EA037376B1 - Конденсированные тиофеновые производные, приемлемые в качестве ингибиторов napi-iib - Google Patents
Конденсированные тиофеновые производные, приемлемые в качестве ингибиторов napi-iib Download PDFInfo
- Publication number
- EA037376B1 EA037376B1 EA201990095A EA201990095A EA037376B1 EA 037376 B1 EA037376 B1 EA 037376B1 EA 201990095 A EA201990095 A EA 201990095A EA 201990095 A EA201990095 A EA 201990095A EA 037376 B1 EA037376 B1 EA 037376B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- mmol
- ethyl
- benzoyl
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical class C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 143
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 13
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 141
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 131
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 70
- -1 (4-hydroxybutylcarbamoyl) -2,2-dimethylpiperazine Chemical compound 0.000 claims description 64
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 61
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 53
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 21
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 21
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 228
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 73
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 55
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 39
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 38
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 37
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 35
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 35
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 34
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 29
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 28
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 27
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 10
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KLQNJBAFEFFWQZ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1=CC=CC=C1 KLQNJBAFEFFWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphanyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O=C1OCCN1[PH2+]N1C(=O)OCC1 LBVZCSKDTGDAQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- AMOHQOVBWMGTAS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hydroxybutylcarbamoyl)-2,2-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl]amino]phenyl]ethyl]benzoic acid Chemical group FC1=C(C(=CC(=C1)NC(=O)C1=C(SC2=C1CCCC2)NC(C1=CC(=CC=C1)CN1C(CN(CC1)C(NCCCCO)=O)(C)C)=O)F)CCC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 AMOHQOVBWMGTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCAIYRWHKSJKEB-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)benzoyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YCAIYRWHKSJKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- UWNGLVUUNXKXJR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(4-amino-2,6-difluorophenyl)ethyl]benzoate Chemical compound NC1=CC(=C(C(=C1)F)CCC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)F UWNGLVUUNXKXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHTGEJMYZZGMFE-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC1=C(SC2=C1CCCC2)C(=O)O PHTGEJMYZZGMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGWCJTNWUFFGFH-UHFFFAOYSA-N 3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropanal Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCC=O WGWCJTNWUFFGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- JSJDPZQTXIQLEC-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxybutyl)-3,3-dimethylpiperazine-1-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CN(CCN1)C(=O)NCCCCO JSJDPZQTXIQLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108091006576 SLC34A2 Proteins 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 102100038437 Sodium-dependent phosphate transport protein 2B Human genes 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- DVMUNQAGXAMHOR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1(C)C DVMUNQAGXAMHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- HBKQDERYRQDWHU-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)=O)=C(NC(=O)OC(C)(C)C)SC2=C1 HBKQDERYRQDWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHXXMQJPYOKYSB-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoro-4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C(I)C(F)=C1 CHXXMQJPYOKYSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGAAEJYJRJMKJL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[(4-methoxycarbonyl-2,2-dimethylpiperazin-1-yl)methyl]benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl]amino]phenyl]ethyl]benzoic acid Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)NC(=O)C1=C(SC2=C1CCCC2)NC(C1=CC(=CC=C1)CN1C(CN(CC1)C(=O)OC)(C)C)=O)F)CCC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 PGAAEJYJRJMKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUIFYXMTOFEBST-MEKGRNQZSA-N 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[(1S,5R)-8-pentanoyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]methyl]benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl]amino]phenyl]ethyl]benzoic acid Chemical compound FC1=C(CCC2=CC=C(C(=O)O)C=C2)C(=CC(=C1)NC(=O)C=1C2=C(SC=1NC(C1=CC(=CC=C1)CN1C[C@H]3CC[C@@H](C1)N3C(CCCC)=O)=O)CCCC2)F GUIFYXMTOFEBST-MEKGRNQZSA-N 0.000 description 2
- RHSJYHIKJJCPIW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(3-methoxypropyl)-2,2-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl]amino]phenyl]ethyl]benzoic acid Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)NC(=O)C1=C(SC2=C1CCCC2)NC(C1=CC(=CC=C1)CN1C(CN(CC1)CCCOC)(C)C)=O)F)CCC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 RHSJYHIKJJCPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLVHZVKVNALWMO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-acetyl-2,2-dimethylpiperazin-1-yl)methyl]benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl]amino]-2,6-difluorophenyl]ethyl]benzoic acid Chemical compound C(C)(=O)N1CC(N(CC1)CC=1C=C(C(=O)NC=2SC3=C(C=2C(=O)NC2=CC(=C(C(=C2)F)CCC2=CC=C(C(=O)O)C=C2)F)CCCC3)C=CC=1)(C)C GLVHZVKVNALWMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTTIOFWMAXDFJA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-dimethyl-4-(methylcarbamothioyl)piperazin-1-yl]methyl]benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl]amino]-2,6-difluorophenyl]ethyl]benzoic acid Chemical compound CC1(N(CCN(C1)C(NC)=S)CC=1C=C(C(=O)NC=2SC3=C(C=2C(=O)NC2=CC(=C(C(=C2)F)CCC2=CC=C(C(=O)O)C=C2)F)CCCC3)C=CC=1)C DTTIOFWMAXDFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGECXHAXODESAH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-dimethyl-4-(methylcarbamoyl)piperazin-1-yl]methyl]benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl]amino]-2,6-difluorophenyl]ethyl]benzoic acid Chemical compound CC1(N(CCN(C1)C(NC)=O)CC=1C=C(C(=O)NC=2SC3=C(C=2C(=O)NC2=CC(=C(C(=C2)F)CCC2=CC=C(C(=O)O)C=C2)F)CCCC3)C=CC=1)C QGECXHAXODESAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULNXZRHSOMHAIE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-dimethyl-4-(methylsulfamoyl)piperazin-1-yl]methyl]benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl]amino]-2,6-difluorophenyl]ethyl]benzoic acid Chemical compound CC1(N(CCN(C1)S(NC)(=O)=O)CC=1C=C(C(=O)NC=2SC3=C(C=2C(=O)NC2=CC(=C(C(=C2)F)CCC2=CC=C(C(=O)O)C=C2)F)CCCC3)C=CC=1)C ULNXZRHSOMHAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUGOIDVRXVSTGB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(3-carboxypropyl)-2,2-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl]amino]-2,6-difluorophenyl]ethyl]benzoic acid Chemical group C(=O)(O)CCCN1CC(N(CC1)CC=1C=C(C(=O)NC=2SC3=C(C=2C(=O)NC2=CC(=C(C(=C2)F)CCC2=CC=C(C(=O)O)C=C2)F)CCCC3)C=CC=1)(C)C ZUGOIDVRXVSTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000604039 Homo sapiens Sodium-dependent phosphate transport protein 2B Proteins 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- ANMZMJNPQYOTEE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(3,3-dimethylpiperazine-1-carbonyl)amino]propanoate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCNC(=O)N1CCNC(C)(C)C1 ANMZMJNPQYOTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCBZODLBDDRJCA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(4-amino-2,6-difluorophenyl)ethynyl]benzoate Chemical compound NC1=CC(=C(C(=C1)F)C#CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1)F YCBZODLBDDRJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPGRSTBIEYGVNO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethynylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#C)C=C1 JPGRSTBIEYGVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- WMAWCYCQPBJFKY-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-methoxyethyl)sulfamoyl chloride Chemical compound COCCN(S(Cl)(=O)=O)CCOC WMAWCYCQPBJFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CNC(Cl)=O GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N phloretin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- LBAIYWWWORXVEQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,3-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNC(C)(C)C1 LBAIYWWWORXVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZKATXIWWWRHEB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-hydroxybutylcarbamoyl)-2,2-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound OCCCCNC(=O)N1CC(N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)(C)C WZKATXIWWWRHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAJLDEROPURCJQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(3-methoxy-3-oxopropyl)carbamoyl]-2,2-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(CCNC(=O)N1CC(N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)(C)C)=O FAJLDEROPURCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDPHFUDFAGJDQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-methoxy-4-oxobutyl)carbamoyl]-2,2-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(CCCNC(=O)N1CC(N(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)(C)C)=O MDPHFUDFAGJDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- IXUOEGRSQCCEHB-VIFPVBQESA-N (4s)-nonan-4-ol Chemical compound CCCCC[C@@H](O)CCC IXUOEGRSQCCEHB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N (E)-1-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-propen-1-one Natural products OC1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVWMFPQRDKFZMP-UHFFFAOYSA-N 1,3,3-trimethylpiperazine Chemical compound CN1CCNC(C)(C)C1 KVWMFPQRDKFZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXQMCHQUKZMCFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound COCC1(C(O)=O)CC1 KXQMCHQUKZMCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELIOZMTDOSCMM-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydro-1-benzothiophene Chemical class C1C=CC=C2SCCC21 KELIOZMTDOSCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXZKUZXVQKENT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-ium-1-yl)acetate Chemical compound CN1CCN(CC(O)=O)CC1 JCXZKUZXVQKENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PADGNZFOVSZIKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;hydrogen carbonate;prop-2-enylazanium Chemical compound NCC=C.OC(O)=O.ClCC1CO1 PADGNZFOVSZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUNNNVSEUCJEOY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanesulfonyl chloride Chemical compound COCCS(Cl)(=O)=O DUNNNVSEUCJEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXEASUMNBOJEBO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylpropanal Chemical compound COCC(C)C=O QXEASUMNBOJEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXGJKCALURPRCN-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanal Chemical compound COCCC=O OXGJKCALURPRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUWFBBHSTGBSFT-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[(2,2,4-trimethylpiperazin-1-yl)methyl]benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl]amino]phenyl]ethyl]benzoic acid Chemical compound CN1CCN(Cc2cccc(c2)C(=O)Nc2sc3CCCCc3c2C(=O)Nc2cc(F)c(CCc3ccc(cc3)C(O)=O)c(F)c2)C(C)(C)C1 KUWFBBHSTGBSFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKSLXDVWYUQVED-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(3-hydroxypropyl)-2,2-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl]amino]phenyl]ethyl]benzoic acid Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)NC(=O)C1=C(SC2=C1CCCC2)NC(C1=CC(=CC=C1)CN1C(CN(CC1)CCCO)(C)C)=O)F)CCC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 AKSLXDVWYUQVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPXJTWNUKXXLK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hydroxybutylcarbamoyl)-2,2-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]benzoyl]amino]-1-benzothiophene-3-carbonyl]amino]phenyl]ethyl]benzoic acid Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)NC(=O)C1=C(SC2=C1C=CC=C2)NC(C1=CC(=CC=C1)CN1C(CN(CC1)C(NCCCCO)=O)(C)C)=O)F)CCC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 JTPXJTWNUKXXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCEJKALJQWDPLK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(methylcarbamoyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]methyl]benzoyl]amino]-1-benzothiophene-3-carbonyl]amino]phenyl]ethyl]benzoic acid Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)NC(=O)C1=C(SC2=C1C=CC=C2)NC(C1=CC(=CC=C1)CN1CC2CCC(C1)N2C(NC)=O)=O)F)CCC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 SCEJKALJQWDPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGOYJBTUVHUSAH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-dimethyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]methyl]benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl]amino]-2,6-difluorophenyl]ethyl]benzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(N(CC1)CC=1C=C(C(=O)NC=2SC3=C(C=2C(=O)NC2=CC(=C(C(=C2)F)CCC2=CC=C(C(=O)O)C=C2)F)CCCC3)C=CC=1)(C)C XGOYJBTUVHUSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100054570 Caenorhabditis elegans acn-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 108020003264 Cotransporters Proteins 0.000 description 1
- 102000034534 Cotransporters Human genes 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O Htris Chemical compound OCC([NH3+])(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229910017569 La2(CO3)3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100187409 Mus musculus Slc34a2 gene Proteins 0.000 description 1
- FVLDHYWHDVUUGO-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxybutyl)-3,3-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound OCCCCNC(=O)N1CC(NCC1)(C)C FVLDHYWHDVUUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWHNCAXQJQTGP-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-(4-carbamoylphenyl)ethyl]-3,5-difluorophenyl]-2-[[3-[(2,2-dimethylpiperazin-1-yl)methyl]benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide Chemical compound CC1(C)CNCCN1Cc1cccc(c1)C(=O)Nc1sc2CCCCc2c1C(=O)Nc1cc(F)c(CCc2ccc(cc2)C(N)=O)c(F)c1 OCWHNCAXQJQTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYVJEUUMMXRMGT-UHFFFAOYSA-N N-[4-[2-(4-carbamoylphenyl)ethyl]-3,5-difluorophenyl]-2-[[3-[(2,2-dimethylpiperazin-1-yl)methyl]benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carboxamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1(C)CNCCN1Cc1cccc(c1)C(=O)Nc1sc2CCCCc2c1C(=O)Nc1cc(F)c(CCc2ccc(cc2)C(N)=O)c(F)c1 IYVJEUUMMXRMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N Naringenin chalcone Natural products C1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-NJFSPNSNSA-N Phosphorus-33 Chemical compound [33P] OAICVXFJPJFONN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 108091006574 SLC34A1 Proteins 0.000 description 1
- 108091006575 SLC34A3 Proteins 0.000 description 1
- KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N Sevelamer hydrochloride Chemical compound Cl.NCC=C.ClCC1CO1 KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025262 Sodium-dependent phosphate transport protein 2A Human genes 0.000 description 1
- 102100038440 Sodium-dependent phosphate transport protein 2C Human genes 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000005475 Vascular calcification Diseases 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical class ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000036996 cardiovascular health Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 102000049336 human SLC34A2 Human genes 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H lanthanum carbonate Chemical compound [La+3].[La+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001633 lanthanum carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- KRZDRFAKYLPORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[4-[[2-[[3-(chloromethyl)benzoyl]amino]-4,5,6,7-tetrahydro-1-benzothiophene-3-carbonyl]amino]-2,6-difluorophenyl]ethyl]benzoate Chemical compound ClCC=1C=C(C(=O)NC=2SC3=C(C=2C(=O)NC2=CC(=C(C(=C2)F)CCC2=CC=C(C(=O)OC)C=C2)F)CCCC3)C=CC=1 KRZDRFAKYLPORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ZHNYOUMPJQCUET-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(2-methoxyethyl)carbamoyl chloride Chemical compound COCCN(C(Cl)=O)CCOC ZHNYOUMPJQCUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJJUEJRWNWVHCM-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfamoyl chloride Chemical compound CNS(Cl)(=O)=O UJJUEJRWNWVHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960005441 sevelamer carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960003027 sevelamer hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- HNINFCBLGHCFOJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate Chemical compound C1NCC2CCC1N2C(=O)OC(C)(C)C HNINFCBLGHCFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Согласно данному изобретению предложено соединение формулыего фармацевтически приемлемые соли, содержащие его фармацевтическая композиция и твердый дисперсионный состав для лечения состояния, связанного с активностью NaPi-Iib, способы лечения гиперфосфатемии и/или хронической болезни почек, предусматривающие использование указанного соединения, а также его применение по вышеуказанному назначению.
Description
Согласно данному изобретению предложены соединения для лечения избытка фосфата или гиперфосфатемии, связанной с хронической болезнью почек (ХБП), гемодиализных больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ТХПН) и связанных с этим сердечно-сосудистых заболеваний.
У пациентов с нарушенной функцией почек, например, с хронической болезнью почек и гемодиализных больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, фосфор накапливается в организме, что приводит к повышению концентрации фосфора в крови и к избытку фосфатов.
У некоторых пациентов эта фосфатная нагрузка достигает состояния, называемого гиперфосфатемией. Повышенная фосфатная нагрузка при ХБП и ТХПН, в свою очередь, приводит к гиперсекреции гормонов околощитовидной железы, т.е. к вторичному гиперпаратиреозу, и вызывает поражение костей. Гиперфосфатемия связана с кальцификацией коронарных артерий и аорты, а также со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертностью. Считается, что сосудистая кальцификация способствует дисфункции сердца, приводящей к смерти. Дисфункция фосфатной регуляции имеет серьезные клинические последствия, и исследования показывают, что даже небольшое повышение уровня фосфата в сыворотке в пределах нормального или почти нормального диапазона может коррелировать с повышенной заболеваемостью и смертностью. С избытком фосфатов у пациентов с ХБП третьей и четвертой стадий и компенсирующей ответной реакцией организма на избыток фосфатов наблюдается связанная с этим сердечно-сосудистая патология и смертность. Снижение абсорбции фосфатов у пациентов с ХБП третьей и четвертой стадий может смягчать или предотвращать эти ответные реакции и сохранять здоровье сердечно-сосудистой системы. Контроль фосфатной нагрузки на ранних стадиях ХБП может снизить или предотвратить заболеваемость и смертность у подверженных этому заболеванию пациентов (С. S. Ritter and E. Slatopolsky, Phosphate Toxicity in CKD: The Killer Among Us, Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 11:1088-1100, 2016 г.).
Были идентифицированы три изоформы NaPi-II. NaPi-IIa (тип IIa, также называемый SLC34A1) в основном экспрессируется в почках, тогда как NaPi-IIb (тип IIb, также называемый SLC34A2) экспрессируется в тонком кишечнике и может регулироваться витамином D. NaPi-IIc (тип IIc, также называемый SLC34A3) также экспрессируется в почках. Абсорбция фосфатов в желудочно-кишечном тракте в значительной степени осуществляется посредством NaPi-IIb, тогда как фосфат в крови фильтруется почечными клубочками и повторно абсорбируется в необходимых количествах, главным образом, посредством NaPi-IIa и NaPi-IIc в почечных канальцах (Miyamoto, et al. Sodium-Dependent Phosphate Cotransporters: Lessons from Gene Knockout and Mutation Studies, J. Pharm. Science, 100(9):3719-30, 2011 г.).
Несмотря на прогресс, достигнутый в лечении избытка фосфатов и/или гиперфосфатемии, остается значительная неудовлетворенная потребность в безопасных и эффективных способах лечения этих состояний. Современные способы лечения используют адсорбенты фосфатов для подавления абсорбции фосфатов в желудочно-кишечном тракте. Они включают в себя, например, адсорбенты неметаллических полимеров, например севеламер карбонат и севеламер гидрохлорид, препараты солей кальция, например, осажденный карбонат кальция, и металлические адсорбенты, например, карбонат лантана. Однако сообщалось, что каждый из этих агентов имеет побочные эффекты, например, запор, диарею, гиперкальциемию и накопление металлов. Кроме того, лечение адсорбентами требует ежедневного приема порядка нескольких граммов адсорбента, а несоблюдение режима лечения является распространенной проблемой. Соответственно, остается неудовлетворенная потребность в средствах лечения избытка фосфатов и/или гиперфосфатемии, которые обеспечивают повышенную безопасность, эффективность и удобство.
Ингибирование NaPi-IIb может подавлять абсорбцию фосфатов в желудочно-кишечном тракте, что приводит к снижению концентрации фосфатов в крови, как подход к лечению гиперфосфатемии (Sabbagh et al, Intestinal Phosphate Transport, Adv. Chronic Kidney Dis., 18(2):85-90, 2011 г.). Подавление абсорбции фосфатов посредством ингибирования NaPi-IIb использует другой механизм действия по сравнению с современными адсорбентами фосфатов и может обеспечить клинически применимые преимущества для предотвращения и/или лечения избытка фосфатов и/или гиперфосфатемии. Кроме того, ингибиторы переносчика NaPi-IIb могут обеспечивать дополнительные преимущества в более широком смысле при вторичном гиперпаратиреозе, хронической болезни почек и/или сердечнососудистых заболеваниях, связанных с хронической болезнью почек, посредством уменьшения абсорбции фосфатов, поступающих с пищей.
Соединения по данному изобретению являются ингибиторами переносчика NaPi-IIb и демонстрируют сильное ингибирование NaPi-IIb. Считается, что как таковые, соединения по данному изобретению применимы для лечения состояний, при которых играет роль опосредованная NaPi-IIb абсорбция фосфатов, например, хронической болезни почек и гиперфосфатемии.
В публикации заявки США US 2013/0053369 раскрыты конкретные тетрагидробензотиофеновые соединения в качестве ингибиторов NaPi-IIb и перечислены соединения в качестве применимых при лечении ряда заболеваний, включая гиперфосфатемию.
Необходимость безопасного и удобного лечения избытка фосфатов, гиперфосфатемии, хронической болезни почек и/или сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с хронической болезнью почек, без недостатков, которыми обладают адсорбенты или другие известные в данной области техники агенты,
- 1 037376 продолжает быть предметом беспокойства для лечения больных с заболеваниями почек. Согласно данному изобретению предложены альтернативные соединения, которые являются применимыми при лечении избытка фосфата, гиперфосфатемии, хронической болезни почек и/или сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с хронической болезнью почек. Кроме того, предложенные соединения адресуют к необходимости лечения состояний, связанных с активностью NaPi-IIb, с улучшенными профилями эффективности и/или преимущественного побочного эффекта и переносимости.
Согласно данному изобретению предложено соединение формулы
R'
Формула II где Y представляет собой конденсированное циклогексановое кольцо или конденсированное фенильное кольцо, где A представляет собой
или причем перечеркнутые линии обозначают связи для точки присоединения к ядру формулы II, а пунктирные линии обозначают связи для точки присоединения к R2, при этом R2 выбран из группы, состоящей из -CH3, -(CH2)3OH, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3CO2H, -COOCH3, -COCH3, -СО(СН2)зСНз, -СОСН(СНз)2, -CO(CI И;СО;11, -COCH2NH2, -COCHN(CH3)2, -SO2N[(CH2)2OCH3]2, -SO2NHCH3, -SO2(CH2)2OCH3, -CONH(CH2)4OH, -CONH(CH2)4OCH3, -CONHCH3, -CONH(CH2)2CO2H, -CONH(CH2)2OCH3, -CON(CH2CH2OCH3)2, -CSNHCH3,
и причем пунктирные линии представляют собой точку присоединения, при этом R' представляет собой -CO2I или -CONI2, или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно данному изобретению также предложено соединению формулы II, как описано выше, где Y представляет собой конденсированное циклогексановое кольцо, A представляет собой
a R' представляет собой -CO2H, или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно данному изобретению также предложено соединению формулы II, как описано выше, где Y представляет собой конденсированное циклогексановое кольцо, А представляет собой
a R' представляет собой -CO2H, или его фармацевтически приемлемая соль. Согласно данному изобретению предложено соединение формулы
- 2 037376
Формула I где R выбран из группы, состоящей из -(СВДзОН, -(СВД3ОСН3, -(CH^CO^H, -CONH(CH2)4OH, -COCH2NH2, -SO2N[(CH2)2OCH3]2, -CONH(CH2)4OCH3, и -CO(CH2)2CO2H, при этом R' представляет собой -CO2H или -CONH2, или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно данному изобретению также предложено соединению формулы I, как описано выше, где R', представляет собой -CO2H, или его фармацевтически приемлемая соль.
Следующие ниже конкретные варианты осуществления изобретения представляют собой соединения и/или соли формулы I и/или II.
Согласно данному изобретению предложено соединение, которое представляет собой 4-[2-[2,6дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойную кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно данному изобретению предложено соединение, которое представляет собой 4-[2-[2,6дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(3-гидроксипропил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойную кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно данному изобретению предложено соединение, которое представляет собой 4-[2-[4-[[2[[3-[[4-[бис(2-метоксиэтил)сульфамоил]-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифтор-фенил]этил]бензойную кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно данному изобретению предложено соединение, которое представляет собой 4-[2-[4-[[2[[3-[[4-(3-карбоксипропил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойную кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно данному изобретению предложено соединение, которое представляет собой 4-[2-[2,6дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(3-метоксипропил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойную кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно данному изобретению предложено соединение 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(2-аминоацетил)-2,2диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6дифторфенил]этил]бензойную кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно данному изобретению предложено соединение, которое представляет собой 4-[2-[2,6дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-метоксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойную кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно данному изобретению предложено соединение, которое представляет собой 4-[4-[[3-[[3[[4-[2-(4-карбамоилфенил)этил]-3,5-дифторфенил]карбамоил]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2ил]карбамоил]фенил]метил]-3,3-диметилпиперазин-1-ил]-4-оксобутановую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно данному изобретению предложена соль, которая представляет собой двунатриевую соль 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты.
Согласно данному изобретению предложен твердый дисперсионный состав из двунатриевой соли 4[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты, при этом указанный состав содержит двунатриевую соль 30% 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил] амино]фенил]этил]бензойной кислоты и 70% поливинилпирролидонвинилацетата.
Согласно данному изобретению также предложено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[(2,2,4-триметилпиперазин-1- 3 037376 ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты, соль муравьиной кислоты;
4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-диметил-4-(метилкарбамоил)пиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойной кислоты;
4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-диметил-4-(метилкарбамотиоил)пиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойной кислоты;
4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(2-карбоксиэтилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойной кислоты;
4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(метилкарбамоил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метил]бензоил] амино]бензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты, соль муравьиной кислоты;
4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[(4-метоксикарбонил-2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты;
4-(2,6-дифтор-4-(2-(3-(((1R,5S)-8-пентαноил-3,8-диαзабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)бензαмидо)4,5,6,7-теmрагидробензо[b]тиофен-3-карбоксамидо)фенэтил)бензойной кислоты;
4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-диметил-4-(метилсульфамоил)пиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойной кислоты;
4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(тетрагидропиран-4-илкарбамоил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты;
4-[2-[4-[[2-[[3-[(8-ацетил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоата;
4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(2-метоксиэтилсульфонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоата;
4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(2-метоксиэтилкарбамоил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоата;
4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(4-метоксибутилкарбамоил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоата;
4-[2-[4-[[2-[[3-[[8-[бис(2-метоксиэтил)карбамоил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоата;
4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(2-метилпропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоата;
4-[2-[4-[[2-[[3-[[8-[2-(диметиламино)ацетил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метил]бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойной кислоты;
4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-[1-(метоксиметил)циклопропанкарбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты;
4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты;
4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]бензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты; а также
4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-ацетил-2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойной кислоты.
Также согласно данному изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество. Также согласно данному изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
Также согласно данному изобретению предложено соединение формулы I или II или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении. Согласно данному изобретению предложена соль, которая представляет собой двунатриевую соль 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты для применения при лечении.
Также согласно данному изобретению предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении гиперфосфатемии. Также согласно данному изобретению предложено соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении гиперфосфатемии. Также согласно данному изобретению предложено соединение формулы I или II, или его фармацевтически приемлемая соль для применения при лечении хронической болезни почек. Согласно данному изобретению предложена соль, которая представляет собой двунатриевую соль 4-[2[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты для применения при лечении гиперфосфатемии. Согласно данному изобретению предложен твердый дисперсионный со- 4 037376 став из двунатриевой соли 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты, при этом указанный состав содержит 30% двунатриевой соли 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты и 70% поливинилпирролидонвинилацетата, для применения при лечении гиперфосфатемии.
Согласно данному изобретению предложена соль, которая представляет собой двунатриевую соль 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты, для применения при лечении хронической болезни почек.
Согласно данному изобретению предложен твердый дисперсионный состав из двунатриевой соли 4[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты при этом указанный состав содержит двунатриевую соль 30% 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил] амино]фенил]этил]бензойной кислоты и 70% поливинилпирролидонвинилацетата, для применения при лечении хронической болезни почек.
Согласно данному изобретению предложено соединение или соль, которое представляет собой 4-[2[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойную кислоту или его фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении сердечно-сосудистого заболевания, связанного с хронической болезнью почек.
Согласно данному изобретению предложена соль, которая представляет собой двунатриевую соль 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты для применения при лечении сердечно-сосудистого заболевания, связанного с хронической болезнью почек.
Согласно данному изобретению предложен способ лечения сердечно-сосудистого заболевания, связанного с хронической болезнью почек, включающий в себя введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения или соли, которое представляет собой 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойную кислоту или его фармацевтически приемлемую соль.
Также согласно данному изобретению предложено использование соединения формулы I или II, или его фармацевтически приемлемой соли, для изготовления лекарственного препарата для лечения гиперфосфатемии и/или хронической болезни почек.
Также согласно данному изобретению предложен способ лечения гиперфосфатемии, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Также согласно данному изобретению предложен способ лечения гиперфосфатемии, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли.
Также согласно данному изобретению предложен способ лечения гиперфосфатемии, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты или её фармацевтически приемлемой соли.
Также согласно данному изобретению предложен способ лечения гиперфосфатемии, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества двунатриевой соли 4-[2-[2,6дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты.
Также согласно данному изобретению предложен способ лечения гиперфосфатемии, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества твердого дисперсионного состава из двунатриевой соли 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил] бензойной кислоты, при этом указанный состав содержит 30% двунатриевой соли 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты и 70% поливинилпирролидонвинилацетата.
Термин фармацевтически приемлемая соль включает в себя кислотно-аддитивную соль, которая находится в сопряжении с основной частью соединения формулы I или II, или основно-аддитивную соль, которая находится в сопряжении с кислотной частью соединения формулы I или II. Такие соли включают в себя фармацевтически приемлемые соли, например, те, которые перечислены в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002
- 5 037376
г., которые известны специалистам в данной области техники.
Помимо фармацевтически приемлемых солей, в данном изобретении рассматриваются и другие соли. Они могут служить в качестве промежуточных соединений при очистке соединений или при получении других фармацевтически приемлемых солей, или могут быть использованы для идентификации, описания характеристик или очистки соединений по изобретению.
Используемый в данном документе термин пациент относится к теплокровному животному, например, к млекопитающему, и включает в себя человека. Человек является предпочтительным пациентом.
Сердечно-сосудистые заболевания, связанные с хроническим заболеванием почек, могут включать в себя внезапную сердечную смерть, аритмию, стенокардию, инфаркт миокарда и сердечную недостаточность (Kestenbaum et al., Serum Phosphate Levels and Mortality Risk Among People with Chronic Kidney Disease, J. Am. Soc. Nephrol. 16: 520-528, 2005 г.).
Специалист в данной области техники может лечить гиперфосфатемию и/или хроническую болезнь почек посредством введения пациенту, у которого в настоящее время проявляются симптомы, эффективного количества соединения формулы I. В контексте данного документа подразумевается, что термины лечение и/или лечить относятся ко всем процессам, которые могут приводить к замедлению, прерыванию, сдерживанию, контролированию или прекращению прогрессирования существующего расстройства и/или его симптомов, но необязательно указывают на полное устранение всех симптомов.
Специалист в данной области техники может лечить гиперфосфатемию и/или хроническую болезнь почек посредством введения пациенту, имеющему признанные факторы риска гиперфосфатемии и/или хронической болезни почек, эффективного количества соединения формулы I. Например, пациенты, имеющие уровни фосфатов в верхнем пределе нормального диапазона, принимая во внимание другие факторы, например, гипертонию и/или диабет, могут рассматриваться как имеющие признанный риск гиперфосфатемии и/или хронической болезни почек, а также сердечно-сосудистого заболеванияй, связанного с хронической болезнью почек.
Используемый в данном документе термин эффективное количество соединения формулы I или II относится к количеству, которое эффективно при лечении описанного в данном документе расстройства, например, гиперфосфатемии и/или хронической болезни почек. Специалист в данной области техники может определить эффективное количество с использованием обычных методик и посредством наблюдения результатов, полученных при обстоятельствах, которые считаются информативными для рассматриваемого пациента. При определении эффективного количества или дозы соединения формулы I или II учитывается ряд факторов, включая то, какое соединение формулы I или II вводят; существует ли совместное введение других агентов; вид млекопитающего; его размер, возраст и общее состояние здоровья; степень вовлеченности или серьезность расстройства, например, гиперфосфатемии и/или хронической болезни почек; ответная реакция отдельного пациента; способ введения; характеристики биодоступности вводимого препарата; выбранный режим дозирования; и другие соответствующие обстоятельства.
Соединения по данному изобретению могут быть введены отдельно или в виде фармацевтической композиции в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или вспомогательными веществами, пропорции и природа которых определяются растворимостью и химическими свойствами, включая стабильность выбранного соединения, выбранный путь введения и стандартную фармацевтическую практику. Соединения по данному изобретению, хотя и сами по себе эффективны, также могут быть составлены и введены в форме их фармацевтически приемлемых солей.
Специалист в области приготовления составов может легко выбрать правильную форму и способ введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, расстройства или состояния, подлежащего лечению, стадии расстройства или состояния и других соответствующих обстоятельств (см. например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22-е издание, Pharmaceutical Press, 2012 г.).
Конкретные сокращения определяются следующим образом: AcOH относится к уксусной кислоте; ACN относится к ацетонитрилу; BOP относится к гексафторфосфату бензотриазол-1-ил-окситрис-(диметиламино)-фосфония; DCM относится к дихлорметану или метиленхлориду; DIPEA относится к N,N-диизопропилэтиламину; DMF относится к N.N-диметилформамиду; DMSO относится к диметилсульфоксиду; EDCI относится к 3-(этилиминометиленαмино)-N,N-диметилпропан-1-αмину; EtOAc относится к этилацетату; EtOH относится к этанолу; FBS относится к сыворотке эмбриона телёнка; HATU относится к 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триaзол[4,5-b]пиридиний-3оксиду гексафторфосфата; HEPES относится к 2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]этансульфоновой кислоте, HOBT относится к гидроксибензотриазолу; ч относится к часу или часам; IC50 относится к концентрации агента, которая дает 50% от максимальной ингибирующей ответной реакции, возможной для этого агента; ЖХ-ЭР/МС относится к жидкостной хроматографии, масс-спектрометрии с электрораспылением; мин относится к мине или минам; MeOH относится к метанолу или метиловому спирту; MTBE относится к метил-трет-бутиловому эфиру; 33P относится к фосфору-33; фунт/кв.дюйм относится к фунтам на квадратный дюйм (1 фунт/кв.дюйм=6,895 кПа); PyBOP относится к гексафторфосфату бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинфосфония; к.т. относится к комнатной температуре;
- 6 037376
TEA относится к триэтиламину; TFA относится к трифторуксусной кислоте; THF относится к тетрагидрофурану; Tris относится к 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диолу; ед/мл относится к единицам на миллилитр; PVP-VA относится к поливинилпирролидонвинилацетату.
Схема 1
но
На схеме 1 проиллюстрирован путь синтезирования соединений формулы Ix. Как правило, алкилгалогенидное соединение II может быть аминировано в различных условиях, хорошо известных в данной области техники, например, с использованием амина и подходящего ненуклеофильного основания, например, TEA, DIPEA, или в подходящем органическом растворителе, например, в THF, ACN или DMF. Более конкретно, около 2 эквивалентов трет-бутил 3,3-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты могут быть нагреты в микроволновом реакционном сосуде при температуре 110°C в присутствии около 1 эквивалента алкилгалогенида II и около 12 эквивалентов DIPEA в ACN с получением алкиламина III. Защитная группа Boc соединения III может быть удалена в кислых условиях, хорошо описанных в данной области техники. Более конкретно, соединение II может быть обработано избытком HCl в 1,4-диоксане в
- 7 037376
DCM с получением гидрохлоридной соли IV.
Последующее алкилирование соединения IV может проводиться в широком диапазоне условий, хорошо известных в данной области техники, например, обработкой алкилгалогенидом в условиях алкилирования, например, подходящим образом замещенным алкилгалогенидом и амином IV в присутствии ненуклеофильного основания, например, TEA, DIPEA, пиридина или 1,8-диазабициклоундец-7-ена, в подходящем органическом растворителе, например, DCM, ACN или DMF. Кроме того, алкилирование соединения IV может проводиться в условиях восстановительного аминирования, например, с помощью подходящим образом замещенного альдегида в присутствии восстановителя, например, боргидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия или цианоборгидрида натрия, и каталитического количества органической кислоты, например, AcOH или TFA, в подходящем органическом растворителе, например, в MeOH, EtOH, ACN, DCM, THF или DMF. Более конкретно, соединение IV может быть обработано приблизительно 2 эквивалентами DIPEA, a затем обработано метиловым эфиром 3-метоксипропиональдегида или 4-оксобутановой кислоты в присутствии около 2 эквивалентов триацетоксиборгидрида натрия и каталитического AcOH в DCM с получением соединений Va и Vb, соответственно.
Ацилирование или сульфонилирование соединения IV может быть осуществлено в условиях, хорошо известных в данной области техники, например, с использованием ацилгалогенида или сульфонилгалогенида в щелочных условиях, с использованием избытка подходящего ненуклеофильного основания, например, TEA или DIPEA, в подходящем органическом растворителе, например, в DCM, THF, ACN или DMF. Более конкретно, соединение IV может быть обработано приблизительно 4 эквивалентами DIPEA и приблизительно 2 эквивалентами гидрохлорида N-(4-гидроксибутил)-3,3-диметилпиперазин-1карбоксамида в смеси из около MeOH:ACN 1:10 и нагрето в микроволновом реакторе при 100°C, чтобы получить соединение Vc. Ацилирование амина IV также можно проводить в стандартных условиях связывания амидов, хорошо известных в данной области техники, например, с использованием EDCI и HOBT, HATU, BOP или PyBOP в присутствии ненуклеофильного основания, например, TEA или DIPEA, и в подходящем органическом растворителе, например, в MeOH, ACN, THF, DCM или DMF, или в комбинации вышеуказанных. Более конкретно, около 1,2 эквивалента соединения IV может быть обработано приблизительно 0,9 эквивалентами 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена, а затем может быть обработано приблизительно 1 эквивалентом N-(трет-бутоксикарбонил)глицина, 0,5 эквивалента HOBT и 1,2 эквивалента EDCI в DMF с получением соединения Vd. Сульфонилирование соединения IV может быть достигнуто в присутствии около 1,5 эквивалента бис(2-метоксиэтил)сульфамоилхлорида и около 5 эквивалентов TEA в DMF при нагревании с получением соединения Ve.
Кроме того, ацилирование аминов для получения мочевин посредством нуклеофильного добавления амина к изоцианату в щелочных условиях также хорошо описано в данной области техники. В частности, около 1 эквивалента соединения IV может быть обработано приблизительно 2 эквивалентами 1изоцианат-4-метоксибутана в присутствии около 4 эквивалентов TEA в DCM с получением соединения Vf.
Соединения формулы Ix могут быть получены омылением метилового сложноэфирного фрагмента соединений V в кислотных или щелочных условиях, хорошо известных в данной области техники. Более конкретно, соединения Va-Vf могут быть обработаны приблизительно 1-5 эквивалентами LiOH в THF, MeOH, H2O или соответствующей смеси вышеуказанных с получением соединений формулы Ia-f. В этих условиях можно одновременно омылять дополнительный сложноэфирный фрагмент в соединении Vb. Дополнительные защитные группы могут быть удалены хорошо известными способами, например, обработкой соединения Ve избытком 4M HCl в диоксане после завершения омыления эфира. Кроме того, дополнительные защищенные гетероатомом алкильные альдегиды, в частности, 3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1-пропаналь, могут быть обработаны соединением IV в условиях восстановительного аминирования, как описано выше, с удалением защитной группы in situ (непосредственно в реакционной смеси) и, в конечном итоге, омылены, как описано выше. Более конкретно, 3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-1-пропаналь и соединение IV могут быть обработаны для условий восстановительного аминирования с использованием триацетоксиборгидрида натрия и каталитического AcOH, как описано выше, с последующим удалением силильной группы in situ с использованием избытка HCl в 1,4диоксане. Окончательное омыление с использованием LiOH, как описано выше, может быть выполнено для получения соединения формулы Ig.
- 8 037376
Схема 2
Альтернативный синтез соединения формулы Ic проиллюстрирован на схеме 2. Смесь приблизительно 1 эквивалента метил 4-[2-(4-амино-2,6-дифтор-фенил)этил]бензоата XII и 1,1 эквивалента 3-(третбутоксикарбониламино)-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-карбоновой кислоты (Aurum Pharmatech) в DCM может быть обработана приблизительно 1,25 эквивалентами бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинового хлорида в присутствии около 5 эквивалентов DIPEA, чтобы получить соединение продукта VII, с которого можно снять защитную группу в стандартных условиях, хорошо известных в данной области техники, особенно с избытком 4н. HCl в 1,4-диоксане и DCM в качестве растворителя, с получением аминового соединения VIII. Амин VIII может быть подвергнут условиям ацилирования, как описано вы
- 9 037376 ше, особенно с приблизительно 1,1 эквивалента 3-(хлорметил)бензоилхлорида в присутствии пиридина с DCM в качестве растворителя, с получением соединения IX. Алкилхлорид IX может быть аминирован в широком диапазоне условий аминирования, хорошо известных в данной области техники, более конкретно, с приблизительно 2 эквивалентами гидрохлорида N-(4-гидроксибутил)-3,3-диметилпиперазин-1карбоксамида в присутствии около 4 эквивалентов DIPEA в смеси ACN/MeOH, как описано выше, с получением соединения X, причем последующее омыление, как описано выше, может дать соединение формулы Ic.
Схема 3
Синтез анилинового соединения XII проиллюстрирован на схеме 3. Как правило, опосредованная палладием-медью реакция перекрестного сочетания по типу Соногаширы между арилгалогенидом и замещенным ацетиленом хорошо известна в данной области техники. В частности, около 1 эквивалента 3,5-дифтор-4-йоданилина (AstaTech) и около 1 эквивалента метил 4-этинилбензоата (Alfa Aesar) могут быть нагреты в присутствии около 0,4 эквивалента дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) и 0,07 эквивалента CuI с приблизительно 10 эквивалентами DIPEA в ТГФ с получением диарилацетиленового соединения XI, которое может быть восстановлено в стандартных условиях, хорошо описанных в данной области техники, в частности, при каталитическом гидрировании при около 60 фунт/кв.дюйм (413,7 кПа) в присутствии палладиевой сажи в смеси растворителей THF/H2O, с получением необходимого анилинового соединения XII.
Схема 4
На схеме 4 проиллюстрирован синтез амина XV. Нуклеофильное добавление 1 эквивалента третбутил-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата к приблизительно 1,1 эквивалента метил-4-изоцианатбутаноата в присутствии 3 эквивалентов DIPEA с DCM в качестве реакционного растворителя может дать соединение мочевины XIII. Восстановление сложноэфирного фрагмента может быть выполнено с использованием широкого ряда условий, хорошо описанных в литературе, включая BH3, боргидрид лития и гидрид диизобутилалюминия. Более конкретно, 1 эквивалент сложного эфира XII может быть обработан приблизительно 3 эквивалентами боргидрида лития в THF с получением восстановленного продукта XIV; последующее удаление защитной группы ВОС, как описано выше, дает требуемое соединение XV.
- 10 037376
Схема 5
На схеме 5 проиллюстрирован синтез соединения формулы Iy. Гидролиз сложноэфирного фрагмента соединения XVI может быть достигнут в условиях, хорошо известных в данной области техники, например, с щелочным основанием, например, NaOH, KOH или LiOH, в водных, органических или двухфазных смесях растворителей. Более конкретно, сложный эфир XVI может быть обработан 5 эквивалентами LiOH в смеси водного THF; при умеренном подкислении омыленной кислоты можно получить соединение XVII. Последующее прямое амидирование через хлорангидрид может быть осуществлено в мягких условиях (Е. Valeur and M. Bradley, Chem. Soc. Rev., 2009 г., 38, 606-631). Более конкретно, хлорангидрид кислотного соединения XVII может быть получен in situ с 1,2-2,5 эквивалентами бис(2-оксо-3оксазолидинил)фосфинового хлорида при комнатной температуре с последующей обработкой избытком аммиака с получением желаемого первичного амида XVIII. Удаление защитной группы ВОС, как описано выше, дает требуемое соединение XIX, как описано выше. Ацилирование немаскированного азота пиперизина может быть достигнуто при условиях, хорошо известных в данной области техники, в частности, при обработке соединения XIX 5 эквивалентами подходящего ненуклеофильного основания, например, DIPEA, в присутствии ацилирующего агента, например, янтарного ангидрида, с получением соединения формулы Iy. Другие соединения формулы I и/или II могут быть получены специалистом в данной области техники посредством процедур, аналогичных тем, которые описаны в данном документе, с использованием соответствующих исходных материалов и модификаций при необходимости.
- 11 037376
Схема 6
Синтез соединения X проиллюстрирован на схеме 6. Опосредованное BOPCl амидное связывание дает соединение A. Удаление защитной группы ВОС, как описано выше, дает необходимое соединение B. Ацилирование аминогруппы может быть достигнуто в условиях, хорошо известных в данной области техники, особенно при обработке B 3-(хлорметил)-бензоилхлоридом в присутствии пиридина с получением соединения C. Нуклеофильное замещение бензилхлорида замещенным пиперазином дает метилбензоат D. Последующее омыление, как описано выше, дает соединение X.
Препараты и примеры
Следующие ниже препараты и примеры дополнительно иллюстрируют данное изобретение и демонстрируют типовые способы синтеза соединения по данному изобретению. Реагенты и исходные материалы легко доступны специалистам в данной области техники или могут быть легко синтезированы ими. Следует, понимать, что указанные препараты и примеры приведены для иллюстрации, а не ограничения, и что специалистами в данной области техники могут быть сделаны различные модификации.
ЖХ-ЭР/МС проводили на системе для жидкостной хроматографии AGILENT® HP1100. Результаты измерений электрораспылительной масс-спектрометрии (записанные в положительном и/или отрицательном режиме) проводили на квадрупольном масс-спектрометре с масс-селективным детектором, подключенном к ВЭЖХ HP1100. Условия ЖХ-МС (низкое значение pH): колонка: PHENOMENEX® GEMINI® NX C18 2,1 χ 50 мм 3,5 мкм; градиент: 5-100% В через 3 мин, затем 100% В в течение 0,75 мин или 5-95% В через 1,5 мин, затем 95% В в течение 0,25 мин; температура колонки: 50°C +/- 10°C; скорость потока: 1,2 мл/мин; растворитель A: деионизированная вода с 0,1% HCOOH; растворитель B: ACN с 0,1% муравьиной кислотой; длина волны 214 нм. Альтернативные условия ЖХ-МС (высокое значение pH): колонка: XTERRA® MS C18 колонки 2,1 χ 50 мм, 3,5 мкм; градиент: 5% растворителя A в течение 0,25 мин, градиент от 5 до 100% растворителя B через 3 мин и 100% растворителя B в течение 0,5 мин или от 10 до 100% растворителя B через 3 мин и при 100% растворителя B в течение 0,75 мин или 5-95% В через 1,5 мин, затем 95% В в течение 0,25 мин; температура колонки: 50°C +/-10°C; скорость потока: 1,2 мл/мин; растворитель A: 10 мМ NH4HCO3, pH 9; растворитель B: ACN; длина волны: 214 нм.
Спектры ЯМР выполняются на ЯМР-спектрометре Bruker AVIII HD 400 МГц или ЯМРспектрометре Varian VNMRS 300 или 400 МГц, полученные в виде растворов CDCl3 или DMSO-d6, вы- 12 037376 раженные в м.д., с использованием остаточного растворителя [CDC13, 7,26 м.д.; DMSO-d6, 2,50 м.д.] в качестве эталонного стандарта. Когда сообщается о мультиплетностях пиков, могут быть применены следующие сокращения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), ушир.с (уширенный синглет), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Константы взаимодействия (J), когда о них сообщается, выражены в герцах (Гц).
Препарат 1. Метил 4-[2-(4-амино-2,6-дифторфенил)этинил]бензоат О
F η2ν^^ί
Суспензию 3,5-дифтор-4-йоданилина (14,7 г, 55,9 ммоль), CuI (0,745 г, 3,91 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (1,59 г, 2,24 ммоль), метил-4-этинилбензоата (9,05 г, 55,9 ммоль), TEA (114 мл) и THF (44,1 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, и растворитель выпарили досуха при пониженном давлении. Добавили EtOAc (100 мл) и H2O (100 мл) и полученное твердое вещество отфильтровали через диатомовую землю. Органический слой из фильтрата отделили, высушили над MgSO4 и упарили досуха при пониженном давлении. К полученному остатку добавили смесь DCM:гептан (400 мл) 1:1 и указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией и высушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г, выход 45,8%) в виде коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,86 (с, 3H), 6,26-6,37 (м, 4H), 7,59 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,96 (д, J=8,5 Гц, 2H).
Препарат 2. Метил 4-[2-(4-амино-2,6-дифтор-фенил)этил]бензоат F О
Н
F
В 500 мл смеситель Парра в атмосфере N2 загрузили Pd черный (0,53 г, 5,0 ммоль). Добавили дегазированный раствор MeOH/THF (25 мл) 4:1, с последующим добавлением в атмосфере N2 дегазированного раствора метил 4-[2-(4-амино-2,6-дифторфенил)этинил]бензоата (1,17 г, 3,38 ммоль) в смеси MeOH/THF (25 мл) 4:1. Полученную смесь продули N2 и создали в ней избыточное давление с использованием H2 до 60 фунтов/кв.дюйм (413,7 кПа). Герметичный сосуд нагревали при 40°C в течение 14 ч. Полученную суспензию отфильтровали через слой диатомовой земли в атмосфере N2 и упарили досуха под вакуумом. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 25-35% гексанов/THF, и получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (404 мг, 40% выход) после выпаривания растворителя и сушки под вакуумом. 1H ЯМР (400, 13 МГц, DMSO-d6) δ, 2,71-2,83 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 5,52 (с, 2H), 6,10-6,15 (м, 2H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,2 Гц, 2H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 292 [M+1].
Препарат 3. трет-Бутил 4-[(4-метокси-4-оксобутил)карбамоил]-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилат
Л— н 0/—\
Ν N—'—ν/ о о νθ \о
В сцинтилляционный флакон объемом 30 мл загрузили трет-бутил-2,2-диметилпиперазин-1карбоксилат (500 мг, 2,28 ммоль) и DCM (12 мл). Полученный раствор охладили на ледяной/водяной бане и добавили одну порцию DIPEA (1,20 мл, 6,85 ммоль). В течение 5 мин по каплям добавляли раствор метил-4-изоцианатбутаноата (447 мг, 2,97 ммоль) в DCM (3 мл). Реакционную смесь медленно нагрели до комнатной температуры и перемешивали еще 15 мин. Смесь распределили между 5% водной лимонной кислотой (100 мл) и DCM (20 мл). Органический слой отделили, а водный слой дважды экстрагировали DCM (по 20 мл каждого). Объединенные органические экстракты последовательно промыли насыщенным водным NaHCO3 (30 мл) и насыщенным водным NaCl (30 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и упарили при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 30-50% гексанов/ацетона, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного вязкого масла (848 мг, выход 95%) после удаления растворителя и сушки под вакуумом. 1H ЯМР (399,8 МГц, CDCl3) δ 1,34 (с, 6H), 1,45 (с, 9H), 1,83 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,37 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,25-3,30 (м, 2H), 3,37 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,47 (с, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,71 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,65-4,68 (м, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 358 [M+1].
Препарат 4. трет-Бутил 4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилат
- 13 037376
У— н о
Vn nV '—v о Λ-V о м)н
М Раствор LiBH4 в THF (3,02 мл, 6,04 ммоль) при комнатной температуре по каплям добавили в круглодонную колбу объемом 100 мл, содержащую трет-бутил-4-[(4-метокси-4-оксобутил)карбамоил]2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилат (783 мг, 2,01 ммоль) и THF (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь погасили 0,5 мл MeOH, перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и распределили между 5% водным NaHCO3 (150 мл) и DCM (50 мл). Органический слой отделили, а водный слой еще дважды экстрагировали DCM (по 50 мл каждый раз). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным NaCl (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и упарили досуха при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (634 мг, выход 96%). 1H ЯМР (399,8 МГц, CDCh) δ 1,36 (с, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,58-1,63 (м, 4H), 3,31-3,28 (м, 2H), 3,49 (с, 2H), 3,66-3,69 (м, 2H), 3,71-3,74 (м, 2H), 3,37-3,39 (м, 2H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 330 [M+1].
Препарат 5. Гидрохлорид N-(4-гидроксибутил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксамида
Н
N^
HN nV '—\ о ^ОН
С1Н
В сцинтилляционный флакон объемом 30 мл загрузили раствор трет-бутил-4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата (631 мг, 1,92 ммоль) в DCM (20 мл). В течение 5 мин по каплям добавляли 4 н. раствор HCl в диоксане (2,4 мл, 9,58 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества удалили под вакуумом, а остаток высушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде гигроскопичного белого маслянистого твердого вещества (выход 100%, количественный), пригодного для использования на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-ЭР/МС (m/z) 230 [M+1].
Препарат 6. Метил 4-[2-[4-[[2-(трет-бутоксикарбониламино)-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил] амино] -2,6-дифторфенил] этил] бензоат
В круглодонную колбу объемом 100 мл загрузили метил 4-[2-(4-амино-2,6-дифторфенил) этил]бензоат (2,11 г, 7,24 ммоль), 3-(трет-бутоксикарбониламино)-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2карбоновую кислоту (2,37 г, 7,97 ммоль) и DCM (60 мл). Полученную суспензию охладили на ледяной/водяной бане и добавили по каплям DIPEA (5,05 мл, 29,0 ммоль) с получением мутного желтокоричневого раствора. В течение 30 мин при 0°C небольшими порциями добавляли твердый бис-(2-оксо3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид (2,30 г, 9,05 ммоль). Затем реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Добавили дополнительное количество твердой 3-(третбутоксикарбониламино)-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-карбоновой кислоты (0,6 г, 2,0 ммоль) с последующим добавлением DIPEA (1,26 мл, 7,25 ммоль) и твердого бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинового хлорида (0,58 г, 2,26 ммоль) небольшими порциями в течение 5 мин. Полученную мутную коричневую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь распределили между 5% водной лимонной кислотой (150 мл) и DCM (25 мл), органический слой отделили, а водный слой еще дважды экстрагировали DCM (по 50 мл каждый раз). Объединенные органические экстракты промыли последовательно 10% водным NaHCO3 (50 мл), насыщенным водным NaCl (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное коричневое маслянистое твердое вещество очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 15-40% гексанов/(10% MTBE в DCM). Собранные фракции, содержащие желаемый продукт, объединили и концентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток растерли с MTBE (15 мл). Полученное твердое вещество собрали фильтрацией и высушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (2,75 г, выход 66%). 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ 1,44 (с, 9H), 1,69-1,77 (м, 4H), 2,53-2,65 (м, 4H), 2,91 (ушир.с, 4H), 3,84 (с, 3H), 7,30-7,34 (м, 4H), 7,86 (д, J=8,3 Гц, 2H), 9,80 (ушир.с, 1H), 9,94 (с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 569 [M-1].
- 14 037376
Препарат 7. Гидрохлорид метил-4-[2-[4-[(2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил)амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоата
В сцинтилляционный сосуд объемом 30 мл загрузили метил 4-[2-[4-[[2-(трет-бутоксикарбо ниламино)-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат (351 мг, 0,61 ммоль) и DCM (6 мл). Полученный светло-желтый раствор дегазировали посредством пропускания через него слабого потока N2. В течение 5 мин по каплям добавляли раствор 4н. HCl в диоксане (155 мл, 6,1 ммоль) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а полученный бледно-желтый остаток растерли с минимальным количеством DCM. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией и высушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого порошка (337 мг, выход 99%). 1H ЯМР (399,8 МГц, DMSO-d6) δ 1,73-1,75 (м, 4H), 2,40-2,44 (м, 2H), 2,56-2,59 (м, 2H), 2,85 (с, 4H), 3,80 (с, 3H), 7,26-7,28 (м, 4H),7,81-7,83 (м, 2H), 9,21 (с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 571 [M+1].
Препарат 8. Метил 4-[2-[4-[[2-[[3-(хлорметил)бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат
Суспензию гидрохлорида метил-4-[2-[4-[(2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил)амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоата (2,43 г, 4,55 ммоль) в DCM (80 мл) в круглодонной колбе объемом 250 мл охладили до 0°C на ледяной/водяной бане. В течение 5 мин при перемешивании по каплям добавили пиридин (0,92 мл, 11 ммоль). Полученный бледно-желтоватый раствор перемешивали при 0°C в течение дополнительных 5 мин и по каплям в течение 5 мин добавили раствор 3-(хлорметил)бензоилхлорида (0,71 мл, 5,0 ммоль) в DCM (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение дополнительных 30 мин. Реакционную смесь разбавили 150 мл 10% водной лимонной кислоты и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой отделили, а водный слой еще дважды экстрагировали DCM (по 50 мл каждый раз). Объединенные органические экстракты промыли последовательно 5% водным NaHCO3 (2 х 50 мл) и насыщенным водным NaCl (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и упарили досуха при пониженном давлении. Полученный остаток растерли с EtOH (30 мл), а полученное твердое вещество собрали фильтрованием, промыли EtOH (15 мл) и высушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета (2,61 г, выход 92%). 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ), 1,73-1,81 (м, 4H), 2,68 (м, 4H), 2,92 (с, 4H), 3,84 (с, 3H), 4,83 (с, 2H), 7,32 (д, J=8,3 Гц, 2H) 7,38-7,344 (м, 2H), 7,56 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,96 (ушир.с, 1H), 10,10 (с, 1H), 11,34 (с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z-) 621 [M-1].
Препарат 9. Метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоат
загрузили
В микроволновую пробирку емкостью 2 мл метил-4- [2-[4- [ [2- [[3-(хлорметил)бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат (50 мг, 0,08 ммоль), К-(4-гидроксибутил)-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксамид (42,7 мг, 0,16 ммоль) и DIPEA (0,056
- 15 037376 мл, 0,32 ммоль) в смеси из ACN (1,5 мл) и MeOH (50 мкл). Полученную желтую суспензию нагревали в микроволновом устройстве для синтеза BIOTAGE® Initiator при 110°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток распределили между 5% водным NaHCO3 (75 мл) и DCM (25 мл). Органический слой отделили, водный слой еще дважды экстрагировали DCM (по 25 мл каждый раз), и объединенные органические экстракты промыли насыщенным водным NaCl (25 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и упарили досуха при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии с обращенной фазой на диоксиде кремния C-18, элюируя градиентом 0-100% смеси 5% HCOOH в H2O/ACN с получением указанного в заголовке соединения в виде светложелтого пенистого твердого вещества (30,2 мг, выход 46%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ 1,05 (с, 6H), 1,37-1,44 (м, 4H), 1,80-1,85 (м, 4H), 2,25-2,27 (м, 2H), 2,65-2,677 (м, 4H), 2,91 (ушир.с, 4H), 2,96-3,05 (м, 2H), 3,12 (с, 2H), 3,17-3,26 (м, 2H), 3,35-3,41 (м, 2H), 3,51 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 4,36 (т, J=5,1 Гц, 1H), 6,35-6,39 (м, 1H), 7,32 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,51-7,56 (м, 4H), 7,70-7,80 (м, 1H), 7,87 (м, 3H), 10,01 (ушир.с, 1H), 11,45 (ушир.с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 816 [M+1].
Препарат 10. трет-Бутил 4-[[3-[[3-[[3,5-дифтор-4-[2-(4-метоксикарбонилфенил)этил]фенил]карбамоил]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]фенил]метил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбокси-
В микроволновый реакционный сосуд объемом 20 мл загрузили метил 4-[2-[4-[[2-[[3(хлорметил)бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил] бензоат (1,85 г, 2,97 ммоль), трет-бутил 3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилат (0,91 г, 4,16 ммоль), и DIPEA (2,07 мл, 11,9 ммоль) в 15 мл ACN. Полученную желтую суспензию нагревали в микроволновом устройстве для синтеза BIOTAGE® Initiator при 110°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток распределили между 5% водным NaHCO3 (150 мл) и DCM (50 мл). Органический слой отделили, водный слой экстрагировали DCM (2 х 25 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным NaCl (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 0-100% смеси DCM/ацетона в гексане 9:1 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,63 г, выход 69%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ 1,04 (с, 6H), 1,38 (с, 9H), 1,81-1,74 (м, 4H), 2,28 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,70 (ушир.с, 4H), 2,91 (с, 4H), 3,13 (с, 2H), 3,26 (с, 2H), 3,52 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,44-7,39 (м, 2H), 7,55-7,46 (м, 2H), 7,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,87 (м, 3H), 9,99 (с, 1H), 11,49 (с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 801 [M+1].
Препарат 11. Метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат дигидрохлорид θ / 0 θ f / аК ан
О С1Н
СИн \z 0 u?
Раствор трет-бутил 4-[[3-[[3-[[3,5-дифтор-4-[2-(4-метоксикарбонилфенил)этил] фенил]карбамоил]4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]фенил]метил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилата (1,13 г, 1,41 ммоль) в DCM (14,1 мл) перемешивали при комнатной температуре и через шприц добавили 4 н. HCl в диоксане (3,5 мл, 14,1 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали досуха при пониженном давлении.
- 16 037376
Твердое вещество растерли с DCM/Et2O, полученный осадок собрали вакуумной фильтрацией, а осадок на фильтре высушили в вакуумной печи при 50°C с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,93 г, 1,20 ммоль, выход 85%). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 701 [M+1].
Препарат 12. Метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[бис(2-метоксиэтил)сульфамоил]-2,2-диметилпиперазин-1ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил] бензоат
К раствору метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифтор-фенил]этил]бензоат дигидрохлорида (190,8 мг, 0,24 ммоль) и TEA (0,165 мл, 1,18 ммоль) в 4 мл THF, добавили по каплям бис(2-метоксиэтил)сульфамоилхлорид (87 мг, 0,36 ммоль) в 4 мл THF. Полученную смесь нагревали до 50°C в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили смесью 5% водного NaHCO3 (75 мл) и DCM (25 мл). Слои разделили и водный слой промыли дополнительным количеством DCM (2 х 25 мл). Органические экстракты объединили, промыли насыщенным водным NaCl (25 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 10-30% смеси ацетона в гексанах с получением целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (150,1 мг, выход 70,8%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (с, 6H), 1,85-1,70 (м, 4H), 2,43-2,36 (м, 2H), 2,75-2,65 (м, 4H), 3,03-2,86 (м, 8H), 3,24 (с, 6H), 3,36-3,32 (м, 4H), 3,44 (т, J=5,8 Гц, 4H), 3,54 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 7,32 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,52-7,38 (м, 3H), 7,56 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,74 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,91-7,84 (м, 3H), 10,00 (с, 1H), 11,47 (с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 896 [M+1].
Препарат 13. Метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-метокси-4-оксобутил)-2,2-диметилпиперазин1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоат
К раствору метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат дигидрохлорида (148,4 мг, 0,1688 ммоль), DIPEA (60 мкл, 0,34 ммоль) и метилового эфира 4-оксобутановой кислоты (40 мг, 0,34 ммоль) в 4 мл DCM добавили AcOH (0,01 мл), с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (0,073 г, 0,34 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили смесью 5% водного NaHCO3 (75 мл) и DCM (25 мл). Слои разделили и водный слой промыли дополнительным количеством DCM (2 х 25 мл). Органические экстракты объединили, промыли насыщенным водным NaCl (25 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, с использованием градиента 35-40% смеси EtOH/DCM 9: 1 в гексане, с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (132,1 мг, выход 91,8%) после испарение растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ 1,09 (с, 6H), 1,70-1,58 (м, 2H), 1,87-1,70 (м, 4H), 2,20-2,09 (м, 2H), 2,36-2,27 (м, 4H), 2,63-2,54 (м, 2H), 2,75-2,64 (м, 4H), 2,92 (с, 4H), 3,30-3,28 (м, 2H), 3,65-3,53 (м, 5H), 3,84 (с, 3H), 7,32 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,58-7,37 (м, 4H), 7,72-7,69 (м, 1H), 7,91-7,83 (м, 3H), 9,99 (с, 1H), 11,45 (с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 801 [M+1].
Препарат 14. Метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(3-метоксипропил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил] метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоат
- 17 037376
К раствору метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат дигидрохлорида (0,108 г, 0,13 ммоль), 3-метоксипропиональдегида (0,023 г, 0,25 ммоль), и DIPEA (0,043 мл, 0,25 ммоль) в 4 мл DCM добавили AcOH (0,01 мл), с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия (0,053 г, 0,25 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили 5% водным NaHCO3 (75 мл) и DCM (25 мл). Слои разделили и водный слой промыли дополнительным количеством DCM (2 х 25 мл). Органические экстракты объединили, промыли насыщенным водным NaCl (25 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, с использованием градиента 25-80% ацетона в гексане, с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (26,2 мг, выход 27,6%) после выпаривания растворителя. Ή ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ 11,44 (м, 1H), 9,98 (м, 1H), 7,92-7,82 (м, 3H), 7,76-7,70 (м, 1H), 7,57-7,38 (м, 4H), 7,36-7,27 (м, 2H), 3,84 (с, 4H), 3,27-3,16 (м, 4H), 2,97-2,87 (м, 4H), 2,76-2,64 (м, 4H), 2,37-2,28 (м, 2H), 2,25-2,15 (м, 2H), 1,90-1,71 (м, 4H), 1,67-1,54 (м, 2H), 1,09 (с, 6H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 773 [M+1].
Препарат 15. Метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[2-(трет-бутоксикарбониламино)ацетил]-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил] этил]бензоат
О si н NH /\-Ν о
NH
В круглодонную колбу добавили метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат дигидрохлорид (500 мг, 1,4 ммоль), DMF (25 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,19 мл, 1,27 ммоль). Смесь быстро перемешали и обработали HOBT (103 мг, 0,67 ммоль), EDCI (250 мг, 1,6 ммоль) и N-(третбутоксикарбонил)глицином (132 мг, 0,75 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавили водой (25 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученное светло-желтое твердое вещество собрали фильтрацией, промыли водой и высушили на воздухе. Полученный порошок растворили в DCM, высушили над безводным MgSO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 15% EtOAc в DCM в течение 20 мин, затем 25% EtOAc в DCM, с получением указанного в заголовке соединения (451 мг, выход 38%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,13 МГц, DMSO) δ 11,52-11,46 (м, 1H), 9,99 (с, 1H), 7,90-7,86 (м, 3H), 7,76-7,74 (м, 1H), 7,57-7,55 (м, 1H), 7,52-7,47 (м, 1H), 7,44-7,39 (м, 2H), 7,33 (д, J=7,6 Гц, 2H), 6,76-6,71 (м, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,81-3,76 (м, 2H), 3,57-3,54 (м, 2H), 3,43-3,38 (м, 2H), 3,32 (с, 12H, вода), 3,28-3,22 (м, 2H), 2,91 (с, 4H), 2,70 (с, 4H), 2,51-2,50 (м, 16H, DMSO), 2,39-2,35 (м, 2H), 1,87-1,81 (м, 4H), 1,40-1,35 (м, 10H), 1,291,25 (м, 1H), 1,07 (д, J=21,1 Гц, 6H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 858 [M+1].
Препарат 16. Метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-метоксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоат
- 18 037376
В сцинтилляционном флаконе объемом 30 мл перемешали раствор дигидрохлорида метил 4-[2-[4[[2-[[3 - [(2,2-диметилпиперазин-1 -ил)метил] бензоил] амино] -4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3 -карбонил] амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоата (120 мг, 0,155 ммоль) и TEA (63 мг, 0,62 ммоль) в DCM (3 мл) и через шприц добавили раствор 1-изоцианат-4-метоксибутана (30 мг, 0,23 ммоль) в DCM (1 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 0-100% EtOAc/гексанов с получением указанного в заголовке соединения в виде рыжевато-коричневой пены (102 мг, выход 79%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-06) δ 1,03 (с, 6H), 1,35-1,45 (м, 4H), 1,68-1,82 (м, 4H), 2,21-2,25 (м, 2H), 2,63-2,70 (м, 4H), 2,89 (с, 4H), 2,95-3,02 (м, 2H), 3,095 (с, 2H), 3,18 (с, 3H); 3,15-3,22 (м, 2H), 3,25-3,30 (м, 2H), 3,48 (с, 2H), 3,815 (с, 3H), 6,334 (т, J=5,5 Гц, 1H), 7,30 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,42-7,50 (м, 1H),), 7,50-7,55 (м, 1H), 7,71 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,83-7,89 (м, 3H), 9,981 (с, 1H), 11,44 (с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 830 [M+1].
Препарат 17. 4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-трет-Бутоксикарбонил-2,2-диметилпиперазин-1 -ил)метил]бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойная кислота о /он / V ΛΝ
О
В сцинтилляционный флакон объемом 60 мл загрузили трет-бутил 4-[[3-[[3-[[3,5-дифтор-4-[2-(4метоксикарбонилфенил)этил]фенил]карбамоил]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]фенил] метил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилат (3,92 г, 4,8 ммоль), гидроксид лития (570 мг, 24 ммоль), THF (20 мл), MeOH (10 мл) и H2O (10 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавили H2O (40 мл) и концентрировали под вакуумом до ~ 1/2 объема. PH полученной смеси довели до ~ 5-6 с использованием 10% водной лимонной кислоты, и полученную бесцветную суспензию распределили между 150 мл воды и 50 мл хлороформа/изопропанола 4:1. Органический слой отделили, pH водного слоя снова довели до pH ~ 5 с использованием 10% водной лимонной кислоты и смесь дважды экстрагировали дополнительным количеством хлороформа/изопропанола 4:1 (2 х 50 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным водным NaCl, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, выход >99%) в виде грязно-белого твердого вещества, которое может быть использовано в последующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-ЭР/МС (m/z) 787 [M+1].
Препарат 18. трет-Бутил 4-[[3-[[3-[[4-[2-(4-карбамоилфенил)этил]-3,5-дифторфенил]карбамоил]4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]фенил]метил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилат
- 19 037376
В круглодонную колбу объемом 500 мл загрузили раствор 4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-трет-бутоксикарбонил2,2-диметил-пиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]2,6-дифторфенил]этил]бензойной кислоты (3,50 г, 4,45 ммоль) и DIPEA (3,1 мл, 17,8 ммоль) в DCM (75 мл). К этому раствору в течение 10 мин небольшими порциями добавили твердый бис(2-оксо-3оксазолидинил)фосфиновый хлорид (1,4 г, 5,3 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Добавили одной порцией 0,5 М раствор NH3 в 1,4-диоксане (40 мл, 22,25 ммоль) и полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавили небольшими порциями дополнительный бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид (0,7 г, 2,7 ммоль) в течение 5 мин и полученную суспензию оставили перемешиваться в течение 12 часов при комнатной температуре. Снова добавили небольшими порциями дополнительный бис(2-оксо-3оксазолидинил)фосфиновый хлорид (0,7 г, 2,7 ммоль) в течение 5 мин и полученную суспензию оставили перемешиваться в течение 12 часов при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь распределили между 300 мл 5% водного раствора NaHCO3 и 50 мл DCM. Слои разделили и водный слой дважды экстрагировали дополнительным количеством DCM (2 х 100 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным NaCl, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали досуха под вакуумом. Полученный желтый пенистый остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 10-12% ацетона/DCM; подвижную фазу затем переключили на 35% MeOH/DCM. Собранные фракции, содержащие желаемый продукт, объединили и концентрировали при пониженном давлении, а остаток растерли с DCM. Полученное твердое вещество собрали фильтрацией и высушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. Измельченный в порошок фильтрат извлекли и упарили досуха под вакуумом. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 5-10% MeOH в DCM, и собранные фракции, содержащие желаемый продукт, объединили, упарили и добавили к материалу, полученному в результате первой очистки, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (2,43 г, выход 70%). 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ 1,05 (с, 6H), 1,39 (с, 9H), 1,68-1,90 (м, 4H), 2,29 (м, 2H), 2,70 (м, 4H), 2,89 (м, 4H), 3,14 (с, 2H), 3,28 (с, 2H), 3,51 (с, 2H), 7,16-7,34 (м, 3H), 7,36-7,58 (м, 4H), 7,68-7,73 (м, 3H), 7,90 (м, 2H), 10,00 (с, 1H), 11,49 (с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 786 [M+1].
Препарат 19. Дигидрохлорид N-[4-[2-(4-карбамоилфенил)этил]-3,5-дифторфенил]-2-[[3-[(2,2диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбоксамида
NH2 SNH
С1Н
С1Н
Раствор трет-бутил 4-[[3-[[3-[[4-[2-(4-карбамоилфенил)этил]-3,5-дифторфенил]карбамоил]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]фенил]метил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилата (2,43 г, 3,1 ммоль) в смеси DCM (80 мл) и MeOH (8 мл) в 250 мл круглодонной колбе тщательно дегазировали в атмосфере азота и по каплям в течение 10 мин добавили 4 н. раствор HCl в 1,4-диоксане (16 мл, 62 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удалили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого гигроскопичного твердого вещества (2,45 г, >99%), которое может быть использовано на следующей стадии без дополнительной очистки.
Препарат 20. Метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоат
В 5 мл микроволновый реакционный сосуд загрузили метил 4-[2-[4-[[2-[[3-(хлорметил)бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат (225 мг, 361 ммоль) и раствор 1,3,3-триметилпиперазина (65 мг, 0,488 ммоль) и DIPEA (0,25 мл, 1,4 ммоль) в 3 мл ACN. Полученную желтую суспензию нагревали в микроволновом устройстве для синтеза BIOTAGE®
- 20 037376
Initiator при 110°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток распределили между 5% водным NaHCO3 (75 мл) и DCM (25 мл). Органический слой отделили, водный слой экстрагировали DCM (2 х 25 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным NaCl (25 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 20-50% смеси 10% 7 н. NH3/MeOH в dcm в MTBE, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (195 мг, выход 76%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6): δ 1,11 (два с, 6H), 1,90-1,64 (м, 4H), 2,25-1,94 (м, 4H), 2,40-2,26 (м, 2H), 2,50 (при остаточном DMSO-резонансе, 3H), 2,79-2,60 (ушир.с, 4H), 2,92 (с, 4H), 3,77-3,76 (ушир, 2H), 3,84 (с, 3H), 7,32 (м, 2H), 7,60-7,36 (м, 4H), 7,79-7,67 (м, 1H), 7,87 (м, 3H), 9,99 (с, 1H), 11,46 (с, 1H). ЖХ-ЭР/MC (m/z) 715[M+1].
Препарат 21. трет-Бутил 4-[(3-метокси-3-оксопропил)карбамоил]-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилат
В 20 мл сцинтилляционный сосуд загрузили раствор трет-бутил-2,2-диметилпиперазин-1карбоксилата (500 мг, 2,29 ммоль) в DCM (12 мл) и охладили на ледяной бане. При охлаждении добавили DIPEA (1,20 мл, 6,86 ммоль) с последующим добавлением по каплям в течение 5 мин раствора метил 3-изоцианатпропаноата (404 мг, 2,97 ммоль) в DCM (3 мл). Полученной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь разбавили 5% водной лимонной кислотой (100 мл) и DCM (25 мл), и слои разделили. Водный слой экстрагировали DCM (2 х 25 мл). Органические экстракты объединили, промыли насыщенным водным NaCl (25 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 30-53% ацетона в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного густого масла (726 мг, материал содержит ~10% остаточного DCM, выход 83%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (399,8 МГц, CDCl3): δ 1,34 (с, 6H), 1,45 (с, 9H), 2,58-2,48 (м, 2H), 3,37 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,54-3,43 (м, 4H), 3,75-3,62 (м, 5H), 5,08-4,99 (м, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 344 [M+1].
Препарат 22. Гидрохлорид метил 3-[(3,3-диметилпиперазин-1-карбонил)амино]пропаноата /—у О О—
HN
О \ н
НС1
В 20 мл сцинтилляционный флакон, содержащий раствор трет-бутил 4-[(3-метокси-3-оксопропил) карбамоил]-2,2-диметилпиперазин-1-карбоксилата (250 мг, 0,65 ммоль) в DCM (7 мл), по каплям при перемешивании добавили 4н. соляную кислоту в диоксане (1,63 мл, 6,54 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали под вакуумом, а остаток высушили под вакуумом до с получением указанного в заголовке соединения в виде гигроскопичного белого твердого вещества, которое используется на следующей стадии в виде такого как есть. ЖХ-ЭР/МС (m/z) 244 [M+1].
Препарат 23. Метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-[(3-метокси-3-оксопропил)карбамоил]-2,2диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил] этил]бензоат
В 5 мл микроволновый реакционный сосуд загрузили метил 4-[2-[4-[[2-[[3-(хлорметил)бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат (180 мг, 0,29 ммоль), раствор гидрохлорида метил 3-[(3,3-диметилпиперазин-1-карбонил)амино]пропаноата (162 мг, 0,58 ммоль) и N,N-DIPEA (0,202 мл, 1,16 ммоль) в смеси 3 мл ACN и 0,5 мл MeOH. Полученную желтую суспензию нагревали в микроволновом устройстве для синтеза BIOTAGE® Initiator при 110°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток распределили между 5% водным NaHCO3 (75 мл) и DCM (25 мл). Органический слой отделили; водный слой экстрагировали DCM (2 х 25 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным NaCl (25 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии над диоксидом кремния C-18, элюируя градиентом 15-80% смеси 0,1% муравьиной кислоты/ACN в 0,1% муравьиной кuслоте/H2O в течение 15 мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого твердого вещества (81 мг, выход 34%) после выпаривания растворителя. ЖХ-ЭР/МС (m/z) 830 [M+1].
Препарат 24. трет-Бутил 3-[[3-[[3-[[3,5-дифтор-4-[2-(4-метоксикарбонилфенил)этил]фенил]карбамоил]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]фенил]метил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат
В 20 мл микроволновый реакционный сосуд загрузили метил 4-[2-[4-[[2-[[3-(хлорметил)бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифтор-фенил]этил]бензоат (1,80 г, 2,89 ммоль) и раствор трет-бутил 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (760 мг, 3,47 ммоль) и DIPEA (1,01 мл, 5,78 ммоль) в ACN (12 мл). Полученную желтую суспензию нагревали в микроволновом устройстве для синтеза BIOTAGE® Initiator при 110°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток распределили между 5% водным NaHCO3 (150 мл) и DCM (50 мл). Органический слой отделили, водный слой экстрагировали DCM (2 х 50 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным NaCl (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 15-45% EtOAc в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (2,23 г, выход 97%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6): δ 1,38 (с, 9H), 1,95-1,60 (м, 8H), 2,16 (д, J=10,0 Гц, 2H), 2,57 (д, J=10,0 Гц, 1H), 2,70 (ушир.с, 4H), 2,92 (с, 4H), 3,51 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 4,08-3,96 (м, 2H), 7,35-7,26 (м, 2H), 7,45-7,35 (м, 2H), 7,58-7,45 (м, 2H), 7,79-7,72 (м, 1H), 7,92-7,79 (м, 3H), 10,00 (с, 1H), 11,41 (с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 799 [M+1].
Препарат 25. Дигидрохлорид метил 4-[2-[4-[[2-[[3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-илметил)бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоата
В атмосфере N2, к 250 мл RBF, содержащего раствор трет-бутил 3-[[3-[[3-[[3,5-дифтор-4-[2-(4метоксикарбонилфенил)этил]фенил]карбамоил]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]фенил] метил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (2,23 г, 2,79 ммоль) в DCM (45 мл), при перемешивании по каплям добавили 4н. соляную кислоту в диоксане (7,0 мл, 28 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, концентрировали под вакуумом, а остаток высушили под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтоватого твердого вещества, которое используется на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-ЭР/МС (m/z) 699 [M+1].
Препарат 26. Метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(метилкарбамоил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан3 -ил] метил] бензоил] амино] бензотиофен-3 -карбонил] амино] фенил] этил] бензоат
- 22 037376
В сцинтилляционный флакон объемом 20 мл загрузили метил 4-[2-[4-[[2-[[3-(3,8-диазабицикло [3.2.1]октан-3-илметил)бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат дигидрохлорид (1,04 г, 1,27 ммоль), DCM (8 мл) и TEA (0,89 мл, 6,4 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре до растворения всех твердых веществ. При перемешивании по каплям добавили раствор метиламиноформилхлорида (144 мг, 1,46 ммоль) в 2 мл DCM и продолжили перемешивание еще в течение 15 мин. Смесь RXN разбавили 5% водным раствором NaHCO3 (150 мл) и DCM (50 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали DCM (2 х 50 мл). Органические экстракты объединили, промыли насыщенным водным раствором NaCl (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния C-18, элюируя градиентом 10-20% смеси 5% MeOH в 10 мМ бикарбонате аммония в ACN в течение 5 мин и 20-80% смеси 5% MeOH в 10 мМ бикарбонате аммония в ACN в течение 15 мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (53 мг, выход 68%) после выпаривания растворителя. Указанное в заголовке соединение выделили в виде микрокомпонента смеси в виде желтовато-зеленого твердого вещества (177 мг, выход 17%). Указанный материал используется на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ-ЭР/МС (m/z) 752 [M+1].
Препарат 27. Метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат
Раствор трет-бутил 4-[[3-[[3-[[3,5-дифтор-4-[2-(4-метоксикарбонилфенил)этил]фенил]карбамоил]4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]фенил]метил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилата (480 мг, 0,599 ммоль) в DCM (5 мл) перемешивали при комнатной температуре и через шприц добавили 4н. HCl в диоксане (4 мл, 16 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, в течение которых образовался осадок. Полученную смесь концентрировали под вакуумом до светло-желтого твердого вещества, затем дополнительно высушили под вакуумом высокого разрежения при температуре окружающей среды в течение 16 ч с получением 464 мг промежуточной гидрохлоридной соли в виде светло-желтого твердого вещества. Это твердое вещество распределили между насыщенным бикарбонатом натрия и этилацетатом. Слои разделили и водную часть промыли дополнительной порцией этилацетата. Объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия, декантировали, затем концентрировали под вакуумом и высушили под вакуумом при 55°C в течение 16 ч с получением указанного в заголовке продукта в виде желтокоричневого твердого вещества (323 мг, 0,461 ммоль, выход 77%). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 701 [M+1].
Препарат 28. Метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-ацетил-2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат
- 23 037376
Раствор метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоата (226 мг, 0,322 ммоль) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при комнатной температуре и обработали ацетилхлоридом (46 мкл, 0,645 ммоль). К полученной смеси медленно добавили насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (5 мл). Смесь быстро перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем разбавили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и дихлорметаном (15 мл). Слои разделили, и органический слой высушили сульфатом магния. Смесь отфильтровали, а осадок на фильтре дихлорметаном. Полученный фильтрат высушили под вакуумом. Неочищенный продукт очистили методом флэшхроматографии с нормальной фазой, элюируя этилацетатом/гексанами 3:1 в изократических условиях, собирая фракции при 240 нМ. Фракции, содержащие продукт, объединили и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого светло-желтого вещества (169 мг, 227 ммоль, выход 71%). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 741 [M-1].
Препарат 29. Метил 4-(2,6-дифтор-4-(2-(3-(((1R,5S)-8-пентаноил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил)метил)бензамидо)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоксамидо)фенэтил)бензоат о
К раствору метил 4-(4-(2-(3-(((1R,5S)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)бензамидо)-4,5,6,7тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоксамидо)-2,6-дифторфенэтил)бензоат дигидрохлорида (200 мг, 0,24 ммоль) и TEA (0,145 мл, 4,0 экв., 1,04 ммоль) в 2,60 мл DCM через шприц добавили пентаноилхлорид, растворенный в 0,5 мл DCM (87 мг, 1,5 экв., 0,39 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток распределили между водой (15 мл) и EtOAc (10 мл). Органический слой отделили, водный слой экстрагировали EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным NaCl (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением желаемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (214 мг, выход 100%). ЖХЭР/МС (m/z) 783 [M+1].
Препарат 30. Метил 4-(4-(2-(3-(((1R,5S)-8-(диметилглицил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил) метил)бензамидо)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоксамидо)-2,6-дифторфенэтил)бензоат о
I
Раствор метил 4-[2-[4-[[2-[[3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-илметил)бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат дигидрохлорида (200 мг, 0,2592 ммоль), 2-(диметиламино)уксусной кислоты (40 мг, 0,39 ммоль), триэтиламина (4 экв., 1,037 ммоль), EDCI (74 мг, 1,5 экв., 0,39 ммоль) и 1-гидрокси-7-азобензотриазола (53 мг, 1,5 экв., 0,39 ммоль) в DCM (2,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток распределили между водой (15 мл) и EtOAc (10 мл). Органический слой отделили, водный слой экстрагировали EtOAc (2 x 10 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным NaCl (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очистили методом колоночной хроматографии (05% MeOH/DCM) с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (135 мг, выход 66%). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 785 [M+1].
Препарат 31. Метил 4-[[3-[[3-[[3,5-дифтор-4-[2-(4-метоксикарбонилфенил)этил]фенил]карбамоил]4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]фенил]метил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилат
- 24 037376
К раствору метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-диметилпиперазин-1 -ил)метил] бензоил] амино] -4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат дигидрохлорида (200 мг, 0,26 ммоль) и TEA (0,146 мл, 1,03 ммоль) в 3 мл DCM добавили по каплям метилхлорформиат (36 мг, 0,39 ммоль) в 1 мл DCM. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили разбавленным EtOAc и распределили с водой. Продукт экстрагировали EtOAc. Все органические вещества объединили, промыли рассолом, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 0-30% смеси EtOAc в гексанах, с получением желаемого продукта в виде рыжевато-коричневой пены (157 мг, выход 80%) после выпаривания растворителя. ЖХ-ЭР/МС (m/z) 757 [M-1].
Препарат 32. Метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-диметил-4-(метилсульфамоил)пиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат
К раствору метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-диметилпиперазин-1 -ил)метил] бензоил] амино] -4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат дигидрохлорида (201 мг, 0,26 ммоль) и TEA (0,146 мл, 1,03 ммоль) в 3 мл DCM добавили по каплям N-метилсульфамоилхлорид (50 мг, 0,39 ммоль) в 1 мл DCM. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили разбавленным EtOAc и распределили с водой. Продукт экстрагировали EtOAc. Все органические вещества объединили, промыли рассолом, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 0-50% смеси EtOAc в гексанах, с получением желаемого продукта в виде рыжевато-коричневой пены (55 мг, выход 27%) после выпаривания растворителя. ЖХ-ЭР/МС (m/z) 792 [M-1].
Препарат 33. Метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-[1-(метоксиметил)циклопропанкарбонил]-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино] фенил]этил]бензоат
Раствор метил 4-[2-[4-[[2-[[3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-илметил)бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат дигидрохлорида (150 мг, 0,194 ммоль), 1-(метоксиметил)циклопропанкарбоновой кислоты (30 мг, 0,233 ммоль), триэтиламина (4 экв., 0,972 ммоль), EDCI (56 мг, 1,5 экв., 0,29 ммоль) и 1-гидрокси-7-азобензотриазола (39 мг, 1,5 экв., 0,29 ммоль) в DCM (2,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток распределили между водой и EtOAc. Органический слой
- 25 037376 отделили, водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли насыщенным водным NaCl, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очистили методом колоночной хроматографии (0-100% EtOAc/гексаны) с получением желаемого продукта в виде белой пены (128 мг, выход 81%). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 810 [M-1].
Препарат 34. Метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетил]-3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-3 -ил]метил] бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3 -карбонил] амино]фенил]этил]бензоат
Раствор метил 4-[2-[4-[[2-[[3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-илметил)бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат дигидрохлорида (200 мг, 0,26 ммоль), 2-(4-метилпиперазин-1-ил)уксусной кислоты (62 мг, 0,39 ммоль), основание Хунига (0,17 г, 1,30 ммоль) и HATU (127 мг, 0,32 ммоль) в DMF (2,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток распределили между водой и EtOAc. Органический слой отделили, водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промыли насыщенным водным NaCl, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очистили методом колоночной хроматографии (010% MeOH/DCM) с получением желаемого продукта в виде белой пены (220 мг, выход 100%). ЖХЭР/МС (m/z) 840 [M+1].
Препараты 35-41, приведенные ниже, получили способом, по существу, аналогичным способу получения препарата 29.
Препарат 35
Метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(тетрагидропиран-4-илкарбамоил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]ок тан-3-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоат получили с использованием 4-изоциантотетрагидропирана, выход 52%, МС (m/z) 824 [M-1].
Препарат 36
Метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(8-ацетил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат - получили с использованием ацетилхлорида, выход 83%, МС (m/z) 741 [M+1]
- 26 037376
Препарат 37
Метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(2-метоксиэтилсульфонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил] метил] бензоил] амино] -4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3 -карбонил] амино] фенил]этил] бензоат - получили с использованием 2-метоксиэтансульфонилхлорида, выход 64%, МС (m/z) 820 [M-1].
Препарат 38
Метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(2-метоксиэтилкарбамоил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил] метил] бензоил] амино] -4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3 -карбонил] амино] фенил]этил] бензоат - получили с использованием 1-изоцианат-2-метоксиэтана, выход 95%, МС (m/z) 800 [M+1].
Препарат 39
Метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(4-метоксибутилкарбамоил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3 -карбонил]амино]фенил]этил]бензоат - получили с использованием 1-изоцианат-4-метоксибутана, выход 90%, МС (m/z) 827 [M-1].
Препарат 40
Метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[[8-[бис(2-метоксиэтил)карбамоил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метил] бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат - получили с использованием N,N-бис(2-метоксиэтил)карбамоилхлорида, выход 54%, МС (m/z) 857 [M-1].
Препарат 41
- 27 037376
Метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(2-метилпропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3 -ил]метил] бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоат - получили с использованием 2-метилпропаноилхлорида, выход 100%, МС (m/z) 767 [M-1].
Препарат 42. трет-Бутил 4-[[3-[[3-[[3,5-дифтор-4-[2-(4-метоксикарбонилфенил)этил]фенил]карбамоил]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]фенил]метил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилат
В микроволновый реакционный сосуд объемом 20 мл загрузили метил 4-[2-[4-[[2-[[3-(хлорметил) бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат (1,85 г, 2,97 ммоль), трет-бутил 3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилат (0,91 г, 4,16 ммоль), и DIPEA (2,07 мл, 11,9 ммоль) в 15 мл ACN. Полученную желтую суспензию нагревали в микроволновом устройстве для синтеза BIOTAGE® Initiator при 110°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток распределили между 5% водным NaHCO3 (150 мл) и DCM (50 мл). Органический слой отделили, водный слой экстрагировали DCM (2 х 25 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным NaCl (50 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом 0-100% смеси DCM/ацетона в гексане 9:1 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,63 г, выход 69%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ 1,04 (с, 6H), 1,38 (с, 9H), 1,81-1,74 (м, 4H), 2,28 (т, J=5,0 Гц, 2H), 2,70 (ушир.с, 4H), 2,91 (с, 4H), 3,13 (с, 2H), 3,26 (с, 2H), 3,52 (с, 2H), 3,84 (с, 3H), 7,31 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,447,39 (м, 2H), 7,55-7,46 (м, 2H), 7,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,87 (м, 3H), 9,99 (с, 1H), 11,49 (с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 801 [M+1].
Препарат 43. Метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат дигидрохлорид
Раствор трет-бутил 4-[[3-[[3-[[3,5-дифтор-4-[2-(4-метоксикарбонилфенил)этил]фенил]карбамоил]4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]фенил]метил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилата (1,13 г, 1,41 ммоль) в DCM (14,1 мл) перемешивали при комнатной температуре и через шприц добавили 4н. HCl в диоксане (3,5 мл, 14,1 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали досуха при пониженном давлении. Твердое вещество растерли с DCM/Et2O, полученный осадок собрали вакуумной фильтрацией, а осадок на фильтре высушили в вакуумной печи при 50°C с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,93 г, 1,20 ммоль, выход 85%). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 701 [M+1].
Препарат 44. Метил 4-[2-[4-[[2-(трет-бутоксикарбониламино)бензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6дифторфенил]этил]бензоат
- 28 037376
В круглодонную колбу загрузили 2-(трет-бутоксикарбониламино)бензотиофен-3-карбоновую кислоту (2,60 г, 8,87 ммоль), метил 4-[2-(4-амино-2,6-дифтор-фенил)этил]-бензоат (2,35 г, 8,07 ммоль) и 30 мл CH2Cl2. Полученную суспензию охладили на ледяной/водяной бане и по каплям добавили DIPEA (5,63 мл, 32,3 ммоль) с получением мутного желто-коричневого раствора. В течение 30 мин при 0°C небольшими порциями добавили твердый бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид (2,57 г, 10,1 ммоль). Затем реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 ч. Добавили дополнительное количество твердой 2-(трет-бутоксикарбониламино)бензотиофен-3карбоновой кислоты (1,3 г, 4,43 ммоль) с последующим добавлением дополнительного количества DIPEA (2,8 мл) и твердого бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинового хлорида (1,3 г, 5,1 ммоль) небольшими порциями в течение 5 мин. Полученную мутную коричневую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили 40 мл метиленхлорида, а затем промыли 5% водной лимонной кислотой (150 мл), рассолом (2 х 25 мл). Органический слой отделили и высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное коричневое пенистое твердое вещество очистили методом флэш-хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, выход 48%). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 565 [M-1].
Препарат 45. Метил 4-[2-[4-[(2-аминобензотиофен-3-карбонил)амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат гидрохлорид
В круглодонную колбу загрузили метил 4-[2-[4-[[2-(трет-бутоксикарбониламино)бензотиофен-3карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат (2,2 г, 3,9 ммоль) в 30 мл CH2Cl2. Добавили по каплям 4н. HCl в диоксане (9,7 мл, 39 ммоль). Полученной смеси дали постоять при комнатной температуре в течение 12 ч. Светло-желтую суспензию концентрировали досуха под вакуумом с получением 2,0 г (100%) указанного в заголовке соединения. ЖХ-ЭР/МС (m/z) 467 [M+1].
Препарат 46. Метил 4-[2-[4-[[2-[[3-(хлорметил)бензоил]амино]бензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6дифторфенил]этил]бензоат
В круглодонную колбу загрузили метил 4-[2-[4-[(2-аминобензотиофен-3-карбонил)амино]-2,6дифторфенил]этил]бензоат;гидрохлорид (2 г, 3,976 ммоль) в 24 мл CH2Cl2. Полученную суспензию охладили до 0°C на ледяной бане. Добавили по каплям пиридин (0,804 мл, 9,940 ммоль). К полученной желтой суспензии в течение 5 мин добавили по каплям раствор 3-(хлорметил)-бензоилхлорида (0,622 мл, 4,374 ммоль) в 6 мл CH2Cl2 с получением темно-желтого раствора, которому дали прогреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили 75 мл 10% водного NaHCO3. Водный слой промыли CH2Cl2 (2 х 25 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным рассолом, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растерли с использованием 20 мл EtOH. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем отфильтровали с получением 2,2 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-ЭР/МС (m/z) 617 [M-1].
Препарат 47. Метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1 -ил]метил] бензоил] амино]бензотиофен-3-карбонил] амино]фенил]этил]бензоат
- 29 037376
В микроволновую колбу загрузили метил 4-[2-[4-[[2-[[3-(хлорметил)бензоил]амино]бензотиофен-3карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат (0,98 г, 1,6 ммоль), N-(4-гидроксибутил)-3,3диметилпиперазин-1-карбоксамид;гидрохлорид (0,59 г, 2,2 ммоль) и раствор DIPEA (1,1 мл, 6,3 ммоль) в 12 мл CH3CN. Реакционную смесь нагревали до 110°C в микроволнах в течение 4 ч. Полученный желтый раствор охладили до комнатной температуры и концентрировали досуха под вакуумом. Остаток распределили между 25 мл CH2Cl2 и 75 мл 5% водного NaHCO3. Органический слой промыли насыщенным рассолом, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. 1,3 г (100%) указанного в заголовке соединения получили в виде желтого пенистого твердого вещества. ЖХ-ЭР/МС (m/z) 812 [M+1].
Пример 1. 4-[2-[2,6-Дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил] метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойная кислота
В сцинтилляционный флакон объемом 30 мл загрузили метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоат (196 мг, 0,24 ммоль), моногидрид гидроксида лития (17,2 мг, 0,72 ммоль), THF (4 мл), MeOH (2 мл) и H2O (2 мл). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавили 4 мл H2O и концентрировали при пониженном давлении приблизительно до 1/2 объема. Водный раствор 1н. HCl добавили по каплям для получения густой грязно-белой суспензии, которую выпарили под вакуумом досуха. Полученный остаток очистили методом хроматографии с обращенной фазой на диоксиде кремния C-18, элюируя градиентом 0-100% смеси 5% NH4HCO3 в H2O/ACN с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (82,5 мг, выход 41%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ 1,05 (с, 6H) 1,37-1,42 (м, 4H), 1,74-1,85 (м, 4H), 2,25-2,30 (м, 2H), 2,64-2,76 (м, 4H), 2,91 (с, 4H), 2,96-3,02 (м, 2H), 3,12-3,15 (м, 2H), 3,17-3,25 (м, 2H), 3,35-3,40 (м, 2H), 3,51 (с, 2H), 4,36 (т, J=5,1 Гц, 1H), 6,36 (т, J=5,4 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,45-7,55 (м, 4H), 7,74-7,79 (м, 1H), 7,84-7,87 (м, 4H), 10,01 (с, 1H), 11,45 (с, 1H), 12,82 (ушир.с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 802 [M+1].
Высушенную распылением порошковую твердую дисперсию 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты получили в виде аморфного продукта, содержащего 30% двунатриевой соли 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил] бензойной кислоты/ 70% PVP-VA (поливинилпирролидон-винилацетата). Все материалы тестировали методом ионообменной хроматографии, и показано, что они соответствуют предполагаемой стехиометрии. Катионообменная хроматография с детекцией по светорассеянию испарённого образца (ELSD) используется для количественного определения уровней натрия в активном фармацевтическом ингредиенте (API) 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил] бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоте и в твердом дисперсионном составе этого активного фармацевтического ингредиента. Катионообменную хроматографию (ВЭЖХ) проводят в следующих условиях: ELSD: 60°C, насос: 2,0 мл/мин, азот: 1,4 л/мин, температура колонки: 30°C, колонка: PHENOMENEX® LUNA® 5 мк SCX 100А (15 х 4,6 мм, 5 мкм), объем впрыска: 50 мкл, подвижная фаза А: 0,1 М буферный раствор формиата аммония, pH 4,5, подвижная фаза В: 100% ACN, время работы: 4 мин.
Масштабирование двунатриевой соли 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино] фенил]этил]бензойной кислоты проводят посредством помещения 126 мг 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты, нейтрального основания, в 5 мл ацетона при 60°C при перемешивании со скоростью 1000 об/мин, в результате чего образуется суспензия белого твердого вещества. Добавили 18 мкл гидроксида натрия (2,17 эквивалента). Образец стал желтым,и микроскопия в поляризованном свете показала полуаморфное твердое вещество. Желтое твердое вещество выделили вакуумной фильтрацией с получением осадка ярко-желтого материала. Восстановилось 102 мг. Порошковая рентгеноструктурная кристаллография (XRD) показала недостаточно кристаллическое
- 30 037376 твердое вещество.
Твердая дисперсия двунатриевой соли 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)2,2-диметилпиперазин-1 -ил] метил] бензоил] амино] -4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3 -карбонил] амино] фенил]этил]бензойной кислоты, составлена как 30% двунатриевой соли 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты / 70% PVP-VA. Масштабирование высушенной распылением твердой дисперсии, содержащей 30% загрузки лекарственного средства из 4-[2-[2,6дифтор-4-[ [2-[[3-[ [4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1 -ил] метил] бензоил] амино] 4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты провели помещением 1040,5 мг 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил] бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты, нейтрального основания и 2426,7 мг PVP-VA в 50 мл метанола. Материал перемешивали, в результате чего получили белую суспензию. К суспензии добавили 0,519 мл 5н. гидроксида натрия (2,0 мол. экв.) и диспергировали ультразвуком в ванне до образования прозрачного желтого раствора. Раствор медленно закачали в распылительную сушилку с потоком горячего азота, в результате чего получили твердый порошок, который собрали и дополнительно высушили в вакуумной печи при 50°C под вакуумом в течение ночи. Условия сушки распылением следующие:
| Оборудование | Водяная баня | Масляная баня | Азот | Начальная темп. | Конечная темп. |
| Настройка | 60° С | 200° С | 60 фунтов/кв.дюйм (413,7 кПа) | 45° С | 50° С |
Обнаружено, что извлеченный материал, высушенный распылением, представляет собой микроскопические не обладающие свойствами двойного лучепреломления частицы диаметром приблизительно 2,5 мкм.
Наблюдаемые уровни натрия в активном фармацевтическом ингредиенте и твердом дисперсионном составе активного фармацевтического ингредиента представлены ниже:
| Материал | Теоретический % натрия | Наблюдаемый % натрия (п= 3) |
| Пример 1, двунатриевая соль | 5,43 | 5,59 |
| Пример 1, двунатриевая соль, твердая дисперсия | 1,63 | 1,73 |
Пример 2. 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2- [3-[[4-(3-гидроксипропил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил] бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойная кислота
К раствору метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат дигидрохлорида (214,6 мг, 0,28 ммоль), DIPEA (0,097 мл, 0,55 ммоль) в DCM (4 мл) добавили 3-[(трет-бутилдиметилсилил) окси]-1пропанал (55 мг, 0,28 ммоль) и AcOH (25 мкл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавили одной порцией триацетоксиборгидрид натрия (0,12 г, 0,55 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, разбавили 10% водным NaHCO3 (75 мл) и DCM (25 мл), и слои разделили. Водный слой экстрагировали DCM (2 х 25 мл). Органические экстракты объединили, промыли насыщенным водным NaCl (25 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в DCM (3 мл) и добавили 4 М HCl в 1,4-диоксане. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Органический растворитель удалили при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Материал растворили в MeOH (2 мл) и добавили LiOH (0,36 г, 1,4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавили H2O (4 мл) и концентрировали при пониженном давлении до около 50% объема. Добавили водный раствор 1н. HCl (5 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматогра
- 31 037376 фии на диоксиде кремния C-18, элюируя градиентом 15-20% смеси 0,1% муравьиной кислоты/СН3СХ в 0,1% муравьиной кислоте/H2O в течение 5 мин, затем градиентом 20-50% смеси 0,1% муравьиной кислоты/СН3СХ в 0,1% муравьиной кислоте/H2O в течение 20 мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде соли мономуравьиной кислоты (73 мг, выход 33%) в виде желтого твердого вещества после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6): δ 1,10 (с, 6H), 1,55 (квинтет, J=6,7 Гц, 2H), 1,85-1,69 (м, 4H), 2,41-2,09 (м, 8H), 2,81-2,61 (м, 4H), 2,91 (с, 4H), 3,65-3,36 (м, 4H), 7,29 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,57-7,36 (м, 4H), 7,75-7,72 (м, 1H), 7,94-7,80 (м, 3H), 8,15 (с, 1H), 11,1-9,1 (ушир, 3H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 745 [M+1].
Пример 3. 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[бис(2-Метоксиэтил)сульфамоил]-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил] бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойная кислота о
Раствор метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[бис(2-метоксиэтил)сульфамоил]-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифтор-фенил]этил]бензоата (148,4 мг, 0,17 ммоль) и LiOH (0,016 г, 0,66 ммоль) в смеси THF:MeOH:H2O 2:1:1 (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили H2O (2 мл), концентрировали при пониженном давлении до ~ 1/3 объема, и добавили 1н. HCl (4 мл). Затем смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, и полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния C-18, элюируя градиентом 15-20% смеси 0,1% муравьиной кислоты/СН3СХ в 0,1% муравьиной кислоте/H2O в течение 5 мин, затем градиентом 20-50% смеси 0,1% муравьиной кислоты/СН3СХ в 0,1% муравьиной кислоте/H2O в течение 20 мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (99,0 мг, выход 67,8%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (с, 6H), 1,87-1,70 (м, 4H), 2,44-2,36 (м, 2H), 2,76-2,64 (м, 4H), 3,02-2,91 (м, 8H), 3,24 (с, 6H), 3,36-3,31 (м, 4H), 3,44 (т, J=5,8 Гц, 4H), 3,54-3,49 (ушир.с, 2H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,59-7,39 (м, 4H), 7,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,90-7,81 (м, 3H), 10,01 (с, 1H), 11,47 (с, 1H), 12,83 (с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 883 [M+1].
Пример 4. 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(3-карбоксипропил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойная кислота о
Смесь метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-метокси-4-оксобутил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил] метил] бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензо -тиофен-3 -карбонил] амино]фенил] этил] бензоата (120,8 мг, 0,14 ммоль) и LiOH (0,017 г, 0,71 ммоль) в смеси THF:MeOH:H2O 2:1 (4 мл ) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученный раствор разбавили H2O (2 мл), а затем концентрировали до ~ 1/3 объема при пониженном давлении. Добавили водный раствор 1н. HCl (4 мл), а растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния C18, элюируя градиентом 15-20% смеси 0,1% муравьиной кислоты/СН3СХ в 0,1% муравьиной кислоте/H2O в течение 5 мин, затем градиентом 20-50% смеси 0,1% муравьиной кислоты/СН3СХ в 0,1% муравьиной кислоте/H2O в течение 20 мин с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (72,5 мг, выход 62,3%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ 1,11 (с, 6H), 1,68-1,55 (м, 2H), 1,88-1,69 (м, 4H), 2,40-2,03 (м, 10H), 2,79-2,61 (м, 4H), 2,91 (с, 4H), 3,70-3,40 (м, 2H), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,58-7,36 (м, 4H), 7,79-7,69 (м, 1H), 7,92-7,79 (м, 3H), 10,00 (ушир.с, 1H), 11,45 (ушир.с, 1H), 12,54 (ушир, 2H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 773 [M+1].
- 32 037376
Пример 5. 4-[2-[2,6-Дифтор-4-[ [2-[[3-[[4-(3 -метоксипропил) -2,2-диметилпиперазин-1 -ил]метил] бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойная кислота, соль муравьиной кислоты
Смесь метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(3-метоксипропил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил] бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоата (22,7 мг, 0,029 ммоль) и LiOH (7 мг, 0,3 ммоль) в смеси THF:MeOH:H2O 2:1:1 (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную смесь разбавили H2O (3 мл) и концентрировали до ~1/2 объема при пониженном давлении. Добавили водный раствор 1н. HCl (5 мл), а растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния C-18, элюируя градиентом 15-70% в течение 10 мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (16,2 мг, выход 68,3%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ 1,11 (с, 6H), 1,68-1,55 (м, 2H), 1,88-1,69 (м, 4H), 2,43-2,07 (м, 6H), 2,79-2,62 (м, 4H), 2,91 (с, 4H), 3,20 (с, 3H), 3,62-3,23 (м,6И), 7,29 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,58-7,36 (м, 4H), 7,79-7,68 (м, 1H), 7,85 (д, J=8,2 Гц, 3H), 8,14 (с, 1H), 10,00 (ушир.с, 1H), 11,45 (ушир.с, 1H), 13,14-12,45 (ушир, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 759 [M+1].
Пример 6. 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(2-Аминацетил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойная кислота
В микроволновую реакционную пробирку объёмом 25 мл загрузили метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[2(трет-бутоксикарбониламино)ацетил]-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат (0,451 г, 0,53 ммоль), THF (12 мл), MeOH (8 мл) и 1 н. LiOH в THF (2,5 мл, 2,5 ммоль). Смесь нагревали в микроволновой печи при 100°C в течение 30 мин. К этой смеси добавили 1н. водную HCl (2,5 мл) и полученную смесь перемешивали в потоке азота до полного испарения летучих веществ. Полученный маслянистый остаток растворили в EtOAc (25 мл), разбавили насыщенным водным NaCl (10 мл) и разделили слои. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали, а осадок на фильтре промыли растворителем. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения (0,431 г) в виде светло-желтого порошка. В круглодонную колбу добавили неочищенное указанное в заголовке соединение (0,422 г, 0,56 ммоль), DCM (25 мл) и 4н. HCl в диоксане (1,25 мл, 5 ммоль). Смесь разбавили THF (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 24 ч, а затем при 50°C в течение 4 ч. В этот момент добавили дополнительную порцию 4н. HCl в диоксане (1,25 мл, 5 ммоль). Продолжали нагревание в течение 2 ч, и охладили смесь до комнатной температуры. Полученную суспензию разбавили гексанами (50 мл) и отфильтровали для сбора неочищенного продукта (364 мг). Неочищенный материал растворили в MeOH/DMSO и очистили ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Waters XBRIDGE® 30 х 75 мм 5 мкм C-18 OBD, элюируя градиентом 27-50% смеси 10 мМ водного бикарбоната аммония/ACN в MeOH при 85 мл/мин в течение 6 мин при мониторном наблюдении при 205 и 237 нм. Соответствующие фракции концентрировали досуха при пониженном давлении и высушили в течение 18 ч при 40°C с получением указанного в заголовке соединения (0,16 г, выход 43%). 1H ЯМР (400,13 МГц, DMSO) δ 7,93 (с, 1H), 7,88-7,79 (м, 3H), 7,46 (т, J=6,3 Гц, 1H), 7,42-7,36 (м, 3H), 7,31-7,28 (м, 2H), 4,00-3,97 (м, 30H, широкий, обмениваемые протоны), 2,89-2,86 (м, 4H), 2,86-2,78 (м, 3H), 2,58-2,54 (м, 2H), 2,51-2,50 (м, 18H, DMSO), 2,44-2,41 (м, 3H), 1,76-1,72 (м, 4H), 1,06 (д, J=12,3 Гц, 6H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 744 [M+1].
Пример 7. 4-[2-[2,6-Дифтор-4- [[2-[[3-[[4-(4-метоксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1 -ил]
- 33 037376 метил] бензоил] амино]-4,5,6,7 -тетрагидробензотиофен-3 -карбонил] амино]фенил]этил] бензойная кислота
Раствор метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-метоксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоата (93 мг, 0,11 ммоль) в смеси THF:MeOH:вода 3:2:1 (3 мл) перемешивали при комнатной температуре при добавлении LiOH (14 мг, 0,56 ммоль) одной порцией. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очи стили методом хроматографии с обращенной фазой на колонке PHENOMENEX® GEMINI-NX® C-18, элюируя градиентом 23-57% смеси 5% MeOH в 10 мМ водном бикарбонате аммония (pH ~ 10) и ACN в течение 7 мин с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого пенистого твердого вещества (83 мг, 91%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ 1,03 (с, 6H), 1,38-1,43 (м, 4H), 1,72-1,76 (м, 4H), 2,22-2,28 (м, 2H), 2,60-2,67 (м, 2H), 2,67-2,75 (м, 2H), 2,88 (с, 4H), 2,95-3,02 (м, 2H), 3,095 (с, 2H), 3,18 (с, 3H); 3,15-3,22 (м, 2H), 3,23-3,28 (м, 2H), 3,49 (с, 2H), 6,34 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,35-7,42 (м, 2H), 7,40-7,48 (м, 1H),), 7,47-7,52 (м, 1H), 7,72-7,77 (м, 1H), 7,81-7,88 (м, 3H), 10,01 (ушир.с, 1H), 11,49 (ушир.с, 1H), 12,75 (ушир.с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 816 [M+1].
Пример 8. 4-[4-[[3-[[3-[[4-[2-(4-Карбамоилфенил)этил]-3,5-дифторфенил]карбамоил]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]фенил]метил]-3,3-диметилпиперазин-1-ил]-4-оксобутановая кислота
К раствору N-[4-[2-(4-карбамоилфенил)этил]-3,5-дифторфенил]-2-[[3-[(2,2-диметилпиперазин-1-ил) метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбоксамид дигидрохлорида (92,0 мг, 0,11 ммоль) в DCM (4 мл) добавили DIPEA (0,1 мл, 0,55 ммоль) с последующим добавлением янтарного ангидрида (160 мг, 1,65 ммоль) всего сразу. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, добавили дополнительный янтарный ангидрид (53,4 мг, 0,05 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 20 мин. Реакционную смесь погасили добавлением MeOH (0,5 мл), летучие вещества удалили под вакуумом, а полученный желтый маслянистый остаток очистили методом хроматографии с обращенной фазой на колонке PHENOMENEX® GEMINI-NX® C18, элюируя градиентом 20-70% смеси 5% MeOH в 10 мМ водном бикарбонате аммония (pH ~ 10) и ACN в течение 6 мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (50,9 мг, выход 61%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ 1,03 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,62-1,89 (м, 4H), 2,28 (м, 1H), 2,30 (м, 1H), 2,40-2,47 (м, 2H), 2,58-2,81 (ушир.м, 4H), 2,88 (с, 4H), 3,27 (с, 2H), 3,30 (м, 2Н, частичное перекрытие с остаточным пиком воды), 3,38 (ушир.с, 2H), 3,54 (с, 2H), 7,19-7,31 (м, 3H), 7,31-7,59 (м, 3H), 7,78 (д, J=8,1 Гц, 3H), 7,92-7,85 (м, 2H), 8,36 (ушир.с, 1H), 8,56 (ушир.с, 1H), 9,99 (ушир.с, 1H), 11,51 (ушир.с, 1H), 11,93 (ушир.с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 786 [M+1].
Пример 9. 4-[2-[2,6-Дифтор-4-[[2-[[3-[(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойная кислота, соль муравьиной кислоты
- 34 037376
Раствор метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоата (167 мг, 0,233 ммоль) и гидроксида лития (22 мг, 0,93 ммоль) в смеси THF:MeOH:H2O 2:1:1(6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой (2 мл), концентрировали при пониженном давлении до ~ 1/3 объема, и добавили 1н. HCl (3 мл). Затем смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, а полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде углерода C-18, элюируя градиентом 15-20% смеси 0,1% муравьиной кислоты/ACN в 0,1% муравьиной кислоте/H2O в течение 5 мин, затем градиентом 20-50% смеси 0,1% муравьиной кислоты/ACN в 0,1% муравьиная кислоте/H2O в течение 20 мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (122 мг, выход 68%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6): δ 1,11 (с, 6H), 1,89-1,67 (м, 4H), 2,15 (с, 3H), 2,41-2,30 (м, 4H), 2,70 (м, 4H), 2,91 (с, 4H), 4,10-3,10 (ушир, 4H), 7,29 (м, 2H), 7,57-7,36 (м, 4H), 7,75 (м, 1H), 7,90-7,81 (м, 3H), 8,15 (с, 1H), 10,8-9,7 (ушир, 1H), 12,9-11,1 (ушир, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 701 [M+1].
Пример 10. 4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-Диметил 4-(метилкарбамоил)пиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойная кислота
В сцинтилляционный флакон объёмом 20 мл загрузили метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил] этил]бензоат дигидрохлорид (145 мг, 0,187 ммоль) и раствор TEA (0,13 мл, 0,94 ммоль) в DCM (2 мл). Полученную суспензию перемешивали до тех пор, пока она не станет прозрачной. Добавили по каплям раствор N-метилкарбамоил хлорида (21 мг, 0,22 ммоль) в 1 мл DCM. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь RXN разбавили 5% водным NaHCO3 (75 мл) и DCM (25 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали DCM (2 х 25 мл). Органические экстракты объединили, промыли насыщенным водным NaCl (25 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал и гидроксида лития (23 мг, 0,94 ммоль) суспендировали в смеси THF:MeOH:H2O 2:1:1 (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой (3 мл), концентрировали при пониженном давлении до ~ 1/3 объёма и добавили 1 н. HCl (4 мл). Затем смесь концентрировали досуха при пониженном давлении и полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде углерода C18, элюируя градиентом 10-15% смеси 0,1% муравьиной кислоты/ACN в 0,1% муравьиная кислоте/H2O в течение 5 мин, затем градиентом 15-50% смеси 0,1% муравьиной кислоты/ACN в 0,1% муравьиной кислоте/H2O в течение 20 мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (108 мг, выход 77%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO d6): δ 1,06 (с, 6H), 1,88-1,65 (м, 4H), 2,27 (с, 2H), 2,55 (д, J=4,3 Гц, 3H), 2,70 (м, 4H), 2,91 (с, 4H), 3,10 (с, 2H), 3,25-3,15 (м, 2H), 3,51 (с, 2H), 6,33 (м, 1H), 7,34-7,24 (м, 2H), 7,59-7,37 (м, 4H), 7,83-7,79 (м, 1H), 7,93-7,80 (м, 3H), 10,02 (ушир.с, 1H), 11,46 (ушир.с, 1H), 12,79 (ушир.с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 744 [M+1].
Пример 11. 4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-Диметил-4-(метилкарбамотиоил)пиперазин-1-ил]метил]бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойная кислота
- 35 037376
В сцинтилляционный флакон объёмом 20 мл загрузили метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил] этил]бензоат дигидрохлорид (165 мг, 0,212 ммоль) и раствор TEA (0,15 мл, 1,1 ммоль) в DCM (3 мл). Полученную суспензию перемешивали до тех пор, пока она не станет прозрачной. Добавили по каплям раствор метилизотиоцианата (18 мг, 0,24 ммоль) в 1 мл DCM. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь RXN разбавили 5% водным NaHCO3 (75 мл) и DCM (25 мл) и слои разделили. Водный слой экстрагировали DCM (2 х 25 мл). Органические экстракты объединили, промыли насыщенным водным NaCl (25 мл), высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный материал и гидроксид лития (26 мг, 1,1 ммоль) суспендировали в смеси THF:MeOH:H2O 2:1:1 (4 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой (3 мл), концентрировали при пониженном давлении до ~ 1/3 объёма и добавили 1н. HCl (4 мл). Затем смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, а полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде углерода C-18, элюируя градиентом 15-20% смеси 0,1% муравьиной кислоты/ACN в 0,1% муравьиной кислоте/H2O в течение 5 мин, затем градиентом 20-60% смеси 0,1% муравьиной кислоты/ACN в 0,1% муравьиной кислоте/H2O в течение 20 мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (73 мг, выход 45%) после выпаривания растворителя. Ή ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6): δ 1,06 (с, 6H), 1,89-1,68 (м, 4H), 2,34 (м, 2H), 2,77-2,61 (м, 4H), 2,99-2,82 (м, 7H), 3,52 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,71 (ушир.с, 2H), 7,35-7,22 (м, 2H), 7,53-7,35 (м, 3H), 7,68-7,53 (м, 2H), 7,80-7,68 (м, 1H), 7,94-7,80 (м, 3H), 10,02 (ушир.с, 1H), 11,47 (ушир.с, 1H), 12,79 (ушир.с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 760 [M+1].
Пример 12. 4-[2-[4-[[2-[[3-[ [4-(2-Карбоксиэтилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1 -ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойная кисло-
Раствор метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-[(3-метокси-3 -оксопропил)карбамоил]-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоата (80 мг, 0,097 ммоль) и гидроксида лития (12 мг, 0,49 ммоль) в смеси THF:MeOH:H2O 2:1:1 (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили H2O (3 мл), концентрировали при пониженном давлении до ~ 1/3 объема и добавили 1н. HCl (2 мл). Затем смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, а полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде углерода C-18, элюируя градиентом 10-15% смеси 0,1% муравьиной кислоты/ACN в 0,1% муравьиной кислоте/H2O в течение 1 мин, затем градиентом 15-50% смеси 0,1% муравьиной кислоты/ACN в 0,1% муравьиной кислоте/H2O в течение 20 мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде грязно-белого твердого вещества (53 мг, выход 68%) после выпаривания растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6): δ 1,05 (с, 6H), 1,88-1,66 (м, 4H), 2,31- 2,20 (м, 2H), 2,42-2,31 (м, 2H), 2,792,60 (м, 4H), 2,91 (с, 4H), 3,11 (м, 2H), 3,27-3,15 (м, 4H), 3,51 (с, 2H), 6,48 (м, 1H), 7,35-7,23 (м, 2H), 7,607,36 (м, 4H), 7,80-7,68 (м, 1H), 7,94-7,80 (м, 3H), 10,02 (ушир.с, 1H), 11,46 (ушир.с, 1H), 12,78-12,15 (ушир, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 802 [M+1].
Пример 13. 4-[2-[2,6-Дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(метилкарбамоил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил] метил]бензоил]амино]бензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойная кислота, соль муравьиной кислоты
- 36 037376
Раствор метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(метилкарбамоил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил] метил]бензоил]амино]бензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоата (100 мг, 0,13 ммоль) и гидроксида лития (15 мг, 0,63 ммоль) в смеси THF:MeOH:H2O 2:1:1 (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили водой (3 мл), концентрировали при пониженном давлении до ~ 1/3 объема и добавили 1н. HCl (3 мл). Затем смесь концентрировали досуха при пониженном давлении, а полученный остаток очистили методом хроматографии на диоксиде кремния C-18, элюируя 10% смеси 0,1% муравьиной кислоты/ACN в 0,1% муравьиной кислоте/H2O в течение 5 мин, затем градиентом 10-65% смеси 0,1% муравьиной кислоты/ACN в 0,1% муравьиной кислоте/H2O в течение 15 мин, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтовато-коричневого твердого вещества (67 мг, выход 67%) после испарения растворителя. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6): δ 1,77-1,57 (м, 2H), 1,97-1,79 (м, 2H), 2,19 (д, J=10,2 Гц, 2H), 2,52 (перекрывается остаточным резонансом dmso, 2H), 2,56 (м, 3H), 2,94 (с, 4H), 3,53 (с, 2H), 4,13 (ушир.с, 2H), 6,37 (м, 1H), 7,65-7,25 (м, 8H), 8,08-7,78 (м, 6H), 8,14 (с, 1H), 10,63 (с, 1H), 11,93 (с, 1H), 12,79 (ушир.с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 738 [M+1].
Пример 14. 4-[2-[2,6-Дифтор-4-[[2-[ [3 - [(4-метоксикарбонил-2,2-диметилпиперазин-1 -ил)метил] бензоил] амино] -4,5,6,7 -тетрагидробензотиофен-3 -карбонил] амино]фенил]этил] бензойная кислота
В сцинтилляционный флакон объемом 25 мл загрузили метил 4-[[3-[[3-[[3,5-дифтор-4-[2-(4-метоксикарбонилфенил)этил]фенил]карбамоил]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]фенил]метил]-3,3-диметил-пиперазин-1-карбоксилат (152 мг, 0,20 ммоль), гидроксид лития (25 мг, 5 ммоль), THF (1,5 мл), MeOH (1,0 мл) и H2O (0,5 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь выпарили, восстановили в DMSO (2 мл) и очистили на колонке Phenomenex Kinetex EVO C18 с использованием градиентного элюирования. (32-67% ацетонитрила/водного 10 мМ бикарбонат аммония, pH 10/5% MeOH). Элюент концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (124 мг, выход 83%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-ЭР/МС (m/z) 746 [M+1].
Пример 15. 4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-Диметил-4-(метилсульфамоил)пиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойная кислота
В сцинтилляционный флакон объемом 25 мл загрузили метил 4-[[3-[[3-[[3,5-дифтор-4-[2-(4метоксикарбонилфенил)этил]фенил]карбамоил]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-2-ил]карбамоил]фенил] метил]-3,3-диметилпиперазин-1-карбоксилат (152 мг, 0,20 ммоль), гидроксид лития (25 мг, 5 ммоль), THF (1,5 мл), MeOH (1,0 мл) и H2O (0,5 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь выпарили, восстановили в DMSO (2 мл) и очистили на ко- 37 037376 лонке Phenomenex Kinetex C18 с использованием градиентного элюирования. (32-67% ацетонитрила/водного 10 мМ бикарбонат аммония, pH 10/5% MeOH). Элюент концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (124 мг, выход 83%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХ-ЭР/МС (m/z) 746 [M+1].
Пример 16. 4-(2,6-Дифтор-4-(2-(3-(((1R,5S)-8-пентаноил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил) бензамидо)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3-карбоксамидо)фенэтил)бензойная кислота о
В сцинтилляционный флакон объемом 60 мл загрузили метил 4-(2,6-дифтор-4-(2-(3-(((1R,5S)-8пентаноил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил)бензамидо)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-3карбоксамидо)фенэтил)бензоат (214 мг, 0,27 ммоль), гидроксид лития (33 мг, 6,0 экв., 1,37 ммоль), THF (1,5 мл), MeOH (1,0 мл) и H2O (0,5 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавили H2O (5 мл) и концентрировали под вакуумом до ~ 1/2 объема. PH полученной смеси довели до ~ 5-6 с использованием 10% водной лимонной кислоты и полученную бесцветную суспензию распределили между 15 мл воды и 5 мл хлороформа/изопропанола 4:1. Органический слой отделили, pH водного слоя снова довели до pH ~ 5 с использованием 10% водной лимонной кислоты и смесь дважды экстрагировали дополнительным хлороформом/изопропанолом 4:1 (2 х 15 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным водным NaCl, высушили над безводным Na2SO4, отфильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (114 мг, выход 54%) в виде грязно-белого твердого вещества. ЖХЭР/МС (m/z) 769 [M+1]. Примеры 17-27 ниже получены способом, по существу аналогичным примеру 16.
Пример 17
4-[2-[2,6-Дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(тетрагидропиран-4-илкарбамоил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойная кислота. Выход 17%, МС m/z 812 [M+1].
Пример 18 о θ
Млн
S^NH
4-[2-[4-[[2-[[3-[(8-Ацетил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат. Выход 85%, МС m/z 727 [M+1]
- 38 037376
Пример 19
4-[2-[2,6-Дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(2-метоксиэтилсульфонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метил] бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоат. Выход 70%, МС m/z 807 [M+1].
Пример 20
4-[2-[2,6-Дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(2-метоксиэтилкарбамоил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метил] бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоат. Выход 28%, МС m/z 786 [M+1].
Пример 21
4-[2-[2,6-Дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(4-метоксибутилкарбамоил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоат. Выход 84%, МС m/z 815 [M+1].
Пример 22
4- [2-[4-[[2-[[3-[ [8-[бис(2-метоксиэтил)карбамоил] -3,8 - диазабицикло [3.2.1] октан-3 -ил]метил] бензоил] амино] -4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил] амино] -2,6-дифторфенил]этил] бензоат. Выход
23%, МС m/z 844 [M+1].
Пример 23
- 39 037376
4-[2-[2,6-Дифтор-4-[[2-[[3-[[8-(2-метилпропаноил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензоат. Выход 62%, МС m/z
755 [M+1].
Пример 24
4-[2-[4-[[2-[[3-[[8- [2-(диметиламино)ацетил] -3,8-диазабицикло [3.2.1] октан-3 -ил] метил] бензоил] амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойная кислота. Выход 73%, МС m/z 770 [M+1].
Пример 25
4-[2-[2,6-Дифтор-4-[[2-[[3-[[8-[1-(метоксиметил)циклопропанкарбонил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагвдробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойная кислота. Выход 98% МС m/z 797 [M+1].
Пример 26
4-[2-[2,6-Дифтор-4-[[2-[[3-[[8-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетил]-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3ил] метил] бензоил] амино] -4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3 -карбонил] амино] фенил]этил] бензойная кислота. Выход 59%, МС m/z 825 [M+1].
Пример 27. 4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-Ацетил-2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензойная кислота
В микроволновую реакционную пробирку объёмом 25 мл загрузили метил 4-[2-[4-[[2-[[3-[(4ацетил-2,2-диметилпиперазин-1-ил)метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил] амино]-2,6-дифторфенил]этил]бензоат (169 мг, 0,227 ммоль), тетрагидрофуран (12 мл, 148 ммоль), метанол (8 мл, 197 ммоль) и 1 М водный раствор гидроксида лития (1,14 мл, 1,14 ммоль). Пробирку закрыли крышкой и полученную смесь перемешивали и нагревали микроволновым излучением при 100°C в течение 30 мин. Затем реакционную смесь осторожно обработали 1М водным раствором соляной кислоты (1,14 мл, 1,14 ммоль), в результате чего pH реакционной смеси составило ~ 4. Полученную смесь концентрировали досуха под вакуумом и продукт очистили методом хроматографии с обращенными фазами с низким pH. 1H ЯМР (400,1 МГц, DMSO-d6) δ 1,04 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,84-1,72 (м, 4H), 1,97 (ушир.с,
- 40 037376
3H), 2,29-2,27 (м, 1H), 2,37-2,33 (м, 1H), 2,75-2,65 (м, 4H), 2,91 (с, 4H), 3,25-3,3,24 (м, 2H), 3,38-3,34 (м,
2H), 3,54 (с, 2H), 7,29 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,45-7,37 (м, 2H), 7,51-7,46 (м, 1H), 7,55 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,76 (д,
J=7,5 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,91 (с, 1H), 9,99 (с, 1H), 11,49 (с, 1H), 12,84 (с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z)
729 [M+1].
Пример 28. 4-[2-[2,6-Дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил] метил]бензоил]амино]бензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойная кислота
К раствору метил 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]бензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]-этил]бензоата (0,20 г, 0,25 ммоль) в 8 мл смешанного растворителя (THF/CH3OH/H2O в соотношении 2:1:1) добавили LiOH (18 мг, 0,75 ммоль). Полученной смеси дали постоять при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавили дополнительное количество LiOH (18 мг, 0,75 ммоль). И смесь оставили стоять при комнатной температуре в течение 48 ч и разбавили 1 мл 4н. HCl в диоксане. Растворитель удалили под вакуумом. Неочищенный продукт очистили методом флэш-хроматографии с получением 120 мг (57%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (399,80 МГц, DMSO-d6): d 1,06 (с, 6H), 1,31-1,48 (м, 4H), 2,34 (с, 2H), 2,87-2,97 (м, 4H), 3,07-3,09 (м, 2H), 3,09-3,18 (с, 2H), 3,18-3,28 (м, 2H), 3,38 (частично перекрывается пиком ост. воды, 1H), 3,54 (с, 2H), 4,38 (м, 2H), 6,33 (м, 2H), 7,25-7,71 (м, 8H), 7,73-8,08 (м, 6H), 10,64 (с, 1H), 11,99 (с, 1H), 12,8 (ушир.с, 1H). ЖХ-ЭР/МС (m/z) 798 [M+1].
Ингибирование NaPi-IIb in vitro
Ингибирование поглощения 33P измеряют в стабильных клеточных линиях T-REX™ -CHO человека и мыши NaPi-IIb. кДНК для NaPi-IIb субклонируют в плазмиде SLC34A2 pcDNA5/TO (человека) и SLC34A2 pcDNA5/TO (мыши) и стабильные клеточные линии получают из клональной изоляции как для человека, так и для мыши, соответственно. Стабильные линии мыши и человека поддерживают в непрерывной культуре в питательной среде (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла: питательная смесь F-12 (3:1), 10% инактивированной нагреванием FBS, 1% пенициллина/ стрептомицина/ FUNGIEZONE® (HYCLONE™), 20 мМ HEPES, 250 мкг/мл гигромицина, 5 мкг/мл бластицидина). Клетки собирают из T225 колб для культивирования клеток (CORNING®) с использованием 0,25% трипсина и высевают в 96-луночных мерцающих микропланшетах CYTOSTAR-T™ (Amersham Systems) на 40000 клеток/в лунке в 100 мкл питательной среды плюс 100 нг/мл тетрациклина. Клеточные планшеты инкубируют в течение ночи при 37°C и 5% CO2. На следующий день соединения разводят серийно с использованием от одного до трех разведений в 100% DMSO. Планшеты с клетками могут оставаться в инкубаторе до тех пор, пока они не будут готовы для анализа. Планшет с клетками извлекают из инкубатора и удаляют среду. Клетки промывают 3 раза 200 мкл буфера для анализа (137 мМ NaCl, 5,4 мМ KCl, 2,8 мМ CaCl2, 1,2 мМ MgSO4 и 14 мМ буфера трис-HCl, pH ~ 7,5), с удалением буфера между промывками. Серийно разбавленные в DMSO соединения дополнительно разводят в 50 раз в буфере для анализа и добавляют 50 мкл в планшет для анализа CYTOSTAR-T™ с немедленным добавлением 50 мкл раствора 33P (PERKIN-ELMER®, Walton, MA; 0,05 MKCi/50 мкл). Планшет для анализа CYTOSTAR-T™ покрывают фольгой для защиты от света и инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре. После 60минной инкубации в планшет для анализа добавляют 100 мкл останавливающего раствора (буфер для анализа + 400 мкМ Phloretin), чтобы остановить поглощение 33P. Планшет немедленно считывают на жидкостном сцинтилляционном счетчике и люминометре Wallac MICROBETA® Trilux, после чего добавляют останавливающий раствор с 1 мин подсчета на лунку. Каждый планшет может быть обработан отдельно и смещен во времени, поэтому после добавления останавливающего раствора не может быть задержки при подсчете. Процент ингибирования при всех испытанных концентрациях (конечные концентрации для анализа 100-0,005 мкМ) рассчитывается относительно 1% DMSO (минимальный эффект) и влияния 100 мкМ полностью дающего нужный эффект ингибитора NaPi-IIb (максимальный эффект). Значения IC50 рассчитали с использованием эмпирического уравнения логистической кривой с 4 параметрами. Представленные числа являются расчетными средними геометрическими значениями со стандартным отклонением (SD), где n - число прогонов. Таким образом, в табл. 1 описаны относительные
- 41 037376 значения IC50 для примеров 1-28 против человеческого NaPi-IIb и мышиного NaPi-IIb, соответственно.
Таблица 1. Относительные значения IC50 (отн. IC50) для примеров 1-28 в отношении данных NaPi-Iib человека и мыши in vitro в клеточных линиях стабильного яичника T-REX™ китайского хомяка
| Пример | ч NaPi-Iib отн. 1С5о (нМ), (SD) | η | м NaPi-Iib отн. IC50 (нМ), (SD) | η |
| 1 | 32,4, (23,0) | 3 | 43,9, (24,2) | 3 |
| 2 | 13,6,(18,2) | 4 | 17,5, (9,05) | 3 |
| 3 | 51,1, (32,3) | 2 | 40,9 | 1 |
| 4 | 18,6, (9,8) | 3 | 26,0, (37,3) | 3 |
| 5 | 76,3, (4,2) | 2 | 23,6, (8,2) | 2 |
| 6 | 8,7, (6,7) | 6 | 9,9, (4,2) | 3 |
| 7 | 16,2, (2,6) | 2 | 8,56 | 1 |
| 8 | 32,6,(19,5) | 3 | 35, (7,8) | 2 |
| 9 | 197,(162) | 5 | 314, (526) | 5 |
| 10 | 3,4, (4,1) | 5 | 5,9, (5,0) | 5 |
| И | 10,8, (5,6) | 4 | 12,6, (2,2) | 4 |
| 12 | 156, (73,6) | 3 | 217,(122) | 3 |
| 13 | 4,3, (9,4) | 2 | 9,0 | 1 |
| 14 | 5,3, (2,5) | 3 | И,3, (0,8) | 4 |
| 15 | 6,5, (4,4) | 4 | 16,8, (8,5) | 4 |
| 16 | 60,0, (50,1) | 3 | 31,2, (6,7) | 3 |
| 17 | 3,5, (4,6) | 3 | 8,8, (6,8) | 3 |
| 18 | 5,1,(9,2) | 3 | 20,3, (37,4) | 3 |
| 19 | 60,3, (36,3) | 2 | 20,0, (31,6) | 3 |
| 20 | 9,5, (23,1) | 3 | 9,1, (15,5) | 3 |
| 21 | 19,6, (8,7) | 2 | 5,3, (11,7) | 2 |
| 22 | 9,4, (14,4) | 3 | 27,3, (16,6) | 2 |
| 23 | 46,5, (47,8) | 3 | 47,1, (6,5) | 3 |
| 24 | 16,6, (12,7) | 3 | 30,2, (9,6) | 3 |
| 25 | 22,5, (3,2) | 2 | 8,3, (11,0) | 3 |
| 26 | 2,4 | 1 | 15,3 | 1 |
| 27 | 25,9, (1,9) | 3 | 22,6, (6,4) | 3 |
| 28 | 6,2, (1,2) | 3 | 7,6, (1,6) | 3 |
Ингибирование NaPi-IIb in vivo (в организме)
Для испытания изделия и контрольного препарата носителя в тестируемый продукт добавляют носитель, 20% гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPBCD) в воде. При необходимости обрабатывают ультразвуком для уменьшения размера частиц в ультразвуковой водяной бане. При необходимости используют политрон для разрушения любых видимых частиц в растворе исследуемого изделия. Добавляют 1н. NaOH, как указано в табл. 2 ниже. PH контрольного носителя доводят до 8,0-8,5 с использованием 1н. NaOH.
Таблица 2. Количество 1н. NaOH для добавления к указанному тестируемому соединению
Препарат радиоактивного фосфата: подготавливают 16,25 мМ раствор Na2HPO4 с использованием
- 42 037376
0,9% физиологического раствора в качестве носителя. Смешивают до образования прозрачного раствора. pH доводят приблизительно до 7,4. Отфильтровывают с использованием стерильной полиэфирсульфоновой мембраны 0,2 мкм. Для окончательного приготовления раствора для дозирования радиоактивного фосфата добавляют 0,5 мкл стандартного H333PO4 на 1 мл Na2HPO4. Тщательно перемешивают, затем стерильно отфильтровывают раствор H333PO4 + Na2HPO4 с использованием полиэфирсульфоновой мембраны 0,2 мкм перед дозированием. Измеряют радиоактивность каждого образца сцинтилляционным счетчиком. Если числа DPM находятся в интервале между 100000 и 150000, то приступают к дозирова нию.
Протокол in vivo: самцов мышей C57B16 в возрасте около 8-9 недель воздерживали от приёма пищи в течение 16 ч за день до исследования. Их распредели по группам лечения в зависимости от массы тела в день исследования. Мышам ввели перорально тестируемое изделие, приготовленное, как описано выше, либо контрольный носитель в объеме дозы 10 мл/кг. Через пятнадцать мин раствор для дозирования радиоактивного фосфата ввели через желудочный зонд. Пятнадцать мин спустя собрали кровь из глазной орбиты. Приготовили плазму и 50 мкл плазмы EDTA от каждой мыши смешали с 10 мл сцинтилляционной жидкости, и количество определили посредством счета сцинтилляций. Эффект тестируемого изделия определили посредством сравнения количества в плазме от животных, обработанных тестируемым изделием, с количеством в плазме животных, обработанных контрольным носителем [Процентное ингибирование=(количество в плазме животных, обработанных тестируемым изделием / количество в плазме животных, обработанных носителем) X 100%]. Процент ингибирования измеряют через 30 мин после введения соединения или носителя и через 15 мин после введения меченого фосфата. Процент ингибирования для указанных примеров проиллюстрирован в табл. 3 ниже.
Таблица 3. Данные in vivo для примеров соединений 4, 6 и 8
| Пример | Обработка | η | Процент ингибирования | SEM |
| 4 | 5 мг/кг | 6 | 52 | 5,4 |
| 6 | 5 мг/кг | 6 | 62 | 2,5 |
| 8 | 5 мг/кг | 6 | 60 | 5,2 |
Могут быть использованы альтернативные носители, например, поли-1-винилпирролидон-совинилацетат (PVP-VA) в различных концентрациях. Пример 1 может быть проанализирован в PVP-VA, и для этого исследования соединение составлено, как описано для твердого дисперсионного препарата примера 1, с последующим растворением в воде и затем дозированием через зонд для перорального введения. Контролем носителя является вода с различными концентрациями PVP-VA, соответствующими концентрации, обнаруженной в самой высокой дозе примера 1, самой низкой дозе примера 1 и промежуточной дозе примера 1. В течение нескольких исследований не наблюдалось влияния изменения PVP-VA на поглощение радиоактивно меченого фосфата, и, таким образом, все носители усреднены для расчета процента ингибирования.
Таблица 4. Данные in vivo для примера 1 в составе PVP-VA
| Группа | Обработка | η | Процент ингибирования | SEM |
| 1 | Носитель | 23 | 0 | 5,12 |
| 2 | 3 0 мг/кг пример 1 | 7 | 75,83 | 3,54 |
| 3 | 10 мг/кг пример 1 | 7 | 75,64 | 4,02 |
| 4 | 3 мг/кг пример 1 | 7 | 68,71 | 4,30 |
| 5 | 1 мг/кг пример 1 | 7 | 66,90 | 3,10 |
| 6 | 0,3 мг/кг пример 1 | 7 | 51,21 | 7,71 |
| 7 | 0,1 мг/кг пример 1 | 7 | 30,61 | 7,57 |
| 8 | 0,03 мг/кг пример 1 | 7 | 0,75 | 14,45 |
Влияние тестируемого соединения на опорожнение желудка можно оценить посредством дозирования соединения и радиоактивно меченого фосфата способом, аналогичным тому, который используется для оценки способности соединения ингибировать NaPi-IIb in vivo. После кровоизвлечения у мышей, их умерщвляли и брали для исследования их желудки. Взятые для исследования желудки переваривали в 10 мл 1н. NaOH в течение ночи, а выделенные радиоактивно меченные фосфатные DPM определили счетом сцинтилляций. Опосредованное соединением влияние на скорость опорожнения желудка определили посредством сравнения значений dpms в желудке животных, получавших соединение, со значениями dpms в желудке животных, получавших носитель.
Соединения по изобретению, например, пример 1, демонстрируют полезные фармакологические свойства, например, активность, распределение in vivo, эффективность in vivo и благоприятное отсутствие токсичности при доклинических исследованиях. Например, пример 1 демонстрирует неожиданно
- 43 037376 выгодный предел ингибирования NaPi-IIb в отношении ингибирования опорожнения желудка in vivo.
Кроме того, пример 1, как правило, хорошо переносится при введении in vivo здоровым крысам в течение четырех дней и демонстрирует благоприятное отсутствие токсичности в этом эксперименте in vivo.
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулыгде Y представляет собой конденсированное циклогексановое кольцо или конденсированное фенильное кольцо, где A представляет собойили причем перечеркнутые линии обозначают связи для точки присоединения к ядру формулы II, а пунктирные линии обозначают связи для точки присоединения к R2, при этом R2 выбран из группы, состоящей из -CH3, -(СН2)зОН, -(СВДзОСНз, WW -COOCH3, -COCH3, -СО(СВДзСНз, -COCH(CH3)2, -CO(CH2)2CO2H, -COCH2NH2, -COCH2N(CH3)2, -SO2N[(CH2)2OCH3]2, -SO2NHCH3, -SO2(CH2)2OCH3, -CONH(CH2)4OH, -CONH(CH2)4OCH3, -CONHCH3, -CONH(CH2)2CO2H, -CONH(CH2)2OCH3, -CON(CH2CH2OCH3)2, -CSNHCH3,причем пунктирные линии представляют собой точку присоединения, при этом R' представляет собой -CO2H или -CONH2, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y представляет собой конденсированное циклогексановое кольцо, A представляет собойa R' представляет собой -CO2H, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что имеет формулупри этом R2 выбран из группы, состящей из -(CH2)3OH, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3CO2H, -CONH(CH2)4OH, -COCH2NH2, -SO2N[(CH2)2OCH3]2, -CONH(CH2)4OCH3 и -CO(CH2)2CO2H, при этом R’ представляет собой -CO2H или -CONH2, или его фармацевтически приемлемая соль.
- 4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R' представляет собой -CO2H, или его фармацевтически приемлемая соль.- 44 037376
- 5. Соединение по п.1 или 3, которое представляет собой 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4-(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3карбонил]амино]фенил]этил]бензойную кислоту, которое может быть структурно представлено в видеили его фармацевтически приемлемая соль.
- 6. Соединение по п.5, которое представляет собой двунатриевую соль 4-[2-[2,6-дифтор-4-[[2-[[3-[[4(4-гидроксибутилкарбамоил)-2,2-диметилпиперазин-1-ил]метил]бензоил]амино]-4,5,6,7-тетрагидробензотиофен-3-карбонил]амино]фенил]этил]бензойной кислоты.
- 7. Фармацевтическая композиция для лечения состояния, связанного с активностью NaPi-IIb, содержащая соединение или соль по любому из пп.1-6, а также фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
- 8. Твердый дисперсионный состав для лечения состояния, связанного с активностью NaPi-IIb, содержащий 30% соединения по п.6 и 70% поливинилпирролидонвинилацетата.
- 9. Способ лечения гиперфосфатемии, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-6.
- 10. Способ лечения хронической болезни почек, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения или соли по любому из пп.1-6.
- 11. Применение соединения или соли по любому из пп.1-6 для лечения гиперфосфатемии.
- 12. Применение соединения или соли по любому из пп.1-6 для лечения хронической болезни почек.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662375169P | 2016-08-15 | 2016-08-15 | |
| PCT/US2017/045843 WO2018034883A1 (en) | 2016-08-15 | 2017-08-08 | Condensed thiophene derivatives useful as napi-iib inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201990095A1 EA201990095A1 (ru) | 2019-07-31 |
| EA037376B1 true EA037376B1 (ru) | 2021-03-22 |
Family
ID=59677343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201990095A EA037376B1 (ru) | 2016-08-15 | 2017-08-08 | Конденсированные тиофеновые производные, приемлемые в качестве ингибиторов napi-iib |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10934280B2 (ru) |
| EP (1) | EP3497091B1 (ru) |
| JP (1) | JP6653410B2 (ru) |
| KR (1) | KR102266143B1 (ru) |
| CN (1) | CN109563070B (ru) |
| AU (1) | AU2017312783B2 (ru) |
| BR (1) | BR112019000929A2 (ru) |
| CA (1) | CA3033628C (ru) |
| CY (1) | CY1123576T1 (ru) |
| DK (1) | DK3497091T3 (ru) |
| EA (1) | EA037376B1 (ru) |
| ES (1) | ES2830444T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20202025T1 (ru) |
| HU (1) | HUE052351T2 (ru) |
| IL (1) | IL264785B (ru) |
| LT (1) | LT3497091T (ru) |
| MX (1) | MX2019001781A (ru) |
| PL (1) | PL3497091T3 (ru) |
| PT (1) | PT3497091T (ru) |
| RS (1) | RS61165B1 (ru) |
| SA (1) | SA519401049B1 (ru) |
| SI (1) | SI3497091T1 (ru) |
| WO (1) | WO2018034883A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201900305B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG11202105190SA (en) * | 2018-11-19 | 2021-06-29 | 11949098 Canada Inc | 4,5,6,7-tetrahydro-l-benzothiophene modulators of retinoic acid receptor related (rar) orphan nuclear receptors (rors) |
| WO2020231770A1 (en) * | 2019-05-16 | 2020-11-19 | Eli Lilly And Company | Sodium-hydrogen exchanger 3 inhibitor compounds |
| AR126060A1 (es) | 2021-06-08 | 2023-09-06 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Método para producir derivado de dihidropiridazin-3,5-diona |
| JPWO2022260064A1 (ru) | 2021-06-08 | 2022-12-15 | ||
| WO2023219127A1 (ja) * | 2022-05-11 | 2023-11-16 | 中外製薬株式会社 | 嚢胞性疾患を治療または予防するための医薬組成物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130053369A1 (en) * | 2010-04-28 | 2013-02-28 | Astellas Pharma Inc. | Tetrahydrobenzothiophene compound |
| WO2014003153A1 (ja) * | 2012-06-28 | 2014-01-03 | 協和発酵キリン株式会社 | 置換アミド化合物 |
| EP2772490A1 (en) * | 2011-10-27 | 2014-09-03 | Astellas Pharma Inc. | Aminoalkyl-substituted n-thienyl benzamide derivative |
| WO2016026372A1 (zh) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 噻吩并环烷基或噻吩并杂环基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
-
2017
- 2017-08-08 CA CA3033628A patent/CA3033628C/en active Active
- 2017-08-08 US US16/321,575 patent/US10934280B2/en active Active
- 2017-08-08 AU AU2017312783A patent/AU2017312783B2/en active Active
- 2017-08-08 PL PL17754914T patent/PL3497091T3/pl unknown
- 2017-08-08 JP JP2019527785A patent/JP6653410B2/ja active Active
- 2017-08-08 SI SI201730453T patent/SI3497091T1/sl unknown
- 2017-08-08 CN CN201780049441.2A patent/CN109563070B/zh active Active
- 2017-08-08 BR BR112019000929A patent/BR112019000929A2/pt active Search and Examination
- 2017-08-08 LT LTEP17754914.4T patent/LT3497091T/lt unknown
- 2017-08-08 RS RS20201471A patent/RS61165B1/sr unknown
- 2017-08-08 WO PCT/US2017/045843 patent/WO2018034883A1/en unknown
- 2017-08-08 HU HUE17754914A patent/HUE052351T2/hu unknown
- 2017-08-08 MX MX2019001781A patent/MX2019001781A/es active IP Right Grant
- 2017-08-08 EP EP17754914.4A patent/EP3497091B1/en active Active
- 2017-08-08 EA EA201990095A patent/EA037376B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2017-08-08 KR KR1020197004106A patent/KR102266143B1/ko active IP Right Grant
- 2017-08-08 DK DK17754914.4T patent/DK3497091T3/da active
- 2017-08-08 PT PT177549144T patent/PT3497091T/pt unknown
- 2017-08-08 ES ES17754914T patent/ES2830444T3/es active Active
-
2019
- 2019-01-16 ZA ZA2019/00305A patent/ZA201900305B/en unknown
- 2019-02-07 SA SA519401049A patent/SA519401049B1/ar unknown
- 2019-02-11 IL IL264785A patent/IL264785B/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-11-16 CY CY20201101084T patent/CY1123576T1/el unknown
- 2020-12-17 HR HRP20202025TT patent/HRP20202025T1/hr unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130053369A1 (en) * | 2010-04-28 | 2013-02-28 | Astellas Pharma Inc. | Tetrahydrobenzothiophene compound |
| EP2772490A1 (en) * | 2011-10-27 | 2014-09-03 | Astellas Pharma Inc. | Aminoalkyl-substituted n-thienyl benzamide derivative |
| WO2014003153A1 (ja) * | 2012-06-28 | 2014-01-03 | 協和発酵キリン株式会社 | 置換アミド化合物 |
| WO2016026372A1 (zh) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 噻吩并环烷基或噻吩并杂环基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA201900305B (en) | 2020-12-23 |
| AU2017312783B2 (en) | 2020-02-06 |
| CA3033628A1 (en) | 2018-02-22 |
| SA519401049B1 (ar) | 2021-07-14 |
| CA3033628C (en) | 2021-01-12 |
| CN109563070B (zh) | 2021-02-26 |
| KR20190026895A (ko) | 2019-03-13 |
| LT3497091T (lt) | 2020-12-28 |
| DK3497091T3 (da) | 2020-10-19 |
| US10934280B2 (en) | 2021-03-02 |
| IL264785B (en) | 2021-04-29 |
| AU2017312783A1 (en) | 2019-01-24 |
| SI3497091T1 (sl) | 2020-11-30 |
| KR102266143B1 (ko) | 2021-06-17 |
| PT3497091T (pt) | 2020-11-30 |
| BR112019000929A2 (pt) | 2019-07-09 |
| PL3497091T3 (pl) | 2021-02-08 |
| NZ750153A (en) | 2021-01-29 |
| CY1123576T1 (el) | 2022-03-24 |
| RS61165B1 (sr) | 2021-01-29 |
| HUE052351T2 (hu) | 2021-04-28 |
| HRP20202025T1 (hr) | 2021-02-19 |
| CN109563070A (zh) | 2019-04-02 |
| JP2019527734A (ja) | 2019-10-03 |
| MX2019001781A (es) | 2019-07-04 |
| US20200031813A1 (en) | 2020-01-30 |
| WO2018034883A1 (en) | 2018-02-22 |
| ES2830444T3 (es) | 2021-06-03 |
| EP3497091A1 (en) | 2019-06-19 |
| EP3497091B1 (en) | 2020-10-07 |
| JP6653410B2 (ja) | 2020-02-26 |
| EA201990095A1 (ru) | 2019-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA037376B1 (ru) | Конденсированные тиофеновые производные, приемлемые в качестве ингибиторов napi-iib | |
| JP5782586B2 (ja) | フルオレン、アントラセン、キサンテン、ジベンゾスベロン、及びアクリジンの誘導体、並びに、それらの使用 | |
| TWI393708B (zh) | 異羥肟酸脂化合物，其用途及其之合成方法 | |
| US20030232832A1 (en) | Pyrrolotriazinone compounds and their use to teat diseases | |
| WO2006022454A1 (ja) | 塩基性基を含有する化合物およびその用途 | |
| WO2009062402A1 (fr) | Dérivés de quinazolinone, leurs procédés de préparation et leurs utilisations | |
| JP2022521746A (ja) | グルタルイミド骨格に基づく硫黄含有化合物及びその応用 | |
| WO2007132846A1 (ja) | 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途 | |
| WO2008016006A1 (en) | Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof | |
| CA2415683C (en) | Indoloquinazolinones | |
| ES2729490T3 (es) | Derivados de isoindolina | |
| CA2968595A1 (en) | Tripeptide compound having angiotensin converting enzyme inhibiting activity, preparation method thereof, and application thereof | |
| AU2011336217B2 (en) | KAT II inhibitors | |
| RU2703454C2 (ru) | Дипиколиламинные производные и их фармацевтическое применение | |
| RU2576037C1 (ru) | Замещенные 4-{ [4-(3,3-диоксидо-1,3-бензоксатиол-6-ил)арилокси]метил} пиперидины как агонисты рецепторов gpr119, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения | |
| NZ750153B2 (en) | Condensed thiophene derivatives useful as napi-iib inhibitors | |
| WO2008080223A1 (en) | Compositions and methods for treating hyperproliferative disease | |
| AU2014233555B2 (en) | Derivatives of fluorene, anthracene, xanthene, dibenzosuberone and acridine and uses thereof | |
| WO2023151560A1 (en) | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof | |
| NZ726105B2 (en) | Dipicolylamine derivatives and their pharmaceutical uses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |