WO2017175909A1 - 물질 p를 포함하는 상처치유용 약학 조성물 - Google Patents

물질 p를 포함하는 상처치유용 약학 조성물 Download PDF

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thickener
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장지혜
이정선
장송선
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for wound healing comprising a thickener and substance P (substance P), a method for healing a wound comprising administering the pharmaceutical composition to an individual, and for wound healing comprising a thickener and substance P. It relates to a quasi-drug composition.
  • Wound healing is a complex process in which skin or other organs or tissues repair themselves after a wound.
  • the epidermis (outermost layer) and dermis (inner or deeper layer) form a protective barrier against the external environment. Once the protective barrier is broken, the normal physiological process of wound healing begins immediately.
  • the health of the injured diseases such as age diabetes, the presence of foreign bodies or necrotic tissue may affect the rate of wound healing. If wound healing is slow, there is a risk of secondary infection through the wound site.
  • incomplete control of wound dissipation leads to excessive scar formation, leaving functional and cosmetically inferior scar tissue. Therefore, if a wound occurs, it is important to heal the wound quickly and without side effects.
  • substance P is a neuropeptide composed of 11 amino acids and is reported to be expressed in several cells and granulation tissues.
  • substance P enhances the function of the corneal epithelial barrier in corneal tissue injury and has a therapeutic effect on corneal disease ( Invest Ophthalmol Vis Sci . 2003 Jul; 44 (7): 2937-40).
  • Korean Patent Laid-Open No. 10-2006-0037176 discloses that a therapeutic agent that is effective in wound healing can be developed using substance P and mesoderm stem cells.
  • the stem cells are easily killed when actually used as a cosmetic raw material and there is a disadvantage of causing cytotoxicity after death, and still needs to develop a wound healing agent using substance P.
  • Another object of the present invention is to provide a quasi-drug composition for wound healing comprising a thickener and substance P (substance P).
  • Still another object of the present invention is to provide a method for healing a wound, comprising administering the pharmaceutical composition to a subject.
  • the present inventors have made diligent efforts to improve the wound healing efficacy of pharmaceuticals containing substance P.
  • the pharmaceutical composition comprising antioxidant, surfactant, thickener, and substance P has superior wound healing efficacy compared to commercially available products. It confirmed and completed this invention.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention has an effect of reducing the wound size and the neovascularization effect, and the regeneration effect of the dermis and epithelium, compared to the commercialized product, it can be used as a pharmaceutical for improving the wound healing effect.
  • Figure 1 is a graph showing the cell growth rate of the treated concentration of substance P treated to human dermal fibroblasts.
  • FIG. 2A shows a skin wound mouse model with substance P (SP), a formulation comprising substance P and carboxymethylcellulose (SP + CMC), a formulation comprising substance P and hydroxyethylcellulose (SP + HEC), madecasol ointment, And a photograph showing the wound size at 0 and 6 days after treatment with EasyF ointment.
  • SP skin wound mouse model with substance P
  • SP + CMC carboxymethylcellulose
  • SP + HEC hydroxyethylcellulose
  • Figure 2b is a graph comparing the quantified wound size after 6 days after the treatment of SP, SP + CMC, and SP + HEC in the skin wound mouse model.
  • FIG. 2C is a graph comparing quantifying the wound size that decreases after 6 days of treatment with SP + CMC, SP + HEC, Madecassol ointment, and EasyF ointment in the skin wound mouse model.
  • FIG. 3 is a photograph showing the degree of neovascularization that occurs after 6 days of treatment of mouse wounds with SP, SP + CMC, SP + HEC, Madecassol ointment and EasyF ointment in the skin wound mouse model.
  • Figure 4a is a graph quantifying the extent of dermal regeneration after 6 days after the treatment of the mouse wound SP, SP + CMC, SP + HEC, Madecassol ointment and EasyF ointment in the skin wound mouse model.
  • Figure 4b is a photograph showing the degree of dermal regeneration after 6 days after the treatment of the mouse wound SP, SP + CMC, SP + HEC, Madecassol ointment and EasyF ointment in the skin wound mouse model.
  • Figure 5a is a graph quantifying the degree of epithelial regeneration appearing 6 days after the treatment of the mouse wound SP, SP + CMC, SP + HEC, Madecassol ointment and EasyF ointment in the skin wound mouse model.
  • 5b is a photograph showing the degree of epithelial regeneration that appears after 6 days of treatment of mouse wounds with SP, SP + CMC, SP + HEC, Madecassol ointment and EasyF ointment in the skin wound mouse model.
  • Figure 6 is a photograph of the maturation of granulation tissue appearing 6 days after the treatment of the mouse wound SP, SP + CMC, SP + HEC, Madecassol ointment and EasyF ointment in the skin wound mouse model.
  • FIG. 7 is a photograph showing the degree of collagen production that appears after 6 days of treatment of mouse wounds with SP, SP + CMC, SP + HEC, Madecassol ointment and EasyF ointment in the skin wound mouse model.
  • One embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition for wound healing, comprising a thickener and substance P (substance P) of SEQ ID NO: 1.
  • the present inventors have superior neovascularization effect and epithelial regeneration effect, and form mature granulation tissue well, compared to the wound healing agent commercially available for wound healing pharmaceutical composition comprising a thickener and substance P (substance P), The effect of improving the synthesis of collagen was confirmed and the present invention was completed.
  • the substance P is a nerve consisting of the amino acid "Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH- 2 " of SEQ ID NO: 1 Peptide.
  • the substance P is widely distributed in the central nervous system, such as the cerebrospinal fluid, and the periphery of the intestine, and is known to play a role in delivering pain in the primary perceptual nerve.
  • the concentration of the substance P included in the pharmaceutical composition of the present invention may be 0.1 to 100 ⁇ g / ml, and specifically 3 to 8 ⁇ g / ml.
  • the substance P having a concentration of 0.1 to 100 ⁇ g / ml was proved to have an excellent cell proliferation effect compared to the negative control, and particularly, the cell proliferation effect was most excellent in the range of 3 to 8 ⁇ g / ml. (FIG. 1).
  • the concentration of the substance P is 0.1 to 100 ⁇ g / ml, it was found that the cell proliferation effect is excellent, it can exhibit the excellent wound healing effect of the pharmaceutical of the present invention.
  • the thickener means an additive added to impart viscosity, and is also called a thickener or thickener.
  • the thickener of the present invention may be sodium carboxymethylcellulose or hydroxyethylcellulose, and more specifically, hydroxyethylcellulose.
  • the content of the thickener may be from 1 to 5% by weight based on the total weight of the composition of the present invention. If the content of the thickener is 1% by weight or less with respect to the total weight of the composition may cause a problem in the stability of the pharmaceutical composition, when more than 5% by weight of the pharmaceutical composition may be too high viscosity to be a composition that is not suitable for application .
  • the pharmaceutical composition comprising sodium carboxymethyl cellulose or hydroxyethyl cellulose as a thickener proved to have an excellent effect of reducing the size of the wound compared to the substance P and the commercially available wound treatment (FIG. 2A and 2b).
  • the pharmaceutical composition comprising hydroxyethyl cellulose as a thickener
  • the pharmaceutical composition of the present invention may vary the wound healing effect according to the type of thickener included, and may exhibit an excellent wound healing effect when carboxymethylcellulose sodium or hydroxyethyl cellulose is included as the thickener.
  • the thickener when the thickener is hydroxyethyl cellulose, it may be suitable for pharmaceutical compositions for wound healing.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may also be used as a single agent, and may be prepared and used as a complex preparation, further including a drug known to have a recognized wound healing effect, and formulated using a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, in a unit dose. It may be prepared in the form or prepared by incorporating into a multi-dose container.
  • the "pharmaceutically acceptable carrier” may refer to a carrier, excipient or diluent that does not impair the biological activity and properties of the compound to be injected, without stimulating the organism, specifically, non-naturally occuring carrier).
  • the kind of the carrier usable in the present invention is not particularly limited, and any carrier can be used as long as it is a conventionally used and pharmaceutically acceptable carrier in the art.
  • Non-limiting examples of the carrier include saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, albumin injection solution, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol and the like. These may be used alone or in combination of two or more thereof.
  • compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier may be in various oral or parenteral formulations.
  • diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, and disintegrating agents are usually used.
  • solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and such solid preparations include at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, It can be prepared by mixing gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, talc can also be used.
  • Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, and syrups.In addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included. have.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations and suppositories.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, injectable esters such as ethyl oleate and the like can be used.
  • utopsol macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • composition of the present invention may further include an antioxidant and a surfactant.
  • the composition of the present invention may further include an antioxidant, or may further include a surfactant, and more specifically, may include both an antioxidant and a surfactant.
  • the antioxidant acts on the free radicals or peroxides generated during the oxidation of the active ingredient by oxygen in the air to stop the chain reaction of oxidation, prevent the progress of oxidation, and prevent the deterioration of the active ingredient It means a substance added for the purpose.
  • the antioxidant can prevent the alteration of the wound healing effect of the pharmaceutical composition containing the substance P, it can be used as an active ingredient of the wound healing composition.
  • the antioxidant may be used without limitation to conventional antioxidants that can be used in the art, specifically beta-mercaptoethanol ( ⁇ -mercaptoethanol, ⁇ -ME), glutathione (Glutathione, GSH), ascorbic acid (ascorbic acid ), Vitamin E, beta carotene, lycopene, coenzyme Q-10, selenium, chromium, magnesium, taurine, hypotaurine or trehalose, etc. It doesn't happen.
  • the antioxidant in the present invention may be sodium thiosulfate (sodium thiosulfate).
  • the amount of the antioxidant is not particularly limited as long as it can prevent the deterioration of the wound healing effect of the pharmaceutical composition, but may be 0.01 to 1% by weight relative to the total weight of the composition of the present invention.
  • the surfactant means a substance that maintains a uniform liquid composition using a lipophilic oil component.
  • the surfactant may be a common surfactant used in the manufacture of a pharmaceutical composition such as a pharmaceutically acceptable anionic, cationic, nonionic or amphoteric surfactant.
  • the surfactant in the present invention may be polysorbate 80 (polysorbate 80).
  • the amount of the surfactant may be from 0.001 to 0.02% by weight relative to the total weight of the composition of the present invention.
  • the amount of the surfactant is 0.001% by weight or less with respect to the total weight of the composition, the emulsifying power of the composition of the present invention may be lowered, and thus the precipitation stability of the formulation may be lowered. problems such as phase inversion can occur.
  • wound healing means treating or alleviating a wound caused by damage to skin cells, wherein the treatment is performed by administering the pharmaceutical composition of the present invention to a wounded individual so that the symptoms of the wound are improved. It can mean any action you make.
  • the term "individual” may mean any animal including a human who is injured or may be injured.
  • the animal may be a mammal such as, but not limited to, a human, as well as cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, antelopes, dogs, and cats that require treatment of similar symptoms.
  • wound healing pharmaceutical composition of the present invention may be a composition comprising a substance P, sodium thiosulfate, polysorbate 80, and carboxymethyl cellulose sodium.
  • Another embodiment may be a composition comprising substance P, sodium thiosulfate, polysorbate 80, and hydroxyethylcellulose.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be characterized by improving the production of neovascularization, regeneration of epithelium, maturation of granulation tissue, and synthesis of collagen.
  • the pharmaceutical composition comprising an antioxidant, a surfactant, a thickener, and a substance P (substance P) has a superior effect of increasing angiogenesis compared to a commercial wound healing agent (FIG. 3).
  • the epithelial regeneration effect was excellent (FIGS. 5A, 5B).
  • the pharmaceutical composition comprising hydroxyethyl cellulose as a thickener, it was proved that the effect is superior to the pharmaceutical composition comprising other types of thickener.
  • the pharmaceutical composition comprising an antioxidant, a surfactant, a thickener, and substance P (substance P) forms mature granulation tissue as compared to commercially available wound treatment agents (FIG. 6), and collagen. It was proved that the increasing effect of was excellent (FIG. 7). In particular, in the case of the pharmaceutical composition comprising hydroxyethyl cellulose as a thickener, it was proved that the effect is superior to the pharmaceutical composition comprising other types of thickener.
  • Another aspect of the present invention provides a quasi-drug composition for wound healing comprising a thickener and substance P (substance P) of SEQ ID NO: 1.
  • thickener As used herein, the terms “thickener”, “substance P”, and “wound healing” are the same as described above.
  • the term "quasi drug” refers to a fiber, rubber product or the like used for the purpose of treating, alleviating, treating or preventing a disease of a human or animal, has a weak action on the human body or does not directly affect the human body. Or something similar to a non-apparatus or machine. Also, an article corresponding to one of the preparations used for sterilization, insecticide and similar purposes for the prevention of infectious type, among articles used for the purpose of diagnosing, treating, alleviating, treating or preventing diseases of humans or animals. Or any article other than a device, machine, or device, which is not a device, and which is used for the purpose of pharmacologically affecting the structure and function of a person or animal.
  • the quasi-drug may include personal care products.
  • the personal hygiene product may be, but is not limited to, a disinfectant cleaner, a shower foam, a gagreen, a wet tissue, a detergent soap, a hand wash, or an ointment.
  • the quasi-drug may be an external preparation for skin.
  • the composition according to the present invention when used as an quasi-drug additive, the composition may be added as it is, or used together with other quasi-drugs or quasi-drug components, and may be appropriately used according to a conventional method.
  • the mixing amount of the active ingredient may be appropriately determined depending on the intended use.
  • the wound healing method comprising the step of administering to the wound-induced pharmaceutical composition for wound healing comprising the thickener and substance P (substance P) of SEQ ID NO: 1 to provide.
  • thickener "substance P”, and “individual” used in the present invention are the same as described above.
  • the term "administration" means introducing the pharmaceutical composition for wound healing of the present invention to a patient by any suitable method, and the route of administration of the composition may be any general route as long as it can reach the target tissue. It can be administered through. Intraperitoneal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, oral administration, topical administration, intranasal administration, but is not limited thereto. Due to the characteristics of the composition of the present invention effective in healing wounds, the route of administration of the composition may be applied to the skin.
  • composition for wound healing comprising the thickener and substance P (substance P) of SEQ ID NO: 1 may be administered in a pharmaceutically effective amount.
  • the "pharmaceutically effective amount” means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is determined by the type and severity of the individual, age, sex, activity of the drug, drug Sensitivity, time of administration, route of administration and rate of release, duration of treatment, factors including concurrent use of drugs, and other factors well known in the medical arts.
  • the pharmaceutical composition may be administered at 0.0001 to 1000 mg / kg, specifically, at 0.001 to 100 mg / kg.
  • composition of the present invention may be administered daily or intermittently, and the number of administrations per day may be administered once or divided into two or three times.
  • the frequency of administration in the case where the two active ingredients are single drugs may be the same or different times.
  • the compositions of the present invention can be used alone or in combination with other drug treatments for the healing of wounds. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect in a minimum amount without side effects, and can be easily determined by those skilled in the art.
  • Example 1 human according to the treatment of substance P Dermal fibroblast Cell proliferation effect
  • substance P substance P, SP
  • MTT assay The cell proliferation effect of substance P (substance P, SP) was analyzed by MTT assay.
  • the hole 96 is flat Petri dishes (96-well plate) to 3X10 4 CFU / ml of human skin fibroblast (human dermal fibroblast cell) into the suspension in 100 ⁇ l were incubated for 24 hours.
  • FGM medium fluid thioglycollate medium; fibroblast basal medium, hFGF-B, insulin, fetal bovine serum (FBS), gentamicin, and amphotericin-B
  • FGM medium fluid thioglycollate medium
  • fibroblast basal medium fibroblast basal medium, hFGF-B, insulin, fetal bovine serum (FBS), gentamicin, and amphotericin-B
  • 180 ⁇ l of fresh FGM medium was dispensed into each well, and the substance P diluted in phosphate buffered saline (PBS) was added at different concentrations (0.1, 1, 5, 10, 50, And 100 ⁇ g / ml) at 20 ⁇ l each.
  • PBS
  • phosphate buffer solution 20 ⁇ l was used as a negative control. After inoculation, after incubation for 48 hours at 37 ° C., the medium, the substance P and the negative control were removed and washed three times with phosphate buffer solution. After mixing 10 ⁇ l of MTT solution (0.5 mg / ml) in 90 ⁇ l of FGM medium, each well was treated and reacted at 37 ° C. for 4 hours.
  • the substance P was confirmed that the cell growth rate of human dermal fibroblasts increased in all concentration groups of 0.1 to 100 ⁇ g / ml. Specifically, the cell proliferation was 170% or more in all concentration groups. In particular, when the concentration of the substance P is 5 ⁇ g / ml, the cell proliferation rate was 200% or more, and showed an excellent cell proliferation effect compared to the other concentration group, it was confirmed that the growth rate of about 2.2 times or more compared to the negative control group (Fig. One).
  • the substance P can be used as a pharmaceutical composition for wound healing by showing excellent cell proliferation effect without showing cytotoxicity.
  • Example 1 a novel formulation was prepared in which an antioxidant, a surfactant, and a thickener were added to the substance P, which was confirmed to have a cell proliferation effect of human dermal fibroblasts.
  • Substance P was synthesized through a solid / solution phase using peptide synthesis technique, Fmoc-chemistry, and purified through high performance liquid chromatography to finally use a purity of 85% or more.
  • Formulations containing carboxymethylcellulose as thickener in the novel formulations were prepared in the same manner as the ingredients and contents of Table 1 below.
  • Formulations comprising substance P and carboxymethylcellulose (SP + CMC formulations) Formulation Composition content Sodium carboxymethylcellulose 1.5% Polysorbate 80 0.006% Sodium thiosulfate 0.1% Substance P (substance P) 5 ⁇ g / ml
  • formulations containing hydroxyethyl cellulose as a thickener in the novel formulations were prepared in the same manner as the components and contents of Table 2 below.
  • Formulations comprising substance P and hydroxyethylcellulose (SP + HEC formulations) Formulation Composition content Hydroxyethylcellulose 1.5% Polysorbate 80 0.006% Sodium thiosulfate 0.1% Substance P (substance P) 5 ⁇ g / ml
  • a full-wound skin wound mouse model was prepared.
  • commercially available wound treatment agents madecassol care ointment (Dongkuk medicinal product) and EZS Salsal ointment (Daewoong pharmaceutical) were used.
  • a 7-week-old BALB / c mouse female (Dooyeol Biotech) was acclimated for a week, and then anesthetized by administering a mixture of ketamine and rompun to the abdominal cavity, followed by an electric shaver and hair removal cream (beat). was used to remove hair from the back.
  • Povidin and 70% ethanol were used to disinfect the epidermal area, and a full layer wound was applied using a 5-mm biopsi punch on both sides of the lower buttocks, avoiding the spine of the mouse.
  • a silicone ring of 15-mm outside diameter and 8-mm inside diameter was attached around the wound using a surgical thread.
  • phosphate buffer solution was administered to the wound site as a negative control
  • Madecassol Care and EasyF salve ointment were administered as a positive control
  • substance P at a concentration of 5 ⁇ g / ml
  • a new formulation SP + CMC formulation, and SP were used as experimental groups.
  • + HEC formulations were administered. Specifically, 30 ⁇ l of substance P and the new formulation were administered to the entire layer wound once daily for 5 days.
  • Example 3-2 Wound Size Reduction Effects of New Formulations in a Skin Wound Mouse Model
  • the size of the shrinking wound was evaluated to compare the effect of reducing the wound size. Specifically, the reduced wound size was calculated as the area size of the wound analyzed on each of the wound photos on day 0 and 6 after administration of the new formulation. The size of the wound area was quantified using Photoshop.
  • the wound size reduction effect by the new formulation was superior to the substance P. Specifically, it was visually confirmed that the wound size at 6 days after the administration of the new formulations (SP + CMC, and SP + HEC) was smaller than that administered with substance P (SP) ( 2a). In addition, the quantification of the size of the wound area showed that the wound size reduction effect of all new formulations was excellent. Specifically, the area of the wound when the substance P was administered was about 40% or more, whereas the area of the wound was about 20% when the new formulation was treated, indicating that the wound size was reduced by more than two times.
  • the new formulation has an excellent effect of reducing the wound size compared to commercially available wound treatments.
  • the SP + HEC formulation shows an excellent effect compared to the SP + CMC formulation.
  • Example 3-3 Angiogenesis Effects of New Formulations in a Skin Wound Mouse Model
  • the neovascular increase effect was compared. Specifically, 6 days after the administration of the new formulation, the increased neovascularization was biopsy of the skin tissue of the wound site to visually confirm the degree of neovascularization on the skin tissue through a photograph.
  • the neovascularization effect of the new formulation is superior to the substance P.
  • the size of the wound was not significantly different compared to the untreated group, and the formation of neovascularization was also insufficient.
  • the new formulation was administered, it was confirmed that a number of neovascularizations were formed around the wound at the same time as the size of the wound was reduced.
  • SP + CMC formulations and SP + HEC formulations were confirmed that the wound reduction and neovascular increased effect compared to the wound treatment commercial products Madecassol care and EasyF salve ointment (Fig. 3).
  • Example 3-4 Dermal Regeneration Effects of New Formulations in a Skin Wound Mouse Model
  • the dermal gap (Dermal gap, DG) was measured to determine the effect of dermal regeneration. Specifically, 6 days after administration of the new formulation, the skin tissue at the wound site was biopsied and fixed in 10% formalin, followed by hematoxylin & eosin (H & E) staining. After staining, the distance between dermal tissues was measured to determine the extent of dermal regeneration of the wound tissues.
  • Example 3-5 Epithelial Regeneration Effects of New Formulations in a Skin Wound Mouse Model
  • the epithelial gap (EG) was measured to confirm epithelial regeneration effect. Specifically, 6 days after administration of the new formulation, the skin tissue at the wound site was biopsied and fixed in 10% formalin, followed by hematoxylin & eosin (H & E) staining. After staining, the distance between epithelial tissues was measured to determine the degree of epithelial regeneration of the wound tissues.
  • Example 3-6 Granulation Tissue Maturation Effects of New Formulations in a Skin Wound Mouse Model
  • the maturity of granulation tissue on the wound tissue was confirmed. Specifically, 6 days after administration of the new formulation, the skin tissue at the wound site was biopsied and fixed in 10% formalin, followed by hematoxylin & eosin (H & E) staining. After staining, the maturity of granulation tissue was checked.
  • the Madecasol Care Ointment, the EasyF Salsal Ointment administration group, and the Experimental Substance P, and the new formulation produced denser granulation tissue than the negative control.
  • SP + HEC formulation was confirmed that the fibroblasts constituting the dermal tissue to form a flat, mature and stabilized form. Through this, it was confirmed that the SP + HEC formulation can form the most mature granulation tissue (Fig. 6).
  • Example 3-7 Collagen Increase Effect of New Formulations in a Skin Wound Mouse Model
  • the degree of collagen increase was confirmed. Specifically, 6 days after administration of the new formulation, the skin tissue of the wound area was biopsied and fixed in 10% formalin, followed by Masons Trichrome staining. After staining, the degree of collagen increase on the wound tissue was confirmed.
  • the novel formulation of the present invention comprising the substance P was confirmed to have superior wound healing effect compared to the substance P alone and commercially available Madecassol Care and EasyF salve ointment.
  • the wound healing effect of the formulation including the substance P and hydroxyethyl cellulose was the best among the new formulations.

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Abstract

본 발명은 계면활성제, 항산화제, 점증제 및 물질 P를 포함하는 상처치유용 약학 조성물, 상기 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상처의 치유 방법, 및 점증제 및 물질 P를 포함하는 상처치유용 의약외품 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 약학 조성물은 상처의 크기를 감소시키고, 신생혈관을 생성하고, 진피 및 상피의 재생 효과를 나타내고, 육아조직을 성숙시키며, 콜라겐을 생성하여 상처를 치유하는데 유용하게 사용될 수 있다.

Description

물질 P를 포함하는 상처치유용 약학 조성물
본 발명은 점증제 및 물질 P(substance P)를 포함하는 상처치유용 약학 조성물, 상기 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상처의 치유 방법, 및 점증제 및 물질 P를 포함하는 상처치유용 의약외품 조성물에 관한 것이다.
상처 치유는 피부 또는 다른 기관 또는 조직이 상처 후 자신을 수복하는 복잡한 공정이다. 정상 피부에서 표피(최외각 층) 및 진피(내부 또는 심부 층)는 외부 환경에 대하여 보호 장벽을 형성한다. 일단 보호 장벽이 깨지면 상처 치유의 정상적인 생리적 공정이 즉시 가동된다. 다만, 부상자의 건강, 연령 당뇨와 같은 질환, 이물체 또는 괴사 조직의 존재가 상처 치유의 속도에 영향을 미칠 수 있다. 상처 치유의 속도가 느릴 경우, 상처 부위를 통해 2차 감염의 위험성이 존재한다. 또한, 일부 상처들에서 상처 소산의 불완전한 조절은 과도한 흉터 생성을 초래하여 기능적 및 미용적으로 열등한 흉터 조직을 남기는 문제점이 있다. 따라서 상처가 발생할 경우, 신속하고 부작용 없이 상처를 치유하는 것이 중요하다.
현재 상처 치유를 위해 사용되는 상용화된 제품에는 대표적으로 주식회사 동화약품의 후시딘과 주식회사 동국제약의 마데카솔 등이 있다. 다만 후시딘의 주성분인 푸시딘산(fucidic acid)에 대해 내성을 갖는 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)이 늘고 있다는 연구가 보고되고 있다(Arch Dis Child 2004;89 :74-44). 또한, 후시딘과 마데카솔의 사용시 알레르기 반응, 발진 등의 부작용이 꾸준히 보고되고 있어 새로운 약학에 대한 연구의 필요성이 대두되고 있다.
한편, 물질 P(substance P)는 11개의 아미노산으로 이루어진 뉴로 펩티드로서, 몇몇의 세포 및 육아조직에서 발현되는 것으로 보고되고 있다. 몇몇의 연구에서는 각막 조직 손상에서 물질 P가 각막 상피 장벽의 기능을 향상시키고 각막 병증에 대한 치료효과가 있는 것으로 보고되고 있다(Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003 Jul; 44(7): 2937-40). 또한, 국내공개특허 제10-2006-0037176호에서는 물질 P와 중배엽 줄기세포를 이용하여 상처 치유에 효과가 있는 치료제를 개발할 수 있음을 개시하고 있다. 다만, 상기 줄기세포는 실제 화장품 원료로 사용시 쉽게 사멸되고 사멸 후 세포독성을 유발하는 단점이 있어, 여전히 물질 P를 이용한 상처치료제의 개발이 요구되는 실정이다.
본 발명의 주된 목적은 점증제 및 물질 P(substance P)를 포함하는 상처치유용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 점증제 및 물질 P(substance P)를 포함하는 상처치유용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상처의 치유 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 물질 P를 포함하는 약학의 상처 치유 효능을 향상시키기 위해 예의 노력한 결과, 항산화제, 계면 활성제, 점증제, 및 물질 P를 포함하는 약학 조성물이 상용화된 제품에 비해 상처 치유 효능이 우수함을 확인하고, 이에 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 상용화된 제품에 비해 상처 크기를 감소시키는 효과와 신생혈관 생성 효과가 우수하고, 진피 및 상피의 재생 효과가 우수하여, 상처 치유 효과가 향상된 약학으로 사용될 수 있다.
도 1은 인간 피부섬유아세포에 처리한 물질 P의 처리 농도별 세포 증가율을 나타낸 그래프이다.
도 2a는 피부 상처 마우스 모델에 물질 P(SP), 물질 P와 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 제형(SP+CMC), 물질 P와 하이드록시에틸셀룰로오스를 포함하는 제형(SP+HEC), 마데카솔 연고, 및 이지에프 연고를 처리한 후, 0일 및 6일 경과시 상처크기를 나타내는 사진이다.
도 2b는 피부 상처 마우스 모델에 SP, SP+CMC, 및 SP+HEC를 처리한 후 6일 경과시 줄어드는 상처크기를 정량화하여 비교한 그래프이다.
도 2c는 피부 상처 마우스 모델에 SP+CMC, SP+HEC, 마데카솔 연고, 및 이지에프 연고를 처리한 후 6일 경과시 줄어드는 상처크기를 정량화하여 비교한 그래프이다.
도 3은 피부 상처 마우스 모델에 SP, SP+CMC, SP+HEC, 마데카솔 연고 및 이지에프 연고를 마우스 상처에 처리한 후 6일 경과시 나타나는 신생혈관 생성 정도를 나타낸 사진이다.
도 4a는 피부 상처 마우스 모델에 SP, SP+CMC, SP+HEC, 마데카솔 연고 및 이지에프 연고를 마우스 상처에 처리한 후 6일 경과시 나타나는 진피 재생 정도를 정량화한 그래프이다.
도 4b는 피부 상처 마우스 모델에 SP, SP+CMC, SP+HEC, 마데카솔 연고 및 이지에프 연고를 마우스 상처에 처리한 후 6일 경과시 나타나는 진피 재생 정도를 나타낸 사진이다.
도 5a는 피부 상처 마우스 모델에 SP, SP+CMC, SP+HEC, 마데카솔 연고 및 이지에프 연고를 마우스 상처에 처리한 후 6일 경과시 나타나는 상피 재생 정도를 정량화한 그래프이다.
도 5b는 피부 상처 마우스 모델에 SP, SP+CMC, SP+HEC, 마데카솔 연고 및 이지에프 연고를 마우스 상처에 처리한 후 6일 경과시 나타나는 상피 재생 정도를 나타낸 사진이다.
도 6은 피부 상처 마우스 모델에 SP, SP+CMC, SP+HEC, 마데카솔 연고 및 이지에프 연고를 마우스 상처에 처리한 후 6일 경과시 나타나는 육아 조직의 성숙 정도를 나타낸 사진이다.
도 7은 피부 상처 마우스 모델에 SP, SP+CMC, SP+HEC, 마데카솔 연고 및 이지에프 연고를 마우스 상처에 처리한 후 6일 경과시 나타나는 콜라겐 생성 정도를 나타낸 사진이다.
본 발명의 하나의 양태는, 점증제, 및 서열번호 1의 물질 P(substance P)를 포함하는 상처치유용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 점증제, 및 물질 P(substance P)를 포함하는 상처치유용 약학 조성물이 상용화된 상처 치료제에 비해 신생혈관 생성 효과와 상피의 재생 효과가 우수하고, 성숙된 육아조직을 잘 형성하며, 콜라겐의 합성을 향상시키는 효과를 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 물질 P(substance P)는 서열번호 1의 "Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH-2" 아미노산으로 이루어진 신경펩티드를 의미한다. 상기 물질 P는 뇌척수 등의 중추신경계 및 장관 등의 말초에 널리 분포하여 1차 지각신경에서 통각을 전달하는 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함되는 물질 P의 농도는 0.1 내지 100 ㎍/㎖일 수 있으며, 구체적으로 3 내지 8 ㎍/㎖일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 농도가 0.1 내지 100 ㎍/㎖인 물질 P가 음성 대조군에 비해 세포 증식 효과가 우수함을 증명하였고, 특히 3 내지 8 ㎍/㎖의 범위에서 세포 증식 효과가 가장 우수함을 증명하였다(도 1).
따라서, 상기 물질 P의 농도가 0.1 내지 100 ㎍/㎖인 경우, 세포 증식 효과가 우수하여, 본 발명의 약학의 우수한 상처 치유 효과를 발휘시킬 수 있음을 알 수 있었다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 점증제는 점성을 부여하기 위하여 첨가되는 첨가제를 의미하는 것으로, 증점제 또는 증점 안정제라고도 한다.
본 발명의 점증제는 구체적으로 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(sodium carboxymethylcellulose) 또는 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose)인 것일 수 있으며, 보다 구체적으로 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose)인 것일 수 있다.
상기 점증제의 함량은 본 발명의 조성물의 총 중량에 대하여 1 내지 5 중량%인 것일 수 있다. 상기 점증제의 함량이 조성물의 총 중량에 대하여 1 중량% 이하인 경우 약학 조성물의 안정성에 문제가 생길 수 있고, 5 중량% 이상인 경우 약학 조성물의 점성이 너무 높아져 도포에 적합하지 않은 조성물이 될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 점증제로서 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 하이드록시에틸셀룰로오스를 포함하는 약학 조성물이 물질 P 및 상용화된 상처 치료제에 비해 상처의 크기를 감소시키는 효과가 우수함을 증명하였다(도 2a 및 2b). 특히, 점증제로서 하이드록시에틸셀룰로오스를 포함하는 약학 조성물의 경우, 다른 종류의 점증제를 포함하는 약학 조성물에 비해 상처의 크기를 감소시키는 효과가 우수함을 증명하였다(도 2c).
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 포함되는 점증제의 종류에 따라 상처 치유 효과가 달라질 수 있고, 점증제로서 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 또는 하이드록시에틸셀룰로오스를 포함하는 경우 우수한 상처 치유 효과를 나타낼 수 있다. 특히, 점증제가 하이드록시에틸셀룰로오스인 경우 상처치유용 약학 조성물에 적합할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 단일제제로도 사용할 수 있고, 공인된 상처 치료 효과를 가진다고 알려진 약물을 추가로 포함하여 복합제제로 제조하여 사용할 수 있으며, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 "약학적으로 허용 가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않으면서, 주입되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체, 부형제 또는 희석제를 의미할 수 있으며, 구체적으로, 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)일 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 상기 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 구체적으로, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 약학적으로 허용되는 담체의 예로서, 항산화제 및 계면 활성제를 추가적으로 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 항산화제를 추가적으로 포함하거나, 계면 활성제를 추가적으로 포함하는 것일 수 있고, 보다 구체적으로 항산화제 및 계면 활성제를 모두 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 항산화제는 공기 중의 산소에 의한 활성성분의 산화과정에서 생기는 유리기나 과산화물에 작용하여 산화의 연쇄반응을 중단하고, 산화의 진행을 방지하며, 활성성분의 변질을 방지할 목적으로 첨가되는 물질을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 항산화제는 물질 P를 포함하는 약학 조성물의 상처 치유 효과의 변질을 방지할 수 있으므로, 상처 치유용 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
상기 항산화제는 당업계에서 사용될 수 있는 통상적인 항산화제를 제한없이 사용할 수 있는데, 구체적으로 베타-머캅토에탄올(β-mercaptoethanol, β-ME), 글루타치온(Glutathione, GSH), 아스코르브산(ascorbic acid), 비타민 E, 베타카로틴, 라이코펜, 코엔자임 Q-10(coenzyme Q-10), 셀레늄, 크롬, 마그네슘, 타우린(taurine), 하이포타우린(hypotaurine) 또는 트레할로스(trehalose) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 본 발명에서 상기 항산화제는 티오황산나트륨(sodium thiosulfate)일 수 있다.
상기 항산화제의 함량은 약학 조성물의 상처 치유 효과의 변질을 방지할 수 있는 한 특별히 제한되지 않으나, 본 발명의 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 1 중량%인 것일 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 계면 활성제는 친유성의 오일성분을 사용하여 균일한 액 조성을 유지하게 하는 물질을 의미한다.
상기 계면 활성제는 약제학적으로 허용되는 음이온계, 양이온계, 비이온계 또는 양쪽성 계면활성제 등 약학 조성물의 제조시 사용되는 일반적인 계면 활성제일 수 있다. 구체적으로, 본 발명에서 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 80(polysorbate 80)일 수 있다.
상기 계면 활성제의 함량은 본 발명의 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 내지 0.02 중량%인 것일 수 있다. 상기 계면 활성제의 함량이 조성물의 총 중량에 대하여 0.001 중량% 이하인 경우 본 발명의 조성물의 유화력이 떨어져 제형의 석출 안정성이 낮아질 수 있고, 0.02 중량% 이상인 경우 본 발명의 조성물의 점도가 너무 높아지거나 전상(phase inversion)등의 문제가 발생할 수 있다.
본 발명에서 용어, "상처치유"란 피부 세포의 손상으로 인한 상처를 치료나 완화하는 것을 의미하며, 상기 치료는 본 발명의 약학 조성물을 상처가 난 개체에 투여하여 상처의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
상기 "개체"란 상처가 나거나, 상처가 날 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라, 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 및 고양이등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 상처치유용 약학 조성물의 일 구체예는 물질 P, 티오황산나트륨, 폴리소르베이트 80, 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨을 포함하는 조성물일 수 있다. 또 다른 구체예는 물질 P, 티오황산나트륨, 폴리소르베이트 80, 및 하이드록시에틸셀룰로오스를 포함하는 조성물일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 신생혈관의 생성, 상피의 재생, 육아조직의 성숙, 및 콜라겐의 합성을 향상시키는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에서는 항산화제, 계면 활성제, 점증제, 및 물질 P(substance P)를 포함하는 약학 조성물이 상용화된 상처 치료제에 비해 신행혈관의 증가 효과가 우수하고(도 3), 상피 재생 효과가 우수함(도 5a, 및 5b)을 증명하였다. 특히, 점증제로서 하이드록시에틸셀룰로오스를 포함하는 약학 조성물의 경우, 다른 종류의 점증제를 포함하는 약학 조성물에 비해 상기 효과가 우수함을 증명하였다.
또한, 본 발명의 일 실시예에서는 항산화제, 계면 활성제, 점증제, 및 물질 P(substance P)를 포함하는 약학 조성물이 상용화된 상처 치료제에 비해 성숙된 육아조직을 형성하고(도 6), 콜라겐의 증가 효과가 우수함(도 7)을 증명하였다. 특히, 점증제로서 하이드록시에틸셀룰로오스를 포함하는 약학 조성물의 경우, 다른 종류의 점증제를 포함하는 약학 조성물에 비해 상기 효과가 우수함을 증명하였다.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 점증제, 및 서열번호 1의 물질 P(substance P)를 포함하는 상처치유용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "점증제", "물질 P", 및 "상처치유"는 상기에서 전술한 바와 동일하다.
본 발명에서 사용되는 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적을 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것을 의미한다. 또한, 감염형 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미할 수 있다. 또한 상기 의약외품은 개인위생용품을 포함할 수 있다. 상기 개인위생용품은 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 또는 연고제일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 구체적으로, 본 발명의 조성물에 있어서, 상기 의약외품은 피부 외용제일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용 할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는, 상기 점증제, 및 서열번호 1의 물질 P(substance P)를 포함하는 상처치유용 약학 조성물을 상처가 유발된 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상처의 치유 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "점증제", "물질 P", 및 "개체"는 상기에서 전술한 바와 동일하다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 상처치유용 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비 내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 조성물이 상처의 치유에 효과가 있는 특성상, 상기 조성물의 투여 경로는 피부에 도포하여 투여될 수 있다.
상기 점증제, 및 서열번호 1의 물질 P(substance P)를 포함하는 상처치유용 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
상기 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 상기 약학 조성물은 각각 1일 0.0001 내지 1000mg/kg으로, 구체적으로 0.001 내지 100mg/kg으로 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물을 매일 투여 또는 간헐적으로 투여해도 좋고, 1일당 투여 횟수는 1회 또는 2~3회로 나누어 투여하는 것이 가능하다. 두 유효성분이 각각 단제인 경우의 투여횟수는 같은 횟수여도 좋고, 다른 횟수로 해도 된다. 또한, 본 발명의 조성물은 상처의 치유를 위하여 단독으로, 또는 다른 약물 치료와 병용하여 사용할 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 물질 P의 처리에 따른 인간 피부섬유아세포의 세포 증식 효과
MTT 어세이법을 통해 물질 P(substance P, SP)의 세포 증식 효과를 분석하였다.
구체적으로, 96개의 구멍이 있는 평판 배양접시(96-well plate)에 3X104CFU/ml의 인간 피부섬유아세포(human dermal fibroblast cell) 현탁액 100 ㎕ 를 넣고 24시간 동안 배양하였다. FGM 배지(fluid thioglycollate medium; 섬유아세포 기본 배지(fibroblast basal medium), hFGF-B, 인슐린, 소 태아 혈청(fetal bovine serum, FBS), 겐타마이신(gentamicin), 및 암포테리신-B(amphotericin-B)를 포함)를 제거한 후, 새로운 FGM 배지 180 ㎕를 각 웰에 분주한 뒤, 인산 완충 용액(phosphate buffered saline, PBS)에 희석한 물질 P를 농도별(0.1 , 1, 5, 10, 50, 및 100 ㎍/㎖)로 20 ㎕씩 접종하였다.
한편, 음성 대조군으로 20 ㎕의 인산 완충 용액을 사용하였다. 접종 후, 37℃에서 48시간 동안 배양 후 배지, 물질 P 및 음성 대조군을 제거하고 인산 완충 용액으로 3회 반복하여 세척하였다. 90 ㎕의 FGM 배지에 10 ㎕의 MTT 용액(0.5 mg/ml)을 혼합한 뒤, 각 웰에 처리하고 37℃에서 4시간 동안 반응시켰다.
최종적으로 인산 완충 용액으로 세척한 뒤, 150 ㎕의 이소프로필 알코올(isopropyl alcohol) 용액에서 10분간 교반하여 570 nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 물질 P는 0.1 내지 100 ㎍/㎖의 모든 농도 군에서 인간 피부섬유아세포의 세포 증가율이 증가함을 확인하였다. 구체적으로, 모든 농도 군에서 세포 증식률이 170% 이상으로 나타났다. 특히, 물질 P의 농도가 5 ㎍/㎖인 경우 세포 증식률이 200% 이상으로서 다른 농도 군에 비해서 우수한 세포 증식효과를 나타냄을 확인하였으며, 음성 대조군 대비 약 2.2배 이상의 증식률을 나타냄을 확인하였다(도 1).
따라서, 물질 P는 세포 독성을 나타내지 않고 뛰어난 세포 증식 효과를 보여 상처치유용 약학 조성물로 사용이 가능함을 확인하였다.
실시예 2: 물질 P를 포함하는 상처치유 개선용 신규 제형의 제조
상기 실시예 1에서 인간 피부섬유아세포의 세포 증식 효과를 갖는 것을 확인한 물질 P에 항산화제, 계면 활성제 및 점증제를 추가한 신규한 제형을 제조하였다. 물질 P는 펩타이드 합성 기술인 프목-케미스트리(Fmoc-chemistry)를 이용한 솔리드/솔루션 단계(Solid/Solution phase)를 통해 합성하였고, 고성능 액체 크로마토 그래피를 통해 정제하여 최종적으로 순도 85% 이상의 것을 사용하였다. 신규한 제형 중에서 점증제로서 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 제형은 하기 표 1의 성분 및 함량과 동일하게 제조하였다.
물질 P와 카르복시메틸셀룰로오스를 포함하는 제형(SP+CMC 제형)
제형의 구성 함량
카르복시메틸셀룰로오스나트륨(sodium carboxymethylcellulose) 1.5%
폴리소르베이트 80 (polysorbate 80) 0.006%
티오황산나트륨 (sodium thiosulfate) 0.1%
물질 P (substance P) 5 ㎍/㎖
또한, 신규한 제형 중에서 점증제로서 하이드록시에틸셀룰로오스를 포함하는 제형은 하기 표 2의 성분 및 함량과 동일하게 제조하였다.
물질 P와 하이드록시에틸셀룰로오스를 포함하는 제형(SP+HEC 제형)
제형의 구성 함량
하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose) 1.5%
폴리소르베이트 80(polysorbate 80) 0.006%
티오황산나트륨(sodium thiosulfate) 0.1%
물질 P (substance P) 5 ㎍/㎖
실시예 3: 피부 상처 마우스 모델에서 신규 제형의 상처치유 효과
실시예 3-1: 피부 상처 마우스 모델의 제조 및 신규 제형의 투여
물질 P를 포함하는 신규 제형(SP+CMC 제형 및 SP+HEC 제형)의 상처치유 효과를 비교하기 위해, 전층 상처가 난 피부 상처 마우스 모델을 제조하였다. 양성 대조군으로는 상용화되고 있는 상처치료제인 마데카솔 케어 연고(동국제약) 및 이지에스 새살 연고(대웅제약)를 사용하였다.
구체적으로, 7 주령 된 BALB/c 마우스 암컷(두열바이오텍)을 일주일 동안 적응시킨 후, 케타민(Ketamine)과 럼푼(rompun)의 혼합액을 복강에 투여하여 마취시킨 다음, 전기 면도기 및 제모크림(비트)을 사용하여 등 부분의 털을 제거하였다. 포비딘과 70% 에탄올을 사용하여 표피를 제거할 부분을 소독하고, 마우스의 척추를 피하여 아래쪽 둔부 부위의 양쪽에 5-mm 바이옵시 펀치를 이용하여 전층 상처를 가하였다. 상처 부위가 마우스의 표피 근육에 의해 저절로 오므라드는 것을 방지하기 위해 수술용 실을 이용하여 바깥지름 15-mm, 안지름 8-mm의 실리콘 링을 상처 주변으로 부착시켰다.
그 후, 상처 부위에 음성 대조군으로 인산 완충 용액을 투여하였고, 양성 대조군으로 마데카솔 케어 및 이지에프 새살 연고를 투여하였으며, 실험군으로 5 ㎍/㎖ 농도의 물질 P, 신규 제형인 SP+CMC 제형 및 SP+HEC 제형을 투여하였다. 구체적으로 물질 P 및 신규 제형을 5일간 1일 1회씩 전층 상처에 30 ㎕씩 투여하였다.
실시예 3-2: 피부 상처 마우스 모델에서 신규 제형의 상처 크기 감소 효과
상기 실시예 3-1과 같이 피부 상처 마우스 모델에 신규 제형을 투여한 뒤, 줄어드는 상처의 크기를 평가하여 상처 크기 감소 효과를 비교하였다. 구체적으로, 줄어든 상처 크기는 신규 제형의 투여 후 0일, 및 6일에 각각의 상처 사진을 통해 분석한 상처의 면적 크기로 계산하였다. 상처 면적의 크기는 포토샵을 이용하여 정량화하였다.
상처의 크기를 육안으로 확인한 결과, 물질 P에 비해 신규 제형에 의한 상처 크기 감소 효과가 우수함을 확인하였다. 구체적으로, 신규한 제형(SP+CMC, 및 SP+HEC)의 투여 후 6일이 경과한 때의 상처 크기는 물질 P(SP)를 투여한 경우에 비해 크기가 작아졌음을 육안으로 확인하였다(도 2a). 또한, 상처면적의 크기를 정량화한 결과, 모든 신규제형의 상처 크기 감소 효과가 뛰어난 것으로 나타났다. 구체적으로, 물질 P의 투여시 상처의 면적은 약 40% 이상으로 나타난 것에 비해 신규 제형의 처리시 상처의 면적이 약 20%로 나타나 2배 이상의 상처 크기 감소 효과를 나타냄을 확인하였다.
특히, 상처크기를 정량화한 결과, 신규 제형 중에서도 점증제로서 하이드록시에틸셀룰로오스를 사용하는 제형(SP + HEC)의 투여시 상처의 면적은 20%이하로 나타남을 확인하였다(도 2b). 이를 통해, 물질 P를 포함하는 신규 제형(SP+CMC 및 SP+HEC)은 물질 P 단독에 비해 상처의 크기를 감소시키는 효과가 우수함을 확인하였다.
나아가, 신규 제형과 양성 대조군의 상처 크기 감소 효과를 정량화한 결과, 신규 제형 중 SP+CMC는 마데카솔연고에 비해 우수한 상처 크기 감소 효과를 나타내고, 이지에프연고와는 유사한 효과를 나타냄을 확인하였다. 반면, SP+HEC는 모든 양성대조군에 비해 우수한 감소 효과를 나타냄을 확인하였다(도 2c).
이를 통해, 신규 제형이 상용화된 상처치료제에 비해 상처 크기를 감소시키는 효과가 우수함을 확인하였다. 특히, 신규 제형 중에서도 SP+HEC 제형이 SP+CMC 제형에 비해 우수한 효과를 나타냄을 확인하였다.
실시예 3-3: 피부 상처 마우스 모델에서 신규 제형의 신생혈관 증가 효과
상기 실시예 3-1과 같이 피부 상처 마우스 모델에 신규 제형을 투여한 뒤, 신생혈관 증가 효과를 비교하였다. 구체적으로, 증가된 신생혈관은 신규 제형의 투여 후 6일 뒤 상처 부위의 피부조직을 생검하여 피부조직 상의 신생혈관 생성 정도를 사진을 통해 육안으로 확인하였다.
그 결과, 물질 P에 비해 신규 제형에 의한 신생혈관 증가 효과가 우수함을 확인하였다. 구체적으로, 물질 P를 투여한 경우 상처부분의 크기가 무처리 군과 비교하여 큰 차이가 없으며, 신생혈관의 형성도 미비하였다. 이에 반해, 신규 제형을 투여한 경우 상처부분의 크기가 감소함과 동시에 상처부분의 주위로 다수의 신생혈관이 형성되었음을 확인하였다. 특히 SP+CMC 제형 및 SP+HEC 제형은 상처 치료제 상용제품인 마데카솔 케어 및 이지에프 새살 연고에 비해 상처부분의 감소 효과와 신생혈관 증가 효과가 우수함을 확인하였다(도 3).
실시예 3-4: 피부 상처 마우스 모델에서 신규 제형의 진피 재생 효과
상기 실시예 3-1과 같이 피부 상처 마우스 모델에 신규 제형을 투여한 뒤, 줄어드는 진피간 거리(Dermal gap, DG)를 측정하여 진피 재생 효과를 확인하였다. 구체적으로, 신규 제형의 투여 후 6일 뒤 상처 부위의 피부조직을 생검하여 10% 포르말린에서 고정한 후, 헤마토실린 & 에오신(H&E)염색을 실시하였다. 염색 후, 진피 조직 간의 거리를 측정하여 상처 조직의 진피 재생 정도를 확인하였다.
진피 조직간의 거리를 정량화한 그래프 및 조직 사진을 분석한 결과, 물질 P를 비롯한 모든 투여 군에서 진피의 재생 정도가 유사하게 나타남을 확인하였다. 특히, 신규 제형 중에서도 SP+HEC 제형의 진피 재생 정도가 가장 우수함을 확인하였다(도 4a, 및 4b).
실시예 3-5: 피부 상처 마우스 모델에서 신규 제형의 상피 재생 효과
상기 실시예 3-1과 같이 피부 상처 마우스 모델에 신규 제형을 투여한 뒤, 줄어드는 상피간 거리(Epidermal gap, EG)를 측정하여 상피 재생 효과를 확인하였다. 구체적으로, 신규 제형의 투여 후 6일 뒤 상처 부위의 피부조직을 생검하여 10% 포르말린에서 고정한 후, 헤마토실린 & 에오신(H&E)염색을 실시하였다. 염색 후, 상피 조직 간의 거리를 측정하여 상처 조직의 상피 재생 정도를 확인하였다.
상피 조직간의 거리를 정량화한 그래프 및 조직 사진을 분석한 결과, 물질 P를 비롯한 모든 투여 군에서 상피 조직간의 거리가 대조군에 비해 감소하였음을 확인하였다. 구체적으로, 물질 P의 투여시 상피 조직간의 거리가 약 60% 정도로 감소하였고, 상처 치료제 상용제품인 마데카솔 케어 및 이지에프 새살 연고의 투여시 상피 조직간의 거리가 60% 이하로 감소함을 확인하였다. 이에 반해, 신규 제형의 투여시 상피 조직간의 거리가 30% 이하로 감소하여, 상용제품에 비해 상피 재생 효과가 2배 이상 우수함을 확인하였다. 나아가, SP+HEC 제형이 SP+CMC 제형에 비해 상피 재생 효과가 우수함을 확인하였다(도 5a, 및 5b).
실시예 3-6: 피부 상처 마우스 모델에서 신규 제형의 육아조직 성숙 효과
상기 실시예 3-1과 같이 피부 상처 마우스 모델에 신규 제형을 투여한 뒤, 상처 조직 상의 육아조직의 성숙도를 확인하였다. 구체적으로, 신규 제형의 투여 후 6일 뒤 상처 부위의 피부조직을 생검하여 10% 포르말린에서 고정한 후, 헤마토실린 & 에오신(H&E)염색을 실시하였다. 염색 후, 육아조직의 성숙도를 확인하였다.
그 결과, 음성 대조군에 비해 양성 대조군인 마데카솔 케어 연고, 이지에프 새살 연고 투여군 및 실험군인 물질 P, 및 신규 제형이 보다 조밀한 육아조직을 생성하였음을 확인하였다. 특히 SP+HEC 제형의 경우 진피 조직을 이루는 섬유아세포가 성숙되고 안정화된 평평한 형태를 형성함을 확인하였다. 이를 통해, SP+HEC 제형이 가장 성숙된 육아조직을 형성할 수 있음을 확인하였다(도 6).
실시예 3-7: 피부 상처 마우스 모델에서 신규 제형의 콜라겐 증가 효과
상기 실시예 3-1과 같이 피부 상처 마우스 모델에 신규 제형을 투여한 뒤, 콜라겐의 증가 정도를 확인하였다. 구체적으로, 신규 제형의 투여 후 6일 뒤 상처 부위의 피부조직을 생검하여 10% 포르말린에서 고정한 후, 메이슨스 트라이크롬(Massons Trichrome) 염색을 실시하였다. 염색 후, 상처 조직상의 콜라겐 증가 정도를 확인하였다.
그 결과, 신규 제형의 투여시 염색 정도가 물질 P에 비해 강하게 나타나 콜라겐 증가 효과가 우수함을 확인하였다. 특히, SP+CMC 제형 및 SP+HEC 제형은 상처 치료제 상용제품인 마데카솔 케어 및 이지에프 새살 연고에 비해서도 염색 정도가 강하게 나타나 콜라겐 증가 효과가 우수함을 확인하였다. 나아가, SP+CMC 제형에 비해 SP+HEC 제형의 콜라겐 증가 효과가 우수함을 확인하였다(도 7).
따라서, 물질 P를 포함하는 본 발명의 신규 제형은 물질 P 단독, 및 상용제품인 마데카솔 케어와 이지에프 새살 연고에 비해 상처 치료 효과가 우수함을 확인하였다. 특히 신규 제형 중에서도 물질 P와 하이드록시에틸셀룰로오스를 포함하는 제형의 상처 치료 효과가 가장 우수함을 확인하였다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (14)

  1. 점증제 및 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 물질 P(substance P)를 포함하는 상처치유용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 물질 P의 농도는 0.1 내지 100 ㎍/㎖인 것인, 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 물질 P의 농도는 3 내지 8 ㎍/㎖인 것인, 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 점증제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(sodium carboxymethylcellulose) 또는 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose)인 것인, 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 점증제는 하이드록시에틸셀룰로오스인 것인, 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 점증제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 5 중량%인 것인, 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 항산화제 및 계면 활성제를 추가적으로 포함하는 것인, 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 항산화제는 티오황산나트륨(sodium thiosulfate)인 것인, 약학 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 항산화제의 함량은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 1 중량%인 것인, 약학 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 계면 활성제는 폴리소르베이트 80(polysorbate 80)인 것인, 약학 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 상기 계면 활성제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 0.02 중량%인 것인, 약학 조성물.
  12. 점증제 및 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 물질 P(substance P)를 포함하는 상처치유용 의약외품 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 조성물은 피부 외용제인 것인, 의약외품 조성물.
  14. 제1항의 약학 조성물을 상처가 유발된 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상처의 치유 방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220347256A1 (en) * 2019-05-22 2022-11-03 Biosolution Co., Ltd. Composition for promoting hair growth, and alleviating and treating hair loss including substance p

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6901801B2 (ja) * 2017-06-14 2021-07-14 バイオソリューション カンパニー・リミテッドＢｉｏ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｏ Ｌｔｄ 物質ｐを含むしわの改善または抗炎症化粧料組成物
KR102158969B1 (ko) * 2018-10-19 2020-09-23 주식회사 바이오솔루션 물질 p를 포함하는 난치성 궤양 치료용 조성물
KR102225547B1 (ko) * 2019-05-28 2021-03-10 주식회사 바이오솔루션 물질 p를 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물
CN110732017B (zh) * 2019-11-08 2021-08-27 中山大学 Sp在制备用于治疗男性不育症的药物中的用途
KR102375090B1 (ko) * 2020-03-02 2022-03-17 주식회사 바이오솔루션 물질 p를 포함하는 항산화 효능 조성물

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002226395A (ja) * 2000-08-10 2002-08-14 Teruo Nishida 皮膚創傷治癒促進剤
KR100593397B1 (ko) * 2004-10-27 2006-06-28 한국원자력연구소 중배엽 줄기세포 및/또는 ｐ 물질을 함유하는 상처 치유또는 상처 치유 촉진제, 또는 세포 치료제
JP2008518020A (ja) * 2004-10-27 2008-05-29 インミューンレーゲン バイオサイエンシズ インコーポレーティッド 創傷治癒を促進する方法
US8222210B2 (en) * 2005-11-22 2012-07-17 Ted Reid Methods of using substance P to promote healing of vascular wounds
KR20140102026A (ko) * 2013-02-13 2014-08-21 동아제약 주식회사 상처 치료용 필름형성 약제학적 조성물 및 그의 제조방법

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW327194B (en) * 1992-05-01 1998-02-21 American Cyanamid Co Novel amyloid precursor proteins and methods of using same
MX9706449A (es) * 1995-02-28 1997-11-29 Hoechst Marion Roussel Inc Composicion farmaceutica para compuestos de piperidinalcanol.
US6080783A (en) * 1998-09-01 2000-06-27 Gum Tech International, Inc. Method and composition for delivering zinc to the nasal membrane
ATE470449T1 (de) * 2000-08-10 2010-06-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Förderer der hautwundheilung
US7425528B2 (en) * 2002-07-01 2008-09-16 Novozymes A/S Stabilization of granules
AU2003254792A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Bacterial cell wall skeleton component preparaion
ITPD20050018A1 (it) * 2005-01-26 2006-07-27 Multitecno Srl Composizione insetticida
US20090069237A1 (en) * 2007-07-18 2009-03-12 Hanna Skubatch Methods and compositions for treating conditions
CA2694696A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Immuneregen Biosciences, Inc. Methods and compositions for stimulating the proliferation or differentiation of stem cells with substance p or an analog thereof
KR101610268B1 (ko) * 2007-08-28 2016-04-07 애들레이드 리서치 앤드 이노베이션 피티와이 리미티드 외과용 하이드로겔
US20090099092A1 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Immuneregen Biosciences, Inc. Methods for stimulating fibroblast proliferation using substance p analogs
KR101101321B1 (ko) * 2008-11-03 2012-01-02 주식회사 엠씨티티 상처 치유를 위한 하이드로 겔 형태의 세포전달용 비히클 및 그 제조방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002226395A (ja) * 2000-08-10 2002-08-14 Teruo Nishida 皮膚創傷治癒促進剤
KR100593397B1 (ko) * 2004-10-27 2006-06-28 한국원자력연구소 중배엽 줄기세포 및/또는 ｐ 물질을 함유하는 상처 치유또는 상처 치유 촉진제, 또는 세포 치료제
JP2008518020A (ja) * 2004-10-27 2008-05-29 インミューンレーゲン バイオサイエンシズ インコーポレーティッド 創傷治癒を促進する方法
US8222210B2 (en) * 2005-11-22 2012-07-17 Ted Reid Methods of using substance P to promote healing of vascular wounds
KR20140102026A (ko) * 2013-02-13 2014-08-21 동아제약 주식회사 상처 치료용 필름형성 약제학적 조성물 및 그의 제조방법

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3441080A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220347256A1 (en) * 2019-05-22 2022-11-03 Biosolution Co., Ltd. Composition for promoting hair growth, and alleviating and treating hair loss including substance p

Also Published As

Publication number Publication date
KR101825041B1 (ko) 2018-02-02
US20180140658A1 (en) 2018-05-24
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JP6588160B2 (ja) 2019-10-09
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