WO2023096423A1 - 징크복합조성물 탑재 마이크로니들 패치를 이용한 항염증 조성물 - Google Patents

징크복합조성물 탑재 마이크로니들 패치를 이용한 항염증 조성물 Download PDF

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WO2023096423A1
WO2023096423A1 PCT/KR2022/018896 KR2022018896W WO2023096423A1 WO 2023096423 A1 WO2023096423 A1 WO 2023096423A1 KR 2022018896 W KR2022018896 W KR 2022018896W WO 2023096423 A1 WO2023096423 A1 WO 2023096423A1
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WO
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arthritis
composition
microneedle patch
skin disease
expression
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Application number
PCT/KR2022/018896
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English (en)
French (fr)
Inventor
조미라
김석중
이중호
전주연
이선영
나현식
조근형
이정수
이아람
이채림
엄인규
이승윤
이아름
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가톨릭대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to an anti-inflammatory composition using a microneedle patch loaded with a zinc composite composition.
  • Inflammatory diseases are one of the most important health problems worldwide. Inflammation is a localized protective response of body tissues against host invasion, generally by foreign substances or harmful stimuli. Inflammation can be caused by infectious causes such as bacteria, viruses and parasites, physical causes such as burns or irradiation, chemicals such as toxins, drugs or industrial agents, immune responses such as allergic and autoimmune reactions, or oxidative stress-related causes. may be in a state Inflammation is characterized by pain, redness, swelling, heat and eventual loss of function of the affected area. These symptoms are the result of a complex series of interactions between the cells of the immune system. The cellular response results in the creation of an interactive network of several groups of inflammatory mediators: proteins (e.g. cytokines, enzymes (e.g.
  • the human body consists of about 200 joints.
  • a joint is a place where bones meet. Joints are composed of cartilage, joint capsule, synovial membrane, ligaments, tendons, muscles, etc. so that bones can move smoothly between bones, and serve to absorb shocks generated according to movement.
  • Inflammatory diseases appearing in these joints are chronic joint rheumatism, which is understood to be caused by autoimmunity, infectious arthritis caused by bacterial infection, degenerative arthritis in which degeneration or destruction of articular cartilage or bone occurs due to various causes, and degenerative changes in connective tissue. It can be broadly classified into crystalline arthritis and the like, in which soluble metabolites are deposited in the form of crystals in connective tissue around joints.
  • degeneration such as aging occurs in chondrocytes constituting the joint, and the synthesis of type II collagen and proteoglycan, which are matrix materials of the joint, is inhibited in the chondrocytes.
  • inflammatory cytokines such as interleukin-1 and tumor necrosis factor- ⁇ are produced, matrix metalloproteinase (MMP) synthesis and It is a disease caused by destruction of joint tissue due to increased activity in joint cells.
  • MMP matrix metalloproteinase
  • arthritis is further aggravated by promoting the decomposition of joint matrix due to the production of nitric oxide by inflammatory cytokines and the synthesis of more MMPs due to the production of self-amplifying cytokines by the produced nitric oxide.
  • inflammatory cytokines induce an inflammatory response in arthritis by increasing the production of prostaglandin E2, a lipid metabolite.
  • Osteoarthritis is a type of arthritis, also referred to as degenerative arthritis, and occurs mainly in old age without a specific organic cause. When it progresses chronically, it is accompanied by movement disorders such as gait disorder due to deformation of joint structure.
  • Osteoarthritis mainly causes inflammation and pain due to damage to bones and ligaments that form joints due to gradual damage or degenerative changes in articular cartilage.
  • inflammatory cytokines such as TNF- ⁇ and IL-1
  • MMPs such as collagenase and stromelysin
  • MMPs induce IL-1 and TNF- ⁇ , which also affects tissues such as muscles and ligaments, causing severe pain.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating arthritis or skin disease, comprising a composite composition in which curcumin, sodium butyrate and zinc sulfate are mixed as an active ingredient. .
  • Another object of the present invention is to provide a microneedle patch for the prevention or treatment of arthritis or skin disease, comprising a composite composition in which curcumin, sodium butyrate and zinc sulfate are mixed as an active ingredient. is to do
  • Another object of the present invention is curcumin (Curcumin), sodium butyrate (Sodium butyrate) and zinc sulfate (Zinc sulfate)
  • Curcumin Curcumin
  • sodium butyrate sodium butyrate
  • zinc sulfate Zinc sulfate
  • the present invention is for preventing or treating arthritis or skin disease, comprising a composite composition in which curcumin, sodium butyrate and zinc sulfate are mixed as active ingredients.
  • a pharmaceutical composition is provided.
  • the present invention provides a microneedle patch for preventing or treating arthritis or skin diseases, comprising a composite composition in which curcumin, sodium butyrate and zinc sulfate are mixed as an active ingredient. .
  • the present invention is a step of administering to the subject a pharmaceutically effective amount of a complex composition in which curcumin, sodium butyrate and zinc sulfate are mixed; treatment of arthritis or skin disease, including provides a way
  • composition of the present invention effectively inhibits the expression of MCP-1, a factor associated with osteoarthritis, and cartilage catabolism markers MMP1, MMP3 and MMP13 in osteoarthritis patient cells, and significantly increases cartilage anabolic markers TIMP1 and TIMP2 confirmed that In addition, it was confirmed that cartilage damage was effectively inhibited in osteoarthritis-induced mice. In addition, it was confirmed that the expression of the inflammatory cytokine IL-6 was suppressed and the expression of the fibrosis factors ⁇ SMA and TGF- ⁇ was reduced in inflammatory skin fibroblasts that caused skin diseases such as scleroderma, keloid or psoriasis.
  • the microneedle patch containing the zinc composite could be used as a composition for a microneedle patch by improving joint pain. Accordingly, the composition of the present invention can be applied to a microneedle patch to maximize the therapeutic effect for each indication in order to overcome the limitations of the conventional administration method of a treatment for arthritis or skin disease, so that it can be usefully used in related industries.
  • Figure 2 is a diagram confirming the inhibitory effect of cartilage catabolism markers MMP1, MMP3 and MMP13 of the zinc complex of the present invention in chondrocytes of osteoarthritis patients by real time PCR.
  • FIG. 3 is a diagram confirming the expression of TIMP1 and TIMP2, cartilage anabolic markers of the zinc complex of the present invention, in chondrocytes of osteoarthritis patients by real time PCR.
  • 4A is a diagram confirming the pain inhibitory effect of the Zinc complex of the present invention by Paw withdrawal latency in osteoarthritis-induced mice.
  • Figure 4B is a diagram confirming the pain inhibitory effect of the Zinc complex of the present invention in mice with osteoarthritis induced by Paw withdrawal threshold.
  • Figure 5A is a diagram confirming the cartilage damage inhibitory effect of the Zinc composite of the present invention in mice with osteoarthritis induced by Safranin O staining.
  • 5B is a diagram quantifying the histological index of the cartilage damage inhibitory effect of the zinc composite of the present invention in osteoarthritis-induced mice.
  • 5C is a diagram quantifying the staining results of the cartilage damage inhibitory effect of the Zinc composite of the present invention in osteoarthritis-induced mice.
  • Figure 6 quantifies the expression of IL-6, an inflammatory cytokine, of the Zinc complex of the present invention in inflammatory skin fibroblasts.
  • Figure 7A is a diagram confirming the suppression of ⁇ SMA expression, a fibrosis factor, by the zinc complex of the present invention in inflammatory skin fibroblasts by real time PCR.
  • Figure 7B is a diagram confirming the inhibition of expression of TGF- ⁇ , a fibrotic factor, of the zinc complex of the present invention in inflammatory skin fibroblasts by real time PCR.
  • FIG. 8 is a diagram confirming the joint pain suppression effect of the microneedle patch containing the zinc composite and metformin of the present invention.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating arthritis or skin disease, comprising a composite composition in which curcumin, sodium butyrate and zinc sulfate are mixed as an active ingredient.
  • prevention refers to any action that suppresses symptoms or delays the progression of a specific disease by administering the composition of the present invention.
  • treatment refers to all activities that improve or beneficially change the symptoms of a specific disease by administration of the composition of the present invention.
  • the pharmaceutically acceptable salt may include an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid, and organic acids and inorganic acids may be used as the free acid.
  • the organic acids include citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, gluconic acid, metasulfonic acid, glycolic acid, succinic acid, 4-toluenesulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid, and the like. It may include, but is not limited to.
  • the inorganic acid may include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include an adjuvant in addition to the active ingredient.
  • an adjuvant in addition to the active ingredient.
  • any one may be used without limitation, but, for example, Freund's complete adjuvant or incomplete adjuvant may be further included to increase the effect.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be prepared in the form of incorporating the active ingredient into a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutically acceptable carrier includes carriers, excipients and diluents commonly used in the pharmaceutical field.
  • Pharmaceutically acceptable carriers usable in the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated and used in the form of oral formulations such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories or sterile injection solutions according to conventional methods, respectively. , preferably an injection solution (injection), but is not limited thereto.
  • injection used in the present invention is a method of administration for the purpose of local or systemic action by injecting a medicinal solution into a part of the body using a syringe and acupuncture needles, rather than conventional oral administration, suppository administration or external administration. It is a dosing method that can accurately and quickly obtain the effect of the drug and can effectively deliver the drug to the body even when it is impossible to administer the drug orally or in situations where it is difficult to change or absorb the drug due to digestive juices. Injection is largely intradermal There are injections, subcutaneous injections, intramuscular injections, intravenous injections, or arterial injections.
  • Intradermal injection is characterized by slow absorption and visible reaction, and is an injection method that can be used to diagnose or prevent diseases or to check side effects of antibiotics before surgery.
  • Subcutaneous injection is a method of injecting a drug into the subcutaneous connective tissue and is rapidly absorbed
  • intramuscular injection is a method of injecting into the muscle tissue of the buttocks or upper arm so that the drug is quickly absorbed by the high blood vessel distribution in the muscle.
  • Intravenous injection is a method of administering a drug directly into a vein. It is an injection method that allows the drug to act rapidly and administers an accurate amount. , can administer large amounts of drugs.
  • Arterial injection is a method of injecting a drug into an artery flowing into the affected area, and a direct effect of the drug on the affected area can be expected.
  • Injections for use in the above injections refer to aqueous, water-soluble, oily, suspension, emulsion, and solid (administration after dissolution) formulations, which are formulated for the purpose of injection so that the drug directly acts in the body without passing through the digestive tract.
  • Conditions for the injection include: 1) no excipients, 2) completely sterile, 3) no pyrogens, 4) an osmotic pressure similar to serum osmotic pressure, 5) a pH similar to serum pH, and 6) Any preparation that does not chemically react with components of body tissue can be used as an injection.
  • injections may contain solvents, solubilizing agents, buffers, isotonic agents, stabilizers, antioxidants, soothing agents, and suspending agents as additives according to the Ministry of Food and Drug Safety Guidelines for drug additives.
  • “Additives” that can be incorporated into injections are substances other than the active ingredients contained in the formulation, and are used for purposes such as increasing the usefulness of the drug, facilitating formulation, stabilizing the formulation, and improving the appearance. Excipients, stabilizers, preservatives, buffers, corrigents, suspending agents, emulsifiers, fragrances, solubilizing agents, coloring agents, thickeners, etc. may be used as necessary.
  • the additive used means that it does not show a direct pharmacological effect at the dosage of the preparation, is safe, and does not change the therapeutic effect of the preparation or interfere with the test, and can be summarized as follows.
  • the "solvent” that can be incorporated into the above additives is distilled water for injection, 0.9% sodium chloride injection solution, IV injection solution, dextrose injection solution, dextrose + sodium chloride injection solution, PEG, lactated IV injection solution, ethanol, propylene glycol , non-volatile oils-sesame oil, cottonseed oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, ethyl oleate, isopropyl myristate, benzene benzoate, and the like may be incorporated.
  • Sodium benzoate, sodium salicylate, sodium acetate, urea, urethane monoethylacetamide, butazolidine, propylene glycol, tweens, nijuntamide, hexamine, dimethylacetamide, etc. may be incorporated as "dissolution aids”.
  • buffers can be incorporated weak acids and their salts (acetic acid and sodium acetate), weak bases and their salts (ammonia and ammonium acetate), organic compounds, proteins, albumin, peptones, gums, and the like.
  • Sodium chloride may be incorporated as an "isotonic” agent, and as a “stabilizer”, sodium bisulfite (NaHSO3), carbon dioxide gas, sodium metabisulfite (Na2 S2 O3), sodium sulfite (Na2 SO3), nitrogen gas (N2), ethylenediamine Tetraacetic acid and the like may be incorporated.
  • sodium bisulfite NaHSO3
  • carbon dioxide gas sodium metabisulfite
  • Na2 S2 O3 sodium metabisulfite
  • Na2 SO3 sodium sulfite
  • nitrogen gas N2
  • ethylenediamine Tetraacetic acid ethylenediamine Tetraacetic acid
  • sodium bisulfide 0.1%, sodium formaldehyde, sulfoxylates, thiourea, ethylenediamine disodium tetraacetate, acetone sodium bisulfite, and the like may be incorporated.
  • Benzyl alcohol, chlorobutanol, procaine hydrochloride, glucose, calcium gluconate, etc. may be incorporated as "silencing agent", and Siemsis sodium, sodium alginate, Tween 80, aluminum monostearate, etc. may be incorporated as "suspending agent”. there is.
  • microneedle patch is attracting attention as a means to replace conventional injection.
  • Microneedle patches are hypodermic syringes with millimeter-sized needles that have been actively developed over the past few decades to replace other types of smaller needles.
  • the microneedle has better percutaneous permeability than conventional needles, is painless, and can continuously absorb the loaded drug.
  • the patch to which these microneedles are attached is called a microneedle patch, and it can be used according to the individual's skin shape and attachment site by using a flexible base.
  • the microneedle patch of the present invention comprises the steps of preparing a viscous composition containing an active ingredient
  • the viscous composition may be a biodegradable viscous composition, and may be used by mixing with functional materials other than active ingredients.
  • the viscous material is preferably a "biocompatible or biodegradable material".
  • biocompatible material means a material that is not toxic to the human body and is chemically inactive.
  • biodegradable material means a material that can be decomposed by body fluids, enzymes or microorganisms in vivo.
  • the viscous material exhibits viscosity by being dissolved in a suitable solvent. That is, some substances exhibiting viscosity exhibit viscosity when melted by heat, but as will be described later, in order to maximize the advantage of a non-heating process, which is one of the provisional processes of the present invention, the viscous material is dissolved in a solvent to exhibit viscosity. it is desirable
  • hyaluronic acid and its salts polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, cellulose polymer, dextran, gelatin, glycerin, polyethylene glycol, polysorbate, propylene glycol, povidone, carbomer ), gum ghatti, guar gum, glucomannan, glucosamine, damper resin, rennet casein, locust bean gum, microfibrillated cellulose, psyllium seed gum (psyllium seed gum), xanthan gum, arabino galactan, gum arabic, alginic acid, gelatin, gellan gum, carrageenan, karaya gum, curdlan, chitosan, chitin , tara gum, tamarind gum, tragacanth gum, furcelleran, pectin, or pullulan may be used.
  • Functional substances are substances that penetrate into the skin and perform specific functions such as pharmacological effects, such as chemical drugs, protein drugs, peptide drugs, nucleic acid molecules for gene therapy, and nanoparticle cosmetic ingredients (such as anti-wrinkle agents, skin aging inhibitors, and skin whitening agent) and the like.
  • the solvent for dissolving the viscous material described above is not particularly limited, and water, anhydrous or hydrous lower alcohol having 1 to 4 carbon atoms, acetone, ethyl acetate, chloroform, 1,3-butylene glycol, hexane, diethyl ether Alternatively, butyl acetate may be used as the solvent, preferably water or lower alcohol, most preferably water.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, and the like, which are commonly used in formulation.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and such solid preparations contain at least one or more excipients such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, and gelatin in addition to active ingredients. It can be prepared by mixing etc. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, solutions for oral administration, emulsions, syrups, etc.
  • compositions for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried formulations and suppositories.
  • Propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate may be used as non-aqueous solvents and suspending agents.
  • a base for suppositories witepsol, tween 61, cacao paper, laurin paper, glycerogelatin, and the like may be used.
  • composition according to the present invention can be administered to a subject by various routes. All modes of administration can be envisaged, for example by oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal, intraarticular injection.
  • the dosage of the pharmaceutical composition according to the present invention is selected in consideration of the age, weight, sex, and physical condition of the subject. It is obvious that the concentration of the active ingredient included in the pharmaceutical composition can be variously selected according to the subject, and is preferably included in the pharmaceutical composition at a concentration of 0.01 to 5,000 ⁇ g/ml. If the concentration is less than 0.01 ⁇ g/ml, pharmacological activity may not appear, and if the concentration exceeds 5,000 ⁇ g/ml, toxicity to the human body may be exhibited.
  • the curcumin, sodium butyrate and zinc sulfate may be mixed in a weight ratio of 2000 to 1000: 100 to 1000: 1 according to the microneedle patch and indication, preferably, osteoarthritis 2000: It may be mixed in a weight ratio of 100: 1, skin disease 1000: 1000: 1, but is not limited thereto.
  • the complex composition may suppress the expression of MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1).
  • the composite composition may inhibit the expression of cartilage catabolic markers MMP1 (Matrix Metallopeptidase 1), MMP3 (Matrix Metallopeptidase 3) or MMP13 (Matrix Metallopeptidase 13) .
  • the complex composition may increase the expression of cartilage anabolic markers, TIMP Metallopeptidase Inhibitor 1 (TIMP1) or TIMP Metallopeptidase Inhibitor 2 (TIMP2).
  • TIMP Metallopeptidase Inhibitor 1 TIMP Metallopeptidase Inhibitor 1
  • TIMP2 TIMP Metallopeptidase Inhibitor 2
  • the composite composition may inhibit joint damage or cartilage damage.
  • the complex composition may inhibit the expression of the inflammatory cytokine IL-6.
  • the complex composition may inhibit the expression of the fibrosis factor ⁇ SMA (Alpha smooth muscle actin) or TGF- ⁇ (Transforming growth factor beta).
  • fibrosis factor ⁇ SMA Alpha smooth muscle actin
  • TGF- ⁇ Transforming growth factor beta
  • the composite composition is a formulation selected from the group consisting of oral formulations such as sterile injectable solutions, powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations or suppositories It may be, preferably an injection solution, but is not limited thereto.
  • oral formulations such as sterile injectable solutions, powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations or suppositories It may be, preferably an injection solution, but is not limited thereto.
  • the complex composition may be administered by a method selected from the group consisting of oral administration, intradermal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection and intraperitoneal injection, preferably intradermal injection or subcutaneous injection. It is an injection, more preferably an intradermal injection using a microneedle patch, but is not limited thereto.
  • the arthritis is senile arthritis, degenerative arthritis, autoimmune arthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, spondyloarthropathy, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, gout, bacterial arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, lupus, Behcet's disease , Reiter's syndrome, Lyme arthritis, adhesive capsulitis, frozen shoulder, tendon synovitis, elbow capitis, Dquabane tendon synovitis, recurrent rheumatism, rheumatoid polymyalgia, and adult type Still's disease. And, preferably osteoarthritis, but not limited thereto.
  • the skin disease may be scleroderma, keloid or psoriasis, but is not limited thereto.
  • the "skin disease” of the present invention is a disease related to fibrotic disorders, specifically, with the continuous production of fibrotic growth factors, proteolytic enzymes and cytokines, an inflammatory response appears, which is excessive extracellular matrix (excess extracellular matrix, It is a disease that collectively stimulates deposition and remodeling of the ECM, destroys tissue structure, and leads to progressive functional impairment.
  • Fibrotic disorders occur mainly in the skin, liver, lungs, and heart, and skin fibrosis aims to efficiently restore the damaged epidermal barrier after skin damage, actively trying to recover from the damage of the wound, but continuous inflammation in the recovery process, Proliferation and remodeling progresses, resulting in excessive deposition of ECM and loss of skin structure and function.
  • Fibrotic skin disorders lead to hypertrophic scars and keloids, focal or systemic sclerosis, chronic skin ulcers with fibrotic scars, and psoriasis.
  • the present invention provides a microneedle patch for preventing or treating arthritis or skin diseases, comprising a composite composition in which curcumin, sodium butyrate and zinc sulfate are mixed as an active ingredient. .
  • the microneedles of the microneedle patch may be selected to have a length to enter the dermis layer of the user's skin, and deliver curcumin, sodium butyrate, and zinc sulfate to the dermis layer of the user's skin.
  • the microneedle patch may further include metformin, and the metformin may be represented by Chemical Formula 1 below.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention may be used in the form of a salt, preferably a pharmaceutically acceptable salt.
  • pharmaceutically acceptable salt means, within the scope of sound medical judgment, that it is used in contact with human and lower animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reactions and the like, with a reasonable advantage/disadvantage ratio. Proportional these salts are meant.
  • S. M. Berge et al. describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporated herein by reference.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of this invention include those derived from suitable inorganic and organic acids and bases.
  • Examples of pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salts are those formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and perchloric acid, or organic acids such as acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid or malonic acid, or It is a salt of an amino group formed using other methods used in the art, such as ion exchange.
  • salts include adipates, alginates, ascorbates, aspartates, benzenesulfonates, benzoates, bisulfates, borates, butyrates, camphorates, camphorsulfonates, citrates, cyclopentanepro Cypionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2- Hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, maleate, maleate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, Oxalate, palmitate, pamoate, pec
  • Salts derived from suitable bases include alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and N + (C 1-4 alkyl) 4 salts.
  • Representative alkali or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • pharmaceutically acceptable salts when appropriate, are non-toxic ammonium, quaternary ammonium, and counterions such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, lower alkyl sulfonates and aryl sulfonates. contains amine cations formed using
  • the present invention is a step of administering to the subject a pharmaceutically effective amount of a complex composition in which curcumin, sodium butyrate and zinc sulfate are mixed; treatment of arthritis or skin disease, including provides a way
  • the treatment method of the present invention includes administering to a subject a therapeutically effective amount of the active ingredient.
  • a specific therapeutically effective amount for a specific individual depends on the type and degree of response to be achieved, the specific composition, including whether other agents are used as the case may be, the age, weight, general health condition, sex and diet of the individual, the time of administration, It is preferable to apply differently according to various factors including the route of administration and secretion rate of the composition, treatment period, drugs used together with or concurrently used with the specific composition, and similar factors well known in the medical field.
  • the daily dosage is 0.0001 to 100 mg/kg, preferably 0.01 to 100 mg/kg, based on the amount of the pharmaceutical composition of the present invention, and may be administered 1 to 6 times a day.
  • the dosage or dosage of each active ingredient should be such that the content of each active ingredient is too high to prevent side effects. Therefore, the effective amount of the composition suitable for the purpose of the present invention is preferably determined in consideration of the above.
  • the subject is applicable to any mammal, and the mammal includes humans and primates as well as livestock such as cattle, pigs, sheep, horses, dogs, and cats.
  • the active ingredient of the present invention can be administered to mammals such as rats, mice, livestock, and humans through various routes. All modes of administration can be envisaged, for example by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection.
  • curcumin, sodium butyrate, and zinc sulfate were mixed.
  • zinc and sodium butyrate were dissolved in saline, and curcumin was dissolved in DMSO or ethanol.
  • Zinc and sodium butyrate were dissolved in saline and curcumin were dissolved in corn oil to prepare the composite used in the in vivo osteoarthritis preclinical animal model.
  • Zinc complex of the present invention inhibits the expression of MCP-1, a factor related to osteoarthritis, in the chondrocytes of osteoarthritis patients, it was obtained from cartilage during joint replacement surgery of osteoarthritis patients, treated with collagenase, and separated into single cells of chondrocytes. .
  • the experiment was conducted with cells up to passage 4 that do not lose chondrocyte properties. Chondrocytes were seeded with 5x10 4 cells in 24 wells.
  • chondrocytes were treated with 20 ng/ml of IL-1 ⁇ to promote pathogenesis, and curcumin 50 mM, sodium butyrate 2.5 or 5 mM, and zinc complex 25 uM, respectively. Then, the expression of MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) was confirmed by ELISA.
  • MCP-1 Monocyte Chemoattractant Protein-1
  • a control group a normal control group (Nil) in which the etiological state was not promoted and a disease control group (Vehicle) in which the etiological state was not promoted and not treated with the drug were performed.
  • the expression of MCP-1 in the vehicle group in which pathogenesis was promoted was greatly increased compared to the normal control group, but it was significantly decreased in the group treated with curcumin or sodium butyrate.
  • the expression of MCP-1 was significantly decreased compared to the group treated with curcumin or sodium butyrate.
  • Zinc complex of the present invention inhibits the expression of a cartilage catabolic marker, a factor related to osteoarthritis, in chondrocytes of osteoarthritis patients, from the chondrocyte cell line of Example 1-1, matrix metalloproteinase-1 (MMP1) , The expression of MMP3 (Matrix metalloproteinase-3) and MMP13 (Matrix metalloproteinase-13) was confirmed by real time-PCR.
  • MMP1 matrix metalloproteinase-1
  • the expression of MMP1, MMP3, and MMP13 in the vehicle group in which the pathogenic state was promoted was greatly increased compared to the normal control group, but significantly decreased in the group treated with curcumin or sodium butyrate.
  • the expression of MMP1, MMP3, and MMP13 was significantly decreased compared to the group treated with curcumin or sodium butyrate.
  • TIMP1 TIMP Metallopeptidase Inhibitor 1
  • TIMP2 TIMP Metallopeptidase
  • TIMP1 and TIMP3 decreased compared to the normal control group in the vehicle group in which the pathogenic state was promoted, but in the group treated with the zinc complex, the expression of TIMP1 and TIMP3 significantly increased. Confirmed.
  • osteoarthritis animal model of the present invention 5-week-old male Wistar rats were bred at 21 to 22 ° C. in a light-dark cycle at 12-hour intervals and supplied with sterilized water and feed. raised Thereafter, osteoarthritis was induced by administering monosodium iodoacetate (MIA, Sigma, ST. Louis, MO) to the right knee of the rat at a dose of 3 mg/50 ⁇ l to induce osteoarthritis. MIA was administered after being dissolved in physiological saline.
  • MIA monosodium iodoacetate
  • the degree of pain according to the induction of osteoarthritis was analyzed by measuring the Paw withdrawal latency and the Paw withdrawal threshold.
  • the rat was first placed on the net mesh in the acrylic chamber for 15 minutes and the mouse was acclimatized.
  • a stimulator (0.5mm) for measuring pain is placed under the sole of the rat's foot and force is applied at a constant speed. will come out as To reduce the error, measure at least three times and use the average value.
  • the animal model prepared in Example 2-1 was humanely sacrificed at the end of the experiment, and after obtaining joint tissue, the obtained tissue was stained with safranin O to observe the degree of tissue damage. Specifically, structure (whether the structure of the tissue is maintained normally), cell (degree of infiltration of inflammatory cells), Safranin O (degree of cartilage being well maintained and looking red), and Tidemark integrity (degree of maintaining Tidemark integrity, which is a normal boundary in cartilage) was evaluated, and the scores of the above elements were collected to evaluate the Total Mankin score and OARSI score.
  • Zinc complex of the present invention inhibits the expression of inflammatory cytokines in inflammatory skin fibroblasts that induce scleroderma, keloids or psoriasis.
  • normal skin fibroblasts were inoculated and cultured in a 24-well plate to a cell number of 2 ⁇ 10 4 . Thereafter, the cells were treated with 10 mM curcumin, 10 mM butyric acid, and 10 uM Zinc complex, respectively. Thereafter, the cells were stimulated by treatment with LPS, and the expression of IL-6, an inflammatory cytokine, was confirmed by ELISA.
  • the expression of IL-6 was significantly decreased in the group treated with curcumin or butanoic acid compared to the group treated with LPS.
  • the expression of IL-6 was significantly reduced in the group treated with the zinc complex of the present invention compared to the group treated with curcumin or butanoic acid. Therefore, it was confirmed that the Zinc complex of the present invention is effective in treating scleroderma, keloid or psoriasis.
  • Zinc complex of the present invention inhibits the expression of fibrosis factors in inflammatory skin fibroblasts that induce scleroderma, keloids or psoriasis. Specifically, in the cells of Example 3-1, the expression of ⁇ SMA (Alpha smooth muscle actin) and TGF- ⁇ (Transforming growth factor beta), which are fibrotic factors, was confirmed by real time PCR.
  • ⁇ SMA Alpha smooth muscle actin
  • TGF- ⁇ Transforming growth factor beta
  • a microneedle patch was manufactured.
  • metformin was mixed for the anti-inflammatory synergistic effect of curcumin and butyrate and for cell regeneration and homeostasis maintenance. Then, using the composition, a microneedle patch for joint pain relief was manufactured.
  • the Zinc complex of the present invention effectively suppresses the expression of MCP-1, a factor associated with osteoarthritis, and the cartilage catabolism markers MMP1, MMP3 and MMP13, in osteoarthritis patient cells, and significantly inhibits the cartilage anabolic markers TIMP1 and TIMP2. It was confirmed that increasing In addition, it was confirmed that cartilage damage was effectively inhibited in osteoarthritis-induced mice.
  • IL-6 an inflammatory cytokine
  • fibrosis factors ⁇ SMA and TGF- ⁇ was reduced in inflammatory skin fibroblasts that induce scleroderma, keloids or psoriasis, thereby preventing osteoarthritis and skin It was confirmed that the disease was improved.
  • the microneedle patch containing the zinc composite could be used as a composition for a microneedle patch by improving joint pain.

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Abstract

본 발명은, 징크복합조성물 탑재 마이크로니들 패치를 이용한 항염증 조성물에 관한 것으로서, 본 발명의 조성물은, 골관절염 환자 세포에서, 골관절염과 관련된 인자인 MCP-1의 발현과, 연골 이화 마커인 MMP1, MMP3 및 MMP13을 효과적으로 억제시키고, 연골 동화 마커인 TIMP1 및 TIMP2를 유의적으로 증가시키는 것을 확인하였다. 또한, 골관절염이 유도된 마우스에서, 효과적으로 연골 손상을 억제시키는 것을 확인하였다. 또한, 피부질환인 피부경화증, 켈로이드 또는 건선을 유발하는 염증성 피부 섬유아세포에서, 염증성 사이토카인인 IL-6의 발현을 억제시키고, 섬유화 인자인 αSMA 및 TGF-β의 발현을 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, Zinc 복합물을 포함하는 마이크로니들 패치가, 관절 통증을 개선하여, 마이크로니들 패치용 조성물로 이용될 수 있는 것을 확인하였다. 이에, 본 발명의 조성물은 관절염 또는 피부질환 치료제의 종래 투여 방법에서 나타나는 한계점을 극복하고자, 마이크로니들 패치에 적용하여 각 적응증별 치료효과를 극대화할 수 있어, 관련 산업에 유용하게 이용할 수 있다.

Description

징크복합조성물 탑재 마이크로니들 패치를 이용한 항염증 조성물
본 발명은, 징크복합조성물 탑재 마이크로니들 패치를 이용한 항염증 조성물에 관한 것이다.
염증성 질환은 전 세계에서 가장 중요한 건강 문제 중 하나이다. 염증은 일반적으로 외부 물질 또는 해로운 자극에 의한 숙주 침입에 대해 신체 조직의 국소화된 보호 반응이다. 염증의 원인은 박테리아, 바이러스 및 기생충과 같은 감염성 원인, 화상 또는 방사선 조사와 같은 물리적 원인, 독소, 약물 또는 산업적 제제와 같은 화학약품, 알러지 및 자가면역 반응과 같은 면역적 반응, 또는 산화성 스트레스와 연관된 상태일 수 있다. 염증은 통증, 적화 현상, 부기, 열 및 감염된 영역의 궁극적인 기능 손실을 그 특징으로 한다. 이들 증상은 면역계의 세포 사이에서 일어나는 일련의 복잡한 상호작용의 결과이다. 세포의 반응으로 인해 결과적으로 여러 그룹의 염증 매개자의 상호작용 네트워크가 생성된다: 단백질(예를 들면, 사이토카인, 효소(예를 들면, 프로테아제, 퍼옥시다아제), 주요 염기성 단백질, 점착 분자(ICAM, VCAM), 지질 매개자(예를 들면, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 류코트라이엔, 혈소판 활성화인자(PAF)), 반응성 산소종(예를 들면, 하이드로퍼옥사이드, 슈퍼옥사이드 음이온 O2-, 산화질소(NO) 등). 그러나, 염증의 이들 매개자중 대부분은 또한 정상적인 세포 활성의 조절자이다. 따라서, 염증 반응의 결핍으로 인해 숙주가 제어되지 않으면서 손상(즉, 감염)되고, 따라서 만성 염증으로 인해 부분적으로는 상기 언급된 매개자 중 여럿이 과다 생성됨으로써 매개되는 염증성 질환이 야기된다.
한편, 인체는 약 200 여개의 관절로 이루어져 있다. 관절이란 뼈와 뼈가 만나는 부위이다. 관절은 뼈와 뼈 사이가 부드럽게 운동할 수 있도록, 연골, 관절낭, 활막, 인대, 힘줄, 근육 등으로 구성되어 있으며, 움직임에 따라 발생하는 충격을 흡수하는 역할을 한다. 이러한 관절에 나타나는 염증성 질환은 자가면역이 원인인 것으로 이해되는 만성 관절 류마티스, 세균 감염에 의한 감염성 관절염, 여러 원인으로 인하여 관절 연골이나 뼈에 변성이나 파괴가 일어나는 변형성 관절염, 결합 조직의 퇴행성 변화로 인하여 가용성 대사 산물이 관절 주변의 결합 조직 내에 결정으로 침착되는 결정성 관절염 등으로 크게 구분될 수 있다. 퇴행성 관절염, 즉 골관절염은 관절을 구성하는 연골세포(chondrocytes)에 노화 등의 퇴행이 발생하여, 연골세포에서 관절의 기질 물질들인 유형II 콜라겐(type II collagen) 및 프로테오글리칸 등의 합성이 저해됨과 동시에, 인터루킨-1(interleukin-1) 및 종양괴사인자-α(tumor necrosis factor-α) 등의 염증성 사이토카인이 생성됨에 따라, 관절기질을 분해하는 기질 금속단백질 분해효소 (matrix metalloproteinase; MMP)의 합성 및 활성이 관절세포에서 증가됨으로 인해 관절조직이 파괴됨으로써 유발되는 질병이다. 또한, 관절염은 염증성 사이토카인에 의한 일산화질소의 생성과, 생성된 일산화질소에 의한 자가 증폭적인 사이토카인의 생성으로 인해 더욱 많은 MMP의 합성이 유발되어 관절기질의 분해가 촉진됨으로써 더욱 악화된다. 이와 동시에, 염증성 사이토카인은 지질 대사산물인 프로스타글란딘 E2의 생성을 증가시켜 관절염에서의 염증반응을 유발시킨다. 골관절염은 퇴행성 관절염으로도 명명되는 관절염의 일종으로서, 특정한 기질적 원인이 없이 주로 노년에 많이 발생되며 만성적으로 진행되면 관절구조의 변형으로 보행장애 등의 운동 장애를 수반한다. 골관절염은 주로 관절연골(cartilage)의 점진적인 손상이나 퇴행성 변화로 인해 관절을 이루는 뼈와 인대 등에 손상이 일어나서 염증과 통증이 발생된다. 골관절염이 진행될 때 TNF-α, IL-1 등의 염증성 사이토카인(cytokine)의 생성이 증가하고 콜라게네이즈(collagenase), 스트로멜라이신(stromelysin) 등과 같은 MMPs의 분비가 증가되어 관절연골의 파괴가 이루어지게 된다. 또한 MMPs는 IL-1, TNF-α 등을 유도시키게 되는데 이로 인하여 근육, 인대 등과 같은 조직에도 영향을 끼쳐 심한 통증을 일으킨다.
본 발명의 목적은 커큐민(Curcumin), 소듐 부티레이트(Sodium butyrate) 및 황산아연(Zinc sulfate)을 혼합한 복합 조성물을 유효성분으로 포함하는, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 커큐민(Curcumin), 소듐 부티레이트(Sodium butyrate) 및 황산아연(Zinc sulfate)을 혼합한 복합 조성물을 유효성분으로 포함하는, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 마이크로니들 패치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 커큐민(Curcumin), 소듐 부티레이트(Sodium butyrate) 및 황산아연(Zinc sulfate)을 혼합한 복합 조성물의 약학적으로 유효한 양을 개체에 투여하는 단계;를 포함하는 관절염 또는 피부질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 커큐민(Curcumin), 소듐 부티레이트(Sodium butyrate) 및 황산아연(Zinc sulfate)을 혼합한 복합 조성물을 유효성분으로 포함하는, 관절염 또는 피부질환의의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 커큐민(Curcumin), 소듐 부티레이트(Sodium butyrate) 및 황산아연(Zinc sulfate)을 혼합한 복합 조성물을 유효성분으로 포함하는, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 마이크로니들 패치를 제공한다.
또한, 본 발명은 커큐민(Curcumin), 소듐 부티레이트(Sodium butyrate) 및 황산아연(Zinc sulfate)을 혼합한 복합 조성물의 약학적으로 유효한 양을 개체에 투여하는 단계;를 포함하는 관절염 또는 피부질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은, 골관절염 환자 세포에서, 골관절염과 관련된 인자인 MCP-1의 발현과, 연골 이화 마커인 MMP1, MMP3 및 MMP13을 효과적으로 억제시키고, 연골 동화 마커인 TIMP1 및 TIMP2를 유의적으로 증가시키는 것을 확인하였다. 또한, 골관절염이 유도된 마우스에서, 효과적으로 연골 손상을 억제시키는 것을 확인하였다. 또한, 피부질환인 피부경화증, 켈로이드 또는 건선을 유발하는 염증성 피부 섬유아세포에서, 염증성 사이토카인인 IL-6의 발현을 억제시키고, 섬유화 인자인 αSMA 및 TGF-β의 발현을 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, Zinc 복합물을 포함하는 마이크로니들 패치가, 관절 통증을 개선하여, 마이크로니들 패치용 조성물로 이용될 수 있는 것을 확인하였다. 이에, 본 발명의 조성물은 관절염 또는 피부질환 치료제의 종래 투여 방법에서 나타나는 한계점을 극복하고자, 마이크로니들 패치에 적용하여 각 적응증별 치료효과를 극대화할 수 있어, 관련 산업에 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 골관절염 환자 연골 세포에서, 본 발명의 Zinc 복합물의 MCP-1 억제효과를 확인한 것이다.
도 2는 골관절염 환자 연골 세포에서, 본 발명의 Zinc 복합물의 연골 이화 마커인 MMP1, MMP3 및 MMP13의 억제효과를 real time PCR로 확인한 도이다.
도 3은 골관절염 환자 연골 세포에서, 본 발명의 Zinc 복합물의 연골 동화 마커인 TIMP1 및 TIMP2의 발현을 real time PCR로 확인한 도이다.
도 4A는 골관절염이 유도된 마우스에서, 본 발명의 Zinc 복합물의 통증 억제 효과를 Paw withdrawal latency로 확인한 도이다.
도 4B는 골관절염이 유도된 마우스에서, 본 발명의 Zinc 복합물의 통증 억제 효과를 Paw withdrawal threshold로 확인한 도이다.
도 5A는 골관절염이 유도된 마우스에서, 본 발명의 Zinc 복합물의 연골 손상 억제 효과를 Safranin O 염색으로 확인한 도이다.
도 5B는 골관절염이 유도된 마우스에서, 본 발명의 Zinc 복합물의 연골 손상 억제 효과의 조직학적 지수를 정량화한 도이다.
도 5C는 골관절염이 유도된 마우스에서, 본 발명의 Zinc 복합물의 연골 손상 억제 효과의 염색 결과를 정량화한 도이다.
도 6은 염증성 피부 섬유아세포에서, 본 발명의 Zinc 복합물의 염증성 사이토카인인 IL-6의 발현을 정량화한 것이다.
도 7A는 염증성 피부 섬유아세포에서, 본 발명의 Zinc 복합물의 섬유화 인자인 αSMA 발현 억제를 real time PCR로 확인한 도이다.
도 7B은 염증성 피부 섬유아세포에서, 본 발명의 Zinc 복합물의 섬유화 인자인 TGF-β 발현 억제를 real time PCR로 확인한 도이다.
도 8은 본 발명의 Zinc 복합물 및 메트포민을 포함하는 마이크로니들 패치의 관절 통증 억제효과를 확인한 도이다.
본 발명은 커큐민(Curcumin), 소듐 부티레이트(Sodium butyrate) 및 황산아연(Zinc sulfate)을 혼합한 복합 조성물을 유효성분으로 포함하는, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 억제하거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 호전 또는 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.
상기 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염을 포함할 수 있으며, 상기 유리산은 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산, 아스파르트산 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 무기산은 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물에는 유효성분 이외에 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 효과를 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분을 약학적으로 허용된 담체에 혼입시킨 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용된 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 이용할 수 있는 약학적으로 허용된 담체는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 주사용액(주사제)이나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 사용하는 용어 "주사"는 주사기와 침을 사용하여 신체의 일부에 약액을 주입하여, 국소적 또는 전신적으로 작용시킬 목적으로 행하는 투약법으로서, 종래의 경구투여, 좌제투여 또는 외용제투여보다 약제의 효과를 정확하고 빠르게 얻을 수 있고, 입으로 약제를 투여할 수 없는 경우나, 소화액에 의하여 약제의 변성, 흡수가 어려운 상황에서도 효과적으로 약제를 신체에 전달할 수 있는 투약 방법이다, 주사는 크게 피내주사, 피하주사, 근육주사, 정맥주사 또는 동맥주사가 있다. 피내주사는 흡수가 느리고 반응을 눈으로 볼 수 있는 것이 특징으로서, 질병의 진단 또는 예방에 실시하거나, 수술 전 항생제 부작용을 확인할 수 있는 주사법이다. 피하주사는 피하 결합조직에 약제를 투약하는 방법으로서 흡수가 빠르며, 근육주사는 둔부(臀部) 또는 위팔의 근육조직 내에 주사하고, 근육의 높은 혈관 분포에 의하여, 약제가 신속히 흡수되도록 주사하는 방법이다. 정맥주사는 정맥 내에 직접 약제를 투여하는 방법으로서, 약제의 신속한 작용이 가능하고, 정확한 양을 투약할 수 있는 주사방법이며, 약제의 자극성으로 근육 또는 피하에 주사할 수 없는 경우에 이용하는 투약방법으로써, 많은 양의 약제를 투약할 수 있다. 동맥주사는 환부 국소에 유입되는 동맥 내에 약제를 주사하는 방법으로서, 약제의 환부에 직접적인 효과를 기대할 수 있다.
상기의 주사에 이용하기 위한 주사제는 수성, 수용성, 유성, 현탁성, 유탁성, 고형(용해 후 투약)의 제형을 뜻하며, 약품이 소화관을 거치지 않고 직접 체내에 작용하도록 투약하기 위하여 주사목적으로 제형화된 제제를 뜻한다. 주사제의 조건으로는 1) 부형물이 없고, 2) 완전하게 무균이며, 3) 발열성 물질을 포함하지 않으며, 4) 혈청 삼투압과 유사한 삼투압을 가지며, 5) 혈청 pH와 유사한 pH이며, 6) 체조직의 성분과 화학적으로 반응하지 않는 제제라면, 주사제로 이용할 수 있다.
또한, 상기의 주사제에는 식약처 의약품 첨가제 가이드라인에 따른 첨가제로서 용제, 용해보조제, 완충제, 등장화제, 안정제, 황산화제, 무통화제, 현탁화제가 혼입될 수 있다. 주사제에 혼입될 수 있는 "첨가제"는 제제에 함유된 유효성분 이외의 물질로서 의약품의 유용성을 높이고 제제화를 용이하게 하며 제제의 안정화를 도모하고 외관을 좋게 하는 등의 목적으로 사용하는 것이다. 첨가제로는 필요에 따라 부형제, 안정화제, 보존제, 완충제, 교미제, 현탁화제, 유화제, 방향제, 용해보조제, 착색제, 점증제 등을 쓸 수 있다. 다만, 사용하는 첨가제는 그 제제의 투여량에서 직접적인 약리작용을 나타내지 않고 안전하며, 그 제제의 치료효과를 변하게 하거나 시험에 지장을 주지 않는 것을 의미하며, 다음과 같이 요약할 수 있다.
1) 안정성, 생체이용률 등 향상
2) 보존 또는 사용 중 제제의 품질 유지
3) 의약품의 물리적인 성상을 조절하여 약물경제성 증진
상기 첨가제로 혼입될 수 있는, "용제"는 주사용 증류수, 0.9%염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠 등이 혼입될 수 있다. "용해보조제"로는 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드 등이 혼입될 수 있다. "완충제"로는 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩톤, 검류 등이 혼입될 수 있다. "등장화"제로는 염화나트륨이 혼입될 수 있으며, "안정제"로는 중아황산나트륨(NaHSO3), 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na2 S2 O3), 아황산나트륨(Na2 SO3), 질소가스(N2), 에칠렌디아민테트라초산 등이 혼입될 수 있다. "황산화제"로는 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드, 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트 등이 혼입될 수 있다. "무통화제"로는 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘 등이 혼입될 수 있으며, "현탁화제"로는 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈80, 모노스테아린산알루미늄 등이 혼입될 수 있다.
한편, 종래의 바늘을 이용한 주사는, 감염의 위험, 다량, 복용량 조절의 어려움, 피부 흩어짐, 바늘 공포증 및 통증과 같은 단점이 있다. 이러한 단점을 보안하고자 "마이크로니들 패치"가 종래 주사를 대체하기 위한 수단으로 주목받고 있다. 마이크로니들 패치는 밀리미터 크기의 바늘을 가진 피하 주사기로서, 다른 유형의 작은 바늘을 대체하기 위해 지난 수십 년 동안 적극적으로 개발되었다. 또한, 마이크로니들은 경피 투과성이 기존 바늘보다 우수하며, 통증이 없고, 담지된 약물을 지속적으로 흡수시킬 수 있다. 이러한 마이크로니들이 부착된 패치를 마이크로니들 패치라고 하며, 유연한 베이스를 사용하여, 개인의 피부 모양, 부착 부위에 맞게 사용할 수 있다.
본 발명의 마이크로니들 패치는, 유효성분을 포함하는 점성 조성물을 준비하는 단계;
상기 점성 조성물을 패취 제조용 시트 상의 서로 이격된 복수의 지점에 스팟팅하는 단계;
상기 시트 상의 서로 이격된 복수의 지점에 스팟팅된 점성 조성물을 인장하고 상기 인장된 점성조성물을 응고시키는 단계; 및
상기 응고된 점성 조성물을 절단하는 단계를 포함한다.
상기 점성 조성물은, 생분해성 점성 조성물이 사용될 수 있으며, 유효성분 외의 기능성 물질과 혼합하여 사용할 수 있다.
그리고, 본 실시예에 따른 마이크로니들과 같이 의학적 용도로 사용되는 마이크로구조체를 제조하는 경우, 점성물질은 "생체적합성 또는 생분해성 물질"인 것이 바람직하다. 여기서, "생체적합성 물질"이란 인체에 독성이 없고 화학적으로 불활성인 물질을 의미한다. 그리고, "생분해성 물질"은 생체 내에서 체액, 효소 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 물질을 의미한다.
또한, 본 실시예에 따르면 점성물질은 적합한 용매에 용해되어 점성을 나타내는 것이 바람직하다. 즉, 점성을 나타내는 물질들 중에는 열에 의해 용융된 상태에서 점성을 나타내는 것이 있으나, 후술하는 바와 같이 본 발명의 잠정 중의 하나인 비가열 공정이라는 장점을 최대화하기 위해서 점성 물질은 용매에 용해되어 점성을 나타내는 것이 바람직하다.
점성조성물로는 히알루론산과 그의 염, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 셀룰로오스 폴리머 (cellulose polymer), 덱스트란, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트, 프로필렌글리콜, 포비돈, 카보머(carbomer), 가티검(gum ghatti), 구아검, 글루코만난, 글루코사민, 담마검(dammer resin), 렌넷 카제인(rennet casein), 로커스트콩검(locust bean gum), 미소섬유상셀룰로오스(microfibrillated cellulose), 사일리움씨드검(psyllium seed gum), 잔탄검, 아라비노갈락탄(arabino galactan), 아라비아검, 알긴산, 젤라틴, 젤란검(gellan gum), 카라기난, 카라야검(karaya gum), 커드란(curdlan), 키토산, 키틴, 타라검(tara gum), 타마린드검(tamarind gum), 트라가칸스검(tragacanth gum), 퍼셀레란(furcelleran), 펙틴(pectin) 또는 풀루란(pullulan)을 등이 사용될 수 있다. 기능성 물질은 피부 내에 침투되어 약리효과와 같은 특정기능을 행하는 물질, 예를 들어 화학 약물, 단백질 의약, 펩타이드 의약, 유전자 치료용 핵산 분자 및 나노입자 미용성분(예컨대, 주름개선제, 피부노화 억제제 및 피부 미백제) 등을 포함한다.
또한, 상술한 점성물질을 용해하는 용매는 특별하게 제한되지 않으며, 물, 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 1,3-부틸렌글리콜, 헥산, 디에틸에테르 또는 부틸아세테이트가 용매로 이용될 수 있으며, 바람직하게는 물 또는 저급 알코올이고, 가장 바람직하게는 물이다.
본 발명의 약학 조성물은, 제제화할 경우에 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 그러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내, 관절강내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 유효성분의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하며, 바람직하게는 약학 조성물에 0.01 ~ 5,000 ㎍/ml의 농도로 포함되는 것이다. 그 농도가 0.01 ㎍/ml 미만일 경우에는 약학 활성이 나타나지 않을 수 있고, 5,000 ㎍/ml를 초과할 경우에는 인체에 독성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 커큐민, 소듐 부티레이트 및 황산아연은, 마이크로니들 패치 및 적응증에 따라, 2000 ~ 1000: 100 ~ 1000: 1의 중량비로 혼합될수 있고, 바람직하게는, 골관절염 2000: 100: 1의 비율, 피부질환 1000: 1000: 1의 중량비로 혼합될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 복합 조성물은, MCP-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1)의 발현을 억제시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 복합 조성물은, 연골 이화 마커(Catabolic marker)인 MMP1(Matrix Metallopeptidase 1), MMP3(Matrix Metallopeptidase 3) 또는 MMP13(Matrix Metallopeptidase 13)의 발현을 억제시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 복합 조성물은, 연골 동화 마커(Anabolic marker)인 TIMP1(TIMP Metallopeptidase Inhibitor 1) 또는 TIMP2(TIMP Metallopeptidase Inhibitor 2)의 발현을 증가시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 복합 조성물은, 관절 손상 또는 연골 손상을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 복합 조성물은, 염증성사이토카인 IL-6의 발현을 억제시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 복합 조성물은, 섬유화 인자인 αSMA(Alpha smooth muscle actin) 또는 TGF-β(Transforming growth factor beta)의 발현을 억제시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 복합 조성물은 멸균 주사용액, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제 또는 좌제로 이루어진 군에서 선택된 제형인 것일 수 있으며, 바람직하게는 주사용액이나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 복합 조성물은 경구투여, 피내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육주사 및 복강내주사로 이루어진 군에서 선택된 방법으로 투여되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 피내주사 또는 피하주사이며, 더욱 바람직하게는 마이크로니들 패치를 이용한 피내주사이나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 관절염은 노인성 관절염, 퇴행성 관절염, 자가면역관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 척추관절병증, 강직성 척추염, 건선관절염, 통풍, 세균성 관절염, 소아기 류마티스관절염, 루푸스, 베체트병, 라이터 증후군, 라임 관절염, 유착 관절낭염, 오십견, 힘줄 활막염, 팔꿈치머리 주머니염, 드쿼베인 힘줄윤활막염, 재발류마티스, 류마티스 다발근육통증 및 성인형 스틸병으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것 일 수 있으며, 바람직하게는 골관절염이나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 피부질환은 피부경화증, 켈로이드 또는 건선인 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 "피부질환"은, 섬유성 장애와 관련된 질환으로서, 구체적으로, 섬유화 성장인자, 단백질 분해 효소 및 사이토카인의 지속적인 생산으로, 염증 반응이 나타나며, 이는 과잉 세포외 기질(excess extracellular matrix, ECM)의 침착 및 리모델링을 집합적으로 자극하여, 조직 구조를 파괴하고, 점진적인 기능 손상을 초래하게 되는 질환이다. 섬유성 장애는 피부, 간, 폐 및 심장에 주로 발생하며, 피부 섬유화는, 피부 손상 후 손상된 표피 장벽을 효율적으로 복원하는 것을 목표로 활발하게 상처의 손상을 회복하려고 하나, 회복 과정에서 지속적인 염증, 증식 및 리모델링이 진행되어, 과도한 ECM의 침착, 피부 구조 및 기능이 상실되는 것이다. 섬유화성 피부 장애는 비대성 흉터 및 켈로이드, 국소 또는 전신 경화증, 섬유성 상처가 있는 만성 피부 궤양, 건선 등을 일으키게 된다.
또한, 본 발명은 커큐민(Curcumin), 소듐 부티레이트(Sodium butyrate) 및 황산아연(Zinc sulfate)을 혼합한 복합 조성물을 유효성분으로 포함하는, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 마이크로니들 패치를 제공한다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 마이크로니들 패치의 마이크로 니들은 사용자 피부의 진피층까지 진입하는 길이로 선택되어, 커큐민, 소듐 부티레이트 및 황산아연을 사용자 피부의 진피층에 전달하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 마이크로니들 패치는, 메트포민(Metformin)을 더 포함하는 것일 수 있고, 상기 메트포민은 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 1]
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또한, 본 발명에 따른 화학식1로 표시되는 화합물은 염, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다.
상기 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 이와 유사한 것 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉에 사용되는 것이며 합리적인 장점/단점 비에 비례하는 이들 염을 의미한다. 예를 들어, S. M. Berge et al.는, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 상세하게 약제학적으로 허용가능한 염을 설명하고 있으며, 참조로서 여기 통합되어 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적당한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 무독성 산부가염의 예들은, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나, 또는 이온 교환과 같은 당해 기술분야에서 사용된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로 펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레르에이트 염, 및 이와 유사한 것을 포함한다.
적당한 염기로부터 유도된 염은, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 게다가 약제학적으로 허용가능한 염은, 적당할 때, 무독성 암모늄, 4기 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 상대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
또한, 본 발명은 커큐민(Curcumin), 소듐 부티레이트(Sodium butyrate) 및 황산아연(Zinc sulfate)을 혼합한 복합 조성물의 약학적으로 유효한 양을 개체에 투여하는 단계;를 포함하는 관절염 또는 피부질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 치료 방법은 상기 유효성분의 치료적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함한다. 특정 개체에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 개체의 연령, 체중, 일반건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. 일일 투여량은 본 발명의 약학조성물의 양을 기준으로 0.0001 내지 100 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎/㎏이며, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다. 다만, 각 유효성분의 복용량 또는 투여량이 각 유효성분의 함량을 지나치게 높게 포함하여 부작용을 초래하지 않을 정도이어야 함은 당업자에게 자명하다. 따라서 본 발명의 목적에 적합한 조성물의 유효량은 전술한 사항을 고려하여 결정하는 것이 바람직하다.
상기 개체는 임의의 포유동물에 적용가능하며, 상기 포유동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등의 가축을 포함한다.
본 발명의 유효성분은, 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<제조예 1> Zinc 복합물의 제조
본 발명의 Zinc 복합물을 제조하기 위하여, 구체적으로, 커큐민(Curcumin)과 소듐 부티레이트(Sodium butyrate) 및 황산아연(Zinc sulfate)를 혼합하였다. in vitro 세포 실험에 사용한 복합물 제조는 Zinc와 Sodium butyrate는 saline에 녹여서 사용했고, Curcumin은 DMSO 또는 Ethanol 에 녹여서 사용 하였다. in vivo 골관절염 전임상 동물모델에 사용한 복합물 제조는 Zinc와 Sodium butyrate는 saline에 녹여서 사용했고, Curcumin은 corn oil에 녹여서 사용 하였다.
<실시예 1> 골관절염 환자 연골세포에서의 Zinc 복합물의 효과 확인
<1-1> 골관절염 환자 연골세포주에서의 Zinc의 MCP-1 억제 효과 확인
본 발명의 Zinc 복합물의 골관절염 환자의 연골 세포에서 골관절염과 관련된 인자인 MCP-1의 발현을 억제하는지 확인하고자, 골관절염 환자의 관절 교체수술시에, cartilage에 얻어 collagenase 처리 하여 chondrocyte의 single 세포로 분리 하였다. 본 실험에서는 chondrocyte의 성질을 잃지 않는 passage 4까지의 세포로 실험을 진행하였다. chondrocyte를 24 well에 5x104의 세포로 seeding 하였다. seeding 후 starvation 과정을 거친 후 연골세포에 IL-1β 20 ng/ml 처리하여 병인 상태로 조장 하고, curcumin 50 mM , sodium butyrate 2.5 또는 5 mM 및 Zinc 복합물 25 uM을 각각 처리하였다. 그 후, MCP-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1)의 발현을 ELISA로 확인하였다. 대조군으로는, 병인 상태를 조장하지 않은 정상 대조군(Nil) 및 병인 상태가 조장되고, 약물을 처리하지 않은 질병 대조군(Vehicle)로 진행하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 병인 상태가 조장된 Vehicle 군에서는 MCP-1의 발현이, 정상 대조군과 비교하여 크게 증가하였으나, 커큐민 또는 소듐 부티레이트를 처리한 군에서는 유의적으로 감소하였다. 또한 본 발명의 Zinc 복합물이 처리된 군에서는, MCP-1의 발현이 커큐민 또는 소듐 부티레이트를 처리한 군보다 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.
<1-2> 골관절염 환자 연골세포주에서의 Zinc의 Catabolic marker 억제 효과 확인
본 발명의 Zinc 복합물의 골관절염 환자의 연골 세포에서 골관절염과 관련된 인자인 연골 이화 마커(Catabolic marker)의 발현을 억제하는지 확인하고자, 상기 실시예 1-1의 연골세포주로부터, MMP1(Matrix metalloproteinase-1), MMP3(Matrix metalloproteinase-3) 및 MMP13(Matrix metalloproteinase-13)의 발현을, real time-PCR로 확인하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이 병인 상태가 조장된 Vehicle 군에서는 MMP1, MMP3 및 MMP13의 발현이 정상 대조군과 비교하여 크게 증가하였으나, 커큐민 또는 소듐 부티레이트를 처리한 군에서는 유의적으로 감소하였다. 또한 본 발명의 Zinc 복합물이 처리된 군에서는, 커큐민 또는 소듐 부티레이트를 처리한 군보다, MMP1, MMP3 및 MMP13의 발현이 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.
<1-3> 골관절염 환자 연골세포주에서의 Zinc의 Anabolic marker 억제 효과 확인
본 발명의 Zinc 복합물의 골관절염 환자의 연골 세포에서 연골 동화 마커(Anabolic marker)의 발현을 증가시키는지 확인하고자, 상기 실시예 1-1의 연골세포주로부터 TIMP1(TIMP Metallopeptidase Inhibitor 1) 및 TIMP2(TIMP Metallopeptidase Inhibitor 2)의 발현을, real time-PCR로 확인하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 병인 상태가 조장된 Vehicle 군에서는 TIMP1 및 TIMP3의 발현이 정상 대조군과 비교하여 감소하였으나, Zinc 복합물이 처리된 군에서는, TIMP1 및 TIMP3의 발현이 유의적으로 증가한 것을 확인하였다.
<실시예 2> 골관절염 동물모델에서의 Zinc 복합물의 효과 확인
<2-1> 골관절염 동물모델 제작
본 발명의 골관절염 동물모델을 제작하기 위하여, 5주령 수컷 Wistar 래트(rat)를 21~22℃의 온도에서 명암주기(light-dark cycle)를 12시간 간격으로 사육하였고 살균한 물과 사료를 공급하여 키웠다. 이후 골관절염 유도를 위해 래트(rat)의 오른쪽 무릎에 3mg/50μl의 용량으로 모노소듐 아이도아세테이트(Monosodium iodoacetate, MIA, Sigma, ST. Louis, MO)를 투여하여 골관절염을 유도하였다. MIA는 생리식염수에 용해시켜 투여하였다. 이 후 마우스를 corn oil을 투여한 Vehicle 군;과, 본 발명의 Curcumin 25mg/kg(Curcumin 군), Butyrate 40mg/kg(Butyrate 군), Zinc 복합물 2mg/kg 투여군(Cur + Buty + Zinc 군);으로 분류하여 약물을 투여 하였으며, 골관절염 유도 후 3일 간격으로 관절강 내에 약물을 주사하였다.
그 후, 약물이 주입되는 시점마다 골관절염으로인한 통증을 확인하고자, Paw withdrawal latency 및 Paw withdrawal threshold을 측정하여, 골관절염 유도에 따른 통증 정도를 분석하였다. 통증 측정 방법은 아크릴 쳄버에 그물 메쉬위에먼저 rat을 15분간 올려놓고 마우스를 순응 시켰다. 통증을 측정하기 위한 자극장치(0.5mm)를 rat 발바닥아래 놓고 일정한 속도로 힘을 가하는데 rat가 발을 뗄떼까지 걸리는 시간 (Paw withdrawal latency)과 무게 (Paw withdrawal threshold)가 자동으로 측정되어 기기 값으로 나오게 된다. 오차를 줄이고자 최소 3회이상 측정하여 평균 값을 사용 한다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, Vehicle군과 비교하여, Zinc 복합물이 투여된 군에서는 Paw withdrawal latency 및 Paw withdrawal threshold가 유의적으로 증가하는 것을 확인하여, 골관절염 유도에 따른 통증을, Zinc 복합물이 감소시킬 수 있는 것을 확인하였다.
<2-2> Zinc 복합물의 연골 보호 효과 확인
상기 실시예 2-1에서 제작된 동물모델을 실험 종료시점에 인도적으로 희생하고, 관절 조직을 수득한 후, 수득된 조직을 사프라닌 O(safranin O) 염색으로 조직의 손상 정도를 관찰하였다. 구체적으로는 Structure(조직의 구조 정상적 유지 여부), cell(염증세포의 침윤정도), Safranin O(연골이 잘 유지되어 붉은 색으로 보이는 정도) 및 Tidemark integrity(Cartilage에서 정상적인 경계인 Tidemark integrity의 유지정도)를 평가하였으며, 상기의 요소들의 점수를 취합하여, Total Mankin score, OARSI score를 평가하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이 Vehicle 군과 비교하여, Zinc 복합물이 투여된 군에서는, 관절 연골의 손상이 억제되는 것을 확인하였으며, Structure, cell , Safranin O 및 Tidemark integrity가 Vehicle 군과 비교하여 유의적으로 감소한 것을 확인하였으며, Total Mankin score, OARSI score 또한 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.
<실시예 3> 피부경화증, 켈로이드 또는 건선을 유발하는 염증성 피부 섬유아 세포에서의 효과 확인
<3-1> Zinc 복합물의 염증성 사이토카인 발현 제어 확인
본 발명의 Zinc 복합물이, 피부경화증, 켈로이드 또는 건선을 유발하는 염증성 피부 섬유아 세포에서, 염증성 사이토카인의 발현을 억제하는지 확인하고자 하였다. 구체적으로, 정상인의 피부 섬유아세포(skin fibroblast)를 24 웰 플레이트에 2 × 104의 세포수가 되도록 접종하여 배양하였다. 그 후 세포에 커큐민 10 mM, 부탄산(Butyric acid) 10 mM 및 Zinc 복합물 10 uM을 각각 처리하였다. 그 후 LPS를 처리하여 자극하였으며, 염증성 사이토카인인 IL-6의 발현을 ELISA로 확인하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, LPS가 처리된 군과 비교하여, 커큐민 또는 부탄산이 처리된 군에서는 IL-6의 발현이 유의적으로 감소하였다. 또한, 본 발명의 Zinc 복합물이 처리된 군에서는 커큐민 또는 부탄산이 처리된 군과 비교하여 IL-6의 발현이 유의적으로 감소한 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 Zinc 복합물이 피부경화증, 켈로이드 또는 건선 치료에 효과적임을 확인하였다.
<3-2> Zinc 복합물의 섬유화 인자 발현 억제 확인
본 발명의 Zinc 복합물이 피부경화증, 켈로이드 또는 건선을 유발하는 염증성 피부 섬유아세포에서, 섬유화 인자 발현을 억제시키는지 확인하고자 하였다. 구체적으로 상기 실시예 3-1의 세포에서, 섬유화 인자인 αSMA(Alpha smooth muscle actin) 및 TGF-β(Transforming growth factor beta)의 발현을 real time PCR로 확인하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, LPS가 처리된 군과 비교하여, 커큐민 또는 부탄산이 처리된 군에서는 αSMA 및 TGF-β의 발현이 유의적으로 감소한 것을 확인하였다. 또한 Zinc 복합물이 처리된 군에서는 αSMA 및 TGF-β의 발현이 커큐민 또는 부탄산이 처리된 군과 비교하여 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.
<실시예 4> Zinc 복합물을 포함하는 마이크로니들 패치의 관절 통증 개선 효과 확인
<4-1> Zinc 복합물 및 메트포민(Metformin)을 포함하는 마이크로니들 패치의 제조
본 발명의 Zinc 복합물을 포함하는 마이크로니들 패치의 관절 통증 개선효과를 확인하기 위하여, 마이크로니들 패치를 제작하였다. 또한, Zinc 복합물에서, Curcumin과 butyrate의 항염 시너지 효과 및 세포 재생과 항상성 유지를 위하여, 메트포민(Metformin)을 혼합였다. 그 후 상기 조성물을 이용하여, 관절 통증 개선용 마이크로니들패치를 제작하였다.
<4-2> Zinc 복합물 및 메트포민 마이크로니들 패치의 관절 통증 개선 확인
본 발명의 Zinc 복합물을 포함하는 마이크로니들 패치의 부착이, Zinc 복합물의 체내흡수로 관절염의 통증을 개선시킬 수 있는지 확인하였다. 구체적으로, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 골관절염을 마우스에 유도하였다(0 Day). 골관절염 유발 1일 후 본 발명의 Zinc 복합물 및 메트포민을 포함하는 마이크로니들 패치를 부착하였다(1 Day). 패치 부착 1일 후 마우스의 관절 통증 개선을 확인하기 위하여, 상기 실시예 2와 동일한 방법으로, Paw withdrawal latency 및 Paw withdrawal threshold를 측정하였다. 대조군으로는 관절염을 유도한 MIA 군을 이용하였다.
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, MIA 군과 비교하여, Paw withdrawal latency 및 Paw withdrawal threshold가 유의적으로 증가하는 것을 확인하여, Zinc 복합물 및 메트포민을 포함하는 마이크로니들 패치의 부착으로, 관절 통증을 개선시킬 수 있는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 Zinc 복합물은, 골관절염 환자 세포에서, 골관절염과 관련된 인자인 MCP-1의 발현과, 연골 이화 마커인 MMP1, MMP3 및 MMP13을 효과적으로 억제시키고, 연골 동화 마커인 TIMP1 및 TIMP2를 유의적으로 증가시키는 것을 확인하였다. 또한, 골관절염이 유도된 마우스에서, 효과적으로 연골 손상을 억제시키는 것을 확인하였다. 또한, 피부경화증, 켈로이드 또는 건선을 유발하는 염증성 피부 섬유아세포에서, 염증성 사이토카인인 IL-6의 발현을 억제시키고, 섬유화 인자인 αSMA 및 TGF-β의 발현을 감소시키는 것을 확인하여, 골관절염 및 피부질환을 개선시키는 것을 확인하였다. 또한, Zinc 복합물을 포함하는 마이크로니들 패치가, 관절 통증을 개선하여, 마이크로니들 패치용 조성물로 이용될 수 있는 것을 확인하였다.

Claims (19)

  1. 커큐민(Curcumin), 소듐 부티레이트(Sodium butyrate) 및 황산아연(Zinc sulfate)을 혼합한 복합 조성물을 유효성분으로 포함하는, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 복합 조성물은, MCP-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1)의 발현을 억제시키는 것인, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 복합 조성물은, 연골 이화 마커(Catabolic marker)인 MMP1(Matrix Metallopeptidase 1), MMP3(Matrix Metallopeptidase 3) 또는 MMP13(Matrix Metallopeptidase 13)의 발현을 억제시키는 것인, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 복합 조성물은, 연골 동화 마커(Anabolic marker)인 TIMP1(TIMP Metallopeptidase Inhibitor 1) 또는 TIMP2(TIMP Metallopeptidase Inhibitor 2)의 발현을 증가시키는 것인, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 복합 조성물은, 관절 손상 또는 연골 손상을 억제하는 것인, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 복합 조성물은, 염증성 사이토카인 IL-6의 발현을 억제시키는 것인, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 복합 조성물은, 섬유화 인자인 αSMA(Alpha smooth muscle actin) 또는 TGF-β(Transforming growth factor beta)의 발현을 억제시키는 것인, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 복합 조성물은 멸균 주사용액, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제 또는 좌제로 이루어진 군에서 선택된 제형인 것을 특징으로 하는 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 복합 조성물은 경구투여, 피내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육주사 및 복강내주사로 이루어진 군에서 선택된 방법으로 투여되는 것을 특징으로 하는 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 피내주사 또는 피하주사는, 마이크로니들 패치(Microneedle patch)로 투여되는 것인, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 관절염은 노인성 관절염, 퇴행성 관절염, 자가면역관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 척추관절병증, 강직성 척추염, 건선관절염, 통풍, 세균성 관절염, 소아기 류마티스관절염, 루푸스, 베체트병, 라이터 증후군, 라임 관절염, 유착 관절낭염, 오십견, 힘줄 활막염, 팔꿈치머리 주머니염, 드쿼베인 힘줄윤활막염, 재발류마티스, 류마티스 다발근육통증 및 성인형 스틸병으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 피부질환은 피부경화증, 켈로이드 및 건선으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것인, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 커큐민(Curcumin), 소듐 부티레이트(Sodium butyrate) 및 황산아연(Zinc sulfate)을 혼합한 복합 조성물을 유효성분으로 포함하는, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 마이크로니들 패치.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 마이크로니들 패치의 마이크로 니들은 사용자 피부의 진피층까지 진입하는 길이로 선택되어, 커큐민, 소듐 부티레이트 및 황산아연을 사용자 피부의 진피층에 전달하는 것인, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 마이크로니들 패치.
  15. 제 13항에 있어서,
    상기 마이크로니들 패치는, 메트포민(Metformin)을 더 포함하는 것인, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 마이크로니들 패치.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 메트포민은 하기 화학식 1로 표시되는 것인, 관절염 또는 피부질환의 예방 또는 치료용 마이크로니들 패치
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022018896-appb-img-000002
  17. 커큐민(Curcumin), 소듐 부티레이트(Sodium butyrate) 및 황산아연(Zinc sulfate)을 혼합한 복합 조성물의 약학적으로 유효한 양을 개체에 투여하는 단계;를 포함하는 관절염 또는 피부질환의 치료 방법.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 복합 조성물은, 메트포민(Metformin)을 더 포함하는 것인, 방법.
  19. 제 18항에 있어서,
    상기 메트포민은 하기 화학식 1로 표시되는 것인, 방법
    Figure PCTKR2022018896-appb-img-000003
    .
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