EP2755639A2 - Feste lösungen von polyphenolen - Google Patents

Feste lösungen von polyphenolen

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Publication number
EP2755639A2
EP2755639A2 EP12729035.1A EP12729035A EP2755639A2 EP 2755639 A2 EP2755639 A2 EP 2755639A2 EP 12729035 A EP12729035 A EP 12729035A EP 2755639 A2 EP2755639 A2 EP 2755639A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
solid solutions
polyphenols
derivatives
solid
resveratrol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP12729035.1A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jochen Kalbe
Olaf Hansen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
2Lution GmbH
Original Assignee
2Lution GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 2Lution GmbH filed Critical 2Lution GmbH
Priority to EP12729035.1A priority Critical patent/EP2755639A2/de
Publication of EP2755639A2 publication Critical patent/EP2755639A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
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    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
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    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
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    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/87—Vitaceae or Ampelidaceae (Vine or Grape family), e.g. wine grapes, muscadine or peppervine

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of solid solutions of polyphenols and derivatives thereof in a carrier material, the solid solutions of poly phenols obtainable by this process and their use as medicaments, cosmetics and dietary supplements, in particular for use in the prevention and treatment of cancers, coronary Heart diseases, vascular diseases, in particular cardiovascular diseases, metabolic diseases, neurodegenerative diseases as well as aging and cellular degeneration processes (anti-aging).
  • the invention also solid solutions of resverotrol, curcumin and resverotrol or curcumin-halfigen extracts in a carrier material.
  • the class of polyphenols is a collective name for aromatic compounds containing two or more phenolic hydroxyl groups or phenol and phenol ether groups in the molecule. Polyphenols can in turn belong to different substance classes. Polyphenols are widespread in nature and occur there as free or etherified polyphenols. Many polyphenolic compounds are also included in the group of phytochemicals.
  • polyphenols as bioactive substances in plants mainly functions as dyes, flavors, tannins and as protective mechanisms against pest infestation, for example, or UV damage (transmitter molecules, pheromones, feeding defense, etc.), as well as antioxidants, fungicides or antimicrobial [bactericidal , antibacterial) agents too.
  • polyphenols are basic building blocks of important biopolymers such as lignin or suberin.
  • polyphenols originate or are obtained predominantly from natural sources, for example by extraction and purification from the polyphenol-containing plant constituents, these are often in the form of mixtures of various plant constituents, from which the concrete individual compounds can be extracted and isolated by further purification steps such mixtures are usually so-called plant extracts or natural extracts.
  • polyphenols also includes natural or artificial polyphenol mixtures, in particular extracts such as natural product or plant extracts containing such polyphenols.
  • polyphenols are considered beneficial to health and are used both as cosmetic and pharmaceutical agents or as dietary supplements.
  • Numerous polyphenols for example, their antioxidant, anti-inflammatory and anti-carcinogenic effect are known.
  • Flavonoids and anthocyanins protect body cells against free radicals and slow down cell oxidation and thus have an advantageous effect on cellular and aging-related degeneration processes (anti-aging, life-prolonging function). Further positive effects are evident, for example, in the Reduction of plaque formation In the blood vessels, and thus in a preventive effect against coronary heart disease and vascular, in particular cardiovascular diseases such as, arteriosclerosis,
  • beneficial effects of polyphenols in the prevention and treatment of neurodegenerative diseases such.
  • WO 2006/076681 A2 describes positive effects of compounds from the substance classes of flovones, silibens, flavanones, isoflavanones, catechins, chalcones, tannins and anthocyanldins on sirtuin activation and thus in the treatment of neurodegenerative diseases.
  • compositions and dietary supplements are known in which the natural substances from the group of polyphenols are selected.
  • CN 1 65091 1 are customary pharmaceutical formulations containing the polyphenols esveratrol (stiibenoid) and ginko extract and their use in the field of cardiovascular and cerebrovascular diseases and in dementia.
  • WO 98/809533 A1 and WO 97/36497 A2 are cocoa extracts enriched with cocoa polyphenols, in particular with procyanidines, and their preparation, in which connection reference is also made to numerous of the abovementioned positive effects of these polyphenols.
  • WO 2008/1 34648 A2 relates to polyphenol-enriched cocoa products, wherein herein an enrichment with polyphenols from the Group of silibene as in particular with the stilbenoid resveratrol is the subject of the invention,
  • US 201 0/0255088 discloses a combination preparation in which a low-melting capsule of chocolate for sublingual administration is chosen as the preferred form for an active ingredient combination of poorly soluble aspirin and resveratrol. The improved bioavailability is then achieved by the sublingual administration,
  • WO 2009/08901 1 A2 describes liquid and semi-solid Resveratroi formulations (for example creams, emulsions, gel formulations).
  • the crystalline, sparingly soluble resveratrol is dissolved with polymers such as polyvinylpyrrolidone (PVP) and emulsified by means such as stabilized surfactants or phospholipids, whereby a reduction of the precipitation Nelgung and recrystallization and thus an improvement in the solubility of the resveratrol is achieved in the liquid formulation,
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • WO 2006/076681 A2 already mentioned above, mentions conventional formulations, such as in particular fast-melting tablets, gel formulations or nanoparticles, as suitable application forms. With regard to the improvement of bioavailability, the application of physical techniques such as electrotransport or
  • the particle size of the crystalline resveratrol is reduced by wet grinding and the milled resveratrol crystal particles are stabilized with a protective colloid such as gelatin or modified starch.
  • a protective colloid such as gelatin or modified starch.
  • Application forms are described as aqueous suspensions and conventional administration forms such as powders, beads or granules.
  • the resveratrol crystal particles and the protective colloid are present in the powder formulations in the form of physical mixtures (solid dispersions).
  • the crystalline resveratrol particles are present with a gelatin coating or embedded in gelatin.
  • a solid solution in which not only the carrier material but also the active substance such as resveratrol or curcumin per se is in the form of a solid solution is not disclosed herein.
  • the inventors of the present invention have surprisingly found that polyphenols in the form of a solid solution in a carrier material as an application form have a significantly increased water solubility and an improved bioavailability.
  • DE 1 001 3289 A1 describes solid solutions of the active ingredient torasemide, in which thermoplastic synthetic polymers, cellulose derivatives, polyethylene glycols, modified starches, sugar alcohols and natural binders such as gelatin or vegetable polymers can be used as carrier material. Solid solutions of polyphenols, in particular resveratrol and curcumin are not described herein
  • WO 201 0/1 02245 A1 mentions the possibility of improving the bioavailability of resveratrol by providing it in the form of solid dispersions.
  • the carrier material mentioned is exclusively N-vinylpyrrolidone, in which the resveratrol is preferably in non-crystalline form. Solid solutions in gelatin are not mentioned
  • solid dispersions in contrast to solid solutions, solid dispersions have undissolved or particulate (crystalline) constituents.
  • dispersions are a mixture of at least two substances that do not or hardly dissolve or chemically bond with each other. These may be suspensions or emulsions, but by definition no solutions,
  • DE 3914170 C1 and EP 0227050 Bl describe lozenges in which active pharmaceutical ingredients or else plant extracts or herbal active substances, such as, for example, Glycyrrhizin or arnica extract dissolved in an aqueous gelatin suspension and then solidify.
  • the object of these documents is to provide an improved process with high dosing accuracy for the preparation of uniform, symmetrical gelatine pastilles.
  • a possible influence on the solubility or bioavailability of the ingredients used or even on polyphenols is not mentioned herein.
  • gelatin lozenges obtainable by the described processes form solid solutions or that they can be obtained by such a process. Only gelatin lozenges which may contain liquorice or nicotine exciracts are disclosed herein.
  • lozenge formulations in particular based on vegetable carrier materials such.
  • B. based on gum arabic, tragacanth or on the basis of gelatin are the subject of the publications DE 441 5999 AI, DE 201 0281 7 U l and US 5,633,005.
  • the pastilles described therein are referred to as "solid solutions.”
  • DE 441 5999 A1 merely discloses the suitability of such pastilles for the formulation of active compounds from the group of antacids and US Pat. No.
  • the flavonoid polymer-Rezepturassen may be in liquid, semi-solid and solid form in which the flavonoids are stabilized by the proteinogenic polymer carrier, solid formulations, which are also referred to as "solid solutions", but in the significant process of the In principle, herein only recipe masses are used with a high solvent content and in particular the flavonoids are introduced into the carrier material in dissolved form or transferred in the recipe mass, for example by salt formation in a soluble form before the recipe mass is solidified, the high solvent content to solidify the recipe mass by consuming drying methods such as in particular by spray or freeze-drying again, however, this additional step of drying is, for example, in terms of ö more economical process management disadvantageous.
  • a freeze-dried pellet is characterized by a porous, network-like structure due to the process, as described in a further patent DE 4201 1 72 C 1 of the same patent owner.
  • a conventional drying process is carried out following the cryopelletting, only bulky granules can be obtained.
  • Spray-dried products are available only in powder form. Powdered or granular compositions must then additionally be converted into suitable administration forms such as hard gelatin capsules, compressed tablets or the like for administration. Solid solutions Can not be obtained in the form of large-sized one-piece shaped body for administration as a single dose.
  • the object of the present invention was thus to provide a new, improved method for providing suitable administration systems and administration forms for polyphenols, in particular for sparingly soluble, crystalline polyphenol compounds, wherein the polyphenols have increased water solubility and improved bioavailability.
  • polyphenols (or the equivalently used term “pol phenol compound”) comprises natural, synthetic and semi-synthetic aromatic compounds which contain two or more phenolic hydroxyl groups or phenol or phenol ether groups in the molecule contain . Accordingly, in particular those compounds are included which, in their structural formula, have at least one structural element of the formula (1) wherein R 1 and R 2 are the same and have the meaning of hydroxy (-OH), or wherein R !
  • At least one of the substituents R 'or R 2 may be derivatized and for example via a glycosidic bond with a sugar residue in the form of a glycoside, as described below, or as an ester, a sulfate or in the form of a Salt present.
  • polyphenols encompasses, in particular, natural polyphenols, in particular the polyphenols, which are widespread in nature and can occur as free or etherified polyphenols, as well as those which are included in the group of phytochemicals.
  • polyhenols encompasses both monomeric and oligomeric (dimeric, trimeric, tetrameric, etc.) Polyphenoics, as well as extracts, in particular natural product extracts and plant extracts, which contain at least one of the polyphenol compounds according to the invention or derivatives thereof,
  • the polyphenols according to the invention may belong to different substance classes, such as in particular the substance classes comprising alkali earths such.
  • the substance classes comprising alkali earths such.
  • the polyphenols are preferably selected from the groups comprising alkaloids, plant dyes, anthocyanins, anthocyanidins, proanthocyanidins (in particular oligomeric proanthocyanidins), procyanidins, chalcones, flavonoids "isoflavonoids, stilbenoids” gallates and tannins, and derivatives thereof.
  • the polyphenol compounds are selected from the group comprising plant dyes, especially water-insoluble plant dyes »and anthocyanins» oligomeric proanthocyanidins, flavonoids, isoflavonoids and stilbenoids, as well as their derivatives.
  • polyphenols from the group of water-insoluble plant dyes and from the group of stilbenoids and their derivatives.
  • sirtuin-activating action preference is given to those polyphenol compounds which have a sirtuin-activating action and, correspondingly, an increase in the activity or protein levels of sirtuin (SIRT-1 to SIRT-7), in particular sirtuin-1 (SIRTI) or sirtuin -2 (Sir2), effect in the organism.
  • SIRT-1 to SIRT-7 sirtuin-1
  • Sir2 sirtuin-2
  • Sirtuins regulate cell defense against DNA damage and biological stress, whereby sirtuins, in particular SIRT-1, have a positive regulatory function on cell health and associated diseases.
  • Polyphenol compounds which have an advantageous effect on sirtuin activity are in particular selected from the groups of flavones, silibens and stilbenoids, flavanones, isofiavone catechins, chalcones, tannins and anthocyanidins or derivatives thereof,
  • the polyphenol compounds from one or more of the abovementioned classes of substances include in particular compounds such as resveratrol, curcumin, piceatannol, butein, luteolin, 3,6,3 ', 4'-tetrahydroxyfalone, apigenin, orin quercetin, rutin , Kaempferol, Myricetin, Isorhamnetin, Fisefin, Catechin, Gallocatechin, Epicatechin, Epigailocatechingallat, Hesperidin, Hesperetin, Naringin, Naringenin, Eriodictyol, Taxifolin »Genistein, Daidzein, Licoricidin.
  • compounds such as resveratrol, curcumin, piceatannol, butein, luteolin, 3,6,3 ', 4'-tetrahydroxyfalone, apigenin, orin quercetin, rutin , Kaempferol, Myricetin, Isorhamnetin,
  • Preferred sirtuin-activating polyphenols include in particular resveratrol, butein, piceatannol, isoliquiritlgenin, flsetin, luteolin, 3, 6, 3 ', 4'-tetrahydroxyfalsone, quercetin and derivatives thereof (in particular the resveratrol and piceatannol glycosides Piceid and astringin),
  • resveratrol, piceatannol, quercetin and curcumin preference is given to resveratrol, piceatannol and curcumin
  • preference being given to resveratrol and curcumin, and also derivatives thereof in particular the resveratrol and piceatannol glycosides Piceid and Astringin
  • Extracts for the purposes of the present invention relate to polyphenol-containing extracts, in particular plant extracts or natural extracts which contain at least one of the polyphenol compounds or their derivatives according to the invention.
  • polyphenol-containing extracts include in particular extracts from grapes such as grapes, grape seeds -, grapevine or berry extracts (eg Vineafrol®, Vineatrol®20, Vineatrol®30 etc.), cocoa extracts, turmeric extract, tea extracts (eg green tea or black tea extracts, eg Teavigo® ), Extracts from olives, olive leaves or olive oil (eg Polyphen-Oil TM, OieaSelect TM, Hytolive®, Hidrox® and other commercially available products and other polyphenolic plant extracts,
  • extracts from grapes, grape seeds or grape vines eg, Vineafrol®, Vineatro! ® 20, Vineatrol® 30
  • turmeric extracts eg, Vineafrol®, Vineatro! ® 20, Vineatrol® 30
  • Vineatrol extracts have a composition of about 1 0 to 40% (preferably 20 to 30%) resveratrol monomers and oligomers, ca, 2 to 8% (preferably ca, 5%) trans resveratrol and ca. 2 to 8% (preferably ca, 5%) Epsilon-Viniferln on.
  • very particular preference is given to solid solutions in which the polyp enols and their derivatives are selected from Resveratro! and curcumin and derivatives thereof, as well as extracts of grapes, grape seeds, grapevine extract and turmeric extract,
  • derivatives of the polyphenols according to the invention or polyphenol! Compounds, in particular their glycosides, esters, sulfates and salts or complexes,
  • Ether derivatives are by definition encompassed by the term "polyphenols" according to the invention.
  • glycosides are selected from the group of glycosides, These have an oxygen radical attached to a sugar residue (-0- sugar residue), preferably in the form of a so-called glycosidic bond (O-glycosidic bond),
  • a glycosidic bond therein denotes the chemical bond between the anomeric Carbon atom of the sugar residue (glycon) and the heteroatom of an aglycone, corresponding to the oxygen atom through which the sugar moiety is attached to the main body »wherein the bridge oxygen atom comes from the alcohol or phenol function (or ether function) of the main body (aglycone), respectively
  • glycosides compounds which contain such a glycosidic bond are termed glycosides.
  • the aldehyde function of the aldoses eg, glucose
  • the ketofunction of the ketoses eg, fructose
  • the aldehyde function of the aldoses eg, glucose
  • the ketofunction of the ketoses eg, fructose
  • the condensation product of an aldehyde or ketone eg in F orm of the cyclic Haibacetais] and one or two alcohols to form the Vollacetals.
  • Preferred glycosidically bound sugar residues are selected from an oxygen (O-glycosidic) bonded to the phenyl nucleus Sugars and sugar acids, particularly preferred sugar residues are glucose (to form glucosides) and glucuronic acid (to form glucuronides),
  • polyphenol derivatives according to the invention are glycosides of resveratrol and piceatannol, in particular the glucosides Piceid and Astringin
  • Salts of the polyphenols of the invention relate in particular to pharmaceutically acceptable salts which are used with pharmaceutically acceptable bases "such as, for. Salts with alkali or alkaline earth hydroxides, such as NaOH, KOH, Ca (OH) 2 , Mg (OH) 2 , ammonium hydroxide, etc. , Amine compounds, such as ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, 2-amino-2-methyl-propanoi- (II), 2-amino-2-methylpropanediol (1,3) , 2-amino-2-hydroxyl-methyl-propane! Ol (1,3) (TRIS) etc carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, blcarbonate etc.
  • pharmaceutically acceptable bases such as, for. Salts with alkali or alkaline earth hydroxides, such as NaOH, KOH, Ca (
  • particularly preferred polyphenolic compounds are selected from resveratrol and derivatives thereof, as well as from curcumin and derivatives thereof or from extracts containing them,
  • Resveratrol occurs as a trans and cis isomer:
  • trans-resveratrol cis-esveratrol where the trans form is the more stable isomer.
  • Further designations are 3,4,5-stiloenol, trans-3,5,4-trichloroxystilbene ( ⁇ ) -5- ( ⁇ ⁇
  • resveratrol may be in monomeric or oligomeric (especially dimeric, trimeric tetramerer, etc.) form.
  • resveratrol encompasses the trans- and cis-configuration " monomeric and oligomeric forms and mixtures thereof, with trans-esveratrol being preferred.
  • Oligomeric resveratrol compounds include in particular:
  • Very particularly preferred oligomeric resveratrol compounds are the dimeric viniferins, such as epsilon-viniferin and iso-epsilon-viniferin.
  • esveratrol also preferably occurs in the form of the glycoside derivative such as 3-.beta.-D-glucopyranoside, also referred to as trans-piceide, in which the glycosidically linked sugar moiety is glucose and such resveratrol-glycoside derivatives (resveratrol-glucosides) the formula:
  • polyphenoi from the group of Stllbenoide is Piceatannoi
  • Resveratrol is known for its antioxidant properties, its anti-carcinogenic effects and for its positive effects in the treatment of atherosclerosis, hyperlipidemia, coronary heart disease, vascular diseases, especially cardiovascular diseases.
  • vascular diseases vascular diseases, metabolic diseases such as diabetes, neurodegenerative diseases, aging-related and cellular degeneration processes, inflammatory processes, skin diseases (eg dermatitis), etc.
  • Esveratrol is particularly suitable for use in the prevention and treatment of aging-related and cellular degeneration processes, for example in the case of cell damage due to toxic or free-radical influences and thus in the prevention and treatment of cancers, as well as in the area of anti-aging (life-prolonging function ).
  • Piceatannol also develops a positive effect in these areas and is thus suitable for the corresponding use
  • resveratrol (as well as piceatannol) can be used both in crystalline (also co-crystalline) and in amorphous (also polyamorphic) form,
  • curcumin is a natural, sparingly soluble in water plant dye, which occurs especially in the goldenseal Curcuma longa (curcumin), curcumin is also synthetically produced, curcumin has in addition to its coloring properties also over flavoring and flavoring properties and is therefore an essential component of curry powder,
  • Curcumin belongs to the group of curcuminoids, a group of substituted bis (hydroxycinnamoly) -methane dyes, in particular curcumin, and derivatives thereof, such as desmethoxycurcumenine and bis-demethoxycurcumin:
  • the solubility in particular the solubility in water, aqueous solutions or physiological media of pharmaceutical active substances is a fundamental prerequisite for their bioavailability, in particular in the case of oral or parenteral administration.
  • the dissolution rate may be the rate-limiting step for the subsequent absorption of poorly soluble drugs, which often have problems in terms of their Biover Berggbarkelt particularly for poorly soluble active "and drugs.
  • At a low dissolution rate correspondingly low amounts of active ingredient are available for cellular absorption and, as a result, only a partial absorption of the applied dose of active ingredient occurs while unresolved portions are excreted again unused.
  • Active ingredients are presented in suitable carrier formulations and application forms which are generally well known.
  • Solid solutions can in principle by melting or by solution process with subsequent coprecipitation of drug and carrier maferia! as well as by combining the two methods.
  • Freeze-drying, spray-drying and vacuum drying are suitable as methods for precipitation from a solution, an essential prerequisite being the choice of suitable solvents for pharmaceutical substances and adjuvants.
  • melt-embedding methods preferred in the present invention are much simpler and more economical to carry out.
  • Known melt embedding processes include rapid supercooling of a melt by melt solidification, spray solidification and hot spin milling, and extrusion processes (eg, melt extrusion). Methods of melt extrusion are characterized by a low temperature load of the materials used. Spray hardening processes are characterized by a high dosing accuracy, which makes them particularly advantageous for the economical production of pharmaceutical products.
  • the drug is molecularly dispersed in a carrier material! or binder.
  • a carrier material or binder.
  • readily soluble hydrophilic carrier materials a strong increase in the dissolution rate of the drug can thus be achieved since the molecular distribution in the carrier already provides the active ingredient dissolved and can be readily released on contact with the dissolution medium.
  • the dissolution rate is determined by the hydrophilic carrier and the incorporated molecular disperse active ingredient has a higher thermodynamic solubility than all its crystalline forms due to the omission of the enthalpy of fusion during the dissolution process.
  • Solid solutions can be formed both with crystalline and with amorphous supports and with binders such as, for example, from DE 1 001 3289 A1, since it acts in the solid state Support as a solid solvent for the drug molecules,
  • binders such as, for example, from DE 1 001 3289 A1
  • the drug is either incorporated into the crystal lattice or located in the space between the lattice molecules of the carrier material.
  • substitution-wise solid solutions or interstitial solid solutions When using amorphous support materials, one usually speaks of glassy solid solutions, which have the greatest similarity to liquid solutions due to their irregular structure.
  • Crystalline solid solutions are less preferred than glass-like or non-crystalline solid solutions in that "under certain circumstances strong lattice forces or strong binding forces between the dissolved active substance molecules and the lattice molecules can occur " which preclude rapid dissolution of the carrier or rapid release of the drug
  • Another advantage of solid solutions as application forms for poorly soluble, especially crystalline active ingredients can also be seen in the fact that frequently occurring recrystallization is reduced during storage, by the drug drug solution in the carrier material are immobilized and separated in the carrier material before and due to the associated lack of molecular mobility prevents recrystallization,
  • solid dispersion and “solid suspension” are also known from the prior art.
  • solid dispersion usually denotes the generic term for the two different application forms “solid suspension” and “solid solution”,
  • Solid suspensions differ from the solid solutions described above in that, in such systems, the active agent is usually still particulate in crystalline or in the form of amorphous particles embedded in the carrier material, whereby the above-mentioned disadvantages of particulate systems remain targeted production of solid suspensions, the introduction of the drug into the carrier material by melting the carrier is far below the melting point of the drug, wherein the drug does not dissolve in the melt of the carrier and remain size and crystallinity of the drug.
  • this process usually involves a physical change of the active ingredient in the form of a Change in the crystal form, for example, by the appearance of metastable crystal forms and amorphous suspended drug components.
  • the inventive method is characterized in that in a 30 - 205 ° C warm liquid or semi-solid solution or suspension of a carrier material at least one polyphenol or derivative thereof and optionally further carrier materials, active ingredients and / or adjuvants are mixed and the thus available
  • the resulting formulation mass is preferably converted into the desired form by cooling down to room temperature by suitable methods such as, for example, spraying, extruding or pouring into molds or shaping powder trays. Such methods of shaping are known in principle.
  • the molten liquid or semi-solid solution or suspensions of the support material is molten in the 30 to 205 ° C. so that, in principle, the process is carried out using a 30-205 ° C. melt of the support material
  • the temperature of the solution, suspensions or melt of the carrier material is to be chosen in principle depending on the carrier material used. For example, when using Sparmateriallen based on natural polysaccharides such as gelatin, particularly when using temperatures of 30-80 ° C, preferably chosen between 40 and 70 C C, more preferably between 45 and 60 ° C.
  • temperatures between 40 and 80 ° C preferably between 50 and 70 ° C are preferably selected.
  • temperatures between 1 60 and 205 ° C are preferably selected.
  • polyvinylpyrrolidone and Polyethylengiycolen (PEG's) are preferably temperatures between 40 and 1 70 ° C chosen.
  • melting point-lowering auxiliaries are known to the person skilled in the art, Giycerin is preferably used here. However, small quantities of solvents such as water, ethanol etc. be used. Preferred is a melting temperature of 30 to 1 40 ° C, more preferably 30 to 1 00 ° C.
  • liquid or r " solid solution or suspensions or melt is characterized in particular by their flowability or pourability, whereby the possibility of molding according to one of the methods of the invention" In particular the casting in suitable forms, is possible.
  • the Poiyphenol- compounds are mixed in solid or in crystalline form in the molten carrier material.
  • a dissolution or dissolution is not required and usually not provided for.
  • Cooling to room temperature in the context of the present invention means a cooling to a temperature below 26 ° C, preferably between 1 7 and 25 ° C, preferably between 1 9 and 21 ° C., The cooling can be either using an active cooling with conventional coolants be done or simply by standing or, storage of the molded recipe mass until it reaches a temperature equalization to ambient or room temperature.
  • the adjuvant particularly preferred according to the invention is not glycerol as organic solvent in this Meaning is understood. Particular preference is given to working without the addition of organic solvents to the recipe mass.
  • the consistency, softness and elasticity of the available solid solutions have an advantageous effect and, as mentioned above, can have a desired melting point-lowering effect. Accordingly, it is preferred to use recipe masses with a water content of> 3% by weight and ⁇ 20 wt .-%, preferably from 5 to 1 wt .-% to use, particularly preferred are recipe masses having a water content below 1 5 wt.% As in particular having a water content of 5 to 1 5 wt -.%.
  • water is added as solvent to the recipe mass, preferably not more than 20% by weight, preferably up to a maximum of 1.5% by weight, of water is added. This is particularly preferred when using support materials based on natural polymers such as in particular plant polysaccharides or so-called plant gums such. Gum arabic.
  • the auxiliaries used which can be used in the form of water-containing preparations or aqueous formulations or aqueous solutions, and thus also remain in the solidified solid solutions due to the lack of a drying step.
  • the Glycerol which is particularly preferred according to the invention, can be used as plasticizer and melting point-lowering auxiliary and is preferably added in the form of an 85% Giycerin solution with a corresponding water content of 15% by weight.
  • the recipe masses may contain up to 1 5 wt .-%, preferably> 3 to ⁇ 1 5 wt -%, more preferably 5 to 1 4 wt .-% water, this is particularly preferred Use of support materials based on natural polymers such as in particular gelatin.
  • the water fractions preferred according to the invention can also be obtained by suitable measures of rewetting or setting the moisture content of the solidified solid solutions. This can be done in principle by known methods for air conditioning or humidity adjustment, such as by storage under suitable, climate-controlled environmental conditions z. a relative humidity between 20 - 95%.
  • a recipe mass which contains at least 23% by weight, preferably> 30% by weight, more preferably> 50% by weight, more preferably> 60% by weight, of glycerol (when an 85% glycerol solution is used in this case the water content already charged).
  • glycerol when an 85% glycerol solution results accordingly a recipe mass with at least 23% by weight of glycerol and 4% by weight of water, preferably> 30% by weight of glycerol and> 5% by weight of water, more preferably> 50% by weight of glycerol and> 8.8% by weight.
  • % Water more preferably> 60% by weight glycerol and> 1 0.6% by weight water,
  • the weight ratio of carrier material to glycerol, preferably of gelatin to glycerol, in the formulation mass is ⁇ 1, preferably ⁇ 1, more preferably ⁇ 0.75, even more preferably ⁇ 0.5.
  • the proportion by weight of glycerol is greater than that of the carrier material (preferably gelatin).
  • the carrier materials of the solid solutions are selected from known binders as mentioned for example in DE 1 001 3289A1 and which are hereby fully included in the disclosure, natural polymers, modified natural and semi-synthetic polymers, sugar alcohols and synthetic polymers .
  • hydrophilic i. water-wettable carrier materials which are at least partially soluble or swellable in aqueous systems
  • Support materials from the group of natural polymers include in particular so-called structure-forming hydrocolloids, ie partially water-soluble or water-swellable natural structure-forming polymers such as structure-forming hydrocolloids from the groups of protein-based hydrocolloids, polysaccharides and / or glucosaminoglycans,
  • Support materials selected from the group of polysaccharides include, for example: the group of so-called plant gums comprising in particular agar-agar, gellan, guar gum, guar gum, gum arabic, locust bean gum, karaya, tara gum, tragacanth xanthan gum etc.
  • alginic acid and alginates especially sodium alginate or calcium alginate or mixtures thereof (alginic acid and alginates may also be included in the group of plant gums), galactomannan, carrageenan, pectins, natural starches such as corn starch, potato starch, tapioca starch, starch from arrowroot or katakuri (Japanese canine tooth) or sago, dextrans, dextrin, maltodextrins, chitosan, glucans such as ⁇ -1,3-glucan or ⁇ -1,4-glucan, cellulose, etc.
  • Preferred polysaccharides are alginates, pectins, guar gum, agar agar, gum arabic, galactomannan, xanthan and natural starches. Particularly preferred is gum arabic.
  • Glucosaminoglycans include, for example, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, eratan sulfate, heparan sulfate, heparin, etc.
  • Support materials from the group of semi-synthetic or modified natural polymers include, for. Polylactides or polylactic acids (PLA), polyglycolic acid (PGA), polycaprolactones (PCL), polyhydroxonone (PDO), polylactide-co-glycolide (PLGA), polytrimethylene carbonate, cellulose ethers, synthetic cellulose derivatives such as alkylcelluloses such as, B. Methylcellulose or ethylcellulose, hydroxyalkylcelluloses such. Hydroxypropylcellulose, hydroxyalkyl-alkylcelluloses, e.g.
  • B Celluloseacetatphthalathat and modified starches or starch degradation products such.
  • Support materials from the group of synthetic polymers include thermoplastic compounds and z.
  • the support materials are preferably selected from the group of natural polymers, in particular from the group of proteinogenic polymers and from vegetable polymers such as in particular from the group of polysaccharides (in particular plant gums) and from the group of semi-synthetic and modified natural polymers.
  • the carrier materials are particularly preferably selected from the group comprising gelatin, gum arabic, guar gum, alginates, tragacanth, xanthan, celluloses and cellulose derivatives, and starch and starch derivatives or in each case mixtures thereof.
  • carrier materials are gelatin and gum arabic, most preferably the carrier material is gelatin.
  • Particularly preferred according to the invention is a process for preparing solid solutions of polyphenols and derivatives thereof in a carrier material, comprising the steps:
  • step b) shaping the recipe mass obtained from step b) by suitable methods such.
  • the suitable processes for shaping the recipe mass designated in step c) include, in principle, known processes such as pouring (pouring) into suitable molds, spraying, extrusion, spinning processes such as hot-melt spinning, etc. Corresponding methods are known to a person skilled in the art.
  • the shaping preferably takes place by filling into suitable molds, in particular in hollow molds or in so-called powder trays (for example from starch). Corresponding methods are known in particular from pastille production.
  • the recipe mass can either be filled directly into the desired final packaging, for example in binder form and solidified therein, or removed from the chosen mold after solidification and the solid solution thus obtained may optionally be subjected to an aftertreatment such as cleaning (removal of powder residues) the Pulverhorden), grinding, Rondieren, waxing or oiling or overdrafting with brighteners and packaging.
  • the solidified moldings can also be subjected to the above-mentioned remoistening at this point.
  • the present invention also provides the solid solutions of polyphenols and derivatives thereof obtainable by the processes shown in a carrier material.
  • solid solution denotes solid or semi-solid (soft, elastic) storage-stable preparations of polyphenols in a carrier matrix.
  • the polyphenolysis according to the invention are preferably in the carrier material
  • the polyphenols according to the invention are present in the carrier material substantially non-crystalline,
  • these may also be dispersed in the form of amorphous agglomerates homogeneously in the carrier matrix, the size of such agglomerates preferably in the range ⁇ 1 ⁇ , preferably ⁇ 0.5 ⁇ m, more preferably ⁇ 0.2 ⁇ m, more preferably ⁇ 0.05 ⁇ m.
  • essentially non-crystalline means that ⁇ 5%, preferably ⁇ 2%, more preferably ⁇ 1%, particularly preferably ⁇ 0.5% of the polyphenols according to the invention are present in the solid solution in crystalline form or in the form of amorphous agglomerates,
  • Solid solutions in the sense of the present invention are characterized in that they are substantially free of particulate constituents, such as crystalline particles and / or amorphous agglomerates. Essentially free of such particulate constituents, the absence of such particles denotes a size of> 50
  • solid solutions in the sense of the present invention are characterized in that ⁇ 3%, preferably ⁇ 2%, more preferably ⁇ 1%, particularly preferably ⁇ 0.5%, particulate constituents, such as crystalline particles and / or amorphous agglomerates a particle size> 50 nm are contained therein,
  • the solid solutions according to the invention are free from polyphenols according to the invention in the form of crystalline or amorphous agglomerates (in particular those having a particle size> 50 nm),
  • particulate constituents such as crystalline fractions or amorphous agglomerates
  • X-ray diffraction X-ray diffraction, X-ray diffraction, X D
  • corresponding particulate components are detectable from a size of 50 nm, so that the method also for identifying and determining the inventively preferred Particle sizes and their proportions according to the invention in the solid solutions is suitable.
  • the polyphenols show no absorption bands in the X-ray diffraction pattern in the solid solutions in the X-ray structure analysis or, using the X-ray diffraction methods according to the invention, no absorption bands in the X-ray diffraction pattern / X-ray diffraction diagram,
  • the application form of the solid solution is particularly advantageous for these poorly soluble crystalline polyphenol compounds for pharmaceutical and cosmetic use and as a dietary supplement with high bioavailability to make effectively administered.
  • the subject of the present invention is also solid solutions of Resveratrol, curcumin or resveratrol- or curcumin-containing extracts in a Strommateriai, regardless of the specific composition of the solid solution or a specific manufacturing method, Accordingly, solid solutions of resveratrol, curcumin or resveratrol or curcumin-containing extracts with other known methods for Hersannon solid solutions are obtained, especially those in which a drying of the recipe mass is made, for example, when using recipe masses with higher solvent or, Water contents, Preference is given to such solid solutions as are obtainable by the process according to the invention. Also preferred are such solid solutions of resveratrol, curcumin or Resveratrol- or
  • Curcumin-containing extracts wherein the carrier material is gelatin or gum arabic.
  • Preferred embodiments of such gelatin or gelatin-glycerin compositions in particular include those as shown in the preceding ,
  • step a) preferably an aqueous solution or suspension of gum arabic is prepared (with respect to preferred water contents, reference is made to the above statements) and in step d) the Solidification by drying the molded recipe paste at temperatures between 30 and 70 ° C, preferably between 40 and 60 ° C.
  • solid solutions of resveratrol, curcumin or resveratrol or curcumin-containing extracts in the context of the present invention are characterized by the properties described above in connection with the solid solutions of polyphenols. In particular, these are distinguished by the above-described characteristics such as particle size, crystallinity the active ingredients and representability in the X - ray structure analysis, etc.
  • compositions of the invention comprise solid solutions of polyphenols and derivatives thereof, in particular of resveratrol, curcumin or resveratrol- or curcumin-containing extracts, in a carrier material which additionally comprises at least one further cosmetically and / or pharmaceutically active ingredient and / or at least one conventional ingredient pharmaceutical / cosmetic excipient.
  • a carrier material which additionally comprises at least one further cosmetically and / or pharmaceutically active ingredient and / or at least one conventional ingredient pharmaceutical / cosmetic excipient.
  • Further pharmaceutically or cosmetically active active substances are preferably selected from those which are suitable and intended for prevention or treatment in one of the indications according to the invention. Particularly preferred are, for example, additional active substances from the group comprising: active pharmaceutical ingredients such as
  • Anti-inflammatory drugs / anti-inflammatory drugs eg. Indomethacin, diclofenac, naproxen, ketoprofen, ibuprofen, flurbiprofen, saiicylic acid and derivatives such as acetylsalicylic acid (ASS), oxicame; Steroid hormones, e.g.
  • B betamethasone, dexamethasone, methylprednisolone, ethinylestradiol »medroergotamine, dihydroergotoxine; Agents for the treatment of inflammatory joint diseases and gout, z, B, benzbromarone, allopurinol; Active ingredients for the treatment of inflammatory bowel disease; anti-inflammatory agents; Venous therapeutics and agents for the treatment of heart diseases, e.g.
  • anticoagulants such as heparin preparations, coumarin derivatives, platelet aggregation inhibitors such as ASA or clopidogrel, vasoactive substances such as prostaglandins or herbal vein therapeutics such as horse chestnut extract, nitrates, beta-blockers or Caiclumkanalblocker etc. ; Flavones, flavonoids (for example, from cocoa), vitamins such as vitamin A, vitamin C, vitamin E, tocotrienols, alpha and gamma tocopherol, vitamin B l, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B 1 2, vitamin D3, vitamin K.
  • Particularly preferred active substances are selected from the agents for the treatment of inflammatory joint diseases, chronic inflammatory
  • Adjuvants include, for example, organic or inorganic adjunct materials commonly used for pharmaceutical purposes, especially for solid drug formulations, such as excipients (such as sucrose, starch, mannitol, sorbitol, lactose, glucose, cellulose, talc, calclium phosphate, calcium carbonate), disintegrants (e.g. Starch, hydrolyzed starch,
  • Carboxymethyl cellulose calcium salt of carboxymethylcylulose, hydroxypropyl starch, sodium glycol starch, sodium bicarbonate,
  • adjusting agents such as phospholipids, Lec ithin, surfactants, etc.
  • buffering agents such as phospholipids, Lec ithin, surfactants, etc.
  • wetting agents such as methylcellulose
  • gelling agents e.g., methylcellulose
  • shining agents coloring agents and / or flavoring agents (such as fruit flavors) and taste masking agents (such as cyclodextrins).
  • Preferred auxiliaries are melting point-lowering auxiliaries and plasticizers, in particular glycerol and glyceryl distearate, emulsifiers, in particular lecithin, flavorings, in particular fruit flavors, sweeteners, in particular sweeteners, such as acesulfame-K and sugar substitutes, such as maltitol, sorbitol, etc., and taste masking agents.
  • the invention further relates to solid solutions of poly phenols and derivatives thereof, in particular solid solutions of resveratrol, curcumin or resveratrol or curcumin-haitigen extracts, in a carrier material for use as a medicament and the use of such solid solutions for the preparation of a medicament,
  • the invention relates to solid solutions of poly phenols and derivatives thereof, in particular solid solutions of resveratrol, curcumin or resveratrol or curcumin-haitigen extracts, in a carrier material for use in the prevention and treatment of cancers, coronary heart disease, vascular diseases, in particular cardiogenic vascular diseases (such as cardio-protection, arteriosclerosis, thrombosis, vasoconstriction, atheroma formation, etc.), metabolic diseases (such as diabetes, obesity, obesity and weight management), inflammatory processes, especially inflammatory joint diseases (such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc.
  • vascular diseases in particular cardiogenic vascular diseases (such as cardio-protection, arteriosclerosis, thrombosis, vasoconstriction, atheroma formation, etc.)
  • metabolic diseases such as diabetes, obesity, obesity and weight management
  • inflammatory processes especially inflammatory joint diseases (such as osteoarthritis, rheumatoid
  • the prevention and treatment of cancers comprises the three main stages of carcinogenesis (tumor development): initiation, promotion and progression.
  • cancers includes in particular the following tumor types: adenocarcinoma, choroidal melanoma, acute leukemia, acoustic neuroma, ampoule carcinoma, anal carcinoma, astrocytomas, basalioma, pancreatic cancer, connective tissue tumor, bladder cancer, bronchial carcinoma, non-small cell lung carcinoma, breast cancer, Burkitt's lymphoma, Corpus carcinoma, CUP syndrome, Colon cancer »Small bowel cancer, small intestine tumors, ovarian cancer, endometrial carcinoma, ependymoma, epithelial cancers, Ewing tumors, gastrointestinal tumors, gall bladder cancer, bile carcinomas, uterine cancer, cervical cancer, glioblastomas, gynecological tumors, ear, nose and throat tumors, hematological neoplasms, hairy cell leukemia , Urethral cancer, skin cancer, brain tumors (gliomas), brain metastases
  • the invention also relates to combination preparations containing one or more of the solid solutions according to the invention and at least one further cosmetically or pharmaceutically active compound which is in particular a compound for the treatment of cancers, coronary heart diseases, vascular diseases, in particular cardiovascular diseases, Metabolic diseases (such as diabetes), inflammatory processes and neurodegenerative diseases and aging and cellular degeneration processes (such as dementia, Alzheimer's disease, Parkinson's, anti-aging etc.), And the associated symptoms,
  • the solid solutions according to the invention are very particularly preferred for the prevention and treatment of cancers, cardiovascular and vascular diseases and aging-related and cellular degeneration processes (dementia disorders,
  • solid solutions according to the invention and the combination preparations according to the invention are particularly suitable for use as medicaments! intended for oral administration.
  • Wavelength detector 31 0 nm
  • a polycrystalline sample (eg, a powder) is irradiated with a narrow beam of Cu Ka X-rays.
  • the X-rays are diffracted at the crystal lattice of the examined substance and the diffraction intensity is measured as a function of the diffraction angle 2 ⁇ .
  • Crystalline samples show a diffraction pattern of many sharp lines that can be used like a fingerprint of the lattice structure, while amorphous materials give only a faint, broad curve,
  • the samples are usually used without any special pretreatment.
  • the samples are optionally easily ground before the measurement.
  • the X-ray diffraction image is acquired with the following instrumental parameters: Radiation: Cu Ka: 40 kV, 40 mA
  • Scan area at least 2-40
  • Time per measuring time 37 ⁇ 1 seconds (total measuring time approx., 1 0 min.)
  • the X-ray diffraction pattern of the test substance corresponds to that of the reference substance if the positions and relative intensities of the strong and medium bands within ⁇ 0, 1 0 ° (2 ⁇ ) are congruent under the same measurement conditions (otherwise ⁇ 0,20 0 (2 ⁇ )) and no additional peaks and no amorphous background compared to the reference substance appears,
  • the noise floor comprises at least 50 data points over a range that does not indicate peaks. It may occur on one or both sides of the peaks.
  • Manufacturer's game 1
  • Glycerin 85% corresponds to 580.0 g
  • Grapevine extract (Vineatrol 30) 33.3 g (4.2% by weight)
  • the gelatin is successively stirred and brought to the solution.
  • the vine extract, the glycerol distearate, the acesulfame potassium (acesulfame-K) and the wild berry flavor are stirred in succession until a homogeneous solution is formed.
  • the solid solution moldings obtainable in this way can either be solidified directly in the final packaging, for example in suitable blister packs, or can subsequently be removed from the mold and sent for further fabrication.
  • the dosage of drug administration via such shaped bodies in the use according to the invention can thus be regulated via the selected form and the active ingredient concentration used.
  • the solid solutions thus obtainable are particularly suitable for oral administration,
  • FIG. 2 shows the X-ray spectrogram of the solid solution according to Preparation Example 1.
  • Figures 2 and 3 show that the crystalline resveratrol used from the vine extract in the solid solution shows no absorption bands in the X-ray structure analysis and thus dissolved in the carrier material, without kristaliine or particulate portions (with a particle size> 50 nm) is present.
  • Glycerin 85% corresponds to 574.27 g
  • the resulting hot recipe mass is poured into plastic molds to 0.8 g heavy moldings and immediately by cooling (about 4 ° C) to room temperature and thus to
  • the solid solution moldings obtainable in this way can either be solidified directly in the final packaging, for example in suitable blister packs, or can subsequently be removed from the mold and sent for further fabrication. Depending on the configuration of the plastic mold so shaped body of the solid solutions can be obtained in the desired sizes and shapes.
  • Dosage of drug administration via such shaped bodies in the use according to the invention can thus be regulated via the selected form and the active ingredient concentration used.
  • the solid solutions thus obtainable are particularly suitable for oral administration.
  • FIG. 4 shows the X-ray spectrogram of the solid solution according to Preparation Example 2.
  • FIG. 5 shows the X-ray spectrogram of the trans-resveratrol from Cupsidatum Longa used in preparation example 2,
  • Figures 4 and 5 show that the crystalline trans-resveratrol from Cupsidatum Longo used in the solid solution shows no absorption bands in the X-ray structure analysis and thus dissolved in the support material, without crystalline or particulate portions (with a particle size> 50 nm).
  • Figure 6 shows the X-ray spectrograms of the solid solutions according to manufacture examples 1 and 2 and the resveratrol compounds used therein.
  • Production Example 3 shows the X-ray spectrograms of the solid solutions according to manufacture examples 1 and 2 and the resveratrol compounds used therein.
  • Sorbitol 1 40.0 g (6.4% by weight)
  • Aroma Currant 1 0.0 g (0.5% by weight)
  • the solid solution moldings obtainable in this way are in the form of pastilles and are subsequently freed of starch and treated superficially with an oil / wax gelling agent and the rest
  • Glycerin 85% corresponds to 1174.3 g
  • Grapevine extract (Vineatrol 30) 33.3 g (1, 8% by weight)
  • Curcumin extract (95%) 52.6 g (2.9% by weight)
  • shaped body of the solid solutions can be obtained in the desired sizes and shapes.
  • the Dosage of drug administration via such shaped bodies in the use according to the invention can thus be regulated via the chosen form and the active ingredient concentration used.
  • the solid solutions thus obtainable are particularly suitable for oral administration.
  • Illustration 1 schematic representation for the determination of S / N
  • Figure 3 X-ray spectrogram of resverafrol-containing extract
  • Figure 4 X-ray spectrogram of a solid solution of trans-

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung fester Lösungen von Polyphenolen und Derivaten davon in einem Trägermaterial.

Description

. ] _
FESTE LÖSUNGEN VON POLYPHE NOLE N
BESCHREIBUNG:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung fester Lösungen von Polyphenolen und Derivaten davon In einem Trägermaterial, die nach diesem Verfahren erhältlichen festen Lösungen von Poiyphenolen sowie deren Verwendung als Arzneimittel, kosmetisches Mittel und Nahrungsergänzungsmittel» insbesondere zur Verwendung in der Prävention und Behandlung von Krebserkrankungen, koronaren Herzerkrankungen, vaskulären Erkrankungen, insbesondere cardio-vaskulären Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen sowie alterungsbedingten und zellulären Degenerationsprozessen (Anti-Aging). Gegenstand der Erfindung sind außerdem feste Lösungen von Resverotrol, Curcumin und Resverotrol- oder Curcumin-halfigen Extrakten in einem Trägermaterial .
EINLEITUNG UND STAND DER TECHNIK
Bei der Substanzklasse der Polyphenole handelt es sich um eine Sammelbezeichnung für aromatische Verbindungen, die zwei oder mehr phenolische Hydroxy-Gruppen bzw. Phenol- und Phenolethergruppen im Molekül enthalten. Dabei können Polyphenole wiederum unterschiedlichen Stoffklassen angehören. Polyphenole sind in der Natur weitverbreitet und treten dort als freie oder veretherte Polyphenole auf. Viele Polyphenol- Verbindungen werden auch zur Gruppe der sekundären Pflanzenstoffe gerechnet.
Dabei kommen natürliche Polyphenole als bioaktive Substanzen in Pflanzen hauptsächlich Funktionen als Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Gerbstoffe (Tannine) sowie als Schutzmechanismen beispielsweise gegen Schädlingsbefall, oder UV-Schäden (Transmittermoleküle, Pheromone, Fraßabwehr usw. ), sowie ais Antioxidantien, Fungizide oder antimikrobielle [bakterizide, antibakterielle) Mittel zu. Weiterhin sind Polyphenole Grundbausteine wichtiger Biopolymere wie Lignin oder Suberin. Polyphenole können beispielsweise den folgenden Stoffklassen angehören : den Alkaloiden, Pflanzen- und Blütenfarbstoffen» Anthocya nen, Anthocyanidinen, Procyanidinen, Proanthocyanidinen, Leucoanthocya nidinen, Cumarinen , Chalkonen, Flavonoiden (Flavonen, Flavanonen, Fiavonolen), Isoflavonoiden» Gallaten, Stilbenoiden (Stilbenderivate wie z. B . Resveratrol), Catechinen, Tanninen, Benzoesäurederivaten (z . B . Vanillinsäure, Gallussäure, Protocatechusäure) oder Zimtsäurederivaten (z. B . Kaffeesäure, p- Cumorsäure) etc . .
Hohe Polyphenolgehalte finden sich beispielsweise in Apfelbeeren , Blättern und Trauben der Weinreben, Schale und Fruchtfleisch der Mangostanfrucht (Garcinio mangostana), im Saft des Granatapfels {Punlca granafum), in Ginkgo, Tee, Kakao, Oliven, Zistrosen, in Samen von Perilia {Periilo frutescens], in Chinesischer Zitronenmelisse oder in der Rinde von Pinien oder In Lärchenholz etc . .
Da Polyphenole überwiegend aus natürlichen Quellen stammen bzw. gewonnen werden, beispielsweise durch Extraktion und Aufreinigung aus den Polyphenol-haltigen Pflanzenbestandteilen, liegen diese häufig in Form von Mischungen verschiedener Pflanzeninhaltsstoffe vor, aus denen die konkreten Einzelverbindungen durch weitere Aufreinigungsschritte extrahiert und isoliert werden können , Bei derartigen Mischungen handelt es sich üblicherweise um sogenannte Pflanzenextrakte oder Naturstoffextrakte.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst daher der Begriff der Polyphenole auch natürliche oder künstliche Polyphenol-Mischungen, wie insbesondere Extrakte wie Naturstoff- oder Pflanzenextrakte, die solche Polyphenole enthalten .
Viele Polyphenole gelten als gesundheitsfördernd und werden sowohl als kosmetische sowie pharmazeutische Wirkstoffe oder als Nahrungsergänzungsmittel eingesetzt. Dabei sind von zahlreichen Polyphenolen beispielsweise deren antioxidative, entzündungshemmende und anti-cancerogene Wirkung bekannt. Flavonoide und Anthocyane schützen Körperzellen vor freien Radikalen und verlangsamen die Zelloxidation und wirken damit vorteilhaft bei zellulären und alterungsbedingten Degenerationsprozessen (Anti-Aging, lebensverlängernde Funktion) . Weitere positive Effekte zeigen sich beispielsweise in der Verminderung von Plaques-Bildung In den Blutgefäßen, und damit in einer präventiven Wirkung gegen koronare Herzerkrankungen und vaskuläre, Insbesondere cardio-vaskuläre Erkrankungen wie z.B, Arteriosklerose, Darüber hinaus wurden vorteilhafte Effekte von Polyphenolen in der Prävention und Behandlung von neurodegeneratlven Erkrankungen wie z. B. Demenzerkrankungen (z. B. Altersdemenz) oder Alzheimer-Erkrankungen beschrieben, Das antlmikrobielle und fungizide Potential von Polyphenolen wurde bereits vorstehend erwähnt. Weiterhin sind pharmakologische Wirkungen von Polyphenolen als Antibiotika, Immunsuppressiva, Enzym- Inhibitoren» Rezeptor- Antagonisten und -Agonisten, als Toxine sowie als antltumorale und antivirale Mittel bekannt.
In der WO 2006/076681 A2 werden beispielsweise positive Effekte von Verbindungen aus den Stoffklassen der Flovone, Silibene, Flavanone» Isoflavanone, Catechine, Chalcone, Tannine und Anthocyanldine auf die Sirtuin-Aktivierung und damit in der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen beschrieben .
Aus der WO 2007/039262 AI sind pharmazeutische Naturstoff» Zusammensetzungen und Nahrungsergänzungsmittel bekannt, worin die Naturstoffe aus der Gruppe der Polyphenole ausgewählt sind.
Gegenstand der CN 1 65091 1 sind übliche pharmazeutische Formulierungen enthaltend die Polyphenole esveratrol (Stiibenoid) und Ginko Extrakt sowie deren Anwendung im Bereich der cardio-vaskulären und cerebro- vaskulären Erkrankungen sowie bei Demenzerkrankungen.
Die Verwendung von Polyphenol- reichen, insbesondere Resveratrol- reichen Weinrebenextrakten als Nahrungsergänzungsmittel sowie dessen vorteilhafte Effekte bei erektiler Dysfunktion ist Gegenstand der US 2008/1 81 55.
Gegenstand der WO 98/809533 AI und WO 97/36497 A2 sind mit Kakao-Polyphenolen, insbesondere mit Procyanidinen, angereicherte Kakaoextrakte sowie deren Herstellung, wobei in diesem Zusammenhang auch auf zahlreiche der vorstehend genannten positiven Effekte dieser Polyphenole verwiesen wird .
Auch die WO 2008/1 34648 A2 betrifft Polyphenol-angereicherte Kakaoprodukte, wobei hierin eine Anreicherung mit Polyphenolen aus der Gruppe der Silibene wie insbesondere mit dem Stilbenoid Resveratrol Gegenstand der Erfindung ist,
Auf die anti-oxidativen und anti-entzündlichen Eigenschaften des Polyphenols Curcumin bzw, von Curcuma-Extrakten weist der Interneteintrag h tt : // 1 u r me ri ς ext rg ς† . c o m/ hin,
Darüber hinaus berichten unnumakkara et al . in „Curcumin and Colorectal Cancer: Add Spiee to Your Life" (Current Colorectal Cancer Reports 2009» Vol. 5, Nr. 1 , 5- 1 4) über die anti-cancerogene Wirkung von Curcumin bzw. Curcuma-Extrakt bei Colon-Carcinomen .
Um die aktiven Polyphenole bzw, Poiyphenol-haitigen Extrakte für die pharmazeutische oder kosmetische Verabreichung verfügbar zu machen, besteht insbesondere die Notwendigkeit» eine geeignete Applikationsform zu finden , Dabei spielt insbesondere die Freisetzbarkeit, Löslichkeit, Permeabilität und damit die Bioverfügbarkeit der zu verabreichenden Polyphenole eine maßgebliche Rolle,
Aus dem Stand der Technik sind Verfahren oder Applikationsformen bekannt, die die Bereitstellung und Verabreichung schwerlöslicher Polyphenole wie insbesondere von schwerlöslichem Resveratrol verbessern und damit dessen Bioverfügbarkeit erhöhen,
So offenbart beispielsweise die US 201 0/0255088 ein Kombinationspräparat, worin als Appiikatlonsform für eine Wirkstoffkombination von schwerlöslichem Aspirin und Resveratrol eine leichtschmelzende Kapsel aus Schokolade zur sublingualen Verabreichung gewählt wird , Die verbesserte Bioverfügbarkeit wird danach durch die sublinguale Verabreichung erzielt,
in der WO 2002/072591 A2 wird eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit erzielt, indem das Resveratrol in Form eines lipophilen Phospholipid- omplexes verabreicht wird, der im Gastrointestlnalbereich aufgrund seiner erhöhten Lipophille leichter absorbiert wird ,
Die WO 2009/08901 1 A2 beschreibt flüssige sowie halb-feste Resveratroi-Formulierungen (z. B . Cremes, Emulsionen, Gel-Formulierungen). Zur Herstellung der flüssigen und halb-festen Resveratroi-Formulierungen wird das kristalline, schwer-lösliche Resveratrol mit Polymeren wie z.B. Polyvinylpyrrolidon (PVP) gelöst und mittels emulgierenden Stoffen wie oberflächenaktiven Tensiden oder Phospholipiden stabilisiert, wodurch eine Verringerung der Präzipitations-Nelgung und Rekristallisation und damit eine Verbesserung der Löslichkeit des Resveratrols in der flüssigen Formulierung erreicht wird ,
Die vorstehend bereits genannte WO 2006/076681 A2 nennt als geeignete Applikationsformen herkömmliche Formulierungen wie insbesondere schnell-schmelzende Tabletten, Gel-Formulierungen oder Nanopartikei . Hinsichtlic h der Verbesserung der Bioverfügbarkeit wird dabei auf die Anwendung physikalischer Techniken wie Elektrotransport oder
Sonophorese oder auf die Verwendung von Nanopartikel-Technologie verwiesen ,
Aus der WO 201 0/0891 04 A2 ist darüber hinaus auch ein Verfahren zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit von esveratrol bekannt, worin die
Partikelgröße des kristallinen Resveratrols durch Nass-Vermahlen verringert wird und die vermahlenen Resveratrol-Kristall Partikel mit einem Schutzkolloid wie Gelatine oder modifizierter Stärke stabilisiert werden , Als Applikationsformen werden wässrige Suspensionen sowie herkömmliche Applikationsformen wie Pulver, Perlen oder Granulate beschrieben . Dabei liegen die Resveratrol-Kristallpartikel und das Schutzkolloid in den Puiverformulierungen in Form von physikalischen Mischungen (festen Dispersionen) vor. In Perlen- oder Granulat-Formulierungen liegen die kristallinen Resveratrol-Partikel mit einem Gelatine-Überzug oder in Gelatine eingebettet vor. Eine feste Lösung, worin nicht nur das Trägermateria l sondern auch der Wirkstoff wie Resveratrol oder Curcumin per se in Form einer festen Lösung vorliegt, wird hierin nicht offenbart,
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden überraschend, dass Polyphenole In Form einer festen Lösung in einem Trägermaterial als Applikationsform über eine deutlich erhöhte Wasserlöslichkeit und eine verbesserte ßioverfügbarkeit verfügen .
Feste Lösungen als Applikationsform für Arzneistoffe sind aus dem Stand der Technik prinzipiell bekannt.
Beispielsweise sind aus der Dissertation „Glasartige feste Lösungen schwerlöslicher Arzneistoffe in Zuckeralkoholen" (Langer M . ; Dissertation Heinrich Heine-Universität Düsseldorf 2003) feste Lösungen von Carbamazepin und Trimethoprim in Zuckeralkoholen als Trägermaterial bekannt.
Weiterhin beschreibt die DE 1 001 3289 AI feste Lösungen des Wirkstoffs Torasemid, worin als Trägermaterial thermoplastische synthetische Polymere, Cellulosederivate, Polyethyienglykoie, modifizierte Stärken, Zuckeralkohole sowie natürliche Bindemittel wie Gelatine oder pflanzliche Polymere eingesetzt werden können , Feste Lösungen von Polyphenolen wie insbesondere Resveratrol und Curcumin werden hierin nicht beschrieben ,
Die WO 201 0/1 02245 AI nennt die Möglichkeit der Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Resveratrol durch dessen Bereitstellung in Form fester Dispersionen , Als Trägermaterial werden jedoch ausschließlich N- Vinylpyrrolidone genannt, worin das Resveratrol bevorzugt in nicht-kristalliner Form vorliegt, Feste Lösungen in Gelatine werden nicht erwähnt,
Nach der Maschinenübersetzung der CN 1 01 292966 A betrifft diese ebenfalls feste Dispersionen von Resveratrol in einem Trägermaterial, wobei hier ausschließlich synthetische Trägermaterialien wie Poiyglykoie und Poloxamere genannt werden , Gelatine wird lediglich als Zusatzstoff erwähnt, Dass es sich hierin ausschließlich um feste Dispersionen der Wirkstoffe In dem synthetischen Trägermaterial handelt, ergibt sich auch aus den dargestellten physikalischen Nachweisen, worin mittels DSC (Differential Scanning Calorimetry) ganz klar Schmelzpunkte des Resveratrols und der Glykoside nachgewiesen werden, was belegt, dass hierin nach wie vor Festkörper bzw, Kristalle vorliegen, Zwar sind die Schmelzpunkte aufgrund der Emulgatorenzusätze erniedrigt, im Gegensatz dazu wurde jedoch im Rahmen der vorliegenden Erfindung durch Röntgendiffraktometrie gezeigt, dass mit dem erfindungsgemäßen Verfahren die eingearbeiteten nicht mehr in kristalliner Form vorliegen , Beim Herstellverfahren der CN 1 01 292966 A werden die Polymere (Polyglykol oder Poloxamer) zusammen mit Resveratrol erhitzt, In der erhitzten Schmelze befindet sich Resveratrol im Zustand einer viskosen Schmelze, Nach Abkühlung entsteht dann die feste Dispersion , Glycerln ist als Lösungsmittel nicht erwähnt.
Dabei ist grundsätzlich festzuhalten, dass feste Dispersionen im Unterschied zu festen Lösungen ungelöste bzw. partikuläre (kristalline) Bestandteile aufweisen , Definitionsgemäß handelt es sich bei Dispersionen um ein Gemenge aus mindestens zwei Stoffen, die sich nicht oder kaum ineinander lösen oder chemisch miteinander verbinden, Dies können Suspensionen oder Emulsionen sein, aber definitionsgemäß keine Lösungen,
Darüber hinaus sind auch zahlreiche Arzneiformulierungen in Form von Gelatine-Pastillen oder Kaupastillen auf Basis pflanzlicher Polymere bekannt,
So beschreiben beispielsweise die DE 3914170 Cl und EP 0227050 Bl Pastillen, worin Arzneiwirkstoffe oder auch Pflanzenextrakte oder pflanzliche Wirkstoffe wie z.B. Glycyrrhizin oder Arnika-Extrakt in einer wässrigen Gelatine- Suspension gelöst und anschließend zum Erstarren werden. Dabei ist die Aufgabe dieser Druckschriften auf die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens mit hoher Dosiergenauigkeit zur Herstellung gleichmäßiger, symmetrischer Gelatine-Pastillen gerichtet, Ein möglicher Einfluss auf die Löslichkeit oder Bioverfügbarkeit der verwendeten Inhaltsstoffe oder gar auf Polyphenole wird hierin nicht erwähnt. Insbesondere ergeben sich hieraus keinerlei Anhaltspunkte» dass die nach den beschriebenen Verfahren erhältlichen Gelatine Pastillen feste Lösungen bilden oder dass solche mit einem derartigen Verfahren erhältlich sein können, Es werden hierin vielmehr ausschließlich Gelatine-Pastillen, die Lakritz- oder A nika-Exirakte enthalten können, sowie deren Herstellverfahren beschrieben, wobei sich außerdem keinerlei Anhaltspunkte finden lassen, dass die eingearbeiteten Pflanzenextrakte selbst auch noch in eine Form der festen Lösung überführt werden, Dies wurde jedoch mit der vorliegenden Anmeldung erstmals gefunden, Dabei ist im Zweifelsfall im Übrigen auch noch zu unterscheiden zwischen einer ausschließlich festen Lösung des Grundsystems (Träger / Matrix bzw. Pastille) einerseits und einer festen Lösung des Grundsystems und der darin eingearbeiteten Wirkstoffe andererseits.
Auch die Druckschriften GB 1144915 und US 2011/064812 betreffen feste Arzneimittel-Zusammensetzungen auf Gelatine-Basis, wobei auch hierin keine Hinweise auf feste Lösungen von Polyphenolen in Gelatine als Trägermaterial oder auf einen Einfluß derartiger Formulierungen auf die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit der verwendeten Arzneistoffe entnommen werden können. GB 1144915 betrifft lediglich Kombinationspräparate mit unterschiedlichem Freisetzungsprofil für schnell-verfügbare und langsamverfügbare Wirkstoffe in einer zweischichtigen Pastille, Die US 2011/064812 beschreibt die Formulierung wasserunlöslicher Wirkstoffe wie Naproxen , Indometacin, Phenacetin oder Feofibrat in Form von Nanopartikeln, die mit
Fisch-Gelatine stabilisiert sind,
Weitere Pastillen-Formulierungen Insbesondere auf Basis pflanzlicher Trägermaterialien wie z. B. auf Basis von Gummi Arabicum, Traganth oder auch auf Basis von Gelatine sind Gegenstand der Druckschriften DE 441 5999 AI , DE 201 0281 7 U l und US 5,633,005. Die beschriebenen Pastillen werden darin als„feste Lösungen" bezeichnet. Dabei offenbart die DE 441 5999 AI lediglich die Eignung derartiger Pastillen zur Formulierung von Wirkstoffen aus der Gruppe der Antazlde und in der US 5,633,005 wird ausschließlich die Verwendung des Wirkstoffs Dimethicon genannt, Die DE 201 0281 7 U l nennt als mögliche Wirkstoffe auch allgemein Pflanzenextrakte, wobei hier die konkrete Aufgabe In der Bereitstellung einer Applikationsform für bitterschmeckende Arzneistoffe und Pflanzenextrakte mit dem Ziel einer Geschmacksmaskierung liegt, was durch die Verwendung von Cyclodextrin in der Pastillen- Formulierung erreicht wird , Ein Hinweis auf die Möglichkeit Polyphenole als feste Lösungen in einem Trägermaterial bereitzustellen ergibt sich hieraus nicht, Die hierin genannten Verfahren geben auch lediglich übersichtsartig allgemeine Verfahrensschritte wider und basieren im Wesentlichen auf einer Methode, worin aus einer wässrigen Polymer- Wirkstoff -Rezepturmasse das Lösungsmittel Wasser durch Trocknung entfernt wird, um zu festen Pastillen zu gelangen . Ein Hinweis auf einen Einfluss der Verfahrensführung auf die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit der in den eingesetzten Pflanzenextrakten enthaltenen Substanzen, insbesonaere auf Polyphenole, kann hieraus ebenso wenig entnommen werden wie ein grundsätzlicher Hinweis darauf, dass die Bereitstellung von Poiyphenolen in Form fester Lösungen vorteilhaft in Hinblick auf deren Löslichkeit und Bioverfügbarkeit ist.
Ein Ansatz zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit pflanzlicher Wirkstoffe durch Formulierung in sogenannten festen Lösungen kann der DE 4221 834 AI und der korrespondierenden EP 05771 43 A2 entnommen werden. Darin wird die Bioverfügbarkeit von Flavonoiden und Flavonoid- Zubereitungen durch Einarbeitung in einen proteinogenen makromolekularen Poiymerträger wie insbesondere in eine wässrige Gelatine-Suspension erhöht. Die Flavonoid -Polymer-Rezepturmassen können in flüssiger, halb-fester sowie fester Form vorliegen» worin die Flavonoide durch den proteinogenen Polymerträger stabilisiert werden, Feste Formulierungen, die auch als „feste Lösungen" bezeichnet werden, werden darin jedoch maßgeblich durch das aufwendige Verfahren der Cryopelletierung mit anschließender Gefriertrocknung erhalten . Prinzipiell werden hierin ausschließlich Rezepturmassen mit hohem Lösungsmittelanteil eingesetzt und insbesondere werden die Flavonoide in das Trägermaterial in gelöster Form eingebracht oder in der Rezepturmasse beispielsweise durch Salzbildung in eine lösliche Form überführt, bevor die Rezepturmasse verfestigt wird , Der hohe Lösungsmittelanteil muss zur Verfestigung der Rezepturmasse durch aufwendige Trocknungsverfahren wie insbesondere durch Sprüh- oder Gefriertrocknung wieder entfernt werden , Dieser zusätzliche Schritt der Trocknung ist dabei jedoch beispielsweise in Hinblick auf eine ökonomischere Verfahrensführung nachteilig. Auch müssen durch eine solche zusätzliche thermische Belastung nachteilige Auswirkungen auf die Produkte, insbesondere auf Temperatur-empfindliche Wirkstoffe in Kauf genommen werden. Ein gefriergetrocknetes Pellet zeichnet sich verfahrensbedingt durch eine poröse, netzwerkartige Struktur aus, wie in einer weiteren Patentschrift DE 4201 1 72 C l der gleichen Patentinhaberin ausgeführt wird . Dort wird auch beschrieben, dass im Fall, dass Im Anschluß an die Cryopelletierung ein konventionelles Trocknungsverfahren durchgeführt wird, lediglich unförmige Granulate erhalten werden können. Sprühgetrocknete Produkte liegen ausschließlich pulverförmig vor. Pulverförmlge oder granuläre Zusammensetzungen müssen zwecks Verabreichung dann zusätzlich in geeignete Applikationsformen wie beispielsweise Hartgelatinekapseln, verpresste Tabletten oder ähnliches überführt werden. Feste Lösungen In Form großformatiger einstückiger Formkörper zur Verabreichung als Einzeldosis können damit nicht erhalten werden .
Feste Lösungen, die durch Erstarren oder Verfestigen einer
Rezepturmasse durch Abkühlen auf Raumtemperatur ohne weitere Trocknung erhalten werden, sind darin nicht offenbart. Auch werden keine festen
Lösungen von Polyphenolen, die unter Ausschluss einer aus besagten Gründen als nachteilig anzusehenden Trocknung, insbesondere unter
Ausschluss einer Gefriertrocknung erhalten werden können» beschrieben.
Außerdem Ist an diesem Verfahren als nachteilig anzusehen, dass die eingesetzten Flavonoide in gelöster Form in der Rezepturmasse vorliegen müssen, wodurch das beschriebene Verfahren insbesondere für schwer lösliche Wirkstoffe entweder nur bedingt geeignet ist oder eine
Lösiichmachung schwerlöslicher Flavonoide durch Verwendung organischer Lösungsmittel oder durch Salzbildung in der Rezepturmasse erfolgen muss. Die dadurch bedingte Notwendigkeit des Einsatzes hoher Mengen
Lösungsmittel zieht zwangsläufig den obligatorischen Schritt des
Lösungsmittel-Entzugs nach sich. Entsprechend handelt es sich bei den festen Lösungen die nach diesem Verfahren erhältlich sind um getrocknete Zubereitungen mit extrem geringem Feuchtigkeits- oder Wassergehalt, wohingegen die erfindungsgemäßen festen Lösungen, die unter Ausschluss einer Trocknung erhältlich sind, in der Regel einen Restwassergehalt von ca . 5 bis 1 5 Gew.-% aufweisen .
AUFGABENSTELLUNG
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand somit darin, ein neues, verbessertes Verfahren zur Bereitstellung geeigneter Verabreichungssysteme und Applikationsformen für Polyphenole, insbesondere für schwerlösliche, kristalline Polyphenol- Verbindungen zur Verfügung zu stellen, worin die Polyphenole über eine erhöhte Wasserlöslichkeit und eine verbesserte Bioverfügbarkeit verfügen .
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden überraschend, dass Verfahren der Schmelzerstarrung, die ohne Anwendung eines zusätzlichen Trocknungsschritts durchgeführt werden, geeignet sind für die Bereitstellung fester Lösungen von Polyphenolen und Derivaten davon in einem Trägermaterial . Die Erfinder fanden außerdem überraschend, dass durch die Bereitstellung der Polyphenole in derartigen festen Lösungen deren Wasserlöslichkeit und damit deren Bioverfügbarkeit deutlich erhöht und dadurch eine neue und verbesserte Verabreichungsform für derartige Polyphenol- erbindungen zur Verfügung gestellt werden kann , Darüber hinaus fanden die Erfinder außerdem überraschend, dass die Applikationsform der festen Lösung allgemein besonders geeignet ist, um eine neue und verbesserte Verabreichungsform mit erhöhter Wasserlöslichkeit und verbesserter Bioverfügbarkeit für die ausgewählten Polyphenole Resveratrol, Curcumin sowie deren Extrakte bereitzustellen ,
Gegenstand der Erfindung ist somit ein neues Verfahren zur Herstellung fester Lösungen von Polyphenolen und Derivaten davon in einem Trägermaterial, die nach diesem Verfahren erhältlichen festen Lösungen von Polyphenolen sowie deren Verwendung als Arzneimittel, kosmetisches Mittel und Nahrungsergänzungsmittel, insbesondere zur Verwendung in der Prävention und Behandlung von Krebserkrankungen, koronaren Herzerkrankungen, vaskulären Erkrankungen, insbesondere cardio-vaskulären Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen sowie alterungsbedingten und zellulären Degenerationsprozessen (Anti- Aging). Gegenstand der Erfindung sind außerdem feste Lösungen von Resveratrol, Curcumin oder Resveratrol- oder Curcumin-haltigen Extrakten in einem Trägermaterial .
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff „Polyphenole" (oder der gleichbedeutend verwendete Begriff „Pol phenol- Verbindung") natürliche, synthetische sowie semi-synthetische aromatische Verbindungen, die zwei oder mehr phenolische Hydroxy-Gruppen bzw. Phenol- oder Phenolethergruppen im Molekül enthalten . Damit sind danach insbesondere solche Verbindungen umfasst, die in ihrer Strukturformel mindestens ein Strukturelement der Formel ( 1 ) enthalten, worin R1 und R2 gleich sind und die Bedeutung von Hydroxy (-OH) aufweisen, oder worin R ! und R2 verschieden sind und die Bedeutung von Hydroxy (-OH) und einer Ethergruppe (Aikoxy-Gruppe: -OAlkyl, insbesondere -OCH3) aufweisen , Dabei ist klarstellend darauf hinzuweisen, dass der Phenolring weitere Substifuenten, insbesondere weitere Hydroxy- oder Alkoxy- Gruppen (insbesondere Methoxy-Gruppen -OCH3) aufweisen kann und die dargestellte Formel lediglich ein vereinfacht dargestelltes Strukturelement einer komplexeren Molekülstruktur der Polyphenol- Verbindungen zeigt,
Bei den erfindungsgemäß umfassten Derivaten der Polyphenol- Verbindungen kann mindestens einer der Substituenten R ' oder R2 derivatlsiert sein und beispielsweise über eine glykosidische Bindung mit einem Zuckerrest in Form eines Glykosids, wie nachfolgend beschrieben, oder als ein Ester, ein Sulfat oder in Form eines Salzes vorliegen .
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff „Polyphenole" Insbesondere natürliche .Polyphenole", wie Insbesondere die in der Natur weitverbreiteten Polyphenole, die als freie oder veretherte Polyphenole auftreten können, sowie solche, die zur Gruppe der sekundären Pflanzenstoffe gerechnet werden . Der Begriff „Polyhenole" umfasst dabei sowohl monomere als auch oligomere (dimere, trimere, tetramere etc .) Polyphenoie sowie Extrakte, insbesondere Naturstoffextrakte und Pflanzenextrakte, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Polyphenol- Verbindungen oder deren Derivate enthalten ,
Wie bereits ausgeführt, können die erfindungsgemäßen Polyphenole unterschiedlichen Stoffklassen angehören, wie insbesondere den Stoffklassen umfassend Alkalolde wie z. B. Capsaicin, wasserlösliche und wasserunlösliche Pflanzenfarbstoffe, Flavonoide (Fiavone, Flavonole, Fiavanole, Flavanone, Flavanonole), !soflavonoide (isoflavone), Anthocyane, Anthocyanidine, Proanthocyanidine (umfassend monomere und oiigomere Proanthocyanldine), Leucoanthocyanidine, Procyanidine, Catechine, Chalkone, Aurone, Stilbene und Stilbenoide, Gallate und Tannine, Phenolsäuren wie Hydroxybenzoesäuren (z. B . Gallussäure, Vanillinsäure), Hydroxyzimtsäuren (z. B. Ferulasäure, Kaffeesäure), Hydroxycumarine wie insbesondere Cumarin- Farbstoffe, sowie jeweils Derivaten davon. Einige der genannten Stoffklassen können wiederum als Unterklassen oder Vorstufen von hierin genannten Stoffklassen bezeichnet werden, so dass eine Einordnung der Polyphenole in die genannten Stoffklassen nicht immer eindeutig sein kann oder einige Polyphenole auch mehr als einer der genannten Stoffklassen zugerechnet werden können . Bevorzugt werden die Polyphenole ausgewählt aus den Gruppen umfassend Alkaloide, Pflanzenfarbstoffe, Anthocyane, Anthocyanidine, Proanthocyanidine (insbesondere oligomere Proanthocyanidine), Procyanidine, Chalkone, Flavonoide» Isoflavonoide, Stilbenoide» Gallate und Tannine sowie deren Derivate.
Bevorzugter werden die Polyphenol-Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Pflanzenfarbstoffe, insbesondere wasserunlösliche Pflanzenfarbstoffe» sowie Anthocyane» oligomere Proanthocyanidine, Flavonoide, Isoflavonoide und Stilbenoide, sowie Jeweils deren Derivate.
Ganz besonders bevorzugt sind Polyphenole aus der Gruppe der wasserunlöslichen Pflanzenfarbstoffe sowie aus der Gruppe der Stilbenoide sowie deren Derivate.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind solche Polyphenol-Verbindungen bevorzugt, die eine Sirtuin-aktivierende Wirkung besitzen und entsprechend eine Erhöhung der Aktivität oder der Proteinlevel von Sirtuin (SIRT- 1 bis SIRT-7), wie insbesondere Sirtuin- 1 (SIRTl ) oder Sirtuin-2 (Sir2), im Organismus bewirken . Sirtuine regulieren die Zellabwehr gegen DNA-Schädigungen und biologischen Stress, wodurch Sirtuine wie insbesondere SIRT- 1 eine positive regulatorische Funktion auf die Zellgesundheit und damit verbundene Krankheitsbilder besitzen . Polyphenol- Verbindungen, die vorteilhaft auf die Sirtuin-Aktivität wirken sind insbesondere ausgewählt aus den Gruppen der Flavone, Silibene und Stilbenoide, Flavanone, Isofiavone» Catechine, Chalkone, Tannine und Anthocyanidine oder Derivaten davon ,
Derartige Polyphenol-Verbindungen besitzen außerdem meist positive Effekte In der Phosphodiesterase Inhibierung, der 5-Alpha-Reductase Inhibierung und der Sphingosln-Klnase- 1 Inhibierung .
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfassen die Polyphenol- Verbindungen aus einer oder mehrerer der vorstehend genannten Stoffklassen insbesondere Verbindungen wie Resveratrol, Curcumin, Piceatannol, Butein, Luteolin, 3,6, 3',4'-Tetrahydroxyfalvon, Apigenin, orin» Quercetin, Rutin, Kaempferol, Myricetin, Isorhamnetin, Fisefin, Catechin, Gallocatechin, Epicatechin, Epigailocatechingallat, Hesperidin, Hesperetin, Naringin, Naringenin, Eriodictyol, Taxifolin» Genistein, Daidzein, Licoricidin . Cyanidin, Delphinidin , alvidin, Pelargonidin, Peonldin, Petunidin, Äureusidin, Okanln, Isoliquiritlgenin, Xanthohumol, Ellagsäure, Ellagitannin, Theaflavln, Hydroxytyrosoi, Oieuropein, etc.
Bevorzugte Sirtuin-aktlvierende Polyphenole umfassen insbesondere Resveratrol, Butein, Piceatannol, Isoliquiritlgenin, Flsetin, Luteolin, 3, 6, 3', 4'- Tetrahydroxyfalvon, Quercetin und Derivate davon (wie insbesondere die Resveratrol- und Piceatannol- Glykoside Piceid und Astringin] ,
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Polyphenol-Verbindungen Resveratrol, Butein, Piceatannol, Quercetin, Rutin und Curcumin sowie Extrakte, die diese enthalten und jeweils Derivate davon (wie insbesondere die Resveratrol- und Piceatannol-Glykoside Piceid und Astringin) ,
Ganz besonders bevorzugt sind Resveratrol, Piceatannol, Quercetin und Curcumin (insbesondere Resveratrol, Piceatannol und Curcumin) wobei am meisten Resveratrol und Curcumin, sowie jeweils Derivate davon (wie insbesondere die Resveratrol- und Piceatannol-Glykoside Piceid und Astringin), bevorzugt sind,
„Extrakte" im Sinne der vorliegenden Erfindung betreffen Polyphenol- haltige Extrakte, wie insbesondere Pflanzen- oder Naturstoffextrakte, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Polyphenol-Verbindungen oder deren Derivate enthalten, Erfindungsgemäß umfassen derartige Polyphenol- haltige Extrakte insbesondere Extrakte aus Trauben wie Weintrauben-, Traubenkern-, Weinreben- oder Weinbeerenextrakte (z. B. Vineafrol®, Vineatrol®20, Vineatrol®30 etc .], Kakaoextrakte, Kurkumaextrakt, Tee- Extrakte (z. B . Grüntee- oder Schwarztee-Extrakte; z. B, Teavigo®), Extrakte aus Oliven, Olivenblättern oder aus Olivenöl (z. B. Polyphen-Oil™, OieaSelectTM, Hytolive®, Hidrox® und andere kommerziell erhältliche Produkte und andere Polyphenoi-haltige Pflanzenextrakte,
Bevorzugt sind Extrakte aus Trauben, Traubenkernen oder Weinreben (z. B , Vineafrol®, Vineatro!®20, Vineatrol®30) und Kurkumaextrakt.
Beispielsweise weisen kommerziel) erhältliche Vineatrol-Extrakte eine Zusammensetzung aus ca. 1 0 bis 40 % (bevorzugt 20 bis 30 %) Resveratrol Monomeren und Oligomeren, ca , 2 bis 8 % (bevorzugt ca , 5 %) Trans- Resveratrol und ca . 2 bis 8 % (bevorzugt ca , 5 %] Epsilon-Viniferln auf . lm Rahmen der vorliegenden Erfindung sind somit ganz besonders bevorzugt feste Lösungen» worin die Polyp enole und deren Derivate ausgewählt sind aus Resveratro! und Curcumin und Derivaten davon, sowie Extrakten aus Trauben, Traubenkernen, Weinrebenextrakt und Kurkumaextrakt,
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnen Derivate der erfindungsgemäßen Polyphenole bzw, Polypheno! -Verbindungen Insbesondere deren Glykoside, Ester, Sulfate und Salze oder Komplexe,
Ether-Derivate (Aikoxy-Derivate: -OAikyi wie insbesondere -OCH3) sind definitionsgemäß von dem erfindungsgemäßen Begriff der „Polyphenole" bereits umfasst,
Dabei bezeichnen Glykoside» Ester» Sulfate oder Salze der Polyphenole solche Verbindungen, worin mindestens einer der Substituenten 1 oder R2 des vorstehend dargestellten charakterisierenden Struktureiements der erfindungsgemäßen Poiyphenol-Verbindungen entsprechend zu einer Glykosid-, Ester- oder Sulfat-Gruppe oder einem entsprechenden Saiz derivatisiert ist,
Bevorzugte Derivate sind ausgewählt aus der Gruppe der Glykoside, Diese weisen einen über einen Sauerstoff gebundenen Zuckerrest (-0- Zuckerrest) bevorzugt in Form einer sogenannten glykosidischen Bindung (O- glykosidische Bindung) auf , Eine glykosidische Bindung bezeichnet darin die chemische Bindung zwischen dem anomeren Kohlenstoffatom des Zuckerrests (Glykon) und dem Heteroatom eines Aglykons, entsprechend dem Sauerstoffatom über den der Zuckerrest an den Grundkörper gebunden wird» wobei das Brücken-Sauerstoffatom von der Alkohol- bzw. Phenolfunktion (oder Etherfunktion) des Grundkörpers (Aglykon) stammt, Entsprechend werden im Folgenden Verbindungen» die eine derartige glykosidische Bindung enthalten, als Glykoside bezeichnet, Bei einem Glykosid liegt die Aldehydfunktion der Aldosen (z, B. Glucose) oder die Ketofunktion der Ketosen (z. B, Fructose) als zyklisches Vollacetal vor, Dabei bezeichnet ein Acetal das Kondensationsprodukt aus einem Aldehyd oder Keton (z. B. i n Form des cyclischen Haibacetais] und einem oder zwei Alkoholen unter Bildung des Vollacetals.
Bevorzugte glykosidisch gebundene Zuckerreste sind ausgewählt aus über einen Sauerstoff (O-glykosidisch) an den Phenylkern gebundenen Zuckern sowie Zuckersäuren, besonders bevorzugte Zuckerreste sind Glucose (unter Bildung von Giucosiden) sowie Glucuronsäure (unter Bildung von Glucuroniden) ,
Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Po!yphenol-Derivate sind Glykoside von Resveratrol und Piceatannol, insbesondere die Glucoside Piceid und Astringin
Salze der erfindungsgemäßen Polyphenole betreffen Insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Salze, die mit pharmazeutisch annehmbaren Basen angewendet werden» wie z. B. Salze mit Alkali» oder Erdalkalihydroxiden, wie NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Ammoniumhydroxid etc . , Aminverbindungen, wie Ethylamin» Diethylamln, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Et ylendiamin, 2-Amino-2-methyl-propanoi-( ] ), 2-Amino-2-methyi- propandiol-( l , 3) , 2-Amlno-2-hydroxyl-methyl-propand!ol-( l , 3) (TRIS) etc Carbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbcnat, Blcarbonate etc .
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind besonders bevorzugte Polyphenoi- Verbindungen ausgewählt aus Resveratrol und Derivaten davon, sowie aus Curcumin und Derivaten davon bzw, aus Extrakten, die diese enthalten,
Bei Resveratrol handelt es sich um ein Polyphenoi aus der Gruppe der hydroxyüerten Stilben-Derivate, genauer aus der Gruppe der Stllbenoide, entsprechend der Formel
Resveratrol tritt als trans- und cis-lsomer auf :
trans-Resveratrol cis- esveratrol, wobei die trans-Form das stabilere Isomer darstellt, Weitere Bezeichnungen sind 3,4\5-Stiloen†nol, trans-3,5,4'-Tri yaroxystilben (Ε)-5-(ρ·
Hydroxys†yryl)resorcinol oder [2-[4-Hydroxyphenyl]ethenyl]benzen-l ,3-dioL
Darüber hinaus kann Resveratrol In monomerer oder oligomerer (insbesondere dimerer, trimerer» tetramerer etc.) Form vorliegen. Im Rahmen der Erfindung umfasst der Begriff Resveratrol die trans- und cis- onfiguration» monomere und oligomere Formen sowie IVlischungen davon, wobei trans- esveratrol bevorzugt ist.
Oligomere Resveratrol -Verbindungen umfassen insbesondere:
Dimere wie beispielsweise Delta-Viniferin,
Epsilon-Vlniferin
Iso-Epsiion Vinifer.n
Ampe!opsin A
Tetramere wie beispielsweise
R-2-Viniferin
Ganz besonders bevorzugte oligomere Resveratrol- Verbindungen sind die dimeren Viniferine wie Epsilon-Viniferin und Iso-Epsilon-Viniferin .
Das Resveratrol kann natürlichen oder synthetischen Ursprungs sein . Natürliches Resveratrol umfasst Resveratrol tierischen, pflanzlichen oder mikrobiellen Ursprungs, wobei hierunter pflanzliche Quellen bevorzugt sind. Dabei kann das Resveratrol aus den bekannten pflanzlichen Quellen wie Weintrauben (Roten Trauben, Reben etc . ), Erdnüssen, Tomaten, Himbeeren, Maulbeeren, Pflaumen, Pinienrinde und Pinienkernen, Eukalyptus, Liliaceae, Polygonaceae, Leguminosae, japanischem Staudenknöterich etc , gewonnen sein und als isolierte, aufgereinigte Einzel-Verbindung oder in Form einer Mischung bzw, in einem Extrakt vorliegen,
esveratrol tritt außerdem bevorzugt in Form des Glykosid-Derivots wie beispielsweise als 3-ß-D-Glucopyranosid, auch als trans-Piceid bezeichnet, auf, Darin ist der glykosidisch gebundene Zuckerrest Glucose und derartige Resveratroi-Glykosid - Derivate (Resveratrol-Glucoside) entsprechen der Formel :
Trans-Piceid;
Ein weiteres erfindungsgemäß besonders bevorzugtes Polyphenoi aus der Gruppe der Stllbenoide ist Piceatannoi
sowie dessen Glucosid Astrin in
Resveratrol ist bekannt für seine antioxidativen Eigenschaften, seine anti-kanzerogene Wirkung sowie für seine positiven Effekte bei der Behandlung von Artheriosklerose, Hyperlipidämie, koronaren Herzerkrankungen» vaskulären Erkrankungen, insbesondere auch cardio- vaskulären Erkrankungen, Stoffwec hselerkrankungen wie Diabetes, neurodegenerativen Erkrankungen, alterungsbedingten und zellulären Degenerationsprozessen, entzündlichen Prozessen, Hauterkrankungen (z. B . Dermatitis) etc .
Insbesondere aufgrund seines hohen antioxidativen Potentials ist esveratrol besonders geeignet zur Verwendung in der Prävention und Behandlung alterungsbedingter und zellulärer Degenerationsprozesse, beispielsweise bei Zellschädigungen aufgrund toxischer oder radikalisch bedingter Einflüsse und damit in der Prävention und Behandlung von Krebserkrankungen sowie im Bereich Anti-Aging (lebensverlängernde F unktion) .
Auch Piceatannol entfaltet in diesen Bereichen eine positive Wirkung und Ist damit zur entsprechenden Verwendung geeignet,
Zur Herstellung der festen Lösungen der vorliegenden Erfindung kann Resveratrol (sowie Piceatannol) sowohl in kristalliner (auch co -kristalliner) als auch in amorpher (auch polyamorpher) Form eingesetzt werden ,
Bei der weiteren besonders bevorzugten Polyphenol- Verbindung Curcumin handelt es sich um einen natürlichen, in Wasser schwer-löslichen Pflanzenfarbstoff, der insbesondere in der Gelbwurzel Curcuma longa (Kurkumin) vorkommt, Curcumin ist jedoch auch synthetisch herstellbar, Curcumin verfügt neben seinen färbenden Eigenschaften auch über aromatisierende und würzende Eigenschaften und ist damit wesentlicher Bestandteil von Currypulver,
Curcumin tritt sowohl in der Keto-Form
als auch in der Enol-Form
auf und ist auch bekannt unter den Bezeichnungen 1 , 7-3is(4-Hydroxy-3-
Methoxyphenyl)- ! ,6-Hep†adien-3,5-Dion( Diferuloylmethan» sowie als Lebensmittelfarbstoff E l 00 (Curcumagelb),
Curcumin gehört zur Gruppe der Curcuminoide, einer Gruppe substituierter Bis(hydroxycinnamoyI)me†han-Farbs†offe, die insbesondere Curcumin» sowie Derivate davon wie Desmethoxycurcumln und Bisdesmethoxycurcumin umfassen :
Cwcnnra» II ( #»f*Mj«m3ü iii )
Weitere erfindungsgemäß umfasste Curcuma-Derivate sind insbesondere Curcumln-Sulfate sowie Curcumin-Glykoside wie insbesondere Cureumin-GIucosid (Zuckerrest = Glucose) und Curcumin-Glucuronid (Zuckerrest = Glucuronsäure),
Curcumin sowie Kurkuma-Extrakt ist insbesondere bekannt für seine starke antioxidative sowie anti-entzündliche Wirkung und ist damit insbesondere geeignet für die Verwendung in der Prävention und Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer- und Demenzerkrankungen, Arthritis, Krebserkrankungen und Diabetes sowie im Bereich Antl-Aging . Wie bereits erwähnt, spielt im Zusammenhang mit der Eignung und Nutzung der Poiyphenole für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen oder als Nahrungsergänzungsmittel nicht nur deren prinzipielle Aktivität und Wirksamkeit in pharmazeutischen oder kosmetischen Anwendungen eine Rolle , Vielmehr besteht die Herausforderung darin, die aktiven Poiyphenole für eine wirksame Verabreichung nutzbar und im Körper biologisch verfügbar zu machen , Viele der aktiven Poiyphenole» insbesondere die im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugten Poiyphenole sind schwerlöslich, d .h , sie weisen In Wasser bzw. in physiologischen Medien nur eine mäßige oder geringe Löslichkeit auf . Einige aktive Poiyphenole sind In Wasser oder physiologischen Medien nahezu unlöslich , Schwerlösliche Poiyphenole bezeichnet dabei im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Löslichkeit in Wasser bei 20 °C von weniger als 1 0 g/Liter.
Die Löslichkeit, insbesondere die Löslichkeit in Wasser, wässrigen Lösungen oder physiologischen Medien von pharmazeutischen Wirkstoffen ist insbesondere bei einer oralen oder parenteralen Verabreichung eine grundlegende Voraussetzung für deren Bioverfügbarkeit. Je schneller ein Wirkstoff aus einer Applikationsform freigesetzt und absorbiert wird, desto höher ist seine Bioverfügbarkeit. Dabei kann für schwerlösliche Wirkstoffe die Lösungsgeschwindigkeit zum geschwindigkeitsbestimmenden Schritt für die nachfolgende Absorption werden, wodurch besonders bei schwerlöslichen Wirk» und Arzneistoffen häufig Probleme hinsichtlich deren Bioverfügbarkelt auftreten . Bei einer geringen Auflösungsgeschwindigkeit stehen außerdem entsprechend niedrige Wirkstoffmengen zur zellulären Absorption zur Verfügung und in Folge dessen kommt es nur zu einer partiellen Absorption der applizierten Wirkstoffdosis während ungelöste Anteile ungenutzt wieder ausgeschieden werden .
Ein Ansatz zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit schwerlöslicher Arznei- oder Wirkstoffe liegt, wie bereits erwähnt, in der Bereitstellung spezieller Formulierungsstrategien . Gängige Ansätze hierzu umfassen beispielsweise die chemische Modifikation der schwerlöslichen aktiven Wirkstoff-Form beispielsweise durch Einbringen lösllchkeitserhöhender funktioneller Gruppen wie Phospholipid-Gruppen, durch Zusatz solubilisierender Hilfstoffe wie Emu!gatoren oder durch physico-chemische Modifikationen wie beispielsweise Veränderung der Kristallform kristalliner Wirkstoffe sowie der Veränderung der Partikelgröße beispielsweise durch Vermählen» Mlkronisierung und Anwendung von Nano-Technologie . Derart modifizierte
Wirkstoffe werden in geeigneten Trägerformuiierungen und Applikationsformen dargeboten» die in der Regel allgemein bekannt sind .
Derartige Modifizierungen sind jedoch aus verschiedenen Gründen als nachteilig anzusehen . So ist die Modifikation von Wirkstoffen durch Derivafisierung mit löslichkeltsfordernden funktionellen Gruppen sehr stark von der chemischen Grundstruktur des schwerlöslichen Wirkstoffs abhängig und gegebenenfalls nur sehr spezifisch und aufwändig umsetzbar. Darüber hinaus muss für derartige Modifikationen außerdem die physiologische Verträglichkeit gewährleistet sein und derartige Wirkstoffmodifizierungen ziehen aufwändige und kostenintensive Wirkstoff-Zulassungsverfahren nach sich , Auch bei der Verwendung emulgierender Hilfsstoffe ist die Verträglichkeitsprobiematik zu berücksichtigen, außerdem ist durch den Zusatz emulgierender Hilfsstoffe in der Regel nur eine bedingte Verbesserung der Löslichkeit erzielbar, Veränderungen der Kristallstruktur kristalliner schwer löslicher Wirkstoffe sind ebenfalls im Einzelfall nur mit spezifischen Wirkstoffen umsetzbar und ziehen aufwändige technische Verfahren nach sich. Bei der Anwendung von Verfahren die eine Verringerung der Partikelgröße mit sich führen, bleibt letztendlich der Wirkstoff nach wie vor in kristalliner Form enthalten so dass auch hierfür eine Verbesserung der Löslichkeit und damit der Bioverfügbarkeit nur in Grenzen möglich ist, Ein weiterer Nachteil derartiger Systeme liegt in der unzureichenden Stabilität, Da nach wie vor kristalline Anteile im Produkt eine Tendenz zur Rekristallisation aufweisen, erfoigt im zeitlichen Verlauf, zum Beispiel bei Lagerung, quasi eine Umkehrung der durchgeführten Partikelverkleinerung und damit quasi wieder zu einer Aufhebung des erzielten Effektes.
Die Bereitstellung von Pflanzenwirkstoffen wie Pflanzenextrakten oder Flavonoiden in festen makromolekularen Trägermaterialien wie sie beispielsweise in der vorstehend genannten EP 05771 43 A2 beschrieben werden, ist nachteilig aufgrund der Notwendigkeif der Löslichmachung des Wirkstoffs in der Rezepturmasse und der damit zwingend einhergehenden Notwendigkeit eines Trocknungsschritts zur Formgebung und Verfestigung der Lösungsmittel-basierten Rezepturmassen . Darüber hinaus kann aus der EP 0577 1 43 A2 kein Hinweis entnommen werden, dass die in der Polymer- Lösung suspendierten Flavonoide tatsächlich in Form fester Lösungen ohne kristalline oder partikuläre Strukturen in der Röntgenstrukturanalyse formuliert werden können . Wie in der DE 4201 1 72 C l der gleichen Anmelderin beschrieben, führt insbesondere der Vorgang der Cryopelietierung offensichtlich lediglich zu einer Art C ryo-Konservierung , worin durch das schnelle Einfrieren der Rezepturmasse der gegebene Zustand der Rezepturmasse fixiert wird, Dadurch können in der Rezepturmasse gelöste Bestandteile nicht rekristallisieren oder Suspensionen sedimentleren . Ein Einfluss der in der EP 05771 43 A2 angewendeten Verfahren insbesondere auf die Kristallinität bei Verwendung nicht-gelöster kristalliner Inhaltsstoffe ist damit eher in Frage zu stellen .
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde nun überraschend ein neues Verfahren zur Bereitstellung von Polyphenolen In Form fester Lösungen in einem Trägermaterial gefunden» wodurch neue und verbesserte
Applikationsformen für Polyphenole, insbesondere für schwerlösliche
Polyphenole zur Verfügung gestellt wird, um diese für die pharmazeutische und kosmetische Anwendung sowie als Nahrungsergänzungsmittel mit hoher Bioverfügbarkeit optimal nutzbar zu machen . Als neue und verbesserte
Applikationsform für die erfindungsgemäßen Polyphenole haben sich überraschend feste Lösungen als besonders vorteilhaft erwiesen, die durch Erstarren oder einfaches Verfestigen einer Rezepturmasse einer in einem geschmolzenen Trägermaterial suspendierten Polyphenol-Verbindung ohne Ausführung eines Trocknungsverfahrens, insbesondere ohne Durchführung einer Sprüh- oder Gefriertrocknung erhältlich sind .
Feste Lösungen können prinzipiell durch Schmelzverfahren oder durch Lösungsverfahren mit anschließender Kopräzipitatlon von Arzneistoff und Trägermaferia! sowie durch Kombination der beiden Methoden hergestellt werden .
Als Verfahren zur Präzipitation aus einer Lösung eignen sich Gefriertrocknung, Sprühtrocknung sowie Vakuumtrocknung, wobei eine wesentliche Voraussetzung die Wahl geeigneter Lösungsmittel für Arzneistoffe und Hilfsstoffe ist. Nachteilig hieran ist, wie erwähnt, die Notwendigkeit der Entfernung und umweltverträglichen Entsorgung großer Mengen meist organischer Lösungsmittel .
Im Gegensatz dazu sind Verfahren der Schmelzeinbettung, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, deutlich einfacher und wirtschaftlicher durchzuführen . Bekannte Verfahren der Schmelzeinbettung umfassen die schnelle Unterkühlung einer Schmelze durch Schmelzerstarrung, Sprüherstarrung und Hot-Spin-Meiting, sowie Extrusionsverfahren (z. B. Schmelzextrusion) . Verfahren der Schmelzextrusion zeichnen sich durch eine geringe Temperaturbelastung der verwendeten Stoffe aus. Verfahren der Sprüherstarrung zeichnen sich durch eine hohe Dosiergenauigkeit aus, womit diese besonders vorteilhaft für die wirtschaftliche Herstellung pharmazeutischer Produkte sind .
Mit dem Verfahren der Sprüherstarrung können im Idealfall symmetrische bzw , runde Partikel erhalten werden, die idealerweise unmittelbar als Einzeldosis einsetzbar sind .
Eine grundsätzliche Voraussetzung f ür die Herstel lung fester Lösungen mittels Schmelzverfahren ist die Mischbarkeit von Arzneistoff und Hilfsstoffen im geschmolzenen Zustand . Darüber hinaus muss gewährleistet sein, dass sich die Lösung des Arzneistoffs in der Schmelze beim Abkühlungsprozess ohne Rekristallisation In den Zustand der festen Lösung überführen lässt.
In festen Lösungen liegt der Arzneistoff molekulardispers in einem Trägermateria! oder Bindemittel vor . Bei Verwendung gut löslicher hydrophiler Trägermaterialien kann somit eine starke Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs erzielt werden, da durch die molekulare Verteilung im Träger der Wirkstoff bereits gelöst vorliegt und bei Kontakt mit dem Lösungsmedium leicht freigesetzt werden kann . Idealerweise wird dabei die Lösungsgeschwindigkeit durch den hydrophilen Träger bestimmt und der inkorporierte molekulardispers verteilte Wirkstoff besitzt aufgrund des Wegfalls der Schmelzenthalpie beim Lösungsvorgang eine höhere thermodynamische Löslichkeit als alle seine kristallinen Formen .
Feste Lösungen können sowohl mit kristallinen als auch mit amorphen Trägern sowie mit Bindemitteln wie beispielsweise aus der DE 1 001 3289 AI bekannt, gebildet werden, Da bei fungiert der im festen Zustand vorliegende Träger als festes Lösungsmittel für die Wirkstoffmoleküle , Bei kristallinen festen Lösungen ist der Wirkstoff entweder in das Kristallgitter eingebaut oder im Raum zwischen den Gittermolekülen des Trägermaterials lokalisiert. Hier unterscheidet man zwischen substitutioneilen festen Lösungen bzw. interstitiellen festen Lösungen, Bei Verwendung amorpher Trägermaterialien spricht man in der Regel von glasartigen festen Lösungen, die aufgrund ihrer irregulären Struktur die größte Ähnlichkeit mit flüssigen Lösungen aufweisen. Kristalline feste Lösungen sind gegenüber glasartigen bzw. nicht-kristallinen festen Lösungen insofern weniger bevorzugt» als darin unter Umständen starke Gitterkräfte oder starke Bindungskräfte zwischen den gelösten Wirkstoffmolekülen und den Gittermolekülen auftreten können» die einer schnellen Auflösung des Trägers bzw, der schnellen Wirkstofffreisetzung entgegenstehen , Ein weiterer Vorteil von festen Lösungen als Applikationsformen für schwerlösliche, insbesondere kristalline Wirkstoffe kann außerdem darin gesehen werden, dass häufig auftretende Rekristallisation während der Lagerung vermindert wird, Durch die Lösung des Arzneisfoffs im Trägermaterial liegen die Wirkstoffmoieküle immobilisiert und getrennt im Trägermaterial vor und aufgrund der damit einhergehenden mangelnden molekularen Beweglichkeit wird Rekristallisation unterbunden,
Aus dem Stand der Technik sind auch die Begriffe "feste Dispersion" und "feste Suspension" bekannt, Dabei bezeichnet der Begriff "feste Dispersion" üblicherweise den Oberbegriff für die beiden unterschiedlichen Applikationsformen "feste Suspension" und "feste Lösung",
Feste Suspensionen unterscheiden sich von den vorstehend beschriebenen festen Lösungen dahingehend, dass in derartigen Systemen der Wirkstoff in der Regel nach wie vor partikulär in kristalliner oder in Form amorpher Partikel in dem Trägermaterial eingebettete vorliegt, wodurch die vorstehend genannten Nachteile partikulärer Systeme bestehen bleiben , Bei der gezielten Herstellung fester Suspensionen erfolgt die Einbringung des Arzneistoffs In das Trägermaterial durch Schmelzen des Trägers weit unterhalb des Schmelzpunkts des Arzneistoffs, wobei sich der Arzneistoff nicht in der Schmelze des Trägers löst und Größe und Kristallinität des Arzneistoffs erhalten bleiben . Allerdings erfolgt bei diesem Vorgang in der Regel eine physikalische Veränderung des Wirkstoffs in Form einer Veränderung der Kristallform beispielsweise durch Auftreten metastabiler Kristallformen sowie amorph suspendierter Arzneistoffanteile. Dabei lassen sich die physikalischen Veränderungen des Wirkstoffs durch das Herstellungsverfahren nur schwer kontrollieren und Probleme bezüglich der Homogenität des Endproduktes sind zu erwarten , Außerdem führt das Vorliegen teilweise amorpher und kristalliner Wirkstoffanteile nebeneinander zu einer hohen Instabilität der festen Suspensionen, da der amorphe Anteil bei Anwesenheit von Impfkristallen relativ schneller Rekristallisation unterliegt,
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, dass insbesondere mit Verfahren der Schmelzerstarrung, worin die geschmolzene Rezepturmasse in die gewünschte Form überführt und anschließend durch Abkühlung verfestigt wird, eine einfache und wirtschaftliche Methode ohne großen maschinellen bzw, technischen Aufwand zur Verfügung steht um Polyphenole in Form fester Lösungen bereitzustellen, wobei außerdem auf einfache Weise im Prinzip jegliche gewünschte Formgebung der
Rezepturmasse möglich Ist. Auch ist mit diesem Verfahren eine ökonomische Verfahrensführung möglich, da insbesondere keinen hohen Energiekosten wie beispielsweise bei Anwendung von Trocknungs-, insbesondere Sprühoder Gefrierfrocknungsverfahren entstehen,
Dabei ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass in eine 30 - 205 °C warme flüssige oder halb-feste Lösung oder Suspension eines Trägermaterials mindestens ein Polyphenol oder Derivat davon sowie gegebenenfalls weitere Trägermaterialien, Wirk- und/oder Hilfsstoffe eingemischt werden und die so erhältliche Rezepturmasse durch Abkühlen auf Raumtemperatur verfestigt wird , Bevorzugt wird dabei die erhaltene Rezepturmasse vor dem Abkühlen auf Raumtemperatur durch geeignete Verfahren wie beispielsweise Versprühen, Extrudieren oder Gießen in Formen oder formgebende Pulverhorden in die gewünschte Form überführt, Derartige Verfahren zur Formgebung sind prinzipiell bekannt.
Erfindungsgemäß ist es dabei besonders bevorzugt, dass in der 30 bis 205 °C warmen flüssigen oder halb-festen Lösung oder Suspensionen des Trägermaterials dieses geschmolzen vorliegt, so dass prinzipiell das Verfahren unter Verwendung einer 30-205 °C warmen Schmelze des Trägermaterials durchgeführt wird , Die Temperatur der Lösung, Suspensionen bzw. Schmelze des Trägermaterials ist dabei prinzipiell In Abhängigkeit des eingesetzten Trägermaterials zu wählen. So werden beispielsweise bei Verwendung von Trägermateriallen auf Basis natürlicher Polysaccharide wie insbesondere bei Verwendung von Gelatine Temperaturen von 30-80 °C, bevorzugter zwischen 40 und 70 CC, besonders bevorzugt zwischen 45 und 60 °C gewählt. Bei Verwendung von Trägermaterialien aus der Gruppe der Polysaccharide wie insbesondere bei Verwendung von Gummi Arabicum werden bevorzugt Temperaturen zwischen 40 und 80 °C, bevorzugt zwischen 50 und 70 °C gewählt. Bei Verwendung von Trägermaterialien aus der Gruppe der Zuckeralkohole werden bevorzugt Temperaturen zwischen 1 60 und 205 °C gewählt. Bei Verwendung von Trägermaterialien aus der Gruppe der synthetischen Polymere wie insbesondere bei Verwendung von Co- Polymeren aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat» Polyvinylpyrrolidon und Polyethylengiycolen (PEG's) werden bevorzugt Temperaturen zwischen 40 und 1 70 °C gewählt.
Bevorzugt wird jedoch bei Temperaturen bis maximal 1 40 °C gearbeitet» insbesondere bei Verwendung Temperatur-empfindlicher Poiyphenol- Verbindungen. Je nach gewähltem Trägermaterial kann dabei durch Verwendung geeigneter Schmelzpunkterniedrigender Hilfsstoffe die Temperatur verringert werden . Derartige schmelzpunkterniedrigende Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt, bevorzugt wird hier Giycerin eingesetzt. Es können jedoch auch geringe Mengen Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol etc . eingesetzt werden. Bevorzugt ist eine Schmelztemperatur von 30 bis 1 40 °C, bevorzugter 30 bis 1 00 °C.
Die dadurch erhältliche flüssige oder r " -feste Lösung oder Suspensionen bzw. Schmelze zeichnet sich insbesondere durch ihre Fließ- bzw. Gießfähigkeit aus, wodurch die Möglichkeit der Formgebung nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren» Insbesondere dem Gießen in geeignete Formen, möglich ist.
Bevorzugt werden die Poiyphenol- Verbindungen in fester bzw. in kristalliner Form in das geschmolzene Trägermaterial eingemischt. Eine Auflösung oder Loslichmachung Ist hierfür nicht erforderlich und In der Regel nicht vorgesehen . Abkühlen auf Raumtemperatur im Sinne der vorliegenden Erfindung bezeichnet eine Abkühlung auf eine Temperatur unter 26 °C, bevorzugt zwischen 1 7 und 25 °C, bevorzugt zwischen 1 9 und 21 °C , Das Abkühlen kann dabei entweder unter Anwendung einer aktiven Kühlung mit üblichen Kühlmitteln erfolgen oder einfach durch Stehen lassen bzw, Lagern der geformten Rezepturmasse bis zum Erreichen eines Temperaturausgleichs auf Umgebungs- bzw. Raumtemperatur.
Erfindungsgemäß ist es besonders bevorzugt, bei der Herstellung der Rezepturmasse lediglich sehr geringe Mengen Lösungsmittel wie Wasser oder organische Lösungsmittel (z. B. Ethanol etc.) einzusetzen» wobei klarstellend angemerkt wird, dass der erfindungsgemäß besonders bevorzugte Hilfsstoff Glycerin nicht als organisches Lösungsmittel in diesem Sinne zu verstehen ist. Besonders bevorzugt wird ohne Zugabe organischer Lösungsmittel zur Rezepturmasse gearbeitet.
Ein gewisser Wasseranteil In der Rezepturmasse wirkt sich vorteilhaft auf die Konsistenz, Weichheit und Elastizität der erhältlichen festen Lösungen aus und kann wie vorstehend erwähnt eine gewünschte schmelzpunkterniedrigende Wirkung aufweisen, Entsprechend ist es bevorzugt, Rezepturmassen mit einem Wassergehalt von > 3 Gew.-% und < 20 Gew,-%, bevorzugt von 5 bis 1 5 Gew.-% zu verwenden, Besonders bevorzugt sind Rezepturmassen mit einem Wassergehalt unter 1 5 Gew. % wie insbesondere mit einem Wassergehalt von 5 bis 1 5 Gew. -% .
Wird der Rezepturmasse Wasser als Lösungsmittel zugesetzt, wird bevorzugt nicht mehr als 20 Gew, -%, bevorzugt bis maximal 1 8,5 Gew. -% - Wasser zugesetzt. Dies ist insbesondere bevorzugt bei Verwendung von Trägermaterialien auf Basis natürlicher Polymere wie insbesondere pflanzlicher Polysaccharide bzw, sogenannter Pflanzengummis wie z.B . Gummi Arabicum .
Es ist jedoch möglich, dass ein gewisser Wasseranteil über die verwendeten Hilfsstoffe, die in Form wasserhaltiger Zubereitungen bzw. wässrlger Formulierungen oder wässriger Lösungen eingesetzt werden können, in die Rezepturmasse eingebracht wird und damit aufgrund des fehlenden Trocknungsschritts auch in den erstarrten festen Lösungen verbleibt. Dies ist insbesondere der Fall bei Verwendung des erfindungsgemäß besonders bevorzugten Hilfsstoffs Glycerin, der als Weichmacher und schmelzpunkterniedrigender Hilfsstoff eingesetzt werden kann und bevorzugt in Form einer 85%igen Giycerin-Lösung mit einem entsprechenden Wasseranteil von 1 5 Gew,-% zugegeben wird . Je nach Menge des zugesetzten 85 %lgen Glycerins können die Rezepturmassen bis zu 1 5 Gew.-%, bevorzugt > 3 bis < 1 5 Gew, -%, bevorzugter 5 bis 1 4 Gew.-% Wasser enthalten, Dies ist insbesondere bevorzugt bei Verwendung von Trägermaterialien auf Basis natürlicher Polymere wie insbesondere Gelatine.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Wasseranteile können auch durch geeignete Maßnahmen der Rückbefeuchtung bzw, Einstellung des Feuchtigkeitsgehaltes der erstarrten festen Lösungen erhalten werden. Dies kann grundsätzlich nach bekannten Verfahren zur Klimatisierung bzw. Feuchtigkeitseinstellung erfolgen, wie beispielsweise durch Lagerung bei geeigneten, klimakontrollierten Umgebungsbedingungen z.B . einer relativen Luftfeuchtigkeit zwischen 20 - 95 % .
Durch die erfindungsgemäß bevorzugten geringen Wasseranteile in der eingesetzten Rezepturmasse ist es möglich, feste Formulierungen zu erhalten, ohne einen zusätzlichen Trocknungsschritt anwenden zu müssen, was wie ausgeführt vorteilhaft ist,
Entsprechend ist es insbesondere bevorzugt, das erfindungsgemäße Verfahren unter Ausschluss einer Trocknung, insbesondere einer Sprüh- oder Gefriertrocknung der geformten Rezepturmasse durchzuführen.
Wie bereits erwähnt, wird bevorzugt eine Rezepturmasse eingesetzt, die Glycerin enthält. Dabei wird bevorzugt eine Lösung oder Suspension des Trägermaterials in Glycerin hergesteilt, in die dann die Polyphenole sowie gegebenenfalls weitere Wirk» und/oder Hilfsstoffe eingearbeitet werden. Bezüglich des bevorzugt eingesetzten Glycerins wird auf die vorstehenden Ausführungen verwiesen , Dies ist insbesondere bevorzugt bei Verwendung von Gelatine als Trägermaterial .
Bevorzugt wird eine Rezepturmasse verwendet, die mindestens 23 Gew, -%, bevorzugt > 30 Gew.-%, bevorzugter > 50 Gew.-%, noch bevorzugter > 60 Gew, -% Glycerin enthält (bei Verwendung einer 85%igen Glyceriniösung ist hierbei der Wassergehalt bereits abgerechnet). Bei Verwendung einer 85%igen Glyceriniösung ergibt sich damit entsprechend eine Rezepturmasse mit mindestens 23 Gew.-% Glycerin und 4 Gew,-% Wasser, bevorzugt > 30 Gew,-% Glycerin und > 5 Gew. -% Wasser, bevorzugter > 50 Gew. -% Glycerin und > 8,8 Gew.-% Wasser, noch bevorzugter > 60 Gew.-% Glycerin und > 1 0,6 Gew.-% Wasser,
Desweiteren wird bevorzugt eine Rezepturmasse eingesetzt, worin das Gewichtsverhältnis von Trägermaterial zu Glycerin, vorzugsweise von Gelatine zu Glycerin, in der Rezepturmasse < 1 , bevorzugt < 1 , bevorzugter < 0, 75, noch bevorzugter < 0,5 ist, Entsprechend ist besonders bevorzugt, dass der Gew. -Anteil des Glycerins gegenüber dem des Trägermaterials (vorzugsweise Gelatine) überwiegt, Bevorzugt ist ein Verhältnis von Trägermaterial zu Glycerin von maximal 1 : 1 , bevorzugter von 1 ; 1 , 1 bis 1 : 1 0, noch bevorzugter von 1 : 5, am bevorzugtesten von etwa 1 : 3,
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die Trägermaterialien der festen Lösungen ausgewählt aus bekannten Bindemitteln wie sie beispielsweise in der DE 1 001 3289A1 genannt sind und die hiermit vollumfänglich vom Offenbarungsgehalt umfasst sind, natürlichen Polymeren, modifizierten natürlichen und semi-synthetischen Polymeren, Zuckeralkoholen und synthetischen Polymeren,
Bevorzugt werden hydrophile, d.h . mit Wasser benetzbare Trägermaterialien ausgewählt die in wässrigen Systemen zumindest teilweise löslich oder quellbar sind ,
Trägermaterialien aus der Gruppe der natürlichen Polymere umfassen insbesondere auch sogenannte strukturbildende Hydrokolloide, also teilweise wasserlösliche oder wasserquellbare natürliche, strukturbildende Polymere wie strukturbildende Hydrokolloide aus den Gruppen der Protein-basierten Hydrokolloide, der Polysaccharide und/oder der Glucosaminoglykane,
Proteinogene, d. h . Proteln-basierte Trägermaterialien werden beispielsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend: Collagen wie lösliches oder unlösliches, fibrilläres, tierisches oder pflanzliches Collagen, Gelatine, Elastin, Keratin, Fibroin, Albumine, Globuline wie Lactoglobulin, Milchproteine wie Casein, Eiweiß, Furcellaran etc. . Dabei ist Gelatine besonders bevorzugt.
Trägermaterialien, die aus der Gruppe der Polysaccharide ausgewählt werden schließen beispielsweise ein: die Gruppe der sogenannten Pflanzengummis umfassend insbesondere Agar-Agar, Gellan, Guar-Gummi, Guarkernmehl, Gummi Arabicum, Johannisbrotkernmehl, Karaya, Tarakernmehl, Traganth Xanthan etc . , sowie Homoglykane oder Heteroglykane, wie zum Beispiel Alginsäure und Alginate, besonders Natriumalglnat oder Calciumalginat oder Mischungen davon (Alginsäure und Alginate können auch zur Gruppe der Pflanzengummis gezählt werden), Galactomannan, Carrageen, Pektine, natürliche Stärken wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Tapiocastärke, Stärke aus Pfeilwurz oder Katakuri (japanischer Hundszahn) oder Sago, Dextrane, Dextrin, Maltodextrine, Chitosan, Glucane wie ß- 1 , 3-Giucan oder ß- 1 ,4-Glucan, Cellulose etc . Bevorzugte Polysaccharide sind Alginate, Pektine, Guar-Gummi, Agar-Agar, Gummi- Arabicum, Galactomannan, Xanthan sowie natürliche Stärken, Besonders bevorzugt ist Gummi-Arabicum.
Glucosaminoglycane (Mucopolysaccharide) schließen beispielsweise ein Hyaiuronsäure, Chondroitinsulfat, Dermatansuifat, eratansulfat, Heparansuifat, Heparin etc.
Trägermaterialien aus der Gruppe der semi-synthetischen bzw. modifizierten natürlichen Polymere umfassen z. B. Polylactide oder Polymilchsäuren (PLA), Polyglycolsäure (PGA), Polycaprolactone (PCL), Poiydioxonone (PDO), Polylactid-co-Glycoiide (PLGA), Polytrimethylen- carbonat, Celluloseether, synthetische Cellulosederivate, wie Alkylcellulosen wie z, B . Methylcellulose oder Ethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen wie z. B. Hydroxypropylcellulose, Hydroxyalkyl -Alkylcellulosen wie z.B. Hydroxypropyi- ivlethylcellulose, Carboxycellulose, Carboxymethylceliulose, Celluloseester, Cellulosesether, Celiulosephthalate wie z. B, Celluloseacetatphthalat sowie modifizierte Stärken oder Stärkeabbauprodukte wie z. B. Maltodextrin sowie niedermolekulare Matrixkomponenten wie Zuckeralkohole wie z.B. altit, Mannit, Sorbit, Xylit, Erythrit oder Isomalt etc . , Bevorzugt sind modifizierte Stärken und Stärkeabbauprodukte und Zuckeralkohole.
Trägermaterialien aus der Gruppe der synthetischen Polymere umfassen thermoplastische Verbindungen sowie z. B. Polyvinyialkohol, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Poly(methylmethacrylat) (PMMA), Polymethacrylat (PMA), Polyethylenglykole wie z.B. solche mit Molekulargewichten im Bereich von 400 bis 1 00 000, Homo- und Copolymere von N-Vinylverbindungen wie N-vinyllactamen, beispielsweise N-vinylcaprolactam oder N-vinylptperidon, N-Vlnylformamid oder N-Vlnylimidazol , Copolymere mit Vinylestern, insbesondere N-Vinylacetat, Acrylathaltige Polymere wie Polyacrylate, Polymethacrylaten, Copolymeren der Acrylsäure oder der Methacrylsäure, insbesondere deren Copolymeren mit Alkylestern der Acrylsäure oder Methacrylsäure wie Ethylacrylat, Butylacrylat oder Dialkyiaminoalkylestern (z . B . unter der Handelsbezeichnung Eudragit® kommerziell erhältlich).
Es können auch Mischungen der genannten Trägermaterialien eingesetzt werden .
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Trägermaterialien ausgewählt aus der Gruppe der natürlichen Polymere, insbesondere aus der Gruppe der proteinogenen Polymere sowie aus pflanzlichen Polymeren wie Insbesondere aus der Gruppe der Polysaccharide (insbesondere der Pflanzengummis) sowie aus der Gruppe der semi-synthetischen und modifizierten natürlichen Polymere .
Daraus sind die Trägermaterialien insbesondere bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe umfassend Gelatine, Gummi Arabicum, Guar-Gummi, Alginate, Traganth, Xanthan, Cellulosen und Cellulosederivate sowie Stärke und Stärkederivate oder jeweils Mischungen davon .
Ganz besonders bevorzugte Trägermaterialien sind Gelatine und Gummi Arabicum, am meisten bevorzugt ist das Trägermaterial Gelatine.
Erfindungsgemäß ist besonders bevorzugt ein Verfahren zur Herstellung fester Lösungen von Polyphenolen und Derivaten davon in einem Trägermaterial, weiches die Schritte umfasst:
a) Herstellen einer 30 - 205 °C warmen flüssigen oder halb-festen Lösung oder Suspension mindestens eines Trägermaterials und gegebenenfalls Quellen des Trägermaterials in der Lösung oder Suspension;
b) Einmischen mindestens eines Poiyphenols, eines Derivats oder davon oder eines Polyphenol-haltigen Extrakts, sowie gegebenenfalls eines oder mehrerer weiterer kosmetisch und/oder pharmazeutisch aktiver Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe sowie gegebenenfalls weiterer Trägerrnaferialien unter Erhalt einer 30 - 205 °C warmen flüssigen oder halb-festen Rezepturmasse;
c) Formgebung der aus Schritt b) erhaltenen Rezepturmasse durch geeignete Verfahren wie z. B . Einfüllen in eine geeignete Form, Extrusion, oder Versprühen;
d) Verfestigen der geformten Rezepturmasse aus Schritt c) durch
Abkühlen auf Raumtemperatur unter Bildung der festen Lösung sowie gegebenenfalls Entnehmen der erstarrten Rezepturmasse aus der Form .
Die in Schritt c ) bezeichneten geeigneten Verfahren zur Formgebung der Rezepturmasse umfassen prinzipiell bekannte Verfahren wie Einfüllen (Gießen) in geeignete Hohlformen, Versprühen, Extrusion, Spinnverfahren wie Hot-Melt-Spinnlng etc . Entsprechende Verfahren sind einem Fachmann bekannt. Bevorzugt erfolgt die Formgebung durch Einfüllen in geeignete Formen, insbesondere in Hohlformen oder in sogenannte Pulverhorden (beispielsweise aus Stärke) . Entsprechende Verfahren sind insbesondere aus der Pastillen-Herstellung bekannt.
Die Rezepturmasse kann entweder direkt in die gewünschte Endverpackung, beispielsweise In Biisterformen eingefüllt und direkt darin zum Erstarren gebracht werden oder nach der Erstarrung aus der gewählten Form entnommen und die so erhältlichen Formkörper der festen Lösung gegebenenfalls einer Nachbehandlung unterzogen werden wie Reinigen (Befreien von Pulverrückständen aus den Pulverhorden), Schleifen, Rondieren, Wachsen bzw. Ölen oder Überziehung mit Glanzmitteln und Konfektionieren . Die erstarrten Formkörper können an dieser Stelle auch der vorstehend erwähnten Rückbefeuchtung unterworfen werden .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch die nach den dargestellten Verfahren erhältlichen festen Lösungen von Polyphenolen und Derivaten davon in einem Trägermaterial .
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezeichnet der Begriff "feste Lösung" feste oder halbfeste (weiche, elastische) lagerstabiie Zubereitungen von Polyphenolen in einer Trägermatrix. Dabei liegen die erfindungsgemäßen Polyphenoie in dem Trägermaterial vorzugsweise molekulardispers verteilt vor, Außerdem ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Polyphenole in dem Trägermaterial im Wesentlichen nicht-kristallin vorliegen , Gegebenenfalls können diese aber auch in Form amorpher Agglomerate homogen in der Trägermatrix disperglert vorliegen, wobei die Größe solcher Agglomerate vorzugsweise im Bereich < 1 μιτη, bevorzugt < 0,5 jum, bevorzugter < 0, 2 μιτι, besonders bevorzugt < 0,05 m liegt.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet im wesentlichen nichtkristallin, dass < 5 %, bevorzugt < 2 %, bevorzugter < 1 %, besonders bevorzugt < 0,5 % der erfindungsgemäßen Polyphenole in der festen Lösung kristallin oder in Form amorpher Agglomerate vorliegen ,
Feste Lösungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, dass diese im Wesentlichen frei sind von partikulären Bestandteilen, wie kristallinen Partikeln und/oder amorphen Agglomeraten , Dabei bezeichnet im Wesentlichen frei von derartigen partikulären Bestandteilen das Fehlen von solchen Partikeln die eine Größe von > 50 nm aufweisen , Bevorzugt sind feste Lösungen im Sinne der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass < 3 %, bevorzugt < 2 %, bevorzugter < 1 %, besonders bevorzugt < 0,5 % partikuläre Bestandteile, wie kristalline Partikel und/oder amorphe Agglomerate, mit einer Partikelgröße > 50 nm darin enthalten sind ,
Insbesondere ist es bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen festen Lösungen frei von erfindungsgemäßen Poiyphenolen in Form von kristallinen oder amorphen Agglomeraten Ist (insbesondere solcher mit einer Partikelgröße > 50 nm) ,
Die Messung partikulärer Bestandteile wie kristalliner Anteile bzw, amorpher Agglomerate kann mittels Röntgendlffraktion (Röntgenbeug ung, X- Ray Diffraction, X D) nach der Methode USP < 941 > öntgenbeugung und Pharm . Eur. 2 , 9 , 33, ergänzt durch SOP A.52. S200 erfolgen, wie Im experimentellen Teil Im Detail dargestellt.
Nach dieser Methode sind entsprechende partikuläre Bestandteile ab einer Größe von 50 nm detektierbar, so dass die Methode auch zur Identifizierung und Bestimmung der erfindungsgemäß bevorzugten Partikelgrößen und deren erfindungsgemäßen Anteile in den festen Lösungen geeignet ist.
Entsprechend ist es erfindungsgemäß besonders bevorzugt, dass die Polyphenole In den festen Lösungen in der Röntgenstrukturanalyse bzw, mittels der erfindungsgemäßen Methoden der Röntgendiffraktion keine Absorptionsbanden im Röntgenbeugungsmuster/Röntgenbeugungsdiagramm zeigen,
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde außerdem überraschend gefunden, dass speziell für die Poiyphenol- Verbindungen Resverafrol und Curcumin sowie esveratrol- und Curcumin-haltige Extrakte die Applikationsform der festen Lösung besonders vorteilhaft ist, um diese schwerlöslichen kristallinen Polyphenol-Verbindungen für die pharmazeutische und kosmetische Anwendung sowie als Nahrungsergänzungsmittel mit hoher Bioverfügbarkeit wirksam verabreichbar zu machen.
Dies ergibt sich insbesondere aus der Möglichkeit, bei Bereitstellung von Resveratrol, Curcumin oder Resveratrol- oder Curcumin-halfigen Extrakten in Form fester Lösungen in einem Trägermaterial deren Wasserlöslichkeit und damit deren Bioverfügbarkeit deutlich zu erhöhen und dadurch eine neue und verbesserte Verabreichungsform für diese speziellen Polyphenol-Verbindungen zur Verfügung zu stellen ,
Die Möglichkeit, Resveratrol, Curcumin oder Resveratrol- oder Curcumin-haltige Extrakte als feste Lösungen zu formulieren und darüber deren Wasserlöslichkeit und Bioverfügbarkeit zu verbessern, Ist aus dem Stand der Technik bisher weder bekannt noch nahegelegt, Somit sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch feste Lösungen von Resveratrol, Curcumin oder Resveratrol- oder Curcumin-haltigen Extrakten in einem Trägermateriai, unabhängig von der konkreten Zusammensetzung der festen Lösung oder einem spezifischen Herstellungsverfahren, Entsprechend können feste Lösungen von Resveratrol, Curcumin oder Resveratrol- oder Curcumin-haltigen Extrakten auch mit weiteren bekannten Verfahren zur Hersteilung fester Lösungen erhalten werden, insbesondere auch solchen, worin eine Trocknung der Rezepturmasse vorgenommen wird, beispielsweise bei Verwendung von Rezepturmassen mit höheren Lösungsmittel- bzw, Wassergehalten , Bevorzugt sind solche festen Lösungen, wie sie mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind. Bevorzugt sind außerdem solche festen Lösungen von Resveratrol, Curcumin oder Resveratrol- oder
Curcumin-haltigen Extrakten, worin das Trägermaterial Gelatine oder Gummi Arabicum ist.
Besonders bevorzugt sind solche festen Lösungen von Resveratrol, Curcumin oder Resveratrol- oder Curcumin-haltigen Extrakten, worin das Trägermaterial Gelatine ist und die außerdem Glycerin enthalten , Bevorzugte Ausführungsformen solcher Gelatine bzw. Gelatme-Giycerin Zusammensetzungen umfassen insbesondere solche, wie in den vorstehenden Ausführungen dargestellt.
Außerdem besonders bevorzugt sind solche festen Lösungen von Resveratrol, Curcumin oder Resveratrol- oder Curcumin-haltigen Extrakten, worin das Trägermaterial Gummi Arabicum ist. Ausführungsformen mit Gummi Arabicum als Trägermaterial können analog zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten werden, wobei in Schritt a) bevorzugt eine wässrige Lösung oder Suspension von Gummi Arabicum hergestellt wird (bezüglich bevorzugter Wassergehalte wird auf die vorstehenden Ausführungen hierzu verwiesen) und in Schritt d) die Verfestigung durch Trocknung der geformten Rezepturmasse bei Temperaturen zwischen 30 und 70 °C, bevorzugt zwischen 40 und 60 °C erfolgt.
Dabei sind „feste Lösungen" von Resveratrol, Curcumin oder Resveratrol- oder Curcumin-haltigen Extrakten im Sinne der vorliegenden Erfindung durch die vorstehend Im Zusammenhang mit den festen Lösungen von Polyphenolen dargestellten Eigenschaften gekennzeichnet, Insbesondere werden diese durch die vorstehend dargestellten Charakteristika wie Partikelgröße, Kristallinltät der Wirkstoffe und Darstellbarkeit in der Röntgenstrukturanalyse etc . definiert.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung umfassen feste Lösungen von Polyphenolen und Derivaten davon, insbesondere von Resveratrol, Curcumin oder Resveratrol- oder Curcumin-haltigen Extrakten, in einem Trägermaterial, die außerdem mindestens einen weiteren kosmetisch und/oder pharmazeutisch aktiven Wirkstoff und/oder mindestens einen üblichen pharmazeutischen/kosmetischen Hilfsstoff enthalten . Weitere pharmazeutisch oder kosmetisch aktive Wirkstoffe sind bevorzugt ausgewählt aus solchen die zur Prävention oder Behandlung in einer der erfindungsgemäßen Indikationen geeignet und vorgesehen sind , Besonders bevorzugt sind beispielsweise zusätzliche Wirkstoffe aus der Gruppe umfassend: pharmazeutische Wirkstoffe wie
Antirheumatika/Antiphlogistika (NSAR), z. B. Indometacin, Diclofenac, Naproxen, Ketoprofen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Saiicylsäure und -derivate wie Acetylsalicylsäure (ASS), Oxicame; Steroidhormone, z. B , Betamethason, Dexamethason, Methylprednisolon, Ethinylestradiol» Medroergotamin, Dihydroergotoxin; Mittel zur Behandlung von entzündlichen Gelenkerkrankungen und Gichtmittel, z, B, Benzbromaron, Allopurinol; Wirkstoffe zur Behandlung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen; entzündungshemmende Wirkstoffe; Venentherapeutika und Mittel zur Behandlung von Herzerkrankungen, z . B. Antikoagulanzien wie Heparinpräparate, Cumarinderivate, Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS oder Clopidogrel, vasoaktive Substanzen wie Prostaglandine oder pflanzliche Venentherapeutika wie Rosskastanienextrakt, Nitrate, Betablocker oder Caiclumkanalblocker etc . ; Flavone, Flavonoide (zum Beispiel aus Kakao), Vitamine wie Vitamin A, Vitamin C, Vitamin E, Tocotrienole, alpha- und gamma-Tocopherol, Vitamin B l , Vitamin B2, Vitamin B6, Vitamin B 1 2, Vitamin D3, Vitamin K, Niacin, Nicotinamid, Folsäure, Panthothensäure, Aminosäuren wie Arginin, Lysin, Cystein, Acetylcystein, Tryptophan, Glucuronolacton, Carotinoide wie Beta-Carotin, Lutein, Lycopin, Fettsäuren wie Omega-3- Fettsäuren, Fischöl und andere Wirkstoffe wie Coffein, Theobromin, L-Carnitin, Coenzym Q, Biotin, Taurin, Mineralstoffe und Spurenelemente wie beispielsweise Calcium, Magnesium, Selen, Eisen, Zink, Mangan, Kupfer, Chrom, Molybdän, Jod etc . enthalten. Besonders bevorzugte Wirkstoffe sind ausgewählt aus den Mitteln zur Behandlung entzündlicher Gelenkerkrankungen, chronisch-entzündlicher
Darmerkrankungen, entzündungshemmenden Wirkstoffen, Venentherapeutika und Mitteln zur Behandlung von Herzerkrankungen sowie Vitaminen, insbesondere Vitamin B6, Vitamin B T 2, Vitamin E, Vitamin C etc . , Coffein, Taurin und Glucuronolacton. Hilfsstoffe umfassen beispielsweise organische oder anorganische Hilfsmaterialien, wie sie üblicherweise für pharmazeutische Zwecke insbesondere für feste Arzneimittelformulierungen verwendet werden, wie beispielsweise Exzipienten (wie Saccharose, Stärke, Mannit, Sorbit, Lactose, Glucose, Cellulose, Talk, Calclumphosphat, Calciumcarbonat), Desintegrationsmittel (wie Stärke, hydrolysierte Stärke,
Carboxymethylcellulose, Calciumsalz von Carboxymethyiceilulose, Hydroxypropylstärke, Natriumglycolstärke, Natrlumbicarbonat,
Calclumphosphat, Calciumcitrat), Gleit- bzw. Schmiermittel (wie Magnesiumstearat, Talk, Natriumlaurylsulfat), Geschmacksbildner (wie Citronensäure, Menthol, Glycin), Süßungsmittel (wie Acesulfam-K, Aspartann, Cyclamat, Saccharin, Fructose, Sorbitol, Maltitol, Sorbit, Mannit, Isomalt, Maltit, Lactit, Xylit, Erythrit etc .), Konservierungsmittel (wie Natriumbenzoat, Natriu blsulfit, Methylparaben, Propylparaben), Stabilisatoren (wie Citronensäure, Natriumeitrat, Essigsäure, und Multicarbonsäuren aus der Tltriplex Reihe wie z. B , Dlethylenfriamlnpentaessigsäure (DTPA), Suspendiermittel (wie Methylcellulose, Polyvinyipyrrolidon, Aluminiumstearat), Dispergiermittel, schmelzpunkterniedrigende Stoffe, Weichmacher (wie Glycerin, Glycerlnmonostearat, Glycerindistearat), Verdünnungsmittel (wie Wasser, organische Lösungsmittel), Bienenwachs, Kakaobutter, Polyethylenglykol, weißes Petrolatum etc . , pH-einstellende Mittel, Emulgatoren oder dispergierende Agenzien (wie Phospholipide, Lecithin, oberflächenaktive Mittel etc .), puffernde Agenzien, Netzmittel, Geliermittel (beispielsweise Methylcellulose), Glänzmittel, Färbemittel und/oder Aromastoffe (wie Fruchtaromen) und Geschmacksmaskierungsmittel (wie beispielsweise Cyclodextrine) .
Bevorzugte Hilfsstoffe sind schmelzpunkterniedrigende Hilfsstoffe und Weichmacher wie insbesondere Glycerin und Glycerindistearat, Emulgatoren wie insbesondere Lecithin, Aromastoffe wie insbesondere Fruchtaromen, Süßungsmittel wie insbesondere Süßstoffe wie Acesulfam-K und Zuckeraustauschstoffe wie Maltitol, Sorbitol etc ., sowie Mittel zur Geschmacksmaskierung ,
Erfindungsgemäß können zwischen 0,05 und 50 Gew, -% Polyphenol- Verbindungen bezogen auf die Zusammensetzung der Rezepturmasse in die festen Lösungen eingearbeitet werden. Somit umfasst die Erfindung insbesondere feste Lösungen mit einem Polyphenol-Gehaif zwischen 0,05 und 50 Gew. % , Bevorzugt sind Polyphenol-Gehalte zwischen 0, 1 und 30 Gew.-%, bevorzugter zwischen 0,2 und 25 Gew . - % bezogen auf die Rezepturmasse bzw. auch auf die erfindungsgemäßen festen Lösungen .
Die Erfindung betrifft weiterhin feste Lösungen von Poiyphenolen und Derivaten davon, insbesondere feste Lösungen von Resveratrol, Curcumln oder Resveratrol- oder Curcumin-haitigen Extrakten, in einem Trägermaterial zur Verwendung als Arzneimittel sowie die Verwendung derartiger fester Lösungen zur Herstellung eines Arzneimittels,
Insbesondere betrifft die Erfindung feste Lösungen von Poiyphenolen und Derivaten davon, insbesondere feste Lösungen von Resveratrol, Curcumln oder Resveratrol- oder Curcumin-haitigen Extrakten, in einem Trägermaterial zur Verwendung in der Prävention und Behandlung von Krebserkrankungen, koronaren Herzerkrankungen, vaskulären Erkrankungen, insbesondere cardio-vaskuiären Erkrankungen (wie beispielsweise Cardio- Protektion, Arteriosklerose, Thrombosen, Vasekonstriktion, Atherombildung etc . ), Stoffwechselerkrankungen (wie beispielsweise Diabetes, Übergewicht, Adipositas und Gewichtsmanagement), entzündlichen Prozessen, insbesondere entzündliche Gelenkerkrankungen (wie beispielsweise Arthrose, Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis etc .) und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (wie beispielsweise Morbus Crohn, Colitis Ulcerosa etc . ) sowie neurodegenerativen Erkrankungen und alterungsbedingten und zellulären Degenerationsprozessen (wie beispielsweise Demenzerkrankungen, Alzheimererkrankungen, Parkinson, Anti-Aging, Neuro-Protektion etc . ) .
Prävention und Behandlung von Krebserkrankungen umfasst dabei erfindungsgemäß die drei Hauptstadien der Kanzerogenese (Tumorentwicklung) : Initiation, Promotion und Progression.
Dabei werden von dem Begriff „Krebserkrankungen" insbesondere die folgenden Tumorarten umfasst: Adenokarzinom, Aderhautmelanom, Akute Leukämie, Akustikusneurinom, Ampullenkarzinom, Analkarzinom, Astrozytome, Basaliom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Bindegewebstumor, Blasenkrebs, Bronchialkarzinom, Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, Brustkrebs, Burkitt-Lymphom, Corpuskarzinom, CUP-Syndrom, Dickdarmkrebs» Dünndarmkrebs, Dünndarmtumore, Eierstockkrebs, Endometriumkarzinom, Ependymom, Epithel-Krebsarten, Ewing-Tumoren, Gastrointestinale Tumoren, Gallenblasenkrebs, Gallenkarzinome, Gebärmutterkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Glioblastome, Gynäkologische Tumoren, Hals-, Nasen- und Ohrentumoren, Hämatologische Neoplasien, Haarzell - Leukämie, Harnröhrenkrebs, Hautkrebs, Hirntumoren (Gliome), Hirnmetastasen, Hodenkrebs, Hypophysentumor, Karzinoide, Kaposi- Sarkom, Kehlkopfkrebs, Keimzeltentumor, Knochenkrebs, kolorektales Karzinom, opf-Hals-Tumore (Tumore des Hals- Nasen- und Ohrenbereichs), Kolonkarzinom, Kranlopharyngeome, Krebs im Mundbereich und auf der Lippe, Leberkrebs, Lebermetastasen, Leukämie, Lidtumor, Lungenkrebs, Lymphdrüsenkrebs (Hodgkln/Non- Hodgkin), Lymphome, Magenkrebs, Malignes Melanom, malignes Neoplasma, Malignome des Magen-Darm- Traktes, Mammakarzinom, Mastdarmkrebs, MeduIIoblastome, Melanom, Meningeome, Merkelzell Karzinom, Morbus Hodgkin, Mycosis fungoides, Nasenkrebs, Neurinom, Neuroblastom, Nierenkrebs, Nierenzellkarzinome, Non- Hodgkin-Lymphome, Oligodendrogliom, Ösophaguskarzinom, osteolytische Karzinome und osteoplastische Karzinome, Osteosarkom, Ovarial-Karzlnom, Pankreaskarziom, Penlskrebs, Plasmozytom , Plattenepithelkarzinome des Kopfes und Halses, Prostatakrebs, Rachenkrebs, Rektumkarzinom, etinoblastom, Scheidenkrebs, Schilddrüsenkarzinom, Schneeberger Krankheit, Speiseröhrenkrebs, Spinaliom, T-Zeil-Lymphom (Mycosis fungoides), Thymom, Tubenkarzinom, Tumoren des Auges, Urethrakrebs, Urologische Tumoren, Urotheikarzinom, Vulvakrebs, Warzenbeteiligung, Weichteiltumoren, Weichtellsarkom, Wil s Tumor, Zervixkarzinom und Zungenkrebs, Bevorzugte Verwendungsgebiete betreffen die Prävention und Behandlung von Kolonkarzinomen und Prostatakarzinomen ,
Die Erfindung betrifft außerdem Kombinationspräparate, enthaltend eine oder mehrere der erfindungsgemäßen festen Lösungen sowie mindestens eine weitere kosmetisch oder pharmazeutisch wirksame Verbindung, bei der es sich insbesondere um eine Verbindung zur Behandlung von Krebserkrankungen, koronaren Herzerkrankungen, vaskulären Erkrankungen, insbesondere cardio-vaskulären Erkrankungen , Stoffwechselerkrankungen (wie beispielsweise Diabetes), entzündlichen Prozessen sowie neurodegenerativen Erkrankungen und alterungsbedingten und zellulären Degenerationsprozessen (wie beispielsweise Demenzerkrankungen, Alzheimererkrankungen, Parkinson, Anti-Aging etc . ), sowie der jeweils damit einhergehenden Symptome handelt,
Bevorzugte Indikationen umfassen dabei jeweils die Prävention und Behandlung von Krebserkrankungen, koronaren Herzerkrankungen, vaskulären Erkrankungen, entzündlichen Prozessen insbesondere bei chronischentzündlichen Darmerkrankungen und Gelenkerkrankungen wie Arthrose, Rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes sowie neurodegenerativen Erkrankungen und alterungsbedingten und zellulären Degenerationsprozessen wie Demenzerkrankungen, Alzheimererkrankungen und Anti-Aging.
Ganz besonders bevorzugt werden die erfindungsgemäßen festen Lösungen zur Prävention und Behandlung von Krebserkrankungen, cardio- vaskulären und vaskulären Erkrankungen und alterungsbedingten und zellulären Degenerationsprozessen (Demenzerkrankungen,
Alzheimererkrankungen und Anti-Aging) eingesetzt,
Die erfindungsgemäßen festen Lösungen sowie die erfindungsgemäßen Kombinationsprä parate sind insbesondere zur Verwendung als Arzneimitte! zur oralen Verabreichung vorgesehen .
Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung der erfindungsgemäßen festen Lösungen als kosmetisches Mittel oder als Nahrungsergänzungsmittel ,
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher veranschaulicht, Die Beispiele stellen lediglich Exemplifizierungen dar und der Fachmann ist in der Lage, die spezifischen Beispiele auf weitere beanspruchte Ausführungsformen auszudehnen , BEISPIELE ;
Methode der HPLC (High Performance Liquid Chromatography)
Die Überprüfung der Wirkstoffgehalte in den erfindungsgemäßen festen
Lösungen erfolgte mittels HPLC nach folgender Methode;
HPLC-Sytem;
Waters 51 5 binäres Pumpensystem und Photo Dioden Array Detektor 2998 HPLC-Säule:
Kromasil C-1 8 5 pm, 4,6 x 250 mm
Temperatur: 25°C
Wellenlänge Detektor: 31 0 nm
Injektionsvolumen; 20 μΐ
Lösungsmittel:
50% Ethanol, 50% Wasser (v/v) zur Probenaufnahme
Mobile Phasen:
A: Wasser Eissessig (1 %)
B; Methanol
Flussrate: 1 ml/ min
Gradient (v/v);
77 % A /23 % B 5 min
67 % A /33 % B 1 0 min
60 % A / 40 % B 1 0 min
47 % A / 53 % B 1 0 min
1 00 % B 1 0 min Methode der Röntgendlffraktometrl©
Zusammenfassung der SPP A.52.S200 02
iPulver-Röntgen-Piffraktometrle, Durchführung mittels Bruker D8) Prinzip
Eine poiykristalline Probe (z. B , ein Pulver) wird mit einem schmalen Strahl von Cu Ka Röntgenstrahlen bestrahlt. Die Röntgenstrahlen werden an dem Kristallgitter des untersuchten Stoffes gebeugt und die Beugungsintensität als Funktion des Beugungswinkels 2Θ gemessen . Kristalline Proben zeigen ein Beugungsmuster aus vielen scharfen Linien, die wie ein Fingerabdruck der Gitterstruktur verwendet werden können, während amorphe Materialien nur eine schwache, breite Kurve ergeben ,
Au^ attuna
Probenhalter;
z . B . Silizium-Einkristall, 1 mm x 1 2 mm Hohlraum Durchmesser, ausgelegt für ca . 80 mg Probe .
Diffraktometer:
Bruker D8 mit LynxEye Detector, Bragg- Brentano in der Reflexion , r = 2 1 7 , 5 mm, Instrument Nr: . G. 1 6. SYS . SO I 3
Mess-Software : DI FF ACplus BASIC Part i 1 V3
PrQt?envQrt?ereitjj,ng.
Außer der Anwendung von leichtem Druck um flache Oberflächen auf dem Probenhalter zu erhalten werden die Proben in der Regel ohne besondere Vorbehandlung eingesetzt. Um eine zufällige Orientierung der Partikel zu gewährleisten, werden die Proben gegebenenfalls vor der Messung leicht vermählen .
Standard Messparameter
Das öntgen-Beugungsbild wird mit den folgenden instrumentellen Parametern erfasst: Strahlung : Cu Ka : 40 kV, 40 mA
Divergenz Schlitz: variabel
1 2 mm (20 mm für 0, 1 mm tiefe Silikonhalter)
Probendurchlauf : 0,5 rps
Detektor: LynxEye Detektor mit 3 ° Öffnung
ess -Schritte : 0,020 ° (2Θ)
Scanbereich : mindestens 2-40
Zeit pro Mess-Sch itt: 37 ± 1 Sekunden (gesamte Messzeit ca , 1 0 min.)
Standard Datenevaluierung für die identitätsprüfung
Die Untersuchung erfolgte gemäß den Richtlinien nach USP <941 > Röntgenbeugung und Pharm , Eur, 2,9.33 ergänzt durch SOP A.52 S200 wie folgt:
Das Röntgen -Beugungsbild der Prüfsubstanz entspricht dem der Referenzsubstanz, wenn die Positionen und relativen Intensitäten der starken und mittleren Banden innerhalb < 0, 1 0 °(2Θ) bei gleichen Messbedingungen (andernfalls < 0,20 0 (2Θ)) kongruent sind und wenn keine zusätzlichen Peaks und kein amorpher Hintergrund im Vergleich zu der Referenz-Substanz erscheint,
Abbildung 1 zeigt schematisch die Bestimmung von S/N .
Das Signal wird mit folgender Formel berechnet:
S / N = 2H / h
Die Grenze, wann Signale als zusätzliche Peaks erkannt werden, wird wie folgt definiert:
S / N > 3 für °(2Θ) für Positionen, an denen bekannte Verunreinigungen charakteristische Peaks aufweisen
S / N > 7 für den verbleibenden °(2Θ) Bereich.
Typischerweise umfasst das Grundrauschen insgesamt mindestens 50 Datenpunkte über einen Bereich, der keine Peaks anzeigt, Es kann auf einer oder auf beiden Seiten der Peaks auftreten . Herstellbelspiel 1
Herstellung einer festen Lösung eines Resveratrot-haitigen Extrakts in Gelatine als Trägermaterial
Zusammensetzung der Rezepturmasse:
Gelatine 163,3 g (20,4 Gew.-%)
Glyzerindistearat 16,0 g (2,0 Gew,-%)
Glyzerin 85%; entspricht 580,0 g
Glycerin 493,0 g (61,6 Gew.-%)
Wasser 87,0 g (10,9 Gew.-%)
Acesulfam-Kalium 2,4 g (0,3 Gew.-%)
Weinrebenextrakt (Vineatrol 30) 33,3 g (4,2 Gew.-%)
Wildbeeraroma 5,0 g (0,6 Gew.-%)
In das auf 60°C vorgewärmte Glyzerin wird die Gelatine sukzessive eingerührt und zur Lösung gebracht.
Anschließend werden nacheinander der Weinrebenextrakt, das Glycerindistearat, das Acesulfam-Kalium (Acesulfam-K) und das Wildbeeraroma bis zum Entstehen einer homogenen Lösung eingerührt.
Die so erhaltene warme Rezepturmasse wird in Kunststoff-Formen zu
0,8 g schweren Formkörpern gegossen und sofort durch Kühlung (ca. 4°C) auf Raumtemperatur und damit zum Erstarren gebracht. Die so erhältlichen Formkörper der festen Lösung können entweder direkt in der Endverpackung, beispielsweise In geeigneten Blisterverpackungen zum Erstarren gebracht werden oder anschließend aus der Form entnommen und der weiteren Konfektionierung zugeführt werden. Je nach Ausgestaltung der Kunststoff-Form können so Formkörper der festen Lösungen in den gewünschten Größen und Formen erhalten werden. Die Dosierung der Wirkstoffgabe über derartige Formkörper in der erfindungsgemäßen Verwendung ist somit über die gewählte Form und die eingesetzte Wirkstoffkonzentration regulierbar. Die so erhältlichen festen Lösungen sind insbesondere für die orale Verabreichung geeignet,
Anglyse mittels HPLQi
Es wurde ein Gehalt an trans-Resveratrol und Oligomeren von 9,4 mg (Soll min 1 0,0 mg) pro Formkörper gemessen .
Analyse mittels Röntaendiffraktometrie
Abbildung 2 zeigt das Röntgenspektrogramm der festen Lösung nach Herstellbeispiel 1 .
Abbildung 3 zeigt das Röntgenspektrogramm des in Hersfellbeispiel 1 eingesetzten Resveratrol-haltigen Extrakts (Vlneatrol30) .
Die Abbildungen 2 und 3 zeigen, dass das eingesetzte kristalline Resveratrol aus dem Weinrebenextrakt in der festen Lösung keine Absorptionsbanden In der Röntgenstrukturanalyse zeigt und somit In dem Trägermaterial gelöst, ohne kristaliine oder partikuläre Anteile (mit einer Partikelgröße > 50 nm) vorliegt.
Herstellbelsplel 2
Herstellung einer festen Lösung von Resveratrol in Gelatine als Trägermaterial Zusammensetzung der Rezepturmasse:
Gelatine 1 59,3 g (1 9,9 Gew.-%)
Glyzerindistearat 1 6,0 g (2,0 Ge .-%)
Glyzerin 85%; entspricht 574,27 g
Glycerin 488, 1 g (61 ,0 Gew.-%)
Wasser 86, 1 g ( 1 0,8 Gew. -%)
Lecithin 32,0 g (4,0 Gew.-%)
Acesulfam-Kalium 2,4 g (0,3 Gew.-%)
trans-Resveratrol 1 1 ,03 g ( 1 , 4 Gew.-%)
(aus Cupsldatum Longa 90%)
Fruchtaromen 5,0 g (0,6 Gew. -%)
In das auf 60°C vorgewärmte Glyzerin wird die Gelatine sukzessive eingerührt und zur Lösung gebracht,
Anschließend werden nacheinander das trans-Resveratrol, das Glycerindistearat, das Lecithin, das Acesulfam-Kalium (Acesulfam-
K) und die Fruchtaromen bis zum Entstehen einer homogenen Lösung eingerührt.
Die so erhaltene warme Rezepturmasse wird In Kunststoff-Formen zu 0,8 g schweren Formkörpern gegossen und sofort durch Kühlung (ca. 4°C) auf Raumtemperatur und damit zum
Erstarren gebracht, Die so erhältlichen Formkörper der festen Lösung können entweder direkt in der Endverpackung, beispielsweise in geeigneten Blisterverpackungen zum Erstarren gebracht werden oder anschließend aus der Form entnommen und der weiteren Konfektionierung zugeführt werden. Je nach Ausgestaltung der Kunststoff-Form können so Formkörper der festen Lösungen in den gewünschten Größen und Formen erhalten werden . Die
Dosierung der Wirkstoffgabe über derartige Formkörper in der erfindungsgemäßen Verwendung ist somit über die gewählte Form und die eingesetzte Wirkstoffkonzentration regulierbar, Die so erhältlichen festen Lösungen sind insbesondere für die orale Verabreichung geeignet.
Analyse jr jttels HPLQ :
Es wurde ein Gehalt an trans-Resveratroi von 9,5 mg (Soll 1 0 , 0 mg)
gemessen . Qlyse mjtteJs...^
Abbildung 4 zeigt das Röntgenspektrogramm der festen Lösung nach Herstellbeispiel 2.
Abbildung 5 zeigt das Röntgenspektrogramm des in Herstellbeispiel 2 eingesetzten trans-Resveratrols aus Cupsidatum Longa,
Die Abbildungen 4 und 5 zeigen, dass das eingesetzte kristalline trans- Resveratrol aus Cupsidatum Longo in der festen Lösung keine Absorptionsbanden in der Rontgenstrukturanalyse zeigt und somit in dem Trägermaterial gelöst, ohne kristalline oder partikuläre Anteile (mit einer Partikelgröße > 50 nm) vorliegt .
Abbildung 6 zeigt die Röntgenspektrogramme der festen Lösungen nach Herstelibeispiel 1 und 2 sowie der darin jeweils eingesetzten Resveratrol- Verbindungen . Herstelibeispiel 3
Herstellung einer festen Lösung eines Resveratrol-haltigen Extrakts in Gummi Arabicum als Trägermaterial
Zusammensetzung der Rezepfurmgsse:
Gummi Arabicum 640,0 g (29,4 Gew. -%)
Maltitol 956,0 g (43,9 Gew.-%)
Sorbitol 1 40,0 g (6,4 Gew.-%)
Weinrebenextrakt (Vineatrol 30) 33, 3 g ( 1 ,5 Gew.-%)
Acesulfam-Kalium 1 , 0 g (0,05 Gew. -%)
Aroma Johannisbeere 1 0,0 g (0,5 Gew. -%)
Wasser 399,0 g ( 1 8, 3 Gew.-%) a) In einem Rührkneter wird das Wasser bei einer Temperatur von zwischen 50 und 70°C vorgelegt und nacheinander das Gummi Arabicum, das altitol und das Sorbitol bis zur Entstehung einer homogenen Masse eingerührt, b) Anschließend wird der Weinrebenextrakt, der Süßstoff Acesulfam-K und das Aroma hinzugegeben und wieder bis zur Entstehung einer homogenen Masse gerührt, c) Die so erhaltene halb-feste (fließ- / gießfähige / viskose) Masse wird über eine Dosiervorrichtung in formgebende Pulverhorden aus Stärke gegossen und d) bei 40 bis 60°C getrocknet und damit zum Erstarren gebracht,
Die so erhältlichen Formkörper der festen Lösung liegen in Form von Pastillen vor und werden anschließend von der Stärke befreit und mit einem Öl-/Wachsgianzmittel oberflächlich behandelt und der weiteren
Konfektionierung zugeführt. Herstellbelsplel 4
Herstellung einer festen Lösung von Resveratroi und Curcumin in Gelatine als Trägermaterial.
Zusammensetzung der Rezepturnnasse:
Gelatine 396,6 g (22,0 Gew,-%)
Glyzerinmonostearat 126.0 g (7,0 Gew.-%)
Glyzerin 85%; entspricht 1174,3 g
Giycerin 998,2 g (55,4 Gew.-%)
Wasser 176,1 g (9,8 Gew.-%)
Acesulfam-Kalium 7,2 g (0,6 Gew.-%]
Weinrebenextrakt (Vineatrol 30} 33,3 g (1 ,8 Gew.-%)
Curcuminextrakt (95%) 52,6 g (2,9 Gew,-%)
Himbeerbeeraroma 10,0 g (0,5 Gew.-%) a) In das auf 60°C vorgewärmte Glyzerin wird die Gelatine sukzessive eingerührt und zur Lösung gebracht. b) Anschließend werden nacheinander der Weinrebenextrakt, der Curcuminextrakt, das Glycerinmonostearat, das Acesulfam-Kalium (Acesulfam-K) und das Himbeeraroma bis zum Entstehen einer homogenen Lösung eingerührt. c) Die so erhaltene warme Rezepturmasse wird in Kunststoff-Formen zu
1,8 g schweren Formkörpern gegossen und d) sofort durch Kühlung (ca. 4°C) auf Raumtemperatur und damit zum Erstarren gebracht. Die so erhältlichen Formkörper der festen Lösung können entweder direkt in der Endverpackung, beispielsweise in geeigneten Blisterverpackungen zum Erstarren gebracht werden oder anschließend aus der Form entnommen und der weiteren Konfektionierung zugeführt werden.
Je nach Ausgestaltung der Kunststoff-Form können so Formkörper der festen Lösungen in den gewünschten Größen und Formen erhalten werden. Die Dosierung der Wirkstoffgabe über derartige Formkörper in der erfindungsgemäßen Verwendung ist somit über die gewählte Form und die eingesetzte Wirkstoff Konzentration regulierbar, Die so erhältlichen festen Lösungen sind insbesondere für die orale Verabreichung geeignet,
Anajyig_mLüels HPLC :
Es wurde ein Gehalt an trans-Resveratrol und Ollgomeren von 9,8 mg (Soll min 1 0,0 mg) und Curcumln von 49,5 mg (Soll 40,0 mg) pro Formkörper gemessen,
Erläuterung der Abbildungen ;
Abbildung 1 ; schematische Darstellung zur Bestimmung von S/N
Abbildung 2 ; Röntgenspektrogramm einer festen Lösung von
Resveralrol-haltigem Extrakt
Abbildung 3 : Röntgenspektrogramm von Resverafrol-haltigem Extrakt Abbildung 4: Röntgenspektrogramm einer festen Lösung von trans-
Resveratrol
Abbildung 5; Röntgenspektrogramm von trans-Resveratrol
Abbildung 6 : Vergleich der Röntgenspektrogramme der festen Lösungen von Resveratro! und Resveratrol-haltigem Extrakt und der jeweils eingesetzten Resveratroi- Verbindungen

Claims

PATENTANSPRÜCHE ;
1 , Verfahren zur Herstellung fester Lösungen von Polyphenolen und Derivaten davon in einem Trägermaterial, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in eine 30 - 205 °C warme, flüssige oder halb-feste Lösung oder Suspension eines Trägermaterials mindestens ein Polyphenol oder Derivat davon sowie gegebenenfalls weitere Trägermaterialien, Wirk- und/oder Hilfsstoffe eingemischt werden und die so erhältliche Rezepturmasse durch Abkühlen auf Raumtemperatur verfestigt wird,
2 , Verfahren nach Anspruch Ί , worin die Rezepturmasse einen Wassergehalt von > 3 Gew.-% und < 20 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 1 4 Gew. -% aufweist,
3, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin die Rezepturmasse Glycerin enthält, bevorzugt dadurch dass eine
Lösung oder Suspension des Trägermaterials in Glycerin zur Herstellung der Rezepturmasse verwendet wird und worin die Rezepturmasse bevorzugt > 23 Gew.-% Glycerin enthält,
4, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Trägermaterial ausgewählt ist aus natürlichen Polymeren, modifizierten natürlichen und semi-synthetischen Polymeren, Zuckeralkoholen und synthetischen Polymeren, sowie Mischungen davon, bevorzugt aus Gelatine, Pflanzengummis wie Gummi Arabicum, Guar-Gummi, Alglnaten, Traganth und Xanthan sowie aus Ceiiulosen, Ceilulosederivaten, Stärke und Stärkederivaten oder jeweils Mischungen davon ,
5 , Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Polyphenole ausgewählt sind aus den Gruppen umfassend Alkaioide, Pflanzenfarbstoffe, Anthocyane, Anthocyanidine, Proanthocyanidine, Procyanidine, Cnalkone, Flavonoide, Isoflavonoide, Stilbenoide, Gallate und Tannine sowie deren Derivate, bevorzugt aus den Grupen umfassend Pflanzenfarbstoffe und Stilbenoide, sowie deren Derivate , , Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Polyphenole und deren Derivate ausgewählt sind aus Resveratroi, Butein, Piceatannoi, Quercetin, Rutin und Curcumin sowie aus Extrakten, die diese enthalten und jeweils Derivaten davon, bevorzugt aus Resveratroi, Curcumin, Weinrebenextrakt und Kurkumaextrakt und Derivaten davon, , Verfahren zur Herstellung fester Lösungen von Poiyphenoien und
Derivaten davon in einem Trägermaterlal, gemäß einem der
Ansprüche 1 bis 6, weiches die Schritte umfasst:
a) Herstellen einer 30 - 205 CC warmen flüssigen oder halb-festen Lösung oder Suspension mindestens eines Trägermaterials und gegebenenfalls Quellen des Trägermaterials in der Lösung oder Suspension;
b) Einmischen mindestens eines Poiyphenols» eines Derivats oder davon oder eines Polyphenol-haltigen Extrakts, sowie gegebenenfalls eines oder mehrerer weiterer kosmetisch und/oder pharmazeutisch aktiver Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe sowie gegebenenfalls weiterer Trägermaterialien unter Erhalt einer 30 - 205 °C warmen flüssigen oder halb-festen Rezepturmasse;
c) Formgebung der aus Schritt b) erhaltenen Rezepturmasse durch geeignete Verfahren wie beispielsweise Einfüllen in eine geeignete Form, Extrusion, oder Versprühen;
d) Verfestigen der geformten Rezepturmasse aus Schritt c) durch Abkühlen auf Raumtemperatur unter Bildung der festen Lösung sowie gegebenenfalls Entnehmen der erstarrten Rezepturmasse aus der Form . , Feste Lösungen von Polyphenolen und Derivaten davon in einem Tragermateria!» die erhältlich sind nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 , , Feste Lösungen nach Anspruch 8 , dadurch gekennzeichnet dass < 5 %, bevorzugt < 2 %, bevorzugter < 0 , 5 % der Polyphenole oder deren Derivate in der festen Lösung kristallin oder in Form amorpher Agglomerate vorliegen , 0 , Feste Lösungen nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet dass diese < 3 %, bevorzugt < 2 %, bevorzugter < 1 %, besonders bevorzugt < 0, 5 % partikuläre Bestandteile, wie kristalline Partikel und/oder amorphe Agglomerate, mit einer Partikelgröße > 50 nm enthalten . 1 , Feste Lösungen nach einem der Ansprüche 8 bis 1 0, dadurch gekennzeichnet dass diese keine Absorptionsbanden der Polyphenole in der öntgenstrukturanalyse zeigen . 2 , Feste Lösungen von Resveratrol, Curcumin oder Resveratrol- oder Curcumin-haltigen Extrakten In einem Trägermaterial . 3 , Feste Lösungen nach einem der Ansprüche 8 bis 1 2 zur Verwendung als Arzneimittel, Insbesondere zur Verwendung in der Prävention und Behandlung von Krebserkrankungen, koronaren Herzerkrankungen, vaskulären Erkrankungen, insbesondere cardio- vaskulären Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, neurodegenerativen Erkrankungen, alterungsbedingten und zellulären Degenerationsprozessen und entzündlichen Prozessen , 4 , Feste Lösungen nach einem der Ansprüche 8 bis 1 3 zur Verwendung als Arzneimittel zur oralen Verabreichung ,
5. Verwendung der festen Lösungen nach einem der Ansprüche 8 bis 1 2 als kosmetisches Mittel oder als Nahrungsergänzungsmittel ,
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