CN104602673A - 包含高度取代的羟基烷基甲基纤维素的固体分散体 - Google Patents

Abstract

一种固体分散体，其包含至少一种活性成分，该活性成分位于至少一种羟烷基甲基纤维素中，该羟烷基甲基纤维素具有1.0-2.7的DS以及0.4-1.3的MS，其中DS是甲氧基的取代度，MS是羟烷氧基摩尔取代度，该分散体可以通过挤出或喷雾干燥法制备。

Description

包含高度取代的羟基烷基甲基纤维素的固体分散体

技术领域

本发明涉及包含在羟基烷基甲基纤维素中的活性组分的固体分散体以及所述分散体的制备方法。

背景技术

目前许多已知的药物水溶性差，因此为了制备得到合适剂型需要复杂的技术。许多研究致力于使用药理学上可接受的水溶性聚合物与低水溶性的药物结合，使用水溶性聚合物旨在降低药物的结晶性，从而将溶解药物的必须活化能最小化，同时在药物分子周围提供亲水环境，提高药物本身的溶解性的同时提高其生物利用度-即个体的体内吸收。然而，简单的将水溶性聚合物与药物共混并不能普遍降低药物的结晶度，也不能提高药物的溶解性。

G.Van den Mooter,“The use of amorphous solid dispersions:A formulationstrategy to overcome poor solubility and dissolution rate”,Drug Discov Today:Technol(2011),doi:10.1016/j.ddtec.2011.10.002，讨论了通过制备无定形固体分散体来提高溶解性差的药物的分散速率和分散程度，从而提高药物的生物利用率。用来制备无定形固体分散体的最广泛使用的两个方法据说是喷雾干燥和热熔挤出。前者从药物和载体的常见有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂的溶液开始制备。溶液通过喷嘴雾化然后快速蒸发(数量级为毫秒)。溶剂的快速蒸发形成了无定形的固体分散体。

Dallas B.Warren等人(Journal of Drug Targeting,2010；18(10):704–731)研究利用水溶性纤维素醚，例如羧甲基纤维素(CMC)，甲基纤维素(MC)，羟基乙基纤维素(HEC)以及羟基丙甲基纤维素(HPMC)作为聚合物沉淀抑制剂来提高水溶性差的药物的吸收。

S.L.Raghavan等人(International Journal of Pharmaceutics 212(2001)213–221),研究了HPMC,MC,聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)以及聚乙二醇(PEG400)对氢化可的松醋酸盐(HA)结晶性的影响。

国际专利申请WO01/85135揭示了一种含有伊曲康唑的药物组合物，其通过喷雾干燥溶有伊曲康唑和非pH依赖性的水溶性聚合物的溶剂获得。WO01/85135教导了通过喷雾干燥伊曲康唑和水溶性聚合物提高了伊曲康唑的水溶性以及药效。在其他的水溶性聚合物中，WO 01/85135建议使用纤维素衍生物，例如甲基纤维素，乙基纤维素，羟乙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠盐以及羧甲基乙基纤维素。甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素以及羟丙基纤维素被认为能够显著提高伊曲康唑的水溶性。

国际专利申请WO2008/047201揭示了固体分散体，其包含低水溶性的可电离药物，一种阳离子物质，以及一种诸如羟丙基甲基纤维素(HPMC)的分散聚合物。根据实施例，用水和甲醇将一种药物和HPMC(E3Prem LV；陶氏化学,Midland,MI)混合制备喷雾溶液。通过该溶液制备固态喷雾干燥分散体。牌号为E3Prem LV羟丙基甲基纤维素含有29％重量百分数的甲氧基以及10％重量百分数的羟丙基基团。

可选择的，固体分散体可通过挤出制备，尤其是热熔挤出。最常用的方法是通过在含有旋转螺杆的加热容器中通过进料器引入粉末混合物，其中粉末混合物加热并剧烈混合，变成软化的部分或全部熔融状态，通过模口成型成为线、膜、球、片或胶囊。施加热和剪切力的大小，以及熔融物出模时冷却速率决定了固体分散体的物理结构。当药物处于实质上无定形、非晶态时则制备得到无定形固体分散体。

欧洲专利申请EP 0 872 233揭示了一种含有(a)洛韦胺以及(b)一种或多种药理上可接受的水溶性聚合物的固体分散体。该固体分散体通过熔融挤出制备，将成分(a)、(b)以及任选的添加剂共混，加热至形成均相熔体，施加外力使其通过一个或多个管口，冷却熔体直至其固化。将固体分散体粉碎或研磨成粉末，之后将粉末制成药片或胶囊。在列举出的众多种类的水溶性聚合物中，优选HPMC，尤其是HPMC 2910，它含有29％重量百分数的甲氧基和10％重量百分数的羟丙基基团。

Geert Verreck等“Characterization of solid dispersions of itraconazoleandhydroxypropylmethylcellulose prepared by melt extrusion,part I”,International Journal of Pharmaceutics 251(2003),p.165–174中揭示了40wt％伊曲康唑和60wt％HPMC的熔融共混挤出物具有超过六个月的物理化学稳定性，不存在药物的降解产物或重结晶。

另一种被广泛用作药物赋形剂的HPMC是HPMC2208，其具有22％wt甲氧基以及8wt％的羟丙基基团。

不幸的是，利用如上讨论的喷雾干燥或热熔挤出法制造固体分散体，特别推荐采用的HPMC2910以及HPMC2208的热加工窗口窄。热加工窗口是一温度区间，在此温度区间中HPMC出于自然放松状态并且没有发生热降解。HPMC2910以及HPMC2208从刚性状态到松弛状态(玻璃化转变温度T_g)的温度超过了150℃，然而其降解温度却低至200-250℃之间。而且，当组合物中在HPMC2910中含有像灰黄霉素的特定药物时，很难在不发生相分离的情况下利用喷雾干燥法制备固体分散体。

因此，本发明的一个目的是找到一种固体分散体，其包含一种在羟基烷基甲基纤维素中的活性成分。本发明较佳的目的是找到一分散体，其包含一种在羟基烷基甲基纤维素中的活性成分，能够在宽加工窗口利用挤出和喷雾干燥法制备，并且能够提高活性成分的水溶性，达到与HPMC2910或HPMC2208相同或更高的水平。

发明内容

惊奇的发现，当提供一种固体分散体，该固体分散体包含在高度取代的羟烷基甲基纤维素中的活性成分，活性成分的水溶性和生物利用率能够显著提高。

因此，本发明的目的之一是提供一种固体分散体，其包含至少一种活性成分，该活性成在至少一种羟烷基甲基纤维素中，该羟烷基甲基纤维素具有1.0-2.7的DS以及0.4-1.3的MS，其中DS是甲氧基的取代度，MS是羟烷氧基摩尔取代度。

本发明的另一目的是提供制备该固体分散体的方法，包含下述步骤：

共混a)至少一种羟烷基甲基纤维素，具有1.0-2.7的DS以及0.4-1.3的MS，其中DS是甲氧基的取代度，MS是羟烷氧基摩尔取代度，b)一种或多种活性试剂，c)任选的一种或多种添加剂，然后将共混物挤出。

本发明的另一目的是提供制备该固体分散体的方法，包含下述步骤：

共混a)至少一种羟烷基甲基纤维素，具有1.0-2.7的DS以及0.4-1.3的MS，其中DS是甲氧基的取代度，MS是羟烷氧基摩尔取代度，b)一种或多种活性试剂，c)任选的一种或多种添加剂，以及d)一种有机稀释剂来制备液体组合物，然后从液体组合物中移除液体稀释剂。

具体实施方式

本发明的固体分散体包含羟烷基甲基纤维素。它具有β-1,4糖苷连接的吡喃型葡萄糖重复单元的纤维素骨架，作为本发明的葡萄糖酐单元，如下结构表示未取代的纤维素，以

说明葡萄糖酐单元中的碳原子标号方式。对葡萄糖酐单元中的碳原子标号的目的是为了标明以共价键连接到相对碳原子的取代基位置。位于纤维素骨架中葡萄糖酐的2-，3-，6-位置的至少一部分羟基被甲氧基以及羟基烷氧基的组合所取代。典型的羟基烷氧基有羟基甲氧基，羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。优选羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。典型地在羟烷基甲基纤维素中具有一种或两种羟基烷氧基基团。优选具有单一种类的羟基烷氧基，更优选具有羟基丙氧基。示例性的羟基烷基甲基纤维素有羟乙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素以及羟丁基甲基纤维素。更优选地，羟基烷基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素。位于纤维素骨架中的葡萄糖酐单元的2-，3-，6-位置的羟基只能被甲氧基及羟基烷氧基基团所取代。

本发明中葡萄糖酐单元2-，3-，6-位置的羟基的甲氧基及羟基烷氧基基团的取代度是关键的。

每个葡萄糖酐中的甲氧基的平均数目定义为甲氧基的取代度—DS。在DS的定义中，在本发明中术语“被甲氧基所取代的羟基”不仅包括直接键合在纤维素骨架中的甲基化羟基基团，而且包括键合在纤维素骨架中的羟基烷氧基取代基中的甲基化羟基基团。

每个葡萄糖酐中2-，3-，6-位置的羟基被羟基烷氧基取代的程度被定义为羟基烷氧基的摩尔取代度—MS。MS是在羟烷基甲基纤维素中每个葡萄糖酐中的羟基烷氧基的平均摩尔数。可以理解为在羟基烷基化反应过程中，键合到纤维素骨架上的羟烷基基团中的羟基能被烷基化试剂和/或一种羟基烷基化试剂进一步醚化。在一个葡萄糖酐单元中同一位置的碳原子上多个后续的羟烷基化醚化反应形成侧链，其中多个羟烷氧基基团通过醚键彼此以共价键连接，每个侧链作为一个整体形成连接到纤维素骨架上的羟烷氧基取代基。MS中的术语“羟基烷氧基基团”因而须解释成构成羟基烷氧基取代基的羟基烷氧基基团，其包含单个的羟基烷氧基基团或者前述的侧链，在侧链中两个或者多个羟基烷氧基单元彼此通过醚键共价连接。定义中羟基烷氧基取代基的端羟基是否甲基化不重要；甲基化和非甲基化的羟基烷氧基取代基均包括在MS的定义中。

本发明固体分散体中使用的羟基烷基甲基纤维素具有1.0至2.7的DS以及0.40至1.30的MS。优选羟基烷基甲基纤维素具有1.0至2.3的DS，更优选1.0至2.1，最优选是1.1至2.1，特别地是1.6至2.1。优选羟基烷基甲基纤维素具有0.5至1.2的MS，更优选0.6至1.1。任何优选的DS范围均可以与优选的MS范围组合使用。最优选地，羟基烷基甲基纤维素具有1.6至2.1的DS及0.6至1.1的MS。DS和MS之和优选至少1.8，更优选至少1.9，最优选至少2.5，并且优选至多3.2，更优选至多3.0，最优选至多2.9。

甲氧基的取代度(DS)以及羟基烷氧基的摩尔取代度(MS)可通过羟基烷基甲基纤维素与碘化氢发生Zeisel裂变，之后通过定量的气相色谱分析(G.Bartelmus and R.Ketterer,Z.Anal.Chem.,286(1977)161-190)确定。当羟基烷基甲基硅氧烷纤维素是羟丙基甲基纤维素时，甲氧基和羟基丙氧基的百分含量按照美国药典(USP 35,“Hypromellose”,3467-3469页)测定。得到的数值是甲氧基和羟基丙氧基的百分含量。这些随后被转换成甲氧基取代基的取代度(DS)以及羟丙氧基取代基的摩尔取代度(MS)。转换中，盐的残余量被考虑在内。

本发明的固体分散体使用的羟基烷基甲基纤维素可具有宽的粘度范围。典型的为1.2至200,000mPa·s，通过USP 35，“Hypromellose”,pages 3467-3469中的方法，在20℃的2wt％水溶液中测得。已经发现本发明的固体分散体可在羟基烷基甲基纤维素宽粘度范围内通过挤出、尤其是熔融挤出制备。通过挤出制备的分散体中使用的羟基烷基甲基纤维素的粘度优选为2.4至200,000mPa·s，在20℃的2wt％水溶液中测定。如果固体分散体通过喷雾干燥法制备，羟基烷基甲基纤维素在20℃的2wt％水溶液中测定的粘度优选为1.2至200mPa·s，更优选为1.2至100mPa·s，最优选为1.2至50mPa·s，特别地是2.4至30mPa·s。具有该这些粘度的羟烷基甲基纤维素可以通过使具有更高粘度的羟烷基甲基纤维素发生部分的解聚反应制得。部分解聚反应是本领域已知的技术，并且在，例如欧洲专利申请EP 1,141,029；EP 210,917；EP1,423,433以及美国专利号4,316,982中所描述。

本发明中使用的羟烷基甲基纤维素以及它们作为有机液体增稠剂的用途在美国专利号4,614,545中描述到，但是在本发明之前尚未发现利用其来制备包含一种活性成分的固体分散体。本发明的固体分散体可以包含一种或多种上述的羟基烷基甲基纤维素。

更进一步的，本发明的固体分散体包含一种或更多种活性成分，更优选一种或多种药物。术语“药物”具有一般传统含义，表示对动物，尤其是人类具有有益的预防和/或治疗性质的化合物。优选地，该药是一种“低溶解性药物”，即药物在生理相关的pH值(例如，pH 1-8)的水中的溶解度为约0.5毫克/毫升或更少。药物的水溶解度越低，本发明越具有更大的实用价值。因此，本发明的组合物中对于小于0.1毫克/毫升或低于0.05毫克/毫升或低于0.02毫克/毫升，甚至小于0.01毫克/毫升的水溶解度的低溶解度药物是首选的，其中水溶性(mg/mL)是指在任何生理相关的水溶液(例如，pH值为1至8的溶液)，包括USP模拟的胃肠缓冲液中观察到的最小值。

本发明中固体分散体中所含有的羟烷基甲基纤维素能够维持低水溶性活性成分的浓度，例如使该活性成分在水溶液中维持过饱和状态。与没有上述羟烷基甲基纤维素相比，可以使低水溶性活性成分维持相当更高的浓度。低水溶性活性成分在水溶液中过饱和度取决于许多因素，例如物理稳定性以及某类活性成分的分散速率。Dwayne T.Friesen等人在MOLECULARPHARMACEUTICS VOL.5,NO.6,1003-1019,2008的文章中根据Tm/Tg比率与log P的物理性质图所表现出的物理化学性质来定义结构多样的化合物。log P值是衡量化合物亲脂性的标准，定义为当两相相互平衡时，(1)药物在辛醇相的浓度与(2)药物在水相中的浓度，两者以10为底的对数比例，是一种被广泛接受的疏水程度的表征。log P可以实验测定或使用现有技术的方法计算，当使用log P的计算值时，使用任何普遍接受的计算log P的方法来计算最高值。计算的log P值通常涉及计算方法，如Clog P，Alog P和Mlog P，log P也可以使用碎裂法估计，例如Crippen's碎裂法(27J.Chem.lnf.Comput.Sci.21(1987))；Viswanadhan's碎裂法(29J.Chem.lnf.Comput.Sci.163(1989))；或Broto's碎裂法(19Eur.J.Med.Chem.-Chim.Theor.71(1984))。

$\log \mathrm{}{P}_{\mathrm{oct}/\mathrm{wat}}=\log \left(\frac{{\left[\mathrm{solute}\right]}_{\mathrm{oc}\tan \mathrm{ol}}}{{\left[\mathrm{solute}\right]}_{\mathrm{water}}^{\mathrm{un}-\mathrm{ionized}}}\right)$

高log P值的化合物是非常疏水的，往往具有非常低的水溶解度(当熔点高于100℃时，通常小于1微克/毫升)和低润湿性，当置于水中。

Tm是熔点，Tg是在大气压力下化合物的玻璃化转变温度。Dwayne T.Friesen等人根据Tm/Tg比率与log P的物理性质图将化合物分为四组(Fig.14on page 1018in MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL.5,NO.6,2008)。第一组，组1，由相对低的Tm/Tg比的化合物组成(＜1.25K/K)和低到中等的log P值(约小于6)；组2化合物具有稍高的Tm/Tg比(1.25-1.4)和低到中等的log P值(约小于6)。组3化合物具有更高的Tm/Tg比(大于1.4)和低到中等的log P值(约小于6)。最后，组4化合物具有高log P值(至少约6)。

本发明优选的一个方面，一种固体分散体，其包含至少一种上述的羟烷基甲基纤维素以及额外的至少一种活性成分，其具有1.0至1.8的Tm/Tg比，优选1.1至1.6，更优选1.15至1.5，最优选1.25至1.40，其中Tm和Tg的单位为K。活性成分的logP值优选为1至11，更优选1.5至8，最优选2至6。

为了获得本发明的益处，活性成分不必是低溶解性试剂，虽然低溶解性活性试剂代表了本发明中优选的种类。一种在目标环境中表现出相当可观的水溶性的活性试剂可具有1-2mg/ml的水溶性，甚至高达20至40mg/ml。有利的低溶解性药物在国际专利申请WO 2005/115330，第17至22页列出。

本发明的一方面，固体分散体通过以下方法制备：i)共混下述a)至少上述一种羟烷基甲基纤维素,b)一种或多种活性成分以及c)任选的一种或多种添加剂,以及ii)将所述共混物挤出。挤出的分散体是本发明优选的实施例。这里所述术语“挤出”包括已知的注射模塑，熔融浇铸以及压缩模塑。挤出包含例如药物的活性成分的组合物的技术是已知的，在Joerg Breitenbach，Melt extrusion:from process to drug delivery technology,European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics 54(2002)107–117或者欧洲专利申请EP0872233中所描述。上述组分a),b)以及任选的c)优选以颗粒的方式混合，更优选以粉末的方式混合。组分a),b)以及任选的c)可以在喂料至挤出优选熔融挤出装置之前预混。有用的挤出装置，尤其有用的挤出机是本领域已知的。可替代的，可以将组分a),b)以及任选的c)可以分别喂料进入挤出机，在加热步骤之前或其中共混上述组分。优选将组分a),b)以及任选的c)在挤出机喂料器中预混，然后从其中喂料至挤出机。被喂入挤出机的组合物或各组分，经过一挤出机的加热区域，其温度能够熔化或软化组合物或至少一种或多种成分，形成活性成分分散其中的共混物。共混物受到挤压，从挤出机出口挤出。典型的挤出温度从50到210℃，最好是从70到200℃，更优选为90到190℃，由挤出机加热区(s)设置确定。操作温度范围应选择尽量减少在加工过程中组合物的活性成分和其他成分的降解或分解。单或多螺杆挤出机，优选双螺杆挤出机，可用于本发明的挤出工艺。熔融或软化的混合物在挤出机中被强制通过一个或多个出口，如一个或多个喷嘴或模具。熔融或软化的混合物然后通过模具或其他类似具有一个或多个开口的元件挤出，此时，挤出共混物(现在称为挤出物)开始变硬。由于挤出物在出模具时仍处于软化状态，挤出物可以容易地成型，浇铸，切断，造粒，切成丝，压片或处理成其他所需的物理形式。额外的，挤出物能够被冷却固化然后研磨成粉末状。

本发明的另一方面，固体分散体是通过以下方法制备：i)共混下述a)至少上述一种羟烷基甲基纤维素，b)一种或多种活性成分以及c)任选的一种或多种添加剂，以及d)一种有机液体稀释剂来制备液体组合物，并ii)从液体组合物中除去有机液体稀释剂。

基于液体组合物的总重量，制备固体分散体的液体组合物优选包含1-40wt％，更优选2.5-30wt％，最优选5-25wt％，尤其是7-20wt％上述的羟烷基甲基纤维素，40-99wt％，更优选54.9-97.4wt％，最优选65-94.5wt％，尤其是70-92wt％的i)一种有机稀释剂或ii)有机稀释剂和少量的水，例如如上描述用量的水的混合物，以及0-40wt％，优选0.1-40wt％，最优选0.5-25wt％，尤其是1-15wt％的一种活性成分。余量为任选含有的添加剂。

术语“有机液体稀释剂”意指一种有机溶剂或两种或更多种有机溶剂的混合物，其在25℃和大气压下为液体。优选的有机液体稀释剂是具有一个或多个例如氧、氮或诸如氯的卤素的杂原子的极性有机溶剂。更优选醇类物质作为有机液体稀释剂，例如多官能的醇，或者单官能的醇，例如甲醇，乙醇，异丙醇或n-丙醇，或者醚，例如四氢呋喃，或者酮，例如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮，或者醋酸酯，例如乙酸乙酯，或者卤代烃，例如二氯甲烷，或者腈，例如乙腈。优选有机液体稀释剂具有1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳原子。本发明的液体组合物可额外含有水；然而，基于有机液体稀释剂和水的总量，液体组合物应至少包含50wt％以上，更优选至少65wt％，最优选至少75wt％的有机液体稀释剂，并且少于50wt％，更优选至多35wt％，最优选至多25wt％的水。作为优选，任选和少量水混合的有机液体稀释剂的特定例子有：甲醇，四氢呋喃，二氯甲烷，80-95wt％的甲醇与5-20wt％水的共混物，80-95wt％的四氢呋喃与5-20wt％水的共混物，55-85wt％的丙酮与15-45wt％水的共混物，15-85wt％丙酮与15-85wt％甲醇的共混物，15-85wt％甲基乙基酮与15-85wt％甲醇的共混物，30-50wt％乙腈与50-70wt％的C_1-4一元醇，例如甲醇，乙醇，异丙醇，或n-丙醇的混合物，30-50wt％的甲醇与50-70wt％的四氢呋喃或乙酸乙酯的共混物，70-90wt％乙醇与10-30wt％四氢呋喃或乙酸乙酯的共混物。

将液体稀释剂从液体组合物中除去从而制备固体分散体。液体稀释剂是有机液体稀释剂，如上所述，任选的和少量水混合，即当组合物包含水作为添加剂时，除去有机液体稀释剂和水从而制备本发明的固体分散体。

从液体组合物中除去液体稀释剂的方法优选喷雾干燥法。术语“喷雾干燥”意指包括将液体混合物打碎成小液滴(雾化)，然后在具有从液滴中快速蒸发溶剂的强烈驱动力的喷雾干燥装置中快速除去溶剂的工艺。喷雾干燥工艺及干燥装置在Perry's Chemical Engineers'Handbook,pages 20-54to20-57(第六版1984)中有一般性的描述。更多喷雾干燥及装置的细节可以参考Marshall，"Atomization and Spray-Drying,"50Chem.Eng.Prog.Monogr.Series2(1954),以及Masters,Spray Drying Handbook(第4版1985)。在国际专利申请WO 2005/115330中34页第7行–35页第25行对一种有用的喷雾干燥工艺进行描述。

其它除去液体组合物中液体稀释剂的方法包括通过将液体组合物浇注在膜或胶囊上，或者通过将液体组合物施加在可包含一种活性成分的固体载体上。一方面将液体组合物同浸渍针进行接触来制造胶囊。另一方面液体组合物用来包覆剂型，例如药片，颗粒，粒料，胶囊，锭剂，栓剂，阴道栓剂或可植入的剂型，来形成涂覆有本发明中固体分散体的组合物。药物涂层可以按照如此方式获得，例如基于最终用途和/或具有不同的释放动力学，剂型和涂层包含不同活性成分。

通过上述方法普遍得到的是固体无定形分散体，其中活性成分的主体，优选至少70wt％，更优选至少90wt％，是无定形的，并分散在羟烷基甲基纤维素中。此处使用的术语“无定形”意指活性成分不具有长程三维编译序列。本发明的固体分散体优选包含20-99.9％，更优选30-98％，最优选50-95％如上所述的羟烷基甲基纤维素a)，以及优选0.1-80％，更优选2-70％，最优选5-50％的活性成分b)，基于羟烷基甲基纤维素a)和活性成分b)的总重量。羟烷基甲基纤维素a)和活性成分b)的合计量优选至少70％，更优选至少80％，最优选至少90％，基于固体分散体的总重量。剩余的量，如果有，是一种或多种下述的辅料c)。固体分散体可以包含一种或多种羟烷基甲基纤维素a)，一种或多种活性成分b)，和任选的一种或多种辅料c)，其总量一般在上述范围内。

一旦包含在至少一种羟烷基甲基纤维素中的至少一种活性成分的固体分散体形成，一些处理操作可以用来促进分散体成为剂型。这些处理包括干燥，造粒，制粉。在固体分散体中可选的辅料可能有助于制备剂型，这些剂型例如小球，粒料，丸剂，片剂，囊衣，微颗粒，胶囊或注塑胶囊的填充物或粉末、膜、软膏、乳霜、悬浮液或浆液的形式。剂型中活性成分的用量通常至少0.1％，优选至少1％，更优选至少3％，最优选至少5％并且通常至多70％或至多50％或至多30％或至多25％，基于剂型的总量。

任选的添加剂优选使用药学上可接受的。可以用于本发明的固体分散体的任选的添加剂的种类是，例如着色剂，颜料，遮光剂，口味改良剂，抗氧剂，增塑剂，表面活性剂，润滑剂，防粘剂，助流剂，填料，分解剂，粘合剂，盐，例如氯化钠；糖，例如白糖和乳糖；不同于具有1.0-2.7的DS以及0.4-1.3的MS的羟烷基甲基纤维素一种或多种药学上可接受的聚合物，或它们的组合。一种或多种任选的添加剂的有用的用量和种类是本领域普遍已知的，并且取决于本发明固体分散体的最终用途。大量种类的任选辅料于国际专利申请WO2005/115330中45页第20行-46页第33行所揭示。

以下实施例只用作示例的目的，其并不是限制本发明的范围，除特殊说明所有百分数指的是重量百分数。

实施例

参照美国药典(USP 35,“Hypromellose”,pages 3467-3469)测定羟丙基甲基纤维素(HPMC)中甲氧基％含量及羟基丙基％含量。得到的值为甲氧基％含量及羟基丙基％含量。这些最终转换成甲基取代基的取代度DS和羟丙基取代基的摩尔取代度MS。转换时考虑盐的残余量。

试样的粘度于2％wt水溶液中，在20℃下按照美国药典(USP 35,“Hypromellose”,pages 3467-3469)的方法测定。

实施例1和2以及对比例A-C：HPMCs对难溶药物水溶性的影响

采用难溶药物灰黄霉素和苯妥英来测定实施例1和2以及对比例A-C中HPMCs维持药物在水溶液以过饱和状态浓度的能力。

灰黄霉素水溶性为8.54mg/L，logP值为2.2，Tm为220℃，Tg为85℃，因此Tm/Tg＝493°K/358°K＝1.39[Feng,Tao等.；J.Pharm.Sci.；第97卷第8期,2008,3207-3221页以及W.Curatolo,Pharmaceutical Research,第26卷第6期,2009年6月,1422页]。灰黄霉素属于Tm/Tg比例对log P图中第二组(参见MOLECULAR PHARMACEUTICS第5卷第6期，1018页图14)。

苯妥英水溶性为32mg/L，logP值为2.47，Tm为295℃，Tg为71℃，因此Tm/Tg＝568°K/344°K＝1.65[Friesen等.,MOLECULARPHARMACEUTICS第5卷第6期,1003-1019以及W.Curatolo,Pharmaceutical Research,第26卷第6期,2009年6月,1422页]。苯妥英属于Tm/Tg对log P图中所定义的组3(MOLECULAR PHARMACEUTICS第5卷,第6期,2008年，第1018页图14)。

列于下表1中的HPMC(950μL，3.16毫克/升)的磷酸盐缓冲液(82mM氯化钠，20mM磷酸二氢钠，47mM磷酸一氢钾，0.5wt％的模拟肠流体粉末，pH 6.5)在37℃下被自动送入指定的装在铝96(8×12)块上的1毫升小瓶，铝块使用Tecan 150液体处理器加热到37℃。有机药物溶液在37℃时分散到包含下表1所列的HPMC磷酸盐缓冲液中。有机药物溶液是a)20g/L灰黄霉素的二甲基甲酰胺溶液，50μL，最终的最大药物浓度是1000mg/L或b)20g/L苯妥英的二甲基甲酰胺溶液，50μL，最终的最大药物浓度是1000mg/L。仪器每30s对每个小瓶自动吸气和分配液体混合。180分钟后，小瓶在约3200x g(g＝在地球上的引力)下离心1分钟。每等份(30μL)转移到甲醇中(150μL)于96孔板，密封，简单轻轻搅拌混合，然后药物浓度由HPLC分析。

控制操作实验是重复进行的，但其中磷酸盐缓冲液中不含有任何HPMC。

灰黄霉素和苯妥英的浓度在下表1列出，离心180分钟后没有沉淀，但仍然可以溶解在磷酸盐缓冲溶液中。

下表1中结果显示出本发明的固体分散体中含有的HPMCs能够维持难溶药物在水溶液中具有过饱和状态的浓度。与不含HPMC的水溶液相比，能够保持药物在水溶液中具有更高的浓度。

惊奇的发现，对于一些药物，与相对低取代，尤其低MS的HPMCs相比，具有如上所述DS和MS值的高取代的HPMCs具有更高的保持药物在水溶液中具有过饱和状态的能力。例如，灰黄霉素，具有低水溶性值8.54mg/l并且属于Tm/Tg对log P图中第二组(MOLECULAR PHARMACEUTICS第5卷第6期，2008，1018页图14),在实施例1和2中HPMCs存在下比对比例A-C具有明显更高的浓度。

表1

¹⁾作为2.0重量百分数的水溶液测定。

实施例1以及3-5和对比例A和C：挤出

灰黄霉素的挤出

配合料制备：精确测量0.65g灰黄霉素(熔点220℃)以及5.85g实施例1以及3-5和对比例C中的HPMCs，转移至一小聚丙烯袋中。将聚丙烯袋密封并将复配物手动摇晃混合20s。将材料从袋子中转移至称量舟，以便容易转移至挤出机中。

挤出机：挤出过程在哈克微II型Haake MiniLab II型微混合机中进行，采用同步旋转锥形啮齿前推进型双螺杆。通过400w的发动机驱动，最大转速360rpm，并且包含一具有循环腔的单加热区。出口包含2mm的线性口模，收集的材料为单线。

挤出操作：挤出单元首先加热至最高操作温度，在第一次操作之前按MiniLab手册进行校准扭矩和压力。启动发动机，将转速设定至100RPM，将系统置于循环模式。配合料通过漏斗状喂料口加入，通过木钉施加人力使料进入挤出机。随后将气动锤朝下置于此处。与此同时循环开始。5min的循环周期完成后，系统置于泻料模式，挤出物收集成线置于特氟龙盘中。挤出完成后将线从模口出切断，在特氟龙盘中冷却至室温。收集的线用剪钳人工切割成小球。

结果列于下表2中。实施例3-5表明本发明的固体分散体可通过挤出制备，并得到了优质的挤出物。可通过宽粘度范围的具有如上所述DS和MS的高取代羟烷基甲基纤维素挤出。作为对比，即使在20℃下2％wt水溶液的粘度仅为3mPa.S，对比例A和C中低取代度的HPMCs不能得到具有满意品质的挤出物；已知的是低聚合物粘度能够有利挤出。与对比例A和C具有相同DS和MS值的但是粘度高于对比例A和C中的HPMCs，与对比例A和C相比，挤出物品质不会更好。

表2

¹⁾以2.0重量百分数的水溶液测定。

分散：配合物用来评价非沉淀状态的药物释放，采用Varian VK 7010装置配合相应的Cary 50生物紫外可见纤维光学分光光度计(Bio UV-VisibleFiber Optic Spectrophotometer)于290nm下检测。测定之前，每个分散液容器中加入900ml，pH5.8的磷酸缓冲液(通过在50L去离子水中溶解343.3gKH₂PO₄，并添加7.2g NaOH至溶液中至到最终的pH值为5.8来制备)，于37℃下水浴平衡。对应于20mg灰土霉素，大约200mg挤出小球试样通过实验天平称量。实验开始时，搅拌速度设定50rpm，小球试样直接加入其各自的分散容器(每个配合物中n＝6)。灰土霉素的溶解量通过纤维光学探针测定，在24h内预先确定时间点，同时作出溶解量vs时间曲线。实施例3-5的三种固体分散体表现出时间段内灰土霉素的持续不变的释放，速率与使用的粘度等级相关。该三种固体分散体被证明在24小时内可以达到并维持过饱和状态，即维持高于灰土霉素的饱和溶解度8.54mg/L(相对的，7.69mg灰土霉素溶解在分散容器中的900ml pH值为5.8的磷酸缓冲液)。灰土霉素在900mlpH值为5.8的磷酸缓冲液的溶解量(以mg计)与时间关系列于下表3中

表3

(对比例)实施例	3	4	5
				HPMC粘度，2％水溶液，20℃[mPa.s]	105	3768	164000
灰土霉素在900mL磷酸缓冲液的溶解量(mg)
				720分后	15.14	13.51	5.29
1440分后	15.57	17.50	10.39

格列齐特(达美康)(Gliclizide)的挤出

重复实施例5和对比例C，除了精确称量0.6g格列齐特(达美康)以及5.4gHPMC之外，挤出参数列于下表4中。

表4

实施例1-2以及对比例A：喷雾干燥法

溶液制备：含有2％溶解的固体喷雾干燥的溶液，通过称量9.8g的90/10(w/w)的四氢呋喃/水的混合物，置于含有特氟龙涂层搅拌桨的玻璃容器中制备。加入灰土霉素至搅拌的溶剂混合物中，搅拌至其完全溶解。待灰土霉素充分溶解后，HPMC加入搅拌的溶液中。继续搅拌至HPMC溶解。制备的溶液详细列于表5中。

表5

喷雾干燥：溶液通过Bend miniSD喷雾干燥单元干燥。该单元配有双流体喷头及2英寸的试样收集盘，过滤纸与收集盘平行，以超干氮气作为载体。试样首先装载位于miniSD中20mm直径的注射器，置于miniSD注射泵中。溶液通过加热至76℃的氮气流以0.65ml/min注入单元，氮气流以13.5slpm速度流动。试样溶液喷雾完成后为白色粉末并收集于玻璃闪烁瓶中。将小瓶置于真空干燥箱中室温下干燥24h以除去残留溶剂。

差示扫描量热法：精确称量6-8mg喷雾干燥后的复配物于铝坩埚中并气密。设定好的扫描实验按照每60s升温1.5℃进行。开始以3℃/min升到最终温度250℃之前，在25℃保持5min。通过检测热回流信号观察玻璃化转变。实施例1和实施例2的复配物表现出70-85℃之间单一的玻璃化转变温度，表明固体分散体的形成。对比例A制备的复配物表现出两个玻璃化温度，一个是96℃，另一个144℃，其对应纯HPMC的玻璃化转变。多个玻璃化转变温度表明复配物中成分的相分离，未能够形成固体分散体。

微离心机测定药物释放：称量喷雾干燥复合物的试样，成对放入2.0ml锥形微离心试管中。37℃下加入一定量的磷酸缓冲溶液(82mM氯化钠，20mM磷酸二氢钠，47mM磷酸钾，0.5wt％模拟肠液粉末，pH 6.5)，该用量能够使缓冲液制备得到充分溶解状态下最终药物浓度为1000mg/L(例如由1.8mg药物以及5.4mg聚合物组成的7.2mg喷雾干燥的固体分散体，采用1.8ml的缓冲液溶解)。试样涡流搅拌1min，置于37℃的等温铝架中。在每个时间点，试样以＞13,000xg下离心1min，移除50μl试样，用250μl甲醇稀释。试样再次涡流搅拌30s并且维持在37℃直至下一个时间点。每份试样中的药物浓度通过紫外吸收检测的反相HPMC测定，计算成对试样的平均值。

表6

(对比例)实施例	1	2	A
				20℃的粘度[mPa.s]	2.66	4	3.1
x分钟后900mL磷酸缓冲液中溶解的灰土霉素(mg)
				4	260.5	471.9	393.9
10	261.9	133.7	284.2
				20	175.4	96.8	114.7
360	59.0	46.0	54.7

实施例6和对比例B

试样制备：将实施例6或对比例B的6g达那唑(Danazol)和14gHPMC溶解于180g二氯甲烷中，磁力搅拌过夜。利用50mil(1.27mm)牵引棒将目标溶液浇铸于玻璃片上。得到的膜于通风橱中室温干燥。干燥后的膜轻轻的从玻璃片中剥离，并用Alpin研磨机研至粉末。

药物释放实验：在Distek Bio-Dis分散装置中非沉淀状态下评价复合物的药物释放，装置检测波长为287nm的UV分光光度计。每个分散液容器中加入900ml，pH为7.2的磷酸缓冲液，在37℃下水浴平衡。大约100mg粉末状复合物和30mg达那唑的试样，加入到凝胶胶囊。实验开始时，搅拌桨转速设定至50RPM，并且每个胶囊直接加入到各自的溶解容器(每个复合物n＝3)

表7

(对比例)实施例	6	B	对照
				20℃的粘度[mPa·s]1)	7.7	4.3	--
DS	2.0	1.97	--
				MS	0.8	0.27	--
X分钟后达那唑溶解的百分比
				720	13.2	6.2	4.8
1440	15.7	7.2	5.1

¹⁾作为2.0重量百分数的水溶液测定。

用灰土霉素替代达那唑重复实验。试样按照如上所述的方法制备。除了紫外分光光度计的检测波长使用254nm外，按照如上所述在Distek Bio-Dis分散装置中非沉淀状态下评价复合物的药物释放。

表8

(对比例)实施例	6	B	对照
				20℃的粘度[mPa·s]	7.7	4.3	--
DS	2.0	1.97	--
				MS	0.8	0.27	--

(对比例)实施例	6	B	对照
				X分钟后溶解的全部灰土霉素的百分数
720	22.4	17.7	12.1
				1440	21.9	17.3	12.2

Claims (13)

1.一种固体分散体，其包含至少一种羟烷基甲基纤维素中的至少一种活性成分，所述纤维素具有1.0-2.7的DS值以及0.4-1.30的MS值，其中DS是甲氧基的取代度，MS是羟烷氧基的摩尔取代度。

2.权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述至少一种羟烷基甲基纤维素具有1.0-2.1的DS值。

3.权利要求1或2所述的固体分散体，其特征在于，所述至少一种羟烷基甲基纤维素具有0.5-1.20的MS值。

4.权利要求1-3中任一项所述的固体分散体，其特征在于，所述至少一种羟烷基甲基纤维素具有1.6-2.1的DS值以及0.6-1.10的MS值。

5.权利要求1-4中任一项所述的固体分散体，其特征在于，DS和MS之和为1.8-3.2。

6.权利要求1-5中任一项所述的固体分散体，其形式为线料、粒料、颗粒、丸剂、片剂、胶囊、微颗粒，胶囊或注塑胶囊的填充物，或形式为粉末、膜、糊剂、乳霜、悬浮液或浆液。

7.权利要求1-6中任一项的挤出的固体分散体。

8.制造固体分散体的方法，其包含步骤：

共混a)至少一种具有1.0-2.7的DS值以及0.4-1.30的MS值的羟烷基甲基纤维素，其中DS是甲氧基的取代度，MS是羟烷氧基的摩尔取代度；b)一种或多种活性成分，以及c)一种或多种任选的添加剂，和

将共混物挤出。

9.权利要求8所述的方法，其中所述至少一种羟烷基甲基纤维素a)和所述一种或多种活性成分b)的总量至少为70％，基于共混物的总重量。

10.制造固体分散体的方法，其包含步骤：

共混a)至少一种具有1.0-2.7的DS值以及0.60-1.30的MS值的羟烷基甲基纤维素，其中DS是甲氧基的取代度，MS是羟烷氧基的摩尔取代度；b)一种或多种活性成分；c)一种或多种任选的添加剂，以及d)有机液体稀释剂，以制备液体组合物，和

将液体稀释剂从所述液体组合物中移除。

11.权利要求10所述的方法，其特征在于，使所述液体组合物进行喷雾干燥。

12.权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述组合物包含水作为任选的添加剂，所述组合物包含多于50wt％的有机液体稀释剂和少于50wt％的水，基于有机液体稀释剂和水的总重量，其中将水和有机液体稀释剂从所述液体组合物中移除。

13.权利要求8-12任一项所述的方法，其用于制造权利要求1-7中任一项所述的固体分散体。