KR101293926B1 - 쿠르쿠민-함유 고체 분산체 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 쿠르쿠민과 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제로 이루어진 고체 분산체 및 이를 포함하는 약학 조성물 또는 식품 조성물을 제공한다. 상기 고체 분산체는 쿠르쿠민의 용해도 및 용출율을 현저하게 증가시킴으로써, 높은 생체이용율을 나타낸다. 특히, 상기 고체 분산체는 pH에 따른 안정성이 현저하게 향상되어 위장관에서의 분해속도를 낮춤으로써 더욱 향상된 생체이용율을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 고체 분산체는 약학 조성물 및 식품 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

쿠르쿠민-함유 고체 분산체 및 이를 포함하는 조성물{Curcumin-containing solid dispersion and composition comprising the same}
본 발명은 쿠르쿠민-함유 고체 분산체 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 쿠르쿠민과 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제로 이루어진 고체 분산체 및 이를 포함하는 약학 조성물 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
울금(Curcuma longa. L)은 인도를 중심으로 중국 등 아시아 지역에서 재배되며, 고대로부터 뿌리를 이용하여 식용, 약용, 염색용 등의 용도로 사용되어 왔다. 우리나라에서는 을금, 걸금, 옥름, 왕금, 심화라고도 부르며, 뛰어난 약효를 발휘하는 생약으로 이용되어 왔다. 현재 국내에서 한약재로 이용되고 있는 울금의 생리활성물질은 3∼6% 정도 함유된 황색색소 성분인 쿠르쿠미노이드로서 쿠르쿠민과 그의 유도체로 구성된 혼합물이다. 이들 중 쿠르쿠민의 약리작용이 가장 강한 것으로 알려져 있다.
쿠르쿠민은 불수용성 폴리페놀로서 다양한 생리학적 및 약리학적 작용을 나타낸다. 즉, 항산화, 항염증, 항생작용, 항암작용이 보고되었으며, 간 및 신장 보호 작용, 혈전 생성 억제, 항류마티스, 노인성 치매 치료와 예방 효과도 보고되었다. 뿐만 아니라 다양한 동물 모델과 임상 실험을 통하여 쿠르쿠민이 고용량의 투여에서도 매우 높은 안전성을 나타낸다고 보고되었다(Anand, P.,Kunnumakkara, A.B., Newman, R.A., Aggarwal, B.B., 2007. Bioavailability of Curcumin: Problems and Promises. Mol. Pharmaceutics, 4(6), 807-818).
그러나, 쿠르쿠민은 물에 대한 용해도가 극히 낮으며, 중성 및 알칼리 환경에서 불안정하여 쉽게 분해된다. 이 때문에 쿠르쿠민이 다양한 약효 및 안전성을 갖고 있음에도 불구하고 경구 투여 시 낮은 용해도 및 위장관에서의 불안정성으로 인하여 낮은 생체이용률을 나타낸다. 임상 파일럿 연구에 의하면 경구로 3600 mg의 쿠르쿠민을 섭취한 환자들의 혈중 농도가 11.1 nM 정도인 것으로 보고된 바 있으며, 또 다른 연구에서 4 내지 8 g의 쿠르쿠민을 경구로 투여 받은 환자들의 혈장 최고치가 0.41 내지 1.75 μM 정도인 것으로 보고된 바 있다(Anand, P.,Kunnumakkara, A.B., Newman, R.A., Aggarwal, B.B., 2007. Bioavailability of Curcumin: Problems and Promises. Mol. Pharmaceutics, 4(6), 807-818). 하지만 이와 같은 고용량의 경구 투여는 환자의 복약순응도를 낮출 수 있기 때문에 위장관에서의 용해도 및 안정성을 개선하여 생체이용률을 향상시키는 것이 당업계에 요구되고 있다.
쿠르쿠민의 용해도를 증가시키기 위한 시도로서, 대한민국 특허등록 제10-0523336호 및 대한민국 특허등록 제10-0621741호는 쿠르쿠민을 글루코사이드 등의 당(糖) 혹은 만노오스와 알파-형태로 공유결합시킨 수용성 쿠르쿠민을 개시한 바 있다. 그러나, 공유결합에 의한 당-유도체의 합성은 제조방법이 복잡하고, 수득율이 낮아 경제적으로 이용하는데 한계가 있을 수 있다.
국제특허공개 제WO 2007/101551호는 쿠르쿠민 또는 이를 포함하는 추출물의 인지질 복합체를 개시한 바 있다. 또한, 미국 특허공개 제2006/0067998호는 쿠르쿠민 또는 쿠르쿠민 유사체를 포함하는 콜로이드 약물 수송 시스템(colloidal drug delivery system)을 개시한 바 있으며, 상기 콜로이드 약물 수송 시스템은 중합체를 기반으로한 나노입자(또는 나노구), 마이크로입자(또는 미립구)를 포함한다. 그러나, 인지질 복합체는 지질층에만 쿠르쿠민을 함유시킬 수 있으며, 또한 콜로이드 약물 수송 시스템도 쿠르쿠민이 나노입자 혹은 마이크로 입자의 내부에 봉입되게 되므로, 쿠르쿠민 함량이 제한적일 수 있다.
국제특허공개 제WO 2009/101263호는 2-히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스티린, 감마-사이클로덱스트린에 의해 형성되는 쿠르쿠민 복합체를 개시한 바 있다. 그러나, 상기 쿠르쿠민 복합체는 pH 11 이상의 높은 pH 용액을 사용하여 pH를 낮춰가며 사이클로덱스트릭과 복합체를 형성시켜야 하므로, 쿠르쿠민이 중성 및 알칼리성에서 분해가 쉽게 일어난다는 점을 감안할 때 제조과정 중 쿠르쿠민이 분해될 수 있으며, 제조시 pH를 여러 단계로 조절해야 하기 때문에 제조방법이 복잡하고 비효율적일 수 있다.
기타, Tønnesen은 중성 pH에서 소디움 도데실 설페이트(sodium dodecyl sulfate) 등의 이온성 계면활성제와 트리톤 X-100(Triton X-100)을 이용한 미셀을 개시한 바 있으나(Tønnesen, H.H., 2002. Solubility, chemical and photochemical stability of curcumin in surfactant solutions. Studies of curcumin and curcuminoids VIII. Pharmazie, 57(12), 820-824), 상기 연구에 사용된 이온성 계면활성제들은 위장관에서의 독성 때문에 일반적으로 사용이 제한적이다.
한편, 국제특허공개 제WO 2006/022012호는 쿠르쿠민과 폴리비닐피롤리돈을 알코올에 용해시키고, 이를 분무건조하여 얻어진 쿠르쿠민-함유 고체분산체를 개시한 바 있다. 상기 쿠르쿠민-함유 고체분산체는 쿠르쿠민의 용해도를 효과적으로 향상시킬 수 있는 장점이 있다. 그러나, 쿠르쿠민의 생체이용율을 증가시키기 위하여는 쿠르쿠민의 용해도 뿐만 아니라 위장관 내에서의 안정성도 동시에 증가시킬 것이 요구되나, 쿠르쿠민과 폴리비닐피롤리돈과의 고체분산체는 위장관 내에서의 안정성 증가 측면에서는 아직 만족스럽지 못한 단점이 있다.
본 발명은 쿠르쿠민의 물에 대한 용해도를 향상시킬 뿐만 아니라, 안정성을 개선하여 경구 투여 시 위장관에서의 분해속도를 낮춤으로써, 경구 투여시 향상된 생체이용율을 달성할 수 있는 쿠르쿠민-함유 고체분산체 및 이를 포함하는 조성물을 제공한다.
즉, 본 발명은 용해도 및 안정성이 동시에 개선된 쿠르쿠민-함유 고체분산체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 쿠르쿠민-함유 고체분산체를 포함하는 약학 조성물 또는 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 쿠르쿠민과 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제로 이루어진 고체 분산체가 제공된다.
상기 고체분산체에 있어서, 상기 쿠르쿠민과 상기 친수성 비이온성 계면활성제의 중량비는 1 : 1∼50 의 범위일 수 있다.
상기 고체 분산체는 쿠르쿠민을 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제에 용해시켜 얻어진 용액; 또는 쿠르쿠민과 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제를 유기용매에 용해시켜 얻어진 용액을 건조함으로써 얻어질 수 있다. 바람직하게는, 상기 유기용매는 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 상기 건조는 감압건조, 분무건조, 동결건조, 또는 유동층 분무 건조에 의해 수행될 수 있다.
상기 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜 히드록시스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 캐스터오일, 폴리에틸렌글리콜 히드로제네이티드 캐스터오일, 폴리에틸렌글리콜 콘 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 아몬드 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 트리올리에이트, 폴리에틸렌글리콜 팜커넬오일, 폴리에틸렌글리콜 카프릴/카프릭 트리글리세라이드, 라우릴 마크로골 글리세라이드, 스테아로일 마크로골 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 테트라스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노올리에이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 트리올리에이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 테트라올리에이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노이소스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비톨 헥사올리에이트, 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며; 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 히드록시스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 히드로제네이티드 캐스터오일, 스테아로일 마크로골 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노올리에이트, 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 고체 분산체를 포함하는 약학 조성물 또는 식품 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 고체 분산체는 쿠르쿠민의 용해도 및 용출율을 현저하게 증가시킴으로써, 높은 생체이용율을 나타낸다. 특히, 본 발명에 따른 고체 분산체는 pH에 따른 안정성이 현저하게 향상되어 위장관에서의 분해속도를 낮춤으로써 더욱 향상된 생체이용율을 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 고체 분산체는 약학 조성물 및 식품 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따라 얻어진 고체분산체(실시예 3)와 쿠르쿠민(비교예 1)의 pH 6.8 완충액에서의 비교용출시험 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따라 얻어진 고체분산체(실시예 1 및 실시예 3)와 쿠르쿠민(비교예 1)의 랫트에 경구투여하였을 때, 시간에 따른 혈중 쿠르쿠민 농도의 추이(profile)를 나타낸다.
본 명세서에서, "쿠르쿠민(curcumin)"이라 함은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서, 그 화학명은 1,7-비스(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-1,6-헵타다이엔-3,5-다이온이다. 쿠르쿠민은 공지의 화합물로서 화학적으로 합성되거나 혹은 울금(Curcuma longa. L) 등의 생약으로부터 추출될 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 "쿠르쿠민"이라 함은 화학적으로 합성되거나 생약으로부터 추출된 것을 포함하며, 나아가 쿠르쿠민을 포함하는 생약 추출물을 포함한다.
Figure 112010087597832-pat00001
본 발명은 쿠르쿠민과 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제로 이루어진 고체 분산체를 제공한다.
상기 고체분산체에 있어서, 상기 쿠르쿠민과 상기 친수성 비이온성 계면활성제의 중량비는 1 : 1∼50 의 범위가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 : 3∼20의 범위일 수 있다. 상기 친수성 비이온성 계면활성제의 함량이 상기 쿠르쿠민에 대하여 1 중량비 미만인 경우, 쿠르쿠민의 만족할 만한 용해도 개선효과를 얻지 못할 뿐만 아니라 시간이 경과함에 따라 고체분산체 내에서 무정형으로 분산되어 있던 쿠르쿠민의 재결정화가 진행될 수 있다. 또한, 상기 친수성 비이온성 계면활성제의 함량이 상기 쿠르쿠민에 대하여 50 중량비를 초과하는 경우, 제조공정 중 용액의 점도가 높아져 건조시간이 오래 걸리기 때문에 제조비용이 상승할 수 있을 뿐만 아니라 과량의 계면활성제 사용으로 인한 위장관에서의 부작용이 일어날 수 있다.
상기 고체 분산체는 쿠르쿠민을 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제에 용해시켜 얻어진 용액; 또는 쿠르쿠민과 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제를 유기용매에 용해시켜 얻어진 용액을 건조함으로써 얻어질 수 있다. 예를 들어, 상기 친수성 비이온성 계면활성제가 상온에서 액체 형태인 경우 유기용매를 사용하지 않고 쿠르쿠민을 직접 상기 친수성 비이온성 계면활성제에 용해시켜 얻어진 용액을 건조함으로써, 고체 분산체를 제조할 수 있다. 또한, 상기 친수성 비이온성 계면활성제가 상온에서 비-액체 형태인 경우 적절한 유기용매를 사용하여 쿠르쿠민 및 친수성 비이온성 계면활성제를 용해시켜 얻어진 용액을 건조함으로써, 고체 분산체를 제조할 수 있다. 바람직하게는, 상기 유기용매는 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 건조는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 건조 방법에 의해 수행할 수 있으며, 바람직하게는 감압건조, 분무건조, 동결건조, 또는 유동층 분무 건조(drying with fluid bed granulator)에 의해 수행될 수 있다.
상기 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌글리콜 히드록시스테아레이트(polyethylene glycol hydroxystearates); 폴리에틸렌글리콜 캐스터오일(polyethylene glycol caster oils); 폴리에틸렌글리콜 히드로제네이티드 캐스터오일(polyethylene glycol hydrogenated caster oils); 폴리에틸렌글리콜 콘 글리세라이드(polyethylene glycol corn glycerides); 폴리에틸렌글리콜 아몬드 글리세라이드(polyethylene glycol almond glycerides); 폴리에틸렌글리콜 트리올리에이트(polyethylene glycol trioleates); 폴리에틸렌글리콜 팜커넬오일(polyethylene glycol palm kernel oils); 폴리에틸렌글리콜 카프릴/카프릭 트리글리세라이드(polyethylene glycol caprylic/capric triglycerides); 라우릴 마크로골 글리세라이드(lauryl macrogol glycerides); 스테아로일 마크로골 글리세라이드(stearoyl macrogol glycerides); 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노라우레이트(polyethylene glycol sorbitan monolaurates); 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노스테아레이트(polyethylene glycol sorbitan monostearates); 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 트리스테아레이트(polyethylene glycol sorbitan tristearates); 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 테트라스테아레이트(polyethylene glycol sorbitan tetrastearates); 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노올리에이트(polyethylene glycol sorbitan monooleates); 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 트리올리에이트(polyethylene glycol sorbitan trioleates); 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 테트라올리에이트(polyethylene glycol sorbitan tetraoleates); 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노이소스테아레이트(polyethylene glycol sorbitan monoisostearates); 폴리에틸렌글리콜 소르비톨 헥사올리에이트(polyethylene glycol sorbitol hexaoleates); 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(polyoxyethylene/polyoxypropylene block co-polymers)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 히드록시스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 히드로제네이티드 캐스터오일, 스테아로일 마크로골 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노올리에이트, 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 660 히드록시스테아레이트(예를 들어, SolutolTM HS15, BASF)일 수 있다.
상기 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제의 구체적인 예로는: 폴리에틸렌글리콜 660 히드록시스테아레이트(예를 들어, SolutolTM HS15, BASF), 폴리에틸렌글리콜 35 캐스터오일(CremophorTM EL 또는 CremophorTM ELP, BASF; EmulphorTM EL 또는 IncrocasTM 35, Croda; EmulginTM RO35, Henkel), 폴리에틸렌글리콜 38 캐스터오일(EmulganteTM EL65, Condea), 폴리에틸렌글리콜 40 캐스터오일(EmalexTM C-40, Nihon Emulsion; AlkamulusTM EL719, Rhone-Poulenc), 폴리에틸렌글리콜 50 캐스터오일(EmalexTM C-50, Nihon Emulsion), 폴리에틸렌글리콜 60 캐스터오일(NikkolTM CO-60TX, Nikko), 폴리에틸렌글리콜 100 캐스터오일(ThorneyTM), 폴리에틸렌글리콜 200 캐스터오일(EumulginTM PRT200, Pulcra SA), 폴리에틸렌글리콜 20 히드로제네이티드 캐스터오일(NikkolTM HCO-20, Nikko), 폴리에틸렌글리콜 25 히드로제네이티드 캐스터오일(SimulsolTM 1292, Seppic; CerexTM ELS 250, Auschem SpA), 폴리에틸렌글리콜 40 히드로제네이티드 캐스터오일 (CremophorTM RH40, BASF; CroduretTM, Croda; EmulginTM HRE, Henkel), 폴리에틸렌글리콜 45 히드로제네이티드 캐스터오일 (CerexTM ELS 450, Auschem Spa), 폴리에틸렌글리콜 50 히드로제네이티드 캐스터오일 (EmalexTM HC-50, Nihon Emulsion), 폴리에틸렌글리콜 60 히드로제네이티드 캐스터오일 (CremophorTM RH60, BASF; NikkolTM HCO-60, Nikko), 폴리에틸렌글리콜 80 히드로제네이티드 캐스터오일 (NikkolTM HCO-80, Nikko), 폴리에틸렌글리콜 100 히드로제네이티드 캐스터오일 (NikkolTM HCO-100, Nikko), 폴리에틸렌글리콜 20 콘(corn) 글리세라이드 (CrovolTM M40, Croda), 폴리에틸렌글리콜 20 아몬드 글리세라이드 (CrovolTM A40, Croda), 폴리에틸렌글리콜 25 트리올리에이트 (TAGAT TOTM, Goldschmidt), 폴리에틸렌글리콜 40 팜커넬오일(palm kernel oil) (CrovolTM PK70, Croda), 폴리에틸렌글리콜 60 콘 글리세라이드 (CrovolTM M70, Croda), 폴리에틸렌클리콜 60 아몬드 글리세라이드 (CrovolTM A70, Croda), 폴리에틸렌글리콜 6 카프릴/카프릭 트리글리세라이드 (SOFTIGENTM 767, Huls; GlyceroxTM 767, Croda), 라우릴 마크로골 32 글리세라이드 (GelucireTM 44/14, Gattefosse), 스테아로일 마크로골 글리세라이드 (GelucireTM 50/13, Gattefosse), 폴리에틸렌글리콜 20 소르비탄 모노라우레이트 (TweenTM 20, Atlas/ICI; CrilletTM 1, Croda; DACOLTM MLS20, Condea), 폴리에틸렌글리콜 4 소르비탄 모노라우레이트 (TweenTM 21, Atlas/ICI; CrilletTM 11, Croda), 폴리에틸렌글리콜 6 소르비탄 모노라우레이트 (NikkolTM GL-1, Nikko), 폴리에틸렌글리콜 20 소르비탄 모노팔미테이트 (TweenTM 40, Atlas/ICI; Crillet 2, Croda), 폴리에틸렌글리콜 20 소르비탄 모노스테아레이트 (TweenTM 60, Atlas/ICI; CrilletTM 3, Croda), 폴리에틸렌글리콜 8 소르비탄 모노스테아레이트 (DACOLTM MS, Codea), 폴리에틸렌글리콜 6 소르비탄 모노스테아레이트 (NikkolTM TS106, Nikko), 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 트리스테아레이트 (TweenTM 65, Atlas/ICI; CrilletTM 35, Croda), 폴리에틸렌글리콜 60 소르비탄 테트라스테아레이트 (NikkolTM GS460, Nikko), 폴리에틸렌글리콜 5 소르비탄 모노올리에이트 (TweenTM 81, Atlas/ICI; CrilletTM 41, Croda), 폴리에틸렌글리콜 6 소르비탄 모노올리에이트 (NikkolTM TO-106, Nikko), 폴리에틸렌글리콜 20 소르비탄 모노올리에이트 (TweenTM 80, Atlas/ICI; CrilletTM 4, Croda), 폴리에틸렌글리콜 40 소르비탄 모노올리에이트 (EmalexTM ET8040, Nihon Emulsion), 폴리에틸렌글리콜 20 소르비탄 트리올리에이트 (TweenTM 85, Atlas/ICI; CrilletTM 45, Croda), 폴리에틸렌글리콜 30 소르비탄 테트라올리에이트 (NikkolTM GO-430, Nikko), 폴리에틸렌글리콜 40 소르비탄 테트라올리에이트 (NikkolTM GO-440, Nikko), 폴리에틸렌글리콜 20 소르비탄 모노이소스테아레이트 (TweenTM 120, Atlas/ICI; Crillet 6, Croda), 폴리에틸렌글리콜 소르비톨 헥사올리에이트 (AtlasTM G-1086, ICI), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(PoloxamerTM) 등을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 고체 분산체를 포함하는 약학 조성물 또는 식품 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물 또는 식품 조성물은 약학 분야 및 식품 분야에서 통상적으로 사용되는 형태일 수 있으며, 예를 들어 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 액제 등의 경구용 제제 혹은 주사제, 외용제 등의 비경구용 제제의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제 등의 고형 경구용 제제의 형태일 수 있다. 상기 경구용 또는 비경구용 제제 형태의 조성물은 약학 분야 및 식품 분야에서 통상적으로 사용되는 희석제(diluents), 붕해제, 결합제, 활택제 등의 첨가제를 함유할 수 있으다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1∼8
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 고체 분산체를 제조하였다. 즉, 쿠르쿠민과 친수성 비이온성 계면활성제를 혼합한 후, 아세톤을 첨가하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 상온(약 25℃)에서 감압 건조하여 고체분산체를 제조하였다.
실시예
1 2 3 4 5 6 7 8
쿠르쿠민 (mg) 5 5 5 5 5 5 5 5
폴리에틸렌글리콜 660 히드록시스
테아레이트
(SolutolTM HS15) (mg)		 25 40 50 100
폴리에틸렌글리콜 40 히드로제네이티드
캐스터오일
(CremophorTM RH40) (mg)		 50
폴리에틸렌글리콜 20 소르비탄
모노올리에이트
(TweenTM 80) (mg)		 50
스테아로일 마크로골 글리세라이드
(GelucireTM 50/13) (mg)		 50
폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌
블록 공중합체
(PoloxamerTM 407) (mg)		 50
아세톤 (ml) 1 1 1 1 1 1 1 1
비교예 1∼6
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 고체 분산체(비교예 2∼6)를 제조하였다. 즉, 쿠르쿠민과 소수성 비이온성 계면활성제 혹은 친수성 고분자를 혼합한 후, 아세톤을 첨가하여 용해시켰다. 얻어진 용액을 상온(약 25℃)에서 감압 건조하여 고체분산체를 제조하였다.
비교예
1 2 3 4 5 6 7
쿠르쿠민 (mg) 5 5 5 5 5 5 5
SpanTM 80 (mg) 50
ImwitorTM 370 (mg) 50
LabrasolTM mg 50
폴리에틸렌글리콜 20000 (mg) 50
히드록시프로필메틸셀룰로스 (mg) 50
폴리비닐피롤리돈 (mg) 50
아세톤 (ml) - 1 1 1 1 1 1
시험예 1. 용해도 측정
실시예 3, 5∼8, 및 비교예 2∼6에서 얻어진 고체 분산체들을 각각 55 mg씩 취하고, 비교예 1은 5 mg을 취하여 pH 1.2 완충액 2 ml에 넣어, 마그네틱 바를 이용하여 상온에서 400 rpm의 속도로 12 시간 동안 교반시킨 후, 원심분리 및 0.45 μm 필터로 여과한 다음 HPLC를 이용하여 각각의 용해도를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 3과 같다.
용해도 (μg/ml)
실시예 3 536.38
실시예 5 444.35
실시예 6 400.18
실시예 7 319.83
실시예 8 138.40
비교예 1 < 0.01
비교예 2 0.01
비교예 3 0.02
비교예 4 19.24
비교예 5 13.13
비교예 6 9.31
상기 표 3의 결과로부터, 본 발명에 따른 친수성 비이온성 계면활성제를 사용하여 얻어진 고체분산체가 소수성 비이온성 계면활성제 혹은 친수성 고분자를 사용하여 얻어진 고체 분산체에 비하여, 용해도가 현저하게 증가하였음을 알 수 있다.
시험예 2. 함량별 용해도 측정
시험예 1과 동일한 방법으로 실시예 1∼4에서 얻어진 고체 분산체들의 용해도를 측정하였으며, 그 결과는 다음 표 4와 같다.
용해도 (μg/ml)
실시예 1 281.65
실시예 2 453.57
실시예 3 536.38
실시예 4 1046.63
상기 표 4의 결과로부터, 친수성 비이온성 계면활성제의 함량이 증가할수록 쿠르쿠민의 용해도가 비례적으로 증가함을 알 수 있다.
시험예 3. pH에 따른 쿠르쿠민의 안정성 평가
실시예 3, 5 및 6의 고체 분산체, 쿠르쿠민(비교예 1), 및 비교예 7의 고체 분산체의 안정성을 평가하였다. 각각의 시료를 pH 1.2, 6.8, 또는 7.4의 완충액에 넣고 37 ℃ 항온조에 보관하면서, 0, 2, 4, 6, 12, 및 24 시간 후에 시료를 취하여 HPLC를 이용하여 용액 내 쿠르쿠민의 함량을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 5와 같다.
샘플 완충액 함 량(%)
0시간 2시간 4시간 6시간 12시간 24시간
비교예 1 pH1.2 100 97.7 93.2 88.1 83.4 81.8
pH6.8 100 72.4 57.5 52.2 45.4 26.3
pH7.4 100 17.8 13.5 10.4 8.1 2.3
비교예 7 pH1.2 100 95.2 93.8 91.9 83.0 80.0
pH6.8 100 77.9 56.7 46.5 32.4 19.2
pH7.4 100 48.8 22.8 15.7 3.5 3.0
실시예 3 pH1.2 100 100 99.9 99.7 98.7 98.3
pH6.8 100 99.8 99.2 98.5 97.7 96.2
pH7.4 100 100 99.7 99.1 95.9 94.9
실시예 5 pH1.2 100 99.4 99.3 86.9 81.6 79.9
pH6.8 100 93.0 88.4 87.2 83.5 80.4
pH7.4 100 87.8 87.38 86.9 81.65 79.9
실시예 6 pH1.2 100 95.8 92.8 85.1 79.7 72.6
pH6.8 100 95.6 94.3 92.6 89.4 83.4
pH7.4 100 94.0 92.8 85.1 79.7 72.6
표 5의 결과로부터, 쿠르쿠민은 pH가 낮을 때 상대적으로 약간 나은 안정성을 나타내지만, 중성 pH에서는 순수 쿠르쿠민만 존재할 때는 분해속도가 매우 빠른 것을 알 수 있다. 또한, 친수성 고분자인 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 얻어진 고체 분산체(비교예 7)의 경우, 쿠르쿠민의 분해속도가 매우 빨라, 아무 처리를 하지 않은 쿠르쿠민(비교예 1)과 유사한 양상을 나타내었다. 이에 반하여, 본 발명에 따라 얻어진 고체 분산체는 우수한 안정성을 나타내었다. 특히 pH 7.4의 조건에서 비교예 1의 쿠르쿠민 및 비교예 7의 고체분산체의 경우 24시간 후의 함량이 3% 이하로 존재함에 반해 본 발명에 따라 얻어진 고체 분산체는 70% 이상의 함량을 유지하였다. 또한, 실시예 3에 따라 얻어진 고체 분산체는 24시간 후에도 모든 pH에서 약95% 이상의 쿠르쿠민이 존재함으로써, 안정성이 특히 우수함을 알 수 있다.
시험예 4. 비교용출시험
실시예 3에서 얻어진 고체 분산체 및 비교예 1의 쿠르쿠민에 대하여 비교용출시험을 수행하였다. 비교용출시험은 대한약전 용출시험 제2법을 이용하여 37℃, 50 rpm의 속도로 pH 6.8 완충액 900 ml을 사용하여 수행하였으며, 10, 15, 30, 45, 및 60분에 용출된 쿠르쿠민의 양을 HPLC를 이용하여 측정하였다. 용출시험결과는 하기 표 6 및 도 1과 같다.
시간 (분) 용출율 (%)
실시예 3 비교예 1
10 42.8 0
15 63.1 0
30 84.1 0
45 89.9 0
60 92.1 0
상기 표 6의 결과로부터, 본 발명에 따라 얻어진 고체 분산체는 60분 내에 90% 이상의 용출율을 나타내는 반면, 비교예 1의 쿠르쿠민은 거의 용출이 되지 않는 것을 알 수 있다.
시험예 5. 랫트에서의 생체이용률 비교 시험
실시예 1 및 실시예 3에서 얻어진 고체 분산체를 물에 용해시켜 용액을 조제하였다. 또한, 비교예 1의 쿠르쿠민을 5% 폴리에틸렌글리콜 400이 함유된 수용액에 현탁시켜 현탁액을 조제하였다. 상기 용액 및 현탁액을 각각 쿠르쿠민 기준으로 50 mg/kg의 용량으로 밤새 단식시킨 수컷 랫트(250 g)에게 경구용 개비지(gavage)를 이용하여 투여하였다. 투여 후, 각각 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간에서 혈액을 채취하여 원심분리하고 혈장을 취한 다음, HPLC를 사용하여 혈중 쿠르쿠민 양을 분석하였다. 시간에 따른 혈중 쿠르쿠민 농도의 추이(profile)은 도 2와 같으며, 이로부터 얻어진 약물동태학적 파라메터를 계산한 결과는 표 7과 같다.
Cmax (ng/ml) Tmax (hr) AUC0-12 (ngh/ml)
실시예 1 55.15 0.25 24.62
실시예 3 95.60 0.33 72.84
비교예 1 15.65 0.45 15.31
표 7의 결과로부터, 본 발명에 따라 제조된 고체 분산체는 현저하게 우수한 생체이용률을 나타내는 것을 알 수 있다.

Claims (9)

  1. 쿠르쿠민과 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제로 이루어진 고체 분산체로서, 상기 쿠르쿠민과 상기 친수성 비이온성 계면활성제의 중량비가 1 : 1∼50 인 고체 분산체.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 고체 분산체가 쿠르쿠민을 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제에 용해시켜 얻어진 용액; 또는 쿠르쿠민과 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제를 유기용매에 용해시켜 얻어진 용액을 건조함으로써 얻어진 것임을 특징으로 하는 고체 분산체.
  4. 제3항에 있어서, 상기 유기용매가 에탄올, 메탄올, 디클로로메탄, 아세톤, 아세토니트릴 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 고체 분산체.
  5. 제3항에 있어서, 상기 건조가 감압건조, 분무건조, 동결건조, 또는 유동층 분무 건조에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 고체 분산체.
  6. 제1항에 있어서, 상기 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제가 폴리에틸렌글리콜 히드록시스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 캐스터오일, 폴리에틸렌글리콜 히드로제네이티드 캐스터오일, 폴리에틸렌글리콜 콘 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 아몬드 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 트리올리에이트, 폴리에틸렌글리콜 팜커넬오일, 폴리에틸렌글리콜 카프릴/카프릭 트리글리세라이드, 라우릴 마크로골 글리세라이드, 스테아로일 마크로골 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 트리스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 테트라스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노올리에이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 트리올리에이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 테트라올리에이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노이소스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 소르비톨 헥사올리에이트, 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 고체 분산체.
  7. 제6항에 있어서, 상기 HLB 값이 10 이상인 친수성 비이온성 계면활성제가 폴리에틸렌글리콜 히드록시스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 히드로제네이티드 캐스터오일, 스테아로일 마크로골 글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜 소르비탄 모노올리에이트, 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 고체 분산체.
  8. 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산체를 포함하는 약학 조성물.
  9. 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 고체 분산체를 포함하는 식품 조성물.
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