JP2010526813A - フルオレン、アントラセン、キサンテン、ジベンゾスベロン、及びアクリジンの誘導体、並びに、それらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Logan and Nusse, ″The Wnt Signaling Pathway in Development and Disease,″in Ann. Rev. Cell Dev. Biol., 20:781-810 (2004) Lammi et al., Am. J. Hum. Genet., 74:1043-50 (2004) Kinzler et al., Science, 253:661-665 (1991) Giles et al., Biochim. Biophys. Acta, 1653:1-24 (2003) Satoh et al., Nat. Genet., 24:245-50 (2000) Willert and Nusse, Current Opinion in Genetics and Development, 8:95-102 (1998)
Y=O、S、NORA、又はNRAであり、
ここで、RAは、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−C(=O)RB、−C(=O)ORB、−C(=O)NRBRC、−C(=NRB)RC、−NRBRC、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環芳香族、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びアルキルアリールから選択され、
RB及びRCは、それぞれ独立して、H、アルキル、又はヘテロアルキルであり、
U及びVは、それぞれ独立して、C=O及びO=S=Oから選択され、ここで、UがC=Oの場合、VはC=Oではなく、
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、R1、R2、及びR3、R4の各々は、独立して、結合してヘテロシクロアルキルを形成することができ、
R5及びR6は、それぞれ独立して、H、OH、SH、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COORD、CONRDRE、NRDRE、NRDCORE、NRDSO2RE、及びNRFCONRDREから選択され、
ここで、RD、RE、及びRFは、独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
XがOの場合、YはOであり、U及びVは、双方ともO=S=Oであり、そしてNR1R2及びNR3R4は同一ではなく、ここで、R1及びR3は、それぞれ独立して、H及び低級アルキルから選択され、R2及びR4は、それぞれ独立して、低級アルコキシ(低級アルキル)、ジ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキル、ハロベンジル、モルホリノ(低級)アルキルから選択され、又は、NR1R2及びNR3R4は、独立して、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−フェニルピペラジノ、エチルアミノ、又は置換グリシンから選択され、
ここで、Xが(CH2)2の場合、YはO又はNOHであり、U及びVは、それぞれO=S=Oであり、そしてR1、R2、R3、及びR4は、いずれもメチルではなく、
ここで、n=0の場合、YはO又はNOHであり、U及びVは、それぞれO=S=Oであり、そしてNR1R2及びNR3R4は同一ではなく、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、C1〜C5アルキル、C10アルキル、C16アルキル、C17アルキル、フェニル、ベンジル、ナフタレニル、ピペリジノ、ピリジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリルから選択され、又は、NR1R2及びNR3R4は、独立して、ピペリジノ、モルホリノ、又はピペラジノであり、
ここで、XがCOの場合、YはOであり、U及びVは、それぞれO=S=Oであり、そしてNR1R2及びNR3R4は同一ではなく、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル、SH、RO、COOH、SO、NH2、及びフェニルから選択され、NR1R2及びNR3R4は、独立して、非置換ピペリジノ、N−メチルピペラジノ、又はN−メチルホモピペラジノから選択され、
ここで、Xが、C=O又はC=NOHの場合、YはO又はNOHであり、U及びVは、それぞれO=S=Oであり、R1又はR2の一方及びR3又はR4の一方はフェニルであり、そしてR1又はR2の他方及びR3又はR4の他方は、H又はアルキルではなく、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、エステル、アミド、立体異性体、幾何異性体、溶媒和物、又はプロドラッグを含む。
以下の各用語は、別に特段の明記がなければ下記の意味を有する。
ここで、RAは、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−C(=O)RB、−C(=O)ORB、−C(=O)NRBRC、−C(=NRB)RC、−NRBRC、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環芳香族、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びアルキルアリールから選択され、
RB及びRCは、それぞれ独立して、H、アルキル、又はヘテロアルキルであり、
U及びVは、それぞれ独立して、C=O及びO=S=Oから選択され、ここで、UがC=Oの場合、VはC=Oではなく、
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、NR1R2及びNR3R4の各々は、独立して、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
R5及びR6は、それぞれ独立して、H、OH、SH、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COORD、CONRDRE、NRDRE、NRDCORE、NRDSO2RE、及びNRFCONRDREから選択され、
ここで、RD、RE、及びRFは、独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
XがOの場合、YはOであり、U及びVは、双方ともO=S=Oであり、そしてNR1R2及びNR3R4は同一ではなく、ここで、R1及びR3は、それぞれ独立して、H及び低級アルキルから選択され、R2及びR4は、それぞれ独立して、低級アルコキシ(低級アルキル)、ジ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキル、ハロベンジル、モルホリノ(低級)アルキルから選択され、又は、NR1R2及びNR3R4は、独立して、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−フェニルピペラジノ、エチルアミノ、又は置換グリシンから選択され、
ここで、Xが(CH2)2の場合、YはO又はNOHであり、U及びVは、それぞれO=S=Oであり、そしてR1、R2、R3、及びR4は、いずれもメチルではなく、
ここで、n=0の場合、YはO又はNOHであり、U及びVは、それぞれO=S=Oであり、そしてNR1R2及びNR3R4は同一ではなく、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、C1〜C5アルキル、C10アルキル、C16アルキル、C17アルキル、フェニル、ベンジル、ナフタレニル、ピペリジノ、ピリジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリルから選択され、又は、NR1R2及びNR3R4は、独立して、ピペリジノ、モルホリノ、又はピペラジノであり、
ここで、XがCOの場合、YはOであり、U及びVは、それぞれO=S=Oであり、そしてNR1R2及びNR3R4は同一ではなく、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル、SH、RO、COOH、SO、NH2、及びフェニルから選択され、又は、非同一のNR1R2及びNR3R4の双方又は一方は、非置換ピペリジノ、N−メチルピペラジノ、又はN−メチルホモピペラジノであり、
ここで、Xが、C=O又はC=NOHの場合、YはO又はNOHであり、U及びVは、それぞれO=S=Oであり、R1又はR2の一方及びR3又はR4の一方はフェニルであり、そしてR1又はR2の他方及びR3又はR4の他方は、H又はアルキルではなく、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、エステル、アミド、立体異性体、幾何異性体、溶媒和物、又はプロドラッグを含む。
又は、式IIIの構造を有する化合物を提供し、
Y=O、S、NORA、又はNRAであり、
ここで、RAは、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−C(=O)RB、−C(=O)ORB、−C(=O)NRBRC、−C(=NRB)RC、−NRBRC、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環芳香族、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びアルキルアリールから選択され、
RB及びRCは、それぞれ独立して、H、アルキル、又はヘテロアルキルであり、
U及びVは、それぞれ独立して、C=O及びO=S=Oから選択され、ここで、UがC=Oの場合、VはC=Oではなく、
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、NR1R2及びNR3R4の各々は、独立して、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
R5及びR6は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COORD、CONRDRE、NRDRE、NRDCORE、NRDSO2RE、及びNRFCONRDREから選択され、
ここで、RD、RE、及びRFは、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、エステル、アミド、立体異性体、幾何異性体、溶媒和物、又はプロドラッグを含む。
2,7−ビス(アゾカン−1−イルスルホニル)アントラセン−9,10−ジオン (1−27)
アントラキノン−2,7−ジスルホニルクロリド(1215mg、3ミリモル)を100mLのDCMに溶かした。この溶液を−50℃まで冷却した。この溶液に1mL(8ミリモル)のヘプタメチレンイミンを添加し、続いて1mLのジイソプロピルエチルアミンを添加した。この反応混合物を室温で4時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を1NのHClで処理し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗物質をクロロホルム−ヘキサンから結晶化させて1.014g(91%)の黄色の化合物1−27を得た。
2,7−ビス(アゾカン−1−イルスルホニル)アントラセン−9,10−ジオンジオキシム (2−22)
実施例1の生成物(1.0g、1.706ミリモル)、5mLのピリジン、及びヒドロキシルアミン塩酸塩(1.5g、21.5ミリモル)を95℃で36時間にわたって撹拌した。ピリジンを蒸発させ、数分間にわたって残留物を1NのHCl(50mL)とともに撹拌した。白色の生成物をろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させた。次いで、粗物質をDCM−ヘキサンから結晶化させて970mg(97%)の白色の化合物2−22を得た。
2,7−ビス(アゾカン−1−イルスルホニル)アントラセン−9,10−ジオンジオキシムジナトリウム塩 (2−22×2Na)
化合物2−22(620mg、1.0ミリモル)、35mLのDCM、及びエタノール中のナトリウムエトキシドの混合物を透明な溶液が生成するまで加熱しながら撹拌した。この溶液に100mLのエーテルを加え、この混合物を5分間にわたって超音波で処理した。黄色固体の生成物をろ過によって収集し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、660mg(100%)の表題の化合物を得た。
9,10−ビス(N’−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−エチルカルバミドイルオキシイミノ)−2,7−ビス(アゾカン−1−イルスルホニル)−9,10−ジヒドロ−アントラセンテトラヒドロクロリド (3−18)
化合物2−22(442mg、0.75ミリモル)、4mLの無水クロロホルム、及び400mgのEDACを60℃で1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、HPLCによるクロマトグラフィーに供した。所望の生成物(MH+=899)を含む統合画分を1NのHClを5mL添加することによって酸性にし、蒸発させて乾燥させた。生成物を蒸留水に溶かし、凍結乾燥させて530mg(68%)の表題の化合物を得た。
9,10−ビス[(3−アミノプロピル)オキシイミノ]−2,7−ビス(アゾカン−1−イルスルホニル)−9,10−ジヒドロ−アントラセン (3−24)
DMSO(2mL)中の化合物2−22×2Na(320mg、0.5ミリモル)の溶液にtert−ブチル−3−ブロモプロピルカルバメート(180mg、0.75ミリモル)を添加し、この混合物を室温で1時間にわたって撹拌した。この反応混合物に水を添加し、酢酸エチルを用いて沈殿生成物を抽出した。硫酸ナトリウムを用いて抽出物を乾燥させ、蒸発させ、残留物を4NのHCl/ジオキサン(5mL)とともに1時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶かし、調製用HPLCで精製した。主生成物を含む画分を塩酸で酸性にし、蒸発させた。残留物を水に溶かし、凍結乾燥させ、二塩酸塩として表題の化合物を得た(170mg、2段階で収率44%)。MS703(MH+)。
10−(3−アミノプロピル)オキシイミノ−9−ヒドロキシイミノ−2,7−ビス(アゾカン−1−イルスルホニル)−9,10−ジヒドロ−アントラセン (3−24)
実施例5の第2主生成物として表題の化合物を分離した。
収率:2段階後で20% MS646(MH+)
10−メチル−9−オキソ−9,10−ジヒドロアクリジン−2,7−ジスルホニルジクロリド
10−メチルアクリジン−9(10H)−オン(4.2g、20ミリモル)とクロロスルホン酸(100mL、1.5モル)の混合物を環流したで5時間にわたって加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、室温まで冷却し、500gの氷の上に慎重に注いだ。黄色の沈殿生成物をろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させ、8.1gの表題の化合物を得た。この物質を精製せずに次工程に使用した。
2,7−ビス(3,5−ジメチルピペリジン−1−イルスルホニル)−10−メチルアクリジン−9(10H)−オン (11−4)
THF(20mL)中の実施例7の10−メチル−9−オキソ−9,10−ジヒドロアクリジン−2,7−ジスルホニルジクロリド(810mg、2ミリモル)の溶液に3,5−ジメチルピペリジン(2mL、15ミリモル)を添加し、この反応混合物を室温で6時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を1NのHCl(50mL)で処理し、10分間にわたって撹拌した。黄色の生成物をろ過によって収集し、水とメタノールで洗浄し、乾燥させた。クロロホルム−エタノールから粗物質を結晶化させ、900mg(80%)の黄色物質11−4を得た。MS560(MH+)
2,7−ビス(3,5−ジメチルピペリジン−1−イルスルホニル)−10−メチルアクリジン−9(10H)−チオン
化合物11−4(560mg、1ミリモル)、無水トルエン(10mL)、及びローソン試薬(820mg、2ミリモル)の混合物を4時間にわたって環流した。蒸発によってトルエンを除去した。残留物にメタノール(20mL)を添加し、室温で数分間にわたって撹拌し、ろ過によって生成物を収集し、乾燥させ、500mgの表題の化合物を得た。MS576(MH+)
2,7−ビス(3,5−ジメチルピペリジン−1−イルスルホニル)−9−ヒドロキシイミノ−10−メチル−(9H、10H)−アクリジン (12−4)
ピペリジン(5mL)中の2,7−ビス(3,5−ジメチルピペリジン−1−イルスルホニル)−10−メチルアクリジン−9(10H)−チオン(290mg、0.5ミリモル)の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(210mg、30ミリモル)を添加し、この混合物を100℃で8時間にわたって撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水で処理し、過剰のヒドロキシルアミンを除去した。メタノール−水から粗物質を結晶化させ、245mg(85%)の表題の化合物を得た。MS575(MH+)
2,7−ビス(3,5−ジメチルピペリジン−1−イルスルホニル)−9−(3−ジメチルアミノプロピル)イミノ−10−メチル−(9H、10H)−アクリジン (12−5)
2,7−ビス(3,5−ジメチルピペリジン−1−イルスルホニル)−10−メチルアクリジン−9(10H)−チオン(145mg、0.25ミリモル)、ピリジン(5mL)、及びジメチルアミノプロピルアミン(0.125mL、1ミリモル)の混合物を100℃で4時間にわたって撹拌した。溶媒を部分的に蒸発させ、メタノールの添加によって反応生成物を沈殿させた。ろ過によって沈殿物を収集し、メタノールで洗浄し、乾燥させ、137mg(85%)の表題の化合物を得た。MS644(MH+)
N2,N7−ビス(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2,7−ジスルホンアミド (1−36)
アントラキノン−2,7−ジスルホニルクロリド(10g、24.7ミリモル)を200mLのDCMに溶かした。この溶液を−50℃まで冷やした。この溶液に4−tert−ブチルシクロヘキサンアミン(8.43g、54ミリモル)と続いてトリエチルアミン(8.6mL、61.7ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で4時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をMeOHで処理し、ろ過し、乾燥させ、黄色粉末として15g(95%)の生成物(1−36)を得た。
N2,N7−ビス(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−N2−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2,7−ジスルホンアミド (13−1)、及び
N2,N7−ビス(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−N2,N7−ビス(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−9,10−ジオキソ−9,10−ジヒドロアントラセン−2,7−ジスルホンアミド (1‐70)
N2,N7−ビス(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−N2−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−9,10−ビス(ヒドロキシイミノ)−9,10−ジヒドロアントラセン−2,7−ジスルホンアミド (6−1)
モノアルキル化スルホンアミド(13−1、2g、2.7ミリモル)、過剰のヒドロキシルアミン塩酸塩(2.7g、27.5ミリモル)、及びピリジン(50mL)を用い、95℃で36時間にわたる一般的手順にしたがい、ジオキシム(6−1)を調製した。冷却後、ろ過によって過剰のヒドロキシルアミンを除去し、ピリジンで洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させて乾燥させた。これに過剰の1NのHCl水溶液を添加し、オキシムを沈殿させ、ろ過して無色の沈殿物を収集し、乾燥させた。オキシム(6−1)を結晶化又はHPLCによってさらに精製し、無色のHCl塩として得た(1.42g、65%)。
N2,N7−ビス(4−tert−ブチルシクロヘキシル)−N2,N7−ビス(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−9,10−ビス(ヒドロキシイミノ)−9,10−ジヒドロアントラセン−2,7−ジスルホンアミド (2−65)
Claims (67)
- 式Iの構造を有する化合物、
ここで、n=0〜2であり、n=1の場合、Xは、CH2、O、NRA、CO、及びC=NORAから選択され、n=2の場合、X=CH2であり、
Yは、O、S、NORA、又はNRAであり、
ここで、RAは、H、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−C(=O)RB、−C(=O)ORB、−C(=O)NRBRC、−C(=NRB)RC、−NRBRC、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環芳香族、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びアルキルアリールから選択され、
RB及びRCは、それぞれ独立して、H、アルキル、又はヘテロアルキルであり、
U及びVは、それぞれ独立して、C=O及びO=S=Oから選択され、ここで、UがC=Oの場合、VはC=Oではなく、
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、NR1R2及びNR3R4の各々は、独立して、結合してヘテロシクロアルキルを形成することができ、
R5及びR6は、それぞれ独立して、H、OH、SH、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COORD、CONRDRE、NRDRE、NRDCORE、NRDSO2RE、及びNRFCONRDREから選択され、
ここで、RD、RE、及びRFは、独立して、H、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、
XがOの場合、YはOであり、U及びVは、双方ともO=S=Oであり、そしてNR1R2及びNR3R4は同一ではなく、ここで、R1及びR3は、それぞれ独立して、H及び低級アルキルから選択され、R2及びR4は、それぞれ独立して、低級アルコキシ(低級アルキル)、ジ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキル、ハロベンジル、モルホリノ(低級)アルキルから選択され、又は、NR1R2及びNR3R4は、独立して、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、N−フェニルピペラジノ、エチルアミノ、又は置換グリシンであり、
ここで、Xが(CH2)2の場合、YはO又はNOHであり、U及びVは、それぞれO=S=Oであり、そしてR1、R2、R3、及びR4は、いずれもメチルではなく、
ここで、n=0の場合、YはO又はNOHであり、U及びVは、それぞれO=S=Oであり、そしてNR1R2及びNR3R4は同一ではなく、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、C1〜C5アルキル、C10アルキル、C16アルキル、C17アルキル、フェニル、ベンジル、ナフタレニル、ピペリジノ、ピリジニル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリルから選択され、又は、NR1R2及びNR3R4は、独立して、ピペリジノ、モルホリノ、又はピペラジノであり、
ここで、XがCOの場合、YはOであり、U及びVは、それぞれO=S=Oであり、そしてNR1R2及びNR3R4は同一ではなく、R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、メチル、エチル、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル、SH、RO、COOH、SO、NH2、及びフェニルから選択され、又は、非同一のNR1R2及びNR3R4の一方又は双方は、非置換ピペリジノ、N−メチルピペラジノ、又はN−メチルホモピペラジノであり、
ここで、Xが、C=O又はC=NOHの場合、YはO又はNOHであり、U及びVは、それぞれO=S=Oであり、R1又はR2の一方及びR3又はR4の一方はフェニルであり、そしてR1又はR2の他方及びR3又はR4の他方は、H又はアルキルではなく、
並びに、これらの全ての薬学的に許容される塩、エステル、アミド、立体異性体、幾何異性体、溶媒和物、又はプロドラッグを含む、化合物。 - U及びVがそれぞれO=S=Oである請求項1に記載の化合物。
- U及びVがそれぞれO=S=Oであり、XがCH2であり、n=1又は2であり、YがO又はSである請求項1に記載の化合物。
- U及びVがそれぞれO=S=Oであり、XがCH2であり、n=1又は2であり、YがNORA又はNRAである請求項1に記載の化合物。
- U及びVがそれぞれO=S=Oであり、XがOであり、YがO又はSである請求項1に記載の化合物。
- U及びVがそれぞれO=S=Oであり、XがOであり、YがNORA又はNRAである請求項1に記載の化合物。
- U及びVがそれぞれO=S=Oであり、XがNRAであり、YがO又はSである請求項1に記載の化合物。
- U及びVがそれぞれO=S=Oであり、XがNRAであり、YがNORA又はNRAである請求項1に記載の化合物。
- U及びVがそれぞれO=S=Oであり、XがCOであり、Y=Oである請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3、及びR4が、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される請求項10に記載の化合物。
- RAが水素であり、R1、R2、R3、及びR4が、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、及びアルキニルから選択される請求項10に記載の化合物。
- NR1R2及びNR3R4が、それぞれ独立して、6員〜15員のヘテロシクロアルキルである請求項10に記載の化合物。
- U及びVがそれぞれO=S=Oであり、XがCOであり、YがNORA又はNRAである請求項1に記載の化合物。
- U及びVがそれぞれO=S=Oであり、XがC=NORAであり、YがOである請求項1に記載の化合物。
- U及びVがそれぞれO=S=Oであり、XがC=NORAであり、YがNORAである請求項1に記載の化合物。
- R1、R2、R3、及びR4が、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルから選択される請求項17に記載の化合物。
- RAが水素であり、R1、R2、R3、及びR4が、それぞれ独立して、H、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、又はアルキニルから選択される請求項17に記載の化合物。
- NR1R2及びNR3R4が、独立して、環中に1つの窒素を含む6員〜15員のヘテロシクロアルキルである請求項17に記載の化合物。
- 表2に示す構造を有する化合物。
- 表3に示す構造を有する化合物。
- 表4に示す構造を有する化合物。
- 表5に示す構造を有する化合物。
- 表6に示す構造を有する化合物。
- 表9に示す構造を有する化合物。
- 表10に示す構造を有する化合物。
- 表11に示す構造を有する化合物。
- 表12に示す構造を有する化合物。
- 表13に示す構造を有する化合物。
- 薬学的に許容される担体中に、式Iの化合物、又はその全ての薬学的に許容される塩、エステル、アミド、立体異性体、幾何異性体、溶媒和物、又はプロドラッグの治療的有効量を含む組成物であって、
ここで、Xは、CH2であり、かつn=0〜2であり、又はO、NRA、CO、もしくはC=NORAであり、かつn=1であり、
Y=O、S、NORA、又はNRAであり、
ここで、RAは、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−C(=O)RB、−C(=O)ORB、−C(=O)NRBRC、−C(=NRB)RC、−NRBRC、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環芳香族、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びアルキルアリールから選択され、
RB及びRCは、それぞれ独立して、H、アルキル、又はヘテロアルキルであり、
U及びVは、それぞれ独立して、C=O及びO=S=Oから選択され、ここで、UがC=Oの場合、VはC=Oではなく、
R1、R2、R3、及びR4は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから選択され、R1、R2、R3、R4の各々は、独立して結合して、ヘテロシクロアルキルを形成することができ、
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル、ハロゲン、CN、CF3、NO2、COORD、CONRDRE、NRDRE、NRDCORE、NRDSO2RE、及びNRFCONRDREから選択され、
ここで、RD、RE、及びRFは、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである、組成物。 - 哺乳類に、請求項31に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
- 該癌が肉腫である請求項32に記載の方法。
- 該癌が細胞腫である請求項32に記載の方法。
- 該癌が、結腸癌、腺癌、直腸癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、腺腫様ポリープ、及び肝細胞癌からなる群より選択されたメンバーである請求項32に記載の方法。
- 哺乳類に、表1〜13の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
- 該癌が肉腫である請求項36に記載の方法。
- 該癌が細胞腫である請求項36に記載の方法。
- 該癌が、結腸癌、腺癌、直腸癌、結腸直腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、腺腫様ポリープ、及び肝細胞癌からなる群より選択されたメンバーである請求項36に記載の方法。
- 哺乳類に、表1の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
- 哺乳類に、表2の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
- 哺乳類に、表3の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
- 哺乳類に、表4の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
- 哺乳類に、表5の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
- 哺乳類に、表6の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
- 哺乳類に、表7の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
- 哺乳類に、表8の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
- 哺乳類に、表9の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
- 哺乳類に、表10の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
- 哺乳類に、表11の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
- 哺乳類に、表12の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
- 哺乳類に、表13の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における癌又は腫瘍の転移を予防する、治療する、又は回復させる方法。
- 遺伝子セットの各メンバーの発現が、請求項31に記載の化合物による処理の結果として調節される、遺伝子セット。
- 該接触の結果として、該遺伝子セットの各メンバーの発現が増加する又は減少する請求項53に記載遺伝子セット。
- 該遺伝子セットのメンバーが、表14に特定される遺伝子から選択される請求項53に記載遺伝子セット。
- 該遺伝子セットが細胞に存在する請求項53に記載遺伝子セット。
- 請求項53に記載の遺伝子セットの発現を調節する薬剤を特定する方法であって、
(a)ある化合物を、請求項53に記載の遺伝子セットの各メンバーに対応する1又は複数のポリヌクレオチドを含むテスト系に、該遺伝子セットのメンバーが発現する条件下で接触させ、
(b)該接触の結果として、工程(a)におけるその1又は複数のポリヌクレオチドの各々の発現の変化を測定する、
ことを含み、工程(b)の該発現における変化は、該遺伝子セットのメンバーの変調を示し、それによって、該遺伝子セットの発現を変調する薬剤として該テスト化合物を特定する、薬剤を特定する方法。 - 該発現における変化が、該1又は複数のポリヌクレオチドの発現の減少である請求項57に記載の方法。
- 該発現における変化が、該1又は複数のポリヌクレオチドの転写における変化である請求項57に記載の方法。
- 該発現における変化が、該ポリヌクレオチドによってコード化されたポリペプチドの活性における変化を測定することによって求められる請求項57に記載の方法。
- 該1又は複数のポリヌクレオチドが細胞中に存在する請求項57に記載の方法。
- 該細胞が癌細胞である請求項61に記載の方法。
- 該癌細胞が大腸癌細胞である請求項62に記載の方法。
- 該大腸癌細胞が腺癌細胞である請求項63に記載の方法。
- 該細胞が、該遺伝子セットを含むように設計された組換え型細胞である請求項61に記載の方法。
- 複数の遺伝子サブセットを含む遺伝子セットであって、該複数の遺伝子サブセットの各々が、請求項57に記載の方法によって特定される遺伝子セット。
- 請求項57に記載の方法を用いて活性を有すると特定される化合物。
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