CN101443006A - 作为cetp抑制剂的新颖的苄胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明尤其提供了新的苄胺化合物、包含苄胺化合物的组合物、制备苄胺化合物的方法、和使用苄胺化合物用于治疗或预防与脂蛋白代谢相关的各种病症或疾病的方法。

Description

作为CETP抑制剂的新颖的苄胺衍生物
发明领域
本发明涉及苄胺化合物、制备和使用苄胺化合物的方法和组合物、和用于治疗或预防与脂蛋白代谢相关的病症或疾病的组合物和方法。
发明背景
在脂蛋白例如高密度脂蛋白(HDL)的代谢中，胆固醇酯-转移蛋白(CETP)是重要的角色。CETP是与HDL微粒物理相关的70kDa血浆糖蛋白。它促进了胆固醇酯从HDL向含有载脂蛋白B的脂蛋白的输送。这种转移伴随有甘油三酯在相反方向上的转移。由此，CETP活性的降低可以导致HDL胆固醇水平的增加，并降低极低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的水平。因此，CETP可以同时影响前-动脉粥样化(例如LDL)和抗-动脉粥样化(例如HDL)脂蛋白的浓度。
人类和临床研究已经表明，CETP的抑制剂可以有效升高30-60％HDL水平。流行病学研究已经表明，降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)是冠状动脉病(CAD)的极大的危险因素。Gordon等人Circulation，79，第8-15页，1989；Despres等人，Atherosclerosis 153：263-272，2000。升高HDL-C已经显示了这种危险的降低，并且据估计，每升高1mg/dl(0.02mmol/l)的HDL-C，可以减少冠心病(CHD)危险2-3％，量度可与低密度脂蛋白(LDL)降低相比较。人们认为血清HDL-C水平>40mg/dl是原发性和继发性预防中的治疗学目标。这个目标似乎对于患有低血清HDL-C水平和缺血性心脏病(IHD)或其等价物的患者尤其重要，即使已经达到了血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平(＜100mg/dl)的治疗学目标。
人们相信，HDL的抗动脉粥样化作用，部分地由于其具有促进游离胆固醇从细胞中流出并转运至肝的能力，这称作胆固醇逆向转运的过程。通过一些其它机理，HDL可以防止动脉粥样硬化。例如，一些研究显示，HDL具有抗氧化和抗炎症效果。脂类代谢的氧化产物引起血管细胞中的炎性细胞募集。HDL微粒携带着延缓LDL氧化的酶，包括对氧磷酶(paraoxonase)、血小板活化因子乙酰基水解酶和卵磷脂-胆甾醇酰基转移酶。这些酶可以降低前炎症性、氧化的磷脂、限制它们在LDL中的积聚。此外，apoA-I可以结合氧化的脂质，并从LDL中将它们除去。进一步的，HDL也可以充当小分子的载体赋形剂，小分子包括细菌脂多糖(LPS)，由此调节LPS的炎症性效果。在内毒素性休克的动物模型中，HDL减少器官损伤和粘附分子的表达。由此，升高HDL不仅仅可以抗动脉粥样化，其还可以潜在地抗炎症。
现有的治疗，例如HDL-升高治疗和抗动脉粥样硬化治疗，具有局限性，包括严重的耐受性。目前需要发现另一种治疗方法，包括预防或治疗与脂蛋白代谢相关的病症或疾病例如动脉粥样硬化的方法。
发明概述
本发明涉及新的苄胺化合物、包含这些苄胺化合物的新的组合物、和使用这种苄胺化合物和其组合物的新方法。本文公开的是制备苄胺化合物、包含这些苄胺的组合物的方法和使用这些苄胺的方法和组合物。苄胺化合物和包含这些化合物的组合物在各种疾病的治疗中具有应用性。苄胺化合物的某些方面公开在PCT出版物WO 2004/020393和U.S.专利6,710,089和6,723,753中。
在一方面，本发明提供了化合物和包含这些化合物的组合物，其中化合物具有下式：
Figure A200580048913D00651
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
A是被取代或未被取代的单环或双环的杂环部分，包含从5至10个环原子，包括端值，并且包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R1和R2独立地选自：1)氢；2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；  3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或4)(CHRx)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rx在各种情况下独立地选自烷基或烷氧基，或氢，所述烷基或烷氧基中的任一个具有至多12个碳原子；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
或R1和R2一起形成被取代或未被取代的单环或双环部分，该单环或双环部分包含至多12个碳原子，并且除了Z之外，还任选包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R3选自：1)氢或氰基；2)具有至多12个碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8；
其中当R3是烷基、芳基、杂环基或杂芳基时，R3任选被至多3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、具有至多12个碳原子的烷氧基、或R11；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素，氰基，或羟基；2)烷基、环烷基、环烷氧基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；3)被取代或未被取代的芳基、芳烷基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂芳氧基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，或(CH2)qNR6R7，其中q是从0至5的整数，包括端值；
m是0至3的整数，包括端值；
或R4 m是包含3至5个(包括端值)额外环碳原子的稠合环状部分，并任选包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R5在各种情况下独立地选自：1)烷氧基、卤代烷氧基、或环烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；2)被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)羟基，NR6R7，CO2R6，COR8，或SO2R8；或4)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6和R7在各种情况下独立地选自：1)氢；2)烷基、环烷基、或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)被取代或未被取代的芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
或R6和R7一起形成具有3至7个环碳原子的被取代或未被取代的环状部分，并且除了R6和R7键合的氮原子之外，其任选包含1、2或3个独立选自下列的杂原子：>O，>N-，>S，或>NR10；
R8在各种情况下独立地选自：1)烷基、环烷基、或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)被取代或未被取代的芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Z是N或CH；或ZR1部分是S，CO，或SO2；或ZR1R2部分是-C≡CR2；
R11独立地选自：
1)烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧羰基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
2)被取代或未被取代的杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂芳基或杂环基被至多3个独立选自下列的取代基取代：具有至多12个碳原子的烷基，或羟基；或
3)-CO-Z2-R13，  -CO-R12，  -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13，  -NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13，  -Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13，  -O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14，  -O-R12-(CH2)r-R13，  -O-R14-CO-O-R13，  -O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R″  ，    -O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13  ，    -O-(CH2)r-CONR′R″  ，-O-(CH2)r-SR8  ，    -O-(CH2)r-CO2-R13  ，    -O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13  ，-O-(CH2)r-CONR′R″，  -O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13，  -O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R″，-SO2-(CH2)r-OR13，  -SO2-(CH2)r-CONR′R″，  -(CH2)r-O-CO-R8，  -(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13，  -(CH2)r-N-(CH2)r-OR13，  -(CH2)r-CO-Z2-R13，  -(CH2)r-Z2-R13，或-亚烯基(alkenylene)-CO2-(CH2)r-R13；
r在各种情况下独立地是1、2或3；
R12在各种情况下独立地选自具有至多12个碳原子、包含至少一个独立选自下列杂原子或杂基团的被取代或未被取代的杂环基：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂环基被至多3个独立选自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中酰基、烷基或烷氧羰基的任一项具有至多12个碳原子；
R13在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基，或烷基，其任选被至少一个羟基取代，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R14在各种情况下独立选自杂环基、环烷基、或芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
Z2在各种情况下独立地选自：>NR10或O；
R′和R″在各种情况下独立地选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；和
R15和R16在各种情况下独立地选自：1)氢；2)具有至多12个碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13 -CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13    ，    -CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，    或-CO-NH-(CH2)r-OR13；
或R15和R16一起形成被取代或未被取代的环状部分，该环状部分包含至多12个碳原子，任选包含至少一个独立选自下列的额外的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2或>CO；其中任一被取代的环状部分被至多3个独立选自下列的取代基取代：1)羟基；2)烷基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-CO2-R13，-SO2R8，-SO2NR′R″，或-NR′R″；
其中-(CH2)r-连接基团在任何情况下，任选被至少一个独立选自羟基、氨基或具有至多3个碳原子的烷基取代；
A任选被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：1)卤素，氰基，或羟基；2)烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂环基或杂芳氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基、杂环基或杂芳氧基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；4)(CH2)qNR6R7，其中q是从0至5的整数，包括端值；或5)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是独立选自0至3的整数，包括端值；
当R1和R2不形成单环或双环部分时，R1和R2任选且独立地被1或2个独立选自下列的取代基取代：1)烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)卤素，氰基，或羟基；
当R1和R2一起形成单环或双环部分时，环状部分任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)卤素，氰基，或羟基；2)烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、环烷基-取代的烷基、烷氧基烷基、环烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基或杂芳氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂芳氧基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；或3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或4)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是独立选自0至3的整数，包括端值；和
R4、R5、R6、R7和R8任选且独立地被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)卤素，羟基，氰基，或NR6R7；或2)烷基或烷氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
除非另作说明，贯穿本公开中的单环或双环部分例如A的任一部分上作为取代基的原子或基团的任一表述，用于表示所有的可能的区域异构体，包括其中原子或基团与双环部分A的任何一个环键合的区域异构体。例如，当将取代基例如Ra表示为与喹啉部分的碳环上的任一位置键合时，这种表述还包括其中Ra与杂环键合的区域异构体。
相应地，表达式用于包括其中Ra部分可以与所示碳环键合的所有区域异构体、其中Ra部分与杂环上的适宜碳键合的区域异构体、和其中Ra部分可以与碳环和杂环两者都键合的区域异构体。进一步的，除非另作说明，贯穿本公开的任一杂环基、任一杂环烷基、任一杂芳基和任一杂芳氧基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2或>CO，根据上下文的需要或要求。
同样，在本发明的这个方面中，贯穿本公开，只要两个R-基团例如R1和R2是非环形的，即当R1和R2不形成单环或双环部分时，R1上的取代基独立地选自R2上的取代基。只要两个R-基团例如R1和R2形成环状部分，所选择的任一被取代基在环状R1-A-R2部分或核心构成取代基。就一切情况而论，只要对于任一基团选择一个以上取代基，各个取代基的选择独立于任任何其它取代基。
在又一个方面，本发明还涉及制备本文公开的包括通式(I)的化合物的苄胺化合物的方法或工艺。在另一个方面，本发明还涉及包含本文公开苄胺化合物(包括通式(I)化合物)的组合物。当组合物是药物组合物时，组合物还包含药学可接受的载体和至少一种根据本发明的化合物，并且还包括：任选药学可接受的助剂；任选药学可接受的防腐剂；任选药学可接受的赋形剂；任选药学可接受的稀释剂；和任选药学可接受的溶剂化物(solvate)。
本发明还涉及治疗哺乳动物对象包括人类中的病症或疾病的方法。在一些方面，该方法包括给予对象组合物，该组合物包括治疗有效量的至少一种本文公开的化合物或其药学可接受的盐。除有效用于治疗人类患者之外，本发明的方法和组合物还可有效用于治疗各种哺乳动物，例如宠物(companionanimals)例如猫或狗，灵长类，反刍动物，和啮齿类。
本发明还涉及治疗或预防人类或动物对象中的病症或疾病的方法，该方法包括给予对象组合物，该组合物包括预防或治疗有效量的至少一种本文公开的化合物或其药学可接受的盐。在一些方面，例如，本发明提供了治疗和/或预防人类或动物中的病症或疾病的方法，例如血脂障碍，动脉粥样硬化，外周性血管疾病，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，高β-脂蛋白血症，高α-脂蛋白血症，心血管病症例如心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞(MI)、再灌注损伤、再狭窄和高血压症，和糖尿病性的血管疾病例如糖尿病性视网膜病和内毒素血症，包括给予治疗有效量的至少一种本文公开的化合物。
发明详述
根据本发明，描述了新的苄胺化合物和包括这些苄胺化合物的新的组合物。在一方面，根据本发明的化合物可以包括具有下式的苄胺化合物：
Figure A200580048913D00711
其中各个取代基如上述公开中的定义。
正如上述所提供式(I)的这个方面所述，可以按照本处的注明来选择式中的下列取代基，同时，按照该式的上述公开内容选择未指定的取代基：Z是N或CH；或ZR1R2部分是-C≡CR2。
在上面提供的式(I)的另一个方面，可以按照本处的注明来选择该式的下列取代基，同时按照该式的上面公开内容来选择未指定的取代基：
R1和R2独立地选自：氢；C1至C6烷基，即具有至多6个碳原子的烷基；C3至C6环烷基，即具有至多6个碳原子的环烷基；COR8；或(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1或2；
或R1和R2一起形成被取代或未被取代的单环或双环部分，该单环或双环部分包含至多12个碳原子，并且任选包含1或2个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，或>NR10；其中环状部分上的任一任选取代基选自：1)C3至C6环烷基，即具有至多6个碳原子的环烷基；或2)C1至C2烷基，即具有至多2个碳原子的烷基。
在上面提供的式(I)的又一个方面，可以按照本处的注明来选择该式的下列取代基，同时按照该式的上面公开内容来选择未指定的取代基：
R3选自：1)氢或氰基；2)具有至多12个碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8；
其中当R3是烷基、芳基、杂环基或杂芳基时，R3任选被至多3个独立选自下列的取代基取代：卤素(halide)、羟基、氰基、具有至多12个碳原子的烷氧基、或R11；
R11独立地选自：
1)烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧羰基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
2)被取代或未被取代的杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂芳基或杂环基被至多3个独立选自下列的取代基取代：具有至多12个碳原子的烷基，或羟基；或
3)-CO-Z2-R13，  -CO-R12，  -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13，  -NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13，  -Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13，  -O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14，  -O-R12-(CH2)r-R13，  -O-R14-CO-O-R13，  -O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R″  ，    -O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13  ，    -O-(CH2)r-CONR′R″  ，-O-(CH2)r-SR8  ，    -O-(CH2)r-CO2-R13  ，    -O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13  ，-O-(CH2)r-CONR′R″，  -O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13，  -O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R″，-SO2-(CH2)r-OR13，  -SO2-(CH2)r-CONR′R″，  -(CH2)r-O-CO-R8，  -(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13，  -(CH2)r-N-(CH2)r-OR13，  -(CH2)r-CO-Z2-R13，  -(CH2)r-Z2-R13，或-亚烯基-CO2-(CH2)r-R13；
r在各种情况下独立地是1、2或3；
R12在各种情况下独立地选自具有至多12个碳原子、包含至少一个独立选自下列杂原子或杂基团的被取代或未被取代的杂环基：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂环基被至多3个独立选自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中所述酰基、烷基或烷氧羰基中的任一个具有至多12个碳原子；
R13在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基，或烷基，其任选被至少一个羟基取代，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R14在各种情况下独立选自杂环基、环烷基、或芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
Z2在各种情况下独立地选自：>NR10或O；
R′和R″在各种情况下独立地选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；和
R15和R16在各种情况下独立地选自：1)氢；2)具有至多12个碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13，-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，或-CO-NH-(CH2)r-OR13；
或R15和R16一起形成被取代或未被取代的环状部分，该环状部分包含至多12个碳原子，并且任选包含至少一个独立地选自下列的额外杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；其中任一被取代的环状部分被至多3个独立选自下列的取代基取代：1)羟基；2)烷基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13，  -CO2-(CH2)r-R13，  -CO(CH2)r-O-R13，  -(CH2)r-CO2-R13，  -SO2R8，-SO2NR′R″，或-NR′R″；和
其中-(CH2)r-连接基团在任何情况下，任选被至少一个独立选自羟基、氨基或具有至多3个碳原子的烷基取代。
在上面提供的式(I)的另一个方面，可以按照本处的注明来选择该式的下列取代基，同时按照该式的上面公开内容来选择未指定的取代基：
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，所述烷基或卤代烷基中的任一个具有至多4个碳原子；且
m是2或3。
在本发明的另一个方面，根据本发明的化合物可以包括具有下式的按照式(I)的苄胺化合物：
Figure A200580048913D00741
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
A选自被取代或未被取代的单环或双环部分，选自下列：
Figure A200580048913D00742
或
Figure A200580048913D00744
和
所有的其它取代基和基团，包括环系A的取代基，按照上面式(I)中提供的定义进行选择。
正如上述所提供式(Ia)的这个方面所述，可以按照本处所注明的来选择该式中的下列取代基，同时，按照该式的上面公开内容选择未指定的取代基：Z是N或CH；或ZR1R2部分是-C≡CR2。
在上面提供的式(Ia)的又一个方面，可以按照本处所注明的来选择该式的下列取代基，同时按照该式的上面公开内容来选择未指定的取代基：
R1和R2独立地选自：1)氢；2)C1至C6烷基，即具有至多6个碳原子的烷基；3)C3至C6环烷基，即具有至多6个碳原子的环烷基；4)COR8；或5)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1或2；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，，或氢所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
或R1和R2一起形成被取代或未被取代的单环或双环部分，该单环或双环部分包含至多12个碳原子，并且任选包含1或2个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，或>NR10；其中环状部分上的任一任选取代基选自：1)C3至C6环烷基，即具有至多6个碳原子的环烷基；或2)C1至C2烷基，即具有至多2个碳原子的烷基。
在上面提供的式(Ia)的又一个方面，可以按照本处所注明的来选择该式的下列取代基，同时按照该式的上面公开内容来选择未指定的取代基：
R3选自：1)氢或氰基；2)具有至多12个碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8；
其中当R3是杂环基或杂芳基时，R3任选被至多3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、具有至多12个碳原子的烷氧基、或R11；
R11独立地选自：
1)烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧羰基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
2)被取代或未被取代的杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂芳基或杂环基被至多3个独立选自下列的取代基取代：具有至多12个碳原子的烷基，或羟基；或
3)-CO-Z2-R13，  -CO-R12，  -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13，  -NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13，  -Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13，  -O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14，  -O-R12-(CH2)r-R13，  -O-R14-CO-O-R13，  -O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R″  ，    -O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13  ，    -O-(CH2)r-CONR′R″  ，-O-(CH2)r-SR8  ，    -O-(CH2)r-CO2-R13  ，    -O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13  ，-O-(CH2)r-CONR′R″，  -O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13，  -O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R″，-SO2-(CH2)r-OR13，  -SO2-(CH2)r-CONR′R″，  -(CH2)r-O-CO-R8，  -(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13，  -(CH2)r-N-(CH2)r-OR13，  -(CH2)r-CO-Z2-R13，  -(CH2)r-Z2-R13，或-亚烯基-CO2-(CH2)r-R13；
r在各种情况下独立地是1、2或3；
R12在各种情况下独立地选自具有至多12个碳原子、包含至少一个独立选自下列杂原子或杂基团的被取代或未被取代的杂环基：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂环基被至多3个独立选自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中所述酰基、烷基或烷氧羰基中的任一个具有至多12个碳原子；
R13在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基，或烷基，其任选被至少一个羟基取代，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R14在各种情况下独立选自杂环基、环烷基、或芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
Z2在各种情况下独立地选自：>NR10或O；
R′和R″在各种情况下独立地选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；和
R15和R16在各种情况下独立地选自：1)氢；2)具有至多12个碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13    ，    -CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，或-CO-NH-(CH2)r-OR13；
或R15和R16一起形成被取代或未被取代的环状部分，该环状部分包含至多12个碳原子，并且任选包含至少一个独立地选自下列的额外杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；其中任一被取代的环状部分被至多3个独立选自下列的取代基取代：1)羟基；2)烷基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13，  -CO2-(CH2)r-R13，  -CO(CH2)rO-R13，  -(CH2)r-CO2-R13，  -SO2R8，-SO2NR′R″，或-NR′R″；
其中-(CH2)r-连接基团在任何情况下，任选被至少一个独立选自羟基、氨基或具有至多3个碳原子的烷基取代。
在上面提供的式(Ia)的另一个方面，可以按照本处所注明的来选择该式的下列取代基，同时按照该式的上面公开内容来选择未指定的取代基：
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多4个碳原子；和
m是2或3。
在又一个方面，根据本发明的化合物可以包括具有下式的按照式(I)的苄胺化合物：
Figure A200580048913D00771
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
A选自被取代或未被取代的单环或双环部分，选自下列：
Figure A200580048913D00781
Figure A200580048913D00782
或
Figure A200580048913D00783
其中Ra在各种情况下独立地选自：1)卤素；羟基，或氰基；2)烷基或烷氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；和
p是0至3的整数，包括端值，如A结构所容许的或所要求的那样。在本发明的这个方面中，Ra基团作为双环部分的任一部分上的取代基的表述，用来表示所有可能的区域异构体，包括其中Ra基团与双环部分的任何一个环或两个环键合的区域异构体。
正如上述所提供式(Ia′)的这个方面所述，可以按照本处所注明的来选择该式中的下列取代基，同时，按照该式的上面公开内容选择未指定的取代基：
Z是N或CH；或ZR1R2部分是-C≡CR2。
在上面提供的式(Ia′)的又一个方面，可以按照本处所注明的来选择该式的下列取代基，同时按照该式的上面公开内容来选择未指定的取代基：
R1和R2独立地选自：1)氢；2)C1至C6烷基，即具有至多6个碳原子的烷基；3)C3至C6环烷基，即具有至多6个碳原子的环烷基；4)COR8；或5)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1或2；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；并且Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
或R1和R2一起形成被取代或未被取代的单环或双环部分，该单环或双环部分包含至多12个碳原子，并且任选包含1或2个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，或>NR10；其中环状部分上的任一任选取代基选自：1)C3至C6环烷基，即具有至多6个碳原子的环烷基；或2)C1至C2烷基，即具有至多2个碳原子的烷基。
在上面提供的式(Ia′)的又一个方面，可以按照本处所注明的来选择该式的下列取代基，同时按照该式的上面公开内容来选择未指定的取代基：
R3选自：1)氢或氰基；2)具有至多12个碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8；
其中当R3是烷基、芳基、杂环基或杂芳基时，R3任选被至多3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、具有至多12个碳原子的烷氧基、或R11；
R11独立地选自：
1)烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧羰基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
2)被取代或未被取代的杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂芳基或杂环基被至多3个独立选自下列的取代基取代：具有至多12个碳原子的烷基，或羟基；或
3)-CO-Z2-R13，  -CO-R12，  -CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13，  -NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13，  -Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13，  -O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14，  -O-R12-(CH2)r-R13，  -O-R14-CO-O-R13，  -O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R″  ，    -O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13  ，    -O-(CH2)r-CONR′R″  ，-O-(CH2)r-SR8  ，    -O-(CH2)r-CO2-R13  ，    -O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13  ，-O-(CH2)r-CONR′R″，  -O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13，  -O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R″，-SO2-(CH2)r-OR13，  -SO2-(CH2)r-CONR′R″，  -(CH2)r-O-CO-R8，  -(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13，  -(CH2)r-N-(CH2)r-OR13，  -(CH2)r-CO-Z2-R13，  -(CH2)r-Z2-R13，或-亚烯基-CO2-(CH2)r-R13；
r在各种情况下独立地是1、2或3；
R12在各种情况下独立地选自具有至多12个碳原子、包含至少一个独立选自下列杂原子或杂基团的被取代或未被取代的杂环基：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂环基被至多3个独立选自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中所述酰基、烷基或烷氧羰基中的任一个具有至多12个碳原子；
R13在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基，或烷基，其任选被至少一个羟基取代，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R14在各种情况下独立选自杂环基、环烷基、或芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
Z2在各种情况下独立地选自：>NR10或O；
R′和R″在各种情况下独立地选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；和
R15和R16在各种情况下独立地选自：1)氢；2)具有至多12个碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13    ，    -CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，或-CO-NH-(CH2)r-OR13；
或R15和R16一起形成被取代或未被取代的环状部分，该环状部分包含至多12个碳原子，并且任选包含至少一个独立地选自下列的额外(additional)杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；其中任一被取代的环状部分被至多3个独立选自下列的取代基取代：1)羟基；2)烷基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-CO2-R13，-SO2R8，-SO2NR′R″，或-NR′R″；和
其中-(CH2)r-连接基团在任何任何情况下，任选被至少一个独立选自羟基、氨基或具有至多3个碳原子的烷基取代。
在上面提供的式(Ia′)的另一个方面，可以按照本处所注明的来选择该式的下列取代基，同时按照该式的上面公开内容来选择未指定的取代基：
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，其任中的任何一个具有至多4个碳原子；和
m是2或3。
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00811
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，其中的任何一个都具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1或2；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)具有至多12个碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：  >O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；  或4)CO2R6，C(S)SR8，或C(S)NC(O)OR8；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，所述烷基或卤代烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自：1)卤素，羟基，或氰基；2)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；
p是0至3的整数，包括端值；
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
本发明的又一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
在另一个方面，本发明提供了按照式(I)的苄胺化合物和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00832
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自被取代或未被取代的基团，该基团选自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
在另一个方面，本发明提供了按照式(I)的苄胺化合物和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Ra选自甲基、乙基或甲氧基；和；
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
在另一个方面，本发明提供了按照式(I)的苄胺化合物和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00842
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，其中的任一个都具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1或2；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；且Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，所述烷基或卤代烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自：1)氢；2)烷基、卤代烷基、芳基或烷氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；
p是从0至2的整数，包括端值；
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
在另一个方面，本发明得到了按照式(I)的苄胺化合物和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00861
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Ra选自：1)氢；或2)烷基或芳基，所述烷基或芳基中的任一个具有至多12个碳原子；
Ra2选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；
Rb选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
还有另一个方面，本发明得到了按照式(I)的苄胺化合物和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00862
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Ra选自：1)氢，或2)烷基或芳基，所述烷基或芳基中的任一个具有至多12个碳原子；
Ra2选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；
R3选自被取代或未被取代的基团，该基团选自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
在另一个方面，本发明提供了按照式(I)的苄胺化合物和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00871
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
进一步方面，本发明得到了按照式(I)的苄胺化合物和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00872
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，
其中n在各种情况下是1、2或3；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或3)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，所述烷基或卤代烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；
p是0至3的整数，包括端值；
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
本发明的进一步方面得到了按照式(I)的苄胺化合物和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
在本发明的又一个方面中，本公开得到了按照式(I)的苄胺化合物和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00892
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自被取代或未被取代的基团，该基团选自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
在另一个方面，本发明提供了按照式(I)的苄胺化合物和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00901
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00902
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，其中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1或2；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；
p是0至3的整数，包括端值；
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
本发明的又一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
本发明的另一方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00922
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
在另一个方面，本发明提供了按照式(I)的苄胺化合物和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00931
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，其中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；且Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自：1)卤素，羟基，或氰基；或2)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；
p是0至3的整数，包括端值；
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
本发明的又一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00951
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
本发明的进一步方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
在另一个方面，本发明提供了按照式(I)的苄胺化合物和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00961
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00962
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，其中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自：1)卤素，羟基，或氰基；或2)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；
p是0至3的整数，包括端值；
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
本发明的又一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00981
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
本发明的进一步方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00982
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
在另一个方面，本发明提供了按照式(I)的苄胺化合物和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D00992
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，其中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；且Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自：1)卤素，羟基，或氰基；或2)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
本发明的又一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D01011
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
本发明的进一步方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D01012
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
在另一个方面，本发明提供了按照式(I)的苄胺化合物和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D01021
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Ra是氢或具有至多2个碳原子的烷基；
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；和
按照本文中所公开的结构(I)的取代基来选择未说明的的任一基团或取代基。
在本发明的另一方面，本发明提供了一些苄胺化合物类结构(genera)，每个是本文所公开的式(I)的亚类结构(subgenera)。这些类结构由下列通式代表：(II-1)，(IIa-1)，(IIb-1)，(III-1)，(IIIa-1)，(IIIb-1)，(IV-1)，(IVa-1)，(IVb-1)，(V-1)，(Va-1)，(Vb-1)，(VI-1)，(VIa-1)，(VIb-1)，(VII-1)，(VIIa-1)，(VIIb-1)，(VIII-1)，(VIIIa-1)，和(VIIIb-1)，如下面所举例说明，并且各自特征为：包括但不限于下列的各个取代基：Z，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，Ra，Rb，Rx等等。在此方面，在下面列表中提供了在每种情况下对于这些取代基的可能的选择，以及在以下进一步提供了在每种可能的选择中的各自定义，例如下面进一步提供的R1A、R1B、R1C和R1D的定义，所述定义对于R1是可能的选择。
下面的表中也提供了由下列通式代表的类结构：(II-1)，(IIa-1)，(IIb-1)，(III-1)，(IIIa-1)，(IIIb-1)，(IV-1)，(IVa-1)，(IVb-1)，(V-1)，(Va-1)，(Vb-1)，(VI-1)，(VIa-1)，(VIb-1)，(VII-1)，(VIIa-1)，(VIIb-1)，(VIII-1)，(VIIIa-1)和(VIIIb-1)。这些表将各个类结构按照亚类通式分类列表，这些亚类通式是由按照表中的取代基选择来定义的。例如，在表A中的通式(A-01)至(A-384)，适用于与该表相关的化合物，在这种情况下，适用于(II-1)、(III-1)、(IIIb-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和(VIII-1)，并且对于每个式(II-1)、(III-1)、(IIIb-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和(VIII-1)提供了384个不同的亚类结构。本发明对于这些化合物中的每一个都提供了制备这些化合物中的每一个的方法，和每一个化合物的用法。
由此，在这方面，取代基选择如下。至于在这些通式中的任何一个通式中没有明确说明的任何基团或取代基，可使用为通式(I)而提供的那些基团或取代基的定义。
Z可以选自ZA，ZB，或ZC。
R1可以选自R1A，R1B，R1C，或R1D。
R2可以选自R2A，R2B，R2C，或R2D。
R3可以选自R3A，R3B，R3C，或R3D。
R4可以选自R4A，R4B，或R4C。
R5可以选自R5A，R5B，或R5C。
R6可以选自R6A，R6B，R6C，R6D，或R6E。
R7可以选自R7A，R7B，R7C，R7D，或R7E。
R8可以选自R8A，R8B，或R8C。
R9可以选自R9A，R9B，R9C，或R9D。
R10可以选自R10A，R10B，或R10C。
Ra可以选自Ra1或Ra2。
Rb可以选自Rb1或Rb2。
Rx可以选自Rx1，Rx2，Rx3，或Rx4。
对于这些取代基选择中的每一个，提供了下列定义。
ZA是N或CH。
ZB是N。
ZC是CH。
R1A是：a)氢；或b)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基或氨基烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO.
R1B是被取代或未被取代的杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R1C是：a)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或b)(CHRx)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rx在各种情况下独立地选自烷基或烷氧基，或氢，所述烷基或烷氧基中的任一个具有至多12个碳原子；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；且Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
R1D和R2D一起形成被取代或未被取代的单环或双环部分，该单环或双环部分包含至多12个碳原子，并且除了Z之外，还任选包含1、2或3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R2A是：a)氢；或b)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基或氨基烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R2B是被取代或未被取代的杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R2C是：a)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或b)(CHRx)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rx在各种情况下独立地选自烷基或烷氧基，或氢，其中所述烷基或烷氧基中的任一个具有至多12个碳原子；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
R2D和R1D一起形成被取代或未被取代的单环或双环部分，该单环或双环部分包含至多12个碳原子，并且除了Z之外，还任选包含1、2或3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R3A是：a)氢或氰基；或2)具有至多12个碳原子的被取代或未被取代的烷基。
R3B是被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R3C是选自下列的被取代或未被取代的基团：CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8。
R3D是选自下列的被取代或未被取代的基团：4，5-二氢-噁唑基，四唑基，异噁唑基，吡啶基，嘧啶基，噁二唑基，噻唑基或噁唑基；其中R3D上的任一任选的取代基独立地选自下列：a)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或b)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基。
R4A是：a)卤素，氰基，或羟基；或b)烷基、环烷基、环烷氧基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
R4B是被取代或未被取代的芳基、芳烷基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂芳氧基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10。
R4C是：a)选自下列的被取代或未被取代的基团：CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或b)(CH2)qNR6R7，其中q是从0至5的整数，包括端值。
R5A是被取代或未被取代的烷氧基、卤代烷氧基或环烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
R5B是：a)被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或b)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R5C是羟基，NR6R7，CO2R6，COR8，或SO2R8。
R6A是氢。
R6B是烷基、环烷基、或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
R6C是被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
R6D是被取代或未被取代的杂环基，或被取代或未被取代的杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R6E和R7E一起形成具有3至7个环碳原子的被取代或未被取代的环状部分，并且除了R6E和R7E键合的氮原子之外，其任选包括1、2或3个独立选自下列的杂原子：>O，>N-，>S，或>NR10。
R7A是氢。
R7B是烷基、环烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
R7C是被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
R7D是被取代或未被取代的杂环基，或被取代或未被取代的杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R7E和R6E一起形成具有3至7个环碳原子的被取代或未被取代的环状部分，并且除了R6E和R7E键合的氮原子之外，其任选包括1、2或3个独立选自下列的杂原子：>O，>N-，>S，或>NR10。
R8A是：a)烷基、环烷基、或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或b)被取代或未被取代的芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R8B是烷基、环烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
R8C是被取代或未被取代的芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO。
R9A是具有至多12个碳原子的烷基。
R9B是具有至多8个碳原子的烷基。
R9C是具有至多6个碳原子的烷基。
R9D是具有至多4个碳原子的烷基。
R10A是氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
R10B是烷基、环烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
R10C芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
Ra1是卤素。
Ra2是烷基或烷氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
Rb1是具有至多12个碳原子的烷基。
Rb2是具有至多6个碳原子的烷基。
Rx1独立地是：1)烷基或烷氧基，其中的任一个具有至多12个碳原子；或2)氢。
Rx2是具有至多12个碳原子的烷基。
Rx3是具有至多12个碳原子的烷氧基。
Rx4是氢。
在下列通式所代表类结构的一方面：(II-1)，(IIa-1)，(IIb-1)，(III-1)，(IIIa-1)，(IIIb-1)，(IV-1)，(IVa-1)，(IVb-1)，(V-1)，(Va-1)，(Vb-1)，(VI-1)，(VIa-1)，(VIb-1)，(VII-1)，(VIIa-1)，(VIIb-1)，(VIII-1)，(VIIIa-1)和(VIIIb-1)，可以按照本文对于式(I)的具体说明来选择取代或任选取代的基团上的任何取代基。在下列通式所代表类结构的另一个方面：(II-1)，(IIa-1)，(IIb-1)，(III-1)，(IIIa-1)，(IIIb-1)，(IV-1)，(IVa-1)，(IVb-1)，(V-1)，(Va-1)，(Vb-1)，(VI-1)，(VIa-1)，(VIb-1)，(VII-1)，(VIIa-1)，(VIIb-1)，(VIII-1)，(VIIIa-1)和(VIIIb-1)，可以按照下列来选择取代或任选取代的基团上的任何取代基：
环A任选被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：1)卤素，氰基，或羟基；2)烷基，链烯基，炔基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，卤代烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，杂芳基或杂芳氧基(heteroarylaoxy)，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；4)(CH2)qNR6R7，其中q是0至5的整数，包括端值；或5)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是0至3的整数，包括端值；
当R1和R2不形成单环或双环部分时，R1和R2任选和独立地被1或2个独立选自下列的取代基取代：1)烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)卤素，氰基，或羟基；
当R1和R2一起形成单环或双环部分时，环状部分任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)卤素，氰基，或羟基；2)烷基，链烯基，炔基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，环烷基烷基，烷氧基烷基，环烷氧基，卤代烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，杂芳基或杂芳氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂芳氧基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；或3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或4)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是0至3的整数，包括端值；
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基、卤代烷基、芳基或环烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基；
R4和R5任选和独立地被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)卤素，羟基，氰基，氨基，或氧代；或2)烷基，链烯基，羧基，环烷基，芳基，杂环基，杂芳基，烷氧基，烷硫基，烷氧羰基，单烷基氨基或二烷基氨基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6、R7和R8任选和独立地被1或2个独立选自烷基、卤代烷基或芳基的取代基取代，其中的任何一个具有至多12个碳原子；和
m和p是从0至与R4和Ra分别键合部分的结构所容许的最大数的整数。在一方面，m可以是0至3的整数，包括端值。在另一个方面，p可以是0至3的整数，包括端值。
在这些选择和定义中，除非另有陈述，取代基上的碳原子数目是指基础化学部分上的碳原子，不包括任何任选取代基中的碳原子。除非另有陈述，取代基的大小列于取代基的定义中。
在下面的通式中，当在所给出的分子中出现一个以上取代基的具体选择时，例如当一个以上R4、Ra或Rb在所给出的分子中出现时，表中所选择的是指该取代基的出现情况之一，其中当该取代基再次出现时，其独立地按照本文所提供定义来选择。例如，当在式(II-1)中有一个以上Ra出现时，按照下面表中的式A-01，  Ra至少一种出现情况是Ra1，Ra的任何其它出现情况独立地选自Ra1和Ra2。
由此，根据本发明的各个方面，本公开提供了按照式(I)的苄胺化合物，其中该化合物具有下式：
或其任何组合；
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中R1、R2、R3、R4和Ra可以按照下列表选择，提供通式(A-01)至(A-384)，其适用于上面举例说明的化合物(II-1)、(III-1)、(IIIb-1)、(IV-1)、(V-1)、(VI-1)、(VII-1)和(VIII-1)。
表1.根据本发明的具有取代基R1、R2、R3、R4和Ra的化合物的取代基选择。
 
式           R1        R2          R3         R4         Ra         
A-01        R1A       R2A        R3A        R4A          Ra1       
A-02        R1B        R2A         R3A        R4A          Ra1        
A-03        R1C       R2A        R3A        R4A         Ra1        
A-04        R1D        R2A        R3A        R4A          Ra1        
A-05        R1A        R2B        R3A        R4A         Ra1       
A-06 R1B R2B R3A R4A Ra1
A-07        R1C        R2B        R3A        R4A          Ra1        
A-08        R1D       R2B        R3A        R4A          Ra1       
A-09        R1A        R2C      R3A        R4A         Ra1        
A-10 R1B R2C R3A R4A Ra1
A-11        R1C        R2C        R3A        R4A          Ra1        
A-12        R1D       R2C        R3A        R4A          Ra1       
A-13        R1A       R2D        R3A        R4A          Ra1       
A-14        R1B        R2D        R3A        R4A         Ra1        
A-15        R1C       R2D        R3A        R4A         Ra1    
A-16        R1D       R2D        R3A       R4A         Ra1         
A-17        R1A       R2A        R3B        R4A         Ra1        
A-18        R1B       R2A        R3B        R4A       Ra1        
A-19        R1C        R2A        R3B        R4A         Ra1        
A-20        R1D        R2A        R3B        R4A         Ra1        
A-21        R1A       R2B      R3B       R4A         Ra1       
A-22        R1B        R2B        R3B        R4A         Ra1       
A-23        R1C        R2B        R3B        R4A         Ra1       
A-24        R1D       R2B        R3B        R4A          Ra1        
A-25        R1A       R2C        R3B        R4A          Ra1        
A-26        R1B       R2C        R3B        R4A          Ra1        
A-27        R1C       R2C        R3B        R4A          Ra1       
A-28 R1D R2C R3B R4A Ra1
A-29        R1A        R2D       R3B        R4A          Ra1        
A-30        R1B        R2D     R3B        R4A          Ra1        
A-31        R1C        R2D     R3B        R4A          Ra1       
A-32        R1D        R2D        R3B        R4A          Ra1        
A-33        R1A        R2A        R3C        R4A          Ra1        
A-34        R1B        R2A        R3C        R4A          Ra1        
A-35        R1C        R2A       R3C       R4A          Ra1       
A-36        R1D        R2A        R3C        R4A          Ra1       
A-37        R1A       R2B       R3C        R4A          Ra1        
A-38        R1B        R2B       R3C       R4A          Ra1       
A-39     R1C       R2B        R3C        R4A         Ra1        
A-40        R1D       R2B        R3C       R4A          Ra1        
 
A-41        R1A       R2C        R3C        R4A        Ra1         
A-42         R1B        R2C        R3C       R4A        Ra1        
A-43        R1C        R2C        R3C      R4A        Ra1       
A-44        R1D        R2C        R3C        R4A        Ra1       
A-45        R1A       R2D        R3C        R4A        Ra1       
A-46        R1B        R2D        R3C        R4A        Ra1       
A-47        R1C       R2D        R3C        R4A        Ra1       
A-48 R1D R2D R3C R4A Ra1
A-49        R1A        R2A        R3D        R4A        Ra1       
A-50         R1B        R2A        R3D        R4A        Ra1         
A-51        R1C        R2A        R3D        R4A        Ra1       
A-52        R1D       R2A       R3D        R4A        Ra1      
A-53 R1A R2B R3D R4A Ra1
A-54 R1B R2B R3D R4A Ra1
A-55        R1C       R2B       R3D        R4A       Ra1       
A-56        R1D      R2B        R3D        R4A        Ra1        
A-57        R1A        R2C        R3D       R4A        Ra1        
A-58        R1B       R2C       R3D       R4A        Ra1        
A-59        R1C       R2C        R3D        R4A        Ra1        
A-60        R1D        R2C        R3D       R4A       Ra1       
A-61        R1A        R2D        R3D        R4A        Ra1       
A-62        R1B       R2D        R3D        R4A        Ra1         
A-63        R1C        R2D        R3D        R4A        Ra1        
A-64        R1D       R2D        R3D        R4A        Ra1        
A-65        R1A        R2A        R3A       R4B        Ra1        
A-66        R1B        R2A        R3A        R4B        Ra1       
A-67        R1C        R2A        R3A        R4B        Ra1        
A-68        R1D        R2A        R3A        R4B        Ra1       
A-69        R1A        R2B        R3A       R4B        Ra1       
A-70        R1B        R2B        R3A       R4B        Ra1       
A-71        R1C        R2B        R3A       R4B       Ra1        
A-72        R1D       R2B        R3A       R4B        Ra1       
A-73        R1A        R2C        R3A       R4B        Ra1       
A-74        R1B       R2C        R3A        R4B        Ra1        
A-75        R1C        R2C        R3A        R4B        Ra1       
A-76        R1D       R2C        R3A        R4B        Ra1        
A-77       R1A        R2D        R3A        R4B        Ra1        
A-78        R1B        R2D        R3A       R4B        Ra1        
A-79        R1C        R2D        R3A        R4B        Ra1       
A-80        R1D        R2D        R3A       R4B        Ra1        
A-81        R1A        R2A        R3B        R4B        Ra1        
A-82        R1B        R2A        R3B       R4B        Ra1        
A-83        R1C       R2A        R3B        R4B        Ra1        
A-84        R1D       R2A        R3B       R4B        Ra1        
 
A-85 R1A R2B R3B R4B Ra1
A-86        R1B       R2B        R3B        R4B        Ra1      
A-87        R1C        R2B       R3B       R4B        Ra1      
A-88        R1D       R2B        R3B        R4B        Ra1      
A-89        R1A        R2C       R3B       R4B        Ra1      
A-90        R1B       R2C        R3B        R4B         Ra1    
A-91        R1C       R2C        R3B        R4B       Ra1      
A-92        R1D       R2C       R3B        R4B        Ra1      
A-93        R1A        R2D        R3B       R4B        Ra1    
A-94        R1B        R2D        R3B        R4B        Ra1    
A-95        R1C       R2D        R3B        R4B        Ra1      
A-96        R1D        R2D        R3B        R4B        Ra1      
A-97        R1A        R2A       R3C        R4B        Ra1    
A-98        R1B       R2A       R3C        R4B        Ra1    
A-99        R1C       R2A        R3C        R4B        Ra1      
A-100       R1D        R2A        R3C        R4B        Ra1      
A-101       R1A       R2B        R3C       R4B        Ra1      
A-102       R1B       R2B        R3C        R4B        Ra1      
A-103       R1C        R2B        R3C        R4B        Ra1      
A-104       R1D       R2B        R3C        R4B       Ra1    
A-105       R1A       R2C        R3C        R4B        Ra1      
A-106       R1B        R2C        R3C        R4B        Ra1      
A-107       R1C        R2C       R3C        R4B        Ra1    
A-108       R1D        R2C        R3C       R4B       Ra1    
A-109        R1A        R2D        R3C        R4B        Ra1      
A-110       R1B       R2D        R3C        R4B        Ra1      
A-111       R1C       R2D        R3C        R4B        Ra1    
A-112       R1D       R2D        R3C        R4B        Ra1    
A-113       R1A        R2A        R3D        R4B        Ra1       
A-114       R1B        R2A        R3D        R4B        Ra1    
A-115       R1C        R2A        R3D        R4B        Ra1      
A-116       R1D        R2A       R3D        R4B       Ra1      
A-117       R1A       R2B        R3D        R4B        Ra1      
A-118       R1B       R2B        R3D       R4B        Ra1      
A-119 R1C R2B R3D R4B Ra1
A-120       R1D       R2B        R3D        R4B        Ra1      
A-121 R1A R2C R3D R4B Ra1
A-122 R1B R2C R3D R4B Ra1
A-123       R1C       R2C       R3D       R4B       Ra1    
A-124       R1D        R2C        R3D        R4B        Ra1    
A-125       R1A     R2D        R3D        R4B       Ra1    
A-126       R1B        R2D       R3D        R4B        Ra1    
A-127       R1C       R2D        R3D        R4B        Ra1    
A-128 R1D R2D R3D R4B Ra1
 
A-129        R1A        R2A        R3A        R4C        Ra1        
A-130       R1B        R2A        R3A        R4C        Ra1       
A-131       R1C        R2A        R3A        R4C        Ra1       
A-132       R1D        R2A        R3A        R4C        Ra1       
A-133       R1A        R2B        R3A        R4C        Ra1       
A-134       R1B        R2B        R3A        R4C        Ra1        
A-135       R1C       R2B        R3A        R4C        Ra1        
A-136       R1D       R2B        R3A        R4C       Ra1        
A-137       R1A       R2C        R3A        R4C        Ra1       
A-138       R1B       R2C        R3A        R4C        Ra1       
A-139       R1C       R2C        R3A        R4C        Ra1       
A-140       R1D        R2C        R3A        R4C        Ra1        
A-141       R1A       R2D        R3A        R4C        Ra1        
A-142       R1B       R2D        R3A       R4C        Ra1       
A-143       R1C       R2D        R3A       R4C        Ra1        
A-144       R1D        R2D        R3A        R4C        Ra1        
A-145       R1A       R2A        R3B       R4C        Ra1       
A-146       R1B        R2A        R3B        R4C        Ra1       
A-147       R1C        R2A        R3B        R4C        Ra1        
A-148       R1D       R2A        R3B       R4C       Ra1       
A-149       R1A       R2B        R3B        R4C        Ra1       
A-150       R1B       R2B        R3B       R4C        Ra1         
A-151       R1C       R2B        R3B       R4C        Ra1      
A-152       R1D       R2B        R3B        R4C        Ra1        
A-153       R1A        R2C        R3B       R4C        Ra1        
A-154       R1B        R2C        R3B       R4C       Ra1       
A-155       R1C        R2C        R3B        R4C        Ra1        
A-156       R1D        R2C        R3B        R4C        Ra1        
A-157       R1A        R2D        R3B        R4C        Ra1        
A-158       R1B        R2D        R3B        R4C        Ra1        
A-159       R1C        R2D        R3B       R4C        Ra1        
A-160       R1D        R2D        R3B        R4C        Ra1        
A-161       R1A        R2A        R3C        R4C        Ra1        
A-162       R1B       R2A       R3C        R4C        Ra1        
A-163       R1C        R2A        R3C        R4C        Ra1        
A-164       R1D        R2A        R3C        R4C        Ra1        
A-165 R1A R2B R3C R4C Ra1
A-166       R1B       R2B        R3C       R4C        Ra1        
A-167       R1C        R2B       R3C        R4C        Ra1       
A-168       R1D        R2B        R3C        R4C        Ra1        
A-169       R1A        R2C        R3C        R4C        Ra1       
A-170       R1B        R2C        R3C        R4C        Ra1       
A-171       R1C        R2C       R3C        R4C        Ra1        
A-172       R1D        R2C        R3C        R4C        Ra1       
 
A-173       R1A       R2D         R3C        R4C        Ra1          
A-174       R1B       R2D        R3C        R4C        Ra1          
A-175       R1C       R2D        R3C       R4C        Ra1          
A-176       R1D       R2D        R3C        R4C        Ra1         
A-177       R1A       R2A        R3D        R4C        Ra1         
A-178       R1B       R2A        R3D        R4C        Ra1         
A-179       R1C       R2A        R3D        R4C        Ra1         
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A-181       R1A        R2B        R3D        R4C        Ra1         
A-182       R1B        R2B        R3D       R4C        Ra1          
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A-186       R1B       R2C        R3D        R4C       Ra1         
A-187       R1C        R2C        R3D        R4C        Ra1          
A-188       R1D       R2C        R3D       R4C        Ra1          
A-189       R1A       R2D        R3D        R4C        Ra1         
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A-196       R1D       R2A        R3A        R4A        Ra2          
A-197       R1A        R2B       R3A        R4A        Ra2          
A-198       R1B        R2B       R3A        R4A        Ra2          
A-199       R1C       R2B        R3A        R4A        Ra2         
A-200       R1D        R2B        R3A        R4A       Ra2          
A-201       R1A        R2C        R3A       R4A        Ra2          
A-202       R1B       R2C        R3A        R4A        Ra2          
A-203       R1C        R2C        R3A        R4A        Ra2          
A-204       R1D        R2C        R3A        R4A        Ra2          
A-205 R1A R2D R3A R4A Ra2
A-206       R1B        R2D        R3A        R4A        Ra2         
A-207       R1C        R2D        R3A        R4A       Ra2          
A-208       R1D        R2D        R3A        R4A        Ra2           
A-209       R1A        R2A        R3B        R4A        Ra2          
A-210 R1B R2A R3B R4A Ra2
A-211       R1C       R2A       R3B        R4A        Ra2          
A-212       R1D       R2A        R3B       R4A        Ra2         
A-213       R1A       R2B        R3B        R4A        Ra2          
A-214 R1B R2B R3B R4A Ra2
A-215       R1C       R2B        R3B       R4A        Ra2         
A-216       R1D       R2B        R3B       R4A         Ra2          
 
A-217        R1A       R2C        R3B       R4A     Ra2      
A-218       R1B       R2C        R3B        R4A     Ra2      
A-219 R1C R2C R3B R4A Ra2
A-220 R1D R2C R3B R4A Ra2
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A-222       R1B        R2D        R3B        R4A     Ra2      
A-223       R1C       R2D        R3B       R4A     Ra2    
A-224       R1D         R2D        R3B        R4A     Ra2       
A-225       R1A        R2A        R3C        R4A     Ra2      
A-226       R1B        R2A        R3C        R4A     Ra2      
A-227       R1C        R2A        R3C        R4A     Ra2      
A-228       R1D        R2A        R3C        R4A     Ra2      
A-229       R1A       R2B        R3C       R4A     Ra2       
A-230 R1B R2B R3CR3C       R4A Ra2
A-231       R1C       R2B        R3C       R4A     Ra2      
A-232 R1D R2B R3C       R4A Ra2
A-233       R1A       R2C        R3C        R4A     Ra2      
A-234       R1B        R2C        R3C        R4A     Ra2      
A-235       R1C        R2C       R3C        R4A       Ra2      
A-236       R1D       R2C        R3C       R4A     Ra2      
A-237       R1A        R2D        R3C        R4A     Ra2      
A-238       R1B        R2D       R3C        R4A     Ra2      
A-239       R1C       R2D        R3C        R4A     Ra2      
A-240       R1D       R2D        R3C        R4A     Ra2      
A-241       R1A        R2A        R3D        R4A     Ra2    
A-242       R1B       R2A        R3D        R4A     Ra2      
A-243       R1C       R2A        R3D        R4A     Ra2      
A-244       R1D        R2A        R3D        R4A     Ra2      
A-245       R1A        R2B        R3D       R4A     Ra2      
A-246       R1B       R2B        R3D        R4A     Ra2    
A-247       R1C       R2B        R3D        R4A     Ra2      
A-248       R1D        R2B        R3D        R4A     Ra2      
A-249       R1A       R2C       R3D       R4A     Ra2      
A-250       R1B        R2C        R3D        R4A     Ra2      
A-251       R1C       R2C        R3D        R4A     Ra2      
A-252       R1D       R2C        R3D        R4A     Ra2      
A-253       R1A        R2D        R3D        R4A     Ra2      
A-254       R1B       R2D        R3D        R4A     Ra2      
A-255       R1C        R2D       R3D        R4A     Ra2      
A-256       R1D       R2D        R3D        R4A     Ra2      
A-257       R1A       R2A        R3A        R4B     Ra2      
A-258       R1B        R2A        R3A       R4B     Ra2      
A-259       R1C        R2A        R3A        R4B     Ra2      
A-260       R1D        R2A        R3A        R4B     Ra2      
 
A-261       R1A       R2B        R3A        R4B        Ra2      
A-262 R1B R2B R3A R4B Ra2
A-263 R1C R2B R3A R4B Ra2
A-264       R1D        R2B        R3A      R4B       Ra2    
A-265       R1A        R2C       R3A        R4B        Ra2      
A-266       R1B       R2C        R3A       R4B       Ra2      
A-267 R1C R2C R3A R4B Ra2
A-268       R1D        R2C       R3A        R4B        Ra2      
A-269       R1A        R2D        R3A        R4B         Ra2       
A-270       R1B        R2D        R3A        R4B        Ra2      
A-271       R1C       R2D        R3A        R4B        Ra2      
A-272       R1D        R2D       R3A        R4B        Ra2      
A-273       R1A       R2A        R3B        R4B        Ra2      
A-274       R1B       R2A        R3B        R4B        Ra2    
A-275       R1C       R2A       R3B        R4B        Ra2      
A-276       R1D        R2A        R3B        R4B       Ra2      
A-277       R1A       R2B       R3B        R4B        Ra2      
A-278       R1B        R2B        R3B        R4B       Ra2      
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A-285       R1A        R2D        R3B        R4B        Ra2      
A-286       R1B       R2D        R3B        R4B        Ra2       
A-287       R1C        R2D        R3B       R4B        Ra2      
A-288 R1D R2D R3B R4B Ra2
A-289       R1A       R2A        R3C       R4B        Ra2    
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A-292       R1D       R2A        R3C        R4B       Ra2    
A-293       R1A        R2B        R3C        R4B        Ra2    
A-294       R1B        R2B       R3C       R4B        Ra2    
A-295       R1C        R2B        R3C        R4B         Ra2      
A-296       R1D       R2B        R3C       R4B        Ra2      
A-297       R1A        R2C        R3C        R4B       Ra2      
A-298 R1B R2C R3C R4B Ra2
A-299       R1C        R2C        R3C        R4B       Ra2      
A-300 R1D R2C R3C R4B Ra2
A-301       R1A       R2D       R3C        R4B       Ra2      
A-302       R1B       R2D        R3C       R4B        Ra2      
A-303 R1C R2D R3C R4B Ra2
A-304 R1D R2D R3C R4B Ra2
 
A-305       R1A        R2A        R3D        R4B        Ra2        
A-306       R1B        R2A        R3D        R4B        Ra2         
A-307       R1C       R2A        R3D        R4B        Ra2       
A-308       R1D       R2A        R3D        R4B        Ra2        
A-309       R1A       R2B        R3D        R4B        Ra2        
A-310       R1B       R2B        R3D        R4B        Ra2        
A-311 R1C R2B R3D R4B Ra2
A-312       R1D       R2B        R3D        R4B        Ra2        
A-313       R1A       R2C        R3D        R4B        Ra2         
A-314       R1B       R2C        R3D        R4B        Ra2        
A-315       R1C        R2C        R3D        R4B        Ra2        
A-316       R1D        R2C        R3D        R4B        Ra2        
A-317       R1A        R2D        R3D        R4B        Ra2        
A-318       R1B       R2D        R3D        R4B        Ra2        
A-319       R1C       R2D        R3D        R4B        Ra2        
A-320 R1D R2D R3D R4B Ra2
A-321       R1A        R2A        R3A        R4C        Ra2        
A-322       R1B       R2A        R3A        R4C        Ra2        
A-323 R1C R2A R3A R4C Ra2
A-324       R1D        R2A        R3A        R4C        Ra2       
A-325 R1A R2B R3A R4C Ra2
A-326       R1B        R2B        R3A        R4C        Ra2       
A-327       R1C        R2B        R3A        R4C        Ra2        
A-328 R1D R2B R3A R4C Ra2    
A-329       R1A        R2C        R3A        R4C        Ra2        
A-330       R1B        R2C        R3A        R4C        Ra2        
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A-332       R1D        R2C        R3A        R4C       Ra2        
A-333       R1A        R2D        R3A        R4C        Ra2        
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A-335       R1C       R2D       R3A        R4C       Ra2        
A-336       R1D       R2D        R3A        R4C        Ra2        
A-337       R1A       R2A        R3B       R4C        Ra2        
A-338       R1B       R2A        R3B       R4C        Ra2        
A-339       R1C        R2A       R3B        R4C        Ra2
 
A-349       R1A       R2D        R3B        R4C        Ra2      
A-350       R1B       R2D        R3B       R4C        Ra2      
A-351       R1C       R2D        R3B        R4C        Ra2     
A-352       R1D        R2D        R3B        R4C        Ra2     
A-353       R1A       R2A        R3C        R4C       Ra2      
A-354       R1B        R2A        R3C        R4C        Ra2      
A-355       R1C        R2A        R3C        R4C        Ra2      
A-356       R1D        R2A         R3C        R4C        Ra2    
A-357       R1A        R2B        R3C        R4C        Ra2    
A-358       R1B       R2B        R3C        R4C        Ra2      
A-359       R1C        R2B        R3C        R4C        Ra2      
A-360       R1D       R2B        R3C        R4C        Ra2      
A-361       R1A       R2C        R3C        R4C        Ra2      
A-362       R1B        R2C        R3C        R4C        Ra2     
A-363       R1C        R2C        R3C        R4C        Ra2       
A-364       R1D       R2C        R3C        R4C        Ra2      
A-365       R1A        R2D        R3C        R4C        Ra2      
A-366       R1B       R2D        R3C        R4C       Ra2      
A-367       R1C       R2D        R3C       R4C        Ra2    
A-368       R1D        R2D        R3C        R4C       Ra2      
A-369       R1A       R2A        R3D        R4C       Ra2      
A-370       R1B       R2A        R3D        R4C        Ra2      
A-371       R1C        R2A        R3D        R4C        Ra2    
A-372       R1D        R2A        R3D       R4C        Ra2    
A-373       R1A       R2B        R3D        R4C        Ra2    
A-374       R1B        R2B        R3D        R4C       Ra2      
A-375       R1C       R2B        R3D        R4C      Ra2      
A-376       R1D        R2B       R3D        R4C       Ra2      
A-377       R1A        R2C        R3D        R4C       Ra2  
A-378       R1B       R2C       R3D       R4C        Ra2      
A-379       R1C       R2C       R3D        R4C        Ra2    
A-380       R1D        R2C        R3D        R4C        Ra2    
A-381       R1A        R2D        R3D        R4C       Ra2    
A-382 R1B R2D R3D R4C Ra2
A-383       R1C        R2D        R3D        R4C        Ra2    
A-384       R1D        R2D        R3D        R4C      Ra2      
根据本发明的进一步方面，本公开提供了按照式(I)的苄胺化合物，其中该化合物具有下式：
Figure A200580048913D01191
或其任何组合；
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，  其中R1、R2、Ra和Rb可以按照下列表选择，提供通式(B-01)至(B-64)，其适用于上面举例说明的化合物(IIa-1)、(VIa-1)、(VIIa-1)、和(VIIIa-1)。
表2.根据本发明具有取代基R1、R2、Ra和Rb的化合物的取代基选择。
 
式         R1         R2         Ra        Rb        
B-01     R1A        R2A        Ra1       Rb1       
B-02     R1B       R2A        Ra1     Rb1      
B-03     R1C     R2A        Ra1      Rb1      
B-04     R1D        R2A        Ra1     Rb1    
B-05 R1A R2B Ra1 Rb1
B-06     R1B     R2B        Ra1       Rb1     
B-07     R1C       R2B        Ra1       Rb1    
 
B-08     R1D        R2B        Ra1     Rb1        
B-09     R1A        R2C        Ra1     Rb1        
B-10 R1B R2C Ra1 Rb1
B-11     R1C        R2C       Ra1     Rb1        
B-12     R1D        R2C        Ra1     Rb1         
B-13     R1A        R2D        Ra1     Rb1       
B-14 R1B R2D Ra1 Rb1
B-15 R1C R2D Ra1 Rb1
B-16     R1D       R2D        Ra1       Rb1       
B-17       R1A        R2A        Ra2       Rb1        
B-18       R1B        R2A        Ra2       Rb1        
B-19     R1C        R2A        Ra2     Rb1        
B-20     R1D        R2A        Ra2       Rb1        
B-21     R1A       R2B       Ra2     Rb1        
B-22     R1B       R2B       Ra2       Rb1       
B-23     R1C        R2B       Ra2        Rb1       
B-24     R1D      R2B        Ra2       Rb1       
B-25     R1A       R2C        Ra2       Rb1        
B-26     R1B       R2C      Ra2       Rb1       
B-27     R1C       R2C      Ra2       Rb1      
B-28     R1D        R2C        Ra2       Rb1        
B-29     R1A        R2D       Ra2      Rb1        
B-30     R1B        R2D        Ra2       Rb1        
B-31     R1C        R2D       Ra2       Rb1      
B-32     R1D      R2D        Ra2     Rb1        
B-33     R1A        R2A        Ra1     Rb2         
B-34     R1B        R2A        Ra1     Rb2         
B-35     R1C       R2A        Ra1       Rb2         
B-36     R1D       R2A        Ra1      Rb2         
B-37     R1A       R2B        Ra1     Rb2       
B-38     R1B       R2B        Ra1     Rb2         
B-39     R1C        R2B        Ra1       Rb2         
B-40     R1D        R2B        Ra1     Rb2       
B-41     R1A      R2C        Ra1       Rb2       
B-42     R1B        R2C        Ra1       Rb2         
B-43     R1C        R2C      Ra1       Rb2         
B-44     R1D       R2C      Ra1     Rb2         
B-45     R1A        R2D        Ra1       Rb2       
B-46     R1B        R2D        Ra1       Rb2        
B-47     R1C      R2D        Ra1     Rb2         
B-48     R1D        R2D      Ra1       Rb2         
B-49     R1A        R2A        Ra2       Rb2         
B-50     R1B        R2A        Ra2       Rb2       
B-51     R1C        R2A        Ra2       Rb2         
 
B-52     R1D      R2A        Ra2        Rb2      
B-53     R1A      R2B        Ra2       Rb2      
B-54     R1B      R2B        Ra2       Rb2    
B-55     R1C      R2B        Ra2       Rb2      
B-56     R1D        R2B       Ra2       Rb2       
B-57     R1A       R2C        Ra2        Rb2    
B-58     R1B      R2C        Ra2       Rb2    
B-59 R1C R2C Ra2 Rb2
B-60     R1D        R2C       Ra2       Rb2     
B-61     R1A     R2D        Ra2       Rb2     
B-62     R1B      R2D        Ra2       Rb2     
B-63     R1C       R2P        Ra2       Rb2       
B-64     R1D      R2D     Ra2       Rb2      
根据本发明的各个方面，本公开提供了按照式(I)的苄胺化合物，其中该化合物具有下式：
Figure A200580048913D01211
Figure A200580048913D01212
或其任何组合；
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，  其中R1、R2、R3和Ra可以按照下列表选择，提供通式(C-01)至(C-128)，其适用于上面举例说明的化合物(IIb-1)、(VIb-1)、(VIIb-1)、和(VIIIb-1)。
表3.根据本发明具有取代基R1、R2、R3和Ra的化合物的取代基选择。
 
式         R1         R2         R3         Ra       
C-01 R1A R2A R3A Ra1
C-02 R1B R2A R3A Ra1
C-03     R1C        R2A        R3A        Ra1    
C-04     R1D        R2A        R3A        Ra1      
C-05     R1A        R2B        R3A        Ra1      
C-06     R1B        R2B        R3A        Ra1    
C-07     R1C       R2B        R3A        Ra1      
C-08     R1D      R2B       R3A       Ra1      
C-09     R1A       R2C       R3A        Ra1    
C-10 R1B R2C R3A Ra1
C-11     R1C        R2C        R3A        Ra1      
C-12 R1D R2C R3A Ra1
C-13     R1A        R2D        R3A        Ra1    
C-14     R1B        R2D      R3A      Ra1      
C-15     R1C       R2D        R3A        Ra1      
C-16 R1D R2D R3A Ra1
C-17     R1A        R2A        R3B        Ra1      
C-18     R1B        R2A        R3B        Ra1    
C-19     R1C       R2A        R3B        Ra1    
C-20     R1D       R2A        R3B        Ra1      
C-21     R1A        R2B        R3B        Ra1       
C-22     R1B      R2B        R3B        Ra1     
C-23     R1C      R2B        R3B        Ra1      
C-24     R1D        R2B        R3B        Ra1      
C-25     R1A        R2C        R3B        Ra1      
C-26     R1B       R2C        R3B        Ra1    
C-27     R1C      R2C       R3B        Ra1      
C-28     R1D        R2C        R3B        Ra1      
C-29     R1A        R2D        R3B       Ra1      
C-30     R1B     R2D        R3B        Ra1    
C-31     R1C       R2D      R3B        Ra1    
C-32     R1D        R2D        R3B        Ra1      
C-33     R1A        R2A        R3C        Ra1      
C-34     R1B        R2A        R3C        Ra1      
 
C-35 R1C R2A R3C Ra1
C-36 R1D R2A R3C Ra1
C-37     R1A      R2B        R3C        Ra1    
C-38 R1B R2B R3C Ra1
C-39     R1C     R2B        R3C        Ra1    
C-40 R1D R2B R3C Ra1
C-41     R1A      R2C        R3C        Ra1    
C-42     R1B        R2C        R3C        Ra1    
C-43     R1C      R2C       R3C        Ra1    
C-44     R1D     R3C      R3C        Ra1      
C-45 R1A R2D R3C Ra1
C-46     R1B      R2D       R3C        Ra1    
C-47 R1C R2D R3C Ra1
C-48 R1D R2D R3C Ra1
C-49     R1A        R2A        R3D       Ra1    
C-50     R1B     R2A       R3D        Ra1    
C-51     R1C        R2A        R3D        Ra1    
C-52 R1D R2A R3D Ra1
C-53     R1A        R2B        R3D        Ra1      
C-54     R1B        R2B        R3D        Ra1      
C-55     R1C        R2B        R3D        Ra1      
C-56     R1D        R2B       R3D        Ra1      
C-57     R1A        R2C        R3D        Ra1      
C-58     R1B      R2C       R3D       Ra1    
C-59     R1C        R2C        R3D        Ra1    
C-60     R1D        R2C        R3D        Ra1      
C-61     R1A        R2D        R3D        Ra1      
C-62     R1B        R2D        R3D        Ra1    
C-63     R1C        R2D       R3D        Ra1    
C-64     R1D        R2D       R3D       Ra1    
C-65     R1A      R2A        R3A        Ra1    
C-66     R1B      R2A        R3A        Ra2      
C-67     R1C       R2A        R3A        Ra2    
C-68     R1D        R2A        R3A        Ra2      
C-69     R1A       R2B        R3A        Ra2      
C-70     R1B      R2B        R3A        Ra2      
C-71     R1C        R2B       R3A       Ra2      
C-72     R1D        R2B        R3A        Ra2      
C-73     R1A        R2C        R3A        Ra2      
C-74     R1B        R2C        R3A        Ra2      
C-75     R1C        R2C        R3A        Ra2      
C-76     R1D        R2C       R3A       Ra2      
C-77     R1A       R2D        R3A        Ra2      
C-78 R1B R2D R3A Ra2
 
C-79        R1C       R2D        R3A        Ra2      
C-80        R1D        R2D        R3A        Ra2      
C-81        R1A        R2A        R3B        Ra2       
C-82        R1B        R2A        R3B        Ra2      
C-83        R1C        R2A        R3B        Ra2      
C-84        R1D       R2A        R3B        Ra2      
C-85        R1A        R2B        R3B        Ra2      
C-86        R1B       R2B        R3B        Ra2      
C-87        R1C        R2B        R3B        Ra2      
C-88        R1D        R2B        R3B        Ra2      
C-89        R1A        R2C        R3B        Ra2    
C-90        R1B      R2C        R3B        Ra2      
C-91        R1C      R2C        R3B        Ra2      
C-92        R1D       R2C     R3B        Ra2      
C-93        R1A       R2D        R3B        Ra2      
C-94        R1B       R2D        R3B     Ra2       
C-95        R1C     R2D        R3B        Ra2      
C-96        R1D       R2D        R3B        Ra2    
C-97        R1A       R2A        R3C        Ra2      
C-98        R1B        R2A        R3C        Ra2      
C-99        R1C        R2A        R3C        Ra2      
C-100       R1D       R2A       R3C        Ra2    
C-101       R1A      R2B        R3C     Ra2      
C-102       R1B        R2B        R3C        Ra2    
C-103       R1C      R2B        R3C        Ra2      
C-104       R1D        R2B        R3C        Ra2      
C-105       R1A       R2C        R3C        Ra2      
C-106       R1B        R2C        R3C        Ra2      
C-107       R1C      R2C        R3C        Ra2      
C-108       R1D        R2C        R3C        Ra2      
C-109       R1A       R2D        R3C        Ra2      
C-110       R1B        R2D       R3C        Ra2     
C-111       R1C        R2D        R3C        Ra2      
C-112       R1D     R2D        R3C      Ra2        
C-113       R1A      R2A      R3D        Ra2      
C-114       R1B        R2A        R3D        Ra2      
C-115       R1C        R2A        R3D        Ra2      
C-116       R1D       R2A       R3D        Ra2      
C-117       R1A       R2B       R3D        Ra2      
C-118 R1B R2B R3D Ra2
C-119 R1C R2B R3D Ra2
C-120       R1D        R2B       R3D       Ra2      
C-121       R1A        R2C        R3D        Ra2      
C-122       R1B        R2C        R3D        Ra2    
 
C-123       R1C       R2C        R3D        Ra2     
C-124       R1D        R2C        R3D        Ra2     
C-125       R1A        R2D        R3D        Ra2       
C-126       R1B      R2D      R3D        Ra2       
C-127       R1C        R2D      R3D      Ra2       
C-128       R1D       R2D       R3D        Ra2    
根据本发明的进一步方面，本公开提供了按照式(I)的苄胺化合物，其中该化合物具有下式：
Figure A200580048913D01251
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，  其中R1、R2、R4、Ra和Rb可以按照下列表选择，提供通式(D-01)至(D-192)，其适用于上面举例说明的化合物(IIIa-1)。
表4.根据本发明具有取代基R1、R2、R4、Ra和Rb的化合物的取代基选择。
 
式         R1         R2         R4         Ra        Rb        
D-01     R1A      R2A        R4A        Ra1     Rb1     
D-02     R1B        R2A        R4A        Ra1     Rb1      
D-03 R1C R2A R4A Ra1 Rb1
D-04     R1D        R2A        R4A        Ra1       Rb1      
D-05     R1A      R2B       R4A      Ra1       Rb1       
D-06     R1B        R2B       R4A        Ra1     Rb1      
D-07 R1C R2B R4A Ra1 Rb1
D-08     R1D      R2B        R4A      Ra1     Rb1      
D-09     R1A        R2C        R4A        Ra1       Rb1     
D-10     R1B      R2C      R4A      Ra1       Rb1      
D-11     R1C       R2C        R4A        Ra1      Rb1     
D-12     R1D       R2C        R4A        Ra1      Rb1      
D-13     R1A        R2D        R4A        Ra1     Rb1      
 
D-14            R1B        R2D        R4A        Ra1           Rb1      
D-15            R1C        R2D        R4A      Ra1          Rb1     
D-16            R1D        R2D        R4A        Ra1           Rb1     
D-17            R1A        R2A        R4B        Ra1           Rb1     
D-18            R1B R2A        R4B        Ra1           Rb1     
D-19            R1C        R2A        R4B        Ra1            Rb1     
D-20            R1D        R2A        R4B        Ra1           Rb1     
D-21            R1A       R2B        R4B        Ra1          Rb1      
D-22            R1B     R2B        R4B        Ra1         Rb1     
D-23            R1C        R2B        R4B        Ra1         Rb1      
D-24            R1D R2B        R4B        Ra1         Rb1      
D-25            R1A        R2C        R4B        Ra1           Rb1      
D-26            R1B        R2C      R4B        Ra1         Rb1      
D-27            R1C       R2C        R4B        Ra1         Rb1      
D-28            R1D       R2C        R4B      Ra1          Rb1      
D-29            R1A       R2D        R4B        Ra1           Rb1      
D-30            R1B        R2D        R4B        Ra1         Rb1      
D-31            R1C        R2D       R4B      Ra1           Rb1      
D-32 R1D R2D R4B Ra1 Rb1
D-33            R1A        R2A        R4C        Ra1          Rb1      
D-34            R1B       R2A        R4C       Ra1           Rb1     
D-35            R1C      R2A        R4C      Ra1          Rb1     
D-36            R1D        R2A        R4C        Ra1           Rb1      
D-37 R1A R2B R4C Ra1 Rb1
D-38 R1B R2B R4C Ra1 Rb1
D-39            R1C        R2B       R4C      Ra1           Rb1      
D-40            R1D       R2B        R4C        Ra1         Rb1     
D-41            R1A       R2C        R4C        Ra1           Rb1     
D-42 R1B R2C R4C Ra1 Rb1
D-43            R1C        R2C        R4C      Ra1           Rb1      
D-44            R1D        R2C        R4C        Ra1           Rb1      
D-45            R1A      R2D       R4C       Ra1           Rb1     
D-46            R1B      R2D       R4C        Ra1           Rb1      
D-47            R1C       R2D        R4C        Ra1           Rb1     
D-48            R1D        R2D        R4C        Ra1           Rb1      
D-49            R1A        R2A        R4A        Ra2           Rb1     
D-50            R1B        R2A        R4A        Ra2           Rb1      
D-51            R1C       R2A        R4A        Ra2           Rb1      
D-52          R1D        R2A        R4A        Ra2        Rb1     
D-53            R1A       R2B        R4A        Ra2           Rb1      
D-54            R1B        R2B        R4A        Ra2           Rb1      
D-55            R1C       R2B        R4A        Ra2           Rb1     
D-56            R1D        R2B      R4A        Ra2           Rb1       
D-57            R1A      R2C      R4A        Ra2           Rb1    
 
D-58        R1B        R2C        R4A        Ra2       Rb1       
D-59        R1C        R2C        R4A         Ra2       Rb1     
D-60        R1D        R2C        R4A         Ra2       Rb1       
D-61        R1A        R2D        R4A        Ra2       Rb1     
D-62        R1B       R2D        R4A        Ra2       Rb1     
D-63        R1C       R2D        R4A        Ra2        Rb1     
D-64 R1D R2D R4A Ra2 Rb1
D-65        R1A        R2A        R4B        Ra2        Rb1      
D-66        R1B        R2A        R4B        Ra2       Rb1      
D-67        R1C       R2A         R4B        Ra2         Rb1      
D-68        R1D        R2A        R4B        Ra2     Rb1     
D-69        R1A        R2B       R4B        Ra2       Rb1      
D-70 R1B R2B R4B Ra2 Rb1
D-71        R1C       R2B        R4B        Ra2       Rb1      
D-72        R1D        R2B       R4B       Ra2       Rb1     
D-73        R1A        R2C        R4B        Raa2        Rb1      
D-74 R1B R2C R4B Raa2 Rb1
D-75        R1C        R2C        R4B       Ra2       Rb1     
D-76        R1D        R2C         R4B        Ra2        Rb1      
D-77        R1A       R2D        R4B       Ra2       Rb1     
D-78        R1B        R2D       R4B        Ra2       Rb1     
D-79        R1C       R2D       R4B        Ra2       Rb1      
D-80        R1D      R2D       R4B        Ra2       Rb1     
D-81        R1A        R2A        R4C        Ra2      Rb1      
D-82        R1B       R2A       R4C       Ra2     Rb1      
D-83        R1C       R2A        R4C       Ra2       Rb1     
D-84        R1D        R2A        R4C        Ra2         Rb1      
D-85        R1A       R2B        R4C        Ra2       Rb1     
D-86        R1B       R2B        R4C        Ra2       Rb1     
D-87        R1C       R2B        R4C        Ra2       Rb1      
D-88        R1D        R2B        R4C        Ra2       Rb1     
D-89        R1A        R2C        R4C        Ra2     Rb1     
D-90        R1B        R2C        R4C        Ra2       Rb1      
D-91        R1C       R2C         R4C        Ra2      Rb1     
D-92        R1D        R2C        R4C        Ra2       Rb1      
D-93        R1A       R2D        R4C        Ra2       Rb1     
D-94        R1B       R2D        R4C        Ra2       Rb1      
D-95        R1C       R2D       R4C       Ra2     Rb1    
D-96        R1D        R2D        R4C        Ra2      Rb1     
D-97        R1A        R2A        R4A        Ra1       Rb2      
D-98        R1B        R2A        R4A        Ra1      Rb2      
D-99        R1C        R2A        R4A        Ra1       Rb2     
D-100       R1D       R2A        R4A       Ra1       Rb2       
D-101       R1A       R2B        R4A        Ra1       Rb2       
 
D-102       R1B       R2B        R4A        Ra1        Rb2       
D-103        R1C       R2B        R4A        Ra1       Rb2       
D-104       R1D        R2B        R4A        Ra1     Rb2      
D-105        R1A       R2C       R4A        Ra1       Rb2       
D-106       R1B        R2C       R4A        Ra1       Rb2       
D-107       R1C        R2C        R4A        Ra1       Rb2       
D-108       R1D        R2C        R4A        Ra1     Rb2       
D-109       R1A        R2D        R4A        Ra1     Rb2       
D-110       R1B        R2D         R4A        Ra1     Rb2       
D-111       R1C       R2D        R4A        Ra1     Rb2      
D-112       R1D        R2D        R4A        Ra1     Rb2       
D-113       R1A        R2A        R4B        Ra1       Rb2       
D-114       R1B       R2A        R4B        Ra1       Rb2      
D-115       R1C       R2A        R4B        Ra1     Rb2       
D-116       R1D        R2A        R4B        Ra1     Rb2       
D-117       R1A        R2B        R4B        Ra1     Rb2       
D-118       R1B       R2B       R4B        Ra1     Rb2       
D-119       R1C       R2B        R4B        Ra1     Rb2       
D-120       R1D        R2B        R4B        Ra1     Rb2       
D-121       R1A       R2C        R4B        Ra1     Rb2       
D-122       R1B       R2C        R4B        Ra1     Rb2       
D-123       R1C       R2C        R4B        Ra1       Rb2       
D-124       R1D        R2C        R4B        Ra1     Rb2       
D-125       R1A        R2D        R4B        Ra1     Rb2       
D-126       R1B        R2D        R4B        Ra1       Rb2       
D-127       R1C        R2D        R4B        Ra1       Rb2       
D-128       R1D        R2D        R4B       Ra1     Rb2       
D-129       R1A        R2A        R4C       Ra1       Rb2       
D-130       R1B        R2A        R4C        Ra1     Rb2       
D-131       R1C       R2A        R4C        Ra1       Rb2       
D-132       R1D        R2A        R4C        Ra1       Rb2       
D-133       R1A        R2B        R4C       Ra1     Rb2       
D-134       R1B        R2B        R4C        Ra1       Rb2       
D-135       R1C        R2B        R4C        Ra1       Rb2       
D-136       R1D       R2B        R4C        Ra1       Rb2       
D-137       R1A        R2C       R4C        Ra1     Rb2       
D-138       R1B        R2C        R4C        Ra1     Rb2    
D-139       R1C       R2C       R4C        Ra1     Rb2       
D-140 R1D R2C R4C Ra1 Rb2
D-141       R1A       R2D       R4C        Ra1       Rb2       
D-142       R1B        R2D        R4C        Ra1       Rb2       
D-143       R1C       R2D       R4C        Ra1       Rb2       
D-144       R1D        R2D       R4C        Ra1     Rb2       
D-145       R1A        R2A       R4A        Ra2       Rb2       
 
D-146       R1B        R2A        R4A        Ra2       Rb2       
D-147 R1C R2A R4A Ra2 Rb2
D-148 R1D R2A R4A Ra2 Rb2
D-149 R1A R2B R4A Ra2 Rb2
D-150       R1B       R2B        R4A       Ra2         Rb2       
D-151       R1C       R2B        R4A        Ra2       Rb2       
D-152       R1D       R2B        R4A      Ra2       Rb2       
D-153       R1A       R2C        R4A        Ra2       Rb2       
D-154       R1B        R2C        R4A       Ra2       Rb2       
D-155       R1C       R2C        R4A        Ra2       Rb2       
D-156       R1D        R2C        R4A       Ra2       Rb2       
D-157       R1A        R2D        R4A        Ra2       Rb2       
D-158       R1B        R2D        R4A       Ra2       Rb2       
D-159       R1C       R2D        R4A        Ra2       Rb2       
D-160       R1D        R2D        R4A        Ra2       Rb2       
D-161       R1A       R2A        R4B        Ra2       Rb2       
D-162       R1B       R2A        R4B       Ra2       Rb2      
D-163       R1C        R2A        R4B        Ra2       Rb2       
D-164       R1D        R2A        R4B        Ra2       Rb2      
D-165       R1A       R2B        R4B        Ra2       Rb2       
D-166       R1B       R2B       R4B        Ra2       Rb2       
D-167       R1C       R2B       R4B        Ra2     Rb2       
D-168       R1D        R2B        R4B        Ra2       Rb2       
D-169       R1A        R2C        R4B        Ra2       Rb2       
D-170 R1B R2C R4B Ra2 Rb2
D-171 R1C R2C R4B Ra2 Rb2
D-172       R1D        R2C        R4B        Ra2     Rb2       
D-173       R1A        R2D        R4B        Ra2       Rb2       
D-174       R1B        R2D       R4B        Ra2       Rb2       
D-175       R1C       R2D       R4B        Ra2       Rb2       
D-176       R1D        R2D        R4B        Ra2       Rb2       
D-177       R1A        R2A        R4C        Ra2       Rb2      
D-178       R1B        R2A        R4C        Ra2     Rb2       
D-179       R1C       R2A        R4C        Ra2       Rb2      
D-180       R1S        R2A        R4C        Ra2       Rb2       
D-181       R1A       R2B       R4C        Ra2       Rb2       
D-182       R1B       R2B        R4C        Ra2     Rb2       
D-183       R1C        R2B        R4C       Ra2       Rb2      
D-184       R1D        R2B        R4C        Ra2       Rb2       
D-185       R1A       R2C        R4C        Ra2     Rb2       
D-186       R1B       R2C        R4c       Ra2       Rb2       
D-187       R1C        R2C        R4C        Ra2       Rb2       
D-188 R1D R2C R4C Ra2 Rb2
D-189       R1A        R2D        R4C        Ra2     Rb2       
 
D-190       R1B        R2D       R4C        Ra2       Rb2    
D-191       R1C       R2D        R4C        Ra2       Rb2    
D-192       R1D       R2D        R4C       Ra2       Rb2    
同样根据本发明的进一步方面，本公开提供了按照式(I)的苄胺化合物，其中该化合物具有下式：
Figure A200580048913D01301
Figure A200580048913D01302
 或其任何组合；
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，  其中R1、R2和Rb可以按照下列表选择，提供通式(E-01)至(E-32)，其适用于上面举例说明的化合物(IVa-1)和(Va-1)。
表5.根据本发明具有取代基R1、R2和Rb的化合物的取代基选择。
 
式         R1         R2        Rb        
E-01     R1A       R2A        Rb1      
E-02     R1B        R2A        Rb1      
E-03     R1C       R2A        Rb1      
E-04 R1D R2A Rb1
E-05 R1A R2B Rb1
E-06 R1B R2B Rb1
E-07     R1C        R2B       Rb1      
E-08 R1D R2B Rb1
 
    E-09     R1A       R2C        Rb1  
    E-10     R1B       R2C        Rb1  
    E-11     R1C       R2C        Rb1  
    E-12     R1D         R2C        Rb1  
    E-13     R1A        R2D        Rb1  
    E-14     R1B       R2D        Rb1  
    E-15     R1C        R2D        Rb1  
    E-16     R1D       R2D        Rb1  
    E-17     R1A         R2A        Rb2  
    E-18     R1B       R2A        Rb2  
    E-19     R1C       R2A       Rb2   
    E-20     R1D        R2A       Rb2   
    E-21     R1A        R2B        Rb2   
    E-22     R1B     R2B     Rb2
    E-23     R1C        R2B        Rb2  
    E-24     R1D        R2B        Rb2   
    E-25     R4A     R2C     Rb2
    E-26     R1B       R2C       Rb2  
    E-27     R1C        R2C       Rb2  
    E-28     R1D        R2C       Rb2  
    E-29     R1A        R2D        Rb2   
    E-30     R1B     R2D     Rb2
    E-31     R1C     R2D     Rb2
    E-32     R1D        R2D        Rb1   
同样根据本发明的进一步方面，本公开提供了按照式(I)的苄胺化合物，其中该化合物具有下式：
Figure A200580048913D01311
或其任何组合；
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，  其中R1、R2和R3可以按照下列表选择，提供通式(F-01)至(F-32)，其适用于上面举例说明的化合物(IVb-1)和(Vb-1)。
表6.根据本发明具有取代基R1、R2和R3的化合物的取代基选择。
 
式         R1         R2         R3            
F-01     R1A        R2A        R3A           
F-02     R1B        R2A        R3A           
F-03     R1C       R2A        R3A          
F-04     R1D       R2A       R3A           
F-05       R1A       R2B        R3A           
F-06     R1B       R2B       R3A           
F-07     R1C       R2B        R3A           
F-08     R1D        R2B        R3A           
F-09       R1A        R2C        R3A           
F-10     R1B        R2C        R3A           
F-11     R1C        R2C        R3A           
F-12     R1D        R2C        R3A           
F-13     R1A       R2D        R3A          
F-14     R1B       R2D        R3A           
F-15     R1C       R2D        R3A           
F-16       R1D        R2D        R3A           
F-17     R1A       R2A        R3B           
F-18     R1B        R2A        R3B          
F-19     R1C        R2A        R3B           
F-20     R1D       R2A        R3B           
F-21 R1A R2B R3B
F-22     R1B        R2B       R3B         
F-23     R1C        R2B        R3B           
F-24 R1D R2B R3B
F-25     R1A        R2C        R3B           
F-26 R1B R2C R3B
F-27     R1C       R2C        R3B           
F-28     R1D       R2C        R3B           
F-29     R1A        R2D        R3B           
F-30     R1B       R2D       R3B           
F-31       R1C        R2D        R3B           
 
F-32     R1D        R2D        R3B       
F-33     R1A       R2A       R3C       
F-34     R1B        R2A        R3C      
F-35     R1C        R2A       R3C       
F-36     R1D        R2A        R3C      
F-37 R1A R2B R3C
F-38 R1B R2B R3C
F-39     R1C        R2B        R3C       
F-40     R1D       R2B        R3C       
F-41 R1A R2C R3C
F-42     R1B        R2C        R3C      
F-43     R1C        R2C       R3C       
F-44     R1D       R2C        R3C       
F-45     R1A       R2D        R3C      
F-46     R1B       R2D        R3C       
F-47     R1C       R2D       R3C      
F-48     R1D       R2D        R3C      
F-49     R1A       R2A        R3D       
F-50     R1B       R2A        R3D       
F-51       R1C       R2A        R3D       
F-52     R1D        R2A        R3D       
F-53     R1A        R2B       R3D       
F-54 R1B R2B  R3D
F-55     R1C       R2B        R3D       
F-56 R1D R2B R3D
F-57     R1A        R2C        R3D       
F-58     R1B        R2C        R3D       
F-59     R1C        R2C       R3D       
F-60     R1D        R2C        R3D       
F-61       R1A       R2D        R3D      
F-62     R1B       R2D        R3D       
F-63       R1C        R2D        R3D      
F-64     R1D       R2D        R3D       
在本发明的进一步方面中，本公开提供了苄胺化合物，其中化合物选自下列表中的任一项化合物，包括提供于这些表中的化合物的任何组合。公开的这些具体化合物，包括所公开化合物的任何盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐、任何前体药物和任何立体异构体，包括非对映体的混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物或其任何组合。在下列每一个表中，对于具体化合物的制备提供了实施例编号(Ex.No.)。
表7.根据本发明的代表性化合物，具有下列结构。
Figure A200580048913D01341
Figure A200580048913D01342
Figure A200580048913D01351
Figure A200580048913D01361
Figure A200580048913D01371
Figure A200580048913D01381
Figure A200580048913D01391
Figure A200580048913D01421
表8.根据本发明的代表性化合物，具有下列结构。
表9.根据本发明的代表性化合物，具有下列结构。
Figure A200580048913D01431
Figure A200580048913D01432
Figure A200580048913D01441
Figure A200580048913D01451
表10.根据本发明的代表性化合物，具有下列结构。
Figure A200580048913D01452
Figure A200580048913D01453
表11.根据本发明的代表性化合物，具有下列结构。
Figure A200580048913D01462
表12.根据本发明的代表性化合物，具有下列结构。
Figure A200580048913D01463
Figure A200580048913D01471
Figure A200580048913D01481
表13.根据本发明的代表性化合物，具有下列结构。
Figure A200580048913D01482
Figure A200580048913D01483
Figure A200580048913D01491
Figure A200580048913D01501
Figure A200580048913D01511
Figure A200580048913D01521
表14.根据本发明的代表性化合物，具有下列结构。
Figure A200580048913D01522
表15.根据本发明的代表性化合物，具有下列结构。
Figure A200580048913D01532
Figure A200580048913D01533
表16.根据本发明的代表性化合物，具有下列结构。
Figure A200580048913D01534
Figure A200580048913D01541
表17.根据本发明的代表性化合物，具有下列结构。
Figure A200580048913D01542
Figure A200580048913D01543
表18.根据本发明的代表性化合物，具有下列结构。
Figure A200580048913D01544
Figure A200580048913D01545
Figure A200580048913D01551
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D01552
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Ra1是Me或Et；
Ra3是H，Me，或Et；
R1是Me，Et，
Figure A200580048913D01553
或
Figure A200580048913D01554
R2是
Figure A200580048913D01555
Figure A200580048913D01556
或
Figure A200580048913D01557
和
R3是
Figure A200580048913D01558
或
Figure A200580048913D01559
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Ra1是Me或Et；
Ra2是H，Me，或Et；
R1是Me，Et，
Figure A200580048913D01562
或
Figure A200580048913D01563
R2是
Figure A200580048913D01564
Figure A200580048913D01565
或
Figure A200580048913D01566
R3是
Figure A200580048913D01567
或
Figure A200580048913D01568
和
R4是
Figure A200580048913D01569
或
Figure A200580048913D015610
本发明的又一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D015611
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Ra是H，Me，或Et；
R1是Me，Et，或
Figure A200580048913D01571
R2是或
Figure A200580048913D01573
和
R3是
Figure A200580048913D01574
或
本发明的另一方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D01576
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Ra6是H，Me，或Et；
Ra8是H，Me，或Et；
R1是Me，Et，Pr，Bu，或
Figure A200580048913D01577
R2是Et，Pr，Bu，或
Figure A200580048913D01579
和
Rb是Me或Et.
本发明的另一方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D01581
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Ra6是H，Me，或Et；
Ra8是H，Me，或Et；
R1是Me，Et，或
Figure A200580048913D01582
R2是Et，Pr，Bu，或
Figure A200580048913D01584
和
R3是
Figure A200580048913D01585
或
Figure A200580048913D01587
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D01588
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Ra4是H，Me，或Et；
Ra6是H，Me，或Et；
R1是Me，Et，Pr，Bu，
Figure A200580048913D01591
或和
R2是Me，Et，Pr，Bu，
Figure A200580048913D01593
或
Figure A200580048913D01594
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D01595
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1是Me，Et，Pr，Bu，
Figure A200580048913D01596
或
Figure A200580048913D01597
和
R2是Me，Et，Pr，Bu，
Figure A200580048913D01598
或
Figure A200580048913D01599
和
R3是
Figure A200580048913D015910
或
Figure A200580048913D015911
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，具有下式：
Figure A200580048913D015912
或其盐，包括药学可接受的或非药学可接受的盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1是Me，Et，Pr，Bu，
Figure A200580048913D01601
或
Figure A200580048913D01602
和
R2是Me，Et，Pr，Bu，
Figure A200580048913D01603
或
Figure A200580048913D01604
R3是或
Figure A200580048913D01606
本发明的另一个方面提供了按照式(I)的苄胺化合物、和包括苄胺化合物的组合物，其中化合物是：
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-丙基)-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-异丙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环戊基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环戊基-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-二-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-二-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-二-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4-三氟甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(2-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(6-环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-基甲基]-氨基}-噁唑-4-羧酸乙酯；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-二异丁基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-异丁基-胺；
环丙烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-酰胺；
环戊烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-酰胺；
环己烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-酰胺；
N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-N-环丙基甲基-乙酰胺；
N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氯-N-环丙基甲基-丙酰胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
环戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-三氟-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
环戊基甲基-乙基-(5-{[(3，5-二氟-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
环戊基甲基-(1，3-二甲基-5-{[(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二氯苄基)-氨基]-甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-胺；
环戊基甲基-乙基-(5-{[(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
二-环丙基甲基-(5-{[(3，5-二氯苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-3-甲基-异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基甲基}-氨基甲酸甲酯；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环己基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-丙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环丙基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环丁基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-6-甲基-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
[2-(二-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-二硫代氨基甲酸甲酯；
3-乙氧羰基-1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-硫脲；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-丁基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-环丙基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-喹啉-2-基)-二-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[(2-环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-脲；
1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[(2-环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基)]-O-乙基异脲；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4-甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-吡啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-吡啶-2-基)-丁基-乙基胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4，6-二甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-6，7-二氢-5H-[1]吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6，7-二氢-5H-[1]吡啶-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；或
其任何组合。
本发明还包括本文所提供化合物的任何组合，所述化合物包括任何盐，所述盐包括药学可接受的和非药学可接受的盐，或其任何混合物。本发明还包括本文所提供化合物的任何立体异构体，包括立体异构体的任何组合。
在本发明的这个方面，本文提供的化合物可以是手性或非手性的，或它们可以以外消旋混合物、非对映体、纯对映体、前体药物、互变异构体或其任何混合物的形态存在。对于手性化合物、单独对映体、单独非对映体以及对映体、非对映体的任何混合物、或两者都包括在本文中，例如(R)、(S)或(R)和(S)异构体。在这个方面，可以在拆分过程中使用可获得单一异构形式的手性试剂，或在其单一对映体或非对映体形式的试剂或催化剂的存在下进行反应，获得单独旋光异构体或具体所需要的异构体。
除非另作说明，本文举例说明的任何化合物，包括式(I)的任何化合物，意指包括由所给予式子含有的所有可能的位置异构体或区域异构体，包括由杂环内的杂原子或杂基团的位置产生的所有可能位置异构体。例如，当式(I)的环A是吡啶时，可能的位置异构体包括
Figure A200580048913D01651
和
Figure A200580048913D01652
并且当环A是吡啶时，这些异构体中的每一个包括在式(I)中。类似地，当环A是吡唑并吡啶时，可能的位置异构体包括
Figure A200580048913D01653
和
Figure A200580048913D01654
并且当环A是吡唑并吡啶时，这些异构体中的每一个包括在式(I)中。进一步的，当环A是双环系统时，本发明也包括这种环系的其它异构体，例如当环A是吲哚时，可能的异构体包括
Figure A200580048913D01655
和
Figure A200580048913D01656
并且当环A是吲哚时，这些异构体中的每一个包括在式(I)中。
在一方面，外消旋化合物的拆分方法包括但不局限于：使用微生物拆分；无论在任何可应用的地方，拆分与手性酸例如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等等形成的非对映体盐；或拆分与手性碱例如番木鳖碱、金鸡纳生物碱和其衍生物所形成的非对映体盐；等等。通常使用的方法汇编在Jaques等人的Enantiomers，Racemates and Resolution；Wiley-Interscience，1981中。例如，如果合适的话，可以如下拆分式(I)的化合物：用手性胺、氨基酸或衍生自氨基酸的氨基醇处理；使用常规反应条件将酸转化为酰胺；通过分级结晶或通过色谱法分离非对映体；或通过将纯非对映体酰胺水解来制备式(I)的立体异构体。
本文中使用的术语“药学可接受的”盐或“药理学可接受的”盐通常指的是一或多个化合物的盐或复合物，其中化合物既可以是阴离子、也可以是阳离子，并且分别与抗衡阳离子或阴离子相关，所述抗衡(counter)阳离子或阴离子通常认为其适合于人类或动物使用。例如，药学可接受的盐可以指的是本文所公开化合物的盐，其是通过化合物与酸(通常认为其阴离子适合于人类或动物使用)反应或络合形成的。在这个方面，药理学可接受的盐包括与有机酸或无机酸形成的盐。药理学可接受的盐的例子包括但不局限于：盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐，丙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐等等。
也可以使用碱例如有机碱、无机碱、有机金属碱、路易斯碱、布伦斯特碱或其任何组合，将化合物的酸基团例如羧酸基团、OH或NH等等去质子化来形成盐。在其中化合物带有酸性基团的情况下，合适的药学可接受的盐可以包括碱金属盐、碱土金属盐或与有机碱成的盐，等等。在这个方面，碱金属盐的例子包括但不局限于钠和钾盐，与有机碱成的盐的例子包括但不局限于葡甲胺盐，等等。通过常规方法可以制备药理学可接受的盐。药学可接受盐的其它例子和制备这种盐的方法，可以例如在Berg等人J.Pharma.Sci，66，1-19(1977)中得到。
在另一方面，本发明还提供了组合物，其包含至少一种本文公开的化合物，包括含有药学可接受载体和至少一种本文所公开化合物的组合物。在这个方面，至少一种化合物可以以中性化合物、盐、或其任何组合的形式存在。本发明还包括组合物，其包含至少一种本文公开的化合物，和任选包括选自下列的药学可接受的添加剂：载体，助剂，稀释剂，赋形剂，防腐剂，溶剂化物或其任何组合。在另一个方面，本发明包括药物组合物，其包括至少一种本文公开的化合物，并任选还包括选自下列的药物：化疗剂，免疫抑制剂，细胞因子，细胞毒剂，抗炎剂，antidyspilidemic药剂，抗风湿药物，心血管药物，或其任何组合。
本发明还包括药物组合物，其包括至少一种本文公开的化合物，和任选包括选自下列的药学可接受的添加剂：载体，助剂，稀释剂，赋形剂，防腐剂，溶剂化物或其任何组合，其中药物组合物是下列形式：片剂，胶囊，糖浆剂，扁囊剂，散剂，颗粒剂，溶液，悬浮液，乳剂，大丸剂，锭剂，栓剂，乳膏，凝胶，糊剂，泡沫，喷雾剂，气溶胶，微囊剂，脂质体或透皮贴剂。
前体药物
另外，在本发明的另一个方面，可以将化合物进行配制，并以前体药物的形式给予。通常，前体药物包括能够酶催活化或转化为更大活性母型(parent form)的所要求化合物的功能性衍生物。由此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应该包括用具体公开的化合物或用没有具体公开的化合物治疗各种病症，但没有具体公开的化合物在给药患者之后，在体内转变成特定的化合物。合适前体药物衍生物的选择和制备的常规方法描述在例如下列文献中：Wihnan，14 Biochem.Soc.Trans.375-82(1986)；Stella等人Prodrugs：A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery，in Directed Drug Delivery247-67(1985)。
由此，在一方面，本文所公开化合物的“前体药物”是指其中具有化学上-或代谢-可裂解基团的物质，在生理条件下，该物质变成、提供、释放或转变成本文公开的化合物。用这样的方式，前体药物可以体内释放本文公开的药学活性化合物。例如，本发明的前体药物包括但不局限于：含有磷酸盐的前体药物，含有硫代磷酸盐的前体药物，含有硫酸盐的前体药物，含有肽的前体药物，D-氨基酸修饰的前体药物，糖基化的前体药物，含有β-内酰胺的前体药物，含有任选取代的苯氧乙酰胺的前体药物、5-氟胞嘧啶或其它5-氟尿嘧啶核苷前体药物，其可以转变为更具活性的物质，等等。在另一个方面，本发明的前体药物包括但不局限于羧酸、氨磺酰、胺、羟基等等的衍生物，包括其它官能团和包括其任何组合。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包括一个或多个如上所述任何组合中的任一式子的化合物，并且任选包括选自下列的药学可接受的添加剂：载体，助剂，稀释剂，赋形剂，防腐剂，溶剂化物或其任何组合。在相关方面，本发明提供了治疗病症或疾病状态的方法，所述病症或疾病状态例如血脂障碍，动脉粥样硬化，外周性血管疾病，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，高β脂蛋白血症，高α-脂蛋白血症，心血管疾病例如心绞痛、缺血缺血、中风、心肌梗塞(MI)、再灌注损伤、再狭窄和高血压症，和糖尿病性的血管疾病例如糖尿病性视网膜病，和内毒素血症，包括给药有效量的至少一种本文公开的化合物。
合成方法
本文提供了详述本文所公开苄胺化合物的合成方法的常规反应路线。由此，按照本公开的化合物可以如具体反应路线和/或所示实施例中的举例来制备，使用标准合成方法和起始原料，起始原料既可以商业购买，也可以使用本领域已知的合成方法、或本领域技术人员所理解的其改变的方法由可商业购买的前体物来合成。下面反应路线中的每一可变量指的是与本文所提供化合物的说明一致的任一基团。在所提供的每一合成反应路线或实施例中，在反应路线或实施例中举例说明的任一结构中所没有具体指明的取代基，可以按照本文所提供化合物的通式中所公开内容来选择。
在本文所提供反应路线和实施例中，可以使用下列一般方法。
卤化可以如下进行：使用试剂例如三氯氧化磷(POCl3)、亚硫酰氯(SOCl2)等等，例如，在温度约80℃至约120℃，进行约4至约8小时，而后将得到的混合物的pH值调节至pH值约6至约7。
胺化可以如下进行：使用胺，在选自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等等的存在下，用或不用碱。合适的碱包括三乙胺，N，N-二异丙基乙基胺，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠等等。反应温度典型地从约20℃至约120℃，反应时间典型地在从约4小时至约20小时范围内。
由此，本发明的另一个方面涉及制备本文所提供通式的化合物的方法。本文所公开的任一式的任一化合物，可以使用提供于反应路线中的方法、以及提供于实施例中的方法来获得，选择合适的起始原料和下列类似的流程。由此，本文所公开或举例说明的任一式的任一化合物，可以如下获得：使用合适的起始原料和合适的试剂，进行所需要的取代，和类似于本文所描述的那些下列方法。因此，普通技术人员可以容易地理解，本文所公开反应路线可以适合于制备本公开的任一化合物，因此，在反应路线中的具体步骤的任何讨论，反映了可用于进行那个步骤的一种方法或一类条件。具体步骤的这种讨论没有限制该步骤可以实施的一种具体方法和一类条件的意思，而是示范性的。
在本发明的一方面，根据本发明的式(I)化合物可以按照下列反应路线1-5中的至少一个所举例说明的来制备。在某些情况下，相关试剂和起始原料是可商业购买的。在其它情况下，相关试剂和起始原料可以通过有机和杂环化学中的标准合成方法来制备，并且其对于相关领域的普通技术人员和已知的。这些技术类似于已知在结构上类似的中间体或起始原料的合成、和下面制备和实施例中所描述的方法。例如，下列参考文献公开了制备许多反应路线1-5中所描述中间体的确切方法或类似方法：Synlett，2001，No：2，251-253；Synthesis 2001，1185-1196；Journal of Heterocyclic Chemistry，1987，351-355；Journal of Organic Chemistry VoI：30，1965，3593-3596；Journal ofHeterocyclic Chemistry 1982，809-811。这种已知的方法包括醛的还原、氰化、胺的烷基化、苄化、胺的酰化、胺的磺酰化、还原胺化、腈的水解、羧酸的酯化和羧酸至酰胺的转化等等。
由此，在下面代表性的合成反应路线中，起始原料既可以商业购买，也可以使用具有合适取代的起始原料和/或试剂、使用众所周知的方法容易地制备。如任何反应路线或实施例所要求或容许的上下文那样，未具体指明的任一结构中的取代基是按照本文公开化合物的一般说明中所提供的那样来选择的。
在一方面，根据本发明的化合物可以按照下列反应路线制备。
反应路线1
Figure A200580048913D01691
反应路线1的代表性步骤包括下列。使用HNR1R2，在极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和碱例如碳酸钠或碳酸钾中，通过胺化反应，式(Ia)的化合物可以转化为式(Ib)的化合物。该反应还可以在溶剂例如乙腈、四氢呋喃或甲苯的存在下进行。碱还可以选自碳酸铯、叔丁醇钾等等。
如下进行式(Ib)化合物与式(Ic)化合物的还原胺化：在还原剂例如Na(CN)BH3、Na(OAc)3BH、NaBH4等等的存在下，在(C1-C10)醇溶剂例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等等中，或在氯化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等等中，以及在酸例如醋酸或稀盐酸中，得到式(I)的化合物，其中R3典型地是氢。在一方面，反应温度可以保持在约25℃至约35℃，反应时间一般可以在约30分钟至约5小时的范围。
在碱例如碳酸钾的存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，通过与式X1CO2R6或X1COR8(其中X1可以是卤素)的化合物反应，其中R3是氢的式(I)化合物可以转化为其中R3典型地是CO2R6或COR8的式(I)化合物，其中R6和R8如本文所定义。反应还可以在丙酮、乙腈等等的存在下进行。在一方面，反应温度可以保持在约25℃至约55℃，反应时间一般可以在约20分钟至约5小时的范围。
在还原剂例如Na(CN)BH3、Na(OAc)3BH、NaBH4等等的存在下，在(C1-C10)醇溶剂介质例如乙醇、丙醇、异丙醇等等中，以及在酸例如醋酸或稀盐酸中，式(Ib)化合物与式(Id)化合物的还原胺化，其中R3可以是杂芳基、烷基、杂环基，可以得到式(Ie)的化合物。在一方面，反应温度可以保持在约25℃至约35℃，反应时间一般可以在约30分钟至约5小时的范围。
在碱例如氢化钠或氢化钾的存在下，使式(Ie)的化合物可与式(If)的化合物反应，其中X1可以是离去基团例如卤素、甲磺酰氧基、甲苯磺酰基等等，获得式(I)的化合物，其中R3可以是烷基、杂芳基、杂环基。该反应可以在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲苯等等中进行。在一方面，反应温度可以保持在约25℃至约55℃，反应时间一般可以在约20分钟至约5小时的范围。
在另一个方面，根据本发明的化合物可以按照下列反应路线制备。
反应路线2
Figure A200580048913D01711
在该反应路线中，在溴化氰(CNBr)的存在下，通过使用合适的溶剂例如二甲基甲酰胺、乙腈、(C1-C10)醇等等以及碱例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾等等，其中R3是氢的式(I)化合物可以转化为其中R3是CN基团的式(I)化合物。在一方面，反应温度可以保持在约25℃至约55℃，反应时间一般可以在约20分钟至约5小时的范围。
在锌盐例如ZnBr2的存在下，通过氰基化合物与叠氮钠或叠氮钾反应，其中R3是氰基(CN)的式(I)化合物可以转化为其中R3是四唑基(tetrazoloyl)的式(I)化合物。该反应的合适溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、(C1-C10)醇等等。
在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钠等等以及相转移催化剂例如四烷基卤化铵或四芳基卤化铵的存在下，在溶剂介质例如水、二甲基甲酰胺、乙腈等等中，通过四唑基化合物与烷化剂例如卤代烷或硫酸二烷基酯反应，其中R3是四唑基的式(I)化合物可以转化为其中R3是烷基-取代的四唑基的式(I)化合物。
在溶剂例如吡啶中，通过四唑基化合物与相应的酰基氯反应，其中R3是四唑基的式(I)化合物可以转化为其中R3是烷基取代的[1，3，4]噁二唑基的式(I)化合物。在一方面，反应温度可以保持在约120℃至约140℃，反应时间一般可以在约2小时至约6小时的范围。
在碱例如KOH、NaOH等等以及催化剂数量的H2O2的存在下，典型地温度在约25至约100℃的范围，可以将其中R3是氰基(CN)的式(I)化合物水解约30分钟至约6小时的时间，得到其中R3是CONH2的式(I)化合物。
在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等等以及相转移催化剂例如四烷基卤化铵、四烷基硫酸氢铵或四芳基卤化铵的存在下，溶剂例如苯、甲苯等等中，通过与卤代烷反应，其中R3是CONH2基团的式(I)化合物可以转化为其中R3是CONR6R7的式(I)化合物，其中R6和R7可以独立地是本文所列举的氢或烷基。
在醇溶剂例如叔丁醇、异丙醇等等的存在下，其中R3是CONH2基团的式(I)化合物还可以与通式RdCOCH2X1的化合物反应，其中Rd可以是氢、烷基或卤代烷基，X1可以是离去基团例如卤素。在一方面，反应温度可以保持在约60℃至约120℃，得到式(I)的化合物，其中R3可以是Rd-取代的噁唑基。
在溶剂例如1，4二噁烷、甲苯等等中，其中R3是氰基(CN)的式(I)化合物可以与羟基胺反应，而后加入通式RdCOX1的化合物以及碱例如吡啶，其中Rd可以是烷基，X1可以是卤素，得到式(I)的化合物，其中R3可以是Rd-取代的1，2，4-噁二唑基。
在又一个方面，根据本发明的化合物可以按照下列反应路线制备。
反应路线3
在该反应路线中，通过使用文献中的普通技术人员已知的方法(见下文)，合成可以从式(Ig)化合物开始，其中Z1可以是醛、缩醛(acetal)或CN，X2可以是卤素，其可以与式(Ih)的亲核基团反应，其中R1可以是烷基，获得式(Ii)的化合物。例如，由取代的氯吡啶和伯胺(盐酸乙胺)形成仲胺，可以在碱例如N，N-二异丙基-N-乙胺和溶剂例如乙醇的存在下进行。碱还可以选自其它叔胺例如三乙基胺(TEA)、三丁胺等等。反应还可以在溶剂的存在下进行，溶剂包括但不局限于正丁醇、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲氧基乙烷等等。反应温度可以保持在约50℃至所使用溶剂的沸点。反应时间可以在约3至约16小时的范围[Cappelli，A.等人Journal of Medicinal Chemistry，47(10)：pp.2574-2586(2004)；Izumi，T.，等人Bioorganic & Medicinal Chemistry，11：2541-2550(pp.2003)]。
在碱例如碳酸钾的存在下，在极性溶剂例如四氢呋喃、乙醚等等中，通过式(Ii)化合物与式(Ij)化合物的烷基化或酰化，可以获得式(Ik)的化合物，其中R2可以是烷基、卤代烷基或COR8。在一方面，反应温度可以保持从约0℃至约100℃，反应时间一般可以在约1小时至约8小时的范围。
式(Ip)的化合物可以通过式(Ik)化合物的还原来制备，其中Z1可以是氰基(CN)，使用合适的还原剂例如氢化铝锂(LAH)、双(2-甲氧基-乙氧基)氢化铝钠(Red-
Figure A200580048913D01741
)等等，其可以在合适的溶剂例如四氢呋喃、二乙醚等等中进行。在一方面，反应温度可以保持在约0℃至约60℃，反应时间一般可以在约1小时至约14小时的范围。
通过与式(Iq)化合物的还原胺化，式(Ip)的化合物可以转化为式(Im)的化合物。该反应可以在醋酸、溶剂例如甲醇和还原剂例如氰基硼氢化钠的存在下进行。反应还可以在稀盐酸的存在下进行。所使用的溶剂还可以选自(C1-C10)醇例如乙醇、丙醇、异丙醇等等，或其混合物。还可以使用其它还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠等等进行该反应。在一方面，反应温度可以保持在约25℃至约35℃，反应时间典型地可以在约30分钟至约5小时的范围。
通过与式(Ic)化合物的还原胺化，式(Ik)的化合物、醛或缩醛可以转化为式(Im)的化合物。该反应可以在醋酸、溶剂例如甲醇和还原剂例如氰基硼氢化钠的存在下进行。反应还可以在稀盐酸的存在下进行。所使用的溶剂还可以选自(C1-C10)醇例如乙醇、丙醇、异丙醇等等，或其混合物。还可以使用其它还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠和类似的还原剂进行该反应。一般地，反应温度可以保持在约25℃和约35℃之间，反应时间一般可以从约30分钟至约5小时。
通过与式(In)化合物(其中X1可以是离去基团例如卤素、甲磺酰氧基等等)的酰化，，式(Im)的化合物转化为式(I)的化合物(其中R3典型地可以是CO2R6、COR8、SO2R8、CONR6R7或烷基)。例如，在碱例如碳酸钾和溶剂例如四氢呋喃的存在下，在环境温度下，可以使化合物(Im)与氯甲酸乙酯反应。该反应还可以用其它酰化剂例如氯甲酸甲酯等等来进行。反应还可以在不同的溶剂的存在下进行，溶剂包括但不局限于丙酮、乙腈等等。在一方面，反应温度可以保持在约22℃至约50℃，反应时间一般可以在约4小时至约12小时的范围。
在醋酸、溶剂例如甲醇和合适的还原剂例如氰基硼氢化钠的存在下，通过与式(Id)的化合物(其中R3可以是烷基、杂芳基、杂环基)进行还原胺化，其中Z1可以是醛或缩醛的式(Ik)化合物还可以转化为式(Io)的化合物。反应还可以在稀盐酸的存在下进行。所使用的溶剂还可以选自(C1-C10)醇例如乙醇、丙醇、异丙醇等等，或其混合物。在一方面，反应温度可以保持在约25℃至约50℃，反应时间一般可以在约1小时至约6小时的范围。
在碱例如氢化钠和溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，通过与式(If)的化合物(其中X1可以是离去基团例如卤素、甲磺酰氧基等等)进行苄化反应，，式(Io)的化合物可以转化为其中R3可以是5-7元杂芳基的式(I)化合物。碱还可以选自包括氢化钾等等的碱。该反应还可以在溶剂包括例如乙腈、四氢呋喃、甲苯等等的存在下进行。典型地，反应温度可以在约25℃至约60℃的范围。
在另一个方面，根据本发明的化合物可以按照下列反应路线制备。
反应路线4
Figure A200580048913D01761
在该反应路线中，钯催化的交叉偶联酰胺化(cross-coupling amidation)反应可用于制备式(It)的化合物。例如，由卤代杂芳基(Ir)(其中X1可以是卤素)和酰胺(Is)(其中R8和R2可以是烷基或芳基)形成式(It)的化合物，可以在钯催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯、磷配体例如4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(XantphosTM)和碱例如碳酸铯的存在下、在合适的溶剂例如甲苯中完成。反应还可以在溶剂包括甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二噁烷等等以及其混合物的存在下进行。进一步的，该反应可以在约1mol％至约10mol％的合适Pd催化剂例如Pd(OAc)2、Pd(DIPHOS)2、Pd(PPh3)4等等的存在下进行。该反应还可以在配体例如2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(biphenyl)(XPHOS)、1，1-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)、2，2′-双(二苯基磷酰基(phosphanyl))-1，1′-联苯(BINAP)、1，2-双(二苯基膦)乙烷(DIPHOS)等等的存在下进行。进一步的，可以使用其它碱，例如碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠等等。反应温度一般可以在约50℃至约125℃的范围[参见：Yin，J；Buchwald，S.L.Organic Letters，2(8)：pp.1101-1104(2000)]。
在醋酸、合适的溶剂例如甲醇和还原剂例如氰基硼氢化钠的存在下，通过与式(Ic)的化合物进行还原胺化，式(It)的化合物可以转化为式(Iv)的化合物。反应还可以在稀盐酸的存在下进行。所使用的溶剂还可以选自(C1-C10)醇例如乙醇、丙醇、异丙醇等等，或其混合物。在一方面，反应温度可以保持从约25℃至约35℃，反应时间一般可以在约30分钟至约5小时的范围。
在碱例如碳酸钾和溶剂例如四氢呋喃的存在下，通过与式(In)化合物(其中X1可以是卤素)的酰化，式(Iv)的化合物可以转化为式(I)的化合物(其中R3可以是CO2R6、COR8、SO2R8、CONR6R7或烷基，Y可以是N)。反应还可以在其它合适的溶剂的存在下进行，溶剂包括丙酮、乙腈等等。在一方面，反应温度可以保持在约22℃至约50℃，反应时间一般可以在约4小时至约12小时的范围。
在醋酸、合适的溶剂例如甲醇和还原剂例如氰基硼氢化钠的存在下，通过与式(Id)的化合物(其中R3可以是5-7元杂芳基)进行还原胺化，式(It)的化合物可以转化为式(Iu)的化合物。反应还可以在稀盐酸的存在下进行。所使用的溶剂还可以选自(C1-C10)醇例如乙醇、丙醇、异丙醇等等，或其混合物。在一方面，反应温度可以保持从约25℃至约50℃，反应时间一般可以在约1小时至约6小时的范围。
在碱例如氢化钠和溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下，通过与式(If)的化合物(其中X1可以是离去基团例如卤素、甲磺酰氧基等等)进行苄化反应，式(Iu)的化合物可以转化为式(I)化合物。碱还可以选自氢化钾、其它氢化物等等。该反应还可以在溶剂包括乙腈、四氢呋喃、甲苯等等的存在下进行。典型地，反应温度可以在约25℃至约60℃的范围。
在又一个方面，本发明提供了制备式(I)化合物的常规方法，其中R1可以是(CHRx)nR5，其中n是1，所有的其它取代基如以上所定义。这种常规方法描述在下面反应路线中。
反应路线5
在该反应路线中，在醋酸、溶剂例如甲醇和还原剂例如氰基硼氢化钠的存在下，通过与式(Ic)化合物的还原胺化，式(IIp)的化合物可以转化为式(IIq)的化合物。反应还可以在稀盐酸的存在下进行。所使用的溶剂还可以选自(C1-C10)醇例如乙醇、丙醇、异丙醇等等，或其混合物。在一方面，反应温度可以保持在约25℃至约35℃，反应时间一般可以在约30分钟至约5小时的范围。
在碱例如碳酸钾和溶剂例如四氢呋喃的存在下，通过与式(IXh)化合物的酰化，式(IIq)的化合物可以转化为式(IIr)的化合物(其中R3可以是CO2R6)。反应还可以在其它合适的溶剂的存在下进行，溶剂例如四氢呋喃、丙酮、乙腈等等。在一方面，反应温度可以保持从约22℃至约50℃，反应时间一般可以在约4小时至约12小时的范围。
Heck型碳-碳键生成反应可以在式(IIr)化合物和式(IIs)化合物之间进行，其中Rx、R2和R5可以独立地选自氢、烷基、芳基、杂芳基、氰基、烷氧羰基或烷氧基。合成方法包括，例如，在钯催化剂例如乙酸钯、磷配体例如三苯基膦、碱例如三乙胺(TEA)和合适的溶剂例如四氢呋喃的存在下，由杂芳基卤化物(IIr)和烯烃(IIs)形成式(IIt)的化合物。反应还可以在其它合适溶剂的存在下进行，溶剂例如甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙醚、1，4-二噁烷等等。进一步的，该反应可以在约1mol％至约10mol％的合适钯催化剂的存在下进行，钯催化剂包括但不局限于PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4等等。该反应还可以在配体的存在下进行，配体包括三丁基膦、三芳基膦、DPPF、BINAP、DIPHOS等等。进一步的，反应可以在其它碱的存在下进行，所述碱包括碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠等等。典型地，反应温度可以在约50℃至约125℃的范围[参见：  Franzen，R.，Canadian Journal of Chemistry，78：pp.957-962(2000)；Negishi，E.等人，Chemical Review，第96卷：pp.365-394(1996)]。
式(I)的化合物，其中R1可以是(CHRx)nR5，其中n是1，所有的其它取代基和缩写如本文所定义，可以通过式(IIt)化合物的还原来获得。还原合成方法包括但不局限于：催化氢化，其中催化剂包括大约5-10％钯/碳、Raney-镍、钠(或其它合适的金属)汞齐，在氢气(典型地从约1psi至约50psi)的存在下，在极性溶剂例如乙醇、四氢呋喃等等中。典型地，反应温度可以在约25℃至约60℃的范围。
在另一方面，式(I)化合物(其中R1是(CH2)nRdCO2Re，R2是烷基，未指定的取代基按照上面式(I)所公开的进行选择)可以通过下列如反应路线1至5所述方法类似的方法来制备，使用具有合适取代基的前体、起始原料和试剂。
在另一个方面，根据本发明的化合物可以按照下列反应路线制备。
反应路线6
Figure A200580048913D01791
在该反应路线中，式(IIy)的化合物可以通过普通技术人员已知的方法、从式(IIu)化合物开始来制备，其中Z是：(CH2)r(r是从0至2的整数，包括端值)，N或O；Re是按照式(I)定义的。可适用的合成方法包括例如下列反应步骤的顺序：1)Wittig反应；2)还原；3)酯的水解；和4)转化为胺。
可以使式(IIy)的化合物与反应路线1或反应路线3的式(Ia)或(Ig)的化合物反应，获得相应的式(I)的化合物
进一步的，本文中提供的通式的化合物，包括但不限于下式的化合物：(I)，(Ia)，(Ia′)，(II)，(IIa)，(IIb)，(IIc)，(III)，(IIIa)，(IIIb)，(IIIc)，(IV)，(IVa)，(IVb)，(IVc)，(V)，(Va)，(Vb)，(Vc)，(VI)，(VIa)，(VIb)，(VIc)，(VII)，(VIIa)，(VIIb)，(VIIc)，(VIII)，(VIIIa)，(VIIIb)，(VIIIc)，(II-1)，(IIa-1)，(IIb-1)，(III-1)，(IIIa-1)，(IIIb-1)，(IV-1)，(IVa-1)，(IVb-1)，(V-1)，(Va-1)，(Vb-1)，(VI-1)，(VIa-1)，(VIb-1)，(VII-1)，(VIIa-1)，(VIIb-1)，(VIII-1)，(VIIIa-1)，和(VIIIb-1)，等等，可以用合适的起始原料和试剂、通过下列类似的方法制备，如反应路线1至6所述。
在本发明的另一个方面，提供于下列表中的化合物可以按照本文公开的反应路线1至6的至少一个来合成。
表19.可以按照反应路线1至6的至少一个制备的代表性化合物。
 
项目号       化合物
1 (5-{[(3，5-二氟苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-二甲基-胺                      
2 乙基-(1-乙基-5-{[(3-氟-5-三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲基-胺         
3 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-二甲基-胺             
4 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-二甲基-胺                 
5 (5-{[(3，5-二氟苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-甲基-胺               
6 乙基-(1-乙基-5-{[(3-氟-5-三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)氨基]-甲基}-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲基-胺        
7 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-甲基-胺      
8 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-甲基-胺             
9 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-甲基-胺         
10     (1，3-二乙基-5-{[(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-   
 
         基)-氨基]-甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-甲基-胺          
11 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-甲基-胺         
12 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-甲基-胺              
13 (6-{[(3，5-二氟苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-二甲基-胺                     
14 (6-{[(3-氟-5-三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-二甲基-胺             
15 (6-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-二甲基-胺             
16 (6-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，3-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-二甲基-胺        
17 (6-{[(3，5-二氟苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3-乙基-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-乙基-甲基-胺            
18 乙基-(3-乙基-6-{[(3-氟-5-三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-甲基-胺   
19 (6-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3-乙基-2-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-乙基-甲基-胺      
20 (6-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-乙基-甲基-胺              
21 (6-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，3-二乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-乙基-甲基-胺        
22 (2，3-二乙基-6-{[(3-氟-5-三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-乙基-甲基-胺         
23 (6-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2，3-二乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-乙基-甲基-胺         
24 (6-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基)-乙基-甲基-胺             
25       (5-{[(3，5-二氟苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，2-  
 
         二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-二甲基-胺                      
26 (5-{[(3-氟-5-三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，2-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-二甲基-胺           
27 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，2-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-二甲基-胺            
28 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-二甲基-胺             
29 (5-{[(3，5-二氟苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-乙基-甲基-胺               
30 乙基-(1-乙基-5-{[(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-甲基-胺                                                                        
31 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-乙基-甲基-胺      
32 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-乙基-甲基-胺             
33 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，2-二乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-乙基-甲基-胺         
34 (1，2-二乙基-5-{[(3-氟-5-三氟甲基苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-乙基-甲基-胺         
35 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，2-二乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-乙基-甲基-胺        
36 (5-{[(3，5-二(三氟甲基)苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-乙基-甲基-胺             
治疗疾病的方法
本文公开的、控制CETP活性的化合物，可以用于预防或治疗各种病症或疾病，例如与脂蛋白代谢相关的病症或疾病。不用恪守具体理论，人们相信，CETP活性可以影响含有胆固醇的HDL的循环水平。相对于LDL-C和/或VLDL-C水平，提高CETP可以引起HDL-C水平的降低。例如，CETP在将胆固醇酯从HDL转移至VLDL和LDL中起一定作用，并由此改变循环脂蛋白至与心血管疾病危险增加有关的状态(例如，HDL-C水平的降低，和VLDL-C和LDL-C水平的增加)的相关分布。进一步的，CETP活性水平增加可以预示心血管疾病危险的增加。因此，调节或抑制CETP活性可以是用于调节脂蛋白相对水平的预防或治疗方法，以减低或预防各种病症或疾病包括心血管疾病例如动脉粥样硬化的进展、引起其衰退、或减低其发展的风险。
在安全和有效的剂量和制剂中，给予患者有效量，包括但不限于本文教导的范围。正如本文所公开的，包括至少一种具有本文所公开结构式的化合物、和/或其药学可接受盐的组合物，可以在与其它预防或治疗剂的联合使用，或在任选包括例如改变患者行为(包括但不限于锻炼或饮食方面的改变)的步骤的方法中使用。
在一方面，本发明提供了治疗或预防哺乳动物对象中的病症或疾病的方法，该方法包括给予患者组合物，该组合物包括预防或治疗有效量的至少一种具有本文所公开结构式的化合物、和/或其药学可接受的盐。在各个方面，病症或疾病是血脂障碍，动脉粥样硬化，外周性血管疾病，高甘油三酯血症，高胆固醇血症，高β脂蛋白血症，高α-脂蛋白血症，心血管病症(即，心绞痛，缺血，中风，心肌梗塞(MI)，再灌注损伤，再狭窄，高血压症)或糖尿病性的血管疾病(即，糖尿病性视网膜病，内毒素血症)。
在其它方面，本发明提供了减少或抑制哺乳动物对象的CETP活性的方法，该方法包括给予患者一定量的组合物，该组合物包括至少一种具有本文所公开结构式的化合物、和/或其药学可接受的盐，其中该数量足以降低或抑制患者的CETP活性。
在另一个方面，本发明提供了增加哺乳动物对象的高密度脂蛋白(HDL)的方法，该方法包括给予患者一定量的组合物，该组合物包括至少一种具有本文所公开结构式的化合物、和/或其药学可接受的盐，其中该数量足以增加患者的高密度脂蛋白(HDL)。
在另一个方面，本发明提供了升高哺乳动物对象的循环HDL与循环LDL、VLDL或总胆固醇的比例的方法，该方法包括给予患者预防或治疗有效量的至少一种具有本文所公开结构式的化合物、和/或其药学可接受的盐。
在又一个方面，本发明提供了改变哺乳动物对象的HDL-胆固醇的分解代谢、以降低动脉粥样硬化病变的发展的方法，该方法包括给予患者一定量的组合物，该组合物包括至少一种具有本文所公开结构式的化合物、和/或其药学可接受的盐，其中该数量足以改变HDL-胆固醇的分解代谢，由此引起动脉粥样硬化病变的发展降低。
在另一个方面，本发明提供了降低哺乳动物对象的低密度脂蛋白(LDL)的方法，该方法包括给予患者一定量的组合物，该组合物包括至少一种具有本文所公开结构式的化合物、和/或其药学可接受的盐，其中该数量足以降低低密度脂蛋白(LDL)。
在另一个方面，本发明提供了治疗或预防哺乳动物对象的动脉粥样硬化的方法，该方法包括给予患者预防或治疗有效量的至少一种具有本文所公开结构式的化合物、和/或其药学可接受的盐。
在又一个方面，本发明提供了治疗或预防哺乳动物对象的血脂质过多的方法，该方法包括给予患者预防或治疗有效量的至少一种具有本文所公开结构式的化合物、和/或其药学可接受的盐。
在本发明的另一个方面，本发明提供了治疗或预防哺乳动物对象的CETP-介导的病症的方法，该方法包括给予患者预防或治疗有效量的至少一种具有本文所公开结构式的化合物、和/或其药学可接受的盐。
在又一个方面，本发明提供了治疗或预防血脂障碍、动脉粥样硬化、外周性血管疾病、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高β脂蛋白血症、高α-脂蛋白血症、心血管病症、糖尿病性血管病或内毒素血症的方法。在一方面，心血管病症是心绞痛、缺血、中风、心肌梗塞(MI)、再灌注损伤、再狭窄或高血压症。
本发明的化合物在与一或多种LDL-胆固醇降低药物的组合/共存中可有效用于治疗和/或预防上述疾病，LDL-胆固醇降低药剂例如HMG CoA还原酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；抗肥胖药物；脂蛋白病症治疗药物；降血糖药：胰岛素；双胍；磺酰脲类；噻唑烷二酮；双重PPAR激动剂；和/或其混合物。本发明的化合物可以与HMG CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/ApoB分泌抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、抗肥胖药物、降血糖药组合使用，它们可以一起或在一段时间之内给予，以便协同起作用。
在一方面，本发明提供了预防或治疗组合物，其包括至少一种具有本文所公开结构式的化合物、和/或其药学可接受的盐、和任选的抗高血压药。高血压症可以以持续高血压为特征。说明性地，可以将具有持续至少约140mmHg的收缩压、或至少约90mmHg舒张压的成年人归类为高血压患者。高脂血症例如动脉粥样硬化可以对于高血压症具有影响。
对于使用的给药方案，可以按照各种因素选择本发明的化合物，各种因素包括患者的类型、种族(species)、年龄、重量、性别和医学病症；所治疗病症的严重度；给药途径；患者的肾和肝脏功能；和所使用的具体化合物或其盐。普通的熟练医师、兽医或临床医师可以容易地确定和指定要求预防、对抗或缓和病症进展的药物的有效量。
本发明的化合物和组合物可以通过任何合适的途径给予，包括例如口服，胃肠外，静脉内，皮内，肌肉内，皮下，舌下，透皮，支气管，咽喉，鼻内，局部例如利用乳膏或油膏(ointment)，直肠，关节内，脑池内(intracisternally)，鞘内，阴道内，腹膜内，眼内，吸入，口腔或口服或鼻喷入。
当用于表明疗效时，本发明组合物的口服剂量在约每天每千克体重0.01毫克(毫克/千克/天)至约100毫克/千克/天的范围。优选，可以以单一日剂量给予本发明的化合物，或可以以每日两次、三次或四次的分开剂量给予总日剂量。而且，优选，可以通过局部使用合适的鼻内载体以鼻内形式给予本发明的化合物，或使用本领域普通技术人员熟知的透皮皮肤贴剂的形式、通过透皮途径给予。当然，为了以透皮递送系统的形式给予，在整个给药方案中剂量给药基本上是连续的、而不是间断的。
在本发明的方法中，本文详细描述的化合物可以形成活性组分，并且典型地在与适当选择(根据想要的给药形式，即口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆剂等等)的、与常规药学实践一致的合适药学稀释剂、赋形剂或载体(总体来说，本文中指的是‘载体′物质(material))的混合物中给予。
例如，对于口服形式的片剂或胶囊，活性药物组份可以与口服的、无毒的、药学可接受的惰性载体混合，惰性载体例如乳糖，淀粉，蔗糖，葡糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸氢钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等等；对于液态口服给药，口服药物组分可以与任何口服的、无毒的、药学可接受的惰性载体例如乙醇、丙三醇、水等等混合。而且，当要求或必须时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入进混合物中。合适的结合剂包括淀粉，凝胶，天然糖例如葡糖或β乳糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠，羧甲纤维素，聚乙二醇，石蜡等等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。崩解剂包括但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶等等。
药物组合物
在一方面，本发明提供了包括至少一种本文所公开化合物的组合物。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，包括：
至少一种本文所公开的化合物；和
任选包括药学可接受的添加剂，添加剂选自载体、助剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、溶剂化物或其任何组合。
在又一个方面中，本发明提供了药物组合物，包括：
至少一种本文所公开的化合物；和
任选包括药学可接受的添加剂，添加剂选自载体、助剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、溶剂化物或其任何组合；
其中药物组合物是下列形式：片剂，胶囊，糖浆剂，扁囊剂，散剂，颗粒剂，溶液，悬浮液，乳剂，大丸剂，锭剂，栓剂，乳膏，凝胶，糊剂，泡沫，喷雾剂，气溶胶，微囊剂，脂质体或透皮贴剂。
在又另一个方面，本发明提供了药物组合物，包括：
至少一种本文所公开的化合物；
任选包括药学可接受的添加剂，添加剂选自载体、助剂、稀释剂、赋形剂、防腐剂、溶剂化物或其任何组合；和
还包括选自下列的药剂：化疗剂，免疫抑制剂，细胞因子，细胞毒剂，抗炎剂，抗风湿药，antidyspilidemic药物，心血管药物，或其任何组合。
相应地，除了本文所公开化合物之外，本发明的药物组合物还可以还包括至少一种任一合适的助剂，例如但不局限于稀释剂，粘合剂，稳定剂，缓冲液，盐，亲脂性溶剂，防腐剂，助剂等等。在本发明的一方面，使用药学可接受的助剂。制备这种无菌溶液的实施例和方法在本领域为大家所熟知，并且可以在众所周知的文本中可以得到，例如但不局限于：REMINGTON′SPHARMACEUTICAL SCIENCES(Gennaro，Ed.，18th Edition，Mack PublishingCo.(1990))。通常可以选择适合于给药方式、化合物的溶解性和/或稳定性的药学可接受的载体。
口服药物组合物
对于口服形式的片剂或胶囊，化合物可以与口服的、无毒的药学可接受惰性载体例如乙醇、丙三醇、水等等混合。而且，当要求或必须时，还可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂加入到混合物中。合适的粘合剂包括，但不限于淀粉；凝胶；天然糖例如葡糖或β-乳糖；玉米甜味剂；天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠，羧甲纤维素；聚乙二醇；石蜡；等等。在这些剂型中使用的润滑剂包括但不限于油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。崩解剂包括但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶等等。
药物制剂含有至少一种本文所公开的任一结构式代表的本发明化合物、和/或其药学可接受的盐，所含有数量可有效抑制CETP活性和预防或治疗可归因于CETP活性的各种病症或疾病。本领域技术人员可以容易地确定这种有效量。制剂可以任选含有其它成份，包括例如抗高血压药。
适合于口服的本发明制剂可以是单独的单位形式，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每个含有预定数量的活性组分；散剂或颗粒剂的形式；含水液体、非水液体中的溶液或悬浮液形式；或水包油型液体乳剂或油包水液体乳剂和大丸剂形式，等等。
给药途径
本发明进一步涉及通过下列途径给予至少一种本文所公开的化合物，包括但不限于：口服，肠胃外，皮下，肌肉内，静脉内，关节内，支气管内，腹内，囊内(intracapsular)，软骨内，腔内，体腔内(intracelial)，小脑内，脑室内，结肠内，颈内(intracervical)，胃内，肝内，心肌内，骨内，骨盆内，心包内，腹膜内，胸膜内，前列腺内，肺内，直肠内，肾内，视网膜内，脊柱内，滑膜内，胸内，子宫内，膀胱内，推注(bolus)，阴道，直肠，口腔，舌下，鼻内，离子电渗疗法，或透皮方法。
剂量
包括至少一种本发明化合物的组合物可以以一定频率、并持续一段时间给药以有效达到治疗学效果，应该将其在上下文中理解为，以这种频率和在这样的时间内重复给药的治疗方案。在一些方面，以一定频率并持续一段时间给予组合物，以有效增加HSPG表达。在一些方面，可以以单一日剂量给予组合物，或可以以每日两次、三次或四次的分开剂量给予总日剂量。典型地和最方便地，每日至少给予一次组合物，但在某些状况下，需要减少频率，例如一周一次或两次给予可以是有效的。为了益处最大，应该持续给药很长时间，例如至少约3个月，或至少约6个月，或至少约1年，或至少约2年，或至少约3年。在一方面，服药是从起始给药时间开始，在哺乳动物的余下的生命过程中，基本上持续进行的。
如果需要的话，特定化合物的选择和/或数量可以根据给药时间变化。在一方面，在全部给药时间内，给予哺乳动物本发明的单一组合物。在其它方面，在不同的时期，给予哺乳动物包括至少一种化合物的不同组合物。
可以以每一身体重量为基础，调节化合物的剂量，并由此可以适合于任一患者，与患者的身材无关。
在本发明的一方面，日口服剂量包括每千克体重至少约0.0001毫克的总化合物量，说明性地，每千克体重约0.0001毫克至约1000毫克，约0.001毫克至约100毫克，约0.01毫克至约10毫克，约0.1毫克至约5毫克，或约1至约3毫克。
在另一个方面，每日静脉内注射液包括每千克体重至少约0.0001毫克的总化合物量，说明性地，每千克体重约0.0001毫克至约0.5毫克，约0.001毫克至约0.25毫克，或约0.01至约0.03毫克。
说明性地，可以制备口服片剂，包括约0.001毫克，约0.1毫克，约0.2毫克，约0.5毫克，约1毫克，约2毫克，约5毫克，约10毫克，约15毫克，约100毫克，约150毫克，约200毫克，约250毫克，约300毫克，约350毫克，约400毫克，约450毫克，约500毫克，约550毫克，约600毫克，约650毫克，约700毫克，约800毫克，约900毫克，或约1000毫克的总化合物的量。
在一方面，组合物包括至少占组合物的约0.01％重量的活性组分含量，说明性地，包括占组合物的约0.01％至约99％，约0.05％至约90％，约0.1％至约80％，约0.5％至约50％重量的活性组分含量。可以与其它物质组合以制备单一剂型的活性组分的量，可根据所治疗的患者和具体的给药方式加以改变。
药物的有效量通常每天可以提供大约0.1毫克/千克至大约20毫克/千克体重的剂量水平。在一方面，范围是每天从约0.2毫克/千克至约10毫克/千克体重。在另一个方面，范围是每天从约0.5毫克/千克至约10毫克/千克体重。化合物可以按照每天约1至约10次的方案给予。
可以使用本发明化合物与其它治疗剂的共同给药或顺序给药，其它治疗剂例如化疗剂，免疫抑制剂，细胞因子，细胞毒剂，溶核化合物(nucleolyticcompound)，放射性同位素，受体，和前体药物激活酶，其可以是天然存在的或通过重组体方法制备的。组合给药包括共同给药，使用分别制剂或单一药学制剂，可以以任何顺序连续给药，其中优选两种(或所有的)活性治疗剂同时产生它们的生物学活性的时间周期。
应当理解，本发明不局限于本文所描述的具体工艺、合成、制剂、方案、细胞系、和试剂，并因此可以变化。同样应该理解的是，本文中使用的术语仅仅是为了描述具体方面的目的，没有限制本发明范围的意思。
本文中提及的所有出版物、专利及其它参考文献，是为了提供描述和公开的目的，例如，在这些参考文献中描述的结构和工艺，其可以与本发明所描述的结合使用。
定义和术语
在本公开的通式中使用的各种符号所定义的基团，以及在那些基团上定义的任选取代基，可以定义如下。除非另作说明，具体基团中碳原子数目的任何叙述，指的是未取代的“基础”基团，因此，通过其自身定义，包括其自身碳原子数的定义，描述基础基团上列举的任一被取代基。除非另作说明，所给定结构的所有结构的异构体，例如所有对映体、非对映体和区域异构体，包括在该定义之内。
术语“卤素(halogen)”或“卤素(halo)”包括氟，氯，溴或碘。
术语“烷基”指的是直链和支链烷基两者。示范性的烷基包括但不局限于甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，或癸基，等等。除非另作说明，烷基具有从1至12个碳原子。同样，除非另作说明，所给予结构的所有结构的异构体，例如所有对映体和所有的非对映体，包括在该定义之内。例如，除非另作说明，术语丙基是指包括正丙基和异丙基，而术语丁基是指包括正丁基，异丁基，叔丁基，仲丁基等等。
术语“芳基”是指6至14个碳原子的任选取代的单环或多环芳香环系统。示范性的基团包括苯基，萘基，1，2，3，4-四氢化萘，1，2-二氢化茚，芴，等等。除非另作说明，芳基典型地具有6至14个碳原子。
“芳烷基”是指芳基取代的烷基，其中所述芳基和烷基如本文所定义。典型地，芳基可以具有6至14个碳原子，烷基可以具有至多10个碳原子。示范性的芳烷基包括但不局限于苄基，苯乙基，苯丙基，苯基丁基，丙基-2-苯乙基等等。
术语“卤代烷基”是指含有至少一个如以上所定义的卤素和烷基部分的基团，即卤代烷基是被一个或多个卤素取代的取代烷基。除非另作说明，所给定结构的所有结构的异构体，例如所有对映体和所有的非对映体，包括在该定义之内。示范性的卤代烷基包括氟甲基，氯甲基，氟乙基，氯乙基，三氟甲基，等等。除非另作说明，卤代烷基具有1至12个碳原子。
“环烷基”是指可以是单或多环的环状烷基。示范性的环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，和环癸基。除非另作说明，环烷基具有从3至12个碳原子。
“烷氧基”是指-O(烷基)基团，其中烷基如本文所定义。因此，除非另作说明，所有给定结构的异构体包括在定义范围内。示范性的烷基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，等等。除非另作说明，烷氧基具有1至12个碳原子。除非另作说明，所给予结构的所有结构的异构体，例如所有对映体和所有的非对映体，包括在该定义之内。例如，除非另作说明，术语丙氧基是指包括正丙氧基和异丙氧基。
“芳氧基”是指-O(芳基)基团，其中芳基如本文所定义。由此，芳氧基的芳基部分可以是取代的或未取代的。示范性的芳氧基包括但不局限于苯氧基，萘基，等等。除非另作说明，芳氧基典型地具有6至14个碳原子。
“卤代烷氧基”是指具有卤素取代基的烷氧基，其中烷氧基和卤素基团如以上所定义。示范性的卤代烷氧基包括氟甲氧基，氯甲氧基，三氟甲氧基，三氯乙氧基，氟乙氧基，氯乙氧基，三氟乙氧基，全氟乙氧基(-OCF2CF3)，三氟-叔丁氧基，六氟叔丁氧基，全氟叔丁氧基(-OC(CF3)3)，等等。除非另作说明，卤代烷氧基典型地具有1至12个碳原子。
“烷硫基”是指-S(烷基)基团，其中烷基如以上所定义。示范性的烷硫基包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，异丙硫基，异丁硫基，等等。除非另作说明，烷硫基典型地具有从1至12个碳原子。
“杂芳基”是4至10个碳原子的芳香单环或多环环系，具有至少一个选自-O-、>N-、-S-、>NH或NR等等的杂原子或杂基团，其中R是被取代或未被取代的烷基、芳基或酰基，如本文所定义。在该方面，当杂原子或杂基团可以是>N-时，认为包括>NH或NR。示范性的杂芳基包括：吡嗪基，异噻唑基，噁唑基，吡唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，噁三唑基，噁二唑基，哒嗪基，噻吩并嘧啶基，呋喃基，吲哚基，异氮茚基，苯并[1，3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)，1，3-苯并氧杂硫杂环戊烯(benzoxathiole)，喹唑啉基，异喹啉基，喹啉基，吡啶基，1，2，3，4-四氢-异喹啉基，1，2，3，4-四氢-喹啉基吡啶基，噻吩基，等等。除非另作说明，杂芳基典型地具有4至10个碳原子。此外，杂芳基可以在环碳原子处与杂环核心结构键合，或，如果可适用于N-取代的杂芳基例如吡咯，可以通过形式上去质子化的杂原子与杂环核心结构键合，形成直接的杂原子-嘧啶环键。
“杂环基”是3至10员的非芳香、饱和或不饱和的、单环或多环环系，具有至少一个选自-O-、>N-、-S-、>NR、>SO2、>CO等等的杂原子或杂基团，其中R是氢或被取代或未被取代的烷基、芳基或酰基，如本文所定义。示范性的杂环基包括氮丙啶基(aziridinyl)，咪唑烷基，2，5-二氢-[1，2，4]噁二唑烯基(oxadiazolenyl)，噁唑烷基，异噁唑烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基，噻唑烷基，1，3-二氧杂环戊基(dioxolanyl)，1，4-二噁烷基，2，5-二氢-1H-咪唑基，等等。除非另作说明，杂环基典型地具有2至10个碳原子。杂环基可以通过形式上去质子化的杂原子键合，或杂环基可以通过杂环基的碳原子键合。
“杂环烷基”是指杂环基的饱和亚型，即3至10员的非芳香、饱和单环或多环环系，具有至少一个选自-O-、>N-、-S-、>NR、>SO2、>CO等等的杂原子或杂基团，其中R是氢或被取代或未被取代的烷基、芳基或酰基，如本文所定义。示范性的杂环烷基包括氮丙啶基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，噻唑烷基，1，3-二氧杂环戊基，1，4-二噁烷基，等等。除非另作说明，杂环烷基典型地具有2至10个碳原子，或在另一个方面，具有2至6个碳原子。杂环烷基可以通过形式上去质子化的杂原子键合，或杂环烷基可以通过杂环烷基的碳原子键合。
“杂芳氧基”是指杂芳基的芳氧基型类似物。由此，杂芳氧基是指描述本文所定义的与氧原子键合，形成甲缩醛(formal)[O-杂芳基]部分的杂芳基。除非另作说明，杂芳氧基典型地包括4至10个碳原子。
除非另作说明，“环状”部分，包括单环部分或双环部分，是指包括所有本文所公开的环状基团，例如杂芳基、杂环基、杂环烷基和/或杂芳氧基。
“烷氧羰基”是指-C(O)O(烷基)基团，其中烷氧羰基的烷基部分如本文所定义。烷氧羰基的例子包括但不局限于甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基等等。
“链烯基”是包括烯烃官能团的脂肪烃基团，不考虑脂肪烃基团内的烯烃官能团的区域化学(regiochemistry)。除非另作说明，链烯基典型地具有从2至12个碳原子，在另一个方面，是C2-C10链烯基。示范性的链烯基包括乙烯基，丙烯基，丁烯基，等等，包括所有的区域化学，由此，“丁烯基”包括1-丁烯基，2-丁烯基，和3-丁烯基。
“炔基”是包括炔烃官能团的脂肪烃基团，不考虑脂肪烃基团内的炔烃官能团的区域化学。除非另作说明，炔基典型地具有2至12个碳原子，在另一个方面，是C2-C10炔基。示范性的炔基包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，等等，包括所有的区域化学。由此，“丁炔基”包括1-丁炔基，2-丁炔基，和3-丁炔基。
“烷氧基烷基”是烷氧基取代的烷基，其中烷氧基和烷基如本文所定义。除非另作说明，烷氧基烷基典型地具有2至20个碳原子。在一方面，烷氧基烷基可以是与(C1-C10)烷基键合的(C1-C10)烷氧基，其中烷氧基和烷基如本文所定义，包括所有的立体化学和所有的区域化学。示范性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，甲氧基异丙基，乙氧基异丁基，等等。
本文中使用的“氨基烷基”是指氨基-取代的烷基，其中烷基如本文所定义。除非另作说明，氨基烷基一般可以具有1至12个碳原子，因此，典型的氨基烷基可以是氨基(C1-C12)烷基，包括所有的区域化学。示范性的氨基烷基包括但不局限于氨甲基，氨乙基，氨基丙基，等等。
“环烷基取代的烷基”，同样是术语“环烷基烷基”，是指被环烷基取代基取代的烷基，其中烷基和环烷基如本文所定义。由此，环烷基部分可以是单或多环的烷基。除非另外说明，环烷基烷基可以具有至多20个碳原子，与碳原子在基团的烷基部分和环烷基部分之间如何分布无关，并且包括所有合适的立体化学和所有的区域化学。例如，在一方面，环烷基取代的烷基可以包括与C1-C10烷基键合的(C3-C10)环烷基，其中环烷基部分可以是单或多环的。示范性的环烷基烷基包括但不局限于环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环丁基丙基，环戊基甲基，环戊基乙基，环戊基丙基，环己基甲基，环己基乙基，环己基丙基，环庚基甲基，环庚基乙基，环辛基甲基，环辛基乙基，环辛基丙基，等等。
“环烷氧基”，也称作“环烷基氧基”，本文中指的是-O(环烷基)取代基，即包括环烷基的醇化物型部分，其中环烷基如本文所定义。由此，环烷基部分可以是单或多环的烷基，除非另外说明，环烷基烷基可以具有至多20个碳原子。在一方面，环烷氧基可以是(C3-C10)环烷基-O-基团。示范性的环烷氧基包括环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，等等。
“酰基”是指(C1-C10)烷基-CO-基团，其中在该结构中使用的(C1-C10)烷基指的是与CO基团和另一个化学基团两者都键合的烷基-连接基部分。酰基的例子包括但不局限于甲基碳酰基()methylcarbonyl)，乙基碳酰基，丙基碳酰基，异丙基碳酰基，等等。
“亚烯基(alkenylene)”是指在C2-C10链内包括至少一个C＝C双键的(C2-C10)烃连接基。亚烯基的例子包括，但不局限于：-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH＝CH-，等等。  由此，除非另作说明，亚烯基具有2至10个碳原子。
“卤代烷氧基烷基”是指卤代烷基-O-(C1-C10)烷基，即卤代烷氧基-取代的烷基，其中卤代烷氧基和烷基如本文所定义。除非另外说明，环烷基烷基可以具有至多20个碳原子，与碳原子在基团的卤代烷氧基部分和烷基部分之间如何分布无关，并且包括所有合适的立体化学和所有的区域化学。在一方面，例如卤代烷氧基烷基是卤代烷基-O-(C1-C10)烷基，其中基团可以是与(C1-C10)烷基部分键合的(C1-C10)卤代烷基。示范性的卤代烷氧基烷基包括三氟甲氧基甲基，氯甲氧基乙基，氟乙氧基乙基，氯乙氧基乙基，三氟甲氧基丙基，六氟乙氧基乙基等等。
“单烷基氨基”是指被单个烷基取代的氨基，即单(C1-C20)烷基氨基。除非另作说明，单烷基氨基可以具有至多20个碳原子，在一个方面，单烷基氨基可以是(C1-C10)烷基-取代的氨基。示范性的单烷基氨基包括甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，等等。
“二烷基氨基”是指被两个独立选择的烷基取代的氨基，即二(C1-C10)烷基氨基。除非另作说明，二烷基氨基具有至多20个碳原子。示范性的二烷基氨基包括二甲基氨基，二乙基氨基，等等。
进一步的，可以如下定义说明书中使用的某些其它术语和短语的意义。
本文中使用的术语“化合物”包括单数和复数，并且包括任何单一实体或组合的实体以及这种实体的组合、片段、类似物或衍生物，该实体至少具有本文所公开的作用。
本文使用的术语“物质”广泛指的是具体种类或结构的任何物质。“物质”的例子可以包括但不限于化学元素，分子，化合物，混合物，组合物，乳剂，化疗剂，药理学药物，激素，抗体，生长因子，细胞因子，核苷酸，蛋白，肽，多肽模拟物，核苷酸，糖和这种实体的组合、片段、类似物或衍生物。
本文中使用的术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“治疗(treat)”等等，通常指的是任何方法、应用、疗法等等，其中对哺乳动物进行医疗，以获得所需要的药理学和/或生理学效果为目的，直接或间接地改善哺乳动物病症或疾病。根据疾病和/或可归因于疾病的不利影响的部分或完全稳定，或治愈，效果可以是治疗学效果。效果也可以包括例如抑制病症(即缓和其发展)或减轻病症(即导致疾病或症状的衰退)。
本文中使用的术语“治疗有效量”是指至少一种本文所公开的化合物、或其药学可接受盐的数量，该数量足以引起在哺乳动物、系统、组织或细胞中探寻的生物学或医学效果。
本文中使用的术语“预防(preventing)”、“预防(prevent)”、“预防(prevention)”等等，通常指的是任何方法、应用、疗法等等，其中对哺乳动物进行医疗，以获得所需要的药理学和/或生理学效果为目的，预防临床明显病症或疾病的发病，或预防病症或疾病的临床前明显阶段的开始。根据完全或部分预防或降低病症或疾病或其症状出现的危险，效果可以是预防性的。
本文中使用的术语“预防有效量”是指药物或药学药物的数量，该数量可以在细胞、组织、系统或哺乳动物中预防或降低所设法预防的生物学或医学效果出现的危险。
本文中使用的术语“活化”是指信号通路或生物反应的任何变化，包括例如提高至基础水平之上，从抑制状态恢复至基础水平，以及将通路激活至基础水平之上。
通常，本领域技术人员已知，对于所有的稳定分子，化合价必须守恒。因此，除非另外特别指明，所必须隐含的意思是在所有结构包括式I中，氢原子是完成化合价必需的，并且是可提供的。
本文中提及的所有出版物和专利，是为了描述例如提供于出版物和专利中的结构和工艺的目的而公开的，其可以与本发明结合使用。这里所提及的一切都不被认为是承认本发明人没有资格在在先发明的基础上早于这样的出版物、专利或其它公开作出发明。
从而，通过本文引入作为参考的任何文献所提供的任何定义或用法，如果与本文提供的定义或用法不一致，由本文提供的定义或用法来控制。
当申请人公开或要求任何类型的范围时，例如温度范围、原子数量范围、摩尔比等等，申请人的意图是分别公开或要求这种范围可以合理包括的每个合适的数字，以及包含在其中的任何子范围和子区域的组合。例如，当申请人公开或要求具有若干碳原子的化学部分时，申请人的意图是分别公开或要求这种范围可以包含的、与本文公开一致的每个合适的数字。例如，R是独立选自具有至多12个碳原子的烷基的公开内容，或用另一种措辞C1至C12烷基，如本文中所使用的，是指R基团可以独立地选自具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的烃基，以及在这两个数字之间的任何范围，例如C3至C8烷基，也包括这两个数字之间范围的任何组合，例如C3至C5和C7至C10烃基。在另一个实施例中，由于摩尔比典型覆盖约0.1至约1.1范围的公开内容，申请人想要列举摩尔比可以选自约0.1:1、约0.2:1、约0.3:1、约0.4:1、约0.5:1、约0.6:1、约0.7:1、约0.8:1、约0.9:1、约1.0:1或约1.1:1。
申请人保留以下权利：即提出附带条件、或排除任何这种基团的任何单一成员的权利，包括基团内的任何子区间或子区间的组合，如果由于任何原因申请人选择要求小于该公开内容的全部范围的权利，例如，在呈交申请的时候，由于申请人没有觉察到的参考文献的原因，可以按照一定范围或以任何类似方式要求保护的权利。进一步的，如果由于任何原因，例如，由于在呈交该申请的时候申请人可能没有觉察到参考文献的原因，申请人愿意要求小于该公开全部范围的权利，申请人保留提出附带条件或排除任何单一取代基、化合物、配体、结构或其基团、或所要求基团的任一成员的权利。
下列参考文献公开了某些杂环化合物。
表20.公开杂环化合物的参考文献
 
出版物或专利编号   标题                                                        
WO2005097806 Preparation    of    heterocyclic    piperidinederivatives as inhibitor of cholesterol ester transferprotein                                                     
WO2005095395 Preparation    of    1，2，3，4-tetrahydro-1，5-naphthyridin-4-amines as cholesteryl ester transferprotein inhibitors                                         
WO2005095409 Preparation    of    1，2，3，4-tetrahydroquinolin-4-amines  as  cholesteryl  ester  transfer  proteininhibitors                                                 
WO2005030185 Method    using    cholesteryl    ester    transferprotein(CEPT)inhibitors  for  inhibiting  remnantlipoprotein production                                       
US2004039018 Use    of    cholesteryl    ester    transferprotein(CETP)inhibitors    and    antihypertensiveagents    and    optional    HMG-CoA    reductaseinhibitors for  the  treatment  of  cardiovascularconditions                                                 
WO2000017165 Preparation of 4-amino-substitued  2-substitued1，2，3，4-tetrahydroquinolines as CEPT inhibitors         
US2004053842 Therapeutic  use  and  pharmaceuticalcompositions    of    cholesterol    ester    transferprotein(CETP)inhibitors and optional HMG-CoAreductase inhibitors and/or antihypertensive agents           
WO2003000295 Sele-emulsifying  formulations  of  cholesterylester transfer protein inhibitors and surfactants             
 
WO2002011710 Pharmaceutical compositions of cholesteryl estertransfer protein inhibitors                          
US2003198674 Controlled  release  dosage forms  containingcholesteryl ester transfer protein inhibitor             
WO2003063832 Pharmaceutical compositions comprising a solidamorphous dispersion of CETP inhibitors              
US2003104063 Pharmaceutical compositions containing a soliddispersion of a poorly-soluble drug in a matrix anda solubility-enhancing polymer                       
US2003054037 Pharmaceutical  compositions  of adsorbates  ofamorphous drug                                        
US2003170309 Pharmaceutical    compositions    containingpolymer and drug assemblies                               
US2003072801 Pharmaceutical    compositions    comprisingconcentration-enhancing polymers                       
US2004185102 Dosage forms comprising a CETP inhibitor andan HMG-CoA reductase inhibitor                      
WO2005000811 Preparation of 3-aminopyrrolidines as inhibitersof monoamine uptake                                  
US2005049239 Preparation  of aroylpiperidines  and  relatedcompounds as selective inhibitors of the type 2glycine transporter(GlyT2)                            
WO2005021525 Preparation  of  aroylpiperidines and  relatedcompounds as selective inhibitors of the type 2glycine transporter(GlyT2)                           
WO2004078169 Use  of  EP2  selective  receptor  agonists  inmedical treatment of pulmonary hypertension andother conditions                                      
WO2004078128 Preparation of pyridine-containing diaryl ureasuseful  in  the  treatment  of  cancer  and  other  
 
                   disorders                                                
WO2004073709 Preparation  of tertiary  amino  compounds  asantimicrobial agents                                       
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WO2003030909 Preparation    of  2-and    4-aminopyrimidinesN-substituted by a bicyclic ring for use as kinaseinhibitors in the treatment of cancer                        
WO2002090349 Pyridylmethylanthranilamide    N-oxides    asinhibitors of VEGFR II kinase                             
WO2002070462 Preparation of aminodicarboxylic acids for thetreatment of cardiovascular diseases                     
WO2002068417 Heteropolycyclic    compounds，    particularlypyridyl-and phenyl-substituted 1，2，4-oxadiazolesand analogs，and their use as metabotropicglutamate receptor antagonists for inhibitingneuronal damage                                          
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WO2001060458 Piperazine    inhibitors    of    prenyl-proteintransferase for antitumor use                              
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WO2001056560 Preparation of substitued amino acids as neutralsphingomyelinase inhibitors                              
 
WO2001022954 Indolyl-3-glyoxylic acid derivatives comprisingtherapeutically valuable properties                  
WO2001000623 Method    of  producing    nitroguanidine    andnitroenamine derivatives                               
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EP1108426 Prostaglandin receptor agonists and prodrugs fortreatment of male erectile disorder                   
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WO2001047913 Preparation    of    N-(pyridin-4-yl)[1-(4-aminobenzyl)indol-3-yl]glyoxylamides    asantitumor agents                                     
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WO2001002350 Preparation    of    aminoarylsulfonamides    asantivirals                                           
WO2000050398 Preparation of phenyl and pyridinyl derivativesas NK-1 receptor antagonists                        
US6121271          Preparation    of    naphtho[2，3-b]heteroar-4-yl    
 
derivatives for treating metabolic disorders relatedto insulin resistance or hyperglycemia                 
DE19845202         Hair growth atimulant                                 
WO2000019969     Hair growth atimulant                                 
WO9951224 Preparation    of    indolylglyoxylamides    asantitumor agents                                     
WO9919300 Preparation of prostaglandin agonists and theiruse to treat bone disorders                            
US6008362 Elevation    of HDL    cholesterol    by2-(4-chloro-1-aryl-butylidene)-hydrazinecarbothioamides                                                 
US5977170 Preparation    of    4-[(aminothioxomethyl)hydrazono]-4-arylbutyl carbamates as elevators ofHDL cholesterol                                          
JP11209366 Preparation of chromans and pharmaceuticals fortreatment of heart failure                             
WO9857928 Elevation    of HDL    cholesterol    by2-(4-chloro-l-aryl-butylidene)hydrazinecarbothioamides                                                  
WO9857927 Elevation    of    HDL    cholesterol    by4-[(aminothioxomethyl)hydrazono]-4-arylbutylcarbamates                                             
WO9857925 Elevation    of HDL    cholesterol    by2-[(aminothioxomethyl)hydrazono]-2-arylbutylcarbamates                                             
WO9827053 Preparation  of  sulfonamide  and  carboxamidederivatives as drugs                                     
WO9809946 Preparation    of    new，    N-substitutedindole-3-glyoxylamides    as    antiasthmatics，antiallergic    agents    and                            
 
                 immunosuppressants/immunomodulators                    
DE19615262 Phenylglycinol  amides  as antiatheroscleroticagents                                                   
EP802188 Phenylglycinol  amides  as antiatheroscleroticagents                                                   
WO9616650 Antibacterial    or    bactericide    comprising2-aminothiazole derivative and salts thereof                   
US5491152 ACAT-inhibiting derivatives of cyclic ethers andsulfides for the treatment of atherosclerosis               
JP08092225 Preparation of O-(1，2，4-triazol-5-yl)glycolamidederivatives as herbicides                                
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申请人保留下列权利：即提出附带条件的权利、或对目前提供的任何权利要求加以限制的权利、或对可能存在于本公开之中或以本公开为基础的任何进一步申请的任何权利要求加以限制的权利，包括对涉及本文所公开的任何属结构或亚属结构、任何参考文献(包括本文中提供的任何参考文献)中所公开化合物的任一化合物或基团的权利要求的限制权利。
贯穿本公开，使用了下列缩略词、缩写、术语和定义。贯穿实验部分，使用了下列缩略词、缩写、术语和定义。缩略词和缩写：THF(四氢呋喃)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，IPA(异丙醇)，TBAB(四正丁基溴化铵)，DCM(二氯甲烷)，DCE(二氯乙烷)，EDCI[[1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐]，DIBAL(二异丁基氢化铝)，TBAB(溴化四丁基铵)，LAH(氢化铝锂)，g或gm(克)，L(升)，mL(毫升)，mp(熔点)，rt或RT(室温)，aq(水)，min(分钟)，h或hr(小时)，atm(大气压)，conc.(浓缩的)，MS或mass spec(质谱/光谱法)，NMR(核磁共振)，IR(红外光谱分析)，RB(圆底)，RBF(圆底烧瓶)。除了这些缩写之外，完全使用了化学部分的标准化学缩写，例如Me表示甲基，Et表示乙基等等。NMR缩写：br(宽峰)，apt(明显的)，s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，dq(双四重峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰)，m(多重峰)。
一般合成方法
将室温定义为环境温度，典型地从约20℃至约35℃。将冰浴(碎冰和水)温度定义为典型地从约-5℃至约0℃的范围。将回流温度定义为主要反应溶剂沸点的±15℃。将过夜定义为从约8至约16小时的时间范围。将真空过滤(水泵)定义为存在典型地从约5mm Hg至约15mm Hg的压力范围。将真空干燥定义为使用压力范围典型地从约0.1mm Hg至约5mm Hg的高真空泵。将中和定义为典型的酸碱中和法，测定的pH值范围从约pH6至约pH8，使用pH值试纸。将盐水定义为饱和氯化钠水溶液。将氮气氛定义为：使正静态压力的氮气通过带有油气泡系统的DrieriteTM柱。将浓氢氧化铵定义为大约15M溶液。熔点是以水银温度计为标准的，并且没有校正。
制备柱或薄层色谱的所有洗脱液，并以体积∶体积(v:v)溶液的方式报告。用于反应后处理或产物分离的溶剂、试剂和溶剂和/或试剂的数量，一般可以是有机化学合成普通技术人员使用的那些，按照具体反应或所分离产物来确定。例如：1)根据反应规模，碎冰数量典型地在约10克至约1000克的范围；2)柱色谱所使用的硅胶数量取决于原料数量、混合物的复杂性和所使用层析柱的规格，并且典型地在约5克至约1000克的范围；3)根据反应规模，萃取溶剂体积典型地在约10毫升至约500毫升的范围；4)根据反应规模，在化合物分离中所使用的洗液在约10毫升至约100毫升溶剂或含水试剂的范围；和5)根据被干燥的溶剂数量和其水含量，干燥试剂(碳酸钾，碳酸钠或硫酸镁)在约5克至约100克的范围。
光谱和其它仪器方法
NMR.本文中描述的1H波谱是使用Varian Gemini 200MHz光谱仪获得的。在实施例中或在显示为图形的任何NMR波谱上注明了用于具体样品的光谱仪场强和NMR溶剂。一般地，1H NMR化学位移是以d值的方式报道的，从作为内标的四甲基硅烷(TMS)(d＝0ppm)的低磁场开始以百万分之一(ppm)报告。将固体或液体样品溶于合适的NMR溶剂(典型地是CDCl3或DMSO-d6)中，放入NMR试样管中，并按照光谱仪指导手册来收集数据。尽管用探针在环境探针温度下收集一些样品的一些数据，但大部分样品是以可变温度方式分析的，典型地在大约55℃。使用Varian，VNMR 6.1 G version提供的软件加工NMR数据。
本发明进一步通过下列实施例来举例说明，无论如何不能将其理解为对于本公开范围的强加的限制，其仅仅用作说明的目的。相反，应该清楚地理解，对于各种其它实施方案、改进和其等效内容可以具有的手段，在阅读本文说明书之后，可以将其建议给本领域普通技术人员，但不能背离本发明的精神。由此，熟练的技术人员将会理解，如何可以按照由于下列实施例、取代基、试剂或条件的各种改变所公开内容，进一步实施实验和实施例。在下面实施例中，在任何测定的公开中，包括温度、压力、时间、重量、百分比、浓度、范围、化学位移、频率、摩尔比等等，应当理解上述测量数据分别是“大约”形式的。
实施例
实施例1
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02051
步骤(i)：6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(carbaldehyde)的合成
Figure A200580048913D02052
将乙酸酐(6.62毫升，70mmol)和2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺(5.0克，45mmol)的混合物在90-100℃加热4小时，同时搅拌。真空蒸发挥发物之后，加入三氯氧化磷(18.5毫升，200mmol)，并将该混合物在90-95℃加热3小时，同时搅拌。而后，在30分钟时间内慢慢地加入无水DMF(9.2毫升，120mmol)，同时保持混合物的内部温度在90-95℃。再搅拌2小时之后，将反应混合物冷却至室温，并倾倒在碎冰(100-120克)上。滤出沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥。随后将浅黄色固体产物溶于二氯甲烷(100毫升)中，用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到所需要的产品，为浅黄色固体(4.1克)，产率：44％，mp：152-153℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 10.48(s，1H)，8.60(s，1H)，4.07(s，3H)，2.59(s，3H)。
步骤(ii)：环丁基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02053
在0-5℃，在氮气氛围中，将环丁烷碳酰氯(cyclobutanecarbonylchloride)(4.0毫升，35mmol)慢慢地加入到冰-冷却的乙胺[20毫升，2M的四氢呋喃(THF)溶液]和三乙胺(4.85毫升，35mmol)的无水二氯甲烷(25毫升)溶液中。搅拌20分钟之后，将混合物温热到20-25℃，并再搅拌5-7小时。通过将混合物倾倒入5-10％碳酸氢钠水溶液中来猝灭反应。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到环丁烷羧酸乙基酰胺(ethylamide)浅黄色液体，其在室温下静置固化。
而后，在氮气氛围下，将氢化铝锂(30毫升，2M的THF溶液)慢慢地加入到环丁烷羧酸乙基酰胺(4.45克，35mmol)的无水THF(10毫升)溶液中。在20℃搅拌1小时之后，将反应平缓地回流3小时。冷却到室温之后，用1N氢氧化钠水溶液淬灭反应，过滤，将沉淀用乙醚洗涤。将合并的滤液浓缩，得到环丁基甲基-乙基-胺无色液体(2.0克)，产率：50％。
1H NMR(300MHz，CDCl3，)：d 2.61-2.54(m，4H)，2.47-2.39(m，1H)，2.04-1.56(m，6H)，1.22(bs，1H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)。
步骤(iii)：6-(环丁基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛的合成
在氮气氛围中，将碳酸钾(0.83克，6mmol)加入到6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(1.04克，5.0mmol)和环丁基甲基-乙基-胺(0.8克，7.0mmol)的无水DMF(8毫升)溶液中。在室温下搅拌0.5小时之后，将反应混合物在80℃加热14小时。而后，将反应冷却到室温，加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，并从含水混合物中分离出有机层。用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将残余物通过色谱纯化，使用硅胶(200-400目)，用20-60％己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物浅黄色液体(1.23克)，产率：87％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 9.99(s，1H)，8.32(s，1H)，3.91(s，3H)，3.52-3.44(m，4H)，2.79-2.65(m，1H)，2.48(s，3H)，2.04-1.60(m，6H)，1.25(t，J＝7.04Hz，3H)。
步骤(iv)：{5-[3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-环丁基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02071
向6-(环丁基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(0.38克，1.3mmol)和二(三氟甲基)-苄胺(0.32克，1.3mmol)的无水MeOH(5.0毫升)溶液中加入冰醋酸(0.2毫升)，并将得到的混合物在室温下搅拌20分钟。慢慢地加入氰基硼氢化钠(sodium cyanoborohydride)(0.245克，4mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。真空蒸发挥发物之后，将水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)加入到残余物中，分离有机层。将有机层收集，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。将残余物通过色谱纯化，使用硅胶(200-400目)，用1-5％CH2Cl2：MeOH洗脱，得到标题化合物无色液体(0.265克)，产率：40％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 7.96-7.88(m，4H)，4.34(s，2H)，4.19(s，2H)，4.01(s，3H)，3.27-3.21(m，4H)，2.54(s，3H)，2.49-2.38(m，1H)，1.87-1.46(m，6H)，1.06(t，J＝7.04Hz，3H)。
步骤(v)：(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02072
在室温下，将无水碳酸钾(0.138克，1mmol)加入到{5-[3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-环丁基甲基-乙基-胺(0.25克，0.49mmol)和溴化氰(0.106克，1mmol)的无水MeOH溶液中。搅拌2小时之后，真空蒸发挥发物。将水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)加入到残余物中，并从含水混合物中分离出有机层。用盐水洗涤有机提取物，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。
在室温，将粗残余物溶于无水DMF(4.5毫升)中，并向此溶液中加入叠氮化钠(0.195克，3.0mmol)和氯化铵(0.16克，3.0mmol)。在室温下搅拌15分钟之后，将反应混合物在95℃加热5小时。而后，将反应混合物冷却到室温，加入水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)，分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂。在室温，加入NaOH水溶液(1N)，以溶解残余物。向此溶液中顺序地加入二氯甲烷(6毫升)、硫酸二甲酯(0.1毫升，1mmol)、四丁基溴化铵(0.01-0.02克)，并将得到的混合物搅拌过夜。然后分离有机层，并用二氯甲烷(2 x 20毫升)反萃取水层。将合并的有机提取物用盐水洗涤，真空蒸发溶剂。将残余物通过色谱纯化，使用硅胶(200-400目)，用5-20％己烷：EtOAc洗脱，得到标题化合物无色粘稠液体(0.06克)，产率：21％。
纯度：99.58％(HPLC：YMC C8，30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt24.01min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 7.71(s，1H)，7.64-7.59(m，3H)，4.76(s，2H)，4.58(s，2H)，4.22(s，3H)，3.95(s，3H)，3.21(d，J＝7.26Hz，2H)，3.14(q，J＝7.04Hz，2H)，2.56-2.48(m，1H)，2.39(s，3H)，1.91-1.78(m，4H)，1.58-1.52(m，2H)，1.06(t，J＝7.04Hz，3H)。
MS(ESI)m/z 596(M+1)+。
实施例2
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
按照实施例1所述方法，在步骤(iii)中使用双-环丙基甲基-胺(按照U.S.专利No.3,546,295公开的文献方法制备)代替环丁基甲基-乙基-胺，获得标题化合物无色粘稠液体(0.17克)，产率：28％。
纯度：98.29％(HPLC：YMC C8，30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt20.72min)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 7.70-7.59(m，4H)，4.86(s，2H)，4.62(s，2H)，4.21(s，3H)，3.96(s，3H)，3.12(d，J＝6.58Hz，4H)，2.39(s，3H)，0.99-0.87(m，2H)，0.38-0.33(m，4H)，0.07-0.032(m，4H)。
MS(ESI)m/z 608(M+1)+。
实施例3
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02091
按照实施例1所述方法，在步骤(iii)中使用环丙基甲基-乙基-胺(按照U.S.专利No.3,546,295公开的方法制备)代替环丁基甲基-乙基-胺，获得标题化合物无色粘稠液体(0.2克)，产率：37％。
纯度：98.19％(HPLC：YMC C8，30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt16.17min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 7.71-7.61(m，4H)，4.80(s，2H)，4.59(s，2H)，4.22(s，3H)，3.96(s，3H)，3.30(q，J＝7.04Hz，2H)，3.03(d，J＝6.59Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.07(t，J＝7.04Hz，3H)，0.99-0.88(m，1H)，0.40-0.35(m，2H)，0.07-0.049(m，2H).MS(ESI)m/z 582(M+1)+。
实施例4
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-甲基-胺的合成
Figure A200580048913D02101
按照实施例1所述方法，在步骤(iii)中使用环丁基甲基-甲基-胺(按照实施例1步骤(ii)所述方法，使用甲胺代替乙胺，获得的无色液体)代替环丁基甲基-乙基-胺，获得标题化合物无色粘稠液体(0.23克)，产率：31％。
纯度：98.78％(HPLC：YMC C8，30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt18.6min)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 7.71-7.58(m，4H)，4.76(s，2H)，4.56(s，2H)，4.22(s，3H)，3.95(s，3H)，3.12(d，J＝7.04Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.58-2.44(m，1H)，2.39(s，3H)，1.98-1.55(m，6H)。MS(ESI)m/z 582(M+1)+。
实施例5
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-环丙基甲基-胺的合成
按照实施例1所述方法，在步骤(iii)中使用环丁基甲基-环丙基甲基-胺代替环丁基甲基-乙基-胺，获得标题化合物浅黄色固体(0.106克)，产率：15％，mp84-85℃。
纯度：95.76％(HPLC：YMC C8，30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt25.44min).
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 7.69(s，1H)，7.63-7.58(m，3H)，4.82(s，2H)，4.60(s，2H)，4.21(s，3H)，3.95(s，3H)，3.32(d，J＝7.04Hz，2H)，2.97(d，J＝6.59Hz，2H)，2.54-2.43(m，1H)，2.38(s，3H)，1.86-1.50(m，6H)，0.92-0.86(m，1H)，0.41-0.35(m，2H)，0.066-0.016(m，2H)。
MS(ESI)m/z 622(M+1)+。
实施例6
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-丙基)-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02111
按照实施例1所述方法，在步骤(iii)中使用2，2-二甲基-丙基-乙基-胺代替环丁基甲基-乙基-胺，获得标题化合物无色固体(0.28克)，产率：41％，mp72-73℃。
纯度：95.57％(HPLC：YMC C8，30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt21.15min)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 7.74(s，1H)，7.64-7.59(m，3H)，4.83(s，2H)，4.68(s，2H)，4.22(s，3H)，3.95(s，3H)，3.38(s，2H)，3.01(q，J＝7.04Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.02(t，J＝7.04Hz，3H)，0.63(s，9H)。
MS(ESI)m/z 598(M+1)+。
实施例7
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-异丙基-胺的合成
Figure A200580048913D02121
按照实施例1所述方法，在步骤(iii)中使用乙基-异丙胺代替环丁基甲基-乙基-胺，获得标题化合物无色粘稠液体(0.23克)，产率：38％。
纯度：99.05％(H]PLC：YMC C8，30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt17.9min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 7.72-7.61(m，4H)，4.77(s，2H)，4.58(s，2H)，4.22(s，3H)，3.96(s，3H)，3.48-3.32(m，3H)，2.40(s，3H)，1.08(d，J＝5.67Hz，6H)，0.95(t，J＝6.82Hz，3H)。
MS(ESI)m/z 570(M+1)+。
实施例8
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环戊基-乙基-胺的合成
按照实施例1所述方法，在步骤(iii)中使用环戊基-乙胺代替环丁基甲基-乙基-胺，获得标题化合物无色固体(0.14克)，产率：30％，mp43-44℃。
纯度：95.57％(HPLC：YMC C8，20：80[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt5.81min)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 7.70-7.59(m，4H)，4.77(s，2H)，4.56(s，2H)，4.19(s，3H)，3.92(s，3H)，3.75-3.69(m，1H)，3.22(q，J＝7.04Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.76-1.32(m，8H)，0.90(t，J＝7.04Hz，3H)。
MS(ESI)m/z 596(M+1)+。
实施例9
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环戊基-环丙基甲基-胺的合成
按照实施例1所述方法，在步骤(iii)中使用环戊基-环丙基甲胺代替环丁基甲基-乙基-胺，获得标题化合物无色液体(0.25克)，产率：46％。
纯度：86.56％(HPLC：YMC C8，20：80[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt9.10min)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 7.72-7.64(m，4H)，4.87(s，2H)，4.61(s，2H)，4.21(s，3H)，3.97(s，3H)，3.76-3.70(m，1H)，3.05(d，J＝6.58Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.80-1.42(m，8H)，0.88-0.74(m，1H)，0.25-0.21(m，2H)，(-0.084)-(-0.102)(m，2H)。
MS(ESI)m/z 622(M+1)+。
实施例10
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02132
步骤(i)：环丁基甲基-{1，3-二甲基-5-[(5-甲基-异噁唑-3-基氨基)-甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02141
在氮气氛围中，将5-甲基-异噁唑-3-基胺(0.37克，3.8mmol)加入到6-(环丁基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(0.54克，1.9mmol)的无水氯仿(20毫升)和醋酸(0.2毫升)溶液中。在室温搅拌15分钟之后，慢慢地加入三乙酰氧基硼氢化钠(sodium triacetoxyborohydride)(1.20克，5.7mmol)，并将该混合物在RT下搅拌过夜。真空蒸发氯仿之后，将水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)加入到残余物中。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可以使用。
步骤(ii)：(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02142
将氢化钠[0.06克，(在矿物油中的60％分散体)]加入到环丁基甲基-{1，3-二甲基-5-[(5-甲基-异噁唑-3-基氨基)-甲基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-乙基-胺(0.225克，0.6mmol)的无水DMF(3毫升)溶液中，同时在室温下搅拌。将该混合物搅拌1小时之后，慢慢地加入3，5-二(三氟甲基)苄基溴(0.13毫升，0.7mmol)，并再持续搅拌12小时。加入乙酸乙酯(30毫升)和水(30毫升)，并分离各层。用乙酸乙酯(2 x 30毫升)反萃取水层。用盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将粗残余物通过色谱纯化，使用硅胶(200-400目)，用25-50％己烷：乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物无色粘稠液体(0.10克)，产率：29％。
纯度：98.52％(HPLC：YMC C8，30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt29.71min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.73(s，1H)，7.68-7.65(m，3H)，5.51(s，1H)，4.54(s，2H)，4.48(s，2H)，3.95(s，3H)，3.20(d，J＝7.04Hz，2H)，3.10(q，J＝7.04Hz，2H)，2.52-2.43(m，1H)，2.42(s，3H)，2.31(s，3H)，1.85-1.56(m，6H)，1.05(t，J＝7.04Hz，3H)。
MS(ESI)m/z 595(M+1)+。
实施例11
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200580048913D02151
除下列步骤外，按照实施例10所述方法，获得标题化合物无色粘稠液体：1)步骤(i)：使用6-(双-环丙基甲基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛，代替6-(环丁基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛；2)步骤(ii)：分别使用叔丁醇钠和无水THF代替氢化钠和DMF，(0.03克)，产率：19％。
纯度：92.72％(HPLC：YMC C8，30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt26.04min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.72-7.66(m，4H)，5.53(s，1H)，4.59(s，2H)，4.57(s，2H)，3.96(s，3H)，3.08(d，J＝6.59Hz，4H)，2.42(s，3H)，2.30(s，3H)，0.81-0.94(m，2H)，0.38-0.34(m，4H)，0.066-0.0314(m，4H)。
MS(ESI)m/z 607(M+1)+。
实施例12
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02161
步骤(i)：6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛的合成
Figure A200580048913D02162
在5-10℃，用10分钟将水合肼(9.7毫升，200mmol)加入到激烈搅拌的丙烯腈(13.5毫升，205mmol)的无水EtOH(105毫升)大力搅拌溶液中。加入完成之后，将反应在室温搅拌24小时，而后冷却到5-10℃，然后缓慢的加入低聚甲醛(6.4克，220mmol)。将得到的混合物在室温下继续再搅拌3小时。真空蒸发乙醇，得到粘稠的黄色油状物，将其用1-丙醇(30毫升)稀释。向此溶液中加入固体NaOH(0.2克)，并将该混合物回流加热4小时。挥发物蒸发之后，通过硅胶过滤暗褐色油，并用1-5％CH2Cl2:MeOH洗涤。将合并的滤液蒸发，得到浅黄色液体。将该液体化合物溶于乙酸酐(15.2毫升)中，并在100℃加热3小时。而后，将反应混合物冷却到室温，加入三氯氧化磷(49.0毫升，540mmol)，而后用30分钟时间慢慢地加入DMF(31.0毫升)。在室温搅拌该混合物30分钟之后，在100℃加热反应5小时，然后冷却到室温，并慢慢地倾倒在冰水中，用CH2Cl2(3 x 50毫升)萃取。将合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，用1-5％CH2Cl2:MeOH洗脱，得到6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛浅黄色油状物(1.8克)，产率：6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ  10.5(s，1H)，8.67(s，1H)，8.16(s，1H)，4.15(s，3H)。
步骤(ii)：(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02171
除在步骤(iii)中使用6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛代替6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛之外，按照实施例1所述方法，获得标题化合物无色粘稠液体(0.49克)，产率：42％。
纯度：98.82％(HPLC：YMC C8，20：80[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt9.08min)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 7.71-7.69(m，3H)，7.61(s，2H)，4.76(s，2H)，4.59(s，2H)，4.21(s，3H)，4.02(s，3H)，3.22(d，J＝7.04Hz，2H)，3.18(q，J＝7.04Hz，2H)，2.52-2.48(m，1H)，1.87-1.70(m，4H)，1.61-1.50(m，2H)，1.06(t，J＝7.04Hz，3H)。
MS(ESI)m/z 582(M+1)+。
实施例13
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200580048913D02172
除在步骤(iii)中使用双-环丙基甲基-胺代替环丁基甲基-乙胺，并用6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛代替6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛之外，按照实施例1所述方法，获得标题化合物浅黄色油状物(0.31克)，产率：60％。
纯度：97.38％(HPLC：YMC C8，30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt31.25min)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 7.74-7.67(m，3H)，7.60(s，2H)，4.82(s，2H)，4.60(s，2H)，4.19(s，3H)，4.01(s，3H)，3.11(d，J＝6.59Hz，4H)，0.97-0.87(m，2H)，0.38-0.32(m，4H)，0.059-0.006(m，4H)。
MS(ESI)m/z 594(M+1)+。
实施例14
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200580048913D02181
除在步骤(iii)中使用双-环丙基甲基-胺代替环丁基甲基-乙胺，并用6-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛代替6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛之外，按照实施例1所述方法，获得标题化合物无色油状物(0.37克)，产率：45％。
纯度：96.36％(HPLC：YMC C8，20：80[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt26.80min)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 7.78-7.64(m，5H)，4.85(s，2H)，4.63(s，2H)，4.50(q，J＝7.27Hz，2H)，4.21(s，3H)，3.12(d，J＝6.36Hz，4H)，1.56(t，J＝7.27Hz，3H)，0.97-0.87(m，2H)，0.37-0.34(m，4H)，0.065-0.035(m，4H)。
MS(ESI)m/z 608(M+1)+。
实施例15
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02191
除在步骤(iii)中使用6-氯-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛代替6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛之外，按照实施例1所述方法，获得标题化合物无色粉末(0.36克)，产率：36％。Mp76-77℃。
纯度：97.85％(HPLC：YMC C8，20：80[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt9.81min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 7.74-7.71(m，3H)，7.63(s，2H)，4.77(s，2H)，4.61(s，2H)，4.46(q，J＝7.27Hz，2H)，4.21(s，3H)，3.23-3.14(m，4H)，2.56-2.48(m，1H)，1.87-1.47(m，9H)，1.06(t，J＝7.04Hz，3H)。
MS(ESI)m/z 596(M+1)+。
实施例16
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
Figure A200580048913D02192
步骤(i)：N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺的合成
Figure A200580048913D02193
在0℃，将吡啶(7.1毫升，90mmol)加入到2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺(10克，90mmol)的乙酸酐(46毫升)溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。在真空中除去溶剂，得到标题化合物淡褐色的液体(13.7克)，产率：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.91(bs，1H)，5.98(s，1H)，3.67-3.56(m，3H)，2.19-2.11(m，6H)。
ES-MS m/z 154(M++1，100％)。
步骤(ii)：6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛的合成
Figure A200580048913D02201
在氮气氛围中，伴随着搅拌，将N-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-乙酰胺(13.7克，89mmol)和三氯氧化磷(68.4毫升，44.5mmol，使用之前蒸馏)的混合物在90-95℃加热2小时，而后在相同温度下用20分钟缓慢的加入DMF(19.6毫升，26.7mmol)。搅拌3小时之后，将反应冷却到0℃，慢慢地加入碎冰，继续搅拌30分钟。滤出得到的固体，用水和石油醚洗涤，得到浅黄色固体(7.8克)，产率：43％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：  δ  10.48(s，1H)，8.60(s，1H)，4.07(s，3H)，2.59(s，3H)。
CI-MS m/z 210(M++1，100％)。
步骤(iii)：6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛的合成
Figure A200580048913D02202
在室温下，将6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(5克，0.023摩尔)和碳酸钾(9.9克，0.0717摩尔)在DMF(75毫升)中的悬浮液搅拌20分钟。然后加入环戊基甲基乙基胺(4.25克，33.0mmol)，并将反应回流8小时。将反应冷却到室温之后，将水(500毫升)加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯(3 x 400毫升)萃取，干燥并浓缩合并的有机层。将残余物用硅胶(100-200目)柱色谱纯化。用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到无色胶状物质的纯产物(76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：  δ 10.01(s，1H)，8.32(s，1H)，3.92(s，3H)，3.55-3.44(m，4H)，2.49(s，3H)，2.32-2.30(m，1H)，1.71-1.47(m，8H)，1.18(t，J＝14.0Hz，3H)。
ES-MS m/z 301(M++1，80％)。
步骤(iv)：{5-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-环戊基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02211
在室温下，将6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(5.3克，17.0mmol)和3，5-二(三氟甲基)苄胺(4.7克，0.019摩尔)的混合物在MeOH和醋酸(2滴)中搅拌30分钟。冷却到0℃之后，在大约10分钟内慢慢地加入氰基硼氢化钠(2.2克，35.0mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物真空浓缩。将水(50毫升)加入到残余物中，搅拌30分钟。滤出固体，用水而后石油醚洗涤，真空干燥，得到无色固体(72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.89-7.86(m，4H)，4.19-4.08(m，4H)，3.99(s，3H)，3.27-3.20(m，4H)，2.52(s，3H)，2.06-1.98(m，1H)，1.62-1.41(m，8H)，1.11(t，J＝14.0Hz，3H)。
ES-MS m/z 528(M++1，100％)。
步骤(v)：(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
Figure A200580048913D02212
在室温下，将{5-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-环戊基甲基-乙基-胺(0.25克，0.47mmol)和碳酸钾(0.19克，1.4mmol)在THF(10毫升)中的混合物搅拌20分钟。而后，加入氯甲酸甲酯(0.55毫升，0.7mmol)，并继续搅拌过夜。向该混合物中加入水(100毫升)，将产物用乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。将有机提取物合并，浓缩，用柱色谱(230-400目硅胶)纯化残余物。用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到无色胶状物质的纯产物(55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.73-7.54(m，4H)，4.64-4.36(m，4H)，3.95(s，3H)，3.88(s，3H)，3.13-3.08(m，4H)，2.45(s，3H)，2.10-2.04(m，1H)，1.56-1.25(m，8H)，1.03(t，J＝14.0Hz，3H)。
ES-MS m/z：586(M++1，100％)。
IR(纯(neat))cm-1：3498，2957，2346，2185，1623，1457，1370，1278，1191，1133，907。
实施例17
环戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-三氟-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺的合成
步骤(i)：环戊基甲基-乙基-{5-[(3，4，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-胺的合成
Figure A200580048913D02221
将实施例16的步骤(iii)中获得的6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(0.30克，1.00mmol)、3，4，5-三氟苄胺(0.161克，1.0mmol)和醋酸(0.120克，2.0mmol)加入到25毫升圆底烧瓶中，而后加入5毫升MeOH。将混合物在25-35℃搅拌15分钟。然后以分批方式加入氰基硼氢化钠(0.189克，3.0mmol)。在室温搅拌该混合物1小时之后，真空除去MeOH，并将水加入到粗混合物中。用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取混合物，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到油状产物(0.44克)，产率：90％。
1H NMR(200MHz，CDCl3)：d 7.98(s，1H)，7.09(t，J＝6.2Hz，2H)，4.27(s，2H)，3.99(s，3H)，3.95(s，2H)，3.20-3.16(m，4H)，2.54(s，3H)，2.48-2.42(m，1H)，1.87-1.42(m，8H)，1.05(t，J＝7.3MHz，3H)，0.88-0.85(m，1H)。
MS m/z(CI-MS)；432(M++1，100％)。
IR(cm-1)：2928，1612
步骤(ii)：[6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基-(3，4，5-三氟-苄基)-氨腈的合成
在氮气氛围中，向环戊基甲基-乙基-{5-[(3，4，5-二氟-苄基氨基)-甲基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-胺(0.450克，1.0mmol)的MeOH(15毫升)溶液中加入碳酸氢钠(0.168克，2.0mmol)，而后加入溴化氰(0.126克，1.20mmol)，并将该混合物在室温搅拌0.5小时。然后将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于水中，用乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并浓缩，得到粗产物。将粗品用柱色谱在100-200目硅胶上纯化，使用10％乙酸乙酯和石油醚洗脱，得到油状标题化合物(59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.88(s，1H)，6.90-6.86(m，2H)，4.29(s，2H)，3.97(s，5H)，3.21-3.14(m，4H)，2.56-2.48(m，4H)，1.95-1.72(bs，4H)，1.53-1.12(m，4H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS m/z(CI-MS)：457(M+-16，100％)。
步骤(iii)：环戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-三氟-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺的合成
Figure A200580048913D02232
向[6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基-(3，4，5-三氟-苄基)-氨腈(0.280克，0.590mmol)和氯化铵(0.160克，2.95mmol)的无水DMF(10毫升)搅拌悬浮液中加入叠氮化钠(0.195克，2.95mmol)，并在100℃将反应混合物加热过夜。将反应混合物冷却至室温之后，加入冰水，搅拌该混合物30分钟，而后用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，蒸发，得到油状产物(90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.01(s，1H)，7.55(s，1H)，7.02-6.98(m，1H)，4.81(s，2H)，4.50(s，2H)，3.98(s，3H)，3.38(q，J＝7.0Hz，2H)，3.27(d，J＝7.0Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.99-1.95(m，1H)，1.89-1.57(bs，8H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
MS m/z(CI-MS)：500(M+-13，100％)。
步骤(iv)：环戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-三氟-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺的合成
Figure A200580048913D02241
向环戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-三氟-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺(0.420克，0.818mmol)的水(4毫升)悬浮液中加入氢氧化钠(0.065克，1.630mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌15分钟。而后，向反应混合物中顺序加入DCM(5毫升)、硫酸二甲酯(0.113克，0.90mmol)和溴化四丁基铵(0.013克，0.050mmol)。将反应在室温下搅拌0.5小时。将水层与有机层分离，用DCM(3 x 10毫升)反萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。将残余物用柱色谱在100-200目硅胶上纯化，使用5％EtOAc和石油醚洗脱，得到环戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-二氟-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺的浅黄色固体(45％)，mp：100℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.63(s，1H)，6.82-6.78(m，2H)，4.71(s，2H)，4.41(s，2H)，4.20(s，3H)，3.96(s，3H)，3.24-3.13(m，4H)，2.54-2.51(m，1H)，2.42(s，3H)，1.90-1.81(m，2H)，1.79-1.62(m，2H)，1.60-1.43(m，4H)，1.05(t，J＝6.9Hz，3H)。
MS m/z(CI-MS)514(M+-13，100％)。
IR(cm-1)：2926，1528。
实施例18
环戊基甲基-乙基-(5-{[(3，5-二氟-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺的合成
Figure A200580048913D02251
按照实施例17所述方法，在步骤(i)中使用3，5-二氟苄胺代替3，4，5-三氟苄胺，获得标题化合物。
纯度：96.93％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.62(s，1H)，6.70-6.62(m，3H)，4.73(s，2H)，4.49(s，2H)，4.21(s，3H)，3.98(s，3H)，3.19-3.11(m，4H)，2.42(s，3H)，1.61-1.42(m，8H)，1.08-1.02(m，3H)。
MS m/z(CI-MS)510(M++1，100％)。
IR(KBr，cm-1)：2932，2864，1599。
实施例19
环戊基甲基-(1，3-二甲基-5-{[(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二氯苄基)-氨基]-甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02252
按照实施例17所述方法，在步骤(i)中使用3，5-二氯苄胺代替3，4，5-三氟苄胺，获得标题化合物。
纯度：95.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.57(s，1H)，7.17(s，1H)，7.02(s，2H)，4.73(s，2H)4.46(s，2H)，4.21(s，3H)，3.95(s，2H)，4.67(s，3H)，3.18-3.12(m，4H)，2.41(s，3H)，1.58-1.43(m，8H)，1.10-1.02(m，4H)。
MS m/z(CI-MS)541(M+，100％)。
实施例20
环戊基甲基-乙基-(5-{[(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺的合成
Figure A200580048913D02261
按照实施例1所述方法，在步骤(iv)中使用3-氟-5-三氟甲基-苄胺代替3，5-双-三氟苄胺、在步骤(iii)中使用环丙基甲基-乙基-胺代替环丁基甲基-乙基-胺，获得标题化合物。
纯度：95.72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 7.61(s，1H)，7.18-7.09(m，3H)，4.76(s，2H)，4.55(s，2H)，4.21(s，3H)，3.95(s，3H)，3.17-3.11(m，4H)，2.40(s，3H)，1.58-1.41(m，8H)，1.19-1.02(m，3H)。
MS m/z(CI-MS)560(M++1，100％)。
IR(KBr，cm-1)：2954，2867，1610，1583，1344，1132。
实施例21
双-环丙基甲基-(5-{[(3，5-二氯苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺的合成
按照实施例1的实验方法制备标题化合物，只是使用双-环丙基甲基-乙胺代替实施例1的步骤(iii)中的环丁基甲基乙胺、使用3，5-二氯苄胺代替实施例1的步骤(iv)中的二(三氟甲基)-苄胺。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 7.64(s，1H)，7.16(s，1H)，7.15(s，2H)，4.81(s，2H)，4.46(s，2H)，4.22(s，3H)，3.97(s，3H)，3.13-3.12(m，4H)，2.42(s，3H)，0.98-0.94(m，2H)，0.40-0.38(m，4H)，0.097-0.058(m，4H)。
MS m/z(ES-MS)540(M++1，100％)。
IR(cm-1)：3384，2925，1582。
实施例22
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4-三氟甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02271
步骤(i)：1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-脲的合成
Figure A200580048913D02272
在0℃，向搅拌的[6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-氨腈(0.50克，0.880mmol)的乙醇(15毫升)溶液中加入H2O2(1.5毫升)和饱和KOH(0.70克，11.97mmol)水溶液。将该混合物慢慢地加热回流。2小时之后，将反应混合物冷却至室温，加入水(10毫升)，并将产物用乙酸乙酯(3 x 40毫升)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，蒸发，得到粗残余物。将粗残余物用柱色谱在100-200目硅胶上纯化，使用10％乙酸乙酯和石油醚洗脱，得到粘稠油状的标题化合物(60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.73(s，1H)，7.58(s，3H)，4.77(s，2H)，4.57(s，2H)，3.95(s，3H)，3.15-3.10(m，4H)，2.42(s，3H)，1.54-1.40(m，8H)，1.06-1.03(m，4H)。
IR(cm-1)：3198，2955，1668，1278，1130。
步骤(ii)：(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4-三氟甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02281
向搅拌的1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-脲(0.250克，0.430mmol)的叔丁醇(10毫升)溶液中加入1，1，1-三氟甲基乙酰溴(0.20克，0.480mmol)。将该混合物回流3小时，而后冷却至室温。真空浓缩之后，将水(10毫升)加入到残余物中，用乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取产物。用硫酸钠干燥合并的有机层，在真空中浓缩，得到粗残余物，将其用柱色谱在100-200目硅胶上纯化，使用5％乙酸乙酯和石油醚，得到标题化合物白色固体(20％)，mp：139℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.74(s，1H)，7.61(s，2H)，7.57(s，1H)，4.77(s，2H)，4.57(s，2H)，3.95(s，3H)，3，14-3.12(m，4H)，2.41(s，3H)，1.54-1.52(m，8H)，1.07-1.03(m，4H)。
MS m/z(ES-MS)663(M++1，100％)。
IR(cm-1)：2938，1640，1279，1136。
实施例23
(2-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(6-环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-基甲基]-氨基}-噁唑-4-羧酸乙酯的合成
Figure A200580048913D02291
向冰冷却的1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-脲(1.20克，2.10mmol)的乙醇(10毫升)溶液中加入3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(0.612克，3.150mmol)。搅拌该混合物，同时使温度达到室温，而后将反应混合物回流8小时，而后冷却至室温。将反应挥发物蒸发之后，加入水(10毫升)，并将产物用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发，得到粗残余物，将其用柱色谱在100-200目硅胶上纯化，使用5％乙酸乙酯和石油醚洗脱，得到黄色糊状的标题产物(6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.85(s，1H)，7.76(s，1H)，7.59(s，1H)，4.79(s，2H)，4.62(s，2H)，4.39(q，J＝7.3Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.14-3.08(m，4H)，2.41(s，3H)，2.07-2.04(m，1H)，1.62-1.20(m，11H)，1.03(t，J＝6.9Hz，3H)。
MS m/z(ES-MS)667(M++1，100％)。
IR(cm-1)：2925，1612，1278，1137。
实施例24
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02292
按照实施例1所述方法，在步骤(iii)中使用环戊基甲基-乙基-胺代替环丁基甲基-乙基-胺，获得淡橙色固体的标题化合物(56％)，mp：84-86℃。
纯度：99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.70-7.61(m，4H)，4.79(s，2H)，4.61(s，2H)，4.22(s，3H)，3.95(s，3H)，3.17-3.11(m，4H)，2.39(s，3H)，2.13-2.04(m，1H)，1.58-1.40(m，8H)，1.06(t，J＝14.0Hz，3H)。
ES-MS m/z：610(M++1，100％)。
IR(纯)cm-1：3447，2955，2866，1610，1582，1563，1403，1361，1281，1170，1131，900，706，682。
实施例25
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-二异丁基-胺的合成
Figure A200580048913D02301
按照实施例1所述方法，在步骤(iii)中使用二异丁基-胺代替环丁基甲基-乙基-胺，获得胶状液体状标题化合物(0.395克)，产率：38％。
纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.69(s，1H)，7.58(s，2H)，7.55(s，1H)，4.81(s，2H)，4.61(s，2H)，4.22(s，3H)，3.93(s，3H)，3.02-3.00(m，4H)，2.37(s，3H)，1.92-1.82(m，2H)，0.77-0.74(m，12H)。
CI-MS m/z 611(M++1，100％)。
IR(纯)cm-1：2959，2871，1612，1582，1563，1514，1466，1404，1380，1279，1175，1138，1050，758。
实施例26
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-异丁基-胺的合成
Figure A200580048913D02311
按照实施例1所述方法，在步骤(iii)中使用环丙基甲基-异丁基-胺代替环丁基甲基-乙基-胺，获得标题化合物无色固体(0.35克)，产率：40％，mp99-101℃。
纯度：99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.69-7.59(m，4H)，4.84(s，2H)，4.63(s，2H)，4.22(s，3H)，3.95(s，3H)，3.19(d，J＝7.2Hz，2H)，2.95(d，J＝6.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.84-1.82(m，1H)，1.81-1.68(m，1H)，0.79-0.78(m，6H)，0.41-0.39(m，2H)，0.02-0.00(m，2H)。
ES-MS m/z 610(M++1，100％)。
IR(纯)cm-1：2928，1611，1582，1380，1278，1175，1136，902。
实施例27
环丙烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-酰胺的合成
Figure A200580048913D02312
步骤(i)：(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-胺的合成
Figure A200580048913D02313
在室温下，将6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲醛(6.3克，30mmol)和3，5-二(三氟甲基)苄胺(7.3克，30mmol)在MeOH(75毫升)和醋酸(2滴)中的混合物搅拌30分钟。然后将反应冷却至0℃，并在10分钟期间内慢慢地加入氰基硼氢化钠(3.7g，50mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物浓缩，将水(50毫升)加入到残余物中，并将得到的混合物搅拌30分钟。滤出固体产物，用水和石油醚洗涤，真空干燥，得到无色固体(9.2克)，产率：70％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：  δ 7.94(s，1H)，7.86(s，2H)，7.77(s，1H)，4.04-3.97(m，7H)，2.54(s，3H)。
CI-MS m/z 437(M++1，100％)。
步骤(ii)：(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-氨腈的合成
Figure A200580048913D02321
在室温下，将化合物(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-胺(9.0g，0.02mol)、溴化氰(2.60克，0.024摩尔)和碳酸氢钠(3.50克，0.04摩尔)在甲醇(150毫升)中的混合物搅拌30分钟。然后浓缩反应混合物，将水(100毫升)加入到残余物中，并另外搅拌该混合物30分钟。滤出得到的固体，用水而后用石油醚洗涤，最后真空干燥，得到无色固体(8.70克)，产率：91％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.95(s，1H)，7.87(s，1H)，7.79(s，2H)，4.42-4.40(m，4H)，4.05(s，3H)，2.54(s，3H)。
CI-MS m/z 462(M++1，30％)。
步骤(iii)：(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-(2H-四唑-5-基)-胺的合成
Figure A200580048913D02322
将(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-氨腈(8.5克，10mmol)、叠氮化钠(1.4克，20mmol)和溴化锌(4.1克，10mmol)在水(300毫升)中的混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温，加入5％盐酸(50毫升)和乙酸乙酯(500毫升)，并将得到的混合物搅拌20分钟，而后分离有机层。将该过程用乙酸乙酯(3 x 500毫升)重复3次以上。将合并的有机层干燥，浓缩，用柱色谱(230-400目硅胶)纯化残余物。用15％乙酸乙酯/己烷洗脱柱，得到纯产物无色固体(8.3克)，产率：90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.85(s，1H)，7.67-7.72(m，3H)，4.87-4.89(m，4H)，4.01(s，3H)，2.48(s，3H)。
CI-MS m/z 504(M++1，100％)。
步骤(iv)：(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺的合成
Figure A200580048913D02331
在0℃，将(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-(2H-四唑-5-基)-胺(8.5克，10mmol)和氢化钠(0.81克，30mmol)在DMF(150毫升)中的混合物搅拌20分钟。而后，加入碘甲烷(3.5克，20mmol)，并将得到的混合物在0-10℃搅拌30分钟。将水(100毫升)加入到反应混合物中，然后将其用乙酸乙酯(3 X 100毫升)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(230-400目硅胶)纯化。用10％丙酮/己烷洗脱柱，得到纯产物无色固体(6.3克)，产率：75％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.66-7.85(m，4H)，4.84-4.89(m，4H)，4.20(s，3H)，4.02(s，3H)，2.48(s，3H)。
CI-MS m/z 504(M++1，100％)。
步骤(v)：(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-胺的合成
在10毫升压力瓶中，制备(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(6-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-胺(0.5克，0.9mmol)、叔丁醇钾(0.43克，3mmol)、环丙基甲基胺(0.275克，3mmol)和Pd(OAc)2(0.01克，0.004mmol)、BINAP(0.03克，0.04mmol)的混合物。将压力瓶放置在聚焦微波炉(CEM Discovery)中，并使用250瓦微波功率、在110℃照射20分钟。将混合物冷却至室温之后，将乙酸乙酯(100毫升)加入到瓶中。将有机层用水(3 x 100毫升)洗涤，并干燥和浓缩。将得到的油状物用柱色谱纯化，使用硅胶(230-400目)，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱柱，得到无色固体(0.485克)，产率：90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.69(s，1H)，7.54(s，2H)，7.32(s，1H)，5.80(bs，1H)，4.67-4.62(m，4H)，4.21(s，3H)，3.88(s，3H)，3.33-3.27(m，2H)，2.40(s，3H)，1.02-0.92(m，1H)，0.46-0.37(m，2H)，0.17-0.12(m，2H)。
ES-MS m/z 554(M++1，100％)。
步骤(vi)：环丙烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-酰胺的合成
Figure A200580048913D02342
在10毫升反应容器中，制备(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-胺(0.25克，0.45mmol)、三乙胺(0.13克，1.3mmol)和环丙烷碳酰氯(0.28克，2.7mmol)在THF(5毫升)中的混合物，并用250瓦微波功率、在250psi下、在80℃照射2小时。将容器冷却至室温，并用乙酸乙酯(100毫升)稀释反应混合物。将乙酸乙酯层用水(3 x 100毫升)洗涤，分离出有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。将得到的油状物用柱色谱纯化，使用硅胶(230-400目)，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱柱，得到无色固体(0.147克)，产率：52.5％，mp120-122℃。
纯度：98％。
1H NMR(400MHZ，CDCl3)：  δ  7.78-7.71(m，4H)，5.04-4.78(m，4H)，4.17(s，3H)，4.05(s，3H)，3.71(d，J＝5.104Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.38(s，3H)，1.84-1.82(m，1H)，1.81-1.68(m，1H)，0.79-0.78(m，6H)，0.41-0.39(m，2H)，0.02-0.00(m，2H)。
ES-MS m/z 622(M++1，100％)。
IR(纯)cm-1：3445，2925，1648，1590，1380，1278，1181，1134，709，682。
实施例28
环戊烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-酰胺的合成
按照实施例27所述方法，在步骤(vi)中使用环戊烷碳酰氯代替环丙烷碳酰氯，获得标题化合物(纯度99％)无色固体(0.085克)，产率：48.2％，mp88-90℃。纯度：99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.78-7.70(m，4H)，4.88-4.74(m，4H)，4.16(s，3H)，4.03(s，3H)，3.78-3.73(m，2H)，3.49-3.44(m，1H)，2.50(s，3H)，2.23-2.21(m，1H)，1.87-1.25(m，8H)，0.96(m，2H)，0.33-0.29(m，2H)。
ES-MS m/z 650(M++1，100％)。
IR(纯)cm-1：3444，2954，1657，1565，1392，1365，1279，1180，1130，1021，897。
实施例29
环己烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-酰胺的合成
Figure A200580048913D02361
按照实施例27所述方法，在步骤(vi)中使用环己烷碳酰氯代替环丙烷碳酰氯，获得标题化合物无色液体(0.13克)，产率：72％。
纯度：96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.79-7.70(m，4H)，4.94-4.75(m，4H)，4.17(s，3H)，4.02(s，3H)，3.73-3.68(m，2H)，3.52-3.46(m，1H)，2.51(s，3H)，2.36-2.29(m，2H)，1.95-1.18(m，9H)，0.96-0.92(m，2H)，0.32-0.27(m，2H)。
ES-MS m/z 664(M++1，100％)。
IR(纯)cm-1：2933，2857，1726，1659，1581，1380，1279，1174，1135，1021，895，707，682。
实施例30
N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-N-环丙基甲基-乙酰胺的合成
按照实施例27所述方法，在步骤(vi)中使用乙酰氯代替环丙烷碳酰氯，获得标题化合物无色液体(0.15克)，产率：93％。
纯度：98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.80-7.71(m，4H)，4.95-4.70(m，4H)，4.17(s，3H)，4.04(s，3H)，3.80-3.43(m，2H)，2.51(s，3H)，2.27(m，1H)，1.80(s，3H)，0.99-0.86(m，2H)，0.35-0.30(m，2H)。
ES-MS m/z 596(M++1，100％)。
IR(纯)cm-1：3457，2928，1664，1580，1380，1279，1174，1135，1021，903，756，682。
实施例31
N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氯-N-环丙基甲基-丙酰胺的合成
Figure A200580048913D02371
按照实施例27所述方法，在步骤(vi)中使用氯丙酰氯(chloropionylchloride)代替环丙烷碳酰氯，获得标题化合物无色液体(0.066克)，产率：38％。
纯度：97％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.79-7.71(m，4H)，4.99-4.64(m，4H)，4.18(s，3H)，4.03(s，3H)，3.86-3.37(m，4H)，2.60-2.33(m，6H)，1.00-0.83(m，2H)，0.39-0.31(m，2H)。
ES-MS m/z 644(M++1，100％)。
IR(纯)cm-1：2927，2361，1664，1579，1403，1380，1279，1174，1135，1021，903，756，682。
实施例32
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-3-甲基-异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基甲基}-氨基甲酸甲酯的合成
Figure A200580048913D02381
按照实施例16的实验方法制备标题化合物，只是在步骤(i)中使用3-甲基-异噁唑-5-基胺代替1，3-二甲基-吡唑-5-基胺(65％)。
纯度：93.66％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，210nM，Rt9.174min)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 7.78(s，1H)，7.63-7.52(m，3H)，4.57-4.51(m，2H)，4.42-4.38(m，2H)，3.89(s，3H)，3.20-3.16(m，4H)，2.48(s，3H)，2.16-2.07(m，1H)，1.52-1.42(m，8H)，1.05(t，J＝7.0Hz，3H)。
(ES-MS)m/z 573(M++1，100％)。
实施例33
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
按照实施例24的实验方法制备标题化合物，只是使用{5-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-3-甲基-异噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基}-环戊基甲基-乙基-胺代替{5-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基}-环戊基甲基-乙基-胺(60％)。
纯度：98％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，210nM，Rt9.165min)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：d 7.75(s，1H)，7.64-7.63(m，3H)，4.74(s，2H)，4.63(s，2H)，4.22(s，3H)，3.24-3.19(m，4H)，2.42(s，3H)，2.15-2.04(m，1H)，1.59-1.41(m，6H)，1.07(t，J＝7.0Hz，3H)，1.04-0.99(m，2H)。
(ES-MS)m/z 597(M++1，100％)。
实施例34
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺的合成
Figure A200580048913D02391
按照实施例1所述方法，在步骤(iii)中使用(S)-乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺代替环丁基甲基-乙基-胺，获得标题化合物无色粘稠液体(0.21克)，产率：55％。
纯度：95.02％(HPLC：YMC C8，20：80[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt4.41min)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 7.69-7.65(m，4H)，4.83(s，2H)，4.66(s，2H)，4.21(s，3H)，4.01-3.98(m，1H)，3.94(s，3H)，3.79-3.74(m，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.41-3.34(m，2H)，3.22-3.14(m，2H)，3.16(s，3H)，1.86-1.76(m，4H)，1.08(t，J＝6.81Hz，3H)。
MS(ESI)m/z 612(M+1)+。
实施例35
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
步骤(i)：2-氯喹啉-3-甲醛的合成：
Figure A200580048913D02392
在配备有干燥管的烧瓶中，将二甲基甲酰胺(9.13克，0.125摩尔)冷却至0℃，并伴随着搅拌，滴加入三氯氧化磷(phosphorous oxychloride)(53.7克，0.35摩尔)。向此溶液中加入N-乙酰苯胺(6.55克，0.05mol)，并将该混合物在65℃回流加热16小时。蒸馏出过量三氯氧化磷，加入水，并用乙酸乙酯萃取溶液。蒸发溶剂，用硅胶(100-200目)纯化粗产物，使用2％乙酸乙酯/石油醚。产率：68％，mp：145℃；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 10.5(s，1H)；8.78(s，1H)，8.12-7.90(m，3H)；7.70(t，J＝7.3Hz，1H)；
质谱m/z(EI-MS)：192(M+1，100％)。
步骤(ii)：N-环戊基甲基乙胺的合成：
Figure A200580048913D02401
在25-35℃搅拌8-12小时之后，由环戊烯酸(2克，17.5mmol)和草酰氯(oxallyl chloride)(2.2克，17.5mmol)制备N-环戊烯酰基(cyclopentenoyl)-乙胺。在0℃，向其中加入乙胺(2.1克，48.7mmol)的苯溶液，并将该反应混合物在25-35℃搅拌3小时，而后真空蒸发溶剂，得到N-环戊烯酰基-乙胺(1.7克)，产率：68.9％。在氮气氛围下，将N-环戊烯酰基-乙胺(1.7克，13.3mmol)的无水四氢呋喃(THF)(10毫升)溶液和氢化铝锂(LiAlH4；1.3克，36.1mmol)加入到该溶液中。在25-35℃搅拌1小时之后，将反应混合物平缓地回流8小时。将反应混合物用饱和硫酸钠溶液淬灭，过滤，用乙醚(Et2O)洗涤沉淀。浓缩滤液，得到N-环戊基甲基乙胺(0.6克)，产率：40％。
1H NMR(CDCl3)：d 5.41(bs，1H)，3.34-3.21(m，2H)，2.50-2.39(m，1H)，1.86-1.55(m，8H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)；
CI-MS(/z)：127(MW，20％)，126(M-1，100％)。
步骤(iii)：2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-甲醛的合成：
Figure A200580048913D02402
将2-氯喹啉-3-甲醛(0.27克，1.40mmol)和碳酸钾(0.579克，1.4mmol)加入到25毫升两颈圆底烧瓶中。向该烧瓶中加入3毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，而后滴加入环戊基甲基乙胺(0.214克，1.69mmol)的二甲基甲酰胺溶液。将得到的混合物回流2小时，而后冷却至25-35℃，而后将混合物倒在碎冰(10毫升)上，并用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。将有机层用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到黄色油状产物。产率：0.355克(89％)；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 10.14(s，1H)；8.44(s，1H)；7.80-7.74(m，2H)；7.67-7.63(m，1H)；  7.34-7.30(m，1H)，3.55-3.47(m，4H)，2.37-2.29(m，1H)，1.73-1.72(m，2H)，1.70-1.46(m，3H)，1.20-1.11(m，6H)；
m/z(EI-MS)：282(M+1，40％)，213(100％)；
IR(cm-1)：3385，2948，1691。
步骤(iv)：{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙基-胺的合成
将步骤(iii)中获得的2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-甲醛(0.355克，1.25mmol)、3，5-二(三氟甲基)苄胺(0.305克，1.25mmol)和醋酸(0.151克，2.51mmol)加入到25毫升圆底烧瓶中，而后加入4毫升甲醇，并在25-35℃搅拌该混合物15分钟。然后以分批方式加入氰基硼氢化钠(0.237克，3.77mmol)。在室温下再继续搅拌1小时，而后真空除去甲醇，并将水加入到粗混合物中。用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取该混合物，将合并的该有机层用饱和碳酸氢钠溶液、然后盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到呈油状残余物的产物，用硅胶(100-200目)纯化将其纯化，使用4％乙酸乙酯/石油醚。
产率：155毫克(56％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.96(s，1H)；7.85(d，J＝8.5Hz，1H)；7.81(s，2H)；7.76(s，1H)；7.68(q，J1，＝8.0Hz，J2＝1.3Hz，1H)，7.58(m，1H)；7.37-7.35(m，1H)；3.96(s，2H)，3.84(s，2H)，3.30-3.24(m，4H)，2.17-2.12(m，1H)，1.64-1.09(m，11H)；
m/z(EI-MS)：509(M+，40％)，282(100％)；
IR(cm-1)：3357，2929，2851。
步骤(v)：(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
Figure A200580048913D02421
在氮气氛围下，将步骤(iv)中获得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙基-胺(0.155克，0.304mmol)和K2CO3(0.126克，0.913mmol)加入到两颈圆底烧瓶中。将无水四氢呋喃(3至4毫升)加入到该烧瓶中，并在室温下搅拌该混合物30分钟。然后逐滴加入氯甲酸甲酯(0.035克，0.456mmol)，并将反应混合物在25-35℃搅拌8-12小时。此后，真空除去溶剂，将水加入到其中，用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗标题化合物，将其用硅胶(100-200目，ASTM)纯化，使用3％乙酸乙酯/石油醚。获得所需要化合物的黄色粘稠化合物，具有96.70％的纯度。产率：115毫克(90％)；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.86-7.79(m，1H)；  7.75-7.73(m，2H)；7.65-7.63(m，2H)；7.60-7.57(m，2H)；7.45-7.32(m，1H)；4.67(s，2H)；4.49(s，2H)；3.88(s，3H)  ；  3.20-3.13(m，4H)  ；  2.14-2.11(m，1H)，(1.67-1.40(m，5H)  ；1.32-1.20(m，2H)；1.17-1.04(m，3H)；0.89-0.82(m，1H)；
m/z(ES-MS)：568(M+1，100％)；
IR(cm-1)：2955，1710，1279。
实施例36
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-二乙基氨基-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯的合成
使用与实施例35的相同方法合成标题化合物，只是在步骤(iii)中使用二乙胺代替环戊基甲基乙基胺，获得呈无色粘稠化合物状的产物(0.14克)，产率(purity)：60％，纯度95.45％(HPLC：Alltima C18，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，215nM，Rt10.589min)
IR(纯，cm-1)：2970，1708，1279，1135；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(d，J＝5.6Hz，2H)，7.67-7.58(m，4H)，7.37(t，J＝7.3Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.45(s，2H)，3.89(s，3H)，3.21(q，J＝14.0Hz，4H)，1.06(t，J＝6.9Hz，6H)；
m/z(ES-MS)：514(M+，100％)。
实施例37
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-吡咯烷-1-基-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯的合成
Figure A200580048913D02432
按照实施例35所述方法，在步骤(iii)中使用吡咯烷代替环戊基甲基乙胺，获得油状标题化合物(0.25克，59％)，纯度：95.12％。(HPLC：Inertsil ODS3V，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，215nM，Rt12.410min)。
IR(纯，cm-1)：3395，2959，2872，1708；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.75-7.73(m，2H)，7.60-7.51(m，6H)，4.62(brs，2H)，4.48(br s，2H)，3.86(s，3H)，3.55-3.50(m，4H)，1.93-1.89(m，4H)；
m/z(ES-MS)：512(M++1，100％)。
实施例38
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-哌啶-1-基-喹啉-3-基甲基)-氨基甲酸甲酯的合成
Figure A200580048913D02441
按实施例35所描述方法的相同方法合成标题化合物，只是在步骤(iii)中使用哌啶代替环戊基甲基乙基胺，获得无色粘稠化合物状的产物(0.07克)，产率：63％的纯度93.56％产物(HPLC：Inertsil ODS 3V，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，215nM，Rt10.569min)。
IR(纯，cm-1)：3384，2933，2855，1709；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.94-7.80(m，2H)，7.72(s，1H)，7.66-7.51(m，4H)，7.38-7.35(m，1H)，4.58(s，2H)，4.44(s，2H)，3.89(s，3H)，3.09-3.08(m，4H)，1.60(s，4H)，1.54(s，2H)；
m/z(ES-MS)：526(M++1，100％)。
实施例39
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯的合成
Figure A200580048913D02442
步骤(i)：2-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲醛的合成
在室温下，在氮气氛围下，将1-(环己基甲基)哌嗪(0.42毫升，2.2mmol)加入到2-氯-3-喹啉甲醛(quinolinecarboxaldehyde)(0.383克，2.0mmol)和碳酸钾(0.7克，5.0mmol)在无水DMF(4毫升)中的混合物中。搅拌20分钟之后，将反应混合物在110℃加热4.5小时。冷却至室温之后，用水(40毫升)稀释该混合物，并用乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，而后真空浓缩，得到淡褐色粗产物。通过硅胶柱色谱纯化，用2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.56克)，产率：86％。
Mp 95-96℃；
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ 10.17(s，1H)，8.48(s，1H)，7.81(t，J＝8.2Hz，2H)，7.67(m，1H)，7.36(m，1H)，3.51(t，J＝5.1Hz，4H)，2.61(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(d，J＝7.2Hz，2H)，1.84-1.68(m，6H)，1.31-1.13(m，3H)，0.96-0.82(m，2H)。
m/zMS：338(M++1，100％)。
步骤(ii)：(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-3-基甲基]-胺的合成
Figure A200580048913D02451
在室温，在氮气氛围中，将3，5-双(三氟甲基)苄胺(0.305克，1.25mmol)加入到2-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲醛(0.4克，1.23mmol)的甲醇溶液中，而后加入醋酸(0.15毫升)。搅拌1小时之后，小心地加入氰基硼氢化钠(0.237克，3.77mmol)，并在室温搅拌该反应过夜。蒸干反应混合物，将水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)加入到残余物中，然后用乙酸乙酯(2 x 30毫升)将其萃取。将合并的有机相物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到浅黄色粗产物。通过硅胶柱色谱纯化，用2.5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.468克)，产率：67％。
Mp 54-55℃；
1H NMR(CDCl3，300MHz)：  δ 8.11(s，1H)，7.84(s，1H)，7.80-7.68(m，4H)，7.64-7.58(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，4.09(d，J＝11.4Hz，2H)，3.85-3.72(m，4H)，3.46-3.27(m，4H)，2.85(d，J＝6.6Hz，2H)，2.05(br s，D2O交换的，1H)，1.84-1.68(m，7H)，1.37-1.03(m，6H)。
m/z MS：565(M++1)。
步骤(iii)：(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯的合成
Figure A200580048913D02461
将无水碳酸钾(0.17克，1.23mmol)加入到(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-喹啉-3-基-甲基]-胺(0.23克，0.4mmol)的无水THF(5毫升)溶液中。在氮气氛围下，搅拌0.5小时之后，慢慢地加入氯甲酸乙酯(0.06毫升，0.6mmol)。在室温搅拌过夜之后，加入水(25毫升)，并用乙酸乙酯(3x 25毫升)萃取该混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到无色液体。通过硅胶柱色谱纯化，用10-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到粘性液体状的所需要的最终产物(0.206克)，产率：81％。
纯度94.87％(HPLC：30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt4.22min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.87-7.82(m，2H)，7.72(s，1H)，7.67-7.46(m，4H)，7.42-7.35(m，1H)，4.68-4.30(m，6H)，3.56-3.21(m，4H)，2.54-2.38(m，4H)，2.18-2.09(m，1H)，1.85-1.48(m，6H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.28-1.09(m，4H)，0.99-0.82(m，2H)。
m/z MS 637(M++1，100％)。
实施例40
[2-(苄基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-氨基甲酸乙酯的合成
按照实施例39的实验方法制备标题化合物，只是在步骤(i)中使用N-乙基-苄胺代替1-(环己基甲基)哌嗪，获得粘性液体状的标题化合物(0.218克)，产率：96％。
纯度97.93％(HPLC：30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt99.72min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.91(s，1H)，7.88(s，1H)，7.75(s，1H)，7.66-7.51(m，4H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.26-7.16(m，5H)，4.72-4.29(m，8H)，3.23(q，J＝6.9Hz，2H)，1.38-1.23(m，3H)，1.10(t，J＝6.9Hz，3H)。
m/z MS：590(M++1)。
实施例41
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯的合成
Figure A200580048913D02472
按照实施例39的实验方法制备目标化合物，只是在步骤(i)中使用N-乙基-丁胺代替1-(环己基甲基)哌嗪，获得粘性液体状的标题化合物(0.223克)，产率：97.4％。
纯度98.83％(HPLC：30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt52.25min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.89-7.79(m，2H)，7.74(s，1H)，7.68-7.56(m，4H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，4.65-4.26(m，6H)，3.23-3.15(m，4H)，1.52-1.19(m，7H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)，0.835(t，J＝7.2Hz，3H)。
m/z MS：556(M++1)。
实施例42
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环己基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯的合成
Figure A200580048913D02481
步骤(i)：N-环己基甲基-乙胺的合成
Figure A200580048913D02482
在氮气氛围下，将乙酰氯(1.1毫升，15.4mmol)慢慢地加入到冰冷却的环己基甲基胺(1.3毫升，10mmol)的吡啶(4毫升)溶液中。在0-5℃搅拌1小时之后，将反应混合物在环境温度下维持6小时。然后将该混合物倾倒入水(20毫升)中，并用乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取。将合并的有机相用1N HCl(2x 10毫升)洗涤，而后用饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到N-乙酰基-环己基-乙基-胺(1.50克)，产率：98％。在氮气氛围中，制备N-乙酰基-环己基-乙基-胺(0.8克，5.0mmol)的无水THF(10毫升)溶液，并将氢化铝锂(1.0M的乙醚溶液，  10mmol)加入到该溶液中。在室温下搅拌6小时之后，将反应混合物倾倒入水(30毫升)中，并搅拌1小时。然后将该无机盐过滤，用水(10毫升)和乙酸乙酯(3 x 25毫升)洗涤。收集合并的滤液，并分离有机相。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(0.4克)，产率：56％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：d 2.62(q，J＝7.2Hz，2H)，2.42(d，J＝6.6Hz，2H)，1.74-1.63(m，5H)，1.50-1.38(m，1H)，1.28-1.15(m，4H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94-0.84(m，2H)。
步骤(ii)：(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环己基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯的合成
按照实施例39的实验方法制备目标化合物，只是使用N-环己基甲基-乙胺代替1-(环己基甲基)哌嗪，获得无色粘性液体状的标题化合物(0.268克)；产率：98.89％。
纯度99.32％(HPLC：20：80[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt118.83min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.84(m，2H)，7.72(s，1H)，7.64-7.54(m，4H)，7.35(t，J＝7.2Hz，1H)，4.71-4.28(m，6H)，3.23-3.08(m，4H)，1.68-1.52(m，7H)，1.37-1.25(m，2H)，1.17-0.99(m，6H)，0.87-0.71(m，2H)。
m/z MS：596(M++1，100％)。
实施例43
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-丙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯的合成
Figure A200580048913D02491
按照实施例39的实验方法制备标题化合物，在步骤(i)中使用环戊基甲基丙胺代替1-(环己基甲基)哌嗪，获得无色粘性液体状的标题化合物(0.155克)；产率：88％。
纯度：98.21％(HPLC：20：80[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt89.41min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.88-7.81(m，2H)，7.72(s，1H)，7.68-7.56(m，4H)，7.39-7.31(m，1H)，4.71-4.28(m，6H)，3.27-3.05(m，4H)，1.61-1.28(m，12H)，1.11-0.95(m，2H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)。
m/z(ES-MS)：596(M++1)。
实施例44
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环丙基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
Figure A200580048913D02501
按照实施例35的实验方法制备标题化合物，在步骤(iii)中使用环丙基甲基乙胺代替环戊基甲基乙胺，获得无色粘性液体(0.085克)；产率：54.48％。
纯度98.05％(HPLC：20：80[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt26.75min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.88-7.79(m，2H)，7.74(s，1H)，7.67-7.57(m，4H)，7.39-7.37(m，1H)，4.68-4.38(m，4H)；3.88(s，3H)；3.32(q，J＝7.0Hz，2H)；3.06(d，J＝6.6Hz，2H)，1.08(t，J＝7.0Hz，3H)，0.93-0.89(m，1H)，0.42-0.34(m，2H)，0.09-0.05(m，2H)。
m/z MS(ESI)540(M++1)。
实施例45
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环丁基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
Figure A200580048913D02502
按照实施例35的实验方法制备标题化合物，在步骤(iii)中使用环丁基甲基乙胺代替环戊基甲基乙胺，获得无色粘性液体(0.13克)，产率：97％。
纯度100.0％(HPLC：20：80[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt39.77min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.86-7.84(m，2H)，7.73(s，1H)，7.66-7.57(m，4H)，7.39-7.25(m，1H)，4.64-4.36(m，4H)；3.88(s，3H)；3.25(d，J＝7.2Hz，2H))；3.14(q，J＝7.0Hz，2H)，2.62-2.44(m，1H)，1.86-1.69(m，4H)，1.55-1.51(m，2H)，1.07(t，J＝7.0Hz，3H)。
m/z(ES-MS)554(M++1)。
实施例46
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-6-甲基-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
Figure A200580048913D02511
按照与实施例35提及的实验方法相同的实验方法合成标题化合物，只是在步骤(i)中使用对甲苯基乙酰胺代替N-乙酰苯胺，得到粘性液体(0.02克)，产率：18％，纯度99.59％(HPLC：Symmetry Shield RP8，22：70[0.01MKH2PO4：CH3CN]，220nM，Rt8.212min)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.77-7.72(m，4H)，7.65-7.56(m，1H)，7.44-7.42(m，2H)，4.67-4.58(br s，2H)，4.49-4.37(br s，2H)，3.88(s，3H)，3.18-3.11(m，4H)，2.48(s，3H)，2.13-2.09(m，1H)，1.54-1.40(m，8H)，1.04(t，J＝6.9Hz，3H)。
m/z(CI-MS)：581(M+，100％)。
实施例47
[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-氨基甲酸甲酯的合成
步骤(i)：双-环丙基甲基-胺的合成
(i)a.环丙烷羧酸环丙基甲基-酰胺的合成：
Figure A200580048913D02512
将环丙基羧酸(1.0克，11.63mmol)与DCM(25毫升)一起加入到50毫升两颈圆底烧瓶中。伴随着搅拌，在氮气氛围中，将该混合物冷却到0℃，将EDCI(4.15克，13.95mmol)分批加入到混合物中，并将该温度保持0.5小时。此后将羟基苯并三唑(1.88克，13.95mmol)加入到该0℃混合物中，将其搅拌10分钟，然后加入三乙胺(1.7克，11.63mmol)，并在相同温度下继续搅拌该混合物0.5小时。然后，加入环丙基甲胺(0.825克，11.63mmol)，并使反应达到室温，继续搅拌过夜。然后真空除去溶剂，将粗残余物通过60-120硅胶柱进行纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(1.6克)，产率：87％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：d 5.75(br s，NH，D2O交换的)，3.17-3.16(m，2H)，1.00-0.80(m，4H)，0.77-0.67(m，2H)，0.56-0.43(m，2H)，0.24-0.16(m，2H)。
m/z(CI-MS)：139(M+，100％)。
(i)b.双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200580048913D02521
在氮气氛围下，向氢化锂铝(1.3克，9.35mmol)的10毫升无水乙醚悬浮液中加入N-环戊烯酰基(cyclopentenoyl)-乙胺(1.7克，13.3mmol)的无水乙醚(10毫升)溶液。将该反应在室温搅拌8小时，然后用饱和硫酸钠溶液淬灭反应混合物，过滤，并将沉淀用乙醚洗涤。浓缩滤液，得到标题胺(0.8克)，产率：69％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：d 5.75(br s，NH，D2O交换的)，3.16-3.09(m，2H)，2.50-2.4(m，2H)，0.56-0.43(m，4H)，0.24-0.21(m，3H)，0.21-0.13(m，3H)。
m/z(ES-MS)：139(M++14，100％)。
步骤(ii)：[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-氨基甲酸甲酯的合成
Figure A200580048913D02522
使用与实施例35的方法相同的方法合成标题化合物，只是在步骤(i)中使用邻甲苯基N-乙酰苯胺代替N-乙酰苯胺、在步骤(iii)中使用双-环丙基甲基胺，得到浅黄色粘性液体状的所需要的产物(0.05克)，产率：40％，纯度98.8％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，217nM，Rt12.719min)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d7.7(s，1H)，7.68-7.44(m，3H)，7.27-7.24(m，2H)，4.78-4.65(m，2H)，4.47-4.4(m，2H)，3.8(s，3H)，3.16-3.14(d，J＝7Hz，2H)，2.7(s，3H)，1.55(s，3H)，1.01-0.9(m，1H)，0.38-0.34(m，4H)，0.07-0.05(m，4H)；
m/z(CI-MS)：579(M+，100％)。
实施例48
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-二硫代氨基甲酸甲酯的合成
Figure A200580048913D02531
在0℃，在25毫升圆底烧瓶中，向氢化钠(0.023克，0.98mmol)的无水THF(15毫升)悬浮液中加入实施例35的步骤(iv)获得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙基-胺(0.25克，0.44mmol)。将该反应混合物在相同温度下搅拌10分钟，逐滴加入二硫化碳(0.112克，0.98mmol)，而后加入碘甲烷(0.208克，1.47mmol)。使反应达到至室温，并继续搅拌0.5小时。然后向反应中加入水，然后将其用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.250克)，产率：87％，纯度98.59％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01MKH2PO4：CH3CN]，217nM，Rt12.221min)。
IR(纯，cm-1)2953，1378，1278；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.88-7.86(m，1H)，7.77-7.59(m，6H)，7.39-7.36(s，2H)，5.37(brs，2H)，5.07(brs，2H)，3.2-3.12(m，4H)，2.77-2.76(m，3H)，2.15-2.07(t，J＝7.5Hz，1H)，1.55-1.40(m，7H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)；
m/z(ES-MS)：645(M++1，100％)。
实施例49
3-乙氧羰基-1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-硫脲的合成
Figure A200580048913D02541
将实施例35的步骤(iv)中获得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-环戊基-甲基-乙基-胺(0.5克，0.982mmol)和乙氧羰基异硫氰酸酯(0.141克，1.08mmol)加入到50毫升圆底烧瓶中，并将氯仿加入到该混合物中。将反应在氮气氛围下回流0.5小时，而后将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物(0.4克)，产率：65％，纯度93.7％(HPLC：Symmetry ShieldRP8，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，215nM，Rt9.337min)。
IR(纯，cm-1)3418，2921，1137。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 10.10(br s，1H)，7.92-7.9(m，1H)，7.75-7.67(m，6H)，7.51-7.28(m，1H)，5.14(br s，2H)，4.89(br s，2H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，3.22(br s，4H)，2.04(q，J＝7.5Hz，1H)，1.53(m，4H)，1.48-1.34(m，3H)，1.25(m，4H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H)。
m/z(ES-MS)641(M++1，100％)。
实施例50
[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-戊-1-炔基-喹啉-3-基甲基)-氨基]-醋酸叔丁基酯的合成
Figure A200580048913D02551
步骤(i)：(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-氯-喹啉-3-基甲基)-胺的合成
将3，5-双(三氟甲基苄胺)(6.31克，26mmol)和醋酸(1.5毫升，36.4mmol)加入到溶于无水THF(100毫升)中的2-氯-3-喹啉甲醛(carboxaldehyde)(5.01克，26mmol)中。将得到的混合物在室温下搅拌1小时。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(7.71克，26mmol)加入到溶液中，并在室温下搅拌该混合物过夜。然后，将混合物用乙醚稀释，并用水洗涤两次、用盐水洗涤一次。收集有机相，用碳酸钾干燥，通过旋转蒸发浓缩。将得到的样品真空干燥，并纯化(Biotage Horizon HPFC色谱系统，SiO2，70:30己烷∶乙酸乙酯)，得到灰白色固体(9.5克)，产率：87％，97.7％纯度(HPLC：Inertsil ODS-3V C18，30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，264nm，Rt12.2min.)。
Mp74℃；
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)：d 8.23(s，1H)，7.79-8.02(m，3H)，7.70-7.75(m，3H)，7.54-7.59(m，1H)，4.09(s，2H)，4.02(s，2H)。
步骤(ii)：[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-氯-喹啉-3-基甲基)-氨基]-醋酸叔丁基酯的合成
Figure A200580048913D02553
将步骤(i)中获得的(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-氯-喹啉-3-基甲基)-胺(972毫克，2.3mmol)溶于THF(10毫升)中，而后加入二碳酸二-叔丁酯(587毫克，2.53mmol)和三乙胺(0.32毫升，2.3mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后在旋转蒸发器上浓缩，除去THF。将粗样品用二氯甲烷稀释，并用水洗涤两次、用盐水洗涤一次。用碳酸钾干燥有机相，通过旋转蒸发浓缩，真空干燥过夜(1.1克，90％)，得到[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-氯-喹啉-3-基甲基)-氨基]-醋酸叔丁基酯，灰白色固体，98.4％纯度(HPLC：InertsilODS-3V C18，20：80[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，264nm，Rt20.9min)，mp84℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)：d 8.02(apt d，J＝8.4Hz，2H)，7.56-7.80(brm，6H)，4.64(br s，4H)，1.48(s，9H)。
步骤(iii)：[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-戊-1-炔基-喹啉-3-基甲基)-氨基]-醋酸叔丁基酯的合成
Figure A200580048913D02561
将步骤(ii)中获得的[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-氯-喹啉-3-基甲基)-氨基]-醋酸叔丁基酯(530毫克，1mmol)溶于无水DMF(5毫升)和无水THF(2毫升)中，而后向该THF溶液中加入PdCl2(PPh3)2(36.7毫克，0.05mmol)、三乙胺(0.57毫升，4.15mmol)、碘化亚铜(copper iodide)(11毫克，0.05mmol)和1-戊炔(0.12毫升，1.2mmol)。将反应容器用铝箔包裹，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后，将样品用乙酸乙酯稀释，通过CeliteTM过滤。用乙酸乙酯洗涤CeliteTM，并将滤液用水洗涤两次、用盐水洗涤一次。将有机相干燥，过滤，旋转蒸发浓缩。将得到的样品真空干燥过夜，并纯化(BiotageHorizon HPFC色谱系统，SiO2，80:20己烷:乙酸乙酯)粗残余物，得到标题化合物棕色油(458毫克)，产率：83％，91.3％纯度(HPLC：Inertsil ODS-3V C18，20：80[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，264nm，Rt28.6min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)：d 8.00-8.08(m，1H)，7.67-7.76(br m，4H)，7.51-7.56(m，1H)，4.54-4.86(br m，4H，旋转异构体)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，1.56-1.61(m，2H)，1.50(s，9H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例51
[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-戊基-喹啉-3-基甲基)-氨基]-醋酸叔丁基酯的合成
Figure A200580048913D02571
将实施例16中获得的化合物，[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-戊-1-炔基-喹啉-3-基甲基)-氨基]-醋酸叔丁基酯(163毫克，0.3mmol)溶于乙醇(3毫升)中，加入钯[10％，在碳末(50毫克)上]。将得到的混合物在H2(使用气瓶)氛围下搅拌3小时。将样品用乙醇稀释，通过CeliteTM过滤。将CeliteTM用乙醇洗涤，通过旋转蒸发浓缩滤液，并将得到的样品真空干燥过夜，纯化(Biotage Horizon HPFC色谱系统，SiO2，80:20己烷∶乙酸乙酯)粗产物，得到无色油状标题产物(75毫克)，产率：45％，96.3％纯度(HPLC：InertsilODS-3V C18，20：80[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，264nm，Rt49.0min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，TMS)：d 8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64-7.78(br m，6H)，7.47-7.52(m，1H)，4.59(br s，4H)，2.88(t，J＝8.1Hz，2H)，1.68-1.78(m 2H)，1.51(s，9H)，1.29-1.45(br m，4H)，0.87(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例52
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基胺的合成
Figure A200580048913D02572
步骤(i)：(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-4-基]-氨腈的合成
Figure A200580048913D02581
在N2氛围中，向实施例35的步骤(iv)中获得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙基-胺(0.372g，0.73mmol)的MeOH(10毫升)溶液中加入碳酸氢钠(0.122克，1.46mmol)，而后加入溴化氰(0.138g，1.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后真空除去溶剂，得到粗残余物，将其溶于水中，用乙酸乙酯提取，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并真空浓缩，得到(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基-甲基-乙基-氨基)-喹啉-4-基]-氨腈(0.4克)，产率：99％。
IR(KBr，cm-1)：3424，2952，2214，1280；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 8.11(s，1H)，7.88-7.83(m，3H)，7.79-7.69(m，2H)，7.66-7.62(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，4.42(s，2H)，4.21(s，2H)，3.21-3.16(m，4H)，2.16-2.09(m，1H)，1.60-1.56(m，6H)，1.11-1.02(m，5H)；
m/z(ES-MS)：535(M++1，100％)。
步骤(ii)：(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
在N2氛围中，将(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-4-基]-氨腈(0.368克，0.689mmol)、叠氮化钠(0.049克，0.758mmol)和溴化锌(0.155克，0.689mmol)加入到圆底烧瓶中。向该反应混合物中加入水(8毫升)，伴随着强烈搅拌，将得到的混合物回流24小时。然后，将反应混合物冷却到室温，加入HCl(3N，0.92毫升)和乙酸乙酯的混合物。继续强烈搅拌，直到没有固体分离出为止，并使水层达到pH值1。分离有机层，并真空浓缩。将氢氧化钠溶液(0.25 N，6.25毫升)加入到残余物中，搅拌30分钟，直到残余物溶解为止，形成氢氧化锌的悬浮液。过滤悬浮液，并用NaOH(1N)洗涤，用3N HCl逐滴酸化滤液，得到(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的黄色固体(0.140克)，产率：35％。
IR(KBr，cm-1)3442，2923，1631，1280；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 8.62(s，1H)，7.87(s，1H)，7.79-7.73(m，3H)，7.73-7.64(m，2H)，7.51-7.43(m，2H)，4.89(s，2H)，4.80(s，2H)，3.68(s，4H)，2.16(s，1H)1.56-1.06(m，11H)；
m/z(ES-MS)：578(M++1，100％)。
步骤(iii)：(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基胺的合成
在室温下，向(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺(0.133克，0.230mmol)的水(4毫升)悬浮液中加入氢氧化钠(0.009克，0.230mmol)，并将混合物搅拌15分钟，而后加入二氯甲烷(4毫升)。向该反应混合物中加入硫酸二甲酯(0.030克，0.241mmol)，而后加入溴化四丁基铵(0.003克，0.011mmol)。将该混合物搅拌24小时。从水层中分离有机层，用DCM(3 x 10毫升)萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗残余物。用柱色谱在100-200目硅胶上纯化该残余物，使用8％乙酸乙酯和石油醚，得到(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-环戊基-甲基-乙基胺(0.030克)，产率：22％。
Mp97℃；
纯度96.97％(HPLC：Inertsil ODS 3V，20：80[0.01M KH2PO4：CH3CN]，216nM，Rt10.668min)；
IR(纯，cm-1)3385，2954，1581；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.71(s，1H)，7.66(s，2H)，7.56(d，J＝7.8Hz，2H)，7.32(t，J＝6.8Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.67(s，2H)，4.21(s，3H)，3.24-3.15(m，4H)，2.16-2.12(m，1H)，1.56-1.50(m，4H)，1.40-1.04(m，3H)。
m/z(ES-MS)：592(M++1，100％)。
实施例53
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02601
将实施例52的区域异构体，(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基胺，通过柱色谱(100-200目硅胶)纯化粗产物，用18％乙酸乙酯/石油醚洗脱，从相同反应混合物中分离，(0.2克)，产率：7％。
Mp110℃；
纯度99.21％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，216nM，Rt7.809min)；
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：d 8.21(s，1H)，8.03(s，3H)，7.80-7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.73-7.71(d，J＝8.0Hz，7H)，7.61-7.57(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，4.8(s，4H)，3.88(s，3H)，3.15-3.09(m，4H)，2.02-2.00(m，1H)，1.49-1.32(m，6H)，1.3-0.9(m，5H)；
m/z(CI-MS)：591(M+，100％)。
实施例54
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-丁基-乙基胺的合成
Figure A200580048913D02611
按照实施例52的实验方法，在步骤(i)中使用(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基)-丁基-乙基-胺代替{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙基-胺制备标题化合物，(0.04克)，产率：11％，粘稠的无色液体。
纯度97.51％(HPLC：20：80[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt35.82min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.86-7.82(m，2H)，7.72(s，1H)7.66(s，1H)，7.60-7.54(m，3H)，7.37-7.27(m，1H)，4.80(s，2H)，4.64(s，2H)，4.22(s，3H)，3.26-3.16(m，4H)，1.53-1.41(m，2H)，1.31-1.17(m，2H)，1.10(t，J＝6.81Hz，3H)，0.86(t，J＝7.27Hz，3H)。
m/z(ES-MS)：566(M++1)。
实施例55
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环丙基甲基-乙基胺的合成
Figure A200580048913D02612
按照实施例52的实验方法，在步骤(i)中使用{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-环丙基甲基-乙基-胺代替{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙基-胺，制备无色粘稠液体状的标题化合物(0.045克)，产率：29.6％。
纯度98.35％(HPLC：30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt43.92min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：  d 7.87(s，  1H)，  7.84(s，  1H)，7.71(s，1H)7.67(s，1H)，7.60-7.55(m，3H)，7.36-7.27(m，1H)，4.84(s，2H)，4.65(s，2H)，4.22(s，3H)，3.89(q，J＝7.27Hz，2H)，3.10(d，J＝6.58Hz，2H)，1.10(t，J＝7.27Hz，3H)，0.97-0.93(m，1H)，0.42-0.36(m，2H)，0.13-0.07(m，2H)；
m/z(ES-MS)：564(M++1)。
实施例56
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环丁基甲基-乙基胺的合成
Figure A200580048913D02621
按照实施例52的实验方法，在步骤(i)中使用{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-环丁基甲基-乙基-胺代替{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙基-胺，制备无色粘稠液体状的标题化合物(0.064克)，产率：27.3％。
纯度99.53％(HPLC：30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt78.12min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.87-7.79(m，2H)，7.71(s，1H)，7.66(s，1H)，7.60-7.55(m，3H)，7.36-7.27(m，1H)，4.83(s，2H)，4.66(s，2H)，4.22(s，3H)，3.28(d，J＝6.58Hz，2H)，3.15(q，J＝7.27Hz，2H)，2.59-2.49(m，1H)，1.92-1.69(m，4H)，1.62-1.51(m，2H)，1.08(t，J＝7.27Hz，3H)；
m/z(ES-MS)578(M++1)。
实施例57
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-8-甲基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
按照与实施例52的方法相同的合成方法，只是在步骤(i)中使用{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-8-甲基-喹啉-2-基}-双-环丙基甲基-胺代替{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙基-胺来制备标题化合物(0.07克)，产率：52％。
纯度：95.53％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，217nM，Rt9.538min)。
IR(纯，cm-1)3079，2925，1582；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.82(s，1H)，7.69-7.67(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)，7.23-7.2(m，3H)，4.91(s，2H)，4.65(s，2H)，4.21(s，3H)，3.29-3.19(m，4H)，2.71(s，3H)，1.01-1.00(m，2H)，0.99-0.83(m，2H)，0.39-0.34(m，3H)，0.08-0.07(m，3H)。
m/z(ES-MS)：604(M++1，100％)。
实施例58
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02641
将在实施例52的步骤(ii)中获得的(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺(0.30克，0.519mmol)加入到无水吡啶(5毫升)中，并将该溶液冷却到0℃，而后加入乙酰氯(0.143克，1.8mmol)。将反应混合物回流3小时，而后使其达到室温，用水稀释，而后用氢氧化钠碱化。以共沸物的形式除去吡啶，并将残余物溶于乙酸乙酯中，用柱色谱纯化，得到(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺(0.110克)，产率：36％，纯度96.91％。
Mp126-127℃；
IR(KBr，cm-1)3445，2962，1638；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.99(s，1H)，7.92(s，3H)，7.75-7.70(m，2H)，7.60-7.56(m，1H)，7.38-7.33(m，1H)，4.81(s，2H)，4.74(s，2H)，3.24-3.08(m，4H)，2.33(s，3H)，2.08-2.02(m，1H)，1.45(br s，4H)，1.42(br s，1H)，1.01-0.97(m，3H)；
m/z(CI-MS)：592(M++1，100％)。
实施例59
1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-脲的合成
Figure A200580048913D02642
在氮气氛围下，将实施例52的步骤(i)中获得的(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-4-基]-氨腈(0.10克，0.19mmol)加入到圆底烧瓶中，加入过氧化氢(325微升)，而后加入氢氧化钾(0.147克，0.18mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌2小时，而后冷却到室温。将水加入到该反应混合物中，然后将其用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.1克)，产率：37％，纯度91.00％。
Mp：92-94℃；
IR(纯，cm-1)3356，2927，16581602；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.88(d，J＝7.5Hz，2H)，7.67-7.62(m，2H)，7.73(s，2H)，7.78(s，1H)，7.40(t，J＝6.9Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.69(s，2H)，4.51(s，2H)，3.21-3.14(m，4H)，2.16-2.00(m，1H)，1.59-1.22(m，8H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)；
m/z(CI-MS)：553(M++1，100％)。
实施例60
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4-三氟甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02651
将实施例59的1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-脲(0.1克，0.181mmol)和3-溴-1，1，1-三氟丙烷-2-酮(0.032克，0.181mmol)加入到50毫升两颈圆底烧瓶中，而后加入叔丁醇(10毫升)。在氮气氛围下，将该反应混合物回流12小时，然后真空浓缩。然后将水加入到该混合物中，用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取水溶液，并将合并的有机层用盐水洗涤。将有机溶剂用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.03克)，产率：27％，纯度93.7％。
IR(纯，cm-1)：3420，2928，2857；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.74(s，2H)，7.67(s，2H)，7.36(t，J＝8Hz，3H)，4.8(s，2H)，4.63(s，2H)，3.16-3.14(m，4H)，2.15-2.09(m，1H)，1.55-1.45(m，4H)，1.39-1.25(m，4H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)；
m/z(CI-MS)：645(M++1，100％)。
实施例61
1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-(2-环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基)-2-乙基异脲的合成
Figure A200580048913D02661
在氩气氛围下，将实施例59的1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-脲(0.1克，0.181mmol)和三乙氧基四氟硼酸盐(triethoxy tetrafluoroborate)(0.034克，0.181mmol)加入到25毫升两颈圆底烧瓶中，而后将4毫升DCE加入到该混合物中。在室温将该反应混合物搅拌12小时，而后过滤悬浮液，并将得到的沉淀用DCE(20毫升)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(0.1克)，产率：95.2％，纯度96.42％。
Mp158-160℃；
IR(纯，cm-1)3382，1279，1003；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：  δ  9.23(s，1H)，8.14(s，1H)，8.03-7.98(m，3H)，7.95-7.87(m，  1H)，7.69-7.65(m，  1H)，7.49-7.45(m，  1H)，4.87(br s，2H)，4.71-4.68(br s，2H)，4.6-4.46(br s，2H)，4.35-4.32(br s，2H)，3.12-3.16(br s，4H)，2.01-1.90(s，1H)，1.43(br s，4H)，1.33-1.29(m，3H)，1.01(s，3H)；
m/z(ES-MS)：581(M+，100％)。
实施例62
1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-硫脲的合成
Figure A200580048913D02671
将实施例49中获得的3-乙氧羰基-1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-硫脲(0.3克，0.468mmol)和2N氢氧化钠(20毫升)加入到50毫升圆底烧瓶中。将反应混合物回流12小时，用6N盐酸中和，并用乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(0.2克)，产率：75.2％，纯度97.5％。
Mp：98℃；
IR(纯，cm-1)3287，2926，1179；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.90(m，4H)，7.67-7.63(m，2H)，7.45-7.41(m，1H)，6.35(br s，2H)，5.4(br s，2H)，4.71(br s，2H)，3.21-3.16(m，4H)，2.13-2.09(m，1H)，1.61-1.42(m，8H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)。
m/z(ES-MS)：569(M++1，100％)。
实施例63
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
将实施例62中获得的1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-硫脲(0.1克，0.176mmol)和氯丙酮(0.048克，0.528mmol)加入到50毫升圆底烧瓶中，然后加入叔丁醇。在氮气氛围下，将反应回流12小时，而后真空浓缩反应混合物，加入水。将水溶液用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.04克)，产率：40％，纯度93.3％。
IR(纯，cm-1)：2952，1278，1135；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.86(m，2H)，7.73(m，3H)，7.61-7.58(m，2H)，7.35-7.26(m，1H)，6.14-6.13(m，1H)，4.46-4.74(m，4H)，3.22(d，J＝6.2Hz，2H)，3.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.17-2.13(m，1H)，1.54-1.41(m，8H)，1.07(t，J＝7.1Hz，3H)；
m/z(ES-MS)：607(M++1，100％)。
实施例64
环戊基甲基-(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-乙基-胺的合成
将实施例52的步骤(i)中获得的(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-4-基]-氨腈(0.10克，0.184mmol)、1-氨基-2-丙醇(0.018克，0.257mmol)和乙酸镉(0.02克)加入到50毫升圆底烧瓶中。将该反应混合物在100℃加热0.5小时，冷却到室温，加入饱和氯化钠溶液。将水溶液用二氯甲烷(3 x 10毫升)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.9克)，产率：83％，纯度97.7％。
IR(纯，cm-1)：2926，1654，1278；
1H NMR(CDCl3，400MHz)；d 7.87(m，2H)，7.71(s，1H)，7.66-7.59(m，3H)，7.58-7.37(m，  1H)，  7.36-7.32(m，  1H)，4.93-4.87(m，  1H)，4.68-4.34(m，4H)，4.08-4.02(m，  1H)，  3.53-3.46(m，  1H)，  3.24-3.1(m，  4H)，  2.16-2.1(m，1H)，1.57-1.4(m，7H)，1.39-1.26(m，4H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)。
m/z(CI-MS)592(M+，100％)。
实施例65
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环丁基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02691
步骤(i)：环丁基甲基-乙基-{3-[(5-甲基-异噁唑-3-基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-胺的合成
Figure A200580048913D02692
在氮气氛围中，将5-甲基-异噁唑-3-基胺(0.098克，1mmol)加入到2-(环丁基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-甲醛(0.268克，1mmol)的无水甲醇(5毫升)和醋酸(0.15毫升)溶液中。在环境温度下搅拌15分钟之后，慢慢地加入氰基硼氢化钠(0.19克，3mmol)，并搅拌该反应混合物过夜。然后，真空蒸发溶剂，并将水(30毫升)和乙酸乙酯(30毫升)加入到残余物中。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用1-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.150克)，产率：43％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：  d 8.01(s，1H)，7.86(d，J＝8.63Hz，1H)，7.71-7.54(m，2H)，7.39-7.33(m，1H)，5.44(s，1H)，4.51(s，2H)，3.39(d，J＝7.27Hz，2H)，3.27(q，J＝7.04Hz，2H)，2.67-2.58(m，1H)，2.27(s，3H)，2.09-1.61(m，6H)，1.16(t，J＝7.04Hz，3H)。
步骤(ii)：(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环丁基甲基-乙基-胺的合成
伴随着搅拌，在室温下，将甲醇钠(0.108克，2.0mmol)加入到环丁基甲基-乙基-{3-[(5-甲基-异噁唑-3-基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-胺(0.14克，0.4mmol)的无水四氢呋喃(6毫升)溶液中。搅拌该混合物15分钟之后，慢慢地加入3，5-二(三氟甲基)苄基溴(0.08毫升，0.4mmol)，并继续搅拌过夜。加入乙酸乙酯(30毫升)和水(30毫升)，并分离各层。用乙酸乙酯(2 x 30毫升)反萃取水层，将合并的有机提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶色谱纯化，用10-70％己烷的乙酸乙酯溶液洗脱，得到标题化合物(0.045克)，产率：20％。
纯度96.79％(HPLC：30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt23.37min)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：  d 7.88-7.83(m，2H)，7.52-7.68(m，3H)，7.64-7.55(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，5.51(s，1H)，4.60(s，2H)，4.53(s，2H)，3.27(d，J＝7.04Hz，2H)，3.15(q，J＝7.04Hz，2H)，2.59-2.51(m，1H)，2.31(s，3H)，1.81-1.62(m，6H)，1.08(t，J＝7.04Hz，3H)。
m/z(ES-MS)：577(M++1)。
实施例66
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
将实施例35的步骤(iv)中获得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙基-胺(0.96克，1.88mmol)、2-溴嘧啶(0.1克，0.26mmol)和碳酸钾(0.26克，1.88mmol)加入到含有DMSO(1毫升)的试管中，并在150℃微波加热2小时。将粗残余物用硅胶(60-120目)纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.035克)，产率：30％，纯度97.53％。
IR(纯，cm-1)，2929，2857，1586；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 8.43-8.38(m，2H)，7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.70(s，2H)，7.68(s，2H)，7.57-7.51(m，2H)，7.31-7.27(m，1H)，6.69-6.67(m，1H)，5.29(s，2H)，5.02(s，2H)，3.27-3.17(m，4H)，2.95-2.88(m，1H)，1.43-1.4(m，3H)，1.29-1.25(m，4H)，1.1-1.06(m，4H)；
m/z(CI-MS)：587(M+，100％)。
实施例67
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4-甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02712
在室温，将实施例52的步骤(i)中获得的(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-4-基]-氨腈(0.1克，0.184mmol)和2N氢氧化钠(0.08克，0.22mmol)加入到含有二噁烷(10毫升)的50毫升圆底烧瓶中，并逐滴加入羟基丙酮(0.013克，0.18mmol)。将反应混合物回流2到4小时，而后将反应混合物冷却到室温，加入水。将水溶液用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物(0.03克)，产率：27％，纯度97.4％。
IR(纯，cm-1)2928，1627，1596；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.86-7.82(m，2H)，7.71(s，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.59-7.55(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.02(d，J＝1.3Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.59(s，2H)，3.21-3.19(m，2H)，3.17-3.12(m，2H)，2.14(s，3H)，1.41-1.38(m，3H)，1.07-1.03(m，5H)，0.89-0.83(m，3H)；
m/z(CI-MS)：590(M+，100％)。
实施例68
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
将实施例52的步骤(i)中获得的(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-4-基]-氨腈(0.5克，0.936mmol)、2-氨基-乙醇(1.2毫升，1.3mmol)和乙酸镉(0.02克)加入到50毫升圆底烧瓶中。将该反应混合物在100℃加热0.5小时，而后将反应冷却到室温，并将饱和氯化钠溶液加入到混合物中。将水溶液用DCM(3 x 10毫升)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥溶剂，真空浓缩，得到标题化合物(0.1克)，产率：18％，纯度97.5％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.87-7.83(m，2H)，7.71(s，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.59-7.55(m，  1H)，7.36-7.32(m，  1H)，4.62(s，2H)，4.50-4.45(m，4H)，3.98-3.93(m，2H)，3.19-3.09(m，4H)，2.09-2.04(m，1H)，1.60-1.40(m，8H)，1.11-0.92(m，3H)。
m/z(CI-MS)：578(M+，100％)。
实施例69
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-吡啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02731
按照实施例65的相同实验方法，只是在步骤(i)中使用2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-甲醛代替2-(环丁基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-甲醛、使用2-氨基吡啶代替5-甲基-异噁唑-3-基胺，合成纯度97.45％的标题化合物(0.10克)，产率：31％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 8.24(d，1H)，8.23(d，1H)，7.87-7.73(m，4H)，7.58-7.54(m，2H)，7.45-7.41(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，6.69-6.66(m，1H)，6.43-6.4(d，J＝2Hz，1H)，4.9(s，2H)，4.7(s，2H)，3.27-3.25(d，J＝8.0Hz，2H)，3.2-3.1(m，2H)，2.18-2.14(m，1H)，1.6-1.4(m，8H)，1.71(m，3H)。
m/z(CI-MS)：586(M+，100％)。
实施例70
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
步骤(i)：(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基}-乙腈的合成
Figure A200580048913D02741
在N2氛围中，将碳酸钾(0.4克，2.94mmol)加入到实施例35的步骤(iv)中获得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙基-胺(0.5克，0.98mmol)的MeOH(10毫升)溶液中，而后加入氯乙腈(0.64克，0.98mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时。然后，真空除去溶剂，得到粗残余物，将其溶于水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，并真空浓缩，得到标题化合物(0.25克)，产率：47％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 8.16(s，1H)，7.86-7.82(m，4H)，7.70-7.67(m，1H)，7.62-7.6(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，3.92(s，2H)，3.45(s，2H)，3.34-3.28(m，4H)，2.22-2.17(m，1H)，1.66-1.45(br s，8H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。
m/z(ES-MS)：549(M++1，100％)，510(M+-40，40％)。
步骤(ii)：(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
将实施例19中获得的(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基}-乙腈(0.26克，0.474mmol)、叠氮化钠(0.154克，2.37mmol)和氯化铵(0.126克，2.37mmol)加入到含有无水DMF(10毫升)的50毫升圆底烧瓶中。在氮气氛围下，将反应回流1小时。然后将该反应混合物冷却到室温，水溶液用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥溶剂，并真空浓缩，得到标题化合物(0.25克)，产率：92％。
m/z(ES-MS)：592(M++1，100％)。
步骤(iii)：(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02751
向(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺(0.25克，0.423mmol)的水(4毫升)悬浮液中加入氢氧化钠(0.033克，0.846mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌15分钟，而后加入DCM(4毫升)。然后将硫酸二甲酯(0.058克，0.465mmol)加入到该混合物中，而后加入溴化四丁基铵(0.006克，0.021mmol)，并将得到的混合物继续搅拌15分钟。然后从水层中分离有机层，用DCM(3 x 10毫升)萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到残余物。将该残余物用柱色谱在100-200目硅胶上纯化，使用4％乙酸乙酯/石油醚，得到标题化合物(0.08克)，产率：31.3％。
纯度98.38％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，216nM，Rt 11.207 min)。
IR(纯，cm-1)，3382，1278，1134；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 8.36(s，1H)，7.89(s，2H)，7.83-7.81(m，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.36-7.32(m，1H)，4.33(s，3H)，3.99(s，2H)，3.86(s，2H)，3.78(s，2H)，3.27-3.18(m，4H)，2.18-2.13(m，1H)，1.63-1.51(br s，4H)，1.51-1.42(br s，2H)，1.29-1.27(br s，2H)，1.1(t，J＝7.0Hz，3H)；
m/z(ES-MS)：605(M+，100％)。
实施例71
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02761
将实施例70的区域异构体，(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基胺，使用15％乙酸乙酯/石油醚、用柱色谱在100-200目硅胶上纯化之后，从相同反应混合物中分离，(0.03克)，产率：17％。
纯度96.69％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，216nM，Rt 8.715min)；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 8.13(s，1H)，7.85-7.79(m，4H)，7.67-7.62(m，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，3.86-3.84(m，6H)，3.73(s，3H)，3.25-3.22(m，4H)，2.18-2.14(m，1H)，1.62-1.42(br s，8H)，1.1(t，J＝6.9Hz，3H)；
m/z(ES-MS)：605(M+，100％)。
实施例72
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-乙基-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200580048913D02762
按照实施例52所公开方法的相同合成方法来合成标题化合物，只是在步骤(i)中使用{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-8-乙基-喹啉-2-基}-双-环丙基甲基-胺代替{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙基-胺，得到油状化合物(0.60克)，产率：54％。
纯度94.23％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，220nM，Rt 10.391min)。
IR(纯，cm-1)：2928，1582，1279，1138；
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.84(s，1H)，7.71-7.69(m，3H)，7.43-7.42(m，2H)，7.28-7.24(m，1H)，4.92(s，2H)，4.68(s，2H)，4.21(s，3H)，3.20-3.18(m，6H)，1.36(t，J＝7.5Hz，3H)，1.02-0.95(m，2H)，0.38-0.04(m，4H)；
m/z(CI-MS)：616(M+-1，100％)。
实施例73
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-丁基-乙基胺的合成
Figure A200580048913D02771
按照实施例52的实验方法制备标题化合物无色粘稠液体，只是在步骤(i)中使用{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-丁基-乙基-胺代替{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙基-胺。
纯度95.67％(HPLC：30：70[KH2PO4(0.01M，pH3.2)：CH3CN]，Rt 38.37min)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)；d 8.25(d，J＝3.17Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.65(s，2H)，7.46(d，J＝6.8Hz，1H)，6.89-6.82(m，1H)，4.69(s，2H)；4.59(s，2H)，4.20(s，3H)，3.15-3.03(m，4H)，1.39-1.32(m，2H)，1.25-1.14(m，2H)，1.01(t，J＝7.04Hz，3H)，0.84(t，J＝7.27Hz，3H)；
MS m/z(ESI)516(M++1，100％)。
实施例74
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
步骤(i)：2-甲酰基环己酮钠盐的合成
在1L圆底烧瓶中，将钠(2.8克)加入到300毫升无水乙醚中，并通过使用丙酮-干冰浴，将悬浮液冷却到0℃。向该冷却的悬浮液中加入甲酸乙酯(0.21摩尔)和环己酮(0.204摩尔)在乙醚(100ml)中的混合物。使反应混合物的温度达到室温，并继续搅拌过夜。将粗品悬浮液过滤，并将沉淀真空干燥2小时，得到(2-氧代-亚环已基)甲醇钠(sodium methanolate)(16.0克)，产率：82％。
m/z(ES-MS)：126(M++1，100％)，125(M+-1，30％)，97(M+-CHO，50％)。
步骤(ii)：2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-腈的合成
Figure A200580048913D02783
向2-甲酰基环己酮钠盐(16.0克，10.8mmol)的甲苯(300毫升)溶液中加入氰基乙酰胺(22.00克，0.237摩尔)，并在室温下搅拌该反应1小时。此后，加入2M哌啶乙酸酯(acetate)的二氯甲烷(25毫升)溶液，并将反应回流24小时。然后将反应混合物冷却至0℃，并用醋酸酸化。将得到的悬浮液过滤，并用甲苯洗涤沉淀。浓缩滤液，得到粘稠的残余物，将其用乙醚而后乙酸乙酯处理，得到2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-腈精细固体(6.00克)，产率：31.8％。
m/z(CI-MS)：175(M++1，100％)。
IR(cm-1)：2227(CN)，1664(CO)。
步骤(iii)：2-氯-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈
Figure A200580048913D02791
向2-氧代-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-腈(6.0克，34.4mmol)中加入三氯氧化磷(20毫升)，在室温搅拌该混合物1小时，而后回流12小时。蒸馏出过量三氯氧化磷，并将残余物倾倒入冰冷却的水中。将水溶液用饱和碳酸氢钠溶液碱化，滤出所形成的沉淀物。用柱色谱纯化沉淀，用2％乙酸乙酯和石油醚洗脱，得到2-氯-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈(5.00克)，产率：75％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.67(s，1H)，3.00-2.97(m，2H)，2.94-2.83(m，2H)，1.99-1.94(m，4H)；
m/z(EI-MS)：193(M++1，100％)。
步骤(iv)：2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈的合成
Figure A200580048913D02792
在氩气氛围下，将无水二噁烷(15毫升)加入到2-氯-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈(3.0克，15.62mmol)、碳酸钾(8.6克，62.5mmol)、CuI(5mol％，0.064克)和反式-1，2-环已二胺(5mol％，0.089克)的混合物中。然后将N-环戊基-乙胺(2.3克，18.75mmol)的二噁烷溶液加入到该搅拌反应混合物中，然后将其回流24小时。此后，真空蒸发溶剂，并将残余物用硅胶(100-200目)柱色谱纯化，用2％乙酸乙酯和石油醚洗脱，得到2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈(0.3克)，产率：10％。
1H-NMR：(CDCl3，200MHz)d 7.39(s，1H)，3.69(q，2H)，3.58(d，2H)，2.75(t，2H)，2.58(t，2H)，2.38-2.22(m，1H)，1.9-1.4(m，8H)，1.32-1.15(m，7H)。
m/z(ES-MS)：284(M++1，100％)。
步骤(v)：(3-氨甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙胺的合成
Figure A200580048913D02793
向LAH(0.600克，16mmol)的THF(15毫升)悬浮液中加入2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-腈(0.300克，1.06mmol)的无水THF溶液。将该反应混合物平缓地回流14小时。然后用饱和硫酸钠溶液淬灭未反应的LAH，滤出残余物，用乙醚洗涤。收集洗涤液，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到(3-氨甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙胺(0.2克)，产率：65％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：d 7.22(s，1H)，3.83(s，2H)，3.09-3.03(m，4H)，2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，2.68(t，J＝6.0Hz，2H)，2.05-1.92(m，1H)，1.86-1.76(m，4H)，1.60-1.44(m，6H)，1.18-1.14(m，2H)，1.05(t，J＝6.9Hz，3H)。
m/z(ES-MS)：288(M++1，100％)，271(M+-17)。
步骤(vi)：{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙胺的合成
Figure A200580048913D02801
向3，5-二(三氟甲基)苯甲醛(0.185克，0.76mmol)的MeOH(3毫升)溶液中加入(3-氨甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙胺(0.2克，0.69mmol)，而后加入醋酸(0.08毫升，1.39mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，而后加入氰基硼氢化钠(0.172克，2.78mmol)，并继续搅拌8小时。然后真空蒸发溶剂，加入水，而后用乙酸乙酯萃取产物。用饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤有机层，分离有机层，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙胺(0.250克)，产率：70％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：d 7.76(br s，1H)，7.64-7.56(m，2H)，6.99(s，1H)，4.54(br s，4H)，2.97-2.93(m，4H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64(t，J＝6.2Hz，2H)，2.00-1.96(m，1H)，1.86-1.68(m，4H)，1.55-1.38(m，6H)，1.24-1.22(m，2H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H)；
m/z(ES MS)：514(M++1)。
步骤(vii)：(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
Figure A200580048913D02811
向碳酸钾(0.269克，1.949mmol)的无水THF(5毫升)悬浮液中加入{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙胺(0.25克，0.3mmol)的THF溶液(10毫升)，然后将其搅拌1小时。加入氯甲酸甲酯(0.137克，1.46mmol)，并在室温继续搅拌8小时。然后蒸发溶剂，加入水，并将产物用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机层，蒸发溶剂，得到残余物。用硅胶(100-200目)纯化该粗残余物，用2％乙酸乙酯和石油醚洗脱，得到(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的淡绿色糊状化合物(0.05克)，产率：15％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：d 7.76(s，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.08-6.97(m，1H)，4.54-4.45(m，4H)，3.93-3.83(s，3H)，2.97-2.93(m，4H)，2.77(t，J＝5.9Hz，2H)，2.64(t，J＝6.3Hz，2H)，2.00-1.96(m，1H)，1.86-1.68(m，4H)，1.55-1.38(m，6H)，1.24-1.22(m，2H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)；
m/z(ES-MS)：572(M++1，100％)。
实施例75
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-6，7-二氢-5H-[1]吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
Figure A200580048913D02812
按照实施例74所提供的实验方法的相同实验方法，只是在步骤(i)中使用环戊酮代替环己酮，制备纯度96％的标题化合物(0.03克)，产率：13％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：d7.75(s，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.17(br s，1H)，4.59-4.45(m，4H)，3.84(s，3H)，2.98-2.81(m，8H)，2.16-1.92(m，3H)，1.57-1.25(m，8H)，0.95(t，J＝6.9Hz，3H)。
m/z(ES-MS)：558(M++1，100％)。
实施例76
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6，7-二氢-5H-[1]吡啶-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02821
步骤(i)：(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-6，7-四氢-5H-[1]吡啶-3-基甲基]-氨腈的合成
Figure A200580048913D02822
按照实施例2的步骤(vi)中的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙胺制备的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-6，7-二氢-5H-[1]-吡啶-2-基}-环戊基甲基-乙胺(1.20克，2.4mmol)溶液，在DMF(10毫升)中制备，向其中加入碳酸钾(0.995克，7.21mmol)，而后加入溴化氰(0.303克，2.88mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，而后加入碎冰，并将得到的水层用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(1.20克)，产率：95％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 8.01(s，1H)，7.84-7.77(m，3H)，4.98(s，2H)，4.85(s，2H)，3.88-3.83(m，2H)，3.10-3.03(m，2H)，2.95-2.85(m，4H)，2.16-2.11(m，3H)，1.59-1.43(m，6H)，1.27-1.24(m，2H)，0.99(t，J＝6.9Hz，3H)；
m/z(ES-MS)：525(M++1，100％)。
步骤(ii)：(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6，7-二氢-5H-[1]吡啶-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02831
将步骤(i)中获得的(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-6，7-四氢-5H-[1]吡啶-3-基甲基]-氨腈(0.8克，1.526mmol)、叠氮化钠(0.496克，7.633mmol)和氯化铵(0.408克，7.633mmol)与无水DMF(10毫升)一起加入到50毫升圆底烧瓶中。将该混合物在氮气氛围中回流1小时，而后将其冷却至室温，加入冰冷却的水(15毫升)。用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取该水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥溶剂，真空浓缩，得到标题化合物(0.800克)，产率：92.4％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 8.01(s，1H)，7.84-7.80(m，2H)，7.73(s，1H)，4.98(s，2H)，4.85(s，2H)，4.45(s，2H)，4.15-4.1(m，4H)，3.35(q，J＝7.0Hz，2H)，3.06(d，J＝7.0Hz，2H)，2.16-2.07(m，1H)，1.58-1.46(m，6H)，1.29-1.27(m，2H)，1.08(t，J＝6.9Hz，3H)；
m/z(CI-MS)567(M+，100％)。
步骤(iii)：(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6，7-二氢-5H-[1]吡啶-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
向步骤(ii)中获得的(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6，7-二氢-5H-[1]吡啶-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺(0.800克，1.446mmol)的8毫升水悬浮液中加入氢氧化钠(0.115克，2.890mmol)，并将该混合物在室温搅拌15分钟，而后加入DCM(8毫升)。然后加入硫酸二甲酯(0.200克，1.591mmol)，而后加入溴化四丁基铵(0.023克，0.072mmol)。将该混合物搅拌0.5小时，而后将水层与有机层分离，用DCM(3 x 10毫升)萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，得到标题化合物(0.500克)，产率：61％。
纯度：96.34％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，210nM，Rt 8.728min)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.84(s，1H)，7.81(s，1H)，7.74(s，1H)，7.65(s，1H)，4.76(s，2H)，4.64(s，2H)，4.19(s，3H)，3.02-2.96(m，4H)，2.91(t，J＝7.1Hz，2H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，2.10-2.05(m，2H)，2.04-1.93(m，1H)，1.52-1.41(m，6H)，1.26-1.22(m，2H)，0.97(t，J＝6.9Hz，3H)；
m/z(CI-MS)581(M+，100％)。
实施例77
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02841
按照实施例76所提供的方法，只是在步骤(i)中使用{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基}-环戊基甲基-乙胺代替{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-6，7-二氢-5H-[1]吡啶-2-基}-环戊基甲基-乙基-胺，制备标题化合物(0.04克)，产率：35％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.74(s，1H)，7.65(s，2H)，7.03(s，1H)，4.72(s，2H)，4.63(s，2H)，4.19(s，3H)，3.00-2.95(m，4H)，2.76(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54(t，J＝5.9Hz，2H)，2.00-1.96(m，1H)，1.86-1.80(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.55-1.38(m，6H)，1.24-1.22(m，2H)，0.97(t，J＝7.0Hz，3H)；
m/z(ES-MS)596(M++1，100％)；
IR(cm-1)3385，2954，1581。
实施例78
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺的合成
Figure A200580048913D02851
将(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺(0.2克，0.344mmol)加入到无水吡啶(5毫升)中，将该溶液冷却至0℃，加入乙酰氯(0.094克，1.2mmol)，然后将反应回流3小时。然后，使反应冷却至室温，用水稀释，而后用氢氧化钠碱化。以共沸物的形式除去吡啶，并将残余物溶于乙酸乙酯中，用柱色谱纯化，得到标题化合物(0.110克)，产率：40％。
纯度94.8％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，210nM，Rt 8.214min)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.73(s，1H)，7.65(s，2H)，7.05(s，1H)，4.64(s，2H)，4.59(s，2H)，2.99-2.94(m，4H)，2.77(t，J＝6.0Hz，2H)，2.58(t，J＝6.0Hz，2H)，2.43(s，2H)，2.01-1.8(m，1H)，1.84-1.77(m，2H)，1.77-1.73(m，2H)，1.53-1.43(m，8H)，1.03(t，J＝7.0Hz，3H)。
m/z(CI-MS)595(M+，100％)；
IR(纯，cm-1)2931，1279，1139。
实施例79
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6-二甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200580048913D02861
步骤(i)：3-甲酰基-2-丁酮钠盐的合成
Figure A200580048913D02862
在1L圆底烧瓶中，将钠(5.80克)加入到300毫升无水乙醚中，并通过使用丙酮-干冰浴，将悬浮液冷却到0℃。向该冷却的悬浮液中加入甲酸乙酯(0.256摩尔)和2-丁酮(0.232摩尔)的无水乙醚(100毫升)的混合物。使该混合物升温至室温，并继续搅拌过夜。然后将粗品悬浮液过滤，将沉淀真空干燥2小时，得到标题化合物(21.0克)，产率：79.2％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：d 9.11(s，1H)，2.50-2.19(m，3H)，1.39(s，3H)，0.98-0.91(t，J＝14.0 Hz，3H)；
m/z(CI-MS)：114(M+，100％)；
IR(纯，cm-1)：3384，1584。
步骤(ii)：  2-氧代-1，2-二氢-5，6-二甲基吡啶-3-腈的合成
Figure A200580048913D02863
将氰基乙酰胺(3.78克，0.237摩尔)加入到3-甲酰基-2-丁酮的钠盐(5.00克，40.9mmol)的水溶液(100毫升)中，并在室温下搅拌该反应1小时。然后，加入2M的哌啶乙酸酯水溶液(10毫升)，并使该反应混合物回流24小时。将该混合物冷却，并用醋酸酸化。将悬浮液过滤，并用甲苯洗涤沉淀。收集滤液，浓缩，得到粘稠的残余物，将其用乙醚而后乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(2.00克)，产率：33％，浅棕色固体。
Mp：103℃
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：d 12.44(s，1H)，7.94(s，1H)，2.23(s，3H)，1.98(s，3H)。
m/z(CI-MS)：148(M+，100％)。
步骤(iii)：2-氯-5，6-二甲基吡啶-3-腈的合成
Figure A200580048913D02871
在两颈50毫升圆底烧瓶中，将三氯氧化磷(15毫升)加入到2-氧代-1，2-二氢-5，6-二甲基吡啶-3-腈(2.00克，13.5mmol)中，并在室温搅拌该混合物1小时，而后回流12小时。然后，蒸馏出过量三氯氧化磷，并将残余物倾倒入冰冷却的水中。将水溶液用饱和碳酸氢钠溶液碱化，滤出所形成的沉淀物，得到标题化合物(1.50克)，产率：66.7％。
mp：110℃；
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：d 7.94(s，1H)，2.55(s，3H)，2.31(s，3H)；
m/z(CI-MS)167(M++1，100％)；
IR(纯，cm-1)：3420，2231。
步骤(iv)：2-(双-环丙基甲基-氨基)-5，6-二甲基吡啶-3-腈的合成
Figure A200580048913D02872
将DMF(5毫升)加入到步骤(iii)中获得的2-氯-5，6-二甲基吡啶-3-腈(1.50克，9.0mmol)和碳酸钾(3.70克，26.8mmol)的混合物中。将双-环丙基甲基-胺(1.2克，9.6mmol)的DMF溶液慢慢地加入到该搅拌反应混合物中，而后将该反应回流24小时。然后将反应冷却到室温，并倾倒在碎冰上，然后将其用乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(0.500克)，产率：22.7％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.40(s，1H)，3.62(d，J＝6.7Hz，4H)，2.13(s，3H)，1.19-1.11(m，2H)，0.54-0.49(m，4H)，0.29-0.25(m，4H)。
m/z(CI-MS)：256(M++1，100％)。
步骤(v)：2-(双-环丙基甲基-氨基)-5，6-二甲基吡啶-3-甲醛的合成
Figure A200580048913D02881
将步骤(iv)中获得的2-(双-环丙基甲基-氨基)-5，6-二甲基吡啶-3-腈(0.5克，1.96mmol)加入到含有无水THF的50毫升两颈圆底烧瓶中。将反应混合物冷却到0℃，并将20％(w/v)的DIBAL(1.8克，12.9mmol)的THF溶液滴加到该混合物中。将该混合物在0℃保持并搅拌1小时。此后，使反应达到室温，加入1N HCl(10毫升)，并用乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取产物。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(0.2克)，产率：40％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 10.1(s，1H)，7.71(s，1H)，3.37(d，J＝6.4Hz，4H)，2.42(s，3H)，2.22(s，3H)，1.07-1.05(m，2H)，0.49-0.44(m，4H)，0.16-0.07(m，4H)；
m/z(CI-MS)：259(M++1，100％)；
IR(纯，cm-1)：3078，2925，1601。
步骤(vi)：{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-5，6-二甲基-吡啶-2-基}-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200580048913D02882
向步骤(v)中获得的2-(双-环丙基甲基-氨基)-5，6-二甲基吡啶-3-甲醛(0.2克，0.775mmol)和3，5-二(三氟甲基)苄胺(0.18克，0.74mmol)的MeOH(3毫升)溶液中加入醋酸(0.093毫升，1.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，而后加入氰基硼氢化钠(0.096克，1.5mmol)。将该混合物另外搅拌2小时，而后真空蒸发溶剂，加入水，并用乙酸乙酯萃取产物。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到标题化合物(0.300克)，产率：81％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.99(s，2H)，7.90(s，1H)，7.01(s，1H)，4.27(s，2H)，4.21(s，2H)，3.30(d，J＝6.5Hz，4H)，2.41(s，3H)，2.22(s，3H)，0.73-0.67(m，1H)，0.48-0.43(m，4H)，0.07-0.01(m，4H)；
m/z(CI-MS)，486(M++1，100％)；
IR(纯，cm-1)：2926，2329。
步骤(vii)：[2-(双-环丙基甲基-氨基)-5，6-二甲基-吡啶-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-氨腈的合成
Figure A200580048913D02891
在N2氛围中，向步骤(vi)中获得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-5，6-二甲基-吡啶-2-基}-双-环丙基甲基-胺(0.300克，0.600mmol)溶液中加入碳酸氢钠(0.15克，1.7mmol)，而后加入溴化氰(0.13克，1.2mmol)。在室温下搅拌该混合物0.5小时，然后真空浓缩。然后加入水，并用乙酸乙酯萃取水层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，得到标题化合物(0.297克)，产率：95％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.85(s，1H)，7.71(s，2H)，7.38(s，1H)，4.36(s，2H)，4.25(s，2H)，2.91(d，J＝6.5Hz，4H)，2.42(s，3H)，2.23(s，3H)，0.91-0.74(m，6H)，0.35-0.31(m，4H)。
m/z(CI-MS)：511(M++1，100％)。
步骤(viii)：(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6-二甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
将步骤(vii)中获得的[2-(双-环丙基甲基-氨基)-5，6-二甲基-吡啶-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-苄基-氨腈(0.297克，0.58mmol)、叠氮化钠(0.18克，2.7mmol)和氯化铵(0.15克，2.7mmol)与无水DMF(10毫升)一起加入到50毫升圆底烧瓶中。将反应在氮气氛围下回流1小时，然后冷却至室温，然后将冰冷却的水(10毫升)加入到在DMF中的反应混合物中，用乙酸乙酯(3 x 20毫升)萃取水溶液，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，得到标题化合物。该化合物不用纯化就可以在下一步中使用，(0.3克)，产率：93.7％。
m/z(CI-MS)557(M++1，100％)。
步骤(ix)：(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6-二甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200580048913D02901
向步骤(viii)中获得的(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6-二甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺(0.3克，0.54mmol)的水(4毫升)悬浮液中加入氢氧化钠(0.04克，1.0mmol)，并将该混合物在室温搅拌15分钟，而后加入DCM(4毫升)。然后将硫酸二甲酯(0.13克，1.03mmol)加入到该混合物中，而后加入溴化四丁基铵(0.008克，0.024mmol)。然后将混合物搅拌0.5小时，而后将水层用DCM(3 x 10毫升)萃取，分离出有机层。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，得到浅黄色油状物的标题化合物(0.200克)，产率：66.6％。
纯度96.2％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，210nM，Rt 8.823min)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.72(s，1H)，7.66(s，2H)，7.17(s，1H)，4.83(s，2H)，4.64(s，2H)，4.18(s，3H)，2.93(d，J＝6.7Hz，4H)，2.37(s，3H)，2.11(s，3H)，0.90-0.80(m，2H)，0.33-0.29(m，4H)，0.01-0.00(m，4H)。
m/z(CI-MS)567(M+-1，100％)。
IR(纯，cm-1)2982，1581。
实施例80
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4，6-二甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺的合成
Figure A200580048913D02911
按照实施例79提供的实验方法，只是在步骤(i)中使用戊烷-2，4-二酮代替2-丁酮，制备标题化合物(0.2克)，产率：39.1％。
纯度97％(HPLC：Symmetry Shield RP8，[0.01M KH2PO4：CH3CN]，210nM，Rt 8.946min)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 7.63(s，1H)，7.45(s，2H)，6.59(s，1H)，5.00(s，2H)，4.49(s，2H)，4.18(s，3H)，2.97(d，J＝6.7Hz，4H)，2.37(s，3H)，2.07(s，3H)，0.90-0.83(m，2H)，0.36-0.30(m，4H)，0.04-0.01(m，4H)；
m/z(CI-MS)567(M+，100％)。
IR(纯，cm-1)：3079，2856。
实施例81
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[3-(环戊基甲基-乙基-氨基)-吡嗪-2-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
步骤(i)：3-溴-吡嗪-2-羧酸甲酯的合成
Figure A200580048913D02912
将溴化铜(1.36克，6.1mmol)和亚硝酸叔丁酯(0.78克，7.6mmol)与乙腈(2毫升)一起加入到50毫升圆底烧瓶中，并在60℃加热该混合物5分钟。
此后，伴随着搅拌，以分批的方式加入3-氨基-吡嗪-2-羧酸甲酯(0.8克，5.09mmol)，并在相同温度下继续搅拌10分钟。然后将反应混合物冷却到室温，倾倒在100毫升稀HCL(2N)中，而后用乙醚(3 x 50毫升)萃取。将合并的有机层用稀HCl洗涤，用硫酸钠干燥，而后真空浓缩，得到标题化合物(0.139克)，产率：12％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 8.58(m，2H)，4.04(s，3H)；
m/z(CI-MS)217(M+)；
IR(纯，cm-1)：3385，2955，1742。
步骤(ii)：2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-吡嗪-2-羧酸甲酯的合成
将从步骤(i)的规模扩大反应中获得的3-溴-吡嗪-2-羧酸甲酯(0.893克，4.11mmol)和碳酸钾(1.7克，12.3mmol)加入到50毫升两颈圆底烧瓶中。向该烧瓶中加入10毫升的DMF，而后逐滴加入N-环戊基甲基乙基胺(0.627克，4.93mmol)的DMF溶液。将该混合物回流过夜，而后将其冷却到室温，倒在碎冰(10毫升)上，并用乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(0.468克)，产率：43％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 8.11(m，1H)，7.87(m，1H)，3.96(s，3H)，3.46-3.39(m，4H)，2.29-2.25(m，1H)，1.71-1.60(m，3H)，1.19-1.15(m，3H)，0.88-0.83(m，5H)。
m/z(CI-MS)：264(M++1，100％)；
IR(cm-1)：3749，3421，2951。
步骤(iii)：3-(环戊基甲基-乙基-氨基)-吡嗪-2-甲醛的合成
Figure A200580048913D02931
将步骤(ii)获得的2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-吡嗪-2-羧酸甲酯(0.468克，1.77mmol)与无水DCM一起加入到50毫升两颈圆底烧瓶中。将反应混合物冷却到-70℃，伴随着搅拌，将DIBAL(20％的甲苯溶液，0.252克，1.77mmol)逐滴加入到该混合物中，并在相同温度下继续搅拌1小时。使该混合物升温到室温，用饱和氯化铵溶液淬灭，并用DCM(3 x 30毫升)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(0.082克)，产率：20％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d 9.95(s，1H)，8.16(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(d，J＝2.1Hz，  1H)，3.59-3.52(m，4H)，2.27-2.16(m，  1H)，  1.68-1.48(m，8H)，1.19-1.10(m，3H)；
m/z(CI-MS)：234(M++1，100％)；
IR(纯，cm-1)：3384，2952，1692。
步骤(iv)：{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-吡嗪-2-基}-环戊基甲基-乙基-胺的合成
将步骤(iii)中获得的3-(环戊基甲基-乙基-氨基)-吡嗪-2-甲醛(0.082克，0.351mmol)、3，5-二(三氟甲基)苄胺(0.085克，0.351mmol)和醋酸(0.042克，0.70mmol)加入到25毫升圆底烧瓶中。加入甲醇(4毫升)，并将该混合物在室温搅拌15分钟。然后分批加入氰基硼氢化钠(0.066克，1.05mmol)，并在室温继续搅拌1小时。真空除去甲醇，将水加入到粗混合物中，用乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取产物。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、然后盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发溶剂，得到标题胺(0.163克)，产率：90％。
m/z(CI-MS)：461(M++1，100％)；
IR(纯，cm-1)：2955，2868，1278。
步骤(v)：(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[3-(环戊基甲基-乙基-氨基)-吡嗪-2-基甲基]-氨基甲酸甲酯的合成
Figure A200580048913D02941
在N2氛围下，将步骤(iv)中获得的{3-[(3，5-二(三氟甲基)-苄基氨基)-甲基]-吡嗪-2-基}-环戊基-甲基-乙基-胺(0.155克，0.33mmol)和K2CO3(0.139克，1.0mmol)加入到两颈圆底烧瓶中。将无水THF(3至4毫升)加入到该烧瓶中，并在室温下搅拌该混合物30分钟。然后将氯甲酸甲酯(0.038克，0.404mmol)逐滴加入到混合物中，并在室温搅拌该反应混合物过夜。真空除去溶剂，加入水，而后用乙酸乙酯萃取产物。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，得到标题化合物(0.020克)，产率：12％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：d8.07-8.06(m，2H)，7.75(s，1H)，7.70(s，1H)，7.62(s，1H)，4.64-4.49(m，4H)，3.73(s，3H)，3.13-3.09(m，4H)，2.06-1.98(m，1H)，1.37-1.30(m，6H)，1.30-1.18(m，5H)；
m/z(CI-MS)：518(M+，100％)；
IR(纯，cm-1)：3313，2950，1548。
实施例82
体外活性测定
根据下面所列出方案的改进来进行用于鉴定CETP抑制剂的基于体外荧光的实验：Bisgaier等人，  J Lipid Res.，34(9)：1625-34(1993)和Epps等人，Chem Phys Lipids.，77(1)：51-63(1995)。按照Bisgaier等人，1993，制备受体和供体脂质微乳剂，只是用0.67μg/mL人HDL(Calbiochem)制备缓冲液。
供体微乳剂含有荧光胆固醇酯(cholesteryl ester)类似物BODPY-CE(MolecularProbes)，其特征在于在503nm和518nm处分别具有最大激发和发射。CETP-介导的荧光胆固醇酯转移到受体微粒中，是使用FAM滤光器装置(filterset)(激发492nm，发射516nm)、在MX3000P荧光板读数器(fluorescent platereader)(Stratagene)上、经过2小时时间周期来监测的。使用0.14ng/μl终浓度的重组体CETP酶(Cardiovascular Targets)，以完成脂质转移。将化合物的CETP抑制作用与DMSO对照物相比，并将经过2小时时间周期对照物CETP活性的百分比制图。由活性特性制成CETP抑制作用的IC50曲线。如同上述，但在3％人血清白蛋白组分V(Calbiochem)的存在下，同样测试活性化合物的CETP抑制作用，。
使用该方案，在实施例35、41、42、43、44、45、46、48、49、53、58、59、61、63、66、68、69、70、71、73和75中给予的化合物显示了CETP活性具有小于或等于5μM的IC50值；在实施例1、2、3、4、5、6、7、8、1011、12、13、14、15、18、19、20、21、22、24、27、32、33、52、54、55、56、57、65、67、74、77、76和78中给出的化合物显示了CETP活性具有小于或等于1μM的IC50值。

Claims (74)

1.具有下式的化合物：
Figure A200580048913C00021
或其盐、前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
A是被取代或未被取代的单环或双环杂环部分，包含5至10个环原子，包括端值，并且包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R1和R2独立地选自：1)氢；2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或4)(CHRx)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rx在各种情况下独立地选自烷基或烷氧基，或氢，其中所述烷基或烷氧基中的任何一个具有至多12个碳原子；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，其中所述烷基或环烷基中的任何一个具有至多12个碳原子；
或R1和R2一起形成被取代或未被取代的单环或双环部分，该单环或双环部分包含至多12个碳原子，并且除了Z之外，还任选包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R3选自：1)氢或氰基；2)具有至多12个碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8；
其中当R3是烷基、芳基、杂环基或杂芳基时，R3任选被至多三个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、具有至多12个碳原子的烷氧基、或R11；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素，氰基，或羟基；2)烷基、环烷基、环烷氧基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；3)被取代或未被取代的芳基、芳烷基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂芳氧基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，或(CH2)qNR6R7，其中q是从0至5的整数，包括端值；
m是0至3的整数，包括端值；
或R4 m是包含3至5个额外环碳原子的稠合环状部分，包括端值，并任选包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R5在各种情况下独立地选自：1)烷氧基、卤代烷氧基、或环烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；2)被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)羟基，NR6R7，CO2R6，COR8，或SO2R8；或4)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6和R7在各种情况下独立地选自：1)氢；2)烷基、环烷基、或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)被取代或未被取代的芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
或R6和R7一起形成具有3至7个环碳原子的被取代或未被取代的环状部分，并且除了与R6和R7键合的氮原子之外，所述环状部分任选包含1、2或3个独立选自下列的杂原子：>O，>N-，>S，或>NR10；
R8在各种情况下独立地选自：1)烷基、环烷基、或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)被取代或未被取代的芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Z是N或CH；或ZR1部分是S，CO，或SO2；或ZR1R2部分是-C≡CR2；
R11独立地选自：
1)烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧羰基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
2)被取代或未被取代的杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂芳基或杂环基被至多3个独立选自下列的取代基取代：具有至多12个碳原子的烷基，或羟基；或
3)-CO-Z2-R13，-CO-R12，-CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13，-Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14，-O-R12-(CH2)r-R13，-O-R14-CO-O-R13，-O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R＂，-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-SR8，-O-(CH2)r-CO2-R13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R＂，-SO2-(CH2)r-OR13，-SO2-(CH2)r-CONR′R＂，-(CH2)r-O-CO-R8，-(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13，-(CH2)r-N-(CH2)r-OR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-(CH2)r-Z2-R13，或-亚烯基-CO2-(CH2)r-R13；
r在各种情况下独立地是1、2或3；
R12在各种情况下独立地选自具有至多12个碳原子、包含至少一个独立选自下列杂原子或杂基团的被取代或未被取代的杂环基：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂环基被至多3个独立选自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中所述酰基、烷基或烷氧羰基的中的任何一个具有至多12个碳原子；
R13在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基，或烷基，其任选被至少一个羟基取代，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R14在各种情况下独立选自杂环基、环烷基、或芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
Z2在各种情况下独立地选自：>NR10或O；
R′和R＂在各种情况下独立地选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；和
R15和R16在各种情况下独立地选自：1)氢；2)具有至多12个碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13，-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，或-CO-NH-(CH2)r-OR13；
或R15和R16一起形成被取代或未被取代的环状部分，该环状部分包含至多12个碳原子，并且任选包含至少一个独立地选自下列的额外杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；其中任一被取代的环状部分被至多3个独立选自下列的取代基取代：1)羟基；2)烷基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-CO2-R13，-SO2R8，-SO2NR′R＂，或-NR′R＂；
其中-(CH2)r-连接基团在任何情况下，任选被至少一个独立选自羟基、氨基或具有至多3个碳原子的烷基取代；
A任选被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：1)卤素，氰基，或羟基；2)烷基，链烯基，炔基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，卤代烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，杂芳基，杂环基，或杂芳氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基、杂环基或杂芳氧基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；4)(CH2)qNR6R7，其中q是0至5的整数，包括端值；或5)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是独立选自0至3的整数，包括端值；
当R1和R2不形成单环或双环部分时，R1和R2任选和独立地被1或2个独立选自下列的取代基取代：1)烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，杂芳基或杂环基，其中任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)卤素，氰基，或羟基；
当R1和R2一起形成单环或双环部分时，该环状部分任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)卤素，氰基，或羟基；2)烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，环烷基取代的烷基，烷氧基烷基，环烷氧基，卤代烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，杂芳基或杂芳氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂芳氧基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；或3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或4)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是独立选自0至3的整数，包括端值；和
R4、R5、R6、R7和R8任选和独立地被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)卤素，羟基，氰基，或NR6R7；或2)烷基或烷氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
2.按照权利要求1的化合物，其中Z是N或CH；或ZR1R2部分是-C≡CR2。
3.按照权利要求1的化合物，其中：
R1和R2独立地选自：氢；具有至多6个碳原子的烷基；具有至多6个碳原子的环烷基；COR8；(CH2)nR5，或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1或2；
或R1和R2一起形成被取代或未被取代的单环或双环部分，该单环或双环部分包含至多12个碳原子，并且任选包含1或2个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，或>NR10；其中环状部分上的任一任选取代基选自：1)具有至多6个碳原子的环烷基；或2)具有至多2个碳原子的烷基。
4.按照权利要求1的化合物，其中：
R3选自：1)氢或氰基；2)具有至多12个碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，所述杂环基或杂芳基包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，所述杂环基或杂芳基中的任何一个具有至多12个碳原子；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8；
其中当R3是烷基、芳基、杂环基或杂芳基时，R3任选被至多3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、具有至多12个碳原子的烷氧基、或R11；
R11独立地选自：
1)烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧羰基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
2)被取代或未被取代的杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，所述杂芳基或杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂芳基或杂环基被至多3个独立选自下列的取代基取代：具有至多12个碳原子的烷基，或羟基；或
3)-CO-Z2-R13，-CO-R12，-CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13，-Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14，-O-R12-(CH2)r-R13，-O-R14-CO-O-R13，-O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R＂，-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-SR8，-O-(CH2)r-CO2-R13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R＂，-SO2-(CH2)r-OR13，-SO2-(CH2)r-CONR′R＂，-(CH2)r-O-CO-R8，-(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13，-(CH2)r-N-(CH2)r-OR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-(CH2)r-Z2-R13，或-亚烯基-CO2-(CH2)r-R13；
r在各种情况下独立地是1、2或3；
R12在各种情况下独立地选自具有至多12个碳原子、包含至少一个独立选自下列杂原子或杂基团的被取代或未被取代的杂环基：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂环基被至多3个独立选自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中所述酰基、烷基或烷氧羰基中的任何一个具有至多12个碳原子；
R13在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基，或烷基，其任选被至少一个羟基取代，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R14在各种情况下独立选自杂环基、环烷基、或芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
Z2在各种情况下独立地选自：>NR10或O；
R′和R＂在各种情况下独立地选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；和
R15和R16在各种情况下独立地选自：1)氢；2)具有至多12个碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13，-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，或-CO-NH-(CH2)r-OR13；
或R15和R16一起形成被取代或未被取代的环状部分，该环状部分包含至多12个碳原子，并且任选包含至少一个独立地选自下列的额外杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；其中任一被取代的环状部分被至多3个独立选自下列的取代基取代：1)羟基；2)烷基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-CO2-R13，-SO2R8，-SO2NR′R＂，或-NR′R＂；和
其中-(CH2)r-连接基团在各种情况下，任选被至少一个独立选自羟基、氨基或具有至多3个碳原子的烷基取代。
5.按照权利要求1的化合物，其中：
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，所述烷基或卤代烷基中的任一个具有至多4个碳原子；和
m是2或3。
6.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合：
其中：
A选自被取代或未被取代的单环或双环部分，选自下列：
Figure A200580048913C00093
或
Figure A200580048913C00094
其中Ra在各种情况下独立地选自：1)卤素；羟基，或氰基；2)烷基或烷氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；和
p是0至3的整数，包括端值。
7.按照权利要求6的化合物，其中Z是N或CH；或ZR1R2部分是-C≡CR2。
8.按照权利要求6的化合物，其中：
R1和R2独立地选自：1)氢；2)具有至多6个碳原子的烷基；3)具有至多6个碳原子的环烷基；4)COR8；或5)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1或2；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基或氢，所述烷基或环烷基中的任何一个具有至多12个碳原子，；
或R1和R2一起形成被取代或未被取代的单环或双环部分，该单环或双环部分包含至多12个碳原子，并且任选包含1或2个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，或>NR10；其中环状部分上的任一任选取代基选自：1)具有至多6个碳原子的环烷基；或2)具有至多2个碳原子的烷基。
9.按照权利要求6的化合物，其中：
R3选自：1)氢或氰基；2)具有至多12个碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8；
其中当R3是烷基、芳基、杂环基或杂芳基时，R3任选被至多3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、具有至多12个碳原子的烷氧基、或R11；
R13独立地选自：
1)烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧羰基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
2)被取代或未被取代的杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂芳基或杂环基被至多3个独立选自下列的取代基取代：具有至多12个碳原子的烷基，或羟基；或
3)-CO-Z2-R13，-CO-R12，-CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13，-Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14，-O-R12-(CH2)r-R13，-O-R14-CO-O-R13，-O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R＂，-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-SR8，-O-(CH2)r-CO2-R13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R＂，-SO2-(CH2)r-OR13，-SO2-(CH2)r-CONR′R＂，-(CH2)r-O-CO-R8，-(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13，-(CH2)r-N-(CH2)r-OR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-(CH2)r-Z2-R13，或-亚烯基-CO2-(CH2)r-R13；
r在各种情况下独立地是1、2或3；
R13在各种情况下独立地选自具有至多12个碳原子、包含至少一个独立选自下列杂原子或杂基团的被取代或未被取代的杂环基：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂环基被至多3个独立选自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中所述酰基、烷基或烷氧羰基的任一项具有至多12个碳原子；
R13在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基，或烷基，其任选被至少一个羟基取代，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R14在各种情况下独立选自杂环基、环烷基、或芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
Z2在各种情况下独立地选自：>NR10或O；
R′和R＂在各种情况下独立地选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；和
R15和R16在各种情况下独立地选自：1)氢；2)具有至多12个碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13，-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，或-CO-NH-(CH2)r-OR13；
或R15和R16一起形成被取代或未被取代的环状部分，该环状部分包含至多12个碳原子，并且任选包含至少一个独立地选自下列的额外杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；其中任一被取代的环状部分被至多3个独立选自下列的取代基取代：1)羟基；2)烷基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-CO2-R13，-SO2R8，-SO2NR′R＂，或-NR′R＂；和
其中-(CH2)r-连接基团在各种情况下，任选被至少一个独立选自羟基、氨基或具有至多3个碳原子的烷基取代。
10.按照权利要求6的化合物，其中：
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多4个碳原子；和
m是2或3。
11.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合：
其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，所述烷基或环烷基具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1或2；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)具有至多12个碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6，C(S)SR8，或C(S)NC(O)OR8；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，所述烷基或卤代烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自：1)卤素，羟基，或氰基；2)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；
p是0至3的整数，包括端值；
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基。
12.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00131
其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
13.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00141
其中：
R3选自被取代或未被取代的基团，该基团选自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
14.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00142
其中：
Ra选自甲基、乙基或甲氧基。
15.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00143
其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1或2；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，所述烷基或卤代烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自：1)氢；2)烷基、卤代烷基、芳基或烷氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；
p是从0至2的整数，包括端值；
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基。
16.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00161
其中：
Ra选自：1)氢；或2)烷基或芳基，所述烷基或芳基中的任一个具有至多12个碳原子；
Ra2选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；
Rb选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
17.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00162
其中：
Ra选自：1)氢，或2)烷基或芳基，所述烷基或芳基中的任一个具有至多12个碳原子；
Ra2选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；
R3选自被取代或未被取代的基团，该基团选自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任一个具有至多12个碳原子。
18.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
其中：
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，所述杂芳基具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10。
19.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00172
其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；并且Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或3)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，所述烷基或卤代烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；
p是0至3的整数，包括端值；和
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基。
20.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00181
其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
21.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
其中：
R3选自被取代或未被取代的基团，该基团选自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
22.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00192
其中：
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，所述杂芳基具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10。
23.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00201
其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1或2；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；
p是0至3的整数，包括端值；和
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基。
24.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00211
其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
25.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00212
其中：
R3选自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
26.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00221
其中：
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10。
27.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00222
其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自：1)卤素，羟基，或氰基；或2)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；
p是0至3的整数，包括端值；和
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基。
28.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00241
其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
29.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00242
其中：
R3选自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
30.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
其中：
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，所述杂芳基具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10。
31.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00251
其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自：1)卤素，羟基，或氰基；或2)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；
p是0至3的整数，包括端值；和
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基。
32.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00261
其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
33.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
其中：
R3选自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
34.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00271
其中：
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10。
35.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00272
其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；并且Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自：1)卤素，羟基，或氰基；或2)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；和
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基。
36.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00291
其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
37.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00292
其中：
R3选自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
38.按照权利要求1的化合物，或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，具有下式：
Figure A200580048913C00293
其中：
Ra是氢或具有至多2个碳原子的烷基；和
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，所述杂芳基具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10。
39.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-乙基-胺
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-丙基)-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-异丙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-1H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环戊基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环戊基-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4-三氟甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(2-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(6-环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-基甲基]-氨基}-噁唑-4-羧酸乙酯；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-二异丁基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-异丁基-胺；
环丙烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-酰胺；
环戊烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-酰胺；
环己烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-酰胺；
N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-N-环丙基甲基-乙酰胺；
N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氯-N-环丙基甲基-丙酰胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
环戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-三氟-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
环戊基甲基-乙基-(5-{[(3，5-二氟-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
环戊基甲基-(1，3-二甲基-5-{[(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二氯苄基)-氨基]-甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-胺；
环戊基甲基-乙基-(5-{[(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
双-环丙基甲基-(5-{[(3，5-二氯苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-3-甲基-异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基甲基}-氨基甲酸甲酯；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环己基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-丙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环丙基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环丁基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-6-甲基-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-二硫代氨基甲酸甲酯；
3-乙氧羰基-1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-硫脲；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-丁基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-环丙基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[(2-环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-脲；
1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[(2-环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基)]-O-乙基异脲；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4-甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-吡啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-吡啶-2-基)-丁基-乙基胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4，6-二甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-6，7-二氢-5H-[1]吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6，7-二氢-5H-[1]吡啶-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；或
其任何组合。
40.一种药物组合物，包括药学可接受的载体和至少一种具有下式的化合物或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，
Figure A200580048913C00341
其中：
A是被取代或未被取代的单环或双环杂环部分，包含5至10个环原子，包括端值，并且包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R1和R2独立地选自：1)氢；2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或4)(CHRx)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rx在各种情况下独立地选自烷基或烷氧基，或氢，所述烷基或烷氧基中的任一个具有至多12个碳原子；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
或R1和R2一起形成被取代或未被取代的单环或双环部分，该单环或双环部分包含至多12个碳原子，并且除了Z之外，任选包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R3选自：1)氢或氰基；2)具有至多12个碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的芳基，或被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，C(S)NR6R7，C(S)NC(O)OR8，或C(S)SR8；
其中当R3是烷基、芳基、杂环基或杂芳基时，R3任选被至多3个独立选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、具有至多12个碳原子的烷氧基、或R11；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素，氰基，或羟基；2)烷基、环烷基、环烷氧基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；3)被取代或未被取代的芳基、芳烷基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂芳氧基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；或4)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，CONR6R7，或(CH2)qNR6R7，其中q是0至5的整数，包括端值；
m是0至3的整数，包括端值；
或R4 m是包含3至5个(包括端值)额外环碳原子的稠合环状部分，并任选包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R5在各种情况下独立地选自：1)烷氧基、卤代烷氧基、或环烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；2)被取代或未被取代的芳基、杂环基、或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)羟基，NR6R7，CO2R6，COR8，或SO2R8；或4)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6和R7在各种情况下独立地选自：1)氢；2)烷基、环烷基、或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)被取代或未被取代的芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
或R6和R7一起形成具有3至7个环碳原子的被取代或未被取代的环状部分，并且除了与R6和R7键合的氮原子之外，其任选包含1、2或3个独立选自下列的杂原子：>O，>N-，>S，或>NR10；
R8在各种情况下独立地选自：1)烷基、环烷基、或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)被取代或未被取代的芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Z是N或CH；或ZR1部分是S，CO，或SO2；或ZR1R2部分是-C≡CR2；
R11独立地选自：
1)烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧羰基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
2)被取代或未被取代的杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂芳基或杂环基被至多3个独立选自下列的取代基取代：具有至多12个碳原子的烷基，或羟基；或
3)-CO-Z2-R13，-CO-R12，-CO-Z2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-NR15R16，-Z2-CO-(CH2)r-Z2-R13，-Z2-CO-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-CO-Z2-R13，-O-(CH2)r-R14，-O-R12-(CH2)r-R13，-O-R14-CO-O-R13，-O-(CH2)r-R12，-O-(CH2)r-NR′R＂，-O-(CH2)r-CO2-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-SR8，-O-(CH2)r-CO2-R13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-CONR′R＂，-O-(CH2)r-CONH-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-SO2R8，-O-(CH2)r-R13，-O-(CH2)r-OR13，-O-(CH2)r-O-(CH2)r-OR13，-S-(CH2)r-CONR′R＂，-SO2-(CH2)r-OR13，-SO2-(CH2)r-CONR′R＂，-(CH2)r-O-CO-R8，-(CH2)r-R12，-(CH2)r-R13，-(CH2)r-N-(CH2)r-OR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-(CH2)r-Z2-R13，或-亚烯基-CO2-(CH2)r-R13；
r在各种情况下独立地是1、2或3；
R12在各种情况下独立地选自具有至多12个碳原子、包含至少一个独立选自下列杂原子或杂基团的被取代或未被取代的杂环基：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO，其中任一被取代的杂环基被至多3个独立选自酰基、烷基、烷氧羰基或-COOH的取代基取代，其中所述酰基、烷基或烷氧羰基中的任何一个具有至多12个碳原子；
R13在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基，或烷基，其任选被至少一个羟基取代，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R14在各种情况下独立选自杂环基、环烷基、或芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
Z2在各种情况下独立地选自：>NR10或O；
R′和R＂在各种情况下独立地选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；和
R15和R16在各种情况下独立地选自：1)氢；2)具有至多12个碳原子的烷基；或3)-(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-R14，-COR13，-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2R13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO2-(CH2)r-R12，-CO2-(CH2)r-CO-Z2-R13，-CO2-(CH2)r-OR13，-CO-(CH2)r-O-(CH2)r-O-(CH2)r-R13，-CO-(CH2)r-O(CH2)r-OR13，或-CO-NH-(CH2)r-OR13；
或R15和R16一起形成被取代或未被取代的环状部分，该环状部分包含至多12个碳原子，任选包含至少一个独立地选自下列的额外杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；其中任一被取代的环状部分被至多3个独立选自下列的取代基取代：1)羟基；2)烷基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；或3)COOR13，-Z2-(CH2)r-R13，-COR13，-CO2-(CH2)r-R13，-CO(CH2)r-O-R13，-(CH2)r-CO2-R13，-SO2R8，-SO2NR′R＂，或-NR′R＂；
其中-(CH2)r-连接基团在各种情况下，任选被至少一个独立选自羟基、氨基或具有至多3个碳原子的烷基取代；
A任选被1、2或3个独立选自下列的取代基取代：1)卤素，氰基，或羟基；2)烷基，链烯基，炔基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，环烷氧基，卤代烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，杂芳基，杂环基，或杂芳氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基、杂环基或杂芳氧基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；4)(CH2)qNR6R7，其中q是0至5的整数，包括端值；或5)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是独立选自0至3的整数，包括端值；
当R1和R2不形成单环或双环部分时，R1和R2任选和独立地被1或2个独立选自下列的取代基取代：1)烷基，环烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)卤素，氰基，或羟基；
当R1和R2一起形成单环或双环部分时，该环状部分任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)卤素，氰基，或羟基；2)烷基，卤代烷基，环烷基，烷氧基，环烷基取代的烷基，烷氧基烷基，环烷氧基，卤代烷氧基，芳基，芳氧基，芳烷基，杂芳基或杂芳氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂芳氧基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10；或3)CO2R6，COR8，SO2R8，SO2NR6R7，或CONR6R7；或4)(CH2)qCO2(CH2)q，其中q是独立选自0至3的整数，包括端值；和
R4、R5、R6、R7和R8任选和独立地被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)卤素，羟基，氰基，或NR6R7；或2)烷基或烷氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
41.按照权利要求40的药物组合物，还包括：
任选地，药学可接受的助剂；
任选地，药学可接受的防腐剂；
任选地，药学可接受的赋形剂；
任选地，药学可接受的稀释剂；和
任选地，药学可接受的溶剂化物。
42.按照权利要求40的药物组合物，其中该组合物是下列形式：片剂、胶囊、扁囊剂、散剂、颗粒剂、溶液、悬浮液、乳剂、大丸剂、锭剂、栓剂、阴道栓、卫生栓、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫、喷雾剂、气溶胶、微囊剂、脂质体、透皮贴剂、软锭剂、糊剂或漱口剂。
43.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00391
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
A选自被取代或未被取代的单环或双环部分，选自下列：
Figure A200580048913C00392
Figure A200580048913C00393
或
Figure A200580048913C00394
其中Ra在各种情况下独立地选自：1)卤素；羟基，或氰基；2)烷基或烷氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；和
p是0至3的整数，包括端值。
44.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00401
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1或2；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)具有至多12个碳原子的被取代或未被取代的烷基；3)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6，C(S)SR8，或C(S)NC(O)OR8；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，所述烷基或卤代烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自：1)卤素，羟基，或氰基；2)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基或芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；
p是0至3的整数，包括端值；
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基。
45.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00411
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
46.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自被取代或未被取代的基团，该基团选自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
47.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00422
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Ra选自甲基、乙基或甲氧基。
48.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00423
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1或2；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个都具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，所述烷基或卤代烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自：1)氢；2)烷基、卤代烷基、芳基或烷氧基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；
p是0至2的整数，包括端值；
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基。
49.按照权利要求40的药物组合物，其中至少一种化合物具有下式：
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Ra选自：1)氢；或2)烷基或芳基，所述烷基或芳基中的任一个具有至多12个碳原子；
Ra2选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；
Rb选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
50.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Ra选自：1)氢，或2)烷基或芳基，所述烷基或芳基中的任一个具有至多12个碳原子；
Ra2选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；
R3选自被取代或未被取代的基团，该基团选自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
51.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00451
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10。
52.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或3)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，所述烷基或卤代烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；
p是0至3的整数，包括端值；和
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基。
53.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00471
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
54.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00472
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自被取代或未被取代的基团，该基团选自四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
55.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，所述杂芳基具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N，>S，或>NR10。
56.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00481
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1或2；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自氢或具有至多12个碳原子的烷基；
p是0至3的整数，包括端值；和
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基。
57.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00491
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
58.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00501
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
59.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00502
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10。
60.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00503
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自：1)卤素，羟基，或氰基；或2)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；
p是0至3的整数，包括端值；和
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基。
61.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00521
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
62.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00522
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
63.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00531
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，所述杂芳基具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10。
64.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00532
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自：1)卤素，羟基，或氰基；或2)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；
p是0至3的整数，包括端值；和
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基。
65.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00551
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
66.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
67.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00553
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，所述杂芳基具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10。
68.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00561
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R1和R2独立地选自：1)被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；2)COR8或CO2R6；或3)(CH2)nR5或(CH2)nRdCO2Re，其中n在各种情况下是1、2或3；Rd在各种情况下，独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；Re在各种情况下独立地选自烷基或环烷基，或氢，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子；
R3选自：1)氢或氰基；2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或4)CO2R6；
R4在各种情况下独立地选自：1)卤素或氰基；或2)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
m是0至3的整数，包括端值；
R5在各种情况下独立地选自：1)被取代或未被取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；或2)被取代或未被取代的杂环烷基，包含包括端值的3至7个环碳原子和1至3个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R6选自：1)氢；或2)被取代或未被取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R8在各种情况下独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子，其中任一杂芳基或杂环基包括至少一个独立选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，>NR10，>SO2，或>CO；
R10在各种情况下独立地选自：1)氢；或2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；
Ra在各种情况下独立地选自：1)卤素，羟基，或氰基；或2)烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或3)CO2R6；和
R3任选被至少一个独立选自下列的取代基取代：1)烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子；或2)CO2R9，其中R9是具有至多12个碳原子的烷基。
69.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00571
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Rb独立地选自：1)氢；或2)烷基或环烷基，所述烷基或环烷基中的任一个具有至多12个碳原子。
70.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
Figure A200580048913C00581
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
R3选自被取代或未被取代的四唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5-二氢-噁唑基、吡啶基、噻唑基或异噁唑基；其中R3上的任一任选的取代基独立地选自烷基或卤代烷基，其中的任何一个具有至多12个碳原子。
71.按照权利要求40的药物组合物，其中所述至少一种化合物具有下式：
或其盐，前体药物、非对映体混合物、对映体、互变异构体、外消旋混合物、或它们的任意组合，其中：
Ra是氢或具有至多2个碳原子的烷基；和
R3选自：1)CO2R6或2)被取代或未被取代的5-、6-或7-元杂芳基，所述杂芳基具有至多12个碳原子，包括1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：>O，>N-，>S，或>NR10。
72.一种药物组合物，包括药学可接受的载体和至少一种化合物，其中该化合物是：
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-乙基-胺
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-(2，2-二甲基-丙基)-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-异丙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环戊基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环戊基-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-双-环丙基甲基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4-三氟甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-6-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(2-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(6-环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-基甲基]-氨基}-噁唑-4-羧酸乙酯；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-二异丁基-胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-异丁基-胺；
环丙烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-酰胺；
环戊烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-酰胺；
环己烷羧酸(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-环丙基甲基-酰胺；
N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-N-环丙基甲基-乙酰胺；
N-(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氯-N-环丙基甲基-丙酰胺；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
环戊基甲基-乙基-(5-{[(3，4，5-三氟-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
环戊基甲基-乙基-(5-{[(3，5-二氟-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
环戊基甲基-(1，3-二甲基-5-{[(2-甲基-2H-四唑-5-基)-(3，5-二氯苄基)-氨基]-甲基}-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-乙基-胺；
环戊基甲基-乙基-(5-{[(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
双-环丙基甲基-(5-{[(3，5-二氯苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[6-(环戊基甲基-乙基-氨基)-3-甲基-异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-基甲基}-氨基甲酸甲酯；
(5-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-3-甲基-异噁唑并[5，4-b]吡啶-6-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(丁基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环己基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-丙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸乙酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环丙基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环丁基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-6-甲基-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
[2-(双-环丙基甲基-氨基)-8-甲基-喹啉-3-基甲基]-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-氨基甲酸甲酯；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-二硫代氨基甲酸甲酯；
3-乙氧羰基-1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-硫脲；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-丁基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-环丙基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-喹啉-2-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-8-喹啉-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[(2-环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基]-脲；
1-(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-1-[(2-环戊基甲基-乙基-氨基)-喹啉-3-基甲基)]-O-乙基异脲；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4-甲基-噻唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环丁基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-嘧啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4-甲基-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(4，5-二氢-噁唑-2-基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-吡啶-2-基-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-甲基}-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基-}-吡啶-2-基)-丁基-乙基胺；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-4，6-二甲基-吡啶-2-基)-双-环丙基甲基-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-6，7-二氢-5H-[1]吡啶-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3-{[(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-6，7-二氢-5H-[1]吡啶-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3，5-二(三氟甲基)-苄基)-[2-(环戊基甲基-乙基-氨基)-5，6，7，8-四氢-喹啉-3-基甲基]-氨基甲酸甲酯；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；
(3-{[3，5-二(三氟甲基)-苄基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氨基]-甲基}-5，6，7，8-四氢-喹啉-2-基)-环戊基甲基-乙基-胺；或
其任何组合。
73.按照权利要求72的药物组合物，还包括：
任选地，药学可接受的助剂；
任选地，药学可接受的防腐剂；
任选地，药学可接受的赋形剂；
任选地，药学可接受的稀释剂；和
任选地，药学可接受的溶剂化物。
74.按照权利要求73的药物组合物，其中该组合物是下列形式：片剂、胶囊、扁囊剂、散剂、颗粒剂、溶液、悬浮液、乳剂、大丸剂、锭剂、栓剂、阴道栓、卫生栓、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫、喷雾剂、气溶胶、微囊剂、脂质体、透皮贴剂、软锭剂、糊剂或漱口剂。
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