CN108366978A - 含有多酚的固体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种含有多酚的固体组合物，其允许有效地摄取多酚。这样的目的可以通过包含以下组分的固体组合物实现：(1)无定形的水溶性差的多酚，(2)亲水性聚合物，和(3)选自聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和卵磷脂的至少一种非离子表面活性剂。

Description

含有多酚的固体组合物
技术领域
本发明涉及一种含有多酚的固体组合物等。
背景技术
认为多酚类物质如姜黄素具有生理学上的作用，比如抑制胆固醇水平升高的作用、抑制血压升高的作用、抑制血糖升高的作用、抗过敏的作用和减少体脂的作用。为了期待这样的生理学上的作用，摄取大量的多酚是必要的。
多酚类物质是例如可食用植物中所包含的组分。尽管多酚类物质可以例如在日常膳食中摄取，但是以含有多酚的片剂等固体组合物的形式摄取多酚类物质是方便和有效的。
但是，大多数多酚类物质难溶于水。因此，即使摄取含有多酚的固体组合物，多酚也以缓慢的速度溶解并吸收到体液中。
为了解决该问题，例如，专利文献(PTL)1提出了一种含有类姜黄色素和姜黄精油的口服组合物。
但是，从有效摄取多酚类物质的观点来看，期望开发新技术。
引用列表
专利文献
PTL 1:JP2012-188450A
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种含有多酚的固体组合物，其允许多酚的高效摄取。
问题的解决方案
本发明人进行了大量的研究，通过提供一种使多酚溶解于肠液的能力增强的含有多酚的固体组合物以解决上述问题。结果，本发明人发现上述问题能够通过一种固体组合物来解决，该固体组合物包含(1)无定形的水溶性差的多酚，(2)亲水性聚合物，和(3)选自聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和卵磷脂的至少一种非离子表面活性剂。本发明基于这一发现完成。
本发明包括以下实施方式。
项目1.
一种固体组合物，其包含(1)无定形的水溶性差的多酚，(2)亲水性聚合物和(3)选自聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和卵磷脂的至少一种非离子表面活性剂。
项目2.
根据项目1所述的固体组合物，其中该无定形的水溶性差的多酚为选自姜黄素、水飞蓟素和木犀草素的至少一种。
项目3.
根据项目1或2所述的固体组合物，其中该亲水性聚合物为选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的至少一种。
项目4.
根据项目1-3中任一项所述的固体组合物，其中非离子表面活性剂为聚甘油脂肪酸酯。
项目5.
根据项目1-4中任一项所述的固体组合物，其是口服制剂。
项目6.
一种用于生产根据项目1-5中任一项所述的固体组合物的方法，其包括捏合(1)结晶多酚，(2)亲水性聚合物，和(3)选自聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和卵磷脂的至少一种非离子表面活性剂。
发明的有益效果
当口服施用或摄取时，本发明的固体组合物允许多酚长时间以较高的速率溶解于体液(优选肠液)中，从而能够有效地摄取多酚。
更具体地，本发明能够提供能够有效摄取多酚的含有多酚的固体组合物。
附图说明
图1-1是示出与来自不含非离子表面活性剂的固体组合物(比较例1)、可溶性制剂(比较例2)和不加热制备的固体组合物(比较例3)的那些相比，来自实施例1中得到的含姜黄素制剂的姜黄素在人工肠液中的溶出度随时间变化的图。
图1-2是示出与来自不含非离子表面活性剂的固体组合物(比较例8)、可溶性制剂(比较例9)的那些相比，来自实施例10中得到的含水飞蓟素制剂的水飞蓟素在人工肠液中的溶出度随时间变化的图。
图1-3是示出与来自不含非离子表面活性剂的固体组合物(比较例10)和可溶性制剂(比较例11)的那些相比，来自实施例11中得到的含木犀草素制剂的木犀草素在人工肠液中的溶出度随时间变化的图。
图2是示出与来自含有除本发明中所使用的非离子表面活性剂之外的各种非离子表面活性剂的制剂(比较例4-7)的那些相比，来自实施例1中得到的制剂的姜黄素在人工肠液中的溶出度随时间变化的图。
图3是示出来自通过使用各种聚甘油脂肪酸酯制备的含姜黄素制剂(实施例1-3)的姜黄素在人工肠液中的溶出度随时间变化的图。
图4是示出来自通过使用各种量的聚甘油脂肪酸酯制备的含姜黄素制剂(实施例1、4和5以及比较例1)的姜黄素在人工肠液中的溶出度随时间变化的图。
图5是示出来自通过使用各种非离子表面活性剂制备的含姜黄素制剂(实施例1和6-9)的姜黄素在人工肠液中的溶出度随时间变化的图。
图6是示出与接受作为比较例的散装姜黄素粉末的大鼠中的那些相比，接受在实施例1中得到的含姜黄素制剂的大鼠的血液姜黄素浓度随时间变化的图。
具体实施方式
术语
除非另有说明，否则本说明书中使用的符号和缩写可以假定具有其在本发明所属技术领域中使用的普通含义，如从说明书的上下文所理解的。
在说明书中，术语“包含/含有”用于包括短语“基本上由...组成”和术语“由…组成”。
除非另有说明，否则说明书中公开的步骤、处理或操作可以在室温下进行。在本说明书中，室温是指10-40℃范围内的温度。
1.固体组合物
本发明的固体组合物包含：
(1)无定形的水溶性差的多酚，
(2)亲水性聚合物，和
(3)选自聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和卵磷脂的至少一种非离子表面活性剂。
(1)多酚
通常，几乎所有多酚都是结晶的，因此难溶于水或不溶于水。
在本发明的固体组合物中包含的多酚是“无定形的水溶性差的多酚”。
本发明中的“水溶性差的多酚化合物”在25℃下在纯水中的溶解度为0.1质量％以下，或辛醇/水分配系数(logP)在-1.0至4.0的范围内。logP值可根据JIS Z 7260-117(2006)通过高效液相色谱法测定。logP值由以下公式定义：logP＝log(Coc/Cwa)
Coc：测试物质在1-辛醇层中的浓度
Cwa：测试物质在水层中的浓度
本发明中的“水溶性差的多酚化合物”优选在日本药典第16版的第二溶解介质中具有0.2mg/100mL以下的溶解度，溶解度根据日本药典溶解度试验规定的方法测定。
在本说明书中，“多酚”是指在同一分子中具有两个或多个酚羟基的化合物。
包含在本发明的固体组合物中的“无定形的水溶性差的多酚”的实例包括以下。作为实例提及的以下无定形的水溶性差的多酚可以是化合物或组合物的形式。
1.酚酸(例如，羟基肉桂酸(例如对香豆酸、咖啡酸、阿魏酸)，羟基苯甲酸(例如对羟基苯甲酸、没食子酸和鞣花酸)和迷迭香酸)；
2.黄酮类(黄酮(例如木犀草素、芹菜素、黄酮哌酯、地奥司明和川皮苷)，黄烷酮类(例如橙皮素、柚皮素、橘皮苷和桔皮素)，黄烷醇类(例如槲皮素、杨梅黄酮、simylarin、水飞蓟素、水飞蓟宾、芦丁和异槲皮苷)，黄烷-3-醇，儿茶素(E)，表儿茶素(EC)，茶黄素，表儿茶素没食子酸酯(ECg)，表没食子儿茶素(EGC)，表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCg)，异黄酮类(例如染料木黄酮和黄豆苷原)，花色素类(例如花青素、花翠素、锦葵色素、花葵素、芍药素、原花色素、原花色素低聚物(OPC)、原花青素和聚花青素))；
3.芪类(例如白藜芦醇)；
4.单宁类(例如缩合类单宁(原花色素)和水解单宁)；
5.一元酚类(例如羟基酪醇和酪醇)；
6.辣椒素类物质(例如辣椒素和二氢辣椒碱)；
7.姜黄色素类(例如姜黄素(酮式或醇式)；二甲氧基姜黄素，双二甲氧基姜黄素)和四氢姜黄素；
8.其糖苷配基及其衍生物(例如，乙酰化化合物、丙二酰化化合物、甲基化化合物和糖苷)。
优选的实例包括姜黄素、水飞蓟素和木犀草素。
本发明的固体组合物可含有一种多酚，或者两种或多种多酚。
本发明的固体组合物中含有的多酚可为例如源自天然产物提取物的形式。
这样的提取物的实例包括姜黄提取物、水飞蓟(blessed thistle)提取物、咖啡提取物、甘草提取物、黄瓜提取物、鸡血藤(Spatholobus suberectus Dunn)提取物、龙胆草(或龙胆(Gentiana scabra))提取物、童氏老鹳草(Geranium thunbergii)提取物、胆固醇及其衍生物、山楂提取物、芍药(Paeonia lactiflora)提取物、银杏(Gingko biloba)提取物、黄芩(Scutellaria baicalensis或scutellaria root)提取物、胡萝卜提取物、玫瑰(rose rugosa,rugosa rose)(或多花月季(ramanas rose))提取物、水皂角(Sanpenzu)(或决明(cassia))提取物、委陵菜(Tormentilla)提取物、欧芹提取物、牡丹(Paeoniasuffruticosa)(或丹皮)提取物、木瓜(Mokka)(或贴梗海棠(Chaenomeles lagenariaKoidz))提取物、蜜蜂花提取物、夜叉桤木(Alnus firma)果(或夜叉桤木)提取物、虎耳草提取物、迷迭香(或Rosmarinus officinalis L.)提取物、莴苣提取物、茶提取物(例如乌龙茶提取物、红茶提取物、绿茶提取物)、微生物发酵代谢物、罗汉果(Fructus momordicae)提取物等。
在本发明的优选实施方式中，无定形的水溶性差的多酚包含姜黄素。
本发明的固体组合物的无定形的水溶性差的多酚的含量优选在1-50质量％、更优选在5-40质量％、甚至更优选在10-30质量％的范围内。
虽然本发明的固体组合物可含有一种或多种结晶多酚，但结晶多酚相对于整个固体组合物或全部多酚的比例优选很小。
包含在本发明的固体组合物中的多酚的无定形状态能够通过粉末X射线衍射、差示扫描量热法等方法来确认。能够通过差示扫描量热法从峰面积计算无定形多酚的量。
当本发明的固体组合物含有“结晶多酚”时，结晶多酚和在本发明的固体组合物中作为基本组分含有的那些“无定形的水溶性差的多酚”的多酚类型可相同或不同，并且多酚中的一些可为相同或不同类型。
特别优选的是本发明的固体组合物基本上或完全不含结晶多酚。
在本发明的固体组合物中的全部多酚量(“全部多酚”包括无定形的水溶性差的多酚和结晶多酚)优选为1-50质量％、更优选为5-40质量％、甚至更优选为10-30质量％。
(2)亲水性聚合物
用于本发明的亲水性聚合物不一定在各种条件下均是亲水性或水溶性的。亲水性聚合物优选为至少在肠道的pH下是亲水性或水溶性的。
用于本发明的亲水性聚合物优选在室温下是固体。
用于本发明的亲水性聚合物具有优选约50℃或更高、更优选约80℃至约180℃的玻璃化转变温度(Tg)。玻璃化转变温度(Tg)的确定可根据JIS K 7121:2012进行。
本发明的固体组合物可含有一种亲水性聚合物，或者两种或多种亲水性聚合物。
用于本说明书的亲水性聚合物的实例包括以下。
(1)N-乙烯基内酰胺(优选N-乙烯基吡咯烷酮)的均聚物(例如，聚乙烯吡咯烷酮(即PVP或聚维酮)(例如KollidonTM 12PF、KollidonTM17PF、KollidonTM 25、KollidonTM 30、KollidonTM 90F及其等同物)，及其共聚物(例如N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯单体的共聚物(即共聚维酮)或者N-乙烯基吡咯烷酮和丙酸乙烯酯单体的共聚物)；
(2)纤维素酯和纤维素醚，特别是，甲基纤维素，乙基纤维素，羟基烷基纤维素(例如羟丙基纤维素(即HPC))，羟基烷基烷基纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素(名为HPMC))或羟丙甲纤维素(例如MethocelTM E3、MethocelTM E5、MethocelTM E6、MethocelTM E15或其等同物，MethocelTM K3或其等同物)，纤维素邻苯二甲酸酯和纤维素琥珀酸酯(例如，乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯和乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(即HPMC-AS))；
(3)高分子量聚环氧烷(例如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(即泊洛沙姆))；
(4)聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯(例如，甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯的共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲氨基乙基酯的共聚物，聚(丙烯酸羟烷基酯)，和聚(甲基丙烯酸羟烷基酯))；
(5)聚丙烯酰胺；
(6)乙酸乙烯酯共聚物和聚乙烯醇共聚物；寡糖和多糖(例如，角叉菜胶、半乳甘露聚糖和黄原胶)；
以及两种或多种以上化合物的混合物。
在本发明的一个优选实施方式中，本发明的固体组合物包含选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的至少一种作为亲水性聚合物，并且还可包含其它亲水性聚合物。
在本发明的一个特别优选的实施方式中，本发明的固体组合物至少包含聚乙烯吡咯烷酮作为亲水性聚合物，并且还可包含其它亲水性聚合物。
在本发明的另一个优选的实施方式中，亲水性聚合物是选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的至少一种。
在本发明的另一个特别优选的实施方式中，亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的固体组合物的亲水性聚合物的含量优选在5-90质量％、更优选在20-90质量％、甚至更优选在40-90质量％的范围内。
(3)非离子表面活性剂
包含在本发明的固体组合物中的非离子表面活性剂是选自聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和卵磷脂的至少一种非离子表面活性剂。
用于本发明的聚甘油脂肪酸酯的实例包括(a)平均聚合度为2或更高(优选为3-15，更优选为3-10)的聚甘油与(b)具有8-18个碳原子(例如，辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸)的脂肪酸的酯。
用于本发明的聚甘油脂肪酸酯的具体实例包括单月桂酸二甘油酯、单硬脂酸二甘油酯、单油酸二甘油酯、单月桂酸十甘油酯、单硬脂酸十甘油酯和单油酸十甘油酯。
在本发明中，聚甘油脂肪酸酯可单独使用或者以两种或多种的组合使用。
用于本发明的蔗糖脂肪酸酯的HLB值优选为10或更高、且优选为12或更高。
用于本发明的蔗糖脂肪酸酯的脂肪酸优选具有至少12个碳原子、更优选具有12-20个碳原子。
优选用于本发明的蔗糖脂肪酸酯的具体实例包括蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖山嵛酸酯和蔗糖芥酸酯。
在本发明中，蔗糖脂肪酸酯可单独使用或者以两种或多种的组合使用。
用于本发明的卵磷脂是甘油二脂肪酸酯(甘油二酯)的磷酸衍生物的加合物。卵磷脂广泛分布在植物和动物体中。
用于本发明的卵磷脂的实例包括蛋黄中包含的蛋黄卵磷脂、大豆中包含的大豆卵磷脂和葵花籽中包含的葵花籽卵磷脂。
用于本发明的卵磷脂的实例包括通过从上述卵磷脂中提取活性成分而获得的分馏卵磷脂，通过用酶处理卵磷脂获得的酶改性的卵磷脂和酶分解的卵磷脂。
用于本发明的卵磷脂的具体实例包括卵磷脂、酶分解的卵磷脂(磷脂酸)、溶血卵磷脂、大豆卵磷脂(大豆磷脂)和蛋黄卵磷脂。
能够用于本发明的卵磷脂是市售的。例如可使用SLP-White(商标名，由Tsuji OilMill Co.,Ltd.生产)。在本发明中，卵磷脂可单独使用或者以两种或多种的组合使用。
包含在本发明的固体组合物中的非离子表面活性剂的特别合适的实例包括聚甘油脂肪酸酯。
本发明的固体组合物可含有一种或多种非离子表面活性剂。
在本发明的优选实施方式中，非离子表面活性剂是聚甘油脂肪酸酯。
本发明的固体组合物的非离子表面活性剂的含量优选在5-90质量％、更优选在5-60质量％、甚至更优选在10-40质量％的范围内。
(4)其它组分
如果需要，本发明的固体组合物可包含除上述那些之外的组分，只要本发明的效果不受损害。
这样的组分的实例包括赋形剂、填充剂、增量剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、调味剂、香料和润滑剂。
只要本发明的效果不受损害，这样的组分的类型和量可基于普通技术知识进行适当地选择和设计。
2.固体组合物的用途和形式
本发明的组合物可用作食品、功能性食品、膳食补充食品(补充剂)、用于特殊健康用途的食品(FOSHU)、医药部外品(quasi-drug)、药品等。
本发明的固体组合物优选为口服制剂。
口服制剂优选为例如片剂、颗粒剂、粉末剂、细粒剂、微粒剂、丸剂或锭剂的形式。本发明的组合物可用作用于制备这样的制剂的材料。
在这种情况下，施用或摄取的本发明的固体组合物(口服多酚制剂)的量可根据多酚的类型，使用者的年龄、体重和健康状况，施用形式和治疗期而变化。例如，当多酚为姜黄素时，WHO技术报告系列显示姜黄素的ADI为0-3mg/kg体重/天，姜黄素的NOAEL为250-320mg/kg体重/天(WHO技术报告系列：1237259778265_0.pdf，第33页)。可优选每天一次或以一天数次(例如，两次、三次、四次或五次)的分次剂量施用或摄取在此范围内的量的多酚。
通过本发明获得的固体组合物不仅可用于食品等，而且可通过掺入例如化妆品来使用。这种化妆品的形式的实例包括护肤品，如乳液、面霜、面部乳液、乳剂和精华液；护发产品，如洗发水；漱口水；等等。此外，可组合使用在化妆品领域中通常使用的任何组分。
表面活性剂的实例包括阴离子表面活性剂如甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、羧酸酯和磺酸酯；和阳离子表面活性剂如胺盐和铵盐。例如，至少一种这样的表面活性剂可与本发明的固体组合物组合使用。
当口服施用或摄取时，本发明的固体组合物显示出在长时间将多酚溶解到体液(优选肠液)中的高能力，因此能够有效地摄取多酚。
3.用于生产固体组合物的方法
本发明的组合物能够通过例如以下生产方法生产，该方法包括将
(1)结晶多酚，
(2)亲水性聚合物，和
(3)选自聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和卵磷脂的至少一种非离子表面活性剂，
任选地与(4)其它组分进行混合的步骤，
该方法包括将结晶多酚转化成无定形多酚的步骤。
在混合步骤中，以上组分能够同时或者依次地进行混合。
混合步骤优选能够在不使用溶剂如有机溶剂的情况下进行。
即使使用溶剂，以上组分如多酚也不必完全溶解在溶剂中。
这使得本发明的组合物在不需要使用大的容器等的情况下以低成本生产。
将组分混合的步骤以及将结晶多酚转化为无定形多酚的步骤可为分开的步骤，或者它们也可部分共同或完全共同进行。
优选结晶多酚向无定形多酚较高的转化。特别优选将所有或基本上所有的结晶多酚转化成无定形多酚。
本发明的组合物可通过例如溶剂沉淀法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、真空干燥法或捏合法、或者这些方法的组合进行生产。
本发明的组合物优选通过包括以下步骤的生产方法生产，将
(1)无定形的水溶性差的多酚，
(2)亲水性聚合物，和
(3)选自聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和卵磷脂的至少一种非离子表面活性剂，
任选地与(4)其它组分进行捏合的步骤。
在捏合步骤中，优选将结晶多酚、亲水性聚合物和非离子表面活性剂同时捏合。捏合将部分结晶多酚转化成无定形多酚，或者优选将所有或基本上所有的结晶多酚转化成无定形多酚。
捏合优选可通过例如使用单螺杆挤出机、啮合螺杆挤出机或多螺杆挤出机(例如双螺杆挤出机)进行。捏合优选还可通过用较弱的力进行捏合而进行，如在热板热板(hotplate)上通过使用刮刀等手工捏合。
在这样的捏合中，例如，将混合物加热到组分熔融的温度并捏合。在组分熔融之后，将溶液冷却至室温。将得到的固体组合物用粉碎机粉碎成粉末以得到本发明的组合物。
本发明的组合物优选可具有例如0.1-500μm的一次粒径。
本发明的组合物优选可通过包括以下步骤的方法生产：将结晶多酚、亲水性聚合物和非离子表面活性剂与油脂充分混合以制备其中溶解有多酚的浆料；并且干燥该浆料。
干燥方法的实例包括喷雾干燥法、冷冻干燥法、真空干燥法、滚筒干燥法、远红外干燥法等。喷雾干燥法是特别优选的。
实施例
本发明参照实施例在下文更加详细地加以描述。然而，本发明的范围不限于这些实施例。
在下文的实施例中，符号和缩写具有以下含义：
CUR：姜黄素
SIL：水飞蓟素
LUT：木犀草素
PVP：聚乙烯吡咯烷酮
PGFE：聚甘油脂肪酸酯
HPC：羟丙基纤维素
HPMC：羟丙基甲基纤维素
制备样品的方法
将具有在下文表1-1、1-2或1-3中示出配方的组合物各自加热至熔融温度并捏合。在熔融之后，将组合物冷却至室温并使用粉碎机形成粉末。使用由此获得的粉末。
然而，在比较例3的组合物的制备中，组分仅混合而不加热，将获得的组合物用作样品。
加热捏合通过将热板设置在对于姜黄素和水飞蓟素而言的240℃、对于木犀草素而言的350℃下、然后用刮刀等手工捏合各组合物直至其熔融进行。
实施例或比较例中使用的组分在下文描述。除PGFE(A)外，购买并使用市售产品。PGFE(A)是HLB12的聚甘油肉豆蔻酸酯。
组分
姜黄素
姜黄素材料(纯度，姜黄素90％或更多)(散装姜黄素粉末)
亲水性聚合物
Koridon K30(商标名，BASF A.G.)：PVP(聚乙烯吡咯烷酮)
非离子表面活性剂
PGFE(A)：
PGFE(聚甘油脂肪酸酯)
Ryoto polyglyester 1-50SV(商标名，由Mitsubishi-Chemical FoodsCorporation生产)：
PGFE(十甘油硬脂酸酯)
Ryoto polyglyester M-10D(商标名，Mitsubishi-Chemical FoodsCorporation)：
PGFE(十甘油肉豆蔻酸酯)
NIKKOL HCO-60(商标名，Nikko Chemicals Co.,Ltd.)：
聚氧乙烯氢化蓖麻油
NIKKOL TS-10V(商标名，Nikko Chemicals Co.,Ltd.)：
聚氧乙烯脱水山梨糖醇高级脂肪酸酯(聚山梨醇酯60)
NIKKOL TO-10V(商标名，Nikko Chemicals Co.,Ltd.)：
聚氧乙烯脱水山梨糖醇高级脂肪酸酯(聚山梨醇酯80)
NIKKOL TMGS-15V(商标名，Nikko Chemicals Co.,Ltd.)：
聚氧乙烯单硬脂酸甘油酯
表1-1
表1-2
表1-3
对实施例1-9、比较例1和比较例4-7中得到的组合物进行粉末X射线衍射测定。结果表明结晶姜黄素的峰完全或部分失去，并确认组合物含有无定形姜黄素。对比较例2中获得的组合物进行差示扫描量热测定。结果表明，结晶姜黄素的峰减少，并且确认组合物含有无定形姜黄素。由于在比较例3中组合物仅通过混合组分而获得，所以自然地认为组合物含有结晶姜黄素。
溶解测试法
按照日本药典第16版规定的试验方法，使用以下材料和条件进行溶解试验。通过每次采样少量的测试液体进行分析。
溶解测试的材料和条件
[1]姜黄素溶解测试
溶解测试仪：PJ-32S(商品名，Miyamoto Riken Ind.Co.,Ltd生产)
测试液体：日本药典的第二溶解介质(人工肠液，pH 6.8)
测试样品量：10mg/100ml的姜黄素
温度：37℃
取样：在通过0.2μm的膜过滤之后，分析滤液。
分析：HPLC法
[2]水飞蓟素溶解测试
溶解测试仪：PJ-32S(商品名，Miyamoto Riken Ind.Co.,Ltd生产)
测试液体：日本药典的第二溶解介质(人工肠液，pH 6.8)
样品量：10mg/100ml的水飞蓟素
温度：37℃
取样：在通过0.2μm的膜过滤之后，分析滤液。
分析：HPLC法
[3]木犀草素溶解测试
溶解测试仪：PJ-32S(商品名，Miyamoto Riken Ind.Co.,Ltd生产)
测试液体：日本药典的第二溶解介质(人工肠液，pH 6.8)
测试样品量：10mg/100ml的木犀草素
温度：37℃
取样：在通过0.2μm的膜过滤之后，分析滤液。
分析：HPLC法
测试结果如下所示。
测试例1-1
使用表2-1中所示的样品，测试了与来自不含表面活性剂的固体组合物、可溶性制剂、和在不加热下制备的固体组合物的那些相比，来自本发明组合物的姜黄素在人工肠液中的溶出度随时间的变化。表3-1和图1-1显示了结果。从这些结果可以理解，本发明的组合物展现出长时间使多酚溶解到体液(优选肠液)中的高能力。
测试例1-2
使用表2-2中所示的样品，测试了与来自不含表面活性剂的固体组合物和可溶性制剂的那些相比，来自本发明组合物的水飞蓟素在人工肠液中的溶出度随时间的变化。表3-2和图1-2显示了结果。从这些结果可以理解，本发明的组合物展现出长时间将多酚溶解到体液(优选肠液)中的高能力。
测试例1-3
使用表2-3中所示的样品，测试了与来自不含表面活性剂的固体组合物和可溶性制剂的那些相比，来自本发明组合物的木犀草素在人工肠液中的溶出度随时间的变化。表3-3和图1-3显示了结果。从这些结果可以理解，本发明的组合物展现出长时间将多酚溶解到体液(优选肠液)中的高能力。
表2-1
表2-2
表2-3
表3-1
表3-2
表3-3
测试例2
使用表4中所示的样品，测试与来自包含其它非离子表面活性剂的相应组合物的那些相比，来自包含特定表面活性剂的本发明组合物的姜黄素在人工肠液中的溶出度随时间的变化。表5和图2显示了结果。从这些结果可以理解，只有当本发明的组合物含有特定的非离子表面活性剂时，本发明的组合物才展现出长时间将多酚溶解到体液(优选肠液)中的高能力。
表4
表5
测试例3
使用表6所示其中使用各种类型的聚甘油脂肪酸酯的样品，测试了姜黄素在人工肠液中的溶出度随时间的变化。表7和图3显示了结果。由此可知，含有各种类型的聚甘油脂肪酸酯的本发明组合物展现出长时间使多酚溶解到体液(优选肠液)中的高能力。
表6
表7
测试例4
使用表8所示其中使用各种量的聚甘油脂肪酸酯的样品，测试姜黄素在人工肠液中的溶出度随时间的变化。表9和图4显示了结果。从这些结果可以理解，含有不同量的聚甘油脂肪酸酯的本发明组合物显示出长时间使多酚溶解到体液(优选肠液)中的高能力。
表8
表9
测试例5
使用表10中所示的样品，测试与含有聚甘油脂肪酸酯的组合物的那些相比，来自包含糖酯或卵磷脂的组合物中的姜黄素在人工肠液中的溶出度随时间的变化。表11和图5显示了结果。从这些结果可以理解，包含糖酯或卵磷脂的本发明的组合物也表现出长时间将多酚溶解到体液(优选肠液)中的高能力，正如包含聚甘油脂肪酸酯的组合物一样。
表10
表11
测试例6
通过上述制备方法使用HPC或HPMC代替PVP制备组合物，并且进行与上述相同的测试。使用PVP获得的组合物的结果比较表明，与包含PVP的组合物相比，包含HPC或HPMC的组合物显示出使多酚溶解到体液(优选肠液)中的能力低，但确认了与包含PVP的组合物类似的趋势，并且多酚在体液(优选肠液)中的高溶出度得以长时间保持。
测试例7
将实施例1获得的无定形制剂施用至大鼠并通过以下测试方法调查大鼠中血液姜黄素浓度随时间的变化。作为比较例，施用散装姜黄素粉末。
测试方法
动物：每组三只SD大鼠(雄性，7周龄，在服药前禁食14至16小时)。
给药：100mg/kg(以姜黄素计)/单次口服给药(探针法)
血液取样：在给药后立即和0.5、1、2、4、8和24小时后从颈静脉取血。
分析：用β-葡糖苷酸酶对25μl血浆进行酶处理。用乙腈提取姜黄素后，将溶剂蒸发至干燥。所得产物用甲醇重新稀释并通过UV检测(420nm)测量。
图6显示了分析结果的图表。这证实，当使用本发明的制剂时，水溶性差的多酚可以长时间以高速度吸收到生物体内。

Claims (6)

1.一种固体组合物，其包含：
(1)无定形的水溶性差的多酚，
(2)亲水性聚合物，和
(3)选自聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和卵磷脂的至少一种非离子表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的固体组合物，其中所述无定形的水溶性差的多酚是选自姜黄素、水飞蓟素和木犀草素的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的固体组合物，其中所述亲水性聚合物是选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的至少一种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的固体组合物，其中所述非离子表面活性剂是聚甘油脂肪酸酯。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的固体组合物，其是口服制剂。
6.一种用于生产根据权利要求1-5中任一项所述的固体组合物的方法，其包括捏合
(1)结晶多酚，
(2)亲水性聚合物，和
(3)选自聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯和卵磷脂的至少一种非离子表面活性剂。
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