燥し て目的化合物（１６３）(1.02g)を得た。 実施例１６４ テトラヒドロフラン(120ml)とＮ，Ｎ−ジメチルアミド(30ml)の混合物中の出 発化合物（１６４）(6.0g)溶液に、塩化トリメチルシリル(22.8ml)と トリエチルアミン(37.6m1)を氷冷下攪拌しながら添加し、該混合物を室温で一晩 放置した。該反応混合物にテトラヒドロフラン(50ml)を添加し、生じた沈澱を濾 別した。濾液を２〜５℃で一晩放置し、真空中で溶媒留去した。該残渣をヘキサ ン(50ml)と酢酸エチル(50ml)(1:1，v/v)の混合物中に溶解し、該溶液を真空中で 溶媒留去して残渣を得た。該残渣についてヘキサンと酢酸エチルの混合物(3:2， v/v)およびヘキサンと酢酸エチルの混合物(1:1，v/v)の順に溶出するシリカゲル (600ml)上のクロマトグラフィーを行なった。所望の化合物を含有する画分を集 め、真空中で溶媒留去した。生じた残渣(5.68g)をアセトニトリル(30ml)とメタ ノール(30ml)の混合物中に溶解した。該溶液にジイソプロピルエチルアミン(1.6 8ml)およびトリメチルシリルジアゾメタン(4.82ml)を室温で攪拌しながら順に加 え、該混合物を同じ温度で一晩放置した。該反応混合物に酢酸エチル(150ml)お よび飽和炭酸水素水溶液(100ml)を添加した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリ ウム水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、真空中で溶媒留去して残渣を得た 。該残渣をテトラヒドロフラン(30ml)と酢酸(3.68ml)の混合物中に溶解した。該 溶液に１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム水溶液を、氷冷下、攪拌しながら添 加し、該混合物を同じ温度で４時間攪拌した。該反応混合物を真空中溶媒留去し 、２０％アセトニトリル水に溶解した。該溶液について２０％アセトニトリル水 (3.5L)、３０％アセトニトリル水(3.5L)および40％アセトニトリル水(3.5L)で順 に溶出する逆相シリカゲルYMC-gel ODS-AM 120-S50(商品名，YMC製)(700ml)上の クロマトグラフィーを行った。所望の化合物を含有する画分を集め、真空中で溶 媒留去して有機溶媒を除去した。生じた残渣を凍結乾燥し、白色粉末を得た。該 白色粉末を、３８％アセトニトリル（ｐＨ6.86標準緩衝溶液中）で溶出する液体 クロマトグラフィーで精製し、２つの化合物を得た。 一つめの化合物について、２０％アセトニトリル水(3.5L)および５０％アセト ニトリル水(3.5L)で順に溶出する逆相シリカゲルYMC-gel ODS-AM 120-S50(商品 名、YMC製)(700ml)上のクロマトグラフィーを行なった。所望の化 合物を含有する画分を集め、真空中で溶媒留去し有機溶媒を除去した。生じた残 渣を凍結乾燥し、目的化合物（１６４−Ｉ）(1.37g)を得た。 もう一方の目的化合物(１６４−ＩＩ）について、２０％アセトニトリル水(3. 5L)および５０％アセトニトリル水(3.5L)で順に溶出する逆相シリカゲルYMC-gel ODS-AM 120−S50(商品名、YMC製)(700ml)上のクロマトグラフィーを行なった。 所望の化合物を含有する画分を集め、真空中で溶媒留去し有機溶媒を除去した。 生じた残渣を凍結乾燥して目的化合物（１６４−ＩＩ）(275mg)を得た。 目的化合物（１６４−Ｉ） 目的化合物（１６４−ＩＩ） 実施例６のｔｅｒｔ−ブチルシランの代わりにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン を用いて同様の方法により以下の化合物を得た。実施例１６５ ＷＯ９７／３２９７５の実施例２−３と同様の方法によって以下の化合物を得た 。実施例１６６ 実施例１６７ 出発化合物（１６７）(0.1g)および４−［５−［４−（７−メトキシヘプチル オキシ）フェニル］−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］安息香酸ベンゾ トリアゾール−１−イルエステル(66.1mg)のジメチルホルムアミド(1ml)溶液に ジイソプロピルエチルアミン(0.029ml)を添加し、該混合物を室温で５時間攪拌 した。反応混合物を酢酸エチルを用いて粉末化した。沈澱を濾過により回収し、 減圧下乾燥して目的化合物（１６７）(159mg)を得た。 実施例１６７と同様の方法により以下の化合物を得た。実施例１６８ ＷＯ９７／３２９７５の実施例２−３と同様の方法により以下の化合物を得た。実施例１６９

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 白石 宜之 大阪府池田市緑丘２―２―10 池田寮Ａ 201 (72)発明者 松矢 高広 大阪府池田市緑丘２―２―10 池田寮Ａ 110 (72)発明者 松田 博 京都府京都市西京区下津林楠町51―202 (72)発明者 水野 裕章 大阪府大阪市平野区瓜破東５―３―34 (72)発明者 バレット、デイビット 奈良県奈良市西笹鉾町42―３―222 (72)発明者 松田 啓二 大阪府高槻市古曽部町３―14―18 (72)発明者 川端 浩二 兵庫県川西市丸山台２―５―30

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式[I]のポリペプチド化合物： （式中、 Ｒ¹は、 水素、１またはそれ以上の適当な置換基を有してもよいアリールア ミノ（低級）アルカノイル、１またはそれ以上の適当な置換基を有 してもよい複素環基で置換されたアロイル、高級アルキルを有する アリールで置換されたアロイル、低級アルキルを有するアリールで 置換されたアロイル、低級アルキルを有するアリールで置換された アリール(C₂-C₆)アルカノイル、１またはそれ以上の適当な置換基 を有してもよい不飽和縮合複素環基で置換された低級アルカノイル 、１またはそれ以上の適当な置換基を有してもよいピリジルで置換 された低級アルカノイル、アミノ保護基、ヘプチルナフトイル、ヘ キシルナフトイル、１またはそれ以上の適当な置換基を有してもよ い複素環カルバモイルで置換されたアロイル、１またはそれ以上の 適当な置換基を有してもよいシクロ（低級）アルキルで置換された 低級アルカノイル、１またはそれ以上の適当な置換基を有してもよ い 複素環基を有するチエニルで置換された低級アルカノイル、または １またはそれ以上の適当な置換基を有してもよい複素環基で置換さ れた低級アルケノイルであり； Ｒ²は、 水素またはヒドロキシであり； Ｒ³は、 ヒドロキシ、ヒドロキシスルホニルオキシまたは低級アルコキシで あり； Ｒ⁴は、 ヒドロキシまたは低級アルコキシである） またはその塩。 ２．Ｒ¹が、１またはそれ以上の適当な置換基を有してもよい複素環基で置換さ れたアロイルである、請求の範囲１の化合物。 ３．Ｒ¹が、ジ（低級）アルキルを有するよいシクロ（低級）アルキルを有して もよい１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員複素単環基、低級アルコキシ （低級）アルコキシ、低級アルコキシ（高級）アルコキシ、およびジ（低級）ア ルキルを有し１または２個の酸素原子ならびに１〜３個の窒素原子を含有する飽 和３〜８員複素単環基で置換されたフェニルからなる群より選択される適当な置 換基を有するフェニルを有し、且つ１または２個の硫黄原子ならびに１〜３個の 窒素原子を含有する不飽和３〜８員複素単環基で置換されたベンゾイル；または 低級アルコキシを有するフェニルを有し、且つ１または２個の硫黄原子ならびに １〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基で置換されたベンゾイルであ る請求の範囲２の化合物。 ４．Ｒ¹が、ピペリジルを有しているフェニルを有するチアジアゾリルで置換さ れたベンゾイル、低級アルコキシ（低級）アルコキシを有しているフェニルを有 するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、低級アルコキシ（高級）アルコキ シを有しているフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイル、シク ロヘキシルで置換されたピペラジニルを有するフェニルを有しているチアジアゾ リルで置換されたベンゾイル、ジ（低級）アルキルを有しているモルホリノを有 するフェニルで置換されたフェニルを有しているチアジアゾリルで置換されたベ ンゾイル、または低級アルコキシを有するフェニルを有しているイミダゾチアジ アゾリルで置換されたベンゾイルである、請求の範囲３の化合物。 ５．Ｒ¹が、ピペリジルを有しているフェニルを有するチアジアゾリルで置換さ れたベンゾイル、または低級アルコキシ（高級）アルコキシを有し ているフェニルを有するチアジアゾリルで置換されたベンゾイルで あり； Ｒ³が、ヒドロキシスルホニルオキシであり； Ｒ⁴が、ヒドロキシである 請求の範囲４の化合物。 ６．以下を含む、請求の範囲１のポリペプチド化合物[I]またはその塩の製造方 法。 i)式[Ib]化合物： （式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は請求の範囲１に定義した通りである） またはそのアミノ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩を、 式[III]化合物： ノ（低級）アルカノイル、１またはそれ以上の適当な置換基を有してもよい複素 環基で置換されたアロイル、高級アルキルを有しているアリールで置換されたア ロイル、低級アルキルを有しているアリールで置換されたアロイル、低級アルキ ルを有しているアリールで置換されたアリール(C₂-C₆)アルカノイル、１または それ以上の適当な置換基を有してもよい不飽和縮合複素環基で置換された低級ア ルカノイル、１またはそれ以上の適当な置換基を有してもよいピリジルで置換さ れた低級アルカノイル、アミノ保護基、ヘプチルナフトイル、ヘキシルナフトイ ル、１またはそれ以上の適当な置換基を有してもよい複素環カルバモイルで置換 されたアロイル、１またはそれ以上の適当な置換基を有してもよいシクロ（低級 ）アルキルで置換された低級アルカノイル、１またはそれ以上の適当な置換基を 有してもよい複素環基を有しているチエニルで置換された低級アルカノイル、ま たは１またはそれ以上の適当な置換基を有してもよい複素環基で置換された低級 アルケノイルである） またはそのカルボキシ基における反応性誘導体、もしくはそれらの塩と反応させ 、式[Ia]化合物： 義した通りである） またはその塩を得るか、または ii）式[II]化合物： て式[Ia]化合物： 定義された通りである）またはその塩を得るか、または、 iii）式[IV]化合物：（式中、Ｒ³およびＲ⁴は請求の範囲１に定義された通りである）またはその塩を 還元して式[Ib]化合物： （式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は請求の範囲１に定義された通りである）またはそ の塩を得る。 ７．医薬上許容され得る担体または賦形剤との混合物の形態で、有効成分として 、請求の範囲１の化合物またはその医薬上許容され得る塩を含有する医薬組成物 。 ８．請求の範囲１の化合物またはその医薬上許容され得る塩の医薬としての使用 。 ９．医薬として使用するための、請求の範囲１の化合物またはその医薬上許容さ れ得る塩。 １０．請求の範囲１の化合物またはその医薬上許容され得る塩をヒトまたは動物 に投与することを含む、病原性微生物によって引き起こされる感染性疾患を予防 および／または治療する方法。