JP5782586B2 - フルオレン、アントラセン、キサンテン、ジベンゾスベロン、及びアクリジンの誘導体、並びに、それらの使用 - Google Patents

フルオレン、アントラセン、キサンテン、ジベンゾスベロン、及びアクリジンの誘導体、並びに、それらの使用 Download PDF

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Description

本出願は、米国仮出願Ｎｏ．６０／９２６５９２（２００７年５月１０日出願）、及びＮｏ．６０／９９９１５３（２００７年１０月１５日出願）の優先権を主張し、その開示事項は、本願に全体として参照して取り入れられる。
本発明は、癌の治療に有用な新規な化合物及びその使用方法の分野に関する。
Ｗｎｔ／β−カテニンのシグナル経路は、癌における重要なシグナル経路の１つと認識されており、多くの腫瘍系、とりわけ結腸腫瘍における治療的介入ための妥当な標的と認識されている。
多細胞生物の細胞は、場合により、かなりの距離から互いを認識して信号を送る能力を有する。こうした信号伝達は、信号伝達分子の生成によって行われ、その信号伝達分子は、１つの細胞によって生成した後、別な細胞の特定の受容体に結合する。こうしたシグナル経路は、癌などの種々の疾病プロセスに関与している。Ｗｎｔ信号伝達は、受容体結合を経た後に細胞内β−カテニンを増加させ、標準経路と称される。Ｗｎｔタンパク質は、細胞と細胞の相互作用を規制して癌発病に関与する、高度に保存的で秘密的な一群の信号伝達分子を形成する。Ｗｎｔタンパク質は、細胞表面上のＦｒｉｚｚｌｅｄ族とＬＲＰ族の受容体に結合する。いくつかの細胞質リレー成分を介して、信号はβ−カテニンに変換され、それが細胞核に入ってＴＣＦと複合体を形成し、Ｗｎｔ標的遺伝子の転写を活性化させる。
この経路において、Ｗｎｔポリペプチドは、情報発信細胞の表面上に存在するか、又はその細胞から解放されて、最終的に、別の細胞の特定の細胞表面受容体に接触する。こうした標的細胞上の受容体には、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ／ＬＲＰ受容体（ＬＲＰ＝ＬＤＬ受容体関連のタンパク質）が挙げられ、信号をβ−カテニンのような細胞内タンパク質に伝達し、その定常状態レベルは、通常、連続的分解によって比較的低く維持される（通常、プロテオソームによって仲介）。これは、タンパク質ＧＳＫ−３／ＡＰＣ／Ａｘｉｎを含む複合体によって制御される（ＧＳＫ−３＝グリコーゲン合成酵素キナーゼ、ＡＰＣ＝大腸腺腫性ポリポーシス）。標的細胞の表面におけるＷｎｔ結合の結果、β−カテニンの分解を阻害し、するとβ−カテニンは蓄積し、細胞核の中に入り、転写制御因子と結合し、遺伝子を攻撃する。
Ｗｎｔシグナル経路の構成的活性化を促進する変異が癌をもたらし得ることが見出されている（非特許文献１参照）。例えば、Ａｘｉｎ２の変異は、個体を結腸癌にかかり易くする（非特許文献２参照）。別のこうした例において、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、結腸と直腸における多数のポリープを特徴とする遺伝病は、ＡＰＣの切り詰めによって生じることが多く（別のＷｎｔシグナル経路タンパク質）、Ｗｎｔ経路の異常活性化を促進する（非特許文献３参照）。また、ＡＰＣとβ−カテニンにおける変異は、結腸癌とその他の種類の腫瘍においても検出されている（非特許文献４参照）。さらに、機能低下を生じさせる変異が肝細胞癌において特定されている（非特許文献５参照）。このように、Ｗｎｔ信号伝達とβ−カテニン制御を切り離すのに役立つ変異又はその他の細胞的事象は、癌の生成に重要であると思われる。
こうした癌発生事象は、高レベルのβ−カテニンと関係しているため（即ち、β−カテニンのレベルがＷｎｔと独立した状態）、この関連を回復する又はさもなければβ−カテニンを低下させるのに役立つ小有機化合物及びその他の薬剤は、癌プロセスを和らげるのに有用であることが実証され、抗癌薬としての用途を見出すものと考えられる。本発明は、腫瘍細胞におけるβ−カテニンのレベルを低下させるフルオレン、アントラセン、キサンテン、ジベンゾスベロン、及びアクリジンのジスルホンアミド誘導体の形態の薬剤を提供する。
芳香族アミンで置換されたスルホンアミド基を有する構造的に関連するフルオレンとアントラセンの誘導体は、受容体を含有するＰ２Ｘ３とＰ２Ｘ２／３の阻害剤として当該技術で公知であり（例えば、特許文献１参照）、膀胱過敏症、尿失禁又は疼痛のような疾病の治療や防止に有用であることが見出されている。ここで、本願においては、新規な構造的に関連する化合物が、Ｗｎｔ／β−カテニン経路の修飾因子として調製可能であり、使用可能であることが示される。β−カテニンは、Ｗｎｔシグナル経路の制御因子であることが知られている（非特許文献６参照）。
Logan and Nusse, ″The Wnt Signaling Pathway in Development and Disease,″in Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 20:781-810 (2004) Lammi et al., Am. J. Hum. Genet., 74:1043-50 (2004) Kinzler et al., Science, 253:661-665 (1991) Giles et al., Biochim. Biophys. Acta, 1653:1-24 (2003) Satoh et al., Nat. Genet., 24:245-50 (2000) Willert and Nusse, Current Opinion in Genetics and Development, 8:95-102 (1998) US 2004/0019042
本発明は、Ｗｎｔシグナル経路に干渉して癌細胞中のβ−カテニンのレベルを低下させる癌の治療に有用な新規な化合物、及びその合成方法を提供する。特定の態様において、これらの化合物には、癌細胞中のβ−カテニンのレベルを低下させるフルオレン、アントラセン、キサンテン、ジベンゾスベロン、及びアクリジンのジスルホンアミド誘導体が挙げられる。
本発明の化合物は式Ｉの構造を有する。
Figure 0005782586
ここで、ｎ＝０〜２であり、ｎ＝１の場合、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲＡ、ＣＯ、及びＣ＝ＮＯＲＡから選択され、ｎ＝２の場合、Ｘ＝ＣＨ２であり、
Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＯＲＡ、又はＮＲＡであり、
ここで、ＲＡは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＣ、−ＮＲＢＲＣ、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環芳香族、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びアルキルアリールから選択され、
ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、又はヘテロアルキルであり、
Ｕ及びＶは、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ及びＯ＝Ｓ＝Ｏから選択され、ここで、ＵがＣ＝Ｏの場合、ＶはＣ＝Ｏではなく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３、Ｒ４の各々は、独立して、結合してヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＯＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＣＯＲＥ、ＮＲＤＳＯ２ＲＥ、及びＮＲＦＣＯＮＲＤＲＥから選択され、
ここで、ＲＤ、ＲＥ、及びＲＦは、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
ＸがＯの場合、ＹはＯであり、Ｕ及びＶは、双方ともＯ＝Ｓ＝Ｏであり、そしてＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４は同一ではなく、ここで、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ及び低級アルキルから選択され、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、低級アルコキシ（低級アルキル）、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、ハロベンジル、モルホリノ（低級）アルキルから選択され、又は、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４は、独立して、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノ、エチルアミノ、又は置換グリシンから選択され、
ここで、Ｘが（ＣＨ２）２の場合、ＹはＯ又はＮＯＨであり、Ｕ及びＶは、それぞれＯ＝Ｓ＝Ｏであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、いずれもメチルではなく、
ここで、ｎ＝０の場合、ＹはＯ又はＮＯＨであり、Ｕ及びＶは、それぞれＯ＝Ｓ＝Ｏであり、そしてＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４は同一ではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１７アルキル、フェニル、ベンジル、ナフタレニル、ピペリジノ、ピリジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリルから選択され、又は、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４は、独立して、ピペリジノ、モルホリノ、又はピペラジノであり、
ここで、ＸがＣＯの場合、ＹはＯであり、Ｕ及びＶは、それぞれＯ＝Ｓ＝Ｏであり、そしてＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４は同一ではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＳＨ、ＲＯ、ＣＯＯＨ、ＳＯ、ＮＨ２、及びフェニルから選択され、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４は、独立して、非置換ピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、又はＮ−メチルホモピペラジノから選択され、
ここで、Ｘが、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝ＮＯＨの場合、ＹはＯ又はＮＯＨであり、Ｕ及びＶは、それぞれＯ＝Ｓ＝Ｏであり、Ｒ１又はＲ２の一方及びＲ３又はＲ４の一方はフェニルであり、そしてＲ１又はＲ２の他方及びＲ３又はＲ４の他方は、Ｈ又はアルキルではなく、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、エステル、アミド、立体異性体、幾何異性体、溶媒和物、又はプロドラッグを含む。
特定の態様において、本発明の化合物は、表２〜表１３のものを含み、これらの化合物は、単独で又は任意の組み合わせで本発明を構成する。
また、本発明は、表１〜表１３の化合物などの本発明のあらゆる化合物の治療上の組成物を提供する。
また、本発明は、本発明の化合物の有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍転移を回復させる方法に関する。特に意図するものは表１〜表１３の化合物の使用である。
−定義−
以下の各用語は、別に特段の明記がなければ下記の意味を有する。
「アシル」又は「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを除去して得られる基である（即ち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）。好ましいアシル基には、例えば、アセチル、ホルミル、及びプロピオニルが挙げられる。
用語「炭素鎖」は、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、又はヘテロアルキニル基を包含し、線状、環状、又はこれらの任意の組み合わせが含まれる。炭素鎖がリンカーの一部であって、該リンカーが、コア骨格の一部として１又は複数の環を含む場合、鎖長を計算する目的において、「鎖」は、所与の環の両方ではない下部又は上部を構成する炭素原子のみを含み、環の上部又は下部の長さが等しくない場合、鎖長を定めるのに短い長さを使用するべきである。鎖が骨格の一部としてヘテロ原子を含む場合、その原子は、炭素鎖の長さの一部として計算しない。
「アルキル」は、１〜１５の炭素原子、好ましくは、１〜１０の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖を意味する。単独又は組み合わせで使用する場合、１〜約３０の炭素、より好ましくは、１〜１２の炭素を有する場合により置換された直鎖又は場合により置換された分岐鎖の飽和炭化水素基を指称する。アルキル基の限定されない例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−アミル、ペンチル、ヘキシル、へプチル、オクチルなどが挙げられる。
用語「アルケニル」は、単独又は組み合わせにおいて、１又は複数の炭素炭素二重結合を有し、かつ２〜約３０の炭素原子、より好ましくは、２〜約１８の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖又は場合により置換された分岐鎖の炭化水素基を指称する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、１，３−ブタジエニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」は、単独又は組み合わせにおいて、１又は複数の炭素炭素三重結合を有し、かつ２〜約３０の炭素原子、より好ましくは、２〜約１２の炭素原子、２〜約６の炭素原子、及び２〜約４の炭素原子を有する場合により置換された直鎖又は場合により置換された分岐鎖の炭化水素基を指称する。アルケニル基の例には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジニルなどが挙げられる。
「アルケン」は、少なくとも１つ（好ましくは１つのみ）の炭素炭素二重結合を有し、かつ２〜１５の炭素原子、好ましくは、２〜１０、より好ましくは、２〜５の炭素原子を有する炭化水素鎖である。
「アルキン」は、少なくとも１つ（好ましくは１つのみ）の炭素炭素三重結合を有し、かつ２〜１５の炭素原子、好ましくは、２〜１０、より好ましくは、２〜５の炭素原子を有する炭化水素鎖である。
アルキル鎖、アルケン鎖、及びアルキン鎖（「炭化水素鎖」と総称）は、直線状又は分岐状であってもよく、非置換又は置換であってもよい。好ましい分岐したアルキル鎖、アルケン鎖、及びアルキン鎖は、１つ又は２つの分岐を有し、好ましくは、１つの分岐を有する。好ましい鎖はアルキルである。アルキル、アルケン、及びアルキンの炭化水素鎖は、それぞれ非置換でよく、又は１〜４の置換基で置換されてもよく、置換される場合、好ましい鎖は、モノ、ジ、又はトリ置換される。アルキル、アルケン、及びアルキンの炭化水素鎖は、それぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらの任意の組み合わせによって置換されてもよい。好ましい炭化水素基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブテニル、及びエキソメチレニルが挙げられる。
「低級アルキル」は、比較的短いアルキルであり、例えば、１〜約６の炭素原子を含むものである。
また、本願において称する「低級」のアルキル、アルケン、又はアルキン部分（例えば「低級アルキル」）は、アルキルの場合、１〜１０、好ましくは１〜８の炭素原子、アルケン及びアルキンの場合、２〜１０、好ましくは２〜８の炭素原子からなる鎖である。
「アルコキシ」は、炭化水素鎖の置換基を有する酸素ラジカルを意味し、その炭化水素鎖はアルキル又はアルケニルである（即ち、−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−アルケニル）。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アリルオキシなどが挙げられる。
「アリール」は、芳香族系の炭化水素環である。アリール環は、単環系又は結合二環系である。単環のアリール環は、環の中に６つの炭素原子を含む。単環のアリール環は、フェニル環とも称される。二環系のアリール環は、その環の中に、８〜１７の炭素原子、好ましくは、９〜１２の炭素原子を有する。二環系のアリール環には、１つの環がアリールで、他方の環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルである環系が挙げられる。好ましい二環系のアリール環は、５、６、又は７員環に結合した５、６、又は７員環を含む。アリール環は、非置換であってもよく、又は環を１〜４の置換基で置換されてもよい。アリール環は、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアルコキシ、カルバミル、ハロアルキル、メチレンジオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの組み合わせによって置換されてもよい。好ましいアリール環には、ナフチル、トリル、キシリル、及びフェニルが挙げられる。最も好ましいアリール環基はフェニルである。
「アリールオキシ」は、アリール置換基（即ち、−Ｏ−アリール）を有する酸素ラジカルである。好ましいアリールオキシ基には、（例えば）フェノキシ、ナフチルオキシ、メトキシフェノキシ、及びメチレンジオキシフェノキシが挙げられる。
「シクロアルキル」は、芳香族ではない飽和又は不飽和の炭化水素環を指称する。シクロアルキル環は、単環であり、あるいは、縮合、スピロ、又は架橋の二環系又は多環系である。単環のシクロアルキル環は、環中に約３〜約１２の炭素原子、好ましくは３〜７の炭素原子、最も好ましくは５又は６の炭素原子を含む。二環系のシクロアルキル環は、環中に７〜１７の炭素原子、好ましくは、７〜１２の炭素原子を含む。好ましい二環系のシクロアルキル環は、５、６、又は７員環に結合した４、５、６、又は７員環を含む。シクロアルキル環は、非置換であってもよく、又は環を１〜４の置換基で置換されてもよい。シクロアルキルは、ハロ、シアノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの組み合わせによって置換されてもよい。好ましいシクロアルキル環には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びシクロノニル環が挙げられる。
また、用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、三環式、及びより高次の多環式アルキル基を含む環式アルキル基を包含し、各環状部分は、３〜約１２の炭素原子を有し、３〜１２員環と考えられる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
用語「シクロアルキニル」は、単環式、二環式、三環式、及びより高次の多環式アルキニル基を含む環式アルキニル基を指称し、各環状部分は、３〜約８の炭素原子を有する。「低級アルキニル」は、２〜約６の炭素を有するアルキニルを指称する。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。好ましいハロは、フルオロ、クロロ、及びブロモであり、より好ましい典型は、クロロとフルオロであり、特には、フルオロである。
「ハロアルキル」は、１又は複数のハロ置換基で置換された直鎖、分岐鎖、又は環状の炭化水素である。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１２のハロアルキルであり、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６のハロアルキルであり、さらにより好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３のハロアルキルである。好ましいハロ置換基は、フルオロ又はクロロである。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、又は酸素原子である。１を超えるヘテロ原子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。
用語「ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル」は、上述のように、場合により置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル構造を含み、炭素以外から選択された原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、又はこれらの組み合わせから選択された１又は複数の骨格鎖原子を有する。
「ヘテロアルキル」は、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和鎖であり、２つのヘテロ原子が隣接することはない。ヘテロアルキル鎖は、その鎖の中に２〜１５の原子（炭素とヘテロ原子）を含み、好ましくは、２〜１０、より好ましくは、２〜５である。例えば、アルコキシ（即ち、−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−ヘテロアルキル）基が、ヘテロアルキルに含まれる。ヘテロアルキル鎖は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。好ましい分岐ヘテロアルキル鎖は、１又は２の分岐を有し、好ましくは、１つである。好ましいヘテロアルキル鎖は飽和している。不飽和ヘテロアルキル鎖は、１つ又は複数の炭素炭素二重結合及び／又は１又は複数の炭素炭素三重結合を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキル鎖は、１つもしくは２つの二重結合又は１つの三重結合を有し、より好ましくは、１つの二重結合を有する。ヘテロアルキル鎖は、非置換、又は１〜４の置換基で置換されてもよい。好ましい置換ヘテロアルキル鎖は、モノ、ジ、又はトリ置換である。ヘテロアルキル鎖は、低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ、又はこれらの任意の組み合わせで置換されてもよい。例えば、「−エチルピリジン」のようにアルキル誘導体として基を記載する場合、ダッシュ「−」は、置換基の結合箇所を示す。即ち、「−エチルピリジン」は、基のエチル部分を介したエチルピリジンの結合を意味するのに対し、「エチルピリジン−」は、ピリジン環を介した結合を意味する。
「ヘテロアリール」は、環中に炭素原子と１〜約６のヘテロ原子を含む芳香族環である。ヘテロアリール環は、単環系又は縮合二環系である。単環系のヘテロアリール環は、環中に約５員〜約９員の原子（炭素とヘテロ原子）、好ましくは、５員又は６員の原子を含む。二環系のヘテロアリール環は、環中に８〜１７員の原子、好ましくは、８〜１２員の原子を含む。二環系のヘテロアリール環は、１つの環がヘテロアリールで、他方の環がアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである環系を含む。好ましい二環系のヘテロアリール環系は、５、６、又は７員環に結合した５、６、又は７員環を含む。ヘテロアリール環は、非置換であってもよく、又は環を１〜４の置換基で置換されてもよい。ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、又はこれらの任意の組み合わせによって置換されてもよい。好ましいヘテロアリール環には、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
Figure 0005782586
結合ヘテロアリール基は、２〜４の結合環を含むことができ、結合環はヘテロ芳香族環であり、結合環系内のその他の個々の環は、芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、又はヘテロ脂環式であることができる。また、用語「ヘテロアリール」は、モノヘテロアリール又は５〜約１２の骨格環原子を有する結合ヘテロアリール、及び５〜約１０の骨格環原子を含むものが挙げられる。用語「低級ヘテロアリール」は、５〜約１０の骨格環原子を有するヘテロアリールを指称し、例えば、ピリジル、チエニル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、又はフラニルである。
「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール置換基を有する酸素ラジカルである（即ち、−Ｏ−ヘテロアリール）。好ましいヘテロアリールオキシ基には例えば、ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、（オキサゾール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソキサゾール）オキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、及びベンゾチアゾリルオキシが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」は、環中に炭素原子と１〜４（好ましくは、１〜３）のへテロ原子を有する飽和又は不飽和環である。ヘテロシクロアルキル環は、芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は、単環系であるか、又は縮合、架橋、もしくはスピロ二環系である。単環系のヘテロシクロアルキル環は、環中に３〜約９員の原子（炭素とヘテロ原子の双方）、好ましくは、５〜７員の原子を有する。二環系のヘテロシクロアルキル環は、環中に７〜１７員の原子、好ましくは、７〜１２員の原子を有する。二環系のヘテロシクロアルキル環は、約７〜約１７の環原子、好ましくは、７〜１２の環原子を有する。二環系のヘテロシクロアルキル環は、縮合、スピロ、又は架橋した環系であってもよい。好ましい二環系のヘテロシクロアルキル環は、５、６、又は７員環に結合した５、６、又は７員環を含む。ヘテロシクロアルキル環は、非置換であってもよく（即ち、環原子の置換基として水素を含む）、あるいは、メチル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アルキル（メチル以外）、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ、又はこれらの組み合わせから選択された１〜４の置換基で置換されてもよい（炭素もしくはヘテロ原子で又はそれら双方で）。ヘテロシクロアルキル上の好ましい置換基には、メチル、エトキシ、ハロ、及びハロアルキルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル環は、該ヘテロシクロアルキル環の化学的に可能な原子によって、より大きい構造の置換基として結合することができる。好ましいヘテロシクロアルキル環には、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる。
Figure 0005782586
用語「員環」は、あらゆる環式構造を包含することができ、下記に示すような、芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、ヘテロ環式、及び多環式結合環系が挙げられる。用語「員」は、環を構成する骨格原子の一員を示す意味である。即ち、例えば、ピリジン、ピラン、及びピリミジンは、６員環であり、ピロール、テトラヒドロフラン、及びチオフェンは、５員環である。
用語「アリール」は、単独又は組み合わせにおいて、６〜約２０の環原子の任意の置換された芳香族炭化水素基を指称し、単一芳香族環及び結合芳香族環が含まれる。結合芳香族環基は、２〜４の結合環を含み、結合環は芳香族環であり、結合環内のその他の個々の環は、芳香族、ヘテロ芳香族、脂環族、又はヘテロ脂環族であることができる。さらに、用語「アリール」には、単一芳香族環、６〜約１２の炭素原子を含む結合芳香族環、及び６〜約１０の炭素原子を含むものが挙げられる。アリール基の例には、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントリル、クリセニル、及びベンゾピレニル環系が挙げられる。用語「低級アリール」は、６〜約１０の骨格環炭素を有するアリールを指称し、例えば、フェニル及びナフチル環系が挙げられる。
用語「ヘテロ環式」は、５〜約２０の環原子を含む場合により置換された飽和又は不飽和の非芳香族環基を指称し、１又は複数の環原子が、例えば、酸素、窒素、硫黄、及びリンのようなヘテロ原子である。用語「ヘテロ環式」には、単一ヘテロ環式基及び結合ヘテロ環式基が含まれる。結合ヘテロ環式基は、２〜４の結合環を含むことができ、ここで、結合環がヘテロ環式であり、結合ヘテロ環式基内のその他の個々の環は、芳香族、ヘテロ芳香族、脂環式、又はヘテロ脂環式であることができる。また、用語「ヘテロ環式」には、単一ヘテロ環式、５〜約１２の骨格環原子を有する結合脂環式基、及び５〜約１０の骨格環原子を有するものが含まれる。ヘテロ環式の例には、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、ベンゾジアゼピニル、テトラヒドロインダゾリル、ジヒドロキノリニルなどが挙げられる。用語「低級ヘテロ環式」は、５〜約１０の骨格環原子を有するヘテロ環式系を指称し、例えば、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、インドリル、ピペリジニル、ピペラジニルなどである。
用語「アルキルアリール」は、単独又は組み合わせにおいて、上記のアルキル基によって１つのＨ原子が置き換わった上記のアリール基を指称し、例えば、トリル、キシリルなどである。
用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、単独又は組み合わせにおいて、上記のアリール基によって１つのＨ原子が置き換わった上記のアルキル基を指称し、例えば、ベンジル、２−フェニルエチルなどである。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、上記のヘテロアリール基によって１つのＨ原子が置き換わった上記のアルキル基を指称し、その各々は、場合により置換されてもよいが、アリール基は、アルキル基が末端部分である比較的大きいコア構造に結合する。
用語「アルキルヘテロアリール」は、上記のヘテロアリール基によって１つのＨ原子が置き換わった上記のアルキル基を指称し、その各々は、場合により置換されてもよいが、アルキル基は、ヘテロアリール基が末端部分である比較的大きいコア構造に結合する。
用語「アリールオキシ」は、単独又は組み合わせにおいて、アリールエーテル基を指称し、用語「アリール」は上記に規定している。アリールオキシ基の例には、フェノキシ、ベンジルオキシなどが挙げられる。
用語「アルキルチオ」は、単独又は組み合わせにおいて、アルキルチオ基「アルキル−Ｓ−」を指称し、用語「アルキル」は上記に規定している。
用語「アリールチオ」は、単独又は組み合わせにおいて、アリールチオ基「アリール−Ｓ−」を指称し、用語「アリール」は上記に規定している。
用語「ヘテロアリールチオ」は、基「ヘテロアリール−Ｓ−」を指称し、用語「ヘテロアリール」は上記に規定している。
用語「アシル」は、基「−Ｃ（Ｏ）Ｒ」を指称し、ここで、Ｒには、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルが挙げられ、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合により置換されてもよい。
用語「アシルオキシ」は、エステル基「−ＯＣ（Ｏ）Ｒ」を指称し、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルは、場合により置換されてもよい。
用語「カルボキシエステル」は、「−Ｃ（Ｏ）ＯＲ」を指称し、ここで、Ｒは、アルキル、アリール、又はアリールアルキルであり、アルキル、アリール、及びアリールアルキル基は、場合により置換されてもよい。
用語「カルボキサミド」は、構造「−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’」を指称し、ここで、窒素は、カルボニル炭素に結合し、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、アルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ脂環式、又はアリールアルキル基は、場合により置換されてもよい。
用語「オキソ」は、二重結合の酸素を指称し、＝Ｏと記される。
用語「ハロゲン」には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩが挙げられる。
用語「ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、及びハロアルコキシ」には、１又は複数のフッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素、又はこれらの組み合わせによって置換された上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシの構造が含まれる。
用語「ペルハロアルキル、ペルハロアルキルオキシ、及びペルハロアシル」は、全てのＨ原子が、フッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素、又はこれらの組み合わせによって置換された上記のアルキル、アルコキシ、及びアシル基を指称する。
用語「シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ脂環式、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロアルキル、及びヘテロアルキル」には、場合により置換されたシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ脂環式、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロアルキル、及びヘテロアルキル基が含まれる。
用語「アルキルアミノ」は、基「−ＮＨＲ」を指称し、Ｒは、アルキルから独立して選択される。
用語「ジアルキルアミノ」は、基「−ＮＲＲ’」を指称し、Ｒ及びＲ’はアルキルである。
用語「硫化物」は、２つの原子に共有結合した硫黄原子を指称し、その硫黄の形式酸化状態は（ＩＩ）である。用語「チオエーテル」は、用語「硫化物」と互換的に使用されてもよい。
用語「スルホキシド」は、３つの原子に共有結合した硫黄原子を指称し、その少なくとも１つが酸素原子であり、その硫黄原子の形式酸化状態は（ＩＶ）である。
用語「スルホン」は、４つの原子に共有結合した硫黄原子を指称し、その少なくとも２つが酸素原子であり、その硫黄原子の形式酸化状態は（ＶＩ）である。
用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載する事象又は状況が必ずしも発生するのではなく、その記載が、その事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキルでモノ−又はジ−置換されるアリール」とは、アルキルが必ずしも存在しなくてもよく、１つ又は２つのアルキルが存在してもよく、その記載は、アリールが１つ又は２つのアルキルで置換される場合と、アリールがアルキルによって置換されない場合を含む。
「場合により置換される」基は、置換されても置換されなくてもよい。「場合により置換される」基の置換基には、限定されるものではないが、以下の基又はその表示サブセットから独立して選択される１又は複数の基が挙げられ、即ち、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アリール、ヘテロアリール、脂環式、ヘテロ脂環式、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、オキソ、オキサ、カルボニル（−Ｃ（Ｏ））、カルボキシエステル（−Ｃ（Ｏ）ＯＲ）、カルボキサミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）、カルボキシ、アシルオキシ、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ３、−ＳＨ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ペルハロアルキル、ペルハロアルコキシ、ペルハロアシル、グアニジン、ピリジニル、チオフェン、フラニル、インドール、インダゾール、エステル、アミド、ホスホネート、ホスホン酸、リン酸塩、ホスホラミド、スルホネート、スルホン、スルフェート、スルホンアミド、カルバメート、尿素、チオ尿素、チオアミド、及びチオアルキルである。場合により置換される基は、非置換（例えば、ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（ＣＦ２ＣＦ３）、単置換（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、又は完全置換と完全置換の間の任意のレベルの置換（ＣＨ２ＣＦ３）であってもよい。
本発明の一部の化合物は、１又は複数のキラル中心を含んでもよく、したがって、エナンチオマー形態とジアステレオマー形態で存在することができる。本発明の範囲は、本質的に全ての異性体、並びに、シス異性体とトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、及びエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物もまた包含する。さらに、種々の形態を分離するのに周知技術を用いることもでき、所与のエナンチオマー又はジアステレオマーの種類を特徴的に精製する又は富化してもよい。
用語「薬学的組成物」は、本願に記載の１又は複数の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体及び／又は賦形剤のような別の化学成分との混合物を指称する。薬学的組成物の目的は、生命体に対する化合物の投与を容易にすることである。
本願における用語「薬学的に許容される担体」は、薬学的に許容される材料、組成物、又は媒体を意味し、例えば、対象薬剤をある器官又は体の一部から別の器官又は体の一部まで搬送又は輸送するのに伴う液体又は固体のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材である。各々の担体は、別の処方成分と適合し患者に有害でないという意味で、「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体として有用であり得るいくつかの例として、（１）乳糖、ブドウ糖、及びサッカロースのような糖類、（２）コーンスターチやポテトスターチのようなスターチ類、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体、（４）トラガント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバターや座薬ワックスのような賦形剤、（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイル、及び大豆油のような油類、（１０）プロピレングリコールのようなグリコール類、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール類、（１２）オレイン酸エチルやラウリン酸エチルのようなエステル類、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムや水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェン除去水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、及び（２１）その他の薬学的組成物に使用される非毒性の適合性のある物質が挙げられる。薬学的に許容される担体は、生命体に有意な刺激を生じさせるべきでなく、投与される化合物の生物活性と特性を無効にするべきでない。
用語「賦形剤」は、化合物の投与をさらに容易にするために薬学的組成物に添加される不活性物質を指称する。賦形剤の例には、限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類とデンプン類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本願における用語「治療効果」には、限定されるものではないが、増殖性疾病、例えば、結腸癌に特徴的な癌の増殖を、全体的又は部分的に抑制することが含まれる。また、治療効果には、細胞増殖又は細胞集団サイズ以外の１又は複数の疾病症状の回復が挙げられ、（１）細胞数の減少、（２）細胞サイズの低下、（３）周囲器官への細胞浸潤（即ち、転移）の抑制（即ち、遅延、好ましくは停止）、（４）細胞増殖の抑制又は遅延、及び／又は（５）癌のような疾病に伴う１又は複数の症状の緩和が含まれる。こうした治療効果をもたらす本願に開示の化合物の任意の量又は用量は、その化合物の「治療的有効量」又は「治療的有効用量」であると見なされる。
癌に関し、用語「有効量」は、転移又は原発腫瘍の進行、サイズ、又は増殖に対する所望の応答をもたらす又は症状もしくは兆候を回復させるのに十分な量を意味する。典型的な哺乳類治療レシピエントには、マウス、ラット、ネコ、イヌ、及びヒトを含む霊長類が挙げられる。特定の患者についての有効量は、治療される条件、患者の全体的健康、投与の方法、ルート、及び用量、並びに副作用の重度などの因子によって変化することがある。好ましくは、その効果は、少なくとも約１０％、好ましくは、少なくとも２０％、３０％、５０％、７０％、さらには９０％以上の定量的変化をもたらす。組み合わせる場合、有効量は、成分の組み合わせに対する比にあり、その効果は、個々の成分のみには限定されない。
「溶媒和物」は、溶質（例えば、金属プロテアーゼ阻害剤）と溶媒（例えば、水）の組み合わせによって得られる複合体である（Ｊ．Ｈｏｎｉｇ等、Ｔｈｅ Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，６５０頁（１９５３）、参照）。
用語「光学異性体」、「幾何異性体」（例えば、シス／トランス異性体）、「立体異性体」、及び「ジアステレオマー」は、通義を有する（例えば、ホーレー、縮合化学辞書、１１版、参照）。本発明の化合物における特定の保護される形態とその他の誘導体の例示は、限定を意図するものではない。その他の有用な保護基、塩の形態、プロドラッグ等の応用は、当業者の能力の範囲内にある。
「プロドラッグ」は、活性のある又は十分に活性のある薬理作用のある物質になる前に、代謝過程によって化学変換を受けなければならない薬剤形態である。プロドラッグは、その摂取、吸収、又はその他の投与された形態において、不活性又は低活性である。例えば、プロドラッグは、消化系でバクテリアによって生成物に分解され、その少なくとも１つが薬物として活性になると考えられる。あるいは、静脈注射などによって全身的投与された後、代謝されて１又は複数の活性分子になってもよい。
本願における用語「ＩＣ５０」は、応答を測定するアッセイにおける最大応答の５０％抑制を達成する特定の試験化合物の量、濃度、又は投与量を指称する。本発明の方法のいくつかの態様において、本発明の化合物の「ＩＣ５０」値は、増殖性疾病、例えば、乳癌細胞を示す細胞についてよりも、正常細胞についての方が高いことがある。この値は、使用されるアッセイに依存する。
「標準的」は、正又は負の対照を意味する。本件における負の対照は、癌性細胞に対立するものとしての正常を言い、例えば、正常細胞と関連するＷｎｔ／β−カテニン経路活性を有するサンプルである。また、負の対照は、こうした経路を有しないサンプルを含んでもよい。これに対して、正の対照は、こうした経路を有し、好ましくは、増殖性疾病、例えば、乳癌に見られるような過剰発現に関連する量で有する。対照は、細胞又は組織のサンプルからのものでもよく、あるいは、精製リガンド（又はリガンド消失）を含んでもよく、固定化その他のものでもよい。いくつかの態様において、１又は複数の対照が、診断上の「試験紙」の形態であってもよい。
「選択的標的化」は、ある種の細胞に対して別のものより高い程度で影響させることを意味し、例えば、癌細胞に対する非癌細胞の場合である。
本発明は、式Ｉの構造を有する化合物を提供する。
Figure 0005782586
ここで、ｎ＝０〜２であり、ｎ＝１の場合、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＲＡ、ＣＯ、及びＣ＝ＮＯＲＡから選択され、ｎ＝２の場合、Ｘ＝ＣＨ２であり、Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＯＲＡ、又はＮＲＡであり、
ここで、ＲＡは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＣ、−ＮＲＢＲＣ、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環芳香族、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びアルキルアリールから選択され、
ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、又はヘテロアルキルであり、
Ｕ及びＶは、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ及びＯ＝Ｓ＝Ｏから選択され、ここで、ＵがＣ＝Ｏの場合、ＶはＣ＝Ｏではなく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４の各々は、独立して、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＯＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＣＯＲＥ、ＮＲＤＳＯ２ＲＥ、及びＮＲＦＣＯＮＲＤＲＥから選択され、
ここで、ＲＤ、ＲＥ、及びＲＦは、独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
ＸがＯの場合、ＹはＯであり、Ｕ及びＶは、双方ともＯ＝Ｓ＝Ｏであり、そしてＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４は同一ではなく、ここで、Ｒ１及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ及び低級アルキルから選択され、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、低級アルコキシ（低級アルキル）、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、ハロベンジル、モルホリノ（低級）アルキルから選択され、又は、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４は、独立して、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノ、エチルアミノ、又は置換グリシンから選択され、
ここで、Ｘが（ＣＨ２）２の場合、ＹはＯ又はＮＯＨであり、Ｕ及びＶは、それぞれＯ＝Ｓ＝Ｏであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、いずれもメチルではなく、
ここで、ｎ＝０の場合、ＹはＯ又はＮＯＨであり、Ｕ及びＶは、それぞれＯ＝Ｓ＝Ｏであり、そしてＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４は同一ではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１０アルキル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１７アルキル、フェニル、ベンジル、ナフタレニル、ピペリジノ、ピリジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリルから選択され、又は、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４は、独立して、ピペリジノ、モルホリノ、又はピペラジノであり、
ここで、ＸがＣＯの場合、ＹはＯであり、Ｕ及びＶは、それぞれＯ＝Ｓ＝Ｏであり、そしてＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４は同一ではなく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、ＳＨ、ＲＯ、ＣＯＯＨ、ＳＯ、ＮＨ２、及びフェニルから選択され、又は、非同一のＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４の双方又は一方は、非置換ピペリジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、又はＮ−メチルホモピペラジノであり、
ここで、Ｘが、Ｃ＝Ｏ又はＣ＝ＮＯＨの場合、ＹはＯ又はＮＯＨであり、Ｕ及びＶは、それぞれＯ＝Ｓ＝Ｏであり、Ｒ１又はＲ２の一方及びＲ３又はＲ４の一方はフェニルであり、そしてＲ１又はＲ２の他方及びＲ３又はＲ４の他方は、Ｈ又はアルキルではなく、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、エステル、アミド、立体異性体、幾何異性体、溶媒和物、又はプロドラッグを含む。
別の態様において、本発明は、式ＩＩの構造、
Figure 0005782586
ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及びＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から独立して選択され、Ｒ７又はＲ８の一方は水素であり、
又は、式ＩＩＩの構造を有する化合物を提供し、
Figure 0005782586
ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及びＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から独立して選択され、Ｒ７及びＲ８の一方は水素であり、式ＩＩ及び式ＩＩＩの各々において、その他の置換基は、式Ｉで規定するものと同じ意味を有する。
本発明の特定の例において、式Ｉの化合物は、ＡがＮＲ１、又はＡが（ＣＲ１Ｒ２）ｍでｍ＝１、又はＡが（ＣＲ１Ｒ２）ｍでｍ＝２の構造であり、Ｒ１とＲ２は、本願明細書に規定するものである。
本発明の特定の例において、式Ｉの化合物は、ＢがＮＲ１、又はＢが（ＣＲ１Ｒ２）ｍでｍ＝１、又はＢが（ＣＲ１Ｒ２）ｍでｍ＝２の構造であり、Ｒ１とＲ２は、本願明細書に規定するものである。
本発明の別な特定の例において、式Ｉの化合物は、ＣがＮＲ１、又はＣが（ＣＲ１Ｒ２）ｍでｍ＝１もしくはｍ＝２の構造であり、Ｒ１とＲ２は、本願明細書に規定するものである。
本発明の別な特定の例において、式Ｉの化合物は、ＤがＮＲ１、又はＤが（ＣＲ１Ｒ２）ｍでｍ＝１もしくはｍ＝２の構造であり、Ｒ１とＲ２は、本願明細書に規定するものである。
本発明の付加的な特定の例において、式Ｉの化合物は、ｎ＝０であり、中心のＸ含有環が５員環となる構造である。
本発明の別な特定の例において、式Ｉの化合物は、ＸがＯでｎ＝１又はＸがＯでｎ＝２の構造である。
本発明の特定の例において、式Ｉの化合物は、ＸがＮＲ１でｎ＝１、又はＸがＣＯでｎ＝１、又はＸがＣ＝ＮＯＲ１でｎ＝１の構造であり、Ｒ１は、本願明細書に規定するものである。
本発明の特定の例において、式Ｉの化合物は、ＸがＣＲ１Ｒ２でｎ＝１、又はＸがＣＲ１Ｒ２でｎ＝２の構造であり、Ｒ１とＲ２は、本願明細書に規定するものである。
本発明の特定の例において、式Ｉの化合物は、ＹがＯ、又はＹがＮＲ１、又はＹがＮＯＲ１の構造であり、Ｒ１は、本願明細書に規定するものである。
式Ｉの１つの態様において、ＹがＯの場合、ＸはＣ＝Ｏではなく、ＸがＣ＝Ｏの場合、ＹはＯではない。異なる態様において、ＹがＯでＸがＣ＝Ｏである。
式Ｉの別の態様において、ＥがＯ又はＮＲ１の場合、ＹはＮＯＨではないか又はｎは１ではない。後者の異なる態様において、ＥがＯ又はＮＲ１の場合、ｎは１であってかつＹはＮＯＨである。
式Ｉの化合物の特定の例において、ＵとＶはそれぞれＯ＝Ｓ＝Ｏである。後者の付加的な例には、ＸがＣＨ２、ｎ＝１又は２、かつＹがＯ又はＳである化合物、又はＸがＣＨ２、ｎ＝１又は２、かつＹがＮＯＲＡ又はＮＲＡである化合物、又はＸがＯ、かつＹがＯ又はＳである化合物、又はＸがＯ、かつＹがＮＯＲＡ又はＮＲＡである化合物、又はＸがＮＲＡ、かつＹがＯ又はＳである化合物、又はＸがＮＲＡ、かつＹがＮＯＲＡ又はＮＲＡである化合物、又はＸがＣＯ、かつＹ＝Ｏである化合物、又はＸがＣＯ、かつＹがＮＯＲＡ又はＮＲＡである化合物、又はＸがＣ＝ＮＯＲＡ、かつＹがＯである化合物、又はＸがＣ＝ＮＯＲＡ、かつＹがＮＯＲＡである化合物が挙げられる。
式Ｉの全ての態様において、ＸがＣ＝Ｏ又はＣ＝ＮＯＨの場合、ＹはＯ又はＮＯＨであり、Ｕ及びＶは、それぞれＯ＝Ｓ＝Ｏであり、Ｒ１又はＲ２の一方及びＲ３又はＲ４の一方はフェニルであり、そしてＲ１又はＲ２の他方及びＲ３又はＲ４の他方は、Ｈ又はアルキルではない。それゆえ、限定されない例において、ＸがＣ＝Ｏならば、ＹはＮＯＨであり、Ｕ及びＶはそれぞれＯ＝Ｓ＝Ｏであり、Ｒ１及びＲ４はそれぞれフェニルであり、そしてＲ２はＨ又はアルキルではなく、Ｒ３はＨ又はアルキルではない。
式ＩＩの１つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される。別のこうした態様において、ＲＡは水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される。付加的なこうした態様において、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４は、それぞれ独立して、６員〜１５員のヘテロ環であり、好ましくは、ヘテロシクロアルキルである。
式ＩＩの特定の態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルから選択される。別のこうした態様において、ＲＡは水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルから選択される。付加的な例において、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４は、独立して、６員〜１５員のヘテロ環であり、好ましくは、環に１つの窒素を含有するヘテロシクロアルキルである。
別の態様において、本発明の化合物は、以下の環系の１つの誘導体、とりわけそのジスルホンアミド誘導体である。
Figure 0005782586
こうした化合物は、適当に置換されてもよい。
また、本発明は、薬学的に許容される担体中に治療的有効量で式Ｉの構造を有する表１〜１３の化合物を含む組成物に関する。
Figure 0005782586
ここで、ＸはＣＨ２でｎ＝０〜２であり、又は、ＸはＯ、ＮＲＡ、ＣＯ、又はＣ＝ＮＯＲＡでｎ＝１であり、
Ｙ＝Ｏ、Ｓ、ＮＯＲＡ、又はＮＲＡであり、
ここで、ＲＡは、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＣ、−ＮＲＢＲＣ、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環芳香族、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びアルキルアリールから選択され、
ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、又はヘテロアルキルであり、
Ｕ及びＶは、それぞれ独立して、Ｃ＝Ｏ及びＯ＝Ｓ＝Ｏから選択され、ここで、ＵがＣ＝Ｏの場合、ＶはＣ＝Ｏではなく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４の各々は、独立して、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ５及びＲ６は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯＯＲＤ、ＣＯＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＲＥ、ＮＲＤＣＯＲＥ、ＮＲＤＳＯ２ＲＥ、及びＮＲＦＣＯＮＲＤＲＥから選択され、
ここで、ＲＤ、ＲＥ、及びＲＦは、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、エステル、アミド、立体異性体、幾何異性体、溶媒和物、又はプロドラッグを含む。
また、該組成物の化合物は、ＮとＯから選択された４以下のヘテロ原子と合計で１２以下の原子を含む多環シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル架橋構造（表に示すような）を含むこともできる。
また、本発明は、表１〜１３のような本発明の任意の化合物の治療組成物を提供する。
本発明の化合物は、薬学的に許容されるそれらの塩、エステル、アミド、立体異性体、幾何異性体、溶媒和物、又はプロドラッグの形態であることができる。本発明の化合物が立体異性体の場合、それは鏡像異性体又はジアステレオマーであることができる。該化合物が鏡像異性体である（又はキラル中心、例えば、キラル炭素原子を含む）場合、製薬目的で使用される化合物の形態は、鏡像異性体又はラセミ化合物であることができ、ここで、該鏡像異性体の１つが好ましいと考えられ、例えば、活性形態のもの又は別な鏡像異性体よりも活性の高いものである。本発明の該化合物が幾何異性体の場合（例えば、シス又はトランス形態で結合した置換基を有する炭素対を含む）、シス形態又はトランス形態の形態が製薬用途に好ましいと考えられ、ここで、シス形態とトランス形態の混合物は、所望の薬学的効果を有する範囲で、本発明の方法に使用することができる。
「薬学的に許容される塩」は、酸性基（例えば、カルボン酸）で形成されるカチオン塩、又は塩基性基（例えば、アミノ）で形成されるアニオン塩である。数多くのこうした塩が当該技術分野で知られている（例えば、ＷＯ８７／０５２９７、Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、１９８７年９月１１日公開、本願に参照して取り入れられる）。適切な酸塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。シュウ酸のような酸は、そのものは薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物を得る上で中間体として有用な塩、及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩の調製に使用してもよい。好ましいカチオン塩には、アリカリ金属塩（ナトリウム、カリウムなどの）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム、カルシウムなどの）、及び有機塩が挙げられる。好ましいアニオン塩には、ハロゲン化物（塩化物など）、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩などが挙げられる。
１又は複数の酸性官能基を有する本発明の化合物は、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの場合における用語「薬学的に許容される塩」は、これらの場合における用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機及び有機の塩基付加塩を指称する。これらの塩は、同様に、化合物の最終的分離と精製の際に原位置で調製することができ、あるいは、その遊離酸形態の精製化合物を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩のような適切な塩基、又はアンモニア、又は薬学的に許容される有機第１級、第２級、又は第３級アミンと個々に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩又はアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などが挙げられる。使用可能な塩基のいくつかの例示としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などが挙げられる。塩基付加塩の生成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。また、本発明は、本願に開示の化合物の塩基性窒素含有基の４級化を想定する。水溶性又は油溶性又は分散性生成物が、こうした４級化から得ることができる。
こうした塩は、当業者がよく理解しているところであり、当業者は、当該技術において与えられる知識によって、いくらの数の塩でも調製することができる。さらに、当業者は、溶解性、安定性、生成容易性などの理由によってある塩を別な塩よりも優先することが認められる。こうした塩の決定と最適化は、当業者の実施の範囲内である。
別の局面において、本発明は、本発明の任意の化合物の組成物に関するものであり、好ましくは、こうした化合物は、薬学的に許容される担体中に治療的有効量で存在する。こうした組成物は、一般に、こうした化合物の毒性でない量で含むと考えられる（即ち、治療上の使用にとって安全な量）。
本発明の選択された例には、限定されるものではないが、表２〜１３の任意又は全ての化合物が挙げられる。こうした化合物は、全て、とりわけそれらの使用と本発明の方法について特許請求の範囲に記載している。各々の示した構造において、配位子が、星印＊をマークした原子を介して結合する。例えば、表１において、コア構造の硫黄原子は、表のＲ欄の星印を付した窒素原子で、表示のＲ基に結合する。
Figure 0005782586
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上述のように、本発明は、薬物、とりわけ腫瘍の治療に有用な薬物の活性成分として本発明の化合物を使用することに関する。このため、本発明の化合物は、薬学的に許容される媒体及び賦形剤との混合物として、活性成分として式Ｉ又はＩＩの化合物を含有する薬学的組成物中に存在し、薬学的に許容される媒体及び賦形剤には、そのものでは該組成物を受け入れる個体に有害な抗体の生成を引き起こさず、過度の毒性なしに投与され得る任意の医薬品が含まれる。薬学的に許容される担体には、限定されるものではないが、水、生理食塩水、グリセロール、エタノールなどの液体が挙げられ、経鼻その他の気道送達又は眼系への送達用の噴霧を形成するのに有用な担体が含まれる。薬学的に許容される担体、希釈剤、及び他の賦形剤の詳細な説明が、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．現行版）に記載されている。こうした賦形剤の使用は、当業者によく知られており、本明細書においてはこれ以上の説明はしないものとする。
また、上述のように、本発明は、哺乳類における特定の遺伝子セットの発現レベルの変化に伴う疾病を予防又は治療する方法に関係し、本発明の化合物の有効量を該哺乳類に投与することを含む。
本発明による化合物は、そうした治療を必要とする哺乳類、とりわけヒトにおける腫瘍、とりわけ原発腫瘍のサイズと数を低減する効果を有する。原発腫瘍又は転移性細胞の数における統計的に有意な変化は、典型的に、少なくとも約１０％、好ましくは２０％、３０％、５０％、７０％、９０％、又はそれ以上である。
本発明によると、本明細書に記載の薬剤は、別な化学療法、放射線治療、免疫療法、外科治療などの本明細書に記載の病状の別な治療と組み合わせることができる。また、本発明の化合物は、鎮痛薬、利尿薬、抗利尿薬、抗ウイルス薬、抗生物質、栄養剤、貧血治療剤、血液凝固治療剤、骨治療剤、及び精神・心理治療剤のような別な薬剤を組み合わせて投与することができる。
適切な治療投与量の決定は、例えば、治療をもたらす又は治療をもたらすと予測される当該分野で公知のパラメータ又は因子を用いて、医師によってなされる。一般に、投与量は、最適投与量より若干少ない量から開始し、その後、何らかのマイナスの副作用に対する所望又は最適な効果が得られるまで、少しずつ増加させる。
治療上及び／又は予防上の効果を得るための投与される本発明による化合物の特定の用量は、当然、その場合を取り巻く特定の状況によって決定されるものと考えられ、例えば、投与される特定の化合物、投与ルート、治療条件、及び治療される個体などである。典型的な１日量（１回又は分割の用量で投与）は、体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０〜１００ｍｇ／ｋｇの本発明の活性化合物の投与量レベルを含むと考えられる。好ましい１日量は、一般に、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇであり、理想的には、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。クリアランス速度、半減期、及び最大耐用量（ＭＴＤ）は、本願明細書においては特に言及しないが、標準的手順を用いて当業者によって容易に決定することができる。
治療上の有効量は、典型的に、少なくとも約１０％、通常は、少なくとも約２０％、好ましくは、少なくとも約３０％、又はより好ましくは、少なくとも５０％にわたって症状を変調することができる。あるいは、転移の変調は、種々の細胞種の転移又は輸送がもたらされることを意味する。こうしたことは、例えば、影響を及ばされる細胞の数における統計的に有意な又は定量可能な変化が得られることに帰結すると考えられる。このことは、ある時間間隔又は標的領域の中に引き付けられる標的細胞の数の減少であってもよい。原発腫瘍の進行、サイズ、又は成長の速度もまたモニターすることができる。
別な局面において、本発明は、異常な遺伝子発現によって生じる疾病の防止又は治療方法に関し、その疾病は、癌、心臓血管疾患、関節炎、骨粗鬆症、炎症、歯周病、及び皮膚疾患からなる群より選択され、こうした治療又は予防を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物の治療上有効量を投与することを含む。
好ましい態様において、本発明は、哺乳動物における癌又は腫瘍の転移を防止、治療、又は回復させる方法に関するものであり、本発明の化合物の治療上有効量をその哺乳動物に投与することを含み、好ましくは、その哺乳動物はヒトである。
本発明の化合物は、細胞、とりわけ哺乳動物の細胞、例えば、癌細胞、好ましくは、大腸細胞、最も好ましくは、腺癌に見られる１又は複数の遺伝子の変調によって、普通に治療効果を発揮する。即ち、本発明の１又は複数の化合物は、遺伝子セットの変調を本発明の１又は複数の化合物によって定めることにより、こうした遺伝子セットを決定する又は境界を画定するために使用することができる。例えば、ある遺伝子セットが、他の正常細胞、とりわけ癌細胞と同じ組織又は器官の正常細胞に対して、癌細胞において上方制御されることが見出された場合、こうした遺伝子、又はこうした遺伝子を含む細胞を、本発明の１又は複数の化合物と接触させることにより、ある遺伝子セットが、変調されるそれらの共通の特性によって決定することができる（遺伝子の発現の変化に基づき、例えば、その発現によって転写されるＲＮＡの速度もしくは量又は生成するポリペプチドの量の変化）。こうした変調の範囲は、当然、接触に使用されるその１又は複数の化合物の量に関係してもよい。こうした変調には、全ての測定される遺伝子（即ち、その組の遺伝子）の増加した発現、その組の全ての遺伝子の減少した発現、又はその組の一部の遺伝子の発現の増加とその他の減少した発現が挙げられる。このため、テスト化合物（遺伝子又はそれを含む細胞との接触に使用された化合物）により変調されなかった遺伝子は、その組の一員とは見なされない。
このように、本発明は、遺伝子セットの各員の発現が、その遺伝子セットを本発明の化合物と接触させる結果として変調される遺伝子セットに関する。特定の態様において、その遺伝子セットの各員の発現は、その接触の結果として増加し、又はその接触の結果として減少する。別の好ましい態様において、遺伝子セットは、細胞中に存在する。こうした遺伝子セットは、通常、特定の疾病プロセスに関係し、例えば、本発明の化合物によって全ての遺伝子セットが変調され、こうした化合物が、抗悪性腫瘍薬のような特定の治療効果を有する。
また、本発明は、本発明は、哺乳動物における癌又は腫瘍の転移を回復させる方法に関するものであり、本発明の化合物の治療上有効量をその哺乳動物に投与することを含む。特に想定しているものは表１の化合物の使用である。選択された態様において、癌は肉腫であり、又は癌は細胞癌である。本発明の方法によって想定される特定の癌には、限定されるものではないが、結腸癌、腺癌、直腸癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、大腸腺腫症、及び肝細胞癌の１又は複数が挙げられる。
また、本発明は、スキーム１で表わされる一般的合成経路にしたがった、式Ｉの化合物の合成のための便利な方法を提供する。出発のスルホニルクロリド１は、対応する芳香族環系の直接のクロロスルホニル化によって又は適切なスルホン酸誘導体の塩素化によって得ることができる。化合物１は、６員又は７員の環状アミンと反応して２級スルホンアミド２を与える。化合物２は、さらに、場合により、水溶性、修飾されたタンパク質結合特性、血漿中安定性、毒性などの修飾された物理化学的及び薬理学的特性を有するプロドラッグとして有用な誘導体３に変化させることができる。
本願において開示される化合物の殆どは、スキーム１で表わされる一般的合成経路にしたがって、対応するスルホニルクロリド誘導体から調製された。
スキーム１
Figure 0005782586
以下の各スキームと実施例は、例証を目的とするものであって、特許請求の範囲に規定する本発明の範囲を限定するものではない。
スキーム２
Figure 0005782586
実施例１
２，７−ビス（アゾカン−１−イルスルホニル）アントラセン−９，１０−ジオン （１−２７）
アントラキノン−２，７−ジスルホニルクロリド（１２１５ｍｇ、３ミリモル）を１００ｍＬのＤＣＭに溶かした。この溶液を−５０℃まで冷却した。この溶液に１ｍＬ（８ミリモル）のヘプタメチレンイミンを添加し、続いて１ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを添加した。この反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１ＮのＨＣｌで処理し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗物質をクロロホルム−ヘキサンから結晶化させて１．０１４ｇ（９１％）の黄色の化合物１−２７を得た。
Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．７０（２Ｈ、ｄ、Ｃ１とＣ８）、８．４７（２Ｈ、ｄ、Ｃ４とＣ５）、８．２２（２Ｈ、ｄｄ、Ｃ３とＣ６）、３．２２（８Ｈ、ｍ）、１．７０（２０Ｈ、ｍ）
実施例２
２，７−ビス（アゾカン−１−イルスルホニル）アントラセン−９，１０−ジオンジオキシム （２−２２）
実施例１の生成物（１．０ｇ、１．７０６ミリモル）、５ｍＬのピリジン、及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｇ、２１．５ミリモル）を９５℃で３６時間にわたって撹拌した。ピリジンを蒸発させ、数分間にわたって残留物を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）とともに撹拌した。白色の生成物をろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させた。次いで、粗物質をＤＣＭ−ヘキサンから結晶化させて９７０ｍｇ（９７％）の白色の化合物２−２２を得た。
Ｈ１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．０５（１Ｈ、ｄｄ）、８．７５（１Ｈ、ｄｄ）、８．３５（１Ｈ、ｄｄ）、８．０５（１Ｈ、ｄｄ）、７．９０（２Ｈ、ｍ）、３．２０（８Ｈ、ｍ）、１．７０（２０Ｈ、ｍ）
実施例３
２，７−ビス（アゾカン−１−イルスルホニル）アントラセン−９，１０−ジオンジオキシムジナトリウム塩 （２−２２×２Ｎａ）
化合物２−２２（６２０ｍｇ、１．０ミリモル）、３５ｍＬのＤＣＭ、及びエタノール中のナトリウムエトキシドの混合物を透明な溶液が生成するまで加熱しながら撹拌した。この溶液に１００ｍＬのエーテルを加え、この混合物を５分間にわたって超音波で処理した。黄色固体の生成物をろ過によって収集し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、６６０ｍｇ（１００％）の表題の化合物を得た。
実施例４
９，１０−ビス（Ｎ’−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−エチルカルバミドイルオキシイミノ）−２，７−ビス（アゾカン−１−イルスルホニル）−９，１０−ジヒドロ−アントラセンテトラヒドロクロリド （３−１８）
化合物２−２２（４４２ｍｇ、０．７５ミリモル）、４ｍＬの無水クロロホルム、及び４００ｍｇのＥＤＡＣを６０℃で１時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーに供した。所望の生成物（ＭＨ＋＝８９９）を含む統合画分を１ＮのＨＣｌを５ｍＬ添加することによって酸性にし、蒸発させて乾燥させた。生成物を蒸留水に溶かし、凍結乾燥させて５３０ｍｇ（６８％）の表題の化合物を得た。
スキーム３
Figure 0005782586
実施例５
９，１０−ビス［（３−アミノプロピル）オキシイミノ］−２，７−ビス（アゾカン−１−イルスルホニル）−９，１０−ジヒドロ−アントラセン （３−２４）
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の化合物２−２２×２Ｎａ（３２０ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液にｔｅｒｔ−ブチル−３−ブロモプロピルカルバメート（１８０ｍｇ、０．７５ミリモル）を添加し、この混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。この反応混合物に水を添加し、酢酸エチルを用いて沈殿生成物を抽出した。硫酸ナトリウムを用いて抽出物を乾燥させ、蒸発させ、残留物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）とともに１時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶かし、調製用ＨＰＬＣで精製した。主生成物を含む画分を塩酸で酸性にし、蒸発させた。残留物を水に溶かし、凍結乾燥させ、二塩酸塩として表題の化合物を得た（１７０ｍｇ、２段階で収率４４％）。ＭＳ７０３（ＭＨ＋）。
実施例６
１０−（３−アミノプロピル）オキシイミノ−９−ヒドロキシイミノ−２，７−ビス（アゾカン−１−イルスルホニル）−９，１０−ジヒドロ−アントラセン （３−２４）
実施例５の第２主生成物として表題の化合物を分離した。
収率：２段階後で２０％ ＭＳ６４６（ＭＨ＋）
スキーム４
Figure 0005782586
実施例７
１０−メチル−９−オキソ−９，１０−ジヒドロアクリジン−２，７−ジスルホニルジクロリド
１０−メチルアクリジン−９（１０Ｈ）−オン（４．２ｇ、２０ミリモル）とクロロスルホン酸（１００ｍＬ、１．５モル）の混合物を環流したで５時間にわたって加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、室温まで冷却し、５００ｇの氷の上に慎重に注いだ。黄色の沈殿生成物をろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させ、８．１ｇの表題の化合物を得た。この物質を精製せずに次工程に使用した。
実施例８
２，７−ビス（３，５−ジメチルピペリジン−１−イルスルホニル）−１０−メチルアクリジン−９（１０Ｈ）−オン （１１−４）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例７の１０−メチル−９−オキソ−９，１０−ジヒドロアクリジン−２，７−ジスルホニルジクロリド（８１０ｍｇ、２ミリモル）の溶液に３，５−ジメチルピペリジン（２ｍＬ、１５ミリモル）を添加し、この反応混合物を室温で６時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、１０分間にわたって撹拌した。黄色の生成物をろ過によって収集し、水とメタノールで洗浄し、乾燥させた。クロロホルム−エタノールから粗物質を結晶化させ、９００ｍｇ（８０％）の黄色物質１１−４を得た。ＭＳ５６０（ＭＨ＋）
実施例９
２，７−ビス（３，５−ジメチルピペリジン−１−イルスルホニル）−１０−メチルアクリジン−９（１０Ｈ）−チオン
化合物１１−４（５６０ｍｇ、１ミリモル）、無水トルエン（１０ｍＬ）、及びローソン試薬（８２０ｍｇ、２ミリモル）の混合物を４時間にわたって環流した。蒸発によってトルエンを除去した。残留物にメタノール（２０ｍＬ）を添加し、室温で数分間にわたって撹拌し、ろ過によって生成物を収集し、乾燥させ、５００ｍｇの表題の化合物を得た。ＭＳ５７６（ＭＨ＋）
実施例１０
２，７−ビス（３，５−ジメチルピペリジン−１−イルスルホニル）−９−ヒドロキシイミノ−１０−メチル−（９Ｈ、１０Ｈ）−アクリジン （１２−４）
ピペリジン（５ｍＬ）中の２，７−ビス（３，５−ジメチルピペリジン−１−イルスルホニル）−１０−メチルアクリジン−９（１０Ｈ）−チオン（２９０ｍｇ、０．５ミリモル）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２１０ｍｇ、３０ミリモル）を添加し、この混合物を１００℃で８時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水で処理し、過剰のヒドロキシルアミンを除去した。メタノール−水から粗物質を結晶化させ、２４５ｍｇ（８５％）の表題の化合物を得た。ＭＳ５７５（ＭＨ＋）
実施例１１
２，７−ビス（３，５−ジメチルピペリジン−１−イルスルホニル）−９−（３−ジメチルアミノプロピル）イミノ−１０−メチル−（９Ｈ、１０Ｈ）−アクリジン （１２−５）
２，７−ビス（３，５−ジメチルピペリジン−１−イルスルホニル）−１０−メチルアクリジン−９（１０Ｈ）−チオン（１４５ｍｇ、０．２５ミリモル）、ピリジン（５ｍＬ）、及びジメチルアミノプロピルアミン（０．１２５ｍＬ、１ミリモル）の混合物を１００℃で４時間にわたって撹拌した。溶媒を部分的に蒸発させ、メタノールの添加によって反応生成物を沈殿させた。ろ過によって沈殿物を収集し、メタノールで洗浄し、乾燥させ、１３７ｍｇ（８５％）の表題の化合物を得た。ＭＳ６４４（ＭＨ＋）
スキーム５
Figure 0005782586
実施例１２
Ｎ２，Ｎ７−ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２，７−ジスルホンアミド （１−３６）
アントラキノン−２，７−ジスルホニルクロリド（１０ｇ、２４．７ミリモル）を２００ｍＬのＤＣＭに溶かした。この溶液を−５０℃まで冷やした。この溶液に４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサンアミン（８．４３ｇ、５４ミリモル）と続いてトリエチルアミン（８．６ｍＬ、６１．７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨで処理し、ろ過し、乾燥させ、黄色粉末として１５ｇ（９５％）の生成物（１−３６）を得た。
実施例１３
Ｎ２，Ｎ７−ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−Ｎ２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２，７−ジスルホンアミド （１３−１）、及び
Ｎ２，Ｎ７−ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−Ｎ２，Ｎ７−ビス（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−９，１０−ジオキソ−９，１０−ジヒドロアントラセン−２，７−ジスルホンアミド （１‐７０）
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のスルホンアミド（１−３６、６．８２ｇ、１０．６１ミリモル）の氷冷溶液にアルゴン下でＮａＨ（９５．０％、６９７ｍｇ、２７．５８ミリモル）を添加した。この溶液を５分間にわたって撹拌した後、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（２．１８ｇ、１３．８ミリモル）を添加した。１０分間後、この反応混合物を４０℃の予熱オイルバスに移し、３日間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは、未反応の出発物質とともにモノアルキル化生成物とビスアルキル化生成物の存在を示した（比：６５／２５）。冷却後、反応混合物に１ＮのＮａＯＨを添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥させ、ろ液を減圧下で蒸発させた。粗混合物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製した。ヘキサン中の４０％ＥｔＯＨでカラムを溶出したとき、未反応の出発物質を回収した。ＥｔＯＡｃのみを用いて溶出したとき、純粋なモノアルキル化生成物が得られ（１３−１、ＬＣＭＳ、ＭＳ７２８．０（ＭＨ＋））、溶離液としてＥｔＯＡｃ中の５％トリエチルアミンを用いてビスアルキル化生成物を分離した（１−７０、ＬＣＭＳ、ＭＳ８１３．２（ＭＨ＋））。収集した画分を減圧下で蒸発させて乾燥させ、１３−１（３．０２ｇ、５３％）と１−７０（１．１０ｇ、１７％）を得た。
スキーム６
Figure 0005782586
実施例１４
Ｎ２，Ｎ７−ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−Ｎ２−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−９，１０−ビス（ヒドロキシイミノ）−９，１０−ジヒドロアントラセン−２，７−ジスルホンアミド （６−１）
モノアルキル化スルホンアミド（１３−１、２ｇ、２．７ミリモル）、過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７ｇ、２７．５ミリモル）、及びピリジン（５０ｍＬ）を用い、９５℃で３６時間にわたる一般的手順にしたがい、ジオキシム（６−１）を調製した。冷却後、ろ過によって過剰のヒドロキシルアミンを除去し、ピリジンで洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させて乾燥させた。これに過剰の１ＮのＨＣｌ水溶液を添加し、オキシムを沈殿させ、ろ過して無色の沈殿物を収集し、乾燥させた。オキシム（６−１）を結晶化又はＨＰＬＣによってさらに精製し、無色のＨＣｌ塩として得た（１．４２ｇ、６５％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．０４〜１３．０１（ｍ、１Ｈ）、１２．９４〜１２．８９（ｍ、１Ｈ）、１０．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１８〜９．０７（ｍ、１Ｈ）、８．８７〜８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．４０〜７．７８（ｍ、４Ｈ）、３．７５〜３．０５（ｍ、１６Ｈ）、２．７２（ｓ、６Ｈ）、１．９６〜０．７６（ｍ、２８Ｈ）
実施例１５
Ｎ２，Ｎ７−ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−Ｎ２，Ｎ７−ビス（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−９，１０−ビス（ヒドロキシイミノ）−９，１０−ジヒドロアントラセン−２，７−ジスルホンアミド （２−６５）
上記の一般的手順にしたがい、対応するアントラキノン誘導体（１−７０、１ｇ、１．２３ミリモル）、過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ、１２．３ミリモル）、及びピリジン（２５ｍＬ）から、９５℃で３６時間にわたってＨＣｌ塩（０．７１０ｇ、６３％）としてジオキシム（２−６５）を調製した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．０９〜１３．０７（ｍ、１Ｈ）、１２．９８〜１２．９５（ｍ、１Ｈ）、９．１４〜９．０８（ｍ、１Ｈ）、８．８９〜８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．３５〜７．９２（ｍ、４Ｈ）、３．７５〜３．０４（ｍ、１６Ｈ）、２．７２〜０．７７（ｍ、４６Ｈ）

Claims (11)

  1. 式Ｉの構造を有する化合物、
    Figure 0005782586
    ここで、Ｘは、ＮＲ Ａ とＣ＝ＮＯＲ Ａ から選択され、
    Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＯＲＡ、又はＮＲＡであり、
    ここで、ＲＡは、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＢＲＣ、−Ｃ（＝ＮＲＢ）ＲＣ、−ＮＲＢＲＣ、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環芳香族、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びアルキルアリールから選択され、
    ＲＢ及びＲＣは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、又はヘテロアルキルであり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、ＮＲ１Ｒ２及びＮＲ３Ｒ４の各々は、独立して、結合して６員〜１５員のヘテロシクロアルキルを形成することができ、
    並びに、これらの薬学的に許容される塩、立体異性体、及び幾何異性体。
  2. ＸがＮＲ Ａ であり、ＹがＯ又はＳである請求項１に記載の化合物。
  3. ＸがＮＲ Ａ であり、ＹがＮＯＲ Ａ 又はＮＲ Ａ である請求項１に記載の化合物。
  4. ＸがＣ＝ＮＯＲ Ａ であり、ＹがＯである請求項１に記載の化合物。
  5. ＸがＣ＝ＮＯＲ Ａ であり、ＹがＮＯＲ Ａ である請求項１に記載の化合物。
  6. 式ＩＩＩの構造を有する化合物、
    Figure 0005782586
    ここで、Ｒ Ａ は水素であり、Ｒ ７ 及びＲ ８ は、Ｈ及びＳＯ ２ ＮＲ ３ Ｒ ４ から独立して選択され、Ｒ ７ 及びＲ ８ の一方は水素であり、ＮＲ １ Ｒ ２ 及びＮＲ ３ Ｒ ４ は、独立して、環中に１つの窒素を含む６員〜１５員のヘテロシクロアルキルであり、
    並びに、これらの薬学的に許容される塩、立体異性体、及び幾何異性体。
  7. 薬学的に許容される担体中に請求項１又は６の化合物を治療的有効量で含む組成物。
  8. ＮＲ １ Ｒ ２ 及びＮＲ ３ Ｒ ４ が、それぞれ１又は２のメチル置換基で置換されたピペリジンである、請求項６に記載の化合物。
  9. ＮＲ １ Ｒ ２ 及びＮＲ ３ Ｒ ４ がそれぞれアゼパンである、請求項６に記載の化合物。
  10. 下記の式を有する化合物、
    Figure 0005782586
    並びに、これらの薬学的に許容される塩、立体異性体、及び幾何異性体。
  11. 下記の式を有する化合物、
    Figure 0005782586
    並びに、これらの薬学的に許容される塩、立体異性体、及び幾何異性体。
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