KR102266143B1 - NaPi-IIb 억제제로서 유용한 축합된 티오펜 유도체 - Google Patents
NaPi-IIb 억제제로서 유용한 축합된 티오펜 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (A)의 화합물, 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물, 및 고인산혈증, 만성 신장 질환 및/또는 만성 신장 질환과 관련된 심혈관 질환의 치료를 위해 이들 화합물, 염 또는 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 만성 신장 질환 (CKD)과 관련된 인산염 과잉 또는 고인산혈증, 말기 신장 질환 (ESRD)을 가진 투석 환자, 및 관련된 심혈관 질환을 치료하기 위한 화합물을 제공한다.
손상된 신장 기능, 예컨대 만성 신장 질환을 가진 환자 및 말기 신장 질환을 가진 투석 환자에서는 체내에 인이 축적되어 혈중 인 농도 상승 및 인산염 과잉이 발생한다.
일부 환자에서 이러한 인산염 부담은 고인산혈증으로 지칭되는 상태에 이른다. CKD 및 ESRD에서 상승된 인산염 부담은 부갑상선 호르몬의 과다분비, 즉, 속발성 부갑상선 기능 항진을 일으키고, 골 병변을 초래한다. 고인산혈증은 관상 동맥 및 대동맥의 석회화, 뿐만 아니라 심혈관 및 모든 원인에 의한 사망률과 연관이 있었다. 혈관 석회화는 사망을 초래하는 심장 기능이상을 촉진시키는 것으로 고려된다. 인산염 조절의 기능이상은 심각한 임상 결과를 가지며, 연구를 통해 정상 또는 정상 부근 범위 내에서 혈청 인산염 수준이 조금만 증가해도 질병률 및 사망률의 증가와 상관관계가 있을 수 있음이 확인되었다. CKD 3기 및 4기 환자에서 인산염 과잉, 및 상기 인산염 과잉에 대한 신체의 보상 반응은 관련된 심혈관 질병률 및 사망률과 연관이 있었다. CKD 3기 및 4기 환자에서 인산염 흡수의 감소는 이들 반응을 완화시키거나 예방할 수 있고, 심혈관 건강을 보존할 수 있다. CKD에서 인산염 부하의 초기 제어는 발병한 환자에서 질병률 및 사망률을 완화시키거나 예방할 수 있다 (C. S. Ritter and E. Slatopolsky, Phosphate Toxicity in CKD: The Killer Among Us, Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 11:1088-1100, 2016).
NaPi-II의 3가지 이소형이 확인되었다. NaPi-IIa (유형 IIa, SLC34A1로도 지칭됨)는 신장에서 주로 발현되는 반면에, NaPi-IIb (유형 IIb, SLC34A2로도 지칭됨)는 소장에서 발현되고 비타민 D에 의해 조절될 수 있다. NaPi-IIc (유형 IIc, SLC34A3으로도 지칭됨) 또한 신장에서 발현된다. 위장관에서 인산염 흡수는 대부분 NaPi-IIb에 의해 수행되는 반면에, 혈중 인산염은 신사구체에 의해 여과되고 세뇨관에서 주로 NaPi-IIa 및 NaPi-IIc에 의해 필요한 양으로 재흡수된다 (Miyamoto, et al. Sodium-Dependent Phosphate Cotransporters: Lessons from Gene Knockout and Mutation Studies, J. Pharm. Science, 100(9):3719-30, 2011).
인산염 과잉 및/또는 고인산혈증의 치료를 위해 이루어지는 진전에도 불구하고, 이러한 상태를 치료하기 위한 안전하고 효과적인 요법에 대한 요구가 상당히 충족되지 않고 있다. 현행 치료는 위장관에서 인산염 흡수를 억제하기 위해 인산염 흡수체를 이용한다. 이들에는 예를 들어 비금속성 중합체 흡착제, 예를 들어 세벨라머 카르보네이트 및 세벨라머 히드로클로라이드, 칼슘 염 제제, 예를 들어 침전된 탄산칼슘, 및 금속성 흡착제, 예를 들어 탄산란타넘이 포함된다. 그러나, 이들 작용제 각각은 변비, 설사, 고칼슘혈증 및 금속 축적과 같은 부작용을 가진 것으로 보고되었다. 또한, 흡착제에 의한 치료는 수 그램의 흡착제 단위로 매일 섭취해야 하고, 요법의 불이행이 일반적인 문제점이다. 따라서, 개선된 안전성, 효능 및 편리성을 제공하는 인산염 과잉 및/또는 고인산혈증의 치료에 대한 요구가 충족되지 않고 있다.
고인산혈증의 치료를 위한 접근법으로서 NaPi-IIb의 억제는 위장관에서 인산염 흡수를 억제하여 혈중 인산염 농도를 감소시킬 수 있다 (Sabbagh et al, Intestinal Phosphate Transport, Adv. Chronic Kidney Dis., 18(2):85-90, 2011). NaPi-IIb 억제에 의한 인산염 흡수의 억제는 현행의 인산염 흡착제와 비교시 상이한 작용 메카니즘을 이용하고, 인산염 과잉 및/또는 고인산혈증의 예방 및 또는 치료에 대해 임상적으로 유용한 이점을 제공할 수 있다. 추가로, NaPi-IIb 운반체 억제제는 더욱 일반적으로 식이 인산염의 흡수를 감소시킴으로써 속발성 부갑상선 기능 항진, 만성 신장 질환, 및/또는 만성 신장 질환과 관련된 심혈관 질환에 대한 추가의 이점을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 NaPi-IIb 운반체의 억제제이고, NaPi-IIb의 강력한 억제를 입증한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 NaPi-IIb 매개된 인산염 흡수가 소정의 역할을 하는 상태, 예컨대 만성 신장 질환 및 고인산혈증의 치료에 유용한 것으로 믿어진다.
미국 출원 공보 US 2013/0053369는 NaPi-IIb의 억제제로서 특정한 테트라히드로벤조티오펜 화합물을 개시하고, 상기 화합물이 고인산혈증을 비롯한 수많은 질환을 치료하는데 유용한 것으로 기재한다.
신장 질환 환자의 치료와 관련하여, 흡착제 또는 관련 분야에 공지된 다른 작용제가 갖고 있는 단점이 없이, 인산염 과잉, 고인산혈증, 만성 신장 질환, 및/또는 만성 신장 질환과 관련된 심혈관 질환의 안전하고 편리한 치료가 계속해서 요구되고 있다. 본 발명은 인산염 과잉, 고인산혈증, 만성 신장 질환, 및/또는 만성 신장 질환과 관련된 심혈관 질환의 치료에 유용한 대안적인 화합물을 제공한다. 또한, 제공된 화합물은 개선된 효능 및/또는 유리한 부작용 및 내약성 프로파일로 NaPi-IIb 활성과 관련된 상태의 치료에 대한 요구를 해결한다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
상기 식에서,
Y는 융합된 시클로헥산 고리 또는 융합된 페닐 고리이고,
A는 
또는 
이고, 여기서 상기 교차선은 화학식 II의 코어로의 부착 지점에 대한 결합을 나타내고, 상기 점선은 R2로의 부착 지점에 대한 결합을 나타내고,
R2는 -CH3, -(CH2)3OH, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3CO2H, -COOCH3, -COCH3, -CO(CH2)3CH3, -COCH(CH3)2, -CO(CH2)2CO2H, -COCH2NH2, -COCH2N(CH3)2, -SO2N[(CH2)2OCH3]2, -SO2NHCH3, -SO2(CH2)2OCH3, -CONH(CH2)4OH, -CONH(CH2)4OCH3, -CONHCH3, -CONH(CH2)2CO2H, -CONH(CH2)2OCH3, -CON(CH2CH2OCH3)2, -CSNHCH3, 
, 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 점선은 부착 지점을 나타내고,
R'는 -CO2H 또는 -CONH2이다.
본 발명은 Y가 융합된 시클로헥산 고리이고, A가 
이고, R'가 -CO2H인 상기 기재된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 제공한다.
본 발명은 Y가 융합된 시클로헥산 고리이고, A가 
이고, R'가 -CO2H인 상기 기재된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 제공한다.
추가로, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
상기 식에서,
R은 -(CH2)3OH, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3CO2H, -CONH(CH2)4OH, -COCH2NH2, -SO2N[(CH2)2OCH3]2, -CONH(CH2)4OCH3 및 -CO(CH2)2CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R'는 -CO2H 또는 -CONH2이다.
본 발명은 R'가 -CO2H인 상기 기재된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 제공한다.
하기 특정한 실시양태는 화학식 I 및/또는 II의 화합물 및/또는 염이다.
본 발명은 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(3-히드록시프로필)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[비스(2-메톡시에틸)술파모일]-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(3-카르복시프로필)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(2-아미노아세틸)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-메톡시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 4-[4-[[3-[[3-[[4-[2-(4-카르바모일페닐)에틸]-3,5-디플루오로-페닐]카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카르바모일]페닐]메틸]-3,3-디메틸-피페라진-1-일]-4-옥소-부탄산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물을 제공한다.
본 발명은 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨인 염을 제공한다.
본 발명은 30%의 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨, 및 70%의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트를 포함하는, 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨의 고체 분산물 제제를 제공한다.
본 발명은
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[(2,2,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산 포름산 염;
4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-디메틸-4-(메틸카르바모일)피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산;
4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-디메틸-4-(메틸카르바모티오일)피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산;
4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(2-카르복시에틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산;
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(메틸카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 포름산 염;
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[(4-메톡시카르보닐-2,2-디메틸-피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산;
4-(2,6-디플루오로-4-(2-(3-(((1R,5S)-8-펜타노일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)벤즈아미도)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복스아미도)페네틸)벤조산;
4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-디메틸-4-(메틸술파모일)피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산;
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(테트라히드로피란-4-일카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산;
4-[2-[4-[[2-[[3-[(8-아세틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트;
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(2-메톡시에틸술포닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트;
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(2-메톡시에틸카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트;
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(4-메톡시부틸카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트;
4-[2-[4-[[2-[[3-[[8-[비스(2-메톡시에틸)카르바모일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트;
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(2-메틸프로파노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트;
4-[2-[4-[[2-[[3-[[8-[2-(디메틸아미노)아세틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산;
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-[1-(메톡시메틸)시클로프로판카르보닐]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산;
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산;
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산; 및
4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-아세틸-2,2-디메틸-피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 제공한다.
추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 요법에 사용하기 위한 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨인 염을 제공한다.
추가로, 본 발명은 고인산혈증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가로, 본 발명은 고인산혈증의 치료에 사용하기 위한 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가로, 본 발명은 만성 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 고인산혈증의 치료에 사용하기 위한 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨인 염을 제공한다. 본 발명은 30%의 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨, 및 70%의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트를 포함하는, 고인산혈증의 치료에 사용하기 위한 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨의 고체 분산물 제제를 제공한다.
본 발명은 만성 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨인 염을 제공한다. 본 발명은 30%의 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨, 및 70%의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트를 포함하는, 만성 신장 질환의 치료에 사용하기 위한 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨의 고체 분산물 제제를 제공한다.
본 발명은 만성 신장 질환과 관련된 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염을 제공한다. 본 발명은 만성 신장 질환과 관련된 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨인 염을 제공한다. 본 발명은 만성 신장 질환과 관련된 심혈관 질환의 치료가 필요한 환자에게 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 만성 신장 질환과 관련된 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 고인산혈증 및/또는 만성 신장 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 고인산혈증의 치료가 필요한 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고인산혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 고인산혈증의 치료가 필요한 환자에게 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고인산혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 고인산혈증의 치료가 필요한 환자에게 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고인산혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 고인산혈증의 치료가 필요한 환자에게 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고인산혈증을 치료하는 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 고인산혈증의 치료가 필요한 환자에게 30%의 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨, 및 70%의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트를 포함하는, 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨의 고체 분산물 제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 고인산혈증을 치료하는 방법을 제공한다.
용어 "제약상 허용되는 염"에는 화학식 I 또는 II의 화합물의 염기성 부분에 결합하여 존재하는 산 부가염, 또는 화학식 I 또는 II의 화합물의 산성 부분에 결합하여 존재하는 염기 부가염이 포함된다. 이러한 염에는 제약상 허용되는 염, 예를 들어 숙련가에게 공지된 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, New York, 2002에 열거된 것들이 포함된다.
제약상 허용되는 염 외에도, 본 발명에서 다른 염이 고려된다. 이들은 화합물의 정제에서 또는 다른 제약상 허용되는 염의 제조에서 중간체로서 작용할 수 있거나 또는 본 발명의 화합물의 확인, 특징분석 또는 정제에 유용하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 온혈 동물, 예컨대 포유류를 지칭하며, 인간을 포함한다. 인간이 바람직한 환자이다.
만성 신장 질환과 관련된 심혈관 질환에는 급성 심장사, 부정맥, 협심증, 심근 경색 및 심부전이 포함될 수 있다 (Kestenbaum et al., Serum Phosphate Levels and Mortality Risk Among People with Chronic Kidney Disease, J. Am. Soc. Nephrol. 16: 520-528, 2005).
관련 기술분야의 기술자는 현재 증상을 나타내는 환자에게 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함으로써 고인산혈증 및/또는 만성 신장 질환을 치료할 수 있다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 존재하는 장애 및/또는 그의 증상의 진행을 늦추거나, 방해하거나, 정지시키거나, 제어하거나 또는 중단시키는 것일 수 있는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도되지만, 모든 증상의 완전한 제거를 반드시 나타내지는 않는다.
관련 기술분야의 기술자는 고인산혈증 및/또는 만성 신장 질환에 대한 위험 인자를 인지한 환자에게 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함으로써 고인산혈증 및/또는 만성 신장 질환을 치료할 수 있다. 예를 들어, 정상 범위의 최고치에서 인산염 수준을 갖는 환자는, 고혈압 및/또는 당뇨병과 같은 다른 인자를 고려하여, 고인산혈증 및/또는 만성 신장 질환, 및 만성 신장 질환과 관련된 심혈관 질환에 대한 위험을 인지한 것으로 고려될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 화학식 I 또는 II의 화합물의 "유효량"은 본원에 기재된 장애, 예컨대 고인산혈증 및/또는 만성 신장 질환을 치료하는데 효과적인 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 기술자는 통상적인 기술을 이용함으로써 및 현재 환자에게 유익한 것으로 고려되는 상황하에 수득된 결과를 관찰함으로써 유효량을 결정할 수 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물의 유효량 또는 용량을 결정하는데 있어서, 투여되는 화학식 I 또는 II의 화합물; 공동 투여되는 다른 작용제가 있는지 여부; 포유류의 종; 그의 크기, 연령 및 전반적인 건강; 장애, 예컨대 고인산혈증 및/또는 만성 신장 질환의 관련 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특징; 선택된 투여 섭생법; 및 다른 관련된 상황을 비롯한 수많은 인자가 고려된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 조합된 제약 조성물의 형태로 투여될 수 있으며, 상기 담체 또는 부형제의 비율 및 성질은 선택된 화합물의 가용성 및 화학적 성질, 예컨대 안정성, 선택된 투여 경로, 및 표준 제약 실무에 의해 결정된다. 본 발명의 화합물은 그 자체로 유효하지만 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 제형화 및 투여될 수도 있다.
제제 제조의 관련 기술분야의 기술자는 선택된 화합물의 특정한 특징, 치료할 장애 또는 상태, 장애 또는 상태의 단계, 및 다른 관련 상황에 따라 적절한 투여 형태 및 방식을 용이하게 선택할 수 있다 (예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, L.V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012 참고).
특정한 약어는 다음과 같이 정의된다: "AcOH"는 아세트산을 지칭하고; "ACN"은 아세토니트릴을 지칭하고; "BOP"는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드를 지칭하고; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하고; "DMSO"는 디메틸술폭시드를 지칭하고; "EDCI"는 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민을 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "EtOH"는 에탄올을 지칭하고; "FBS"는 태아 소 혈청을 지칭하고; "HATU"는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "HEPES"는 2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에탄술폰산을 지칭하고; "HOBT"는 히드록시벤조트리아졸을 지칭하고; "hr"은 시간 또는 시간들을 지칭하고; "IC50"은 해당 작용제에 대해 가능한 최대 억제 반응의 50%를 제공하는 작용제의 농도를 지칭하고; "LC-ES/MS"는 액체 크로마토그래피 전자분무 질량 분광분석을 지칭하고; "min"은 분 또는 분들을 지칭하고; "MeOH"는 메탄올 또는 메틸 알콜을 지칭하고; "MTBE"는 메틸-tert-부틸 에테르를 지칭하고; "33P"는 인-33을 지칭하고; "psi"는 제곱 인치당 파운드를 지칭하고; "PyBOP"는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "RT"는 실온을 지칭하고; "TEA"는 트리에틸아민을 지칭하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 지칭하고; "Tris"는 2-아미노-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올을 지칭하고; "U/mL"는 밀리리터당 단위를 지칭하고; "PVP-VA"는 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트를 지칭한다.
반응식 1
반응식 1은 화학식 Ix의 화합물의 합성 경로를 도시한다. 일반적으로, 알킬 할라이드 화합물 II를 관련 기술분야에서 널리 인정되는 다양한 조건하에, 예를 들어 아민 및 적절한 비-친핵성 염기, 예컨대 TEA, DIPEA를 사용하거나 또는 적합한 유기 용매, 예컨대 THF, ACN 또는 DMF 중에서 아미노화시킬 수 있다. 더욱 구체적으로, 약 2 당량의 tert-부틸 3,3-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 마이크로웨이브 반응 용기에서 ACN 중 약 1 당량의 알킬 할라이드 II 및 약 12 당량의 DIPEA의 존재하에 110℃에서 가열하여, 알킬 아민 III을 수득할 수 있다. 화합물 III의 Boc 보호기를 관련 기술분야에 널리 기재된 산성 조건하에 제거할 수 있다. 더욱 구체적으로, 화합물 II를 DCM 중에서 1,4-디옥산 중 과량의 HCl로 처리하여, 히드로클로라이드 염 IV를 수득할 수 있다.
화합물 IV의 후속적인 알킬화를 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 조건하에, 예컨대 알킬화 조건하에 알킬 할라이드로 처리하여, 예를 들어 비-친핵성 염기, 예컨대 TEA, DIPEA, 피리딘 또는 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔의 존재하에 적절한 유기 용매, 예컨대 DCM, ACN 또는 DMF 중에서 적절하게 치환된 알킬 할라이드 및 아민 IV를 사용하여 수행할 수 있다. 추가로, 화합물 IV의 알킬화는 환원성 아미노화 조건하에, 예컨대 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 또는 시아노수소화붕소나트륨, 및 촉매량의 유기 산, 예컨대 AcOH 또는 TFA의 존재하에 적절한 유기 용매, 예컨대 MeOH, EtOH, ACN, DCM, THF 또는 DMF 중에서 적절하게 치환된 알데히드를 사용하여 수행할 수 있다. 더욱 구체적으로, 화합물 IV를 약 2 당량의 DIPEA로 처리하고, 후속적으로 약 2 당량의 트리아세톡시수소화붕소나트륨 및 촉매적 AcOH의 존재하에 DCM 중에서 3-메톡시프로프리온알데히드 또는 4-옥소부탄산 메틸 에스테르로 처리하여, 각각 화합물 Va 및 Vb를 수득할 수 있다.
화합물 IV의 아실화 또는 술포닐화는 관련 기술분야에 널리 공지된 조건하에, 예를 들어 과량의 적절한 비-친핵성 염기, 예컨대 TEA 또는 DIPEA의 존재하에 적합한 유기 용매, 예컨대 DCM, THF, ACN 또는 DMF 중에서 염기성 조건하에 아실 할라이드 또는 술포닐 할라이드를 사용하여 달성할 수 있다. 더욱 구체적으로, 화합물 IV를 약 1:10 MeOH:ACN의 혼합물 중에서 약 4 당량의 DIPEA 및 약 2 당량의 N-(4-히드록시부틸)-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드로 처리하고, 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 가열하여, 화합물 Vc를 수득할 수 있다. 아민 IV의 아실화는 또한 관련 기술분야에 널리 공지된 표준 아미드 커플링 조건하에, 예를 들어 비-친핵성 염기, 예컨대 TEA 또는 DIPEA의 존재하에 적합한 유기 용매, 예컨대 MeOH, ACN, THF, DCM 또는 DMF, 또는 이들의 조합물 중에서 EDCI 및 HOBT, HATU, BOP 또는 PyBOP를 사용하여 수행할 수 있다. 더욱 구체적으로, 약 1.2 당량의 화합물 IV를 약 0.9 당량의 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데스-7-엔으로 처리하고, 후속적으로 DMF 중에서 약 1 당량의 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신, 0.5 당량의 HOBT 및 1.2 당량의 EDCI로 처리하여, 화합물 Vd를 수득할 수 있다. 화합물 IV의 술포닐화는 가열하면서 DMF 중에서 약 1.5 당량의 비스(2-메톡시에틸)술파모일 클로라이드 및 약 5 당량의 TEA의 존재하에 수행하여, 화합물 Ve를 수득할 수 있다.
더욱이, 염기성 조건하에 아민을 이소시아네이트에 친핵성 부가함으로써 아민을 아실화하여 우레아를 수득하는 것이 관련 기술분야에 널리 기재되어 있다. 구체적으로, 약 1 당량의 화합물 IV를 DCM 중에서 약 4 당량 TEA의 존재하에 약 2 당량의 1-이소시아네이토-4-메톡시-부탄으로 처리하여, 화합물 Vf를 수득할 수 있다.
화학식 Ix의 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 산성 또는 염기성 조건하에 화합물 V의 메틸 에스테르 모이어티를 비누화시킴으로써 제조할 수 있다. 더욱 구체적으로, 화합물 Va-Vf를 THF, MeOH, H2O 또는 이들의 적절한 혼합물 중에서 약 1-5 당량의 LiOH로 처리하여, 화학식 Ia-f의 화합물을 수득할 수 있다. 이들 조건은 화합물 Vb에 있는 추가의 에스테르 모이어티를 자발적으로 비누화시킬 수 있다. 추가의 보호기는 에스테르 비누화를 완료한 후에 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들어 화합물 Ve를 디옥산 중 과량의 4 M HCl로 처리함으로써 제거할 수 있다. 더욱이, 추가의 헤테로원자-보호된 알킬 알데히드, 구체적으로 3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-프로판알을 상기 기재된 환원성 아미노화 조건하에 화합물 IV로 처리하고, 동일계 내에서 탈보호시키고, 최종적으로 상기 기재된 바와 같이 비누화시킬 수 있다. 더욱 구체적으로, 3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-프로판알 및 화합물 IV를 상기 기재된 바와 같이 트리아세톡시수소화붕소나트륨 및 촉매적 AcOH를 사용하는 환원성 아미노화 조건으로 처리하고, 후속적으로 동일계 내에서 1,4-디옥산 중 과량의 HCl을 이용하여 실릴 기를 제거할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 LiOH에 의한 최종적인 비누화를 수행하여 화학식 Ig의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 2
화학식 Ic의 화합물의 대안적인 합성이 반응식 2에 도시된다. DCM 중 약 1 당량의 메틸 4-[2-(4-아미노-2,6-디플루오로-페닐)에틸]벤조에이트 XII 및 1.1 당량의 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-카르복실산 (아우룸 파마텍(Aurum Pharmatech))의 혼합물을 약 5 당량의 DIPEA의 존재하에 약 1.25 당량의 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드로 처리하여, 생성물 화합물 VII를 수득할 수 있고, 이를 관련 기술분야에 널리 공지된 표준 조건하에, 구체적으로 1,4-디옥산 중 과량의 4 N HCl 및 용매로서 DCM을 사용하여 탈보호시켜, 아민 화합물 VIII를 수득할 수 있다. 아민 VIII를 상기 기재된 바와 같은 아실화 조건에 적용하여, 구체적으로 용매로서 DCM 중에서 피리딘의 존재하에 약 1.1 당량의 3-(클로로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여, 화합물 IX를 수득할 수 있다. 알킬 클로라이드 IX를 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 아미노화 조건하에, 더욱 구체적으로 상기 기재된 바와 같이 ACN/MeOH의 혼합물 중에서 약 4 당량의 DIPEA의 존재하에 약 2 당량 N-(4-히드록시부틸)-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드를 사용하여 아미노화시켜, 화합물 X를 수득할 수 있고, 후속적으로 상기 기재된 바와 같이 비누화시켜 화학식 Ic의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 3
아닐린 화합물 XII의 합성이 반응식 3에 도시된다. 일반적으로, 아릴 할라이드와 치환된 아세틸렌 사이의 팔라듐-구리 매개된 소노가시라(Sonogashira) 교차 결합은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 구체적으로, 약 1 당량의 3,5-디플루오로-4-아이오도아닐린 (아스타텍(AstaTech)) 및 약 1 당량의 메틸 4-에티닐벤조에이트 (알파 애사르(Alfa Aesar))를 약 0.4 당량의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 및 0.07 당량의 CuI의 존재하에 THF 중에서 약 10 당량의 DIPEA와 함께 가열하여, 디아릴 아세틸렌 화합물 XI를 수득할 수 있고, 이를 관련 기술분야에 널리 기재된 표준 조건하에 환원시켜, 구체적으로 THF/H2O의 용매 혼합물 중에서 팔라듐 블랙의 존재하에 약 60 psi에서 촉매적 수소화시켜, 필요한 아닐린 화합물 XII를 수득할 수 있다.
반응식 4
반응식 4는 아민 XV의 합성을 도시한다. 3 당량의 DIPEA의 존재하에 반응 용매로서 DCM 중에서 1 당량의 t-부틸 2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트를 약 1.1 당량의 메틸 4-이소시아네이토부타노에이트에 친핵성 부가하여, 우레아 화합물 XIII를 수득할 수 있다. 에스테르 모이어티의 환원은 문헌에 널리 기재된 다양한 조건을 이용하여, 예컨대 BH3, 수소화붕소리튬, 및 디이소부틸 알루미늄 수소화물을 사용하여 달성할 수 있다. 더욱 구체적으로, 1 당량의 에스테르 XII를 THF 중에서 약 3 당량의 수소화붕소리튬으로 처리하여, 환원된 생성물 XIV를 수득할 수 있고, 후속적으로 상기 기재된 바와 같이 BOC 보호기를 제거하여, 필요한 화합물 XV를 수득할 수 있다.
반응식 5
반응식 5는 화학식 Iy의 화합물의 합성을 도시한다. 화합물 XVI에서 에스테르 모이어티의 가수분해는 관련 기술분야에 널리 공지된 조건하에, 예컨대 수성, 유기 또는 이상성 용매 혼합물 중에서 알칼리성 염기, 예컨대 NaOH, KOH 또는 LiOH를 사용하여 달성할 수 있다. 더욱 구체적으로, 에스테르 XVI를 수성 THF의 혼합물 중에서 5 당량의 LiOH로 처리할 수 있고, 비누화된 산을 온화하게 산성화시켜 화합물 XVII를 수득할 수 있다. 산 클로라이드를 통한 후속적인 직접 아미드화는 온화한 조건하에 달성될 수 있다 (E. Valeur and M. Bradley, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631). 더욱 구체적으로, 산 화합물 XVII의 산 클로라이드를 실온에서 동일계 내에서 1.2-2.5 당량의 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드에 의해 생성한 후, 과량의 암모니아로 처리하여 원하는 1급 아미드 XVIII를 수득할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이 BOC 보호기를 제거하여 상기 기재된 바와 같이 필요한 화합물 XIX를 수득할 수 있다. 차폐되지 않은 피페리진 질소의 아실화는 관련 기술분야에 널리 공지된 조건하에 달성할 수 있으며, 구체적으로 아실화제, 예컨대 숙신산 무수물의 존재하에 화합물 XIX를 5 당량의 적합한 비-친핵성 염기, 예컨대 DIPEA로 처리하여 화학식 Iy의 화합물을 수득할 수 있다. 다른 화학식 I 및/또는 II의 화합물은, 필요에 따라 적절한 출발 물질 및 변형을 이용하여, 본원에 기재된 것과 유사한 절차에 의해 숙련가에 의해 제조될 수 있다.
반응식 6
화합물 X의 합성이 반응식 6에 도시된다. BOPCl 매개된 아미드 커플링에 의해 화합물 A를 수득한다. 상기 기재된 바와 같이 BOC 보호기를 제거하여 필요한 화합물 B를 수득한다. 아미노 기의 아실화는 관련 기술분야에 널리 공지된 조건하에 달성할 수 있으며, 구체적으로 피리딘의 존재하에 B를 3-(클로로메틸)-벤조일 클로라이드로 처리하여 화합물 C를 수득할 수 있다. 벤질산 클로라이드를 치환된 피페라진으로 친핵성 치환시켜 메틸 벤조에이트 D를 수득할 수 있다. 후속적으로 상기 기재된 바와 같이 비누화시켜 화합물 X를 수득할 수 있다.
제조예 및 실시예
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 설명하며, 본 발명의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다. 시약 및 출발 물질은 용이하게 입수할 수 있거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 제조예 및 실시예가 설명의 방식으로 기재되고 제한적이지 않은 것이며, 다양한 변형이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
LC-ES/MS는 아질렌트(AGILENT®) HP1100 액체 크로마토그래피 시스템 상에서 수행한다. 전자분무 질량 분광분석 측정 (양성 및/또는 음성 방식으로 획득됨)은 HP1100 HPLC에 접속된 질량 선택적 검출기 사중극 질량 분광계 상에서 수행한다. LC-MS 조건 (낮은 pH): 컬럼: 페노메넥스(PHENOMENEX®) 게미니(GEMINI®) NX C18 2.1 x 50 mm 3.5 μm; 구배: 5-100% B 3 분 내에, 이어서 100% B 0.75 분 동안, 또는 5-95% B 1.5 분 내에, 이어서 95% B 0.25 분 동안; 컬럼 온도: 50℃ +/-10℃; 유속: 1.2 mL/분; 용매 A: 0.1% HCOOH를 갖는 탈이온수; 용매 B: 0.1% 포름산을 갖는 ACN; 파장 214 nm. 대안적인 LC-MS 조건 (높은 pH): 컬럼: 엑스테라(XTERRA®) MS C18 컬럼 2.1x50 mm, 3.5 μm; 구배: 5%의 용매 A 0.25 분 동안, 5% 내지 100%의 용매 B의 구배 3 분 내에 및 100%의 용매 B 0.5 분 동안 또는 10% 내지 100%의 용매 B 3 분 내에 및 100%의 용매 B 0.75 분 동안 또는 5-95% B 1.5 분 내에, 이어서 95% B 0.25 분 동안; 컬럼 온도: 50℃ +/- 10℃; 유속: 1.2 mL/분; 용매 A: 10 mM NH4HCO3 pH 9; 용매 B: ACN ; 파장: 214 nm.
NMR 스펩트럼은 브루커(Bruker) AVIII HD 400 MHz NMR 분광계 또는 배리언(Varian) VNMRS 300 또는 400 MHz NMR 분광계 상에서 수행하고, 참고 표준으로서 잔류 용매 [CDCl3, 7.26 ppm; DMSO-d6, 2.50 ppm]를 사용하여 ppm으로 기록되는 CDCl3 또는 DMSO-d6 용액으로서 수득된다. 피크 다중선이 기록되는 경우, 하기 약어가 사용될 수 있다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), m (다중선), br s (넓은 단일선), dd (이중선들의 이중선), dt (삼중선들의 이중선). 커플링 상수 (J)는 기록되는 경우 헤르츠 (Hz)로 기록된다.
제조예 1
메틸 4-[2-(4-아미노-2,6-디플루오로-페닐)에티닐]벤조에이트
3,5-디플루오로-4-아이오도아닐린 (14.7 g, 55.9 mmol), CuI (0.745 g, 3.91 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (1.59 g, 2.24 mmol), 메틸 4-에티닐벤조에이트 (9.05 g, 55.9 mmol), TEA (114 mL) 및 THF (44.1 mL)의 현탁액을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 용매를 감압하에 증발 건조시켰다. EtOAc (100 mL) 및 H2O (100 mL)를 첨가하고, 생성된 고체를 규조토 상에서 여과하였다. 여액으로부터 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 증발 건조시켰다. DCM:헵탄의 1:1 혼합물 (400 mL)을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (8.0 g, 45.8% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (s, 3H), 6.26-6.37 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
제조예 2
메틸 4-[2-(4-아미노-2,6-디플루오로-페닐)에틸]벤조에이트
500 mL 파르(Parr) 진탕기를 N2 하에 Pd 블랙 (0.53 g, 5.0 mmol)으로 충전하였다. N2 하에 MeOH/THF의 탈기된 4:1 용액 (25 mL)을 첨가한 후, MeOH/THF의 4:1 혼합물 (25 mL) 중 메틸 4-[2-(4-아미노-2,6-디플루오로-페닐)에티닐]벤조에이트 (1.17 g, 3.38 mmol)의 탈기된 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2로 퍼징하고, H2에 의해 60 psi로 가압하였다. 밀봉된 용기를 40℃에서 14 시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 N2 하에 규조토 패드를 통해 여과하고, 진공에서 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 25-35% 헥산/THF의 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시키고 진공하에 건조시킨 후에, 표제 화합물을 백색 고체 (404 mg, 40% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ, 2.71-2.83 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 6.10-6.15 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H). LC-ES/MS (m/z) 292 [M+1].
제조예 3
tert-부틸 4-[(4-메톡시-4-옥소-부틸)카르바모일]-2,2-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트
30 mL 신틸레이션 바이알을 t-부틸 2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.28 mmol) 및 DCM (12 mL)으로 충전하였다. 생성된 용액을 얼음/물 조에서 냉각시키고, DIPEA (1.20 mL, 6.85 mmol)를 한번에 첨가하였다. DCM (3 mL) 중 메틸 4-이소시아네이토부타노에이트 (447 mg, 2.97 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 천천히 가온시키고, 추가로 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 5% 수성 시트르산 (100 mL)과 DCM (20mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (각각 20 mL)으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 순차적으로 포화 수성 NaHCO3 (30 mL) 및 포화 수성 NaCl (30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 30-50% 헥산/아세톤의 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 제거하고 진공하에 건조시킨 후에, 표제 화합물을 무색 점성 오일 (848mg, 95% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (399.8 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.65-4.68 (m, 1H). LC-ES/MS (m/z) 358 [M+1].
제조예 4
tert-부틸 4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트
THF 중 LiBH4의 2 M 용액 (3.02 mL, 6.04 mmol)을 RT에서 tert-부틸 4-[(4-메톡시-4-옥소-부틸)카르바모일]-2,2-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (783 mg, 2.01 mmol) 및 THF (2 mL)를 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 적가하였다. 생성된 혼합물을 12 시간 동안 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 mL의 MeOH에 의해 켄칭시키고, RT에서 20 분 동안 교반하고, 5% 수성 NaHCO3 (150 mL)와 DCM (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (각각 50 mL)으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층들을 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (634mg, 96% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (399.8 MHz, CDCl3) δ 1.36 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.58-1.63 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.66-3.69 (m, 2H), 3.71-3.74 (m, 2H), 3.37-3.39 (m, 2H). LC-ES/MS (m/z) 330 [M+1].
제조예 5
N-(4-히드록시부틸)-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드
30 mL 신틸레이션 바이알을 DCM (20 mL) 중 tert-부틸 4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (631 mg, 1.92 mmol)의 용액으로 충전하였다. 디옥산 중 HCl의 4 N 용액 (2.4 mL, 9.58 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 흡습성 백색 유성 고체 (100% 수율, 정량적)로서 수득하였고, 이는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하기에 적합하였다. LC-ES/MS (m/z) 230 [M+1].
제조예 6
메틸 4-[2-[4-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트
100mL 둥근 바닥 플라스크를 메틸 4-[2-(4-아미노-2,6-디플루오로-페닐)에틸]벤조에이트 (2.11 g, 7.24 mmol), 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-카르복실산 (2.37 g, 7.97mmol), 및 DCM (60 mL)으로 충전하였다. 생성된 현탁액을 얼음/물 조에서 냉각시키고, DIPEA (5.05 mL, 29.0 mmol)를 적가하여, 황갈색 탁한 용액을 수득하였다. 고체 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (2.30 g, 9.05 mmol)를 0℃에서 30 분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 24 시간 동안 교반하였다. 추가의 고체 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-카르복실산 (0.6 g, 2.0 mmol)에 이어서 추가의 DIPEA (1.26 mL, 7.25 mmol)를 첨가하고, 고체 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (0.58 g, 2.26 mmol)를 5 분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 생성된 탁한 갈색 반응 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 시트르산 (150 mL)과 DCM (25 mL) 사이에서 분배시키고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (각각 50 mL)으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 순차적으로 10% 수성 NaHCO3 (50 mL), 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 갈색 유성 고체를 15-40% 헥산/(DCM 중 10% MTBE)의 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유하는 수집된 분획들을 합하고, 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 MTBE (15 mL)에 의해 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물 (2.75 g, 66% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (s, 9H), 1.69-1.77 (m, 4H), 2.53-2.65 (m, 4H), 2.91 (br s, 4H), 3.84 (s, 3H), 7.30-7.34 (m, 4H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 9.80 (br s, 1H), 9.94 (s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 569 [M-1].
제조예 7
메틸 4-[2-[4-[(2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐)아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 히드로클로라이드
30 mL 신틸레이션 바이알을 메틸 4-[2-[4-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 (351 mg, 0.61 mmol) 및 DCM (6 mL)으로 충전하였다. 생성된 밝은 황색 용액을 N2의 부드러운 스트림을 통해 통과시킴으로써 탈기시켰다. 디옥산 중 4 N HCl의 용액 (155 mL, 6.1 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 용액을 RT에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 옅은 황색 잔류물을 소량의 DCM에 의해 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 분말 (337 mg, 99% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (399.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.73-1.75 (m, 4H), 2.40-2.44 (m, 2H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.85 (s, 4H), 3.80 (s, 3H), 7.26-7.28 (m, 4H),7.81-7.83 (m, 2H), 9.21 (s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 571 [M+1].
제조예 8
메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-(클로로메틸)벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트
250mL 둥근 바닥 플라스크에서 DCM (80 mL) 중 메틸 4-[2-[4-[(2-아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐)아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 히드로클로라이드 (2.43 g, 4.55 mmol)의 현탁액을 얼음/물 조에 의해 0℃로 냉각시켰다. 피리딘 (0.92 mL, 11 mmol)을 교반하면서 5 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 옅은 황색빛 용액을 추가 5 분 동안 0℃에서 교반하고, DCM (20 mL) 중 3-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (0.71 mL, 5.0 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 150 mL의 10% 수성 시트르산으로 희석하고, RT에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (각각 50 mL)으로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 순차적으로 5% 수성 NaHCO3 (2 x 50 mL) 및 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 EtOH (30 mL)에 의해 연화처리하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH (15 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 황갈색 고체 (2.61 g, 92% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.92 (s, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 7.38-7.344 (m, 2H), 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.96 (br s, 1H), 10.10 (s, 1H), 11.34 (s, 1H). LC-ES/MS (m/z-) 621 [M-1].
제조예 9
메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
2 mL 마이크로웨이브 바이알을 ACN (1.5 mL) 및 MeOH (50 μL)의 혼합물 중 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-(클로로메틸)벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 (50 mg, 0.08 mmol), N-(4-히드록시부틸)-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 (42.7 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (0.056 mL, 0.32 mmol)로 충전하였다. 생성된 황색 현탁액을 바이오테이지 이니시에이터(BIOTAGE® Initiator) 마이크로웨이브 합성기에서 110℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 5% 수성 NaHCO3 (75 mL)와 DCM (25 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (각각 25 mL)으로 2회 더 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 H2O 중 5% HCOOH/ACN의 혼합물의 0-100%의 구배로 용리시키는 C-18 실리카 상에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 밝은 황색 발포성 고체 (30.2 mg, 46% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (s, 6H), 1.37-1.44 (m, 4H), 1.80-1.85 (m, 4H), 2.25-2.27 (m, 2H), 2.65-2.677 (m, 4H), 2.91 (br s, 4H), 2.96-3.05 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.35-6.39 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51-7.56 (m, 4H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 10.01 (br s, 1H), 11.45 (br s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 816 [M+1].
제조예 10
tert-부틸 4-[[3-[[3-[[3,5-디플루오로-4-[2-(4-메톡시카르보닐페닐)에틸]페닐]카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카르바모일]페닐]메틸]-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트
20mL 마이크로웨이브 반응 용기를 15 mL의 ACN 중 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-(클로로메틸)벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 (1.85 g, 2.97 mmol), tert-부틸 3,3-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.91 g, 4.16 mmol), 및 DIPEA (2.07 mL, 11.9 mmol)로 충전하였다. 생성된 황색 현탁액을 바이오테이지® 이니시에이터 마이크로웨이브 합성기에서 110℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 5% 수성 NaHCO3 (150 mL) 및 DCM (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 9:1 DCM/헥산 중 아세톤의 혼합물의 0-100%의 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 황색 고체 (1.63 g, 69% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.81-1.74 (m, 4H), 2.28 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.70 (br s, 4H), 2.91 (s, 4H), 3.13 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.31 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.87 (m, 3H), 9.99 (s, 1H), 11.49 (s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 801 [M+1].
제조예 11
메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 디히드로클로라이드
DCM (14.1 mL) 중 tert-부틸 4-[[3-[[3-[[3,5-디플루오로-4-[2-(4-메톡시카르보닐페닐)에틸]페닐]카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카르바모일]페닐]메틸]-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (1.13 g, 1.41 mmol)의 용액을 RT에서 교반하고, 디옥산 중 4 N HCl (3.5 mL, 14.1 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 RT에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 고체를 DCM/Et2O에 의해 연화처리하고, 생성된 침전물을 진공 여과를 통해 수집하고, 여과 케이크를 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (0.93 g, 1.20 mmol, 85% 수율)로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 701 [M+1].
제조예 12
메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[비스(2-메톡시에틸)술파모일]-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트
4 mL의 THF 중 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 디히드로클로라이드 (190.8 mg, 0.24 mmol) 및 TEA (0.165 mL, 1.18 mmol)의 용액에 4 mL의 THF 중 비스(2-메톡시에틸)술파모일 클로라이드 (87 mg, 0.36 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 50℃로 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 5% 수성 NaHCO3 (75 mL) 및 DCM (25 mL)의 혼합물로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 추가의 DCM (2 x 25 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 아세톤의 혼합물의 10-30%의 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 원하는 생성물을 밝은 황색 고체 (150.1 mg, 70.8% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (s, 6H), 1.85-1.70 (m, 4H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 4H), 3.03-2.86 (m, 8H), 3.24 (s, 6H), 3.36-3.32 (m, 4H), 3.44 (t, J= 5.8 Hz, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 3H), 10.00 (s, 1H), 11.47 (s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 896 [M+1].
제조예 13
메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-메톡시-4-옥소-부틸)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
4 mL의 DCM 중 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 디히드로클로라이드 (148.4 mg, 0.1688 mmol), DIPEA (60 μL, 0.34 mmol) 및 4-옥소부탄산 메틸 에스테르 (40 mg, 0.34 mmol)의 용액에 AcOH (0.01 mL)에 이어서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.073 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 NaHCO3 (75 mL) 및 DCM (25 mL)의 혼합물로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 추가의 DCM (2 x 25 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 9:1 EtOH/DCM의 혼합물의 35-40%의 구배를 이용하는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 원하는 생성물을 밝은 황색 고체 (132.1 mg, 91.8% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (s, 6H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.36-2.27 (m, 4H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 4H), 2.92 (s, 4H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.65-3.53 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 7.32 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.58-7.37 (m, 4H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.91-7.83 (m, 3H), 9.99 (s, 1H), 11.45 (s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 801 [M+1].
제조예 14
메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
4 mL의 DCM 중 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 디히드로클로라이드 (0.108 g, 0.13 mmol), 3-메톡시프로피온알데히드 (0.023 g, 0.25 mmol) 및 DIPEA (0.043 mL, 0.25 mmol)의 용액에 AcOH (0.01 mL)에 이어서 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.053 g, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 NaHCO3 (75 mL) 및 DCM (25 mL)으로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 추가의 DCM (2 x 25 mL)으로 세척하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 25-80% 아세톤의 구배를 이용하는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 원하는 생성물을 밝은 황색 고체 (26.2 mg, 27.6% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 11.44 (m, 1H), 9.98 (m, 1H), 7.92-7.82 (m, 3H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.57-7.38 (m, 4H), 7.36-7.27 (m, 2H), 3.84 (s, 4H), 3.27-3.16 (m, 4H), 2.97-2.87 (m, 4H), 2.76-2.64 (m, 4H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 4H), 1.67-1.54 (m, 2H), 1.09 (s, 6H). LC-ES/MS (m/z) 773 [M+1].
제조예 15
메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트
둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 디히드로클로라이드 (500 mg, 1.4 mmol), DMF (25 mL), 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.19 mL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 간단히 교반하고, HOBT (103 mg, 0.67 mmol), EDCI (250 mg, 1.6 mmol), 및 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (132 mg, 0.75 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 생성된 슬러리를 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 밝은 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 생성된 분말을 DCM에 용해시키고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 15% EtOAc로 20 분 동안에 이어서 DCM 중 25% EtOAc로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물 (451 mg, 38% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO) δ 11.52-11.46 (m, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 3H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.33 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.76-6.71 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.32 (s, 12H, 물), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.91 (s, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.51-2.50 (m, 16H, DMSO), 2.39-2.35 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 4H), 1.40-1.35 (m, 10H), 1.29-1.25 (m, 1H), 1.07 (d, J= 21.1 Hz, 6H). LC-ES/MS (m/z) 858 [M+1].
제조예 16
메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-메톡시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
30 mL 신틸레이션 바이알에서, DCM (1 mL) 중 1-이소시아네이토-4-메톡시-부탄 (30 mg, 0.23 mmol)의 용액을 시린지를 통해 첨가하면서, DCM (3 mL) 중 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 디히드로클로라이드 (120 mg, 0.155 mmol) 및 TEA (63 mg, 0.62 mmol)의 용액을 RT에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 0-100% EtOAc/헥산의 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 황갈색 발포체 (102 mg, 79% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (s, 6H), 1.35-1.45 (m, 4H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.63-2.70 (m, 4H), 2.89 (s, 4H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.095 (s, 2H), 3.18 (s, 3H); 3.15-3.22 (m, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.815 (s, 3H), 6.334 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 1H), ), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.71 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.83-7.89 (m, 3H), 9.981 (s, 1H), 11.44 (s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 830 [M+1].
제조예 17
4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-tert-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산
60 mL 신틸레이션 바이알을 tert-부틸 4-[[3-[[3-[[3,5-디플루오로-4-[2-(4-메톡시카르보닐페닐)에틸]페닐]카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카르바모일]페닐]메틸]-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (3.92 g, 4.8 mmol), 수산화리튬 (570 mg, 24 mmol), THF (20 mL), MeOH (10 mL) 및 H2O (10 mL)로 충전하고, 생성된 현탁액을 RT에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (40 mL)로 희석하고, 진공에서 ~ ½ 부피로 농축시켰다. 생성된 혼합물의 pH를 10% 수성 시트르산에 의해 ~ 5-6으로 조정하고, 생성된 무색 현탁액을 150 mL의 물과 50 mL의 4:1 클로로포름/이소프로판올 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층의 pH를 10% 수성 시트르산에 의해 다시 pH ~5로 조정하고, 혼합물을 추가의 4:1 클로로포름/이소프로판올 (2 x 50 mL)에 의해 2회 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 (3.7 g, >99% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속적인 단계에서 사용할 수 있다. LC-ES/MS (m/z) 787 [M+1].
제조예 18
tert-부틸 4-[[3-[[3-[[4-[2-(4-카르바모일페닐)에틸]-3,5-디플루오로-페닐]카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카르바모일]페닐]메틸]-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트
500mL 둥근 바닥 플라스크를 DCM (75 mL) 중 4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-tert-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산 (3.50 g, 4.45 mmol) 및 DIPEA (3.1 mL, 17.8 mmol)의 용액으로 충전하였다. 이 용액에 고체 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (1.4 g, 5.3 mmol)를 10 분에 걸쳐 소량씩 첨가하고, 생성된 현탁액을 RT에서 10 분 동안 교반하였다. 1,4-디옥산 중 NH3의 0.5 M 용액 (40 mL, 22.25 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 현탁액을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (0.7g, 2.7 mmol)를 5 분에 걸쳐 소량씩 첨가하고, 생성된 현탁액을 RT에서 12 시간 동안 교반한채 두었다. 추가의 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (0.7g, 2.7 mmol)를 다시 5 분에 걸쳐 소량씩 첨가하고, 생성된 현탁액을 RT에서 12 시간 동안 교반한채 두었다. 생성된 반응 혼합물을 300 mL의 5% 수성 NaHCO3와 50 mL의 DCM 사이에서 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 추가의 DCM (2 x 100 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 건조시켰다. 생성된 황색 발포성 잔류물을 10-12% 아세톤/DCM의 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 이동상을 35% MeOH / DCM으로 교체하였다. 원하는 생성물을 함유하는 수집된 분획들을 합하고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 DCM에 의해 연화처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 연화처리 여액을 회수하고, 진공에서 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 DCM 중 5-10% MeOH의 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 원하는 생성물을 함유하는 수집된 분획들을 합하고, 증발시키고, 첫번째 정제로부터 수득한 물질에 첨가하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (2.43 g, 70% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (s, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.68-1.90 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.89 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 7.16-7.34 (m, 3H), 7.36-7.58 (m, 4H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.90 (m, 2H), 10.00 (s, 1H), 11.49 (s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 786 [M+1].
제조예 19
N-[4-[2-(4-카르바모일페닐)에틸]-3,5-디플루오로-페닐]-2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드
250 mL 둥근 바닥 플라스크 중 DCM (80 mL) 및 MeOH (8 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 4-[[3-[[3-[[4-[2-(4-카르바모일페닐)에틸]-3,5-디플루오로-페닐]카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카르바모일]페닐]메틸]-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (2.43 g, 3.1 mmol)의 용액을 질소하에 철저히 탈기시키고, 1,4-디옥산 중 HCl의 4 N 용액 (16 mL, 62 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 12 시간 동안 RT에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하여, 표제 화합물을 황색 흡습성 고체 (2.45 g, >99%)로서 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용할 수 있다.
제조예 20
메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[(2,2,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
5mL 마이크로웨이브 반응 용기를 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-(클로로메틸)벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 (225 mg, 361 mmol) 및 3 mL의 ACN 중 1,3,3-트리메틸피페라진 (65 mg, 0.488 mmol) 및 DIPEA (0.25 mL, 1.4 mmol)의 용액으로 충전하였다. 생성된 황색 현탁액을 바이오테이지® 이니시에이터 마이크로웨이브 합성기에서 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 5% 수성 NaHCO3 (75 mL)와 DCM (25 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 MTBE 중 10% 7N NH3/dcm 중 MeOH의 혼합물의 20-50%의 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (195 mg, 76% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (2개의 s, 6H).1.90-1.64 (m, 4H), 2.25-1.94 (m, 4H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.50 (잔류 dmso 공명하에, 3H), 2.79-2.60 (br s, 4H), 2.92 (s, 4H), 3.77-3.76 (br, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.60-7.36 (m, 4H), 7.79-7.67 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 9.99 (s, 1H), 11.46 (s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 715 [M+1].
제조예 21
tert-부틸 4-[(3-메톡시-3-옥소-프로필)카르바모일]-2,2-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트
20 mL 신틸레이션 바이알을 DCM (12 mL) 중 tert-부틸 2,2-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.29 mmol)의 용액으로 충전하고, 빙조에서 냉각시켰다. 냉각시키는 동안 DIPEA (1.20 mL, 6.86 mmol)를 첨가한 후, DCM (3 mL) 중 메틸 3-이소시아네이토프로파노에이트 (404 mg, 2.97 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 rt로 가온시키고, rt에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 시트르산 (100 mL) 및 DCM (25 mL)으로 희석하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 아세톤의 30-53%의 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 무색의 진한 오일 (726 mg, 물질은 ~10%의 잔류 DCM을 함유함, 83% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (399.8 MHz, CDCl3): δ 1.34 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 2.58-2.48 (m, 2H), 3.37 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.54-3.43 (m, 4H), 3.75-3.62 (m, 5H), 5.08-4.99 (m, 1H). LC-ES/MS (m/z) 344 [M+1].
제조예 22
메틸 3-[(3,3-디메틸피페라진-1-카르보닐)아미노]프로파노에이트 히드로클로라이드
DCM (7 mL) 중 tert-부틸 4-[(3-메톡시-3-옥소-프로필)카르바모일]-2,2-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.65 mmol)의 용액을 함유하는 20 mL 신틸레이션 바이알에 디옥산 중 4 N 염산 (1.63 mL, 6.54 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 생성된 현탁액을 rt에서 1 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 백색 흡습성 고체로서 수득하였고, 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다. LC-ES/MS (m/z) 244 [M+1].
제조예 23
메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-[(3-메톡시-3-옥소-프로필)카르바모일]-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
5mL 마이크로웨이브 반응 용기를 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-(클로로메틸)벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 (180 mg, 0.29 mmol), 3 mL의 ACN 및 0.5 mL의 MeOH의 혼합물 중 메틸 3-[(3,3-디메틸피페라진-1-카르보닐)아미노]프로파노에이트 히드로클로라이드 (162 mg, 0.58 mmol) 및 N,N-DIPEA (0.202 mL, 1.16 mmol)의 용액으로 충전하였다. 생성된 황색 현탁액을 바이오테이지® 이니시에이터 마이크로웨이브 합성기에서 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 5% 수성 NaHCO3 (75 mL)와 DCM (25 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/ACN의 혼합물의 15-80%의 구배로 15 분 동안 용리시키는 C-18 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 엷은 오렌지색 고체 (81 mg, 34% 수율)로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 830 [M+1].
제조예 24
tert-부틸 3-[[3-[[3-[[3,5-디플루오로-4-[2-(4-메톡시카르보닐페닐)에틸]페닐]카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카르바모일]페닐]메틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
20mL 마이크로웨이브 반응 용기를 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-(클로로메틸)벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 (1.80 g, 2.89 mmol) 및 ACN (12 mL) 중 tert-부틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (760 mg, 3.47 mmol) 및 DIPEA (1.01 mL, 5.78 mmol)의 용액으로 충전하였다. 생성된 황색 현탁액을 바이오테이지® 이니시에이터 마이크로웨이브 합성기에서 110℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 5% 수성 NaHCO3 (150 mL)와 DCM (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 EtOAc의 15-45%의 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (2.23 g, 97% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ 1.38 (s, 9H), 1.95-1.60 (m, 8H), 2.16 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.57 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 2.70 (br s, 4H), 2.92 (s, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.08-3.96 (m, 2H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.92-7.79 (m, 3H), 10.00 (s, 1H), 11.41 (s, 1H),. LC-ES/MS (m/z) 799 [M+1].
제조예 25
메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 디히드로클로라이드
N2 하에, DCM (45 mL) 중 tert-부틸 3-[[3-[[3-[[3,5-디플루오로-4-[2-(4-메톡시카르보닐페닐)에틸]페닐]카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카르바모일]페닐]메틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (2.23 g, 2.79 mmol)의 용액을 함유하는 250 mL RBF에 디옥산 중 4 N 염산 (7.0 mL, 28 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 생성된 현탁액을 rt에서 12 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켜, 표제 화합물을 밝은 황색빛 고체로서 수득하였고 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC-ES/MS (m/z) 699 [M+1].
제조예 26
메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(메틸카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
20 mL 신틸레이션 바이알을 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 디히드로클로라이드 (1.04 g, 1.27 mmol), DCM (8 mL) 및 TEA (0.89 mL, 6.4 mmol)로 충전하였다. 모든 고체가 용해될 때까지, 생성된 현탁액을 RT에서 교반하였다. 2 mL의 DCM 중 메틸아미노포르밀 클로라이드 (144 mg, 1.46 mmol)의 용액을 교반하면서 적가하고, 추가 15 분 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 NaHCO3 (150 mL) 및 DCM (50 mL)으로 희석하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 ACN 중 10 mM 탄산수소암모늄 중 5% MeOH의 혼합물의 10-20%의 구배로 5 분에 걸쳐 및 ACN 중 10 mM 탄산수소암모늄 중 5% MeOH의 혼합물의 20-80%의 구배로 15 분에 걸쳐 용리시키는 C-18 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 회백색 고체 (53 mg, 68% 수율)로서 수득하였다. 표제 화합물을 혼합물의 부성분으로서 황녹색 고체 (177 mg, 17% 수율)로서 수득하였다. 상기 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. LC-ES/MS (m/z) 752 [M+1].
제조예 27
메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 4-[[3-[[3-[[3,5-디플루오로-4-[2-(4-메톡시카르보닐페닐)에틸]페닐]카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카르바모일]페닐]메틸]-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (480 mg, 0.599 mmol)의 용액을 RT에서 교반하고, 디옥산 중 4 N HCl (4 mL, 16 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 RT에서 2 시간 동안 교반하였고, 그 동안에 침전물이 형성되었다. 생성된 혼합물을 진공에서 밝은 황색 고체로 농축시킨 다음, 추가로 고진공하에 주위 온도에서 16 시간 동안 건조시켜, 464 mg의 중간체 히드로클로라이드 염을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 이 고체를 포화 탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성 부분을 추가 분량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 경사분리한 다음, 진공에서 농축시키고, 진공하에 55℃에서 16 시간 동안 건조시켜, 표제 생성물을 황갈색 고체 (323 mg, 0.461 mmol, 77% 수율)로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 701 [M+1].
제조예 28
메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-아세틸-2,2-디메틸-피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 (226 mg, 0.322 mmol)의 용액을 RT에서 교반하고, 아세틸 클로라이드 (46 μL, 0.645 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물에 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (5 mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 신속히 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (10 mL) 및 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. 생성된 여액을 진공에서 건조시켰다. 조 생성물을 등용매성 조건하에 3:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 정상 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하고, 240 nM에서 분획을 수집하였다. 생성물 함유 분획을 모으고, 진공에서 농축시켜, 표제 생성물을 밝은 황색 고체 (169 mg, 227 mmol, 71% 수율)로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 741 [M-1].
제조예 29
메틸 4-(2,6-디플루오로-4-(2-(3-(((1R,5S)-8-펜타노일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)벤즈아미도)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복스아미도)페네틸)벤조에이트
2.60 mL의 DCM 중 메틸 4-(4-(2-(3-(((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)벤즈아미도)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복스아미도)-2,6-디플루오로페네틸)벤조에이트 디히드로클로라이드 (200 mg, 0.24 mmol) 및 TEA (0.145 mL, 4.0 eq., 1.04 mmol)의 용액에 0.5 mL DCM에 용해된 펜타노일 클로라이드 (87 mg, 1.5 eq., 0.39 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 (15 mL)과 EtOAc (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켜, 원하는 생성물을 밝은 황색 고체 (214 mg, 100% 수율)로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 783 [M+1].
제조예 30
메틸 4-(4-(2-(3-(((1R,5S)-8-(디메틸글리실)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)벤즈아미도)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복스아미도)-2,6-디플루오로페네틸)벤조에이트
DCM (2.6 mL) 중 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트;디히드로클로라이드 (200 mg, 0.2592 mmol), 2-(디메틸아미노)아세트산 (40 mg, 0.39 mmol), 트리에틸아민 (4 당량, 1.037 mmol), EDCI (74 mg, 1.5 당량, 0.39 mmol) 및 1-히드록시-7-아조벤조트리아졸 (53 mg, 1.5 당량, 0.39 mmol)의 용액을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물 (15 mL)과 EtOAc (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 옅은 황색 고체 (135 mg, 66% 수율)로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 785 [M+1].
제조예 31
메틸 4-[[3-[[3-[[3,5-디플루오로-4-[2-(4-메톡시카르보닐페닐)에틸]페닐]카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카르바모일]페닐]메틸]-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트
3 mL의 DCM 중 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 디히드로클로라이드 (200 mg, 0.26 mmol) 및 TEA (0.146 mL, 1.03 mmol)의 용액에 1 mL의 DCM 중 메틸 클로로포르메이트 (36 mg, 0.39 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 의해 분배시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 EtOAc의 혼합물의 0-30%의 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 원하는 생성물을 황갈색 발포체 (157 mg, 80% 수율)로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 757 [M-1].
제조예 32
메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-디메틸-4-(메틸술파모일)피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트
3 mL의 DCM 중 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 디히드로클로라이드 (201 mg, 0.26 mmol) 및 TEA (0.146 mL, 1.03 mmol)의 용액에 1 mL의 DCM 중 N-메틸술파모일 클로라이드 (50 mg, 0.39 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물에 의해 분배시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 모든 유기물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 EtOAc의 혼합물의 0-50%의 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 원하는 생성물을 황갈색 발포체 (55 mg, 27% 수율)로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 792 [M-1].
제조예 33
메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-[1-(메톡시메틸)시클로프로판카르보닐]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
DCM (2.6 mL) 중 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트;디히드로클로라이드 (150 mg, 0.194 mmol), 1-(메톡시메틸)시클로프로판카르복실산 (30 mg, 0.233 mmol), 트리에틸아민 (4 당량, 0.972 mmol), EDCI (56 mg, 1.5 당량, 0.29 mmol) 및 1-히드록시-7-아조벤조트리아졸 (39 mg, 1.5 당량, 0.29 mmol)의 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 백색 발포체 (128 mg, 81% 수율)로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 810 [M-1].
제조예 34
메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
DMF (2.6 mL) 중 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일메틸)벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트;디히드로클로라이드 (200 mg, 0.26 mmol), 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산 (62 mg, 0.39 mmol), 후니그(Hunig) 염기 (0.17 g, 1.30 mmol) 및 HATU (127 mg, 0.32 mmol)의 용액을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층들을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 원하는 생성물을 백색 발포체 (220 mg, 100% 수율)로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 840 [M+1].
하기 제조예 35 - 41은 제조예 29와 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
제조예 35
메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(테트라히드로피란-4-일카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
4-이소시아네이토테트라히드로피란을 사용하여 제조함, 52% 수율, MS (m/z) 824 [M-1]
제조예 36
메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(8-아세틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트
아세틸 클로라이드를 사용하여 제조함, 83% 수율, MS (m/z) 741 [M+1]
제조예 37
메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(2-메톡시에틸술포닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
2-메톡시에탄술포닐 클로라이드를 사용하여 제조함, 64% 수율, MS (m/z) 820 [M-1]
제조예 38
메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(2-메톡시에틸카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
1-이소시아네이토-2-메톡시-에탄을 사용하여 제조함, 95% 수율, MS (m/z) 800 [M+1]
제조예 39
메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(4-메톡시부틸카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
1-이소시아네이토-4-메톡시-부탄을 사용하여 제조함, 90% 수율, MS (m/z) 827 [M-1]
제조예 40
메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[[8-[비스(2-메톡시에틸)카르바모일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트
N,N-비스(2-메톡시에틸)카르바모일 클로라이드를 사용하여 제조함, 54% 수율, MS (m/z) 857 [M-1]
제조예 41
메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(2-메틸프로파노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
2-메틸프로파노일 클로라이드를 사용하여 제조함, 100 % 수율, MS (m/z) 767 [M-1]
제조예 42
tert-부틸 4-[[3-[[3-[[3,5-디플루오로-4-[2-(4-메톡시카르보닐페닐)에틸]페닐]카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카르바모일]페닐]메틸]-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트
20mL 마이크로웨이브 반응 용기를 15 mL의 ACN 중 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-(클로로메틸)벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 (1.85 g, 2.97 mmol), tert-부틸 3,3-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (0.91 g, 4.16 mmol), 및 DIPEA (2.07 mL, 11.9 mmol)로 충전하였다. 생성된 황색 현탁액을 바이오테이지® 이니시에이터 마이크로웨이브 합성기에서 110℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 5% 수성 NaHCO3 (150 mL)와 DCM (50 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층들을 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 중 9:1 DCM/아세톤의 혼합물의 0-100%의 구배로 용리시키는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 황색 고체 (1.63 g, 69% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (s, 6H), 1.38 (s, 9H), 1.81-1.74 (m, 4H), 2.28 (t, J= 5.0 Hz, 2H), 2.70 (br s, 4H), 2.91 (s, 4H), 3.13 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 7.31 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.87 (m, 3H), 9.99 (s, 1H), 11.49 (s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 801 [M+1].
제조예 43
메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 디히드로클로라이드
DCM (14.1 mL) 중 tert-부틸 4-[[3-[[3-[[3,5-디플루오로-4-[2-(4-메톡시카르보닐페닐)에틸]페닐]카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카르바모일]페닐]메틸]-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (1.13 g, 1.41 mmol)의 용액을 RT에서 교반하고, 디옥산 중 4 N HCl (3.5 mL, 14.1 mmol)를 시린지를 통해 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 RT에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축 건조시켰다. 고체를 DCM/Et2O에 의해 연화처리하고, 생성된 침전물을 진공 여과를 통해 수집하고, 여과 케이크를 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (0.93 g, 1.20 mmol, 85% 수율)로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 701 [M+1].
제조예 44
메틸 4-[2-[4-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트
둥근 바닥 플라스크를 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤조티오펜-3-카르복실산 (2.60 g, 8.87 mmol), 메틸 4-[2-(4-아미노-2,6-디플루오로-페닐)에틸]-벤조에이트 (2.35 g, 8.07 mmol) 및 30 mL의 CH2Cl2로 충전하였다. 생성된 현탁액을 얼음/물 조에서 냉각시키고, DIPEA (5.63 mL, 32.3 mmol)를 적가하여, 황갈색 탁한 용액을 수득하였다. 고체 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (2.57 g, 10.1 mmol)를 0℃에서 30 분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 48 시간 동안 교반하였다. 추가의 고체 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤조티오펜-3-카르복실산 (1.3 g, 4.43 mmol)을 첨가한 후, 추가의 DIPEA (2.8 mL) 및 고체 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (1.3 g, 5.1 mmol)를 5 분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 생성된 탁한 갈색 반응 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40 mL의 메틸렌 클로라이드로 희석한 다음, 5% 수성 시트르산 (150 mL), 염수 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 갈색 발포성 고체를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (2.2 g, 48% 수율)을 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 565 [M-1].
제조예 45
메틸 4-[2-[4-[(2-아미노벤조티오펜-3-카르보닐)아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 히드로클로라이드
둥근 바닥 플라스크를 30 mL의 CH2Cl2 중 메틸 4-[2-[4-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 (2.2 g, 3.9 mmol)로 충전하였다. 디옥산 중 4N HCl (9.7 mL, 39 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 정치시켰다. 밝은 황색 현탁액을 진공하에 농축 건조시켜, 2.0 g (100%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 467 [M+1].
제조예 46
메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-(클로로메틸)벤조일]아미노]벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트
둥근 바닥 플라스크를 24 mL의 CH2Cl2 중 메틸 4-[2-[4-[(2-아미노벤조티오펜-3-카르보닐)아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트;히드로클로라이드 (2 g, 3.976 mmol)로 충전하였다. 생성된 현탁액을 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 피리딘 (0.804 mL, 9.940 mmol)을 적가하였다. 생성된 황색 현탁액에 6 mL의 CH2Cl2 중 3-(클로로메틸)-벤조일 클로라이드 (0.622 mL, 4.374 mmol)의 용액을 5 분에 걸쳐 적가하여, 어두운 황색 용액을 수득하였고, 이를 실온으로 1 시간 동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 75mL의 10% aq NaHCO3로 희석하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2 x 25mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 20 mL의 EtOH에 의해 연화처리하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 여과하여, 2.2 g (89%)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 617 [M-1].
제조예 47
메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
마이크로웨이브 플라스크를 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-(클로로메틸)벤조일]-아미노]벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 (0.98 g, 1.6 mmol), N-(4-히드록시부틸)-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복스아미드;히드로클로라이드 (0.59 g, 2.2 mmol) 및 12 mL의 CH3CN 중 DIPEA의 용액 (1.1 mL, 6.3 mmol)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 4 시간 동안 110℃로 가열하였다. 생성된 황색 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 25 mL의 CH2Cl2와 75 mL의 5% 수성 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 1.3 g (100%)의 표제 화합물을 황색 발포성 고체로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 812 [M+1].
실시예 1
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산
30 mL 신틸레이션 바이알을 메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트 (196 mg, 0.24 mmol), 수산화리튬 일수소화물 (17.2 mg, 0.72 mmol), THF (4 mL), MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL)로 충전하였다. 생성된 현탁액을 RT에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 mL의 H2O로 희석하고, 감압하에 부피의 대략 ½로 농축시켰다. 1 N HCl의 수성 용액을 적가하여, 진한 회백색 현탁액을 수득하였고, 이를 진공에서 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 H2O 중 5% NH4HCO3/ACN의 혼합물의 0-100%의 구배로 용리시키는 C-18 실리카 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 옅은 황색 고체 (82.5mg, 41% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (s, 6H) 1.37-1.42 (m, 4H), 1.74-1.85 (m, 4H), 2.25-2.30 (m, 2H), 2.64-2.76 (m, 4H), 2.91 (s, 4H), 2.96-3.02 (m, 2H), 3.12-3.15 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.36 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45-7.55 (m, 4H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.84-7.87 (m, 4H), 10.01 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), 12.82 (br s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 802 [M+1].
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산의 분무 건조된 분말 고체 분산물을 30%의 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨 / 70% PVP-VA (폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트)를 함유하는 무정형 생성물로서 제조하였다. 모든 물질을 이온 교환 크로마토그래피에 의해 시험하였고, 의도된 화학량론과 일치하는 것으로 확인되었다. 증발 광산란 검출 (ELSD)에 의한 양이온 교환 크로마토그래피를 이용하여, 활성 제약 성분 (API) 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산 및 상기 활성 제약 성분의 고체 분산물 제제 중 나트륨의 수준을 정량화하였다. 양이온 교환 크로마토그래피 (HPLC)는 다음과 같은 조건하에 수행하였다: ELSD: 60℃, 펌프: 2.0mL/분, 질소: 1.4L/분, 컬럼 온도: 30℃, 컬럼: 페노메넥스® 루나(LUNA®) 5μ SCX 100A (15cm x 4.6mm, 5um), 주입 부피: 50uL, 이동상 A: 0.1M 포름산암모늄 완충제, pH 4.5, 이동상 B: 100% ACN, 작동 시간: 4 분.
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨의 규모 증대는 60℃에서 1000 rpm에서 교반하면서 126 mg의 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 유리 염기를 5 mL의 아세톤 중에 넣음으로써 수행하여, 백색 고체의 슬러리를 수득하였다. 18 μL의 수산화나트륨 (2.17 당량)을 첨가하였다. 샘플이 황색으로 변하였고, 편광 현미경 검사에 의해 반-무정형 고체인 것으로 확인되었다. 황색 고체를 진공 여과에 의해 단리하여, 카나리아빛 황색 물질의 케이크를 수득하였다. 102 mg을 회수하였다. X-선 분말 회절 (XRD)에 의해 불량하게 결정질인 고체인 것으로 확인되었다.
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨의 고체 분산물을 30%의 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨 / 70% PVP-VA로서 제형화하였다. 30% 약물 부하의 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산을 함유하는 분무 건조된 고체 분산물의 규모 증대는 1040.5 mg의 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 유리 염기, 및 2426.7 mg의 PVP-VA를 50 mL 메탄올에 넣음으로써 수행하였다. 물질을 교반하여, 백색 슬러리를 수득하였다. 0.519 mL의 5N 수산화나트륨 (2.0 몰 당량)을 슬러리에 첨가하고, 투명한 황색 용액이 형성될 때까지 조를 초음파 처리하였다. 용액을 고온 질소 스트림하에 분무 건조기에 천천히 펌핑하여, 고체 분말을 수득하였고, 이를 수집하고, 추가로 진공 오븐에서 50℃에서 진공하에 밤새 건조시켰다.
분무 건조에 대한 조건은 다음과 같다:
회수된 분무 건조된 물질은 대략 2.5μm의 직경을 갖는 현미경적으로 비-복굴절인 입자인 것으로 관찰되었다.
활성 제약 성분 및 활성 제약 성분의 고체 분산물 제제 중 나트륨의 관찰된 수준을 하기에 나타내었다:
실시예 2
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(3-히드록시프로필)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산
DCM (4 mL) 중 DCM (4 mL) 중 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 디히드로클로라이드 (214.6 mg, 0.28 mmol), DIPEA (0.097 mL, 0.55 mmol)의 용액에 3-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-프로판알 (55 mg, 0.28 mmol) 및 AcOH (25 μL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 30 분 동안 교반하였다. 트리아세톡시수소화붕소나트륨 (0.12 g, 0.55 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반하고, 10% 수성 NaHCO3 (75mL) 및 DCM (25mL)으로 희석하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (3 mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산 중 4 M HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 24 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압하에 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 물질을 MeOH (2 mL)에 용해시키고, LiOH (0.36 g, 1.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, H2O (4 mL)로 희석하고, 감압하에 부피의 대략 50%로 농축시켰다. 1 N HCl의 수성 용액 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/CH3CN의 혼합물의 15-20%의 구배로 5 분 동안에 이어서, 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/CH3CN의 혼합물의 20-50%의 구배로 20 분에 걸쳐 용리시키는 C-18 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 모노-포름산 염으로서의 표제 화합물 (73 mg, 33% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (s, 6H), 1.55 (오중선, J= 6.7 Hz, 2H), 1.85-1.69 (m, 4H), 2.41-2.09 (m, 8H), 2.81-2.61 (m, 4H), 2.91 (s, 4H), 3.65-3.36 (m, 4H), 7.29 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.57-7.36 (m, 4H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.94-7.80 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 11.1-9.1 (br, 3H). LC-ES/MS (m/z) 745 [M+1].
실시예 3
4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[비스(2-메톡시에틸)술파모일]-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산
THF:MeOH:H2O의 2:1:1 혼합물 (6 mL) 중 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[비스(2-메톡시에틸)술파모일]-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 (148.4 mg, 0.17 mmol) 및 LiOH (0.016 g, 0.66 mmol)의 용액을 RT에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (2 mL)로 희석하고, 감압하에 ~ 1/3 부피로 농축시키고, 1 N HCl (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 감압하에 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/CH3CN의 혼합물의 15-20%의 구배로 5 분 동안에 이어서, 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/CH3CN의 혼합물의 20-50%의 구배로 20 분에 걸쳐 용리시키는 C-18 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 황색 고체 (99.0 mg, 67.8% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (s, 6H), 1.87-1.70 (m, 4H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.76-2.64 (m, 4H), 3.02-2.91 (m, 8H), 3.24 (s, 6H), 3.36-3.31 (m, 4H), 3.44 (t, J= 5.8 Hz, 4H), 3.54-3.49 (br s, 2H), 7.30 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.59-7.39 (m, 4H), 7.75 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 3H), 10.01 (s, 1H), 11.47 (s, 1H), 12.83 (s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 883 [M+1].
실시예 4
4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(3-카르복시프로필)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산
THF:MeOH:H2O의 2:1:1 혼합물 (4 mL) 중 메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-메톡시-4-옥소-부틸)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조-티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트 (120.8 mg, 0.14 mmol) 및 LiOH (0.017 g, 0.71 mmol)의 혼합물을 RT에서 12 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 H2O (2 mL)로 희석한 다음, 감압하에 부피의 ~1/3로 농축시켰다. 1 N HCl의 수성 용액 (4 mL)을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/CH3CN의 혼합물의 15-20%의 구배로 5 분 동안에 이어서, 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/CH3CN의 혼합물의 20-50%의 구배로 20 분에 걸쳐 용리시키는 C18 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 황색 고체 (72.5 mg, 62.3% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (s, 6H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.88-1.69 (m, 4H), 2.40-2.03 (m, 10H), 2.79-2.61 (m, 4H), 2.91 (s, 4H), 3.70-3.40 (m, 2H), 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.58-7.36 (m, 4H), 7.79-7.69 (m, 1H), 7.92-7.79 (m, 3H), 10.00 (br s, 1H), 11.45 (br s, 1H), 12.54 (br, 2H). LC-ES/MS (m/z) 773 [M+1].
실시예 5
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 포름산 염
THF:MeOH:H2O의 2:1:1 혼합물 (4 mL) 중 메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트 (22.7 mg, 0.029 mmol) 및 LiOH (7 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 H2O (3 mL)로 희석하고, 감압하에 ~1/2 부피로 농축시켰다. 1 N HCl의 수성 용액 (5 mL)을 첨가하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 15-70%의 구배로 10 분에 걸쳐 용리시키는 C-18 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 황색 고체 (16.2 mg, 68.3% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (s, 6H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.88-1.69 (m, 4H), 2.43-2.07 (m, 6H), 2.79-2.62 (m, 4H), 2.91 (s, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.62-3.23 (m,6H), 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.58-7.36 (m, 4H), 7.79-7.68 (m, 1H), 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 3H), 8.14 (s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 11.45 (br s, 1H), 13.14-12.45(br, 1H). LC-ES/MS (m/z) 759 [M+1].
실시예 6
4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(2-아미노아세틸)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산
25 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 (0.451 g, 0.53 mmol), THF (12 mL), MeOH (8 mL), 및 THF 중 1 N LiOH (2.5 mL, 2.5 mmol)를 충전하였다. 혼합물을 마이크로웨이브를 통해 100℃에서 30 분 동안 가열하였다. 이 혼합물에 1 N 수성 HCl (2.5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 스트림하에 교반하여, 휘발성 물질을 증발시켰다. 생성된 유성 잔류물을 EtOAc (25 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaCl (10 mL)로 희석하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과 케이크를 용매로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축시켜, 조 표제 화합물 (0.431 g)을 밝은 황색 분말로서 수득하였다. 둥근 바닥 플라스크에 조 표제 화합물 (0.422 g, 0.56 mmol), DCM (25 mL), 및 디옥산 중 4 N HCl (1.25 mL, 5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 THF (10 mL)로 희석하고, RT에서 질소하에 24 시간 동안 교반한 다음, 4 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이 시점에서, 추가 분량의 디옥산 중 4 N HCl (1.25 mL, 5 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 계속해서 가열하고, 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 헥산 (50 mL)으로 희석하고, 여과하여, 조 생성물 (364 mg)을 수집하였다. 조 물질을 MeOH/DMSO에 용해시키고, 205 및 237 nm에서 모니터링하면서, MeOH 중 10 mM 수성 탄산수소암모늄/ACN의 혼합물의 27-50%의 구배로 85 mL/분으로 6 분에 걸쳐 용리시키는 워터스 엑스브릿지(Waters XBRIDGE®) 30 x 75 mm 5 μm C-18 OBD 컬럼 상에서의 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 감압하에 농축 건조시키고, 18 시간 동안 40℃에서 건조시켜, 표제 화합물 (0.16 g, 43% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO) δ 7.93 (s, 1H), 7.88-7.79 (m, 3H), 7.46 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 4.00-3.97 (m, 30H, 넓은, 교환가능한 양성자), 2.89-2.86 (m, 4H), 2.86-2.78 (m, 3H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 18H, DMSO), 2.44-2.41 (m, 3H), 1.76-1.72 (m, 4H), 1.06 (d, J = 12.3 Hz, 6H). LC-ES/MS (m/z) 744 [M+1].
실시예 7
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-메톡시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산
LiOH (14 mg, 0.56 mmol)를 한번에 첨가하면서, THF:MeOH:물의 3:2:1 혼합물 (3 mL) 중 메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-메톡시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트 (93 mg, 0.11 mmol)의 용액을 RT에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 10mM 수성 탄산수소암모늄 (pH ~ 10) 및 ACN 중 5% MeOH의 혼합물의 23-57%의 구배로 7 분에 걸쳐 용리시키는 페노메넥스® 게미니-NX® C-18 컬럼 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 밝은 황색 발포성 고체 (83 mg, 91%)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (s, 6H), 1.38-1.43 (m, 4H), 1.72-1.76 (m, 4H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.88 (s, 4H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.095 (s, 2H), 3.18 (s, 3H); 3.15-3.22 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 6.34 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 1H), ), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 3H), 10.01 (br s, 1H), 11.49 (br s, 1H), 12.75 (br s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 816 [M+1].
실시예 8
4-[4-[[3-[[3-[[4-[2-(4-카르바모일페닐)에틸]-3,5-디플루오로-페닐]카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카르바모일]페닐]메틸]-3,3-디메틸-피페라진-1-일]-4-옥소-부탄산
DIPEA (0.1 mL, 0.55 mmol)를 DCM (4mL) 중 N-[4-[2-(4-카르바모일페닐)에틸]-3,5-디플루오로-페닐]-2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르복스아미드 디히드로클로라이드 (92.0 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가한 후, 숙신산 무수물 (160 mg, 1.65 mmol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 RT에서 20 분 동안 교반하고, 추가의 숙신산 무수물 (53.4 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가 20 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (0.5 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 황색 유성 잔류물을 10mM 수성 탄산수소암모늄 (pH ~ 10) 및 ACN 중 5% MeOH의 혼합물의 20-70%의 구배로 6 분에 걸쳐 용리시키는 페노메넥스® 게미니-NX® C-18 컬럼 상에서의 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (50.9 mg, 61% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.62-1.89 (m, 4H), 2.28 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 2H), 2.58-2.81 (br m, 4H), 2.88 (s, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.30 (m, 2H, 잔류수 피크에 의해 부분적으로 겹침), 3.38 (br s, 2H), 3.54 (s, 2H), 7.19-7.31 (m, 3H), 7.31-7.59 (m, 3H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 3H), 7.92-7.85 (m, 2H), 8.36 (br s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 11.51 (br s, 1H), 11.93 (br s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 786 [M+1].
실시예 9
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[(2,2,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산 포름산 염
THF:MeOH:H2O의 2:1:1 혼합물 (6 mL) 중 메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[(2,2,4-트리메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트 (167 mg, 0.233 mmol) 및 수산화리튬 (22 mg, 0.93 mmol)의 용액을 RT에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 mL)로 희석하고, 감압하에 ~ 1/3 부피로 농축시키고, 1 N HCl (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 감압하에 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/ACN의 혼합물의 15-20%의 구배로 5 분 동안에 이어서, 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/ACN의 혼합물의 20-50%의 구배로 20 분에 걸쳐 용리시키는 C-18 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 황색 고체 (122 mg, 68% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (s, 6H), 1.89-1.67 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 2.91 (s, 4H), 4.10-3.10 (br, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.57-7.36 (m, 4H), 7.75 (m, 1H), 7.90-7.81 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 10.8-9.7 (br, 1H), 12.9-11.1(br, 1H). LC-ES/MS (m/z) 701 [M+1].
실시예 10
4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-디메틸-4-(메틸카르바모일)피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산
20 mL 신틸레이션 바이알을 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 디히드로클로라이드 (145 mg, 0.187 mmol) 및 DCM (2 mL) 중 TEA (0.13 mL, 0.94 mmol)의 용액으로 충전하였다. 생성된 현탁액을 투명해질 때까지 교반하였다. 1 mL의 DCM 중 N-메틸카르바모일 클로라이드 (21 mg, 0.22 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 rt에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 NaHCO3 (75mL) 및 DCM (25mL)으로 희석하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 물질 및 수산화리튬 (23 mg, 0.94 mmol)을 THF:MeOH:H2O 중 2:1:1 혼합물 (4 mL)에 현탁시키고, rt에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고, 감압하에 ~ 1/3 부피로 농축시키고, 1 N HCl (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 감압하에 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/ACN의 혼합물의 10-15%의 구배로 5 분 동안에 이어서, 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/ACN의 혼합물의 15-50%의 구배로 20 분에 걸쳐 용리시키는 C-18 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 옅은 황색 고체 (108 mg, 77% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (s, 6H), 1.88-1.65 (m, 4H), 2.27 (s, 2H), 2.55 (d, J= 4.3 Hz, 3H), 2.70 (m, 4H), 2.91 (s, 4H), 3.10 (s, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 6.33 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.59-7.37 (m, 4H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.93-7.80 (m, 3H), 10.02 (br s, 1H), 11.46 (br s, 1H), 12.79 (br s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 744 [M+1].
실시예 11
4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-디메틸-4-(메틸카르바모티오일)피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산
20 mL 신틸레이션 바이알을 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(2,2-디메틸피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 디히드로클로라이드 (165 mg, 0.212 mmol) 및 DCM (3 mL) 중 TEA (0.15 mL, 1.1 mmol)의 용액으로 충전하였다. 생성된 현탁액을 투명해질 때까지 교반하였다. 1 mL의 DCM 중 메틸 이소티오시아네이트 (18 mg, 0.24 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 rt에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5% 수성 NaHCO3 (75mL) 및 DCM (25mL)으로 희석하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화 수성 NaCl (25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 물질 및 수산화리튬 (26 mg, 1.1 mmol)을 THF:MeOH:H2O의 2:1:1 혼합물 (4 mL)에 현탁시키고, rt에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고, 감압하에 ~ 1/3 부피로 농축시키고, 1 N HCl (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 감압하에 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/ACN의 혼합물의 15-20%의 구배로 5 분 동안에 이어서, 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/ACN의 혼합물의 20-60%의 구배로 20 분에 걸쳐 용리시키는 C-18 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 회백색 고체 (73 mg, 45% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (s, 6H), 1.89-1.68 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 2.77-2.61 (m, 4H), 2.99-2.82 (m, 7H), 3.52 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.71 (br s, 2H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.53-7.35 (m, 3H), 7.68-7.53 (m, 2H), 7.80-7.68 (m, 1H), 7.94-7.80 (m, 3H), 10.02 (br s, 1H), 11.47 (br s, 1H), 12.79 (br s, 1H),. LC-ES/MS (m/z) 760 [M+1].
실시예 12
4-[2-[4-[[2-[[3-[[4-(2-카르복시에틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산
THF:MeOH:H2O의 2:1:1 혼합물 (6 mL) 중 메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-[(3-메톡시-3-옥소-프로필)카르바모일]-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트 (80 mg, 0.097 mmol) 및 수산화리튬 (12 mg, 0.49 mmol)의 용액을 rt에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (3 mL)로 희석하고, 감압하에 ~ 1/3 부피로 농축시키고, 1 N HCl (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 감압하에 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/ACN의 혼합물의 10-15%의 구배로 1 분 동안에 이어서, 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/ACN의 혼합물의 15-50%의 구배로 20 분에 걸쳐 용리시키는 C-18 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 회백색 고체 (53 mg, 68% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ 1.05 (s, 6H), 1.88-1.66 (m, 4H), 2.31- 2.20 (m, 2H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.79-2.60 (m, 4H), 2.91 (s, 4H), 3.11 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 6.48 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 2H), 7.60-7.36 (m, 4H), 7.80-7.68 (m, 1H), 7.94-7.80 (m, 3H), 10.02 (br s, 1H), 11.46 (br s, 1H), 12.78-12.15 (br, 1H). LC-ES/MS (m/z) 802 [M+1].
실시예 13
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(메틸카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 포름산 염
THF:MeOH:H2O의 2:1:1 혼합물 (4 mL) 중 메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(메틸카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트 (100 mg, 0.13 mmol) 및 수산화리튬 (15 mg, 0.63 mmol)의 용액을 rt에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고, 감압하에 ~ 1/3 부피로 농축시키고, 1 N HCl (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 후속적으로 감압하에 농축 건조시키고, 생성된 잔류물을 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/ACN의 혼합물의 10%로 5 분에 동안에 이어서, 0.1% 포름산/H2O 중 0.1% 포름산/ACN의 혼합물의 10-65%의 구배로 15 분에 걸쳐 용리시키는 C-18 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 용매를 증발시킨 후에, 표제 화합물을 황색빛 황갈색 고체 (67 mg, 67% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ 1.77-1.57 (m, 2H), 1.97-1.79 (m, 2H), 2.19 (d, J= 10.2 Hz, 2H), 2.52 (잔류 dmso 공명에 의해 겹침, 2H), 2.56 (m, 3H), 2.94 (s, 4H), 3.53 (s, 2H), 4.13 (br s, 2H), 6.37 (m, 1H), 7.65-7.25 (m, 8H), 8.08-7.78 (m, 6H), 8.14 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 12.79 (br s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 738 [M+1].
실시예 14
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[(4-메톡시카르보닐-2,2-디메틸-피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산
25 mL 신틸레이션 바이알을 메틸 4-[[3-[[3-[[3,5-디플루오로-4-[2-(4-메톡시카르보닐페닐)에틸]페닐]카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카르바모일]페닐]메틸]-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (152 mg, 0.20 mmol), 수산화리튬 (25 mg, 5 mmol), THF (1.5 mL), MeOH (1.0 mL) 및 H2O (0.5 mL)로 충전하고, 생성된 현탁액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, DMSO (2 mL)에 재구성하고, 구배 용리를 이용하는 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) EVO C18 컬럼 상에서 정제하였다. (32-67% 아세토니트릴/수성 10mM 탄산수소암모늄 pH10/5% MeOH). 용리액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 (124 mg, 83% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 746 [M+1].
실시예 15
4-[2-[4-[[2-[[3-[[2,2-디메틸-4-(메틸술파모일)피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산
25 mL 신틸레이션 바이알을 메틸 4-[[3-[[3-[[3,5-디플루오로-4-[2-(4-메톡시카르보닐페닐)에틸]페닐]카르바모일]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-2-일]카르바모일]페닐]메틸]-3,3-디메틸-피페라진-1-카르복실레이트 (152 mg, 0.20 mmol), 수산화리튬 (25 mg, 5 mmol), THF (1.5 mL), MeOH (1.0 mL) 및 H2O (0.5 mL)로 충전하고, 생성된 현탁액을 RT에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, DMSO (2 mL)에 재구성하고, 구배 용리를 이용하는 페노메넥스 키네텍스 C18 컬럼 상에서 정제하였다. (32-67% 아세토니트릴/수성 10mM 탄산수소암모늄 pH10/5% MeOH). 용리액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 (124 mg, 83% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 746 [M+1].
실시예 16
4-(2,6-디플루오로-4-(2-(3-(((1R,5S)-8-펜타노일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)벤즈아미도)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복스아미도)페네틸)벤조산
60 mL 신틸레이션 바이알을 메틸 4-(2,6-디플루오로-4-(2-(3-(((1R,5S)-8-펜타노일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸)벤즈아미도)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-3-카르복스아미도)페네틸)벤조에이트 (214 mg, 0.27 mmol), 수산화리튬 (33 mg, 6.0 eq., 1.37 mmol), THF (1.5 mL), MeOH (1.0 mL) 및 H2O (0.5 mL)로 충전하고, 생성된 현탁액을 RT에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (5 mL)로 희석하고, 진공에서 ~ ½ 부피로 농축시켰다. 생성된 혼합물의 pH를 10% 수성 시트르산에 의해 ~ 5-6으로 조정하고, 생성된 무색 현탁액을 15 mL의 물과 5 mL의 4:1 클로로포름/이소프로판올 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층의 pH를 10% 수성 시트르산에 의해 다시 pH ~5로 조정하고, 혼합물을 추가의 4:1 클로로포름/이소프로판올 (2 x 15 mL)에 의해 2회 추출하였다. 유기 층들을 합하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 표제 화합물 (114 mg, 54% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-ES/MS (m/z) 769 [M+1].
하기 실시예 17 - 27은 실시예 16과 실질적으로 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 17
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(테트라히드로피란-4-일카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산
17% 수율, MS m/z 812 [M+1]
실시예 18
4-[2-[4-[[2-[[3-[(8-아세틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트
85% 수율, MS m/z 727 [M+1]
실시예 19
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(2-메톡시에틸술포닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
70% 수율, MS m/z 807 [M+1]
실시예 20
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(2-메톡시에틸카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
28% 수율, MS m/z 786 [M+1]
실시예 21
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(4-메톡시부틸카르바모일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
84% 수율, MS m/z 815 [M+1]
실시예 22
4-[2-[4-[[2-[[3-[[8-[비스(2-메톡시에틸)카르바모일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트
23% 수율, MS m/z 844 [M+1]
실시예 23
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-(2-메틸프로파노일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조에이트
62% 수율, MS m/z 755 [M+1]
실시예 24
4-[2-[4-[[2-[[3-[[8-[2-(디메틸아미노)아세틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산
73% 수율, MS m/z 770 [M+1]
실시예 25
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-[1-(메톡시메틸)시클로프로판카르보닐]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산
98% 수율, MS m/z 797 [M+1]
실시예 26
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[8-[2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산
59% 수율, MS m/z 825 [M+1]
실시예 27
4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-아세틸-2,2-디메틸-피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조산
25 mL 마이크로웨이브 반응 바이알에 메틸 메틸 4-[2-[4-[[2-[[3-[(4-아세틸-2,2-디메틸-피페라진-1-일)메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]-2,6-디플루오로-페닐]에틸]벤조에이트 (169 mg, 0.227 mmol), 테트라히드로푸란 (12 mL, 148 mmol), 메탄올 (8 mL, 197 mmol), 및 1M 수성 수산화리튬 용액 (1.14 mL, 1.14 mmol)을 충전하였다. 바이알을 캡핑하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 마이크로웨이브 조사를 통해 30 분 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1M 수성 염산 용액 (1.14 mL, 1.14 mmol)으로 조심해서 처리하여, pH ~4의 반응 혼합물을 수득하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축 건조시키고, 생성물을 낮은 pH 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.84-1.72 (m, 4H), 1.97 (bs, 3H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 4H), 2.91 (s, 4H), 3.25-3.3.24 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 7.29 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.55 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 11.49 (s, 1H), 12.84 (s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 729 [M+1].
실시예 28
4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산
8 mL의 혼합 용매 (2:1:1 비의 THF/CH3OH/H2O) 중 메틸 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]-에틸]벤조에이트 (0.20 g, 0.25 mmol)의 용액에 LiOH (18 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 정치시켰다. 추가의 LiOH (18 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 정치시키고, 디옥산 중 4N HCl 1mL로 희석하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 120 mg (57%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (399.80 MHz, DMSO-d6): d 1.06 (s, 6H), 1.31-1.48 (m, 4H), 2.34 (s, 2H), 2.87-2.97 (m, 4H), 3.07-3.09 (m, 2H), 3.09-3.18 (s, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 3.38 (잔류수 피크에 의해 부분적으로 겹침, 1H), 3.54 (s, 2H), 4.38 (m, 2H), 6.33 (m, 2H), 7.25-7.71 (m, 8H), 7.73-8.08 (m, 6H), 10.64 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 12.8 (br s, 1H). LC-ES/MS (m/z) 798 [M+1].
NaPi-IIb의 시험관내 억제
33P 흡수의 억제를 인간 및 마우스 NaPi-IIb T-REXTM-CHO 안정한 세포주에서 측정하였다. NaPi-IIb에 대한 cDNA를 플라스미드 SLC34A2 pcDNA5/TO (인간) 및 SLC34A2 pcDNA5/TO (마우스)에 서브클로닝하고, 안정한 세포주를 각각 인간 및 마우스 둘 다에 대한 클론 단리에 의해 생성하였다. 안정한 마우스 및 인간 세포주를 성장 배지 (둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium): 영양소 혼합물 F-12 (3:1), 10% 열 불활성화된 FBS, 1% 페니실린/스트렙토마이신/펀기존(FUNGIEZONE®) (하이클론(HYCLONETM)), 20 mM HEPES, 250 μg/mL 히그로마이신, 5 μg/mL 블라스티시딘)에서 연속 배양으로 유지하였다. 0.25% 트립신을 사용하여 T225 세포 배양물 플라스크 (코닝(CORNING®))로부터 세포를 수확하고, 100 μL의 성장 배지 + 100 ng/mL의 테트라시클린 중에서 40,000 세포/웰로 96 웰 시토스타-티(CYTOSTAR-TTM) 신틸레이팅 마이크로플레이트 (아머샴 시스템즈(Amersham Systems))에 플레이팅하였다. 세포 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 화합물을 100% DMSO 중에서 1 내지 3회 희석에 의해 계열 희석하였다. 세포 플레이트는 검정을 위해 준비될 때까지 인큐베이터에서 유지될 수 있다. 세포 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내고, 배지를 제거하였다. 세포를 200 μL 검정 완충제 (137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 2.8 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 및 14 mM 트리스-HCl 완충제, pH ~ 7.5)로 3회 세척하였고, 세척하는 사이에 완충제를 제거하였다. DMSO 중에서 계열 희석된 화합물을 추가로 검정 완충제 중에서 50배 희석하고, 50 μL를 시토스타-티TM 검정 플레이트에 첨가하고, 그 직후 50 μL의 33P 용액 (퍼킨-엘머(PERKIN-ELMER®), 메사추세츠주 월톤; 0.05 μCi/50 μL)을 첨가하였다. 시토스타-티TM 검정 플레이트를 호일로 덮어서 빛으로부터 보호하였고, RT에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 60 분 인큐베이션 후에, 100 μL의 중단 용액 (검정 완충제 + 400 μM 플로레틴)을 검정 플레이트에 첨가하여, 33P 흡수를 중단시켰다. 중단 용액을 첨가한 직후에 월락 마이크로베타 트리룩스(Wallac MICROBETA® Trilux) 액체 신틸레이션 카운터 및 광도계 상에서 플레이트를 웰당 1 분 카운트로 판독하였다. 각각의 플레이트를 별도로 가공하여 시간차를 둘 수 있기 때문에, 중단 용액을 첨가한 후에 지체가 없을 수 있다. 시험한 모든 농도에서 (최종 검정 농도 100-0.005 μM) % 억제율을 1% DMSO (최소 효과) 및 100 μM의 완전 효능성 NaPi-IIb 억제제의 효과 (최대 효과)에 대해 계산하였다. 4 변수 로그 곡선 대입 방정식을 이용하여 IC50 값을 계산하였다. 제시된 숫자는 계산된 표준 편차 (SD)와 함께 기하 평균이고, 여기서 n은 작동 횟수이다. 따라서, 표 1은 각각 인간 NaPi-IIb 및 뮤린 NaPi-IIb에 대한 실시예 1-28의 상대적인 IC50 값을 기재한다.
표 1. T-REX
TM
중국 햄스터 난소-안정한 세포주에서 인간 및 뮤린 NaPi-IIb 시험관내 데이터에 대한 실시예 1-28의 상대적인 IC
50
(rel IC
50
) 값.
NaPi-IIb의 생체내 억제
시험 물품 및 비히클 대조군 제제에 대해, 비히클, 물 중 20% 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)을 시험 물품에 첨가하였다. 필요에 따라 초음파 수조에서 초음파 처리하여 입자 크기를 감소시켰다. 필요에 따라, 시험 물품 용액 중의 임의의 가시적인 입자를 부수기 위해 폴리트론을 사용하였다. 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 1 N NaOH를 첨가하였다. 1N NaOH를 사용하여 비히클 대조군의 pH를 8.0 내지 8.5로 조정하였다.
표 2. 지정된 시험 화합물에 첨가되는 1N NaOH의 양.
방사성 인산염 제제: 비히클로서 0.9% 식염수를 사용하여 16.25 mM Na2HPO4 용액을 제조하였다. 투명한 용액이 형성될 때까지 혼합하였다. pH를 대략 7.4로 조정하였다. 멸균성 0.2 μm 폴리에테르술폰 막을 사용하여 여과하였다. 방사성 인산염 투여 용액의 최종 제제의 경우, 1 mL의 Na2HPO4 당 0.5 μl의 스톡 H3 33PO4를 첨가하였다. 이어서, 투여하기 전에 0.2 μm 폴리에테르술폰 막을 이용하여 멸균성 여과기에서 H3 33PO4 + Na2HPO4 용액을 철저히 혼합하였다. 신틸레이션 카운터에 의해 각각의 샘플의 방사능을 측정하였다. DPM이 100,000 내지 150,000인 경우에는, 투여를 진행하였다.
생체내 프로토콜: 약 8-9주령의 수컷 C57Bl6 수컷 마우스를 연구하기 전날 16 시간 동안 금식시켰다. 연구하는 날에 이들을 체중을 기준으로 하여 치료 그룹으로 배정하였다. 마우스에게 상기 기재된 바와 같이 제조된 시험 물품 또는 비히클 대조군을 10 ml/kg 용량 부피로 경구 투여하였다. 15 분 후에, 방사성 인산염 투여 용액을 경구 가비지에 의해 제공하였다. 15 분 후에, 안와 출혈에 의해 혈액을 수집하였다. 혈장을 제조하고, 각각의 마우스로부터의 50 μl의 EDTA 혈장을 10ml의 신틸레이션 유체와 혼합하고, 신틸레이션 카운팅에 의해 카운트를 측정하였다. 시험 물품의 효과는 시험 물품 처리된 동물로부터의 혈장에서의 카운트를 비히클 대조군 처리된 동물로부터의 혈장에서의 카운트와 비교함으로써 결정하였다 [% 억제율 = (시험 물품 처리된 동물로부터의 혈장에서의 카운트 / 비히클 처리된 동물로부터의 혈장에서의 카운트) X 100%]. 화합물 또는 비히클을 투여한지 30 분 후에 및 표지된 인산염을 투여한지 15 분 후에 % 억제율을 측정하였다. 지정된 실시예에 대한 % 억제율을 하기 표 3에 나타내었다.
표 3: 실시예 화합물 4, 6 및 8에 대한 생체내 데이터
대안적인 비히클, 예를 들어 다양한 농도의 폴리-1-비닐피롤리돈-co-비닐 아세테이트 (PVP-VA)를 사용할 수 있다. 실시예 1을 PVP-VA에서 검정할 수 있으며, 이 연구 화합물의 경우에는 실시예 1의 고체 분산물 제제에 기재된 바와 같이 제형화한 후, 물에 용해시킨 다음, 경구 가비지에 의해 투여하였다. 비히클 대조군은 실시예 1의 최고 농도, 실시예 1의 최저 농도 및 실시예 1의 중간 농도에서 확인된 농도와 일치하는 다양한 농도의 PVP-VA를 갖는 물이다. 여러 연구에 걸쳐 방사선 표지된 인산염의 흡수에 대한 다양한 PVP-VA의 효과가 없는 것으로 확인되었고, 따라서 모든 비히클을 평균하여 % 억제율을 계산하였다.
표 4: PVP-VA 제제에서 실시예 1에 대한 생체내 데이터
위 배출에 대한 시험 화합물의 효과는, 생체 내에서 NaPi-IIb를 억제하는 화합물의 능력을 평가하기 위해 이용된 것과 동일한 방식으로 화합물 및 방사선 표지된 인산염을 투여함으로써 평가할 수 있다. 마우스를 출혈시킨 후에, 이들을 희생시키고, 그들의 위를 수거하였다. 수거된 위를 10 ml의 1N NaOH 중에서 밤새 소화시키고, 회수된 방사선 표지된 인산염 DPM을 신틸레이션 카운팅에 의해 측정하였다. 위 배출 속도에 대한 화합물 매개된 효과는 화합물로 처리된 동물의 위에서의 dpm을 비히클로 처리된 동물의 위에서의 dpm과 비교함으로써 결정하였다.
본 발명의 화합물, 예를 들어 실시예 1은 유리한 약리학적 성질, 예컨대 효능, 생체내 분포, 생체내 유효성, 및 임상 시험에서 독성의 유리한 결여를 나타내었다. 예를 들어 실시예 1은 놀랍게도 생체내 위 배출의 억제와 관련하여 NaPi-IIb 억제의 유리한 여지를 나타내었다. 또한, 실시예 1은 4 일 동안 정상 래트에게 생체내 투여시 일반적으로 잘 용인되었으며, 이 생체내 실험에서 독성의 유리한 결여를 나타내었다.
Claims (24)
- 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
상기 식에서,
Y는 융합된 시클로헥산 고리 또는 융합된 페닐 고리이고,
A는또는
이고, 여기서 상기 교차선은 화학식 II의 코어로의 부착 지점에 대한 결합을 나타내고, 상기 점선은 R2로의 부착 지점에 대한 결합을 나타내고,
R2는 -CH3, -(CH2)3OH, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3CO2H, -COOCH3, -COCH3, -CO(CH2)3CH3, -COCH(CH3)2, -CO(CH2)2CO2H, -COCH2NH2, -COCH2N(CH3)2, -SO2N[(CH2)2OCH3]2, -SO2NHCH3, -SO2(CH2)2OCH3, -CONH(CH2)4OH, -CONH(CH2)4OCH3, -CONHCH3, -CONH(CH2)2CO2H, -CONH(CH2)2OCH3, -CON(CH2CH2OCH3)2, -CSNHCH3,,
및
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 점선은 부착 지점을 나타내고,
R'는 -CO2H 또는 -CONH2이다. - 제1항에 있어서, Y가 융합된 시클로헥산 고리이고, A가이고, R'가 -CO2H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
상기 식에서,
R2는 -(CH2)3OH, -(CH2)3OCH3, -(CH2)3CO2H, -CONH(CH2)4OH, -COCH2NH2, -SO2N[(CH2)2OCH3]2, -CONH(CH2)4OCH3 및 -CO(CH2)2CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R'는 -CO2H 또는 -CONH2이다. - 제3항에 있어서, R'가 -CO2H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,
로 구조적으로 나타내어질 수 있는 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제5항에 있어서, 4-[2-[2,6-디플루오로-4-[[2-[[3-[[4-(4-히드록시부틸카르바모일)-2,2-디메틸-피페라진-1-일]메틸]벤조일]아미노]-4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-3-카르보닐]아미노]페닐]에틸]벤조산, 이나트륨인 화합물.
- 삭제
- 30 중량%의 제6항의 화합물 및 70 중량%의 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트를 포함하는 고체 분산물 제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는, 고인산혈증의 치료를 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는, 만성 신장 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는, 만성 신장 질환과 관련된 심혈관 질환의 치료를 위한 제약 조성물이며, 여기서 만성 신장 질환과 관련된 심혈관 질환은 급성 심장사, 부정맥, 협심증, 심근 경색 및 심부전을 포함하는 것인 제약 조성물.
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