CN114786699A - 用于骨关节炎和关节健康的姜黄素组合物 - Google Patents

用于骨关节炎和关节健康的姜黄素组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于预防、改善和维护关节炎，更特别是骨关节炎的稳定姜黄素组合物。所述稳定姜黄素组合物由单独或与至少一种药学和/或营养学上可接受的赋形剂一起的类姜黄素组成，以形成具有增强的吸收和生物利用度的稳定姜黄素组合物。所述组合物对于食用是安全的，由于选择性百分比的无定形和结晶多晶型形式的姜黄素，以及选择性赋形剂诸如pH调节剂和/或稳定剂和任选的亲水性载体、抗氧化剂、稀释剂、防结块剂、乳化剂、脂肪和表面活性剂而具有增强的稳定性和生物利用度，其在向有需要的受试者施用时能够改善关节炎和相关病状的症状。

Description

用于骨关节炎和关节健康的姜黄素组合物
技术领域
本发明涉及用于预防、改善和维护关节炎，更特别是骨关节炎的稳定姜黄素组合物。更具体地，稳定姜黄素组合物包含呈不同多晶型形式，像无定形和结晶和/或选择性比率的类姜黄素，并且改善姜黄素在肠道的碱性pH环境中的稳定性以增强生物利用度。
背景技术
关节炎是一个较具体的术语，其表示一个或多个关节的损伤或炎症。所述病状经常表现为疼痛、肿胀、发热、发红和移动受限。膝骨关节炎是由骨骼之间关节软骨的退化引起的一种疾病。由于软骨减少，骨骼之间的摩擦更多，并且导致骨刺疼痛。
姜黄素来源于郁金根的根茎，并且在传统上用于治疗炎症、皮肤伤口、肿瘤等。总体而言，姜黄素与多种健康声明相关联，但是由于其生物利用度低、水溶性差、在中性和碱性pH下不稳定、吸收差、代谢快和半衰期短，其治疗用途受到限制。姜黄素是基于生物药剂学分类系统(BCS)的IV类药物(低溶解度和低渗透性)。已经开发了许多策略来克服这些限制，特别是对于口服递送系统。
本文公开的US2016089343A1是用于局部递送治疗有效剂量的姜黄素的制剂，其提供足够血清水平的姜黄素以治疗疾病，诸如头颈病症和上气道消化道病症。
EP3275430A1涉及一种用于静脉内输注的水溶液，其含有姜黄素和/或一种或多种姜黄素衍生物、二甲亚砜、一种或多种增溶剂、亚硒酸钠、水性输注介质中的缓冲液、以及用于其制备的含有姜黄素和/或一种或多种姜黄素、二甲亚砜、一种或多种增溶剂和亚硒酸钠的浓缩物。
在K.N.Pushpakumari International journal of pharmaceutical sciencesand research an impact factor(2019):1.230cite score(2017):0.27)中，与普通姜黄提取物相比，含有不同组成的类姜黄素的两种姜黄制剂的生物吸收比较数据。此文献完全没有提及姜黄素对于骨关节炎的影响。
为了找到对持续存在的问题的满意解决方案，强烈感到需要开发用于治疗、预防和维护关节炎，更特别是骨关节炎的稳定姜黄素制剂。稳定姜黄素组合物包含呈不同多晶型形式，像无定形和结晶和/或选择性比率的类姜黄素，以用于增强生物利用度。稳定姜黄素组合物由单独或与至少一种药学和/或营养学上可接受的赋形剂一起的类姜黄素组成，以形成具有增强的吸收和生物利用度的稳定姜黄素组合物。
本发明的目的
本发明的主要目的是开发用于预防、改善和维护关节炎的稳定姜黄素制剂。
本发明的另一个目的是提供具有增强的生物利用度的稳定姜黄素制剂，其以口服施用形式提供。
本发明的另一个目的是开发稳定姜黄素制剂，其包含呈不同多晶型形式，像无定形和结晶和/或选择性比率的类姜黄素，以用于增强吸收和生物利用度。
本发明的另一个目的是开发稳定姜黄素制剂，其包含单独和/或与至少一种药学和/或营养学上可接受的赋形剂一起的类姜黄素，以形成具有增强的吸收和生物利用度的稳定姜黄素组合物。
本发明的另一个目的是开发稳定姜黄素制剂，其包含单独和/或与至少一种pH调节剂和稳定剂，以及任选地亲水性载体、抗氧化剂、稀释剂、防结块剂、乳化剂、脂肪和表面活性剂一起的类姜黄素，以形成具有增强的吸收和生物利用度的稳定姜黄素组合物。
本发明的另一方面是提供一种用于制备稳定姜黄素组合物的方法，所述稳定姜黄素组合物适合配制成片剂、胶囊、共混粉末、充液胶囊(licaps)、软膏、糊剂、洗剂、搽剂、漱口水、含漱液、消耗性干糖浆、液体糖浆、保健饮料、减肥饮料、果汁和软饮料等。
本发明的又一个目的是提供稳定姜黄素组合物，其用于预防、改善和维护关节炎，更特别是骨关节炎及其相关病状，像关节软骨、关节活动性、关节柔韧性、关节僵硬减少和炎症减少。
本发明的另一个目的是提供稳定姜黄素组合物，其用于改善肌肉力量和肌肉性能，减少肌肉酸痛和肌肉损伤，并且促进肌肉更快恢复。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种具有增强的生物利用度的稳定姜黄素组合物，其包含；
i)含有0％至15％范围内的结晶多晶型形式的类姜黄素和85％至100％范围内的无定形多晶型形式的类姜黄素的姜黄素，以及
ii)至少一种或多种药学或营养学上可接受的成分，其选自亲水性载体、抗氧化剂、稳定剂、pH调节剂、增溶剂、脂肪、防结块剂
附图说明
图1：根据实施例01制备的组合物的X射线衍射(XRD)图
图2：根据实施例02制备的组合物的X射线衍射(XRD)图
图3：根据实施例03制备的组合物的X射线衍射(XRD)图
图4：根据实施例04制备的组合物的X射线衍射(XRD)图
图5.姜黄素(Cur)对于碘乙酸单钠(MIA)诱导的骨关节炎(OA)大鼠的IL-β(A)、IL-6(B)、TNF-α(C)和NF-κβ(D)的膝关节蛋白表达水平的影响。条指出标准偏差。印迹重复至少三次(n＝3)，并且示出了代表性印迹。线上方的星号指示各组之间的统计学差异(ANOVA和Turkey事后检验；**P<0.01；***P<0.001；****P<0.0001)。OA，骨关节炎；Cur，姜黄素；MIA，碘乙酸单钠；IL-1β，白细胞介素-1β；IL-6，白细胞介素-6；TNF-α，肿瘤坏死因子α；NF-κβ，核因子κβ。
图6.姜黄素(Cur)对于碘乙酸单钠(MIA)诱导的骨关节炎(OA)大鼠的2型胶原蛋白(A)、MMP-3(B)、COX-2(C)和LOX-5(D)的膝关节蛋白表达水平的影响。条指出标准偏差。印迹重复至少三次(n＝3)，并且示出了代表性印迹。线上方的星号指示各组之间的统计学差异(ANOVA和Turkey事后检验；**P<0.01；***P<0.001；****P<0.0001)。OA，骨关节炎；Cur，姜黄素；MIA，碘乙酸单钠；MMP-3，基质金属蛋白酶-3；COX-2，环氧化酶-2；LOX-5，5-脂氧合酶。
图7.姜黄素(Cur)对于碘乙酸单钠(MIA)诱导的骨关节炎(OA)大鼠的膝关节的影响。示出了在实验结束时获得的代表性射线照相图像(A)。Kellgren-Lawrence分数的平均值以±标准偏差表示(B)。星号指示用条表示的各组之间Kellgren-Lawrence分数的统计差异(Kruskal-Wallis，之后是Mann-Whitney U；*P<0.05**P<0.01；与OA组相比)。
图8.姜黄素(Cur)对于碘乙酸单钠(MIA)诱导的骨关节炎(OA)大鼠的膝关节的组织病理学的影响。示出了在实验结束时获得的苏木精-伊红(A)和甲苯胺蓝(B)染色的代表性组织病理学图像。Mankin分数的平均值以±标准偏差表示。线上方的星号指示用条表示的各组之间Mankin分数的统计差异(C)(Kruskal-Wallis，之后是Mann-Whitney U；*P<0.05；与OA组相比)。
图9.姜黄素(Cur)对于碘乙酸单钠(MIA)诱导的骨关节炎(OA)大鼠的膝盖肿胀(A)、左膝关节直径(B)、右膝关节直径(C)和右直径值与左直径值的比率(D)的影响。线上方的星号指示各组之间的统计学差异(ANOVA和Turkey事后检验；**P<0.01；***P<0.001；****P<0.0001)。
图10.姜黄素(Cur)对于碘乙酸单钠(MIA)诱导的骨关节炎(OA)大鼠的爪面积(B)和步幅(D)的影响。示出了爪面积(A)和步幅(C)的代表性测量值。线上方的星号指示各组之间的统计学差异(ANOVA和Turkey事后检验；*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001；****P<0.0001)。
图11：姜黄素组合物相对于参考物的血浆总类姜黄素浓度
具体实施方式
根据本发明的实施方式，稳定姜黄素制剂包含呈不同多晶型形式，像无定形和结晶的选择性比率的类姜黄素，以用于增强生物利用度。根据本发明的另一个实施方式，稳定姜黄素制剂包含单独和/或与至少一种赋形剂一起的类姜黄素，以形成具有增强的吸收和生物利用度，以用于预防、改善和维护关节炎，更特别是骨关节炎的稳定姜黄素组合物。
在本发明的上下文中，术语“姜黄素组合物”在说明书中通常用于指包含呈不同多晶型形式，像无定形和结晶的选择性比率的单独和/或与至少一种赋形剂一起的类姜黄素，以形成具有增强的吸收和生物利用度的组合物。
姜黄素(1,7双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-l,6庚烯-3,5-二酮)是印度流行香料郁金根的主要类姜黄素，通常被称为姜黄，姜科(姜)家族的一种多年生草本植物。应理解，术语“姜黄素”可以解释为在术语类姜黄素的范围内，其通常可以包括姜黄素的组分，诸如姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素。可以被称为“姜黄素”的商业产品可以具有这些组分，以及属于类姜黄素类别的其他组分。姜黄素提取物含有40-99％范围内的总类姜黄素。
根据本发明的另一个实施方式，姜黄素组合物包含以组合物的10-90％w/w的范围存在的类姜黄素。
根据本发明的另一个实施方式，稳定姜黄素制剂包含单独和/或与至少一种赋形剂一起的类姜黄素，以形成具有增强的吸收和生物利用度的稳定姜黄素组合物。更优选地，使用赋形剂配制稳定姜黄素组合物，所述赋形剂选自下组但不限于亲水性载体、抗氧化剂、溶剂、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂、粘合剂、防结块剂、脂肪和/或其组合。
在又一个实施方式中，用于制备姜黄素组合物的固体亲水性载体选自选组，诸如但不限于纤维素衍生物、聚丙烯酸酯、聚乙二醇、聚维酮、淀粉和淀粉衍生物、树胶、糖、果胶、植物多糖、蛋白质诸如酪蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白、豌豆蛋白、糖醇、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮等。
根据优选实施方式，亲水性载体是羟丙基甲基纤维素。
根据另一个实施方式，亲水性载体以组合物的1-90％w/w的范围存在。
在又一个实施方式中，制备姜黄素组合物的抗氧化剂选自下组，诸如但不限于天然生育酚、混合生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、迷迭香提取物、表没食子儿茶素没食子酸酯、儿茶素和抗坏血酸。
根据另一个实施方式，抗氧化剂以组合物的0.1-10％w/w的范围存在。
在又一个实施方式中，制备稳定姜黄素组合物的溶剂选自下组，诸如但不限于异丙醇、丙酮、甲醇、醇、乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、水及其混合物。为获得均匀质量而维持的温度的范围可以是环境温度至80℃；优选地25℃至60℃。
根据另一个实施方式，溶剂以组合物的40-98％w/w的范围存在。
在又一个实施方式中，制备稳定姜黄素组合物的乳化剂选自下组，诸如但不限于聚山梨醇酯、糖醇、甘油及其衍生物。
根据另一个实施方式，乳化剂以组合物的0.1-10％w/w的范围存在。
在又一个实施方式中，制备稳定姜黄素组合物的表面活性剂选自下组，诸如但不限于糖醇、糖酯(诸如蔗糖硬脂酸酯等)、糖醇(诸如脱水山梨糖醇等)的酯。根据另一个实施方式，表面活性剂以组合物的0.1-10％w/w的范围存在。
在另一个实施方式中，制备姜黄素组合物的增溶剂选自下组，诸如但不限于海藻酸丙二醇酯、糖醇、糖酯、磷脂、卵磷脂、d-柠檬烯、维生素E TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、月桂基硫酸钠和β环糊精。
根据另一个实施方式，增溶剂以组合物的0.1-40％w/w的范围存在。
在又一个实施方式中，制备姜黄素组合物的稳定剂选自下组，诸如但不限于单硬脂酸甘油酯、糖醇、甘油三酯、抗氧化剂、单甘油酯和磷脂。
根据另一个实施方式，稳定剂以组合物的0.1-10％w/w的范围存在。
在又一个实施方式中，制备姜黄素组合物的pH调节剂选自下组，诸如但不限于柠檬酸、柠檬酸三钠、乳酸、L-精氨酸、碳酸钙和碳酸镁。
根据另一个实施方式，pH调节剂以组合物的0.1-10％w/w的范围存在。
在又一个实施方式中，制备姜黄素组合物的粘合剂选自下组，诸如但不限于羟丙基纤维素、预胶凝淀粉。
根据另一个实施方式，粘合剂以组合物的0.1-10％w/w的范围存在。
在又一个实施方式中，制备姜黄素组合物的防结块剂选自下组，诸如但不限于胶体二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸和甘露醇。
根据另一个实施方式，防结块剂以组合物的0.1-10％w/w的范围存在。
在又一个实施方式中，用于制备姜黄素组合物的脂肪选自下组，诸如但不限于中链甘油三酯、长链甘油三酯、植物油、脂肪酸酯、烃类诸如萜烯、单甘油酯。
根据另一个实施方式，脂肪以组合物的0.1-40％w/w的范围存在。
根据本发明的另一个实施方式，本文所述的稳定姜黄素组合物表现出增强的生物利用度，并且所述组合物可以口服施用的固体、半固体、液体形式获得，选自但不限于诸如粉末、微粒、丸剂、珠粒、囊片、片剂、胶囊、软明胶胶囊、溶液、乳液、悬浮液和分散液等的剂型。
根据本发明的又一个实施方式，姜黄素组合物呈微粒的形式。
根据本发明的又一个实施方式，姜黄素组合物呈粉末的形式。
在一些实施方式中，用于制备针对骨关节炎使用的具有增强的稳定性和生物利用度的稳定姜黄素组合物的方法包括：
(i)将一种或多种赋形剂溶解在溶剂或其混合物中，在50-80℃下继续搅拌10-15min；
(ii)将姜黄素溶解在溶剂或其混合物中，在50-80℃下继续搅拌5-10min，接着冷却至30-40℃的温度；和
(iii)在溶剂中添加其他赋形剂，诸如亲水性载体、抗氧化剂、稀释剂、稳定剂、pH调节剂、防结块剂、脂肪、乳化剂和表面活性剂，以形成均匀物质；
(iv)通过蒸发去除溶剂以形成干物质；以及
(v)将干物质粉碎以形成细粉末。
步骤(ii)中溶剂的去除可以通过真空蒸馏或蒸发技术或通过喷雾干燥技术进行。所得的干燥物质通过使用例如研钵和研杵、混合研磨机、多磨机、球磨机、喷射磨机等来粉碎。
根据本发明的另一个实施方式，提供了用于预防、改善和维护关节炎，更特别是骨关节炎的稳定姜黄素组合物。
根据本发明的另一个实施方式，提供了用于预防、改善和维护骨关节炎的稳定姜黄素组合物。
根据本发明的另一个实施方式，提供了用于维护关节健康的稳定姜黄素组合物。
根据本发明的另一个实施方式，提供稳定姜黄素，其表现出增加的关节活动性、舒适的运动以方便日常活动、改善步行性能、增加关节灵活性、减少关节僵硬、减少关节不适/疼痛、减少炎症和减少软骨分解。
根据本发明的另一个实施方式，稳定姜黄素组合物用于改善肌肉力量和肌肉性能，减少肌肉酸痛和肌肉损伤，并且促进肌肉更快恢复。
实施例01：
序列号 成分 ％w/w
1 姜黄素提取物 24
2 羟丙基甲基纤维素 67.1
3 卵磷脂 2
4 中链甘油三酯(MCT油) 1
5 单硬脂酸甘油酯 0.5
6 无水柠檬酸 0.5
7 混合生育酚 0.5
8 二氧化硅 0.5
9 d-柠檬烯 2
10 月桂基硫酸钠 1.9
11 IPA 190
12 MDC 760
总(固体含量) 100
(总类姜黄素，以％计)＝提取物的量(以％计)*提取物的强度(％类姜黄素)/100＝24*95/100＝22.8％
制备组合物的方法以逐步方式定义如下：
i)在55-60℃加热下，将无水柠檬酸、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。在55-60℃加热下添加含有姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素的姜黄素提取物并搅拌25-40min，直至完全溶解。将以上溶液冷却至30-40℃。
ii)在搅拌条件下进一步添加羟丙基甲基纤维素和月桂基硫酸钠。
iii)在搅拌下在步骤(ii)溶液中添加中链甘油三酯油、d-柠檬烯和生育酚。将溶液搅拌35-45min以获得均匀溶液。
iv)均匀溶液用作喷雾干燥器的进料液。将从喷雾干燥机获得的粉末在50-90℃温度下在真空干燥机中进一步干燥，添加胶体二氧化硅之后将其过筛并共混。获得的产物是淡黄色的自由流动的均匀粉末。
v)图01示出了姜黄素组合物的X射线粉末衍射(XRD)，所述姜黄素组合物具有1.2％的结晶多晶型类姜黄素和98.8％的无定形多晶型类姜黄素。
实施例02：
序列号 成分 ％w/w
1 姜黄素提取物 24.0
2 混合生育酚 0.5
3 羟丙基甲基纤维素 67.1
4 无水柠檬酸 1.5
5 卵磷脂 4.9
6 中链甘油三酯(MCT油) 1.0
7 单硬脂酸甘油酯 0.5
8 胶体二氧化硅 0.5
9 异丙醇 190
10 二氯甲烷 760
总(固体含量) 100
(总类姜黄素，以％计)＝提取物的量(以％计)*提取物的强度(％类姜黄素)/100＝24*95/100＝22.8％
制备组合物的方法以逐步方式定义如下：
i)在55-60℃加热下，将无水柠檬酸、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂溶解在异丙醇和二氯甲烷的混合物中。在55-60℃加热下添加含有姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素的姜黄素提取物并搅拌25-40min，直至完全溶解。将以上溶液冷却至30-40℃。
ii)在搅拌条件下进一步添加羟丙基甲基纤维素。
iii)在搅拌下在步骤(ii)溶液中添加中链甘油三酯油和生育酚。将溶液搅拌35-45min以获得均匀溶液。
iv)均匀溶液用作喷雾干燥器的进料液。将从喷雾干燥机获得的粉末在50-90℃温度下在真空干燥机中进一步干燥，添加胶体二氧化硅之后将其过筛并共混。获得的产物是淡黄色的自由流动的均匀粉末。
v)图02示出了姜黄素组合物的X射线粉末衍射(XRD)，所述姜黄素组合物具有1.2％的结晶多晶型类姜黄素和98.8％的无定形多晶型类姜黄素。
实施例03：
序列号 成分 ％w/w
1 姜黄素提取物 24
2 羟丙基甲基纤维素 69
3 卵磷脂 2
4 中链甘油三酯(MCT油) 1
5 单硬脂酸甘油酯 0.5
6 无水柠檬酸 0.5
7 d-柠檬烯 2
8 混合生育酚 0.5
9 二氧化硅 0.5
10 乙醇 240
11 乙酸乙酯 960
(总类姜黄素，以％计)＝提取物的量(以％计)*提取物的强度(％类姜黄素)/100＝24*95/100＝22.8％
i)在55-60℃加热下，将无水柠檬酸、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂溶解在乙醇和乙酸乙酯的混合物中。在55-60℃加热下添加姜黄素提取物并搅拌25-40min，直至完全溶解。将以上溶液冷却至30-40℃。
ii)在搅拌条件下进一步添加羟丙基甲基纤维素。
iii)在搅拌下在步骤(ii)溶液中添加中链甘油三酯油、d-柠檬烯和生育酚。将溶液搅拌35-45min以获得均匀溶液。
iv)均匀溶液用作喷雾干燥器的进料液。将从喷雾干燥机获得的粉末在50-90℃温度下在真空干燥机中进一步干燥，添加胶体二氧化硅之后将其过筛并共混。获得的产物是淡黄色的自由流动的均匀粉末。
v)图03示出了姜黄素组合物的X射线粉末衍射(XRD)，所述姜黄素组合物具有2％的结晶多晶型类姜黄素和98％的无定形多晶型类姜黄素。
实施例04：
序列号 成分 ％w/w
1 姜黄素提取物 71.15
2 羟丙基甲基纤维素 21.25
3 卵磷脂 4.6
4 中链甘油三酯(MCT油) 1
5 单硬脂酸甘油酯 0.5
6 无水柠檬酸 0.5
7 混合生育酚 0.5
8 二氧化硅 0.5
9 乙醇 300
10 乙酸乙酯 900
11 水 200
(总类姜黄素，以％计)＝提取物的量(以％计)*提取物的强度(％类姜黄素)/100＝71.15*90/100＝64.04％
i)在55-60℃加热下，将无水柠檬酸、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂溶解在乙醇和乙酸乙酯的混合物中。在55-60℃加热下添加姜黄素提取物并搅拌25-40min，直至完全溶解。将以上溶液冷却至30-40℃。
ii)在搅拌条件下进一步添加羟丙基甲基纤维素。
iii)在搅拌下在步骤(ii)溶液中添加中链甘油三酯油和生育酚。将溶液搅拌35-45min以获得均匀溶液。
iv)均匀溶液用作喷雾干燥器的进料液。将从喷雾干燥机获得的粉末在50-90℃温度下在真空干燥机中进一步干燥，添加胶体二氧化硅之后将其过筛并共混。获得的产物是淡黄色的自由流动的均匀粉末。
v)图04示出了姜黄素组合物的X射线粉末衍射(XRD)，所述姜黄素组合物具有4％的结晶多晶型类姜黄素和96％的无定形多晶型类姜黄素。
实施例05
序列号 成分 ％w/w
1 姜黄素提取物 86.5
2 混合生育酚 0.5
3 羟丙基甲基纤维素 7
4 无水柠檬酸 0.5
5 卵磷脂 4
6 中链甘油三酯(MCT油) 0.5
7 单硬脂酸甘油酯 0.5
8 胶体二氧化硅 0.5
9 异丙醇 380
10 二氯甲烷 1520
总(固体含量) 100
(总类姜黄素，以％计)＝提取物的量(以％计)*提取物的强度(％类姜黄素)/100＝86.5*95/100＝82.18％
i)在55-60℃加热下，将无水柠檬酸、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂溶解在乙醇和乙酸乙酯的混合物中。在55-60℃加热下添加姜黄素提取物并搅拌25-40min，直至完全溶解。将以上溶液冷却至30-40℃。
ii)在搅拌条件下进一步添加羟丙基甲基纤维素。
iii)在搅拌下在步骤(ii)溶液中添加中链甘油三酯油、d-柠檬烯和生育酚。将溶液搅拌35-45min以获得均匀溶液。
iv)均匀溶液用作喷雾干燥器的进料液。将从喷雾干燥机获得的粉末在50-90℃温度下在真空干燥机中进一步干燥，添加胶体二氧化硅之后将其过筛并共混。获得的产物是淡黄色的自由流动的均匀粉末。
在以下描述的开头，应理解随后的描述仅说明本发明的特定形式。然而，这种特定形式仅是示例性实施方式，并不旨在限制性地暗示对本发明的范围的任何限制。
临床实验研究1：
目的：本研究评定了姜黄素组合物(测试产品)在碘乙酸单钠(MIA)诱导的骨关节炎中的功效。
测试产品：包含类姜黄素的姜黄素组合物，由印度OmniActive HealthTechnologies Limited公司制造。
剂量1：100mg/kg的制剂(20mg/kg的总类姜黄素)(实施例1：1.2％的结晶多晶型类姜黄素和98.8％的无定形多晶型类姜黄素)
剂量2：200mg/kg的制剂(40mg/kg的总类姜黄素)(实施例1：1.2％的结晶多晶型类姜黄素和98.8％的无定形多晶型类姜黄素)
实验设计：将雌性wistar大鼠(8周)随机分组，如下定义(每个组中n＝7)：
I.正常对照组
II.骨关节炎组
III.骨关节炎，姜黄素组合物剂量1(100mg/kg的制剂)组，和
IV.骨关节炎，姜黄素组合物剂量2(200mg/kg的制剂)组。
为了在大鼠模型中诱发骨关节炎，在使用甲苯噻嗪(10mg/kg)和盐酸氯胺酮(50mg/kg)麻醉后，将大鼠的右膝剃毛并用70％酒精消毒。将3mg的MIA溶解在50μL盐水中，并使用装有29-G针头的0.3mL胰岛素注射器通过髌下韧带将其注入右膝关节中。向对照组注射50μL盐水。注射MIA之后两周，将制剂1和制剂2溶解在1mL盐水中，口服给予4周。每隔一天观察所有大鼠以评定膝关节肿胀。
处死大鼠之后四周，采集血液和膝关节的样本以用于随访实验。将血液样品在3000rpm下离心10min，并且将采集的血清保持在-20℃下，直至分析当天。
样品制备：
根据本发明的姜黄素组合物如下：
100mg/kg和200mg/kg的测试样品根据实施例1以所提供的工艺参数制备。
生物化学分析
通过HPLC分析MDA(丙二醛)的血清。根据酶联免疫吸附测定(ELISA)方法，使用相关商业试剂盒测量抗氧化剂酶(SOD、CAT、GSHPx)、IL-1β、IL-6、IL-10和TNF-α。
蛋白质印迹分析
使用蛋白质印迹技术分析关节软骨样品的TNF-α、IL-6、IL-1β、核因子κβ、环氧化酶-2(COX-2)、2型胶原蛋白、CRP、5-LOX、MMP3、软骨寡聚基质蛋白(COMP)的表达。组织学分析
评定组织学变化以确认产品对于MIA诱导的骨关节炎大鼠的膝关节的软骨退化的影响。大鼠处死后，将每个膝关节在4℃下固定在10％福尔马林中24h，并且在4℃下用5％盐酸脱钙4天。脱钙后，将样本在分级丙酮中脱水并包埋在石蜡中。将切片(厚度，2–3μm)分别用0.2％苏木精和1％伊红染色5min和3min。使用数字图像捕获照相机用显微镜分析和拍摄组织学制剂。
实施例1
研究的目的是证明根据本发明的姜黄素组合物对于血清炎症标记的影响。
方法：处死动物，并且采集血清样品并评定血清生物标记，使用相关商业试剂盒根据如表1所示和图5说明性提供的酶联免疫吸附测定(ELISA)方法测量血清生物标记。
表01：
Figure BDA0003677673690000151
缩写：
OA：骨关节炎组
Cur1：姜黄素组合物剂量1(100mg/kg的制剂)
Cur2：姜黄素组合物剂量2(200mg/kg的制剂)
TNF-α：肿瘤坏死因子α；IL-1β：白细胞介素-1β；IL-6：白细胞介素-6；IL-10：白细胞介素-10；COMP：软骨寡聚基质蛋白；CRP：c反应蛋白。
统计学比较在同一行中用不同的上标(a-d)指示(P<0.05；*ANOVA和Turkey事后检验)。各项的平均值以±标准偏差表示。
结论：
根据表1和图5，观察到在OA期间，负责诱导炎症和相关联的病理的血清炎症标记(诸如TNFα、IL1β、IL-6、COMP、CRP)增加，并且用姜黄素组合物1和姜黄素组合物2进行的处理以统计上显著的方式降低了这些水平。OA期间降低的细胞因子IL-10的水平通过处理得以恢复。
实施例2
研究的目的是证明姜黄素组合物对于血清抗氧化剂标记的影响。
方法：处死动物，并且采集血清样品并评定血清抗氧化剂标记。通过HPLC分析MDA的血清。根据酶联免疫吸附测定(ELISA)方法，使用相关商业试剂盒测量抗氧化剂酶(SOD、CAT、GSHPx)，并且数据在下表中示出。
表02：
Figure BDA0003677673690000161
MDA：丙二醛；SOD：超氧化物歧化酶；GSH-Px：谷胱甘肽过氧化物酶；CAT：过氧化氢酶。统计学比较在同一行中用不同的上标(a-d)指示(P<0.05；*ANOVA和Turkey事后检验)。标记的平均值以±标准偏差表示
结论：
MDA(氧化应激的标记，在OA病理诱导中起关键作用)在OA期间显著增加并且在处理期间显著降低。类似地，处理显著提高了抗氧化剂酶、SOD、CAT和GSH-Px的水平，如表2所示。
实施例3
研究的目的是证明姜黄素组合物对于滑膜关节组织中的炎症标记的影响。
方法：处死动物，并且采集滑膜组织样品并通过蛋白质印迹评定炎症标记，如图05所示。
结论：
观察到炎症标记的蛋白质水平，如下所示；IL-β(A)、IL-6(B)、TNF-α(C)和NF-κβ(D)在OA大鼠中增加，如通过蛋白质印迹，接着在进行β-肌动蛋白标准化以确保相等的蛋白质负载之后，根据对照组的相对强度的光密度分析测量。印迹重复至少三次(n＝3)，并且示出了代表性印迹(E)。
观察到用两个剂量(100和200mg/kg)的姜黄素组合物进行的处理以统计上显著的方式降低了关节组织中炎症标记的水平。
实施例4
研究的目的是证明姜黄素组合物对于滑膜关节组织中的软骨退化和炎症标记的影响。
方法：处死动物，并且采集滑膜组织样品并通过蛋白质印迹评定软骨退化和炎症的标记，如图06所示。
结论：
观察到如下所示的胶原蛋白降解的标记，诸如2型胶原蛋白(A)、MMP-3(B)和炎症标记COX-2(C)和LOX-5(D)的蛋白质水平在OA大鼠中增加，如通过蛋白质印迹，接着在进行β-肌动蛋白标准化以确保相等的蛋白质负载之后，根据对照组的相对强度的光密度分析测量。印迹重复至少三次(n＝3)，并且示出了代表性印迹(E)。
观察到用两个剂量的姜黄素组合物进行的处理以统计上显著的方式降低了关节组织中软骨退化和炎症的标记的水平
实施例5
研究的目的是证明姜黄素组合物对于滑膜关节的关节架构的影响，如通过X射线图像分析评定
方法：通过射线照相分析评估动物的滑膜关节的结构完整性，如图07和表04所示。
表4.Kellgren-Lawrence评分系统(Kellgren和Lawrence,1957)。
Figure BDA0003677673690000171
Figure BDA0003677673690000181
结论：
观察到OA的诱导与关节结构完整性的丧失相关联，如通过在实验结束时获得的射线照相图像(A)所观察的。在用姜黄素组合物1和姜黄素组合物2处理之后观察到关节架构的显著改善。通过测量具有±标准偏差的Kellgren-Lawrence分数(B)的平均值进一步验证了上述结果。
实施例6
研究的目的是证明姜黄素组合物对于滑膜关节组织的形态分析的影响。
方法：处死动物，并且采集滑膜组织样品，在4℃下固定在10％福尔马林中24h，在4℃下用5％盐酸脱钙4天，在分级丙酮中脱水并包埋在石蜡中。将2-3μm厚度的切片分别用0.2％苏木精和1％伊红染色5min和3min，并且使用数字图像捕获照相机用显微镜分析和拍摄组织学制剂，如图8所示。
结论：
观察到在OA条件下存在关节结构和关节炎症浸润的显著丧失，如在实验结束时获得的苏木精-伊红(A)和甲苯胺蓝(B)染色的组织病理学图像之后观察到的。通过Mankin分数的平均值(C)进一步验证了这一点。
实施例7
研究的目的是证明姜黄素组合物对于滑膜关节组织的形态分析的影响。
方法：视觉评定膝盖的关节病理的形态学变化，诸如膝盖肿胀、膝关节直径和右直径值与左直径值的比率，如图09所示。
结论：
当在大鼠中诱导OA时，观察到左右膝关节肿胀，并且用姜黄素组合物1和姜黄素组合物2进行的处理显著减少了这些关节肿胀(A)。这通过测量左膝关节直径(B)、右膝关节直径(C)以及右直径值与左直径值的比率得到进一步验证，并且在姜黄素组合物1和姜黄素组合物2的情况下观察到显著治疗作用。
实施例8
研究的目的是证明姜黄素组合物对于爪面积和步幅的影响。
方法：用墨水刷大鼠的后爪，并且让动物在覆盖有白纸的60cm长、7cm宽的轨道上奔跑。将暗室放置在轨道的末端以吸引大鼠。在测试完成后，在300dpi下扫描纸张。爪周围的测量值定义为爪面积(cm2)，第一与第五脚趾之间的距离定义为爪宽度(cm)，同一后爪在两步之间的距离定义为步幅(cm)，左爪与右爪之间的水平距离定义为底长(cm)，第三脚趾与足跟之间的距离定义为爪长(cm)，并且爪角定义为穿过后腿的角度(°)。通过ImageJ软件对脚步的测量值进行量化，如图10所示。
结论：
由于骨关节炎，爪面积和步幅显着降低。在姜黄素组合物1和姜黄素组合物2的情况下，在爪面积和步幅方面均具有显著改善。
临床实验研究2：
目的：此研究的目的是评估成年雄性Sprague Dawley中姜黄素组合物的血浆药代动力学曲线。
剂量选择
选择1000mg/kg体重(200mg/kg总类姜黄素)的剂量用于口服施用途径。
测试产品：根据实施例01的姜黄素组合物
参考物：姜黄素提取物(没有任何制剂和多晶型形式的姜黄素提取物)
没有任何制剂和多晶型的姜黄素提取物(常规提取物)提取物，通常通过干燥用溶剂提取的姜黄根茎并蒸发以形成油树脂姜黄，使用合适的溶剂对其进行进一步油树脂结晶来制备。将所得的晶体干燥并制成粉末，其含有95％的类姜黄素
时间点(小时)：0.00、0.25、0.50、1.00、2.00、3.00、4.00、6.00、8.00和24.00
表05：
Figure BDA0003677673690000201
Cmax：峰值血浆浓度
Tmax：达到峰值血浆浓度的时间
AUC0-最后：从零时间至最后可量化浓度的浓度-时间曲线下面积
t1/2：半衰期
结论：
与参考姜黄素提取物相比，姜黄素组合物显示64.71倍高的AUC。
基于针对骨关节炎模型提供的结果和结论，我们在此得出结论，相同的姜黄素组合物对于肌肉健康也具有有益的影响。以下说明了由研究方案进一步证明的细胞系研究模型，以研究对于肌肉健康的功效。
证明姜黄素组合物对于肌肉健康的影响的进一步研究如下。
体外研究：
目的：强效的潜在姜黄素组合物(测试产品)对于改善生理或代谢应答的证明，所述组合物可以帮助肌肉发育(防止肌肉蛋白损失，如在年龄相关的肌肉减少症中)，增强运动表现，改善肌肉损伤和肌肉炎症(DOMS)
细胞模型：C2C12小鼠成肌细胞
实验方法：根据对基本测定进行研究并在我们确定用于开发的选定成分之后产生更多信息，将C2C12成肌细胞在37℃下在潮湿的5％CO2中培养，接种在24孔板中并在添加处理之前温育24h
1.细胞毒性测定
2.线粒体密度测定：通过测量伴随线粒体质量增加的细胞呼吸来分析成分对于线粒体生物发生的影响。
3.抗氧化剂能力：处理24h之后，在C2C12匀浆中确定总抗氧化剂能力
4.乳酸脱氢酶和肌酸激酶活性：LDH和CK活性被用作肌肉细胞损伤发生的指标，并且通过确定细胞溶质酶乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶(CK)活性的释放来评定
5.IGF-1Elisa测定：IGF-I通过增加细胞中氨基酸的细胞摄取对蛋白质和碳水化合物代谢发挥急性合成代谢作用，并且在调节骨骼肌生长中起主要作用。
体内研究：
目的：评估姜黄素组合物(测试产品)制剂对于大鼠的耐力、握力和肌肉代谢的影响。
动物和实验设计：
将21只Wistar Albino或Sprague Dawley雄性大鼠(20％额外动物)，年龄：8周，体重：180±20g在22℃下以12:12-h明暗周期关在受控环境中，并且随意提供大鼠食物和水。
将大鼠随机分成3个处理组，每组包含7只动物。
1.对照(正常且锻炼)
2.姜黄素组合物1(100mg/kg的制剂)
3.姜黄素组合物2(200mg/kg的制剂)
在筛选阶段，在第3天进行握力。在第2天，进行跑步机测试。
握力测试：
使用力测量系统评估大鼠的握力。在口服施用期结束时测量组合的前肢和后肢握力和前肢握力。所述系统具有确定峰值力的电子数字测力计。每只大鼠都被抓住尾巴，直至它松开拉杆。对每只大鼠进行连续五次测试以获得峰值。
跑步机测试：
使用动物跑步机来测量大鼠的跑步耐力。使大鼠禁食过夜，并且通过颈椎脱臼法处死，并且采集血液和腓肠肌。通过在离心(在4℃下5000rpm，10分钟)之后将血液样品置于凝胶生化管中来获得血清样品。快速取出肝脏和来自腓肠肌的样品(每次取自大约相同的位置)，置于冰上，并保持在-80℃下，直至分析。对于生物化学分析，将组织样品在10min内在10个体积的冷Tris 10mM(pH 7.4)中均质化。将肌肉匀浆在4℃下在4000×g下离心10min，以产生用于脂质过氧化分析的低速上清液级分。
生物化学分析：
将用便携自动化化学分析仪(Samsung LABGEO PT10V,Samsung ElectronicsCo.,Suwon,Korea)分析血清葡萄糖、脂质谱、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、尿素、肌酐水平。将使用大鼠乳酸测定试剂盒(Cayman Chemical Co.,Ann Arbor,MI,USA)以通过酶联免疫吸附测定(ELISA,Elx-800,Bio-Tek Instruments Inc,Vermont,USA)测量血清乳酸浓度。ELISA(MyBioSource,San Diego,CA,USA)还将用于测量血清肌红蛋白浓度。
使用Shimadzu UV-vis SPD-10AVP检测器和C18ODS-3,5μm,4.6mm×250mm柱通过高效液相色谱法(Shimadzu,Tokyo,Japan)测量肌肉组织中的丙二醛(MDA)水平。根据制造商的程序使用可商购获得的试剂盒(Cayman Chemical,Ann Arbor,MI,USA)确定超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性。
对于本领域技术人员来说应清楚的是，本发明并不限于说明性实施例的细节，并且本发明可以在不背离本发明的基本属性的情况下体现为其他具体形式。因此，希望本发明的实施方式和实施例在所有方面都被视为说明性的而非限制性的，参考所附的权利要求书而不是前述说明书，并且因此落入权利要求的等同内容的含义和范围内的所有变化均旨在包含在其中。

Claims (20)

1.一种具有增强的生物利用度的稳定姜黄素组合物，其包含；
i)含有0％至15％范围内的结晶多晶型形式的类姜黄素和85％至100％范围内的无定形多晶型形式的类姜黄素的姜黄素，以及
ii)至少一种或多种药学或营养学上可接受的成分，其选自亲水性载体、抗氧化剂、稳定剂、pH调节剂、增溶剂、脂肪、防结块剂。
2.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述类姜黄素选自姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素或其混合物中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述类姜黄素以所述组合物的10-90％w/w的范围存在。
4.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述组合物相对于参考物具有60-70倍增加的生物利用度。
5.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述组合物包含在所述组合物的1-90％w/w的范围内的选自羟丙基甲基纤维素、纤维素衍生物、淀粉和淀粉衍生物的亲水性载体。
6.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述组合物包含以所述组合物的0.1-10％w/w的范围存在的选自生育酚、混合生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、儿茶素和抗坏血酸的抗氧化剂。
7.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述组合物包含以所述组合物的0.1-10％w/w的范围存在的选自单硬脂酸甘油酯、糖醇或甘油三酯的稳定剂。
8.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述组合物包含在所述组合物的0.1-10％w/w范围内的选自柠檬酸、柠檬酸三钠、乳酸、碳酸镁的pH调节剂。
9.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述组合物包含在所述组合物的0.1-40％w/w范围内的选自卵磷脂、d-柠檬烯、海藻酸丙二醇酯、月桂基硫酸钠的增溶剂。
10.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述组合物包含在所述组合物的0.1-40％w/w的范围内的选自中链甘油三酯、萜烯、植物油的脂肪。
11.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述组合物包含在所述组合物的0.1-10％w/w的范围内的选自胶体二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、甘露醇的防结块剂。
12.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述组合物呈片剂、胶囊、共混粉末、充液胶囊、软膏、糊剂、洗剂、搽剂、漱口水、含漱液、消耗性干糖浆、液体糖浆、保健饮料、减肥饮料、果汁和软饮料等的形式。
13.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述组合物呈微粒和/或粉末或其混合物的形式。
14.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述组合物用于预防、改善和维护骨关节炎。
15.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述组合物改善关节活动性、关节灵活性、减少关节僵硬、改善步行性能、减少软骨分解和减少炎症。
16.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述组合物减少肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、2型胶原蛋白、基质金属蛋白酶-3(MMP3)、环氧化酶-2(COX-2)、5-脂氧合酶(5-LOX)、软骨寡聚基质蛋白(COMP)；c反应蛋白(CRP)、丙二醛(MDA)。
17.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述组合物增加白细胞介素-10(IL-10)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化氢酶(CAT)。
18.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述组合物用于改善肌肉力量和肌肉性能，减少肌肉酸痛和肌肉损伤，并且促进肌肉更快恢复。
19.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中所述受试者是人和/或动物。
20.根据权利要求1所述的稳定姜黄素组合物，其中剂量是10-1000mg/kg。
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