ES2830444T3 - Derivados de tiofeno condensado útiles como inhibidores de NaPi-IIb - Google Patents

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Dariusz Stanislaw Wodka
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Abstract

Un compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que Y es un anillo ciclohexano condensado o un anillo fenilo condensando, en la que A es **(Ver fórmula)** en las que las líneas cruzadas indican enlaces al punto de unión al núcleo de la fórmula II y las líneas de puntos indican enlaces al punto de unión a R2, en la que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH3, -(CH2)3OH, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3CO2H, -COOCH3, -COCH3, -CO(CH2)3CH3, -COCH(CH3)2, -CO(CH2)2CO2H, -COCH2NH2, -COCH2N(CH3)2, -SO2N[(CH2)2OCH3]2, - SO2NHCH3, -SO2(CH2)2OCH3, -CONH(CH2)4OH, -CONH(CH2)4OCH3, -CONHCH3, -CONH(CH2)2CO2H, - CONH(CH2)2OCH3, -CON(CH2CH2OCH3)2, -CSNHCH3, **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** en las que las líneas de puntos representan el punto de unión, en la que R' es -CO2H o -CONH2;

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de tiofeno condensado útiles como inhibidores de NaPi-IIb
La invención proporciona compuestos para tratar el exceso de fosfato o la hiperfosfatemia asociados a la enfermedad renal crónica (ERC), a pacientes en diálisis con enfermedad renal en estadio terminal (ERET) y enfermedad cardiovascular relacionada.
En pacientes con función renal alterada, tales como pacientes con enfermedad renal crónica y en diálisis con enfermedad renal en estadio terminal, el fósforo se acumula en el organismo, lo que provoca un aumento de la concentración de fósforo en la sangre y un exceso de fosfato.
En algunos pacientes, esta carga de fosfato alcanza un estado denominado hiperfosfatemia. La carga elevada de fosfato en la ERC y en la ERET a su vez provoca la hipersecreción de las hormonas paratiroideas, es decir, hiperparatiroidismo secundario y causa lesiones óseas. La hiperfosfatemia se ha relacionado con la calcificación de las arterias coronarias y la aorta, así como con mortalidad cardiovascular y por cualquier causa. Se considera que la calcificación vascular promueve la disfunción del corazón que conduce a la muerte. La disfunción de la regulación del fosfato tiene graves consecuencias clínicas, y los estudios muestran que incluso pequeños aumentos en los niveles séricos de fosfato, dentro del intervalo normal o casi normal, pueden correlacionarse con una mayor morbilidad y mortalidad. El exceso de fosfato en pacientes con ERC en estadio tres y cuatro, y la respuesta compensadora del organismo al exceso de fosfato, se ha implicado en la morbilidad y mortalidad cardiovascular asociadas. La disminución de la absorción de fosfato en los pacientes con ERC en estadio tres y cuatro, puede mitigar o prevenir estas respuestas y preservar la salud cardiovascular. El control temprano de la carga de fosfato en la ERC puede mitigar o prevenir la morbilidad y la mortalidad en los pacientes afectados (C. S. Ritter y E. Slatopolsky, Phosphate Toxicity in CKD: The Killer Among Us, Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 11:1088-1100, 2016).
Se han identificado tres isoformas de NaPi-II. NaPi-IIa (tipo IIa, también denominado SLC34A1) se expresa principalmente en el riñón, mientras que NaPi-IIb (tipo IIb, también denominado SLC34A2) se expresa en el intestino delgado y puede ser regulado por la vitamina D. NaPi-IIc (tipo IIc, también denominado SLC34A3) también se expresa en el riñón. La absorción de fosfato en el tubo digestivo la realiza en gran parte NaPi-IIb, mientras que el fosfato en la sangre se filtra a través de los glomérulos renales y se reabsorbe en cantidades necesarias principalmente mediante NaPi-IIa y NaPi-IIc en los túbulos renales (Miyamoto, y col. Sodium-Dependent Phosphate Cotransporters: Lessons from Gene Knockout and Mutation Studies, J. Pharm. Science, 100(9):3719-30, 2011).
A pesar de los avances en el tratamiento del exceso de fosfato y/o la hiperfosfatemia, sigue existiendo una importante necesidad insatisfecha de terapias seguras y eficaces para tratar estas afecciones. Los tratamientos actuales emplean adsorbentes de fosfato para suprimir la absorción de fosfato en el tubo digestivo. Estos incluyen, por ejemplo, adsorbentes poliméricos no metálicos, por ejemplo carbonato de sevelamer y clorhidrato de sevelamer, preparaciones de sales de calcio, por ejemplo, carbonato de calcio precipitado y adsorbentes metálicos, por ejemplo, carbonato de lantano. Sin embargo, se ha informado que cada uno de estos agentes tiene efectos adversos, tales como estreñimiento, diarrea, hipercalcemia y acumulación de metales. Además, el tratamiento con adsorbentes requiere una ingesta diaria del orden de unos pocos gramos de adsorbente, y el incumplimiento de la terapia es un problema común. Por consiguiente, sigue existiendo una necesidad insatisfecha para el tratamiento del exceso de fosfato y/o hiperfosfatemia, que proporcione una seguridad, eficacia y conveniencia adecuadas.
La inhibición de NaPi-IIb puede suprimir la absorción de fosfato en el tubo digestivo, lo que produce una disminución de la concentración de fosfato en sangre como estrategia para tratar la hiperfosfatemia (Sabbagh y col., Intestinal Phosphate Transport, Adv. Chronic Kidney Dis., 18(2):85-90, 2011). La supresión de la absorción de fosfato por inhibición de NaPi-IIb emplea un mecanismo de acción diferente, en comparación con los adsorbentes de fosfato actuales, y puede proporcionar ventajas clínicamente útiles para la prevención y/o el tratamiento del exceso de fosfato y/o la hiperfosfatemia. Además, los inhibidores del transportador NaPi-IIb pueden proporcionar beneficios adicionales para el hiperparatiroidismo secundario, la enfermedad renal crónica y/o la enfermedad cardiovascular asociados a la enfermedad renal crónica en general, al disminuir la absorción de fosfato en la dieta.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores del transportador de NaPi-IIb y demuestran una fuerte inhibición de NaPi-IIb. Como tales, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de afecciones, tales como la enfermedad renal crónica y la hiperfosfatemia, en las que la absorción de fosfato mediada por NaPi-IIb juega un papel.
La publicación de solicitud de Estados Unidos US 2013/0053369 desvela ciertos compuestos de tetrahidrobenzotiofeno como inhibidores de NaPi-IIb, y menciona los compuestos como útiles en el tratamiento de diversas enfermedades, incluida la hiperfosfatemia. También puede hacerse referencia a los documentos WO2016/026372, WO2014/003153 y EP 2772490.
La necesidad de un tratamiento seguro y conveniente del exceso de fosfato, hiperfosfatemia, enfermedad renal crónica y/o enfermedad cardiovascular asociada a enfermedad renal crónica, sin las desventajas que poseen los adsorbentes u otros agentes conocidos en el campo, sigue siendo una preocupación para el tratamiento de pacientes con enfermedad renal. La presente invención proporciona compuestos alternativos que son útiles en el tratamiento del exceso de fosfato, hiperfosfatemia, enfermedad renal crónica y/o enfermedad cardiovascular asociadas a enfermedad renal crónica. Además, los compuestos proporcionados abordan la necesidad de tratamientos de afecciones asociadas a la actividad de NaPi-IIb con una eficacia mejorada y/o efectos secundarios y perfiles de tolerabilidad ventajosos.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
Figure imgf000003_0001
en la que Y es un anillo ciclohexano condensado o un anillo fenilo condensando, en la que A es
Figure imgf000003_0002
en los que las líneas cruzadas indican enlaces al punto de unión al núcleo de la fórmula II y las líneas de puntos indican enlaces al punto de unión a R2,
en la que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH3, -(CH2)3OH, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3CO2H, -COOCH3, -COCH3, -CO(CH2)3CH3, -COCH(CH3)2, -CO(CH2)2CO2H, -COCH2NH2, -COCH2N(CH3)2, -SO2N[(CH2)2OCH3]2, -SO2NHCH3, -SO2(CH2)2OCH3, -CONH(CH2)4OH, -CONH(CH2)4OCH3, -CONHCH3, -CONH(CH2)2CO2H, -CONH(CH2)2OCH3, -CON(CH2CH2OCH3)2, -CSNHCH3,
Figure imgf000003_0003
en los que las líneas de puntos representan el punto de unión, en la que R' es -CO2H o -CONH2,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula II tal como se ha descrito anteriormente, en la que Y es un anillo ciclohexano condensado, A es
Figure imgf000004_0001
y R' es -CO2H o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula II tal como se ha descrito anteriormente, en la que Y es un anillo ciclohexano condensado, A es
Figure imgf000004_0002
y R' es -CO2H o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula:
Figure imgf000004_0003
en la que R se selecciona entre el grupo que consiste en -(CH2)3OH, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3CO2H, -CONH(CH2)4OH, -COCH2NH2, -SO2N[(CH2)2OCH3]2, -CONH(CH2)4OCH3 y -CO(CH2)2CO2H,
en la que R' es -CO2H o -CONH2,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula I tal como se ha descrito anteriormente, en la que R' es -CO2H o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las realizaciones particulares a continuación son compuestos y/o sales de fórmula I y/o II.
La presente invención proporciona un compuesto que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona un compuesto que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona un compuesto que es ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[bis(2-metoxietil)sulfamoil]-2,2-dimetilpiperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona un compuesto que es ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(3-carboxipropil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona un compuesto que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona un compuesto que es ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(2-aminoacetil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona un compuesto que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-metoxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona un compuesto que es ácido 4-[4-[[3-[[3-[[4-[2-(4-carbamoilfenil)etil]-3,5-difluorofenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamoil]fenil]metil]-3,3-dimetil-piperazin-1-il]-4-oxobutanoico una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona una sal que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico.
La presente invención proporciona una formulación en dispersión sólida de ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico, en la que la formulación comprende el 30 % de ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico y el 70 % de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo.
La presente invención también proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste en:
sal de ácido fórmico del ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[(2,2,4-trimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico;
ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-dimetil-4-(metilcarbamoil)piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico;
ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-dimetil-4-(metilcarbamotioil)piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico;
ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(2-carboxietilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico;
ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(metilcarbamoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]benzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, sal de ácido fórmico;
ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[(4-metoxicarbonil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico;
ácido 4-(2,6-difluoro-4-(2-(3-(((1R,5S)-8-pentanoil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil)benzamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxamido)fenetil)benzoico;
ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-dimetil-4-(metilsulfamoil)piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3- carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico;
4- [2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(tetrahidropiran-4-ilcarbamoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4.5.6.7- tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico;
4-[2-[4-[[2-[[3-[(8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2 ,6-difluoro-fenil]etil]benzoato;
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(2-metoxietilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato;
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(2-metoxietilcarbamoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato;
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(4-metoxibutilcarbamoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4.5.6.7- tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato;
4-[2-[4-[[2-[[3-[[8-[bis(2-metoxietil)carbamoil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato;
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(2-metilpropanoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato;
ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[8-[2-(dimetilamino)acetil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico;
ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-[1-(metoximetil)ciclopropanocarbonil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico;
ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3 il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico;
ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]benzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico y ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-acetil-2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. La presente invención proporciona una sal que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico, para su uso en terapia.
Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hiperfosfatemia. Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de hiperfosfatemia. Además, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad renal crónica. La presente invención proporciona una sal que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4.5.6.7- tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico, para su uso en el tratamiento de hiperfosfatemia. La presente invención proporciona una formulación en dispersión sólida de ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico, en la que la formulación comprende el 30 % de ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico y el 70 % de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo para su uso en el tratamiento de hiperfosfatemia.
La presente invención proporciona una sal que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico, para su uso en el tratamiento de una enfermedad renal crónica. La presente invención proporciona una formulación en dispersión sólida de ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico, en la que la formulación comprende el 30 % de ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico y el 70% de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo para su uso en el tratamiento de una enfermedad renal crónica.
La presente invención proporciona un compuesto o sal que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular asociada con enfermedad renal crónica. La presente invención proporciona una sal que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4.5.6.7- tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico, para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular asociada con enfermedad renal crónica. La presente invención proporciona un procedimiento para tratar una enfermedad cardiovascular asociada con enfermedad renal crónica, que comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto o sal que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar la hiperfosfatemia y/o enfermedad renal crónica.
Además, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar la hiperfosfatemia, que comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente invención proporciona un procedimiento para tratar la hiperfosfatemia, que comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la invención proporciona un procedimiento para tratar la hiperfosfatemia que comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad eficaz de ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la invención proporciona un procedimiento para tratar la hiperfosfatemia que comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad eficaz de ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico. Además, la invención proporciona un procedimiento para tratar la hiperfosfatemia que comprende administrar a un paciente que lo necesita, una cantidad eficaz de una formulación en dispersión sólida de ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico, en la que la formulación comprende el 30 % de ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico y el 70 % de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye una sal de adición de ácido que existe en conjunción con la porción básica de un compuesto de fórmula I o II o sal de adición básica que existe en conjunción con la porción ácida de un compuesto de fórmula I o II. Dichas sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, aquellas enumeradas en Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl y C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, Nueva York, 2002 que son conocidas por el experto en la técnica.
Además de las sales farmacéuticamente aceptables, en la presente invención se contemplan otras sales. Estas pueden servir como productos intermedios en la purificación de los compuestos o en la preparación de otras sales farmacéuticamente aceptables o ser útiles para la identificación, caracterización o purificación de los compuestos de presente invención.
Tal como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente tal como un mamífero e incluye al ser humano. El paciente preferido es un ser humano.
La enfermedad cardiovascular asociada a la enfermedad renal crónica puede incluir muerte cardíaca súbita, arritmia, angina de pecho, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca (Kestenbaum y col., Serum Phosphate Levels and Mortality Risk Among People with Chronic Kidney Disease, J. Am. Soc. Nephrol. 16: 520-528, 2005).
Un experto en la técnica puede tratar la hiperfosfatemia y/o la enfermedad renal crónica administrando a un paciente que presente síntomas en la actualidad una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I. Por tanto, los términos "tratamiento" y "tratar" están destinados a referirse a todos los procesos en los que puede haber una ralentización, interrumpiendo, deteniendo, controlando o parando la progresión de un trastorno existente y/o de sus síntomas, pero dichos términos no indican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
Un experto en la técnica puede tratar la hiperfosfatemia y/o la enfermedad renal crónica administrando a un paciente que tiene factores de riesgo reconocidos de hiperfosfatemia y/o enfermedad renal crónica, una cantidad eficaz del compuesto de fórmula I. Por ejemplo, los pacientes que tienen niveles de fosfato en el extremo superior del intervalo normal, teniendo en cuenta otros factores tales como hipertensión y/o diabetes, tienen un riesgo reconocido de hiperfosfatemia y/o de enfermedad renal crónica, y de enfermedad cardiovascular asociada a la enfermedad renal crónica.
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" de un compuesto de fórmula I o II se refiere a una cantidad que es eficaz para tratar un trastorno, tal como hiperfosfatemia y/o enfermedad renal crónica descritas en el presente documento. Un experto en la técnica puede determinar una cantidad eficaz mediante el uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias que se considera que son informativas para el paciente actual. Para determinar una cantidad o dosis eficaz de un compuesto de fórmula I o II, se consideran diversos factores, incluyendo, qué compuesto de fórmula I o II se administra; si existe la coadministración de otros agentes; la especie de mamífero; su tamaño, edad, y salud general; el grado de afectación o la gravedad del trastorno, como la hiperfosfatemia y/o la enfermedad renal crónica; la respuesta del paciente individual; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; y otras circunstancias pertinentes.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por sí solos o en forma de una combinación farmacéutica combinados con transportadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, la proporción y la naturaleza de los cuales se determina mediante las propiedades de solubilidad y químicas, que incluyen estabilidad, del compuesto seleccionado, la vía de administración seleccionada y la práctica farmacéutica habitual. Los compuestos de la presente invención, aunque son efectivos por sí mismos, también se pueden formular y administrar en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El experto en la técnica de la preparación de formulaciones puede seleccionar con facilidad la forma apropiada y el modo de administración dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, el trastorno o afección a tratar, la etapa del trastorno o afección y otras circunstancias pertinentes (véase, p. ej., Remington: Science y Practice of Pharmacy, L.V. Allen, editor, 22a edición, Pharmaceutical Press, 2012).
Algunas abreviaturas se definen del siguiente modo: "AcOH" se refiere a ácido acético; "ACN" se refiere a acetonitrilo; "BOP" se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio; "DCM" se refiere a diclorometano o cloruro de metileno; "DIPEA" se refiere a N,N-diisopropiletilamina; "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a dimetilsulfóxido; "EDCI" se refiere a 3-(etiliminometilenoamino)-N,N-dimetilpropan-1-amina; "EtOAc" se refiere a acetato de etilo; "EtOH" se refiere a etanol; "SBF" se refiere a suero bovino fetal; "HATU" se refiere a 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio; "HEPES" se refiere a ácido 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanosulfónico; "HOBT" se refiere a hidroxibenzotriazol; "h" se refiere a hora u horas; "CI50" se refiere a la concentración de un agente que produce un 50 % de la respuesta inhibidora máxima posible para ese agente; "CL-EN/EM" se refiere a cromatografía líquidaelectronebulización/espectrometría de masas; "min" se refiere a minuto o minutos; "MeOH" se refiere a metanol o alcohol metílico; "MTBE" se refiere a metil-ferc-butil éter; "33P" se refiere a fósforo 33; "kPa" se refiere a kilopascal; "PyBOP" se refiere a hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio; "TA" se refiere a temperatura ambiente; "TEA" se refiere a trietilamina; "TFA" se refiere a ácido trifluoroacético; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "Tris" se refiere a 2-amino-2-hidroximetil-propan-1,3-diol; "U/ml" se refiere a unidades por mililitro; "PVP-VA" se refiere a polivinilpirrolidona-acetato de vinilo.
Figure imgf000009_0001
El esquema 1 representa la ruta sintética para los compuestos de fórmula Ix. En general, el compuesto de haluro de alquilo II se puede aminar en diversas condiciones bien apreciadas en la técnica, por ejemplo, usando una amina y una base no nucleófila apropiada tal como TEA, DIPEA o en un disolvente orgánico adecuado tal como THF, ACN o DMF. Más específicamente, se pueden calentar aproximadamente 2 equivalentes de 3,3-dimetilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo en un recipiente de reacción de microondas a 110 °C en presencia de aproximadamente 1 equivalente del haluro de alquilo II y aproximadamente 12 equivalentes de DIPEA en ACN para obtener la alquil amina III. El grupo protector Boc del compuesto III se puede eliminar en condiciones ácidas bien descritas en la técnica. Más específicamente, el compuesto II se puede tratar con un exceso de HCl en 1,4-dioxano en DCM para producir la sal clorhidrato IV.
La posterior alquilación del compuesto IV se puede realizar en una amplia variedad de condiciones bien conocidas en la técnica, tales como tratamiento con un haluro de alquilo en condiciones de alquilación, por ejemplo, con un haluro de alquilo sustituido de manera apropiada y la amina IV en presencia de una base no nucleófila, tal como TEA, DIPEA, piridina o 1,8-diazabicicloundec-7-eno, en un disolvente orgánico apropiado, tal como DCM, ACN o DMF. De manera adicional, la alquilación del compuesto IV se puede realizar en condiciones de aminación reductora, tales como con un aldehído sustituido de manera apropiada en presencia de un agente reductor tal como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico y una cantidad catalítica de un ácido orgánico, tal como AcOH o TFA, en un disolvente orgánico apropiado, tal como MeOH, EtOH, ACN, DCM, THF o DMF. Más específicamente, el compuesto IV se puede tratar con aproximadamente 2 equivalentes de DIPEA y posteriormente tratar con 3­ metoxiproprionaldehído o éster metílico del ácido 4-oxobutanoico en presencia de aproximadamente 2 equivalentes de triacetoxiborohidruro sódico y AcOH catalítico en DCM, para obtener los compuestos Va y Vb, respectivamente.
La acilación o sulfonación del compuesto IV se puede lograr en condiciones bien conocidas en la técnica, por ejemplo, usando un haluro de acilo o haluro de sulfonilo en condiciones básicas usando un exceso de una base no nucleófila apropiada, tal como TEA o DIPEA en un disolvente orgánico adecuado tal como DCM, THF, ACN o DMF. Más específicamente, el compuesto IV se puede tratar con aproximadamente 4 equivalentes de DIPEA y aproximadamente 2 equivalentes de clorhidrato de N-(4-hidroxibutil)-3,3-dimetil-piperazin-1-carboxamida en una mezcla de aproximadamente 1:10 de MeOH:ACN y se calentó en un reactor de microondas a 100 °C, para obtener el compuesto Vc. La acilación de la amina IV también se puede llevar a cabo en condiciones de acoplamiento de amida estándar bien conocidas en la técnica, por ejemplo, usando EDCI y HOBT, HATU, BOP o PyBOP, en presencia de una base no nucleófila tal como TEA o DIPEA y en un disolvente orgánico adecuado tal como MeOH, ACN, THF, DCM o DMF o una combinación de los mismos. Más específicamente, aproximadamente 1,2 equivalentes del compuesto IV se pueden tratar con aproximadamente 0,9 equivalentes de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y, posteriormente, tratarse con aproximadamente 1 equivalente de N-(terc-butoxicarbonil)glicina, 0,5 equivalentes de HOBT y 1,2 equivalentes de EDCI en DMF para obtener el compuesto Vd. Se puede conseguir la sulfonación del compuesto IV en presencia de aproximadamente 1,5 equivalentes de cloruro de bis(2-metoxietil)sulfamoílo y aproximadamente 5 equivalentes de TEA en DMF, con calentamiento, para obtener el compuesto Ve.
Por otra parte, la acilación de las aminas para obtener ureas, mediante adición nucleófila de una amina a un isocianato en condiciones básicas, también está bien descrita en la técnica. Específicamente, aproximadamente 1 equivalente del compuesto IV se puede tratar con aproximadamente 2 equivalentes de 1-isocianato-4-metoxi-butano en presencia de aproximadamente 4 equivalentes de TEA en DCM para obtener el compuesto Vf.
Los compuestos de fórmula Ix se pueden preparar mediante saponificación del resto éster metílico de los compuestos V en condiciones ácidas o básicas como se conoce bien en la técnica. Más específicamente, los compuestos Va-Vf se pueden tratar con aproximadamente 1-5 equivalentes de LiOH en THF, MeOH, H2O o una mezcla apropiada de los mismos, para obtener los compuestos de fórmula Ia-f. Estas condiciones pueden saponificar de forma simultánea el resto éster adicional en el compuesto Vb. Los grupos protectores adicionales se pueden eliminar mediante procedimientos bien conocidos, por ejemplo, tratamiento del compuesto Ve con un exceso de HCl 4 M en dioxano, después de que se complete la saponificación del éster. Por otra parte, otros alquil aldehídos protegidos por heteroátomo, específicamente 3-[(íerc-butildimetilsilil)oxi]-1 -propanal, se pueden tratar con el compuesto IV en condiciones de aminación reductora tal como se ha descrito anteriormente, desproteger in situ y por último saponificar tal como se ha descrito anteriormente. Más específicamente, el 3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1 -propanal y el compuesto IV se pueden tratar en condiciones de aminación reductora, usando triacetoxiborohidruro sódico y AcOH catalítico como se ha descrito anteriormente, con la posterior eliminación del grupo sililo in situ, usando exceso de HCl en 1,4-dioxano. La saponificación final con LiOH, tal como se ha descrito anteriormente, se puede llevar a cabo para obtener el compuesto de Fórmula Ig.
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
En el esquema 2 se representa una síntesis alternativa para el compuesto de formula Ic. Una mezcla de aproximadamente 1 equivalente del 4-[2-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)etil]benzoato de metilo XII y 1,1 equivalentes de ácido 3-(ferc-butoxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-carboxílico (Aurum Pharmatech) en DCM se pueden tratar con aproximadamente 1,25 equivalentes de cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico en presencia de aproximadamente 5 equivalentes de DIPEA para dar el compuesto producto VII, el cual se puede desproteger en condiciones convencionales bien conocidas en la técnica, específicamente con exceso de HCl 4 N en 1,4-dioxano y DCM como disolvente, para obtener el compuesto amina VIII. La amina VIII se puede someter a condiciones de acilación tal como se ha descrito anteriormente, específicamente con aproximadamente 1,1 equivalentes de cloruro de 3-(clorometil)benzoílo en presencia de piridina con DCM como disolvente, para obtener el compuesto IX. El cloruro de alquilo IX se puede aminar en una amplia variedad de condiciones de aminación bien conocidas en la técnica, más específicamente con aproximadamente 2 equivalentes de clorhidrato de N-(4-hidroxibutil)-3,3-dimetil-piperazin-1 -carboxamida en presencia de aproximadamente 4 equivalentes de DIPEA en una mezcla de ACN/MeOH, tal como se ha descrito anteriormente para obtener el compuesto X y una saponificación posterior, tal como se ha descrito anteriormente, puede proporcionar el compuesto de fórmula Ic.
Figure imgf000013_0001
En el esquema 3 se representa la síntesis del compuesto de anilina XII. En general, el acoplamiento reticulado de Sonogashira mediado por paladio-cobre entre un haluro de arilo y un acetileno sustituido se conoce bien en la técnica. Específicamente, aproximadamente 1 equivalente de 3,5-difluoro-4-yodoanilina (AstaTech) y aproximadamente 1 equivalente de 4-etinilbenzoato de metilo (Alfa Aesar) se pueden calentar en presencia de aproximadamente 0,4 equivalentes de dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) y 0,07 equivalentes de CuI con aproximadamente 10 equivalentes de DIPEA en THF para dar el compuesto de acetileno de diarilo XI, el cual se puede reducir en condiciones convencionales bien descritas en la técnica, específicamente, hidrogenación catalítica a aproximadamente 413,685 kPa en presencia de negro de paladio en un disolvente mezcla de THF/H2O, para obtener el compuesto de anilina XII requerido.
Figure imgf000013_0002
El esquema 4 ilustra la síntesis de la amina XV. La adición nucleófila de 1 equivalente de 2,2-dimetilpiperazin-1carboxilato de t-butilo a aproximadamente 1,1 equivalentes de 4-isocianatobutanoato de metilo en presencia de 3 equivalentes de DIPEA con DCM como disolvente de reacción puede proporcionar el compuesto de urea XIII. La reducción del resto éster se puede realizar usando una amplia variedad de condiciones bien descritas en la literatura, incluyendo BH3, borohidruro de litio e hidruro de diisobutil aluminio. Más específicamente, 1 equivalente de éster XII se puede tratar con aproximadamente 3 equivalentes de borohidruro de litio en THF para dar el producto reducido XIV; la posterior eliminación del grupo protector BOC tal como se ha descrito anteriormente, da el compuesto XV requerido.
El esquema 5 representa la síntesis del compuesto de fórmula ly. La hidrólisis del resto éster en el compuesto XVI se puede conseguir en condiciones bien conocidas en la técnica, tales como con una base alcalina tal como NaOH, KOH o LiOH en mezclas de disolventes acuosos, orgánicos o bifásicos. Más específicamente, el éster XVI se puede tratar con 5 equivalentes de LiOH en una mezcla de THF acuoso; la acidificación suave del ácido saponificado puede proporcionar el compuesto XVII. La posterior amidación directa mediante el cloruro de ácido se puede lograr en condiciones suaves (E. Valeur y M. Bradley, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631). Más específicamente, el cloruro de ácido del compuesto de ácido XVII se puede generar in situ con 1,2-2,5 equivalentes de cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico a temperatura ambiente seguido de tratamiento con exceso de amoniaco para obtener la amida primaria XVIII deseada. La eliminación del grupo protector BOC tal como se ha descrito anteriormente da el compuesto XIX requerido, tal como se ha descrito anteriormente. La acilación del nitrógeno de la piperizina desenmascarado se puede lograr en condiciones bien conocidas en la técnica, específicamente el tratamiento del compuesto XIX con 5 equivalentes de una base no nucleófila adecuada tal como DIPEA en presencia de un agente de acilación tal como anhídrido succínico para obtener el compuesto de fórmula Iy. El experto en la técnica puede preparar otros compuestos de fórmula I y/o II mediante procedimientos análogos a los descritos en el presente documento usando materiales de partida apropiados y modificaciones según sean necesarios.
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En el esquema 6 se representa la síntesis del compuesto X. Un acoplamiento de amida mediado por BOPC1 proporciona el compuesto A. La eliminación del grupo protector BOC tal como se ha descrito anteriormente, da el compuesto B requerido. La acilación del grupo amino se puede lograr en condiciones bien conocidas en la técnica, específicamente el tratamiento de B con cloruro de 3-(clorometil)-benzoílo en presencia de piridina para obtener el compuesto C. La sustitución nucleófila del cloruro bencílico con piperazina sustituida proporciona el benzoato de metilo D. La posterior saponificación tal como se ha descrito anteriormente proporciona el compuesto X.
Preparaciones y ejemplos
Las preparaciones y ejemplos siguientes ilustran de manera adicional la presente invención y representan la síntesis típica del compuesto de la invención. Los reactivos y materiales de partida están fácilmente disponibles o se pueden sintetizar con facilidad por un experto habitual en la técnica. Debe entenderse que las preparaciones y ejemplos se exponen a modo de ilustración y no de limitación y que el experto en la técnica puede realizar diversas modificaciones.
La CL-EN/EM se realiza en un sistema de cromatografía líquida AGILENT® HP1100. Las mediciones de la espectrometría de masas por electronebulización (adquiridas en modo positivo y/o negativo) se realizan en un espectrómetro de masas cuadrupolo Mass Selective Detector conectado a la HPLC HP1100. Condiciones de CL-EM (pH bajo): columna: PHENOMENEX® GEMINI® NX C18 2,1 x 50 mm 3,5 pm; gradiente: 5-100 % de B en 3 min, después B al 100 % durante 0,75 min o 5-95 % de B en 1,5 min, después 95 % de B durante 0,25 min; temperatura de columna: 50 °C /-10 °C; caudal: 1,2 ml/min; Disolvente A: agua desionizada con HCOOH al 0,1 %; Disolvente B: ACN con ácido fórmico al 0,1 %; longitud de onda 214 nm. Condiciones alternativas de CL-EM (pH alto): columna: columnas XTERRA® MS C18 2,1 x 50 mm, 3,5 pm; gradiente: 5 % de disolvente A durante 0,25 min, gradiente del 5 % al 100 % de disolvente B en 3 min y 100 % de disolvente B durante 0,5 min o del 10 % al 100 % de disolvente B en 3 min y al 100 % de disolvente B durante 0,75 min o 5-95 % de B en 1,5 min, después 95 % de B durante 0,25 min; temperatura de columna: 50 °C /-10 °C; caudal: 1,2 ml/min; Disolvente A: NH4HCO310 mM pH 9; Disolvente B: ACN; longitud de onda: 214 nm.
Los espectros de RMN se llevan a cabo en un espectrómetro de RMN Bruker AVII1HD de 400 MHz o un espectrómetro de RMN Varian VRMNS de 300 o 400 MHz, obtenidos como soluciones en CDCh o DMSO-d6 indicadas en ppm, usando disolvente residual [CDCh, 7,26 ppm; DMSO-d6, 2,50 ppm] como patrón de referencia. Cuando se indican multiplicidades de picos, se pueden usar las abreviaturas siguientes: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete), s a (singlete ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento (J), cuando se indican, se indican en hercios (Hz).
Preparación 1
4-[2-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)etinil]benzoato de metilo
Figure imgf000017_0001
Una suspensión de 3,5-difluoro-4-yodoanilina (14,7 g, 55,9 mmol), Cul (0,745 g, 3,91 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,59 g, 2,24 mmol), 4-etinilbenzoato de metilo (9,05 g, 55,9 mmol), TEA (114 ml) y THF (44,1 ml) se agita a 60 °C durante 3 h. La mezcla se enfría a TA y el disolvente se evapora a sequedad a presión reducida. Se añaden EtOAc (100 ml) y H2O (100 ml) y el sólido resultante se filtra sobre tierra de diatomeas. La capa orgánica del filtrado se separa, se seca sobre MgSO4 y se evapora a sequedad a presión reducida. Se añade una mezcla 1:1 de DCM:heptano (400 ml) al residuo resultante y la mezcla se agita a Ta durante una noche. El sólido resultante se recoge por filtración y se seca al vacío para obtener el compuesto del título (8,0 g, 45,8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 63,86 (s, 3H), 6,26-6,37 (m, 4H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Preparación 2
4-[2-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)etil]benzoato de metilo
Figure imgf000017_0002
Un agitador Parr de 500 ml se carga con negro de Pd (0,53 g, 5,0 mmol) en atmósfera de N2. Se añade una solución desgasificada 4:1 de MeOH/THF (25 ml), seguido de una solución desgasificada de 4-[2-(4-amino-2,6-difluorofenil)etinil]benzoato de metilo (1,17 g, 3,38 mmol) en una mezcla 4:1 de MeOH/THF (25 ml) en atmósfera de N2. La mezcla resultante se purga con N2y se presuriza con H2413,685 kPa. El recipiente cerrado herméticamente se calienta a 40 °C durante 14 h. La suspensión resultante se filtra a través de un lecho de tierra de diatomeas en atmósfera de N2 y se evapora a sequedad al vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 25-35 % de hexanos/THF, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (404 mg, 40 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente y secado al vacío. RMN 1H (400,13 MHz, DMSO-da) 5, 2,71-2,83 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 6,10-6,15 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H). CL-EN/EM (m/z) 292 [M+1].
Preparación 3
4-[(4-metoxi-4-oxo-butil)carbamoil]-2,2-dimetil-piperazin-1 -carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000018_0001
Un recipiente de centelleo de 30 ml se carga con 2,2-dimetilpiperazin-1-carboxilato de t-butilo (500 mg, 2,28 mmol) y DCM (12 ml). La solución resultante se enfría en un baño de hielo/agua y se añade DIPEA (1,20 ml, 6,85 mmol) en una porción. Se añade una solución de 4-isocianatobutanoato de metilo (447 mg, 2,97 mmol) en DCM (3 ml) gota a gota durante 5 min. La mezcla de reacción se calienta lentamente a TA y se agita durante otros 15 min. La mezcla se reparte entre ácido cítrico acuoso al 5 % (100 ml) y DCM (20 ml). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces más con DCM (20 ml cada vez). Los extractos orgánicos combinados se lavan secuencialmente con NaHCO3 acuoso saturado (30 ml) y NaCl acuoso saturado (30 ml), se secan sobre Na2SO4, se filtran y se evaporan a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 30-50 % de hexanos/acetona, para obtener el compuesto del título en forma de un aceite viscoso incoloro (848 mg, 95 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente y secado al vacío. RMN 1H (399,8 MHz, CDCh) 51,34 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,83 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,25-3,30 (m, 2H), 3,37 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,71 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,65-4,68 (m, 1H). CL-EN/EM (m/z) 358 [M+1].
Preparación 4
4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000018_0002
Se añade una solución 2 M de LiBH4 en THF (3,02 ml, 6,04 mmol) gota a gota a un matraz de fondo redondo de 100 ml que contiene 4-[(4-metoxi-4-oxo-butil)carbamoil]-2,2-dimetil-piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (783 mg, 2,01 mmol) y THF (2 ml) a TA. La mezcla resultante se agita durante 12 h a TA. La mezcla de reacción se inactiva con 0,5 ml de MeOH, se agita a TA durante 20 min y se reparte entre NaHCO3 acuoso al 5 % (150 ml) y DCM (50 ml). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces más con DCM (50 ml cada vez). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso saturado (50 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se separan a sequedad a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (634 mg, 96 % de rendimiento). RMN 1H (399,8 MHz, CDCh) 5 1,36 (s, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,58-1,63 (m, 4H), 3,31-3,28 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,66-3,69 (m, 2H), 3,71-3,74 (m, 2H), 3,37-3,39 (m, 2H). CL-EN/EM (m/z) 330 [M+1].
Preparación 5
Clorhidrato de N-(4-hidroxibutil)-3,3-dimetil-piperazin-1 -carboxamida
Figure imgf000018_0003
Se carga un recipiente de centelleo de 30 ml con una solución de 4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetilpiperazin-1-carboxilato de tere-butilo (631 mg, 1,92 mmol) en DCM (20 ml). Se añade una solución 4 N de HCl en dioxano (2,4 ml, 9,58 mmol) gota a gota durante 5 min y la solución resultante se agita a TA durante 2 h. Los volátiles se eliminan al vacío y el residuo se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido oleoso higroscópico de color blanco (100 % de rendimiento, cuantitativo), adecuado para su uso en la etapa siguiente sin más purificación.
CL-EN/EM (m/z) 230 [M+1].
Preparación 6
4-[2-[4-[[2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000019_0001
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se carga con 4-[2-(4-amino-2,6-difluorofenil)etil]benzoato de metilo (2,11 g, 7,24 mmol), ácido 3-(ferc-butoxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-carboxílico (2,37 g, 7,97 mmol) y DCM (60 ml). La suspensión resultante se enfría en un baño de hielo/agua y se añade DIPEA (5,05 ml, 29,0 mmol) gota a gota para proporcionar una solución turbia de color amarillo parduzco. Se añade cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico sólido (2,30 g, 9,05 mmol) en porciones pequeñas durante 30 min a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se calienta a TA y se agita durante 24 h. Se añade más ácido 3-(ferc-butoxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-carboxílico sólido (0,6 g, 2,0 mmol), seguido de más DIPEA (1,26 ml, 7,25 mmol) y cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico sólido (0,58 g, 2,26 mmol) en porciones pequeñas durante 5 min. La mezcla de reacción turbia de color pardo resultante se agita a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se reparte entre ácido cítrico acuoso al 5 % (150 ml) y DCM (25 ml), la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces más con DCM (50 ml cada una). Los extractos orgánicos combinados se lavan secuencialmente con NaHCO3 acuoso al 10 % (50 ml), NaCl acuoso saturado (50 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El sólido oleoso de color pardo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 15­ 40 % de hexanos/(MTBE al 10 % en DCM). Las fracciones recogidas que contienen el producto deseado se combinan y se concentran a presión reducida y el residuo resultante se tritura con MTBE (15 ml). El sólido resultante se recoge por filtración y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,75 g, 66 % de rendimiento). RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-d6) 51,44 (s, 9H), 1,69-1,77 (m, 4H), 2,53-2,65 (m, 4H), 2,91 (s a, 4H), 3,84 (s, 3H), 7,30-7,34 (m, 4H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 9,80 (s a, 1H), 9,94 (s, 1H). CL-EN/EM (m/z) 569 [M-1].
Preparación 7
Clorhidrato de 4-[2-[4-[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil)amino]-2,6-difluorofenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000019_0002
Un recipiente de centelleo de 30 ml se carga con 4-[2-[4-[[2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluorofenil]etil]benzoato de metilo (351 mg, 0,61 mmol) y DCM (6 ml). La solución de color amarillo claro resultante se desgasifica pasándola a través de una corriente suave de N2. Se añade una solución de HCl 4 N en dioxano (155 ml, 6,1 mmol) gota a gota durante 5 min y la solución resultante se agita a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo de color amarillo claro resultante se tritura con una cantidad mínima de DCM. El sólido resultante se recoge por filtración y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino (337 mg, 99 % de rendimiento). RMN 1H (399,8 MHz, DMSO-d6) 81,73-1,75 (m, 4H), 2,40-2,44 (m, 2H), 2,56-2,59 (m, 2H), 2,85 (s, 4H), 3,80 (s, 3H), 7,26-7,28 (m, 4H), 7,81-7,83 (m, 2H), 9,21 (s, 1H). CL-EN/EM (m/z) 571 [M+1].
Preparación 8
4-[2-[4-[[2-[[3-(dorometN)benzoN]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonN]amino]-2,6-difluorofenN]etN]benzoato de metilo
Figure imgf000020_0001
Una suspensión de clorhidrato de 4-[2-[4-[(2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil)amino]-2,6-difluorofenil]etil]benzoato de metilo (2,43 g, 4,55 mmol) en DCM (80 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml se enfría a 0 °C con un baño de hielo/agua. Se añade piridina (0,92 ml, 11 mmol) gota a gota con agitación durante 5 min. La solución de color amarillento claro resultante se agita durante otros 5 min a 0 °C y se añade una solución de cloruro de 3-(clorometil)benzoílo (0,71 ml, 5,0 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota durante 5 min. La mezcla de reacción se agita durante otros 30 min a 0 °C. La mezcla de reacción se diluye con 150 ml de ácido cítrico acuoso al 10 % y se agita a TA durante 1 h. La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae dos veces más con DCM (50 ml cada una). Los extractos orgánicos combinados se lavan secuencialmente con NaHCO3 acuoso al 5 % (2 x 50 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se evaporan a sequedad a presión reducida. El residuo resultante se tritura con EtOH (30 ml) y el sólido resultante se recoge por filtración, se lava con EtOH (15 ml) y se seca al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (2,61 g, 92 % de rendimiento). RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-d6) 8), 1,73-1,81 (m, 4H), 2,68 (m, 4H), 2,92 (s, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38-7,344 (m, 2H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,96 (s a, 1H), 10,10 (s, 1H), 11,34 (s, 1H). CL-EN/EM (m/z-) 621 [M-1].
Preparación 9
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000020_0002
Un recipiente de microondas de 2 ml se carga con 4-[2-[4-[[2-[[3-(clorometil)benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (50 mg, 0,08 mmol), clorhidrato de N-(4-hidroxibutil)-3,3-dimetilpiperazin-1-carboxamida (42,7 mg, 0,16 mmol) y DlpEA (0,056 ml, 0,32 mmol) en una mezcla de ACN (1,5 ml) y MeOH (50 pl). La suspensión de color amarillo resultante se calienta en un sintetizador por microondas BIOTAGE® Initiator a 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se reparte entre NaHCO3 acuoso al 5 % (75 ml) y DCM (25 ml). La capa orgánica se separa, la capa acuosa se extrae con dos veces más con DCM (25 ml cada una) y los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCI acuoso saturado (25 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se separan a sequedad a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa sobre sílice C-18, eluyendo con un gradiente del 0-100 % de una mezcla de HCOOH al 5 % en H2O/ACN, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido espumoso de color amarillo claro (30,2 mg, 46 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-da) 81,05 (s, 6H), 1,37-1,44 (m, 4H), 1,80-1,85 (m, 4H), 2,25-2,27 (m, 2H), 2,65-2,677 (m, 4H), 2,91 (s a, 4H), 2,96-3,05 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,35-3,41 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,36 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 6,35-6,39 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51-7,56 (m, 4H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,87 (m, 3H), 10,01 (s a, 1H), 11,45 (s a, 1H). CL-EN/EM (m/z) 816 [M+1],
Preparación 10
4-[[3-[[3-[[3,5-difluoro-4-[2-(4-metoxicarbonilfenil)etil]fenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]caibamoil]fenil]metil]-3,3-dimetil-piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000021_0001
Un recipiente de microondas de 20 ml se carga con 4-[2-[4-[[2-[[3-(clorometil)benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (1,85 g, 2,97 mmol), 3,3-dimetilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,91 g, 4,16 mmol) y DIPEA (2,07 ml, 11,9 mmol) en 15 ml de Ac N. La suspensión de color amarillo resultante se calienta en un sintetizador por microondas BIOTAGE® Initiator a 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se reparte entre NaHCO3 acuoso al 5 % (150 ml) y DCM (50 ml). La capa orgánica se separa, la capa acuosa se extrae con DCM (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso saturado (50 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0-100 % de una mezcla 9:1 DCM/acetona en hexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,63 g, 69% de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-d6) 81,04 (s, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,81-1,74 (m, 4H), 2,28 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,70 (s a, 4H), 2,91 (s, 4H), 3,13 (s, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (m, 3H), 9,99 (s, 1H), 11,49 (s, 1H). CL-EN/EM (m/z) 801 [M+1].
Preparación 11
Diclorhidrato de 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2 ,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000022_0001
Una solución de 4-[[3-[[3-[[3,5-difluoro-4-[2-(4-metoxicarbonilfenil)etil]fenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamoil]fenil]metil]-3,3-dimetil-piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,13 g, 1,41 mmol) en DCM (14,1 ml) se agita a TA y se añade HCl 4 N en dioxano (3,5 ml, 14,1 mmol) mediante una jeringa. Después de completarse la adición, la reacción se agita a TA durante una noche y se concentra a sequedad a presión reducida. El sólido se tritura con DCM/Et2O, el precipitado resultante se recoge mediante filtración al vacío y la torta de filtro se seca en un horno de vacío a 50 °C para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,93 g, 1,20 mmol, 85 % de rendimiento). CL-EN/EM (m/z) 701 [M+1].
Preparación 12
4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[bis(2-metoxietil)sulfamoil]-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000022_0002
A una solución de diclorhidrato de 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (190,8 mg, 0,24 mmol) y TEA (0,165 ml, 1,18 mmol) en 4 ml de t Hf , se le añade gota a gota cloruro de bis(2-metoxietil)sulfamoílo (87 mg, 0,36 mmol) en 4 ml de THF. La mezcla resultante se calienta a 50 °C durante 18 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se diluye con una mezcla de NaHCO3 acuoso al 5 % (75 ml) y DCM (25 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se lava con más DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con NaCl acuoso saturado (25 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 10-30 % de una mezcla de acetona en hexanos, para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro (150,1 mg, 70,8 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-d6) 81,13 (s, 6H), 1,85-1,70 (m, 4H), 2,43-2,36 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 4H), 3,03-2,86 (m, 8H), 3,24 (s, 6H), 3,36-3,32 (m, 4H), 3,44 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52-7,38 (m, 3H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,91-7,84 (m, 3H), 10,00 (s, 1H), 11,47 (s, 1H). CL-EN/EM (m/z) 896 [M+1].
Preparación 13
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-metoxi-4-oxo-butil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000023_0001
A una solución de clorhidrato de 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil] benzoato de metilo (148,4 mg, 0,1688 mmol), DIPEA (60 |jl, 0,34 mmol) y éster metílico del ácido 4-oxobutanoico (40 mg, 0,34 mmol) en 4 ml de DCM se le añade AcOH (0,01 ml), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (0,073 g, 0,34 mmol). La mezcla de reacción resultante se deja en agitación a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con una mezcla de NaHCO3 acuoso al 5 % (75 ml) y DCM (25 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se lava con más DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con NaCl acuoso saturado (25 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, usando un gradiente del 35­ 40 % de una mezcla 9:1 EtOH/DCM en hexano, para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro (132,1 mg, 91,8% de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-da) 81,09 (s, 6H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,87-1,70 (m, 4H), 2,20-2,09 (m, 2H), 2,36-2,27 (m, 4H), 2,63-2,54 (m, 2H), 2,75-2,64 (m, 4H), 2,92 (s, 4H), 3,30-3,28 (m, 2H), 3,65-3,53 (m, 5H), 3,84 (s, 3H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58­ 7,37 (m, 4H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,91-7,83 (m, 3H), 9,99 (s, 1H), 11,45 (s, 1H). CL-EN/EM (m/z) 801 [M+1].
Preparación 14
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000023_0002
A una solución de diclorhidrato de 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil] benzoato de metilo (0,108 g, 0,13 mmol), 3-metoxipropionaldehído (0,023 g, 0,25 mmol) y DIPEA (0,043 ml, 0,25 mmol) en 4 ml de DCM, se le añade AcOH (0,01 ml), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (0,053 g, 0,25 mmol). La mezcla de reacción resultante se agita a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con NaHCO3 acuoso al 5 % (75 ml) y DCM (25 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se lava con más DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con NaCl acuoso saturado (25 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, usando un gradiente del 25-80 % de acetona en hexano, para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro (26,2 mg, 27,6 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-da) 811,44 (m, 1H), 9,98 (m, 1H), 7,92-7,82 (m, 3H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,57-7,38 (m, 4H), 7,36-7,27 (m, 2H), 3,84 (s, 4H), 3,27-3,16 (m, 4H), 2,97-2,87 (m, 4H), 2,76-2,64 (m, 4H), 2,37-2,28 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 2H), 1,90-1,71 (m, 4H), 1,67-1,54 (m, 2H), 1,09 (s, 6H). CL-EN/EM (m/z) 773 [M+1].
Preparación 15
4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[2-(ferc-butoxicarbonilamino)acetil]-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000024_0001
A un matraz de fondo redondo se le añade diclorhidrato de 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (500 mg, 1,4 mmol), DMF (25 ml) y 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (0,19 ml, 1,27 mmol). La mezcla se agita brevemente y se trata con HOBT (103 mg, 0,67 mmol), EDCI (250 mg, 1,6 mmol) y W-(ferc-butoxicarbonil)gl¡c¡na (132 mg, 0,75 mmol). La mezcla se agita a TA durante 18 horas. La mezcla se diluye con agua (25 ml) y la suspensión resultante se agita a TA durante 3 h. El sólido de color amarillo claro resultante se recoge por filtración, se lava con agua y se seca al aire. El polvo resultante se disuelve en DCM, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con EtOAc al 15 % en DCM durante 20 min, después EtOAc al 25 % en DCM, para proporcionar el compuesto del título (451 mg, 38 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. Rm N 1H (400,13 MHz, d Ms O) 811,52-11,46 (m, 1 H), 9,99 (s, 1H), 7,90-7,86 (m, 3H), 7,76-7,74 (m, 1H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,76-6,71 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81-3,76 (m, 2H), 3,57-3,54 (m, 2H), 3,43-3,38 (m, 2H), 3,32 (s, 12H, agua), 3,28-3,22 (m, 2H), 2,91 (s, 4H), 2,70 (s, 4H), 2,51-2,50 (m, 16H, DMSO), 2,39-2,35 (m, 2H), 1,87-1,81 (m, 4H), 1,40­ 1,35 (m, 10H), 1,29-1,25 (m, 1H), 1,07 (d, J = 21,1 Hz, 6H). CL-EN/EM (m/z) 858 [M+1].
Preparación 16
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-metoxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000025_0001
En un recipiente de centelleo de 30 ml, una solución de diclorhidrato de 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (120 mg, 0,155 mmol) y TEA (63 mg, 0,62 mmol) en DCM (3 ml) se agita a TA mientras se añade una solución de 1­ isocianato-4-metoxibutano (30 mg, 0,23 mmol) en DCM (1 ml) mediante una jeringa. La mezcla de reacción resultante se deja en agitación a TA durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0-100 % de EtOAc/hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color castaño (102 mg, 79% de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-da) 81,03 (s, 6H), 1,35-1,45 (m, 4H), 1,68-1,82 (m, 4H), 2,21­ 2,25 (m, 2H), 2,63-2,70 (m, 4H), 2,89 (s, 4H), 2,95-3,02 (m, 2H), 3,095 (s, 2H), 3,18 (s, 3H); 3,15-3,22 (m, 2H), 3,25­ 3,30 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,815 (s, 3H), 6,334 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,35-7,42 (m, 2H), 7,42­ 7,50 (m, 1H), 7,50-7,55 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83-7,89 (m, 3H), 9,981 (s, 1H), 11,44 (s, 1H). CL-EN/EM (m/z) 830 [M+1].
Preparación 17
Ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-terc-butoxicarbonil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico
Figure imgf000025_0002
Un recipiente de centelleo de 60 ml se carga con 4-[[3-[[3-[[3,5-difluoro-4-[2-(4-metoxicarbonilfenil)etil]fenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamoil]fenil]metil]-3,3-dimetil-piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (3,92 g, 4,8 mmol), hidróxido de litio (570 mg, 24 mmol), THF (20 ml), MeOH (10 ml) y H2O (10 ml) y la suspensión resultante se agita a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con H2O (40 ml) y se concentra al vacío hasta ~ A del volumen. El pH de la mezcla resultante se ajusta a ~ 5-6 con ácido cítrico acuoso al 10 % y la suspensión incolora resultante se reparte entre 150 ml de agua y 50 ml de 4:1 cloroformo/isopropanol. La capa orgánica se separa, el pH de la capa acuosa se ajusta otra vez a pH ~5 con ácido cítrico acuoso al 10 % y la mezcla se extrae dos veces con más 4:1 cloroformo/isopropanol (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con NaCl acuoso saturado, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título (3,7 g, >99 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino que se pueden usar en la etapa siguiente sin más purificación. CL-EN/EM (m/z) 787 [M+1].
Preparación 18
4-[[3-[[3-[[4-[2-(4-carbamoilfenil)etil]-3,5-difluoro-fenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamoil]fenil]metil]-3,3-dimetil-piperazin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000026_0001
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se carga con una solución de ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-tere-butoxicarbonil-2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluorofenil]etil]benzoico (3,50 g, 4,45 mmol) y DIPEA (3,1 ml, 17,8 mmol) en DCM (75 ml). A esta solución se le añade cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico sólido (1,4 g, 5,3 mmol) en porciones pequeñas durante 10 min y la suspensión resultante se agita a TA durante 10 min. Se añade una solución 0,5 M de NH3 en 1,4-dioxano (40 ml, 22,25 mmol) en una porción y la suspensión resultante se agita durante 2 h a TA. Se añade más cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0,7 g, 2,7 mmol) en porciones pequeñas durante 5 min y la suspensión resultante se deja en agitación durante 12 h a TA. Se añade otra vez más cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0,7 g, 2,7 mmol) en porciones pequeñas durante 5 min y la suspensión resultante se deja en agitación durante 12 h a TA. La mezcla de reacción resultante se reparte entre 300 ml de NaHCO3 acuoso al 5 % y 50 ml de DCM. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae dos veces con más DCM (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso saturado, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran al vacío. El residuo espumoso de color amarillo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 10- 12 % de acetona/DCM; después la fase móvil se cambia a MeOH al 35 %/DCM. Las fracciones recogidas que contienen el producto deseado se combinan y se concentran a presión reducida y el residuo se tritura con DCM. El sólido resultante se recoge por filtración y se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título. El filtrado de la trituración se recupera y se evapora a sequedad al vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 5-10 % de MeOH en DCM y las fracciones recogidas que contienen el producto deseado se combinan y se evaporan y se añaden al material obtenido de la primera purificación para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (2,43 g, 70 % de rendimiento). RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-d6) 81,05 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,68-1,90 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 7,16-7,34 (m, 3H), 7,36-7,58 (m, 4H), 7,68-7,73 (m, 3H), 7,90 (m, 2H), 10,00 (s, 1H), 11,49 (s, 1H). CL-EN/EM (m/z) 786 [M+1].
Preparación 19
Diclorhidrato de N-[4-[2-(4-carbamoilfenil)etil]-3,5-difluoro-fenil]-2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxamida
Figure imgf000027_0001
Una solución de 4-[[3-[[3-[[4-[2-(4-carbamoilfenil)etil]-3,5-difluorofenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamoil]fenil]metil]-3,3-dimetil-piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (2,43 g, 3,1 mmol) en una mezcla de DCM (80 ml) y MeOH (8 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml se desgasifica de forma exhaustiva en atmósfera de nitrógeno y se añade una solución 4 N de HCl en 1,4-dioxano (16 ml, 62 mmol) gota a gota durante 10 min. La solución resultante se agita durante 12 h a TA. Los volátiles se eliminan al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido higroscópico de color amarillo (2,45 g, > 99 %) que se puede usar en la etapa siguiente sin más purificación.
Preparación 20
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[(2,2,4-trimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000027_0002
Un recipiente de reacción de microondas de 5 ml se carga con 4-[2-[4-[[2-[[3-(clorometil)benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (225 mg, 361 mmol) y una solución de 1,3,3-trimetilpiperazina (65 mg, 0,488 mmol) y DIPEA (0,25 ml, 1,4 mmol) en 3 ml de ACN. La suspensión de color amarillo resultante se calienta en un sintetizador por microondas BIOTAGE® Initiator a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se reparte entre NaHCO3 acuoso al 5 % (75 ml) y DCM (25 ml). La capa orgánica se separa, la capa acuosa se extrae con DCM (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso saturado (25 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 20-50 % de una mezcla de NH37 N al 10 %/MeOH en dcm en MTBE, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (195 mg, 76% de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-d6): 8 1,11 (dos s, 6H). 1,90-1,64 (m, 4H), 2,25-1,94 (m, 4H), 2,40-2,26 (m, 2H), 2,50 (en condiciones de resonancia con dmso residual, 3H), 2,79-2,60 (s a, 4H), 2,92 (s, 4H), 3,77-3,76 (a, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,60-7,36 (m, 4H), 7,79-7,67 (m, 1H), 7,87 (m, 3H), 9,99 (s, 1H), 11,46 (s, 1H). CL-EN/EM (m/z) 715 [M+1].
Preparación 21
4-[(3-metoxi-3-oxo-propil)carbamoil]-2,2-dimetil-piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000028_0001
Un recipiente de centelleo de 20 ml se carga con una solución de 2,2-dimetilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 2,29 mmol) en DCM (12 ml) y se enfría en un baño de hielo. Mientras se enfría, se añade DIPEA (1,20 ml, 6,86 mmol) seguido de una solución de 3-isocianatopropanoato de metilo (404 mg, 2,97 mmol) en DCM (3 ml) añadida gota a gota durante 5 min. La mezcla resultante se deja calentar hasta ta y se agita a ta durante 15 min. La mezcla de reacción se diluye con ácido cítrico acuso al 5 % (100 ml) y DCM (25 ml) y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con NaCl acuoso saturado (25 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 30-53 % de acetona en hexanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite espeso incoloro (726 mg, material que contiene -10 % de DCM residual, 83 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (399,8 MHz, CDCh): 81,34 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,58-2,48 (m, 2H), 3,37 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,54-3,43 (m, 4H), 3,75-3,62 (m, 5H), 5,08-4,99 (m, 1H). CL-EN/EM (m/z) 344 [M+1].
Preparación 22
Clorhidrato de 3-[(3,3-dimetilpiperazin-1-carbonil)amino]propanoato de metilo
Figure imgf000028_0002
A un recipiente de centelleo de 20 ml que contiene una solución de 4-[(3-metoxi-3-oxopropil)carbamoil]-2,2-dimetilpiperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (250 mg, 0,65 mmol) en DCM (7 ml), se le añade ácido clorhídrico 4 N en dioxano (1,63 ml, 6,54 mmol) gota a gota con agitación. La suspensión resultante se agita a ta durante 1 h, se concentra al vacío y el residuo se seca al vacío para obtener el compuesto del título en forma de un sólido higroscópico de color blanco que se usa en la etapa siguiente tal cual. CL-EN/EM (m/z) 244 [M+1].
Preparación 23
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-[(3-metoxi-3-oxo-propil)carbamoil]-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000028_0003
Un recipiente de reacción de microondas de 5 ml se carga con 4-[2-[4-[[2-[[3-(clorometil)benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (180 mg, 0,29 mmol), una solución de clorhidrato de 3-[(3,3-dimetilpiperazin-1-carbonil)amino]propanoato de metilo (162 mg, 0,58 mmol) y N,N-DIPEA (0,202 ml, 1,16 mmol) en una mezcla de 3 ml de ACN y 0,5 ml de MeOH. La suspensión de color amarillo resultante se calienta en un sintetizador por microondas BIOTAGE® Initiator a 110 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se reparte entre NaHCO3 acuoso al 5 % (75 ml) y DCM (25 ml). La capa orgánica se separa; la capa acuosa se extrae con DCM (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso saturado (25 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice C-18, eluyendo con un gradiente del 15-80 % de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/ACN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 15 minutos, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja claro (81 mg, 34 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. CL-EN/EM (m/z) 830 [M+1].
Preparación 24
3-[[3-[[3-[[3,5-difluoro-4-[2-(4-metoxicarbonilfenil)etil]fenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamoil]fenil]metil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000029_0001
Un recipiente de reacción de microondas de 20 ml se carga con 4-[2-[4-[[2-[[3-(clorometil)benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (1,80 g, 2,89 mmol) y una solución de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-8-carboxilato de tere-butilo (760 mg, 3,47 mmol) y DIPEA (1,01 ml, 5,78 mmol) en ACN (12 ml). La suspensión de color amarillo resultante se calienta en un sintetizador por microondas BIOTAGE® Initiator a 110 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se reparte entre NaHCO3 acuoso al 5 % (150 ml) y DCM (50 ml). La capa orgánica se separa, la capa acuosa se extrae con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso saturado (50 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 15-45 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (2,23 g, 97 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-da): 81,38 (s, 9H), 1,95-1,60 (m, 8H), 2,16 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,70 (s a, 4H), 2,92 (s, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,08-3,96 (m, 2H), 7,35-7,26 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 2H), 7,58-7,45 (m, 2H), 7,79-7,72 (m, 1H), 7,92-7,79 (m, 3H), 10,00 (s, 1H), 11,41 (s, 1H). CL-EN/EM (m/z) 799 [M+1].
Preparación 25
Diclorhidrato de 4-[2-[4-[[2-[[3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilmetil)benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2 ,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000030_0001
En atmósfera de N2, a un matraz redondo de 250 ml que contenía una solución de 3-[[3-[[3-[[3,5-difluoro-4-[2-(4-metoxicarbonilfenil)etil]fenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamoil]fenil]metil]-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-8-carboxilato de ferc-butilo (2,23 g, 2,79 mmol) en DCM (45 ml), se le añade ácido clorhídrico 4 N en dioxano (7,0 ml, 28 mmol) gota a gota con agitación. La suspensión resultante se agita a ta durante 12 h, se concentra al vacío y el residuo se seca al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillento claro que se usa en la etapa siguiente sin más purificación. CL-EN/EM (m/z) 699 [M+1].
Preparación 26
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(metilcarbamoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]benzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000030_0002
Un recipiente de centelleo de 20 ml se carga con diclorhidrato de 4-[2-[4-[[2-[[3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilmetil)benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (1,04 g, 1,27 mmol), DCM (8 ml) y TEA (0,89 ml, 6,4 mmol). La suspensión resultante se agita a ta hasta que todos los sólidos se disuelven. Una solución de cloruro de metilaminoformilo (144 mg, 1,46 mmol) en 2 ml de d Cm se añade gota a gota con agitación y la agitación continúa durante otros 15 min. La mezcla de reacción se diluye con NaHCO3 acuoso al 5 % (150 ml) y DCM (50 ml) y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con NaCl acuoso saturado (50 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice C-18, eluyendo con un gradiente del 10-20 % de una mezcla de MeOH al 5 % en bicarbonato de amonio 10 mM en ACN durante 5 min y 20-80 % de una mezcla de MeOH al 5 % en bicarbonato de amonio 10 mM en ACN durante 15 minutos, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (53 mg, 68 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. El compuesto del título se aisló como un componente secundario de la mezcla en forma de un sólido de color verde amarillento (177 mg, 17 % de rendimiento). El material se usa en la etapa siguiente sin más purificación. CL-EN/EM (m/z) 752 [M+1].
Preparación 27
4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000031_0001
Una solución de 4-[[3-[[3-[[3,5-difluoro-4-[2-(4-metoxicarbonilfenil)etil]fenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamoil]fenil]metil]-3,3-dimetil-piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (480 mg, 0,599 mmol) en DCM (5 ml) se agita a TA y se añade HCl 4 N en dioxano (4 ml, 16 mmol) mediante una jeringa. Después de completarse la adición, la reacción se agita a TA durante 2 horas, tiempo durante el cual se forma un precipitado. La mezcla resultante se concentra al vacío hasta un sólido de color amarillo claro, después un secado adicional a alto vacío a temperatura ambiente durante 16 h para producir 464 mg de la sal clorhidrato intermedia en forma de un sólido de color amarillo claro. Este sólido se reparte entre bicarbonato sódico saturado y acetato de etilo. Las capas se separan y la porción acuosa se lava con una porción más de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato sódico, se decantan, después se concentran al vacío y se secan al vacío a 55 °C durante 16 h para producir el producto del título en forma de un sólido de color amarillo parduzco (323 mg, 0,461 mmol, 77 % de rendimiento). c L-EN/EM (m/z) 701 [M+1].
Preparación 28
4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-acetil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2 ,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000031_0002
Una solución de 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (226 mg, 0,322 mmol) en diclorometano (10 ml) se agita a TA y se trata con cloruro de acetilo (46 pl, 0,645 mmol). A la mezcla resultante se le añade lentamente una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (5 ml). La mezcla se agita rápidamente a t.a. durante 1 h y después se diluye con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y diclorometano (15 ml). Las capas se separan y la capa orgánica se seca con sulfato de magnesio. La mezcla se filtra y la torta de filtro con diclorometano. El filtrado resultante se seca al vacío. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida de fase normal, eluyendo con 3:1 de acetato de etilo/hexanos en condiciones isocráticas, recogiendo las fracciones a 240 nM. Las fracciones que contenían el producto se agruparon y se concentraron al vacío para proporcionar el producto del título en forma de sólidos de color amarillo claro (169 mg, 227 mmol, 71 % de rendimiento). CL-EN/EM (m/z) 741 [M-1].
Preparación 29
4-(2,6-difluoro-4-(2-(3-(((1R,5S)-8-pentanoil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)metil)benzamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxamido)fenetil)benzoato de metilo
Figure imgf000032_0001
A una solución de diclorhidrato de 4-(4-(2-(3-(((1R,SS)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil)benzamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxamido)-2,6-difluorofenetil)benzoato de metilo (200 mg, 0,24 mmol) y TEA (0,145 ml, 4,0 equiv., 1,04 mmol) en 2,60 ml de DCM, se le añade cloruro de pentanoílo disuelto en 0,5 ml de DCM (87 mg, 1,5 equiv., 0,39 mmol) mediante una jeringa. La mezcla resultante se agita a ta durante 6 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se reparte entre agua (15 ml) y EtOAc (10 ml). La capa orgánica se separa, la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso saturado (50 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro (214 mg, 100 % de rendimiento). Cl-EN/EM (m/z) 783 [M+1].
Preparación 30
4-(4-(2-(3-(((1R,5S)-8-(dimetilglicil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil)benzamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxamido)-2,6-difluorofenetil)benzoato de metilo
Figure imgf000032_0002
Una solución de 4-[2-[4-[[2-[[3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilmetil)benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluorofenil]etil]benzoato de metilo; diclorhidrato (200 mg, 0,2592 mmol), ácido 2-(dimetilamino)acético (40 mg, 0,39 mmol), trietilamina (4 equiv., 1,037 mmol), EDCI (74 mg, 1,5 equiv., 0,39 mmol) y 1-hidroxi-7-azobenzotriazol (53 mg, 1,5 equiv., 0,39 mmol) en DCM (2,6 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se reparte entre agua (15 ml) y EtOAc (10 ml). La capa orgánica se separa, la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCI acuoso saturado (50 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (0-5 % de MeOH/DCM) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro (135 mg, 66 % de rendimiento). CL-EN/e M (m/z) 785 [M+1].
Preparación 31
4-[[3-[[3-[[3,5-difluoro-4-[2-(4-metoxicarbonilfenil)etil]fenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamoil]fenil]metil]-3,3-dimetil-piperazin-1-carboxilato de metilo
Figure imgf000033_0001
A una solución de diclorhidrato de 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (200 mg, 0,26 mmol) y TEA (0,146 ml, 1,03 mmol) en 3 ml de DCM, se le añade cloroformiato de metilo (36 mg, 0,39 mmol) en 1 ml de DCM gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se separa con agua. El producto se extrajo con EtOAc. Todos los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0-30 % de una mezcla de EtOAc en hexanos, para proporcionar el producto deseado en forma de una espuma de color castaño (157 mg, 80 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. CL-EN/EM (m/z) 757 [M-1].
Preparación 32
4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-dimetil-4-(metilsulfamoil)piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000033_0002
A una solución de diclorhidrato de 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (201 mg, 0,26 mmol) y TEA (0,146 ml, 1,03 mmol) en 3 ml de DCM, se le añade gota a gota cloruro de N-metilsulfamoílo (50 mg, 0,39 mmol) en 1 ml de DCM. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se separa con agua. El producto se extrajo con EtOAc. Todos los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0-50 % de una mezcla de EtOAc en hexanos, para proporcionar el producto deseado en forma de una espuma de color castaño (55 mg, 27 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. CL-EN/EM (m/z) 792 [M-1].
Preparación 33
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-[1-(metoximetil)ciclopropanocarbonil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000034_0001
Una solución de 4-[2-[4-[[2-[[3-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-ilmetil)benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluorofenil]etil]benzoato de metilo; diclorhidrato (150 mg, 0,194 mmol), ácido 1­ (metoximetil)ciclopropanocarboxílico (30 mg, 0,233 mmol), trietilamina (4 equiv., 0,972 mmol), EDCI (56 mg, 1,5 equiv., 0,29 mmol) y 1-hidroxi-7-azobenzotriazol (39 mg, 1,5 equiv., 0,29 mmol) en DCM (2,6 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se reparte entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separa, la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso saturado, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto deseado en forma de una espuma de color blanco (128 mg, 81 % de rendimiento). CL-EN/EM (m/z) 810 [M-1].
Preparación 34
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000035_0001
Una solución de 4-[2-[4-[[2-[[3-(3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-ilmetil)benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluorofenil]etil]benzoato de metilo; diclorhidrato (200 mg, 0,26 mmol), ácido 2-(4-metilpiperazin-1 -il)acético (62 mg, 0,39 mmol), base de Hunig (0,17 g, 1,30 mmol) y HATU (127 mg, 0,32 mmol) en DMF (2,6 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se reparte entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separa, la capa acuosa se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso saturado, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (0-10% de MeOH/DCM) para proporcionar el producto deseado en forma de una espuma de color blanco (220 mg, 100 % de rendimiento). CL-EN/EM (m/z) 840 [M+1]. Las preparaciones 35-41 a continuación se preparan de una manera sustancialmente similar a la preparación 29. Preparación 35
Figure imgf000035_0002
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(tetrahidropiran-4-ilcarbamoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo
Se preparó usando 4-isociantotetrahidropirano, 52 % de rendimiento, EM (m/z) 824 [M-1]
P re p a ra c ió n 36
Figure imgf000036_0001
4-[2-[4-[[2-[[3-[(8-acetil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonN]amino]-2,6-difluoro-fenN]etN]benzoato de metilo
Se preparó usando cloruro de acetilo, 83 % de rendimiento, EM (m/z) 741 [M+1]
Preparación 37
Figure imgf000036_0002
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(2-metoxietilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo
Se preparó usando cloruro de 2-metoxietanosulfonilo, 64 % de rendimiento, EM (m/z) 820 [M-1] Preparación 38
Figure imgf000037_0001
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(2-metoxietilcarbamoil)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo
Se preparó usando 1-isocianato-2-metoxi-etano, 95 % de rendimiento, EM (m/z) 800 [M+1]
Preparación 39
Figure imgf000037_0002
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(4-metoxibutilcarbamoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo
Se preparó usando 1-isocianato-4-metoxi-butano, 90 % de rendimiento, EM (m/z) 827 [M-1]
Preparación 40
Figure imgf000037_0003
4-[2-[4-[[2-[[3-[[8-[bis(2-metoxietil)carbamoil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo
Se preparó usando cloruro de N,N-bis(2-metoxietil)carbamoílo, 54 % de rendimiento, EM (m/z) 857 [M-1] Preparación 41
Figure imgf000038_0001
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(2-metilpropanoil)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo
Se preparó usando cloruro de 2-metilpropanoílo, 100 % de rendimiento, EM (m/z) 767 [M-1]
Preparación 42
4-[[3-[[3-[[3,5-difluoro-4-[2-(4-metoxicarbonilfenil)etil]fenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamoil]fenil]metil]-3,3-dimetil-piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000038_0002
Un recipiente de microondas de 20 ml se carga con 4-[2-[4-[[2-[[3-(clorometil)benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (1,85 g, 2,97 mmol), 3,3-dimetilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,91 g, 4,16 mmol) y DIPEA (2,07 ml, 11,9 mmol) en 15 ml de Ac N. La suspensión de color amarillo resultante se calienta en un sintetizador por microondas BIOTAGE® Initiator a 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se reparte entre NaHCO3 acuoso al 5 % (150 ml) y DCM (50 ml). La capa orgánica se separa, la capa acuosa se extrae con DCM (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaCl acuoso saturado (50 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0-100 % de una mezcla 9:1 DCM/acetona en hexano, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,63 g, 69% de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-d6) 81,04 (s, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,81-1,74 (m, 4H), 2,28 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,70 (s a, 4H), 2,91 (s, 4H), 3,13 (s, 2H), 3,26 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (m, 3H), 9,99 (s, 1H), 11,49 (s, 1H). CL-EN/EM (m/z) 801 [M+1].
P re p a ra c ió n 43
Diclorhidrato de 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000039_0001
Una solución de 4-[[3-[[3-[[3,5-difluoro-4-[2-(4-metoxicarbonilfenil)etil]fenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamoil]fenil]metil]-3,3-dimetil-piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,13 g, 1,41 mmol) en DCM (14,1 ml) se agita a TA y se añade HCl 4 N en dioxano (3,5 ml, 14,1 mmol) mediante una jeringa. Después de completarse la adición, la reacción se agita a TA durante una noche y se concentra a sequedad a presión reducida. El sólido se tritura con DCM/Et2O, el precipitado resultante se recoge mediante filtración al vacío y la torta de filtro se seca en un horno de vacío a 50 °C para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,93 g, 1,20 mmol, 85 % de rendimiento). CL-EN/EM (m/z) 701 [M+1].
Preparación 44
4-[2-[4-[[2-(ferc-butoxicarbonilamino)benzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000039_0002
Un matraz de fondo redondo se carga con ácido 2-(ferc-butoxicarbonilamino)benzotiofen-3-carboxílico (2,60 g, 8,87 mmol), 4-[2-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)etil]-benzoato de metilo (2,35 g, 8,07 mmol) y 30 ml de CH2Ch. La suspensión resultante se enfría en un baño de hielo/agua y se añade DIPEA (5,63 ml, 32,3 mmol) gota a gota para proporcionar una solución turbia de color amarillo parduzco. Se añade cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico sólido (2,57 g, 10,1 mmol) en porciones pequeñas durante 30 min a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se calienta a TA y se agita durante 48 h. Se añade más ácido 2-(ferc-butoxicarbonilamino)benzotiofen-3-carboxílico (1,3 g, 4,43 mmol), seguido de más DIPEA (2,8 ml) y cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico sólido (1,3 g, 5,1 mmol) en porciones pequeñas durante 5 min. La mezcla de reacción de color pardo turbia resultante se agita a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con 40 ml de cloruro de metileno y después se lava con ácido cítrico acuoso al 5 % (150 ml) y salmuera (2 x 25 ml). La capa orgánica se separa y se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El sólido espumoso de color pardo resultante se purifica mediante cromatografía ultrarrápida para producir el compuesto del título (2,2 g, 48 % de rendimiento). CL-EN/EM (m/z) 565 [M-1].
P re p a ra c ió n 45
Clorhidrato de 4-[2-[4-[(2-aminobenzotiofen-3-carbonil)amino]-2,6-difluorofenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000040_0001
Un matraz de fondo redondo se carga con 4-[2-[4-[[2-(terc-butoxicarbonilamino)-benzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluorofenil]etil]benzoato de metilo (2,2 g, 3,9mmol) en 30 ml de CH2CI2. Se añadió HCl 4N en dioxano (9,7 ml, 39 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se deja reposar a t.a. durante 12 h. La suspensión de color amarillo claro se concentró a sequedad al vacío para producir 2,0 g (100 %) del compuesto del título. CL-EN/EM (m/z) 467 [M+1].
Preparación 46
4-[2-[4-[[2-[[3-(clorometil)benzoil]amino]benzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000040_0002
Un matraz de fondo redondo se carga con 4-[2-[4-[(2-aminobenzotiofen-3-carbonil)amino]-2,6-difluorofenil]etil]benzoato de metilo; clorhidrato (2 g, 3,976 mmol) en 24 ml de CH2Cl2. La suspensión resultante se enfría a 0 °C en un baño de hielo. Se añadió piridina (0,804 ml, 9,940 mmol) gota a gota. A la suspensión de color amarillo resultante, se le añadió una solución de cloruro de 3-(clorometil)-benzoílo (0,622 ml, 4,374 mmol) en 6 ml de CH2Cl2 gota a gota durante 5 min para producir una solución de color amarillo oscuro que se deja calentar hasta t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con 75 ml de NaHCO3 ac. al 10 %. La capa acuosa se lava con CH2Cl2 (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se tritura usando 20 ml de EtOH. La suspensión resultante se agita a t.a. durante 30 min y después se filtra para producir 2,2 g (89 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EN/EM (m/z) 617 [M-1].
Preparación 47
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]benzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo
Figure imgf000041_0001
Un recipiente de microondas se carga con 4-[2-[4-[[2-[[3-(clorometil)benzoil]-amino]benzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluorofenil]etil]benzoato de metilo (0,98 g, 1,6 mmol), N-(4-hidroxibutil)-3,3-dimetil-piperazin-1-carboxamida; clorhidrato (0,59 g, 2,2 mmol) y una solución de DIPEA (1,1 ml, 6,3 mmol) en 12 ml de CH3CN. La mezcla de reacción se calienta a 110 °C en microondas durante 4 h. La solución de color amarillo resultante se enfría a t.a. y se concentra a sequedad al vacío. El residuo se reparte entre 25 ml de CH2Ch y 75 ml de NaHCO3 acuoso al 5 %. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se producen 1,3 g (100 %) del compuesto del título en forma de un sólido espumoso de color amarillo. CL-EN/EM (m/z) 812 [M+1].
Ejemplo 1
Ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico
Figure imgf000041_0002
Un recipiente de centelleo de 30 ml se carga con 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo (196 mg, 0,24 mmol), monohidruro de hidróxido de litio (17,2 mg, 0,72 mmol), t Hf (4 ml), MeOH (2 ml) y H2O (2 ml). La suspensión resultante se agita a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con 4 ml de H2O y se concentra a presión reducida hasta aproximadamente A del volumen. Se añade gota a gota una solución acuosa de HCl 1 N para proporcionar una suspensión espesa de color blanquecino que se evapora a sequedad al vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa sobre sílice C-18, eluyendo con un gradiente del 0-100 % de una mezcla de NH4HCO3 al 5 % en H2O/ACN, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (82,5 mg, 41 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-da) 81,05 (s, 6H) 1,37-1,42 (m, 4H), 1,74-1,85 (m, 4H), 2,25-2,30 (m, 2H), 2,64-2,76 (m, 4H), 2,91 (s, 4H), 2,96­ 3,02 (m, 2H), 3,12-3,15 (m, 2H), 3,17-3,25 (m, 2H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 4,36 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45-7,55 (m, 4H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,84-7,87 (m, 4H), 10,01 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 12,82 (s a, 1H). CL-EN/EM (m/z) 802 [M+1].
Se prepara una dispersión sólida en polvo secado por aspersión de ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico en forma de un producto amorfo que contiene ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico al 30 %, disódico/PVP-VA al 70 % (Polivinilpirrolidona-acetato de vinilo). Todos los materiales se probaron mediante cromatografía de intercambio iónico y mostraron que eran consistentes con la estequiometría pretendida. La cromatografía de intercambio catiónico con detección de dispersión de luz evaporativa (ELSD) se usa para cuantificar los niveles de sodio en el principio farmacéuticamente activo (API) ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbarnoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico y la formulación en dispersión sólida de su principio farmacéuticamente activo. La cromatografía de intercambio catiónico (CLAR) se realiza en las condiciones siguientes: ELSD: 60 °C, bomba: 2,0 ml/minuto, nitrógeno: 1,4l/min, temp. de la columna: 30 °C, columna: PHENOMENEX® LUNA® 5 |j SCX 100 A (15 cm x 4,6 mm, 5 um), Volumen de inyección: 50 ul, fase móvil A: tampón de formiato de amonio 0,1 M, pH 4,5, fase móvil B: ACN al 100 %, tiempo de ejecución: 4 minutos.
Se realiza escalado del ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico, colocando 126 mg de ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, base libre, en 5 ml de acetona a 60 °C mientras se agita a 1000 rpm, dando como resultado una suspensión de un sólido de color blanco. Se añaden 18 j l de hidróxido sódico (2,17 equivalentes). La muestra cambia a color amarillo y la microscopía de luz polarizada muestra un sólido semiamorfo. El sólido de color amarillo se aísla por filtración al vacío, dando una torta de material de color amarillo canario. Se recuperan 102 mg. La difracción de rayos X en polvo (DRX) muestra un sólido escasamente cristalino.
La dispersión sólida del ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico, se formula como ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico al 30 %, disódico/PVP-VA al 70 %. El escalado de una dispersión sólida secada por aspersión que contiene un 30 % de carga de fármaco de ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico se realiza colocando 1040,5 mg de ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, base libre y 2426,7 mg de PVP-Va en 50 ml de metanol. El material se agita dando como resultado una suspensión de color blanco. Se añaden 0,519 ml de hidróxido sódico 5 N (2,0 moles equivalentes) a la suspensión y un baño de sonicación hasta que se forma una solución transparente de color amarillo. La solución se bombea lentamente en un secador por pulverización con una corriente de nitrógeno caliente, dando como resultado un polvo sólido que se recoge y se seca otra vez en un horno de vacío a 50 °C al vacío durante una noche para secarlo. Las condiciones del secado por pulverización son las siguientes:
Figure imgf000042_0002
Se observa que el material secado por aspersión recuperado son partículas no birrefrigentes de aproximadamente 2,5 jm de diámetro.
Los niveles de sodio observados en el principio farmacéuticamente activo y la formulación en dispersión sólida del principio farmacéuticamente activos son como se muestran a continuación:
Figure imgf000042_0001
Ejemplo 2
Ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico
Figure imgf000043_0001
A una solución de diclorhidrato de 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (214,6 mg, 0,28 mmol), DIPEA (0,097 ml, 0,55 mmol) en DCM (4 ml) en DCM (4 ml) se le añade 3-[(ferc-butildimetilsilM)oxi]-1 -propanal (55 mg, 0,28 mmol) y AcOH (25 jl). La solución resultante se deja en agitación a TA durante 30 min. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0,12 g, 0,55 mmol) en una porción. La mezcla se agita a TA durante 12 h, se diluye con NaHCO3 acuoso al 10 % (75 ml) y DCM (25 ml) y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con NaCl acuoso saturado (25 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo resultante se disuelve en DCM (3 ml) y se añade HCl 4 M en 1,4-dioxano. La solución resultante se agita a TA durante 24 h. El disolvente orgánico se elimina a presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo. El material se disuelve en MeOH (2 ml) y se añade LiOH (0,36 g, 1,4 mmol). La mezcla resultante se agita a TA durante 16 h, se diluye con H2O (4 ml) y se concentra a presión reducida a aproximadamente el 50 % del volumen. Se añade una solución acuosa 1 N de HCl (5 ml) y la mezcla se concentra a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice C-18, eluyendo con un gradiente del 15-20% de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/CH3CN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 5 minutos, después un gradiente del 20-50 % de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/CH3CN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 20 minutos, para obtener el compuesto del título en forma de una sal de ácido monofórmico (73 mg, 33 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-da): 81,10 (s, 6H), 1,55 (quintuplete, J = 6,7 Hz, 2H), 1,85-1,69 (m, 4H), 2,41-2,09 (m, 8H), 2,81­ 2,61 (m, 4H), 2,91 (s, 4H), 3,65-3,36 (m, 4H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,57-7,36 (m, 4H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,94-7,80 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 11,1-9,1 (a, 3H). CL-EN/EM (m/z) 745 [M+1].
Ejemplo 3
Ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[bis(2-metoxietil)sulfamoil]-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico
Figure imgf000043_0002
Una solución de 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[bis(2-metoxietil)sulfamoil]-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (148,4 mg, 0,17 mmol) y LiOH (0,016 g, 0,66 mmol) en una mezcla 2:1:1 de THF:MeOH:H2O (6 ml) se agita a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con H2O (2 ml), se concentra a presión reducida hasta ~ 1/3 del volumen y se añade HCl 1 N (4 ml). La mezcla se concentra posteriormente a sequedad a presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía sobre sílice C-18, eluyendo con un gradiente del 15-20% de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/CH3CN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 5 minutos, después un gradiente del 20-50 % de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/CH3CN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 20 minutos, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (99,0 mg, 67,8 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-d6) 81,13 (s, 6H), 1,87-1,70 (m, 4H), 2,44-2,36 (m, 2H), 2,76-2,64 (m, 4H), 3,02-2,91 (m, 8H), 3,24 (s, 6H), 3,36-3,31 (m, 4H), 3,44 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 3,54-3,49 (s a, 2H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,59-7,39 (m, 4H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90-7,81 (m, 3H), 10,01 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 12,83 (s, 1H). CL-EN/EM (m/z) 883 [M+1].
Ejemplo 4
Ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(3-carboxipropil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico
Figure imgf000044_0001
Una mezcla de 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-metoxi-4-oxo-butil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzo-tiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo (120,8 mg, 0,14 mmol) y LiOH (0,017 g, 0,71 mmol) en una mezcla 2:1:1 de THF:MeOH:H2O (4 ml) se agita a TA durante 12 h. La solución resultante se diluye con H2O (2 ml) y después se concentra a -1/3 del volumen a presión reducida. Se añade una solución acuosa 1 N de HCl (4 ml) y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice C18, eluyendo con un gradiente del 15-20 % de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/CH3CN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 5 minutos, después un gradiente del 20-50 % de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/CH3CN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 20 minutos, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (72,5 mg, 62,3 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-d6) 8 1,11 (s, 6H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,88-1,69 (m, 4H), 2,40-2,03 (m, 10H), 2,79-2,61 (m, 4H), 2,91 (s, 4H), 3,70-3,40 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58-7,36 (m, 4H), 7,79-7,69 (m, 1H), 7,92-7,79 (m, 3H), 10,00 (s a, 1H), 11,45 (s a, 1H), 12,54 (a, 2H). CL-EN/EM (m/z) 773 [M+1].
Ejemplo 5
Ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, sal de ácido fórmico
Figure imgf000045_0001
Una mezcla de 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo (22,7 mg, 0,029 mmol) y LiOH (7 mg, 0,3 mmol) en una mezcla 2:1:1 de THF:MeOH:H2O (4 ml) se agita a TA durante 16 h. La mezcla resultante se diluye con H2O (3 ml) y se concentra hasta -1/2 del volumen a presión reducida. Se añade una solución acuosa de HCl 1 N (5 ml) y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía sobre sílice C-18, eluyendo con un gradiente del 15-70 % durante 10 minutos, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (16,2 mg, 68,3 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-da) 5 1,11 (s, 6H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,88-1,69 (m, 4H), 2,43-2,07 (m, 6H), 2,79-2,62 (m, 4H), 2,91 (s, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,62-3,23 (m, 6H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58-7,36 (m, 4H), 7,79-7,68 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 3H), 8,14 (s, 1H), 10,00 (s a, 1H), 11,45 (s a, 1H), 13,14-12,45 (a, 1H). CL-EN/EM (m/z) 759 [M+1].
Ejemplo 6
Ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(2-aminoacetil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico
Figure imgf000045_0002
A un recipiente de reacción de microondas de 25 ml se le carga 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetil]-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluorofenil]etil]benzoato de metilo (0,451 g, 0,53 mmol), THF (12 ml), MeOH (8 ml) y LiOH 1 N en THF (2,5 ml, 2,5 mmol). La mezcla se calienta mediante microondas a 100 °C durante 30 min. A esta mezcla se le añade HCl acuoso 1 N (2,5 ml) y la mezcla resultante se agita en una corriente de nitrógeno para evaporar los volátiles. El residuo oleoso resultante se disuelve en EtOAc (25 ml), se diluye con NaCl acuoso saturado (10 ml) y las capas se separan. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y la torta de filtro se lava con disolvente. El filtrado se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en bruto (0,431 g) en forma de un polvo de color amarillo claro. A un matraz de fondo redondo se le añade el compuesto del título en bruto (0,422 g, 0,56 mmol), DCM (25 ml) y HCl 4 N en dioxano (1,25 ml, 5 mmol). La mezcla se diluye con THF (10 ml) y se agita a TA en atmósfera de nitrógeno durante 24 h, después durante 4 h a 50 °C. En este momento, se añade una porción más de HCl 4 N en dioxano (1,25 ml, 5 mmol). El calentamiento continúa durante 2 h y la mezcla se enfría a TA. La suspensión resultante se diluye con hexanos (50 ml) y se filtra para recoger el producto en bruto (364 mg). El material en bruto se disuelve en MeOH/DMSO y se purifica por HPLC de fase inversa sobre una columna Waters XBRIDGE® 30 x 75 mm 5 |jm C-18 OBD, eluyendo con un gradiente del 27-50 % de una mezcla de bicarbonato de amonio acuoso 10 mM/ACN en MeOH a 85 ml/min durante 6 min mientras se controla a 205 y 237 nm. Las fracciones apropiadas se concentran a sequedad a presión reducida y se secan durante 18 h a 40 °C para obtener el compuesto del título (0,16 g, 43 % de rendimiento). RMN 1H (400,13 MHz, DMSO) 87,93 (s, 1H), 7,88-7,79 (m, 3H), 7,46 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,31-7,28 (m, 2H), 4,00-3,97 (m, 30H, ancho, protones intercambiables), 2,89-2,86 (m, 4H), 2,86-2,78 (m, 3H), 2,58-2,54 (m, 2H), 2,51-2,50 (m, 18H, DMSO), 2,44-2,41 (m, 3H), 1,76-1,72 (m, 4H), 1,06 (d, J = 12,3 Hz, 6H). CL-EN/EM (m/z) 744 [M+1].
Ejemplo 7
Ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-metoxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico
Figure imgf000046_0001
Una solución de 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-metoxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo (93 mg, 0,11 mmol) en una mezcla 3:2:1 de THF:MeOH:agua (3 ml) se agita a TA mientras se añade LiOH (14 mg, 0,56 mmol) en una porción. La mezcla de reacción resultante se agita a TA durante 6 horas y se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa sobre una columna PHENOMENEX® GEMINI-NX® C-18, eluyendo con un gradiente del 23-57 % de una mezcla de MeOH al 5 % en bicarbonato de amonio acuoso 10 mM (pH ~ 10) y ACN durante 7 min, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido espumoso de color amarillo claro (83 mg, 91 %) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-d6) 8 1,03 (s, 6H), 1,38-1,43 (m, 4H), 1,72­ 1,76 (m, 4H), 2,22-2,28 (m, 2H), 2,60-2,67 (m, 2H), 2,67-2,75 (m, 2H), 2,88 (s, 4H), 2,95-3,02 (m, 2H), 3,095 (s, 2H), 3,18 (s, 3H); 3,15-3,22 (m, 2H), 3,23-3,28 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 6,34 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,35­ 7,42 (m, 2H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,81-7,88 (m, 3H), 10,01 (s a, 1H), 11,49 (s a, 1H), 12,75 (s a, 1H). CL-EN/EM (m/z) 816 [M+1].
Ejemplo 8
Ácido 4-[4-[[3-[[3-[[4-[2-(4-carbamoilfenil)etil]-3,5-difluoro-fenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamoil]fenil]metil]-3,3-dimetil-piperazin-1-il]-4-oxo-butanoico
Figure imgf000047_0001
Se añade DIPEA (0,1 ml, 0,55 mmol) a una solución de diclorhidrato de N-[4-[2-(4-carbamoilfenil)etil]-3,5-difluoro-fenil]-2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carboxamida (92,0 mg, 0,11 mmol) en DCM (4 ml) seguido de anhídrido succínico (160 mg, 1,65 mmol) todo de una vez. La solución resultante se agita a TA durante 20 min, se añade más anhídrido succínico (53,4 mg, 0,05 mmol) y la mezcla resultante se agita durante otros 20 min. La mezcla de reacción se inactiva mediante la adición de MeOH (0,5 ml), los volátiles se eliminan al vacío y el residuo oleoso de color amarillo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa en una columna PHENOMENEX® GEMINI-NX® C-18, eluyendo con un gradiente del 20-70 % de una mezcla de MeOH al 5 % en bicarbonato de amonio acuoso 10 mM (pH ~ 10) y ACN durante 6 min, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (50,9 mg, 61 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-d6) 81,03 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,62-1,89 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,40-2,47 (m, 2H), 2,58-2,81 (m a, 4H), 2,88 (s, 4H), 3,27 (s, 2H), 3,30 (m, 2H, superposición parcial con pico de agua residual), 3,38 (s a, 2H), 3,54 (s, 2H), 7,19-7,31 (m, 3H), 7,31-7,59 (m, 3H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,92-7,85 (m, 2H), 8,36 (s a, 1H), 8,56 (s a, 1H), 9,99 (s a, 1H), 11,51 (s a, 1H), 11,93 (s a, 1H). CL-EN/EM (m/z) 786 [M+1].
Ejemplo 9
Sal de ácido fórmico del ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[(2,2,4-tnmetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico
Figure imgf000047_0002
Una solución de 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[(2,2,4-tnmetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo (167 mg, 0,233 mmol) e hidróxido de litio (22 mg, 0,93 mmol) en una mezcla 2:1:1 de THF:MeOH:H2O (6 ml) se agita a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con agua (2 ml), se concentra a presión reducida hasta ~ 1/3 del volumen y se añade HCl 1 N (3 ml). La mezcla se concentra posteriormente a sequedad a presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía sobre sílice C-18, eluyendo con un gradiente del 15-20 % de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/ACN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 5 minutos, después un gradiente del 20-50 % de una mezcla de ácido fórmico 0,1 %/ACN en ácido fórmico 0,1 %/H2O durante 20 minutos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (122 mg, 68 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-d6): 8 1,11 (s, 6H), 1,89-1,67 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,41-2,30 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 2,91 (s, 4H), 4,10-3,10 (a, 4H), 7,29 (m, 2H), 7,57-7,36 (m, 4H), 7,75 (m, 1H), 7,90-7,81 (m, 3H), 8,15 (s, 1H), 10,8-9,7 (a, 1H), 12,9-11,1 (a, 1H). CL-EN/EM (m/z) 701 [M+1].
Ejemplo 10
Ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-dimetil-4-(metilcarbamoil)piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico
Figure imgf000048_0001
A un recipiente de centelleo de 20 ml se le carga diclorhidrato de 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (145 mg, 0,187 mmol) y una solución de TEA (0,13 ml, 0,94 mmol) en DCM (2 ml). La suspensión resultante se agita hasta que es transparente. Se añade gota a gota una solución de cloruro de N-metilcarbamoílo (21 mg, 0,22 mmol) en 1 ml de DCM. La solución resultante se deja en agitación a ta durante 15 min. La mezcla resultante se diluye con NaHCO3 acuoso al 5 % (75 ml) y DCM (25 ml) y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con NaCl acuoso saturado (25 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El material en bruto resultante e hidróxido de litio (23 mg, 0,94 mmol) se suspenden en una mezcla 2:1:1 de THF:MeOH:H2O (4 ml) y se agitan a ta durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con agua (3 ml), se concentra a presión reducida hasta ~ 1/3 del volumen y se añade HCl 1 N (4 ml). La mezcla se concentra posteriormente a sequedad a presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía sobre sílice C-18, eluyendo con un gradiente del 10-15 % de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/ACN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 5 minutos, después un gradiente del 15-50 % de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/ACN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 20 minutos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (108 mg, 77 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-da): 81,06 (s, 6H), 1,88-1,65 (m, 4H), 2,27 (s, 2H), 2,55 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 2,70 (m, 4H), 2,91 (s, 4H), 3,10 (s, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 3,51 (s, 2H), 6,33 (m, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,59-7,37 (m, 4H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,93-7,80 (m, 3H), 10,02 (s a, 1H), 11,46 (s a, 1H), 12,79 (s a, 1H). CL-EN/EM (m/z) 744 [M+1].
Ejemplo 11
Ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-dimetil-4-(metilcarbamotioil)piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico
Figure imgf000049_0001
Un recipiente de centelleo de 20 ml se carga con diclorhidrato de 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-dimetilpiperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (165 mg, 0,212 mmol) y una solución de TEA (0,15 ml, 1,1 mmol) en DCM (3 ml). La suspensión resultante se agita hasta que es transparente. Se añade gota a gota una solución de isotiocianato de metilo (18 mg, 0,24 mmol) en 1 ml de DCM. La solución resultante se deja en agitación a ta durante 15 min. La mezcla resultante se diluye con NaHCO3 acuoso al 5 % (75 ml) y DCM (25 ml) y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con NaCl acuoso saturado (25 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El material en bruto resultante e hidróxido de litio (26 mg, 1,1 mmol) se suspenden en una mezcla 2:1:1 de THF:MeOH:H2O (4 ml) y se agitan a ta durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con agua (3 ml), se concentra a presión reducida hasta ~ 1/3 del volumen y se añade HCl 1 N (4 ml). La mezcla se concentra posteriormente a sequedad a presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía sobre sílice C-18, eluyendo con un gradiente del 15-20 % de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/ACN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 5 minutos, después un gradiente del 20-60 % de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/ACN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 20 minutos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (73 mg, 45% de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-da): 81,06 (s, 6H), 1,89-1,68 (m, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,77-2,61 (m, 4H), 2,99-2,82 (m, 7H), 3,52 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,71 (s a, 2H), 7,35-7,22 (m, 2H), 7,53-7,35 (m, 3H), 7,68-7,53 (m, 2H), 7,80-7,68 (m, 1H), 7,94-7,80 (m, 3H), 10,02 (s a, 1H), 11,47 (s a, 1H), 12,79 (s a, 1H). CL-EN/EM (m/z) 760 [M+1].
Ejemplo 12
Ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(2-carboxietilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico
Figure imgf000049_0002
Una solución de 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-[(3-metoxi-3-oxopropil)carbamoil]-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo (80 mg, 0,097 mmol) e hidróxido de litio (12 mg, 0,49 mmol) en una mezcla 2:1:1 de THF:MeOH:H2O (6 ml) se agita a ta durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con H2O (3 ml), se concentra a presión reducida hasta ~ 1/3 del volumen y se añade HCl 1 N (2 ml). La mezcla se concentra posteriormente a sequedad a presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía sobre sílice C-18, eluyendo con un gradiente del 10-15 % de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/ACN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 1 minutos, después un gradiente del 15-50 % de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/ACN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 20 minutos, para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (53 mg, 68 % de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-da): 8 1,05 (s, 6H), 1,88-1,66 (m, 4H), 2,31-2,20 (m, 2H), 2,42-2,31 (m, 2H), 2,79-2,60 (m, 4H), 2,91 (s, 4H), 3,11 (m, 2H), 3,27-3,15 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 6,48 (m, 1H), 7,35­ 7,23 (m, 2H), 7,60-7,36 (m, 4H), 7,80-7,68 (m, 1H), 7,94-7,80 (m, 3H), 10,02 (s a, 1H), 11,46 (s a, 1H), 12,78-12,15 (a, 1H). CL-EN/EM (m/z) 802 [M+1].
Ejemplo 13
ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(metilcarbamoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]benzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, sal de ácido fórmico
Figure imgf000050_0001
Una solución de 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(metilcarbamoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]benzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato de metilo (100 mg, 0,13 mmol) e hidróxido de litio (15 mg, 0,63 mmol) en una mezcla 2:1:1 de THF:MeOH:H2O (4 ml) se agita a ta durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con agua (3 ml), se concentra a presión reducida hasta ~ 1/3 del volumen y se añade HCl 1 N (3 ml). La mezcla se concentra posteriormente a sequedad a presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía sobre sílice C-18, eluyendo con un 10 % de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/ACN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 5 minutos, después un gradiente del 10-65 % de una mezcla de ácido fórmico al 0,1 %/ACN en ácido fórmico al 0,1 %/H2O durante 15 minutos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño amarillento (67 mg, 67% de rendimiento) después de la evaporación del disolvente. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-d6): 81,77-1,57 (m, 2H), 1,97-1,79 (m, 2H), 2,19 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 2,52 (superposiciones con resonancia de dmso residual, 2H), 2,56 (m, 3H), 2,94 (s, 4H), 3,53 (s, 2H), 4,13 (s a, 2H), 6,37 (m, 1H), 7,65-7,25 (m, 8H), 8,08-7,78 (m, 6H), 8,14 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 11,93 (s, 1H), 12,79 (s a, 1H). CL-EN/EM (m/z) 738 [M+1].
Ejemplo 14
Ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[(4-metoxicarbonil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico
Figure imgf000051_0001
Un recipiente de centelleo de 25 ml se carga con 4-[[3-[[3-[[3,5-difluoro-4-[2-(4-metoxicarbonilfenil)etil]fenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamoil]fenil]metil]-3,3-dimetil-piperazin-1-carboxilato de metilo (152 mg, 0,20 mmol), hidróxido de litio (25 mg, 5 mmol), THF (1,5 ml), MeOH (1,0 ml) y H2O (0,5 ml) y la suspensión resultante se agita a TA durante 8 h. La mezcla de reacción se evapora, se reconstituye en DMSO (2 ml) y se purifica sobre una columna Phenomenex Kinetex EVO C18 utilizando un gradiente de elución. (32-67 % de acetonitrilo/bicarbonato de amonio acuoso 10 mM pH 10/MeOH al 5 %). El eluyente se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (124 mg, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EN/e M (m/z) 746 [M+1].
Ejemplo 15
Ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-dimetil-4-(metilsulfamoil)piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico
Figure imgf000051_0002
Un recipiente de centelleo de 25 ml se carga con 4-[[3-[[3-p,5-difluoro-4-[2-(4-metoxicarbonilfenil)etil]fenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamoil]fenil]metil]-3,3-dimetil-piperazin-1-carboxilato de metilo (152 mg, 0,20 mmol), hidróxido de litio (25 mg, 5 mmol), THF (1,5 ml), MeOH (1,0 ml) y H2O (0,5 ml) y la suspensión resultante se agita a TA durante 8 h. La mezcla de reacción se evapora, se reconstituye en DMSO (2 ml) y se purifica sobre una columna Phenomenex Kinetex C18 utilizando un gradiente de elución. (32-67 % de acetonitrilo/bicarbonato de amonio acuoso 10 mM pH 10/MeOH al 5 %). El eluyente se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (124 mg, 83 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EN/EM (m/z) 746 [M+1].
Ejemplo 16
Ácido 4-(2,6-difluoro-4-(2-(3-(((1R,5S)-8-pentanoil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il)metil)benzamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxamido)fenetil)benzoico
Figure imgf000052_0001
Un recipiente de centelleo de 60 ml se carga con 4-(2,6-difluoro-4-(2-(3-(((1R,5S)-8-pentanoil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)metil)benzamido)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-3-carboxamido)fenetil)benzoato de metilo (214 mg, 0,27 mmol), hidróxido de litio (33 mg, 6,0 equiv., 1,37 mmol), THF (1,5 ml), MeOH (1,0 ml) y H2O (0,5 ml) y la suspensión resultante se agita a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se diluye con H2O (5 ml) y se concentra al vacío hasta ~ A del volumen. El pH de la mezcla resultante se ajusta a ~ 5-6 con ácido cítrico acuoso al 10 % y la suspensión incolora resultante se reparte entre 15 ml de agua y 5 ml de 4:1 cloroformo/isopropanol. La capa orgánica se separa, el pH de la capa acuosa se ajusta otra vez a pH ~5 con ácido cítrico acuoso al 10 % y la mezcla se extrae dos veces con más 4:1 cloroformo/isopropanol (2 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinan, se lavan con NaCl acuoso saturado, se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida para dar el compuesto del título (114 mg, 54 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EN/EM (m/z) 769 [M+1]. Los ejemplos 17-27 a continuación se preparan de una manera sustancialmente similar a la del ejemplo 16.
Ejemplo 17
Figure imgf000052_0002
Ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(tetrahidropiran-4-ilcarbamoil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico 17% de rendimiento, EM m/z 812 [M+1]
Ejemplo 18
Figure imgf000053_0001
4-[2-[4-[[2-[[3-[(8-acetil-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbomljairiino]-2,6-difluoro-fenN]etN]benzoato 85 % de rendimiento, EM m/z 727 [M+1]
Ejemplo 19
Figure imgf000053_0002
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(2-metoxietilsulfonil)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato 70 % de rendimiento, EM m/z 807 [M+1] Ejemplo 20
Figure imgf000054_0001
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(2-metoxietilcarbamoil)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carboml]amino]feml]etN]benzoato 28 % de rendimiento, EM m/z 786 [M+1]
Ejemplo 21
Figure imgf000054_0002
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(4-metoxibutilcarbamoil)-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato 84 % de rendimiento, EM m/z 815 [M+1]
Ejemplo 22
Figure imgf000054_0003
4-[2-[4-[[2-[[3-[[8-[bis(2-metoxietil)carbamoil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7 tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato 23 % de rendimiento, EM m/z 844 [M+1] Ejemplo 23
Figure imgf000055_0001
4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-(2-metilpropanoil)-3,8-diazabiddo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]ammo]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoato 62 % de rendimiento, EM m/z 755 [M+1]
Ejemplo 24
Figure imgf000055_0002
Ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[8-[2-(dimetilamino)acetil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico 73 % de rendimiento, EM m/z 770 [M+1] Ejemplo 25
Ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-[1-(metoximetil)cidopropanocarbonil]-3,8-diazabicido[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico 98 % de rendimiento EM m/z 797 [M+1]
Ejemplo 26
Figure imgf000056_0001
Ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[8-[2-(4-metilpiperazin-1-il)acetil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octan-3-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico 59 % de rendimiento, EM m/z 825 [M+1]
Ejemplo 27
Ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-acetil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico
Figure imgf000056_0002
A un recipiente de reacción de microondas de 25 ml se le carga metil 4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-acetil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoato de metilo (169 mg, 0,227 mmol), tetrahidrofurano (12 ml, 148 mmol), metanol (8 ml, 197 mmol) y solución acuosa 1 M de hidróxido de litio (1,14 ml, 1,14 mmol). El vial se tapa y la mezcla resultante se agita y se calienta mediante irradiación por microondas a 100 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trata después cuidadosamente con solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (1,14 ml, 1,14 mmol), dando como resultado un pH mezcla de la reacción de ~ 4. La mezcla resultante se concentra a sequedad al vacío y el producto se purifica mediante cromatografía de fase inversa, pH bajo. RMN 1H (400,1 MHz, DMSO-da) 81,04 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,84-1,72 (m, 4H), 1,97 (s a, 3H), 2,29-2,27 (m, 1H), 2,37-2,33 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 4H), 2,91 (s, 4H), 3,25-3,3,24 (m, 2H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 9,99 (s, 1H), 11,49 (s, 1H), 12,84 (s, 1H). CL-EN/EM (m/z) 729 [M+1].
Ejemplo 28
Ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]benzotiofen 3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico
Figure imgf000057_0001
A una solución de 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]benzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]-etil]benzoato de metilo (0,20 g, 0,25 mmol) en 8 ml de un disolvente mezclado (THF/CH3OH/H2O en una proporción 2:1:1), se le añade LiOH (18 mg, 0,75 mmol). La mezcla resultante se deja reposar a t.a. durante 12 h. Se añade más LiOH (18 mg, 0,75 mmol). Y la mezcla se deja reposar a t.a. durante 48 h y se diluye con 1 ml de HCl 4 N en dioxano. El disolvente se retira al vacío. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida para producir 120 mg (57 %) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (399,80 MHz, DMSO-da): 81,06 (s, 6H), 1,31-1,48 (m, 4H), 2,34 (s, 2H), 2,87-2,97 (m, 4H), 3,07­ 3,09 (m, 2H), 3,09-3,18 (s, 2H), 3,18-3,28 (m, 2H), 3,38 (superposiciones parciales con pico de agua residual, 1H), 3,54 (s, 2H), 4,38 (m, 2H), 6,33 (m, 2H), 7,25-7,71 (m, 8H), 7,73-8,08 (m, 6H), 10,64 (s, 1H), 11,99 (s, 1H), 12,8 (s a, 1H). CL-EN/EM (m/z) 798 [M+1].
Inhibición de NaPi-IIb in vitro
La Inhibición de la captación de 33P se mide en líneas celulares estables de CHO NaPi-IIb T-REX ™ humanas y de ratón. El ADNc para NaPi-IIb se subclona en el plásmido SLC34A2 pcDNA5/TO (humano) y SLC34A2 pcDNA5/TO (ratón) y se generan líneas celulares estables a partir del aislamiento clonal tanto para ser humano como para ratón, respectivamente. Las líneas estables de ratón y ser humano se conservan en cultivo continuo en medio de crecimiento (Medio Eagle modificado de Dulbecco: Mezcla de nutrientes F-12 (3:1), FBS termoinactivado al 10%, penicilina/estreptomicina/FUNGIEZONE® (HYCLONE™) al 1 %, HEPES 20 mM, higromicina 250 pg/ml, blasticidina 5 pg/m). Las células se recogieron de matraces de cultivo celular T225 (CORNING®) utilizando tripsina al 0,25 % y se sembraron en micloplacas de centelleo CYTOSTAR-T™ de 96 pocillos (Amersham Systems) a 40000 células/pocillo en 100 pl de medio de crecimiento más 100 ng/ml de tetraciclina. Las placas celulares se incubaron durante la noche a 37 °C y con CO2 al 5 %. El día siguiente, los compuestos se diluyeron en serie usando de una a tres diluciones en DMSO al 100 %. Las placas celulares pueden permanecer en la incubadora hasta que estén listas para ser analizadas. Se retira una placa celular de la incubadora y se retira el medio. Las células se lavan 3 veces con 200 pl de tampón de ensayo (NaCl 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCh 2,8 mM, MgSO4 1,2 mM, y tampón Tris-HCl 14 mM, pH ~ 7,5), eliminando el tampón entre lavados. Los compuestos diluidos en serie en DMSO se diluyen 50 veces más en tampón de ensayo y se añaden 50 pl a la placa de ensayo CYTOSTAR-T™, seguido inmediatamente de la adición de 50 pl de solución de 33P (PERKIN-ELMER®, Walton, MA; 0.05 pCi/50 pl). Las placas de ensayo CYTOSTAR-T™ se cubren con papel de aluminio para protegerlas de la luz y se incuban durante 60 min a TA. Después de una incubación de 60 minutos, para detener la captación de 33P, se añaden 100 pl de una solución de parada (tampón de ensayo floretina 400 pM) a la placa de ensayo. La placa se lee inmediatamente en un contador de centelleo líquido Wallac MICROBETA® Trilux y un luminómetro después de añadir la solución de parada con un recuento de 1 minuto por pocillo. Cada placa puede procesarse por separado y escalonarse en el tiempo para que no haya demoras en el recuento después de añadir la solución de parada. El porcentaje de inhibición en todas las concentraciones ensayadas (concentraciones de ensayo final 100-0,005 pM) se calculan en relación con DMSO al 1 % (efecto mínimo) y el efecto de 100 pM de un inhibidor de NaPi-IIb totalmente eficaz (efecto máximo). Los valores de CI50 se calcularon utilizando una ecuación de ajuste de curva logística de 4 parámetros. Los números mostrados son las medias geométricas con la desviación estándar (DE) calculada, donde n es el número de ejecuciones. Por tanto, La Tabla 1 describe valores de CI 50 relativos de los Ejemplos 1-28 frente a NaPi-IIb humano y NaPi-IIb murino, respectivamente.
Tabla 1. Valores de CI 50 relativos (CI 50 rel) de los ejemplos 1-28 frente a datos de NaPi-IIb humano y murino in vitro en líneas celulares estables de ovario de hámster chino T-REX™.
Figure imgf000058_0001
Inhibición de NaPi-IIb in vivo
Para la preparación de los controles vehiculares y de los artículos de ensayo, al artículo de ensayo se le añade vehículo, hidroxipropil-betaciclodextrina (HPBCD) al 20 % en agua. Si es preciso, se somete a ultrasonido para reducir el tamaño de las partículas en un baño de agua ultrasónico. En caso de ser necesario, se utiliza un polytron para descomponer las partículas visibles en la solución del artículo de ensayo. Se añade NaOH 1 N como se indica en la Tabla 2 a continuación. El pH del control vehicular se ajusta con NaOH 1 N a un pH de 8,0 a 8,5.
Tabla 2. Cantidad de NaOH 1 N para añadir al compuesto de ensayo indicado.
Figure imgf000058_0002
Preparación de fosfato radiactivo: Se prepara solución de Na2HPO416,25 mM usando como vehículo solución salina al 0,9 %. Se mezcla hasta formar una solución transparente. Se ajusta el pH a aproximadamente 7,4. Se filtra con una membrana de polietersulfona estéril de 0,2 |jm. Para la preparación final de la solución de dosificación de fosfato radiactivo, se añaden 0,5 j l de H333PO4 de reserva por 1 ml de Na2HPO4. Se mezcla bien y después, la solución de H333PO4 Na2HPO4 se esteriliza en un filtro estéril utilizando una membrana de polietersulfona de 0,2 jm antes de la dosificación. Se mide la radiactividad de cada muestra con el contador de centelleo. Si las DPM están entre 100.000 y 150.000, proceda con la dosificación.
Protocolo in vivo: Los ratones C57B16 macho de aproximadamente 8-9 semanas de vida, se mantienen en ayunas durante 16 horas el día antes del estudio. El día del estudio se asignan a grupos de tratamiento según el peso corporal. Los ratones se dosifican por vía oral con el artículo de ensayo, preparado como se describió anteriormente, o con control vehicular a un volumen de dosis de 10 ml/kg. Quince minutos después, la solución de dosificación de fosfato radiactivo se administra por sonda oral. Quince minutos después, la sangre se extrae mediante sangrado orbital. Se prepara el plasma y se mezclan 50 j l de plasma con EDTA de cada ratón con 10 ml de líquido de centelleo y se determinan los recuentos mediante recuento de centelleo. El efecto del artículo de ensayo se determina comparando los recuentos en el plasma de los animales tratados con el artículo de ensayo con los recuentos en el plasma de los animales tratados con el control vehicular [Porcentaje de inhibición = (recuentos en el plasma de los animales tratados con el artículo de ensayo/recuentos en el plasma de los animales tratados con vehículo) X 100 %]. El porcentaje de inhibición se mide 30 minutos después de la administración del compuesto o del vehículo, y 15 minutos después de la administración del fosfato marcado. El porcentaje de inhibición de los ejemplos indicados se ilustra en la Tabla 3 a continuación.
Tabla 3: Datos in vivo de los compuestos de ejemplo 4, 6 y 8
Figure imgf000059_0002
Vehículos alternativos, por ejemplo, puede utilizarse poli-1-vinilpirrolidona-co-acetato de vinilo (PVP-VA), a concentraciones variables. El Ejemplo 1 puede ensayarse en PVP-VA, y para este estudio, el compuesto se formula como se describe en la preparación de dispersión sólida del Ejemplo 1, seguido de disolución en agua y después dosificando por sonda oral. El control vehicular es agua con concentraciones variables de PVP-VA, coincidiendo con la concentración encontrada en la dosis más alta del Ejemplo 1, la dosis más baja del Ejemplo 1 y una dosis intermedia del Ejemplo 1. En varios estudios no se observa ningún efecto de la variación de PVP-Va sobre la captación de fosfato radiomarcado y, por tanto, todos los vehículos se promedian para calcular el porcentaje de inhibición.
Tabla 4: Datos in vivo del Ejemplo 1 en la formulación de PVP-VA
Figure imgf000059_0001
El efecto de un compuesto de ensayo sobre el vaciado gástrico se puede evaluar dosificando el compuesto y el fosfato radiomarcado de una manera similar a la utilizada para evaluar la capacidad de un compuesto para inhibir NaPi-IIb in vivo. Después de extraer la sangre de los ratones, se sacrificaron y sus estómagos se extirparon. Los estómagos extraídos se someten a digestión en 10 ml de NaOH 1 N durante la noche y las DPM de fosfato radiomarcadas recuperadas se determinan mediante recuento de centelleo. El efecto mediado por el compuesto sobre la velocidad de vaciado gástrico se determina comparando las dpms en el estómago de los animales tratados con el compuesto, con las de los animales tratados con vehículo.
Los compuestos de la invención, por ejemplo, Ejemplo 1, muestran propiedades farmacológicas ventajosas, tales como fuerza, distribución in vivo, eficacia in vivo eficacia y ausencia favorable de toxicidad en las pruebas preclínicas. Por ejemplo, el Ejemplo 1 muestra un margen sorprendentemente ventajoso de la inhibición de NaPi-IIb con respecto a la inhibición del vaciado gástrico in vivo. Además, el Ejemplo 1 generalmente se tolera bien cuando se administra in vivo a ratas normales durante un período de cuatro días, y muestra una ventajosa ausencia de toxicidad en este experimento in vivo.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula:
Figure imgf000060_0001
Fórmula II
en la que Y es un anillo ciclohexano condensado o un anillo fenilo condensando,
en la que A es
Figure imgf000060_0002
en las que las líneas cruzadas indican enlaces al punto de unión al núcleo de la fórmula II y las líneas de puntos indican enlaces al punto de unión a R2,
en la que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH3, -(CH2)3OH, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3CO2H, -COOCH3, -COCH3, -CO(CH2)3CH3, -COCH(CH3)2, -CO(CH2)2CO2H, -COCH2NH2, -COCH2N(CH3)2, -SO2N[(CH2)2OCH3]2, -SO2NHCH3, -SO2(CH2)2OCH3, -CONH(CH2)4OH, -CONH(CH2)4OCH3, -CONHCH3, -CONH(CH2)2CO2H, -CONH(CH2)2OCH3, -CON(CH2CH2OCH3)2, -CSNHCH3,
Figure imgf000060_0003
en las que las líneas de puntos representan el punto de unión, en la que R' es -CO2H o -CONH2;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y es un anillo ciclohexano condensado, A es
Figure imgf000061_0001
y R' es -CO2H o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de la reivindicación 1 que es de fórmula:
Figure imgf000061_0002
en la que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -(CH2)3OH, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3CO2H, -CONH(CH2)4OH, -COCH2NH2, -SO2N[(CH2)2OCH3]2, -CONH(CH2)4OCH3y -CO(CH2)2CO2H,
en la que R' es -CO2H o -CONH2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto de la reivindicación 3 en el que R' es -CO2H o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 5. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3 que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,
5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, que se puede representar estructuralmente como:
Figure imgf000061_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. El compuesto de la reivindicación 5 que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-hidroxibutilcarbamoil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, disódico.
7. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3 que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(3-hidroxipropil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, que se puede representar estructuralmente como:
Figure imgf000062_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3 que es ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[bis(2-metoxietil)sulfamoil]-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluorofenil]etil]benzoico, que se puede representar estructuralmente como:
Figure imgf000062_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3 que es ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(3-carboxipropil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico, que se puede representar estructuralmente como:
Figure imgf000063_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3 que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(3-metoxipropil)-2,2-dimetil-piperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, que se puede representar estructuralmente como:
Figure imgf000063_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3 que es ácido 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(2-aminoacetil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]-2,6-difluoro-fenil]etil]benzoico, que se puede representar estructuralmente como:
Figure imgf000064_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3 que es ácido 4-[2-[2,6-difluoro-4-[[2-[[3-[[4-(4-metoxibutilcarbamoil)-2,2-dimetilpiperazin-1-il]metil]benzoil]amino]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-3-carbonil]amino]fenil]etil]benzoico, que se puede representar estructuralmente como:
Figure imgf000064_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3 que es ácido 4-[4-[[3-[[3-[[4-[2-(4-carbamoilfenil)etil]-3,5-difluoro-fenil]carbamoil]-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiofen-2-il]carbamoil]fenil]metil]-3,3-dimetil-piperazin-1-il]-4-oxobutanoico, que se puede representar estructuralmente como:
Figure imgf000065_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
15. Una formulación en dispersión sólida que comprende un 30 % de un compuesto de la reivindicación 6 y un 70 % de polivinilpirrolidona-acetato de vinilo.
16. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en terapia.
17. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en el tratamiento de hiperfosfatemia.
18. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en el tratamiento de enfermedad renal crónica o enfermedad cardiovascular asociada con enfermedad renal crónica.
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