WO2024019495A1 - Icp-ni를 포함하는 아토피 피부염 치료 또는 예방용 약학적 조성물 - Google Patents
Icp-ni를 포함하는 아토피 피부염 치료 또는 예방용 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2024019495A1 WO2024019495A1 PCT/KR2023/010332 KR2023010332W WO2024019495A1 WO 2024019495 A1 WO2024019495 A1 WO 2024019495A1 KR 2023010332 W KR2023010332 W KR 2023010332W WO 2024019495 A1 WO2024019495 A1 WO 2024019495A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- icp
- atopic dermatitis
- skin
- pharmaceutical composition
- preventing
- Prior art date
Links
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 title claims abstract description 72
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 title claims abstract description 72
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 14
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 12
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 7
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 claims description 5
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 5
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 5
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 claims description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 abstract description 80
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 abstract description 27
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 abstract description 27
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 abstract description 21
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 abstract description 21
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 19
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 16
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 16
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 abstract description 9
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 abstract 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 28
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 14
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 14
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 14
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 12
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 11
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 11
- 108010077850 Nuclear Localization Signals Proteins 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 9
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 9
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 9
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 7
- -1 NFAT Proteins 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 6
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 6
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 6
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 6
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 102100028314 Filaggrin Human genes 0.000 description 4
- 101710088660 Filaggrin Proteins 0.000 description 4
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 4
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 4
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 4
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 4
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 3
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000025308 nuclear transport Effects 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N hydroquinone O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(CCl)=CS1 MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000282817 Bovidae Species 0.000 description 1
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100023701 C-C motif chemokine 18 Human genes 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K EDTA trisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000978371 Homo sapiens C-C motif chemokine 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 description 1
- 102000017761 Interleukin-33 Human genes 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 1
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 1
- 102000011781 Karyopherins Human genes 0.000 description 1
- 108010062228 Karyopherins Proteins 0.000 description 1
- 150000007649 L alpha amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000147568 Laurus nobilis Species 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- 229940122981 Nuclear import inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000009899 alpha Karyopherins Human genes 0.000 description 1
- 108010077099 alpha Karyopherins Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960000271 arbutin Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010051489 calin Proteins 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008269 hand cream Substances 0.000 description 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 description 1
- 102000047410 human NFKB1 Human genes 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940069445 licorice extract Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940074358 magnesium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L magnesium;(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2h-furan-3-olate Chemical compound [Mg+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenyl beta-D-alloside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000007903 penetration ability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019983 sodium metaphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019830 sodium polyphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 229960005066 trisodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Definitions
- the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of atopic dermatitis containing iCP-NI.
- the previously developed injectable cytokine storm suppressing community infectious disease treatment iCP-NI is used as a treatment for atopic dermatitis by dermal application, subcutaneous injection, or intravenous injection. It was developed as a pharmaceutical composition that can be administered in three ways.
- the skin is the primary physical barrier that isolates the inside of the body from the external environment and plays a role in protecting the body from harmful environments by inducing an immune response.
- the skin's immune response is characterized by the interaction of cytokines, chemokines, and growth factors secreted by various cells that make up the skin.
- Inflammatory skin diseases are caused by the destruction of the stratum corneum due to external/internal factors and the penetration of external immune triggers into the skin.
- the immune response progresses through the interaction of cytokines such as TSLP and IL33 secreted by keratinocytes and dendritic cells residing in the skin and chemokines such as TARC (CCL17), MDC (CCL22), and CCL18.
- cytokines such as TSLP and IL33 secreted by keratinocytes and dendritic cells residing in the skin and chemokines such as TARC (CCL17), MDC (CCL22), and CCL18.
- TARC CTL17
- MDC CCL22
- CCL18 chemokines
- Inflammatory skin diseases occur when the function of immune cells in the skin becomes excessively activated and secretes excessive amounts of specific cytokines, which induces a continuous inflammatory response.
- Representative inflammatory skin diseases include atopic dermatitis, psoriasis, and allergic contact dermatitis.
- IATFs inflammation associated transcription factors
- Representative inflammatory transcription factors include NF- ⁇ B, STATs, NFAT, and AP-1, especially NF- ⁇ B signaling and JAK/ STAT signaling is known to be a major inflammatory signaling.
- NF- ⁇ B functions to regulate transcription by binding to the enhancer element of genetic factors.
- NF- ⁇ B is bound to I ⁇ B (inhibitor of kappa B), but is released as I ⁇ B is degraded by IKKs (inhibitory kappa B kinases), and is activated by importin ⁇ through an intrinsic nuclear localization signal (NLS: nuclear localization signal).
- NLS nuclear localization signal
- JAK/STAT signaling is one of the two main mechanisms that induce inflammation.
- the corresponding receptors When the corresponding receptors are activated by cytokines and other stimulants, they attract janus kinase (JAK) proteins near the cell membrane, and the activated JAKs through trans-phosphorylation phosphorylate nearby STATs, forming dimers ( induces the formation of dimer.
- STAT which has formed a dimer, moves into the nucleus, acts as a transcription factor, and induces an inflammatory response by promoting the expression of STAT-reactive inflammation-inducing factors.
- Th2 IL-4, IL-5, IL-13, TSLP
- Th22 IL-22
- Th1 interferon- ⁇ , IL-12, IL-23 signaling that expresses atopic dermatitis-related cytokines It is related to the system.
- the purpose of the present invention is to develop a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic dermatitis for skin application, subcutaneous injection, or intravenous injection, and to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic dermatitis that can be treated through a variety of routes.
- An example of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic dermatitis, comprising an iCP-NI peptide containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- atopic dermatitis comprising administering to a subject a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic dermatitis, comprising an iCP-NI peptide containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic dermatitis comprising an iCP-NI peptide containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Another example of the present invention provides a cosmetic composition for preventing or improving atopic dermatitis, including the iCP-NI peptide containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1.
- the present invention has the effect of suppressing inflammatory response and treating atopic dermatitis using iCP-NI.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be applied to the skin, administered subcutaneously, or intravenously, it can be appropriately used depending on the patient's condition, and has the advantage of maintaining excellent effects while changing the administration method.
- the use of the pharmaceutical composition of the present invention shows excellent effects in reducing skin lesions, restoring filaggrin expression, reducing the thickness of the skin epidermal layer, reducing mast cells and T cells, and reducing inflammatory cytokines.
- Figure 1 is a schematic diagram showing that iCP-NI inhibits intranuclear transport of IATFs.
- Figure 2 is a photograph (a) and graph (b) showing the recovery of skin lesions by dermal application of iCP-NI.
- Figure 3 is a photograph of the recovery of skin barrier protein by dermal application of iCP-NI.
- Figure 4 is a photograph (a) and graph (b) showing the reduction in stratum corneum thickness by applying iCP-NI to the skin.
- Figure 5 is a photograph (a) and graph (b) showing the decrease in distribution of mast cells in skin tissue by applying iCP-NI to the skin.
- Figure 6 is a photograph (a) and graph (b) showing the decrease in distribution of T cells in skin tissue due to iCP-NI skin application.
- Figure 7 is a graph showing the decrease in distribution of inflammatory cytokines TNF- ⁇ (a) and IL-6 (b) in skin tissue by dermal application of iCP-NI.
- Figure 8 is a photograph (a) and graph (b) showing skin lesion recovery and ear thickness reduction by subcutaneous injection of iCP-NI.
- Figure 9 is a photograph and graph showing the reduction in stratum corneum thickness by subcutaneous injection of iCP-NI.
- Figure 10 is a photograph (a) and graph (b) showing the decrease in distribution of mast cells in skin tissue by subcutaneous injection of iCP-NI.
- Figure 11 shows skin tissue of inflammatory cytokines IL-4 (a), IL-10 (b), IL-17A (c), TNF- ⁇ (d), and IFN- ⁇ (e) by subcutaneous injection of iCP-NI. This is a graph showing the decrease in my distribution.
- Figure 12 is a graph (a) and photo (b) showing the decrease in distribution of mast cells in skin tissue due to intravenous injection of iCP-NI.
- Figure 13 is a graph (a) and photo (b) showing the decrease in distribution of T cells in skin tissue due to intravenous injection of iCP-NI.
- Figure 14 is a graph showing the decrease in distribution of inflammatory cytokines TNF- ⁇ (a), IL-6 (b), and IL-4 (c) in skin tissue by intravenous injection of iCP-NI.
- An example of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic dermatitis, comprising an iCP-NI peptide containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the pharmaceutical composition may include a peptide compound, a stereoisomer thereof, a solvate, or a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
- the pharmaceutical composition may further include known active ingredients with anticancer activity.
- the pharmaceutical composition may additionally include a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
- the diluent may be lactose, corn starch, soybean oil, microcrystalline cellulose, or mannitol, and the lubricant may be magnesium stearate, talc, or a combination thereof.
- the carrier may be an excipient, disintegrant, binder, lubricant, or a combination thereof.
- the excipient may be microcrystalline cellulose, lactose, low-substituted hydroxycellulose, or a combination thereof.
- the disintegrant may be calcium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, calcium monohydrogen phosphate anhydride, or a combination thereof.
- the binder may be polyvinylpyrrolidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, or a combination thereof.
- the lubricant may be magnesium stearate, silicon dioxide, talc, or a combination thereof.
- the pharmaceutical composition may be formulated in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories, or sterile injection solutions according to conventional methods. When formulated, it can be prepared using diluents or excipients such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.
- the solid preparation for oral administration may be a tablet, pill, powder, granule, or capsule.
- the solid preparation may further include excipients. Excipients may be, for example, starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, or gelatin. Additionally, the solid preparation may further include a lubricant such as magnesium stearate or talc.
- the liquid preparation for oral administration may be a suspension, oral solution, emulsion, or syrup.
- the liquid formulation may contain water or liquid paraffin.
- the liquid formulation may contain excipients such as wetting agents, sweeteners, flavoring agents, or preservatives.
- preparations for parenteral administration may be sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried products, and suppositories.
- Non-aqueous solvents or suspensions may contain vegetable oil or ester.
- the vegetable oil may be, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, or olive oil.
- the ester may be, for example, ethyl oleate.
- the base of the suppository may be witepsol, macrogol, tween 61, cacao, laurel, or glycerogelatin.
- the preferred dosage of the pharmaceutical composition varies depending on the individual's condition and weight, degree of disease, drug form, administration route and period, but can be appropriately selected by a person skilled in the art.
- the compound, its isomer, derivative, solvate, or pharmaceutically acceptable salt may be used in an amount of, for example, about 0.0001 mg/kg to about 100 mg/kg, or about 0.001 mg/kg to about 100 mg/kg.
- the amount can be divided and administered 1 to 24 times per day, 1 to 7 times per 2 days to 1 week, or 1 to 24 times per month to 12 months.
- the compound, its isomer, derivative, solvate, or pharmaceutically acceptable salt is present in an amount of about 0.0001% to about 10% by weight, or about 0.001% to about 1% by weight, based on the total weight of the composition. may be included.
- administering As used herein, the terms “administering,” “introducing,” and “implanting” are used interchangeably and are used interchangeably to introduce a composition into an individual by a method or route that results in at least partial localization to the desired site according to one embodiment. It may refer to the arrangement of the composition according to one embodiment of.
- Administration can be done by methods known in the art. Administration may be administered directly to the subject by any means, such as, for example, intravenous, intramuscular, oral, transdermal, mucosal, intranasal, intratracheal or subcutaneous administration. You can. The administration may be administered systemically or locally.
- the subject may be a mammal, such as a human, cow, horse, pig, dog, sheep, goat, or cat.
- the subject may be an individual in need of an atopic dermatitis inhibition and/or improvement effect.
- the administration of the composition according to one embodiment is 0.1 mg to 1,000 mg, for example, 0.1 mg to 500 mg, 0.1 mg to 100 mg, 0.1 mg to 50 mg, 0.1 mg to 25 mg, 1 mg to 1 mg per day.
- the dosage may be prescribed in various ways depending on factors such as formulation method, administration method, patient's age, weight, gender, pathological condition, food, administration time, administration route, excretion rate, and reaction sensitivity, and those skilled in the art will Taking these factors into consideration, the dosage can be adjusted appropriately.
- the frequency of administration can be once a day or two or more times within the range of clinically acceptable side effects, and can be administered at one or two or more locations, daily or at intervals of 2 to 5 days.
- the number of days of administration can be from 1 to 30 days per treatment. If necessary, the same treatment can be repeated after an appropriate period.
- the dosage per kg is the same as for humans, or the above dosage is converted into, for example, the volume ratio (e.g., average value) of the organs (heart, etc.) between the target animal and human.
- One dose can be administered.
- the composition can be administered intravenous, parenteral, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intracranial, intraorbital, intraocular, intraventricular. (intracerebroventricular), intracerebral injection, intracapsular, intrathecal, intracisternal, intraperitoneal, intranasal, intrarectal, intravaginal (by any one or more methods selected from the group consisting of intravaginal, spraying, oral administration, and dermal application, preferably by one or more methods selected from the group consisting of intravenous, subcutaneous, and dermal application. may be administered.
- composition may be a composition for external skin application.
- the external skin agent may be a cream, gel, ointment, skin emulsifier, skin suspension, transdermal delivery patch, drug-containing bandage, lotion, or a combination thereof.
- the skin external preparations include ingredients commonly used in external skin preparations such as cosmetics and medicines, such as aqueous ingredients, oil-based ingredients, powder ingredients, alcohols, moisturizers, thickeners, ultraviolet absorbers, whitening agents, preservatives, antioxidants, surfactants, and fragrances. , colorants, various skin nutrients, or a combination thereof may be appropriately mixed according to need.
- the skin external preparations include metal sequestrants such as disodium edetate, trisodium edetate, sodium citrate, sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, and gluconic acid, caffeine, tannin, belafamil, licorice extract, glablidin, and calin.
- metal sequestrants such as disodium edetate, trisodium edetate, sodium citrate, sodium polyphosphate, sodium metaphosphate, and gluconic acid, caffeine, tannin, belafamil, licorice extract, glablidin, and calin.
- Hot water extract of fruit, various herbal medicines, drugs such as tocopherol acetate, glytylitinic acid, tranexamic acid and its derivatives or salts, vitamin C, magnesium ascorbate phosphate, ascorbate glucoside, arbutin, kojic acid, glucose, fructose, Sugars such as trehalose can also be appropriately mixed.
- the dosage for intravenous injection is 10mg/kg to 50mg/kg, 10mg/kg to 45mg/kg, 10mg/kg to 40mg/kg, 10mg/kg to 35mg/kg, 10mg/kg to 30mg/kg, 15mg/kg.
- An example of the present invention is to treat atopic dermatitis, comprising administering to a subject a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic dermatitis, comprising an iCP-NI peptide containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a pharmaceutical composition for preventing or treating atopic dermatitis comprising an iCP-NI peptide containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the administration may be administered intravenous, parenteral, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intracranial, intraorbital, intraocular, or intraventricular. (intracerebroventricular), intracerebral injection, intracapsular, intrathecal, intracisternal, intraperitoneal, intranasal, intrarectal, intravaginal ( It may include one or more methods selected from the group consisting of intravaginal, spraying, oral administration, and skin application.
- the dosage for intravenous injection is 10mg/kg to 40mg/kg, 10mg/kg to 35mg/kg, 10mg/kg to 30mg/kg, 15mg/kg to 40mg/kg, 15mg/kg to 35mg/kg, 15mg/kg. It may be from 30 mg/kg to 30 mg/kg, 20 mg/kg to 40 mg/kg, 20 mg/kg to 35 mg/kg, 20 mg/kg to 30 mg/kg, 25 mg/kg to 30 mg/kg, preferably 30 mg/kg.
- One example of the present invention provides a cosmetic composition for preventing or improving atopic dermatitis, including the iCP-NI peptide containing the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1.
- the cosmetic composition may have, for example, an softening lotion, nourishing lotion, massage cream, nourishing cream, essence, pack, gel, ampoule, or skin-adhesive type cosmetic formulation.
- Ingredients included in the cosmetic composition may include ingredients commonly used in cosmetic compositions in addition to the composition as an active ingredient, for example, conventional auxiliaries and carriers such as stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments, and fragrances. may include.
- the cosmetic composition may further include a cosmetically acceptable excipient or carrier.
- a cosmetically acceptable excipient or carrier The types of cosmetically acceptable excipients or carriers vary depending on the formulation and purpose, and common ingredients such as water, surfactants, alcohol, oil, thickeners, chelating agents, colorants, preservatives, and fragrances are appropriately mixed. It can be done, but it is not limited to this.
- the mixing amount of the excipient or carrier can be easily determined by a person skilled in the art within a range that does not impair the purpose and effect of the present invention.
- the cosmetic composition is not particularly limited to a specific formulation, and the formulation may be appropriately selected depending on the purpose.
- the cosmetic composition includes lotion (skin lotion), skin softener, skin toner, astringent, lotion, milk lotion, moisture lotion, nutritional lotion, massage cream, nutritional cream, moisture cream, hand cream, foundation, essence, nutritional essence, pack, It may be manufactured in the form of soap, cleansing foam, cleansing lotion, cleansing cream, body lotion, body cleanser, suspension, gel, powder, paste, mask pack, mask sheet, or aerosol composition, but is not limited thereto. Compositions of this dosage form can be prepared according to methods conventional in the art.
- Another example of the present invention provides the use of a composition containing an iCP-NI peptide having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 for preventing or treating atopic dermatitis.
- the composition may include the pharmaceutical composition and/or cosmetic composition described above.
- TSDT therapeutic molecule systemic delivery technology
- CPP cell-penetrating peptide
- the iCP-NI improved cell-permeable nuclear import inhibitor used in the present invention borrows the sequence of the NLS (nuclear localization signal) portion from the p105 subunit of human NF- ⁇ B to form the aMTD (advanced macromolecule transduction domain) of TSDT. It is a synthetic peptide treatment combined with .
- iCP-NI competitively inhibits the nuclear transport of IATFs by binding to the importin protein, which mediates the nuclear transport of IATFs based on its inherent NLS.
- iCP-NI with TSDT has excellent inflammation control ability by more efficiently blocking IATFs-mediated signaling, including NF- ⁇ B signaling, based on its excellent cell penetration ability ( Figure 1).
- amino acid in its broadest sense includes naturally occurring L ⁇ -amino acids or residues thereof as well as D-amino acids and chemically modified amino acids.
- amino acids may include mimetics and analogs of the amino acids described above.
- mimetics and analogs may include functional equivalents.
- prevention refers to any action that inhibits or delays the development of atopic dermatitis by administering a composition comprising iCP-NI according to the present invention
- treatment refers to any action used in the present invention to suppress or delay the development of atopic dermatitis. It refers to all actions in which symptoms of atopic dermatitis are improved or advantageously modified by administering a composition containing iCP-NI.
- administering means providing a predetermined pharmaceutical composition of the invention to a subject in any suitable manner.
- subject refers to any animal, including humans, that has developed or is likely to develop atopic dermatitis.
- Animals may include, but are not limited to, humans as well as cattle, horses, sheep, pigs, goats, camels, antelopes, dogs, or cats that require treatment for similar symptoms.
- the routes of administration of the composition according to the present invention include intravenous, parenteral, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intracranial, and intraorbital. ), intraocular, intracerebroventricular, intracerebral injection, intracapsular, intrathecal, intracisternal, intraperitoneal, intranasal It can be administered to humans and animals by methods such as intrarectal, intravaginal, spraying, oral administration, and dermal application. Preferably, it can be administered by intravenous, subcutaneous, or dermal application.
- composition of the present invention may further contain auxiliaries such as preservatives, wetting agents, emulsification accelerators, salts and/or buffers for osmotic pressure adjustment, and other therapeutically useful substances, and may be formulated according to conventional methods.
- auxiliaries such as preservatives, wetting agents, emulsification accelerators, salts and/or buffers for osmotic pressure adjustment, and other therapeutically useful substances, and may be formulated according to conventional methods.
- the pharmaceutical composition of the present invention may contain a pharmaceutically acceptable carrier and/or additive.
- a pharmaceutically acceptable carrier and/or additive for example, it contains sterile water, physiological saline, common buffers (phosphoric acid, citric acid, other organic acids, etc.), stabilizers, salts, antioxidants (ascorbic acid, etc.), surfactants, suspending agents, isotonic agents, or preservatives. can do.
- the pharmaceutical composition according to one embodiment is prepared in a formulation suitable for injection, the recombinant protein may be dissolved in a pharmaceutically acceptable carrier or frozen in a dissolved solution state.
- the iCP-NI peptide consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 according to the present invention uses an advanced macromolecule transduction domain (aMTD) consisting of the amino acid of SEQ ID NO: 2 and the NF- ⁇ nuclear site sequence (NLS) consisting of the amino acid of SEQ ID NO: 3. It was prepared (Table 1).
- aMTD advanced macromolecule transduction domain
- NLS NF- ⁇ nuclear site sequence
- DNCB 4-dinitrochlorobenzene-induced atopic dermatitis animal model
- DNCB was periodically applied to the dorsal skin of mice to induce atopic dermatitis
- iCP-NI was applied without any special ingredients. It was mixed with a commercial ointment base and applied to the skin twice a day.
- filaggrin a skin barrier protein
- T cells As atopic dermatitis is induced in DNCB-induced atopic dermatitis modeling mice, T cells also infiltrate into skin tissue. When iCP-NI ointment is applied to the skin, the infiltration of T cells decreases compared to the group applied with a commercial ointment base. was confirmed ( Figure 6a). This was numerically reduced by 95% compared to the commercial ointment base application group ( Figure 6b).
- TNF- ⁇ an inflammatory cytokine
- the amount of TNF- ⁇ was lower in the iCP-NI ointment base application group compared to the commercial ointment base application group. decreased by 87% ( Figure 7a). It was confirmed that the amount of IL-6 in skin tissue, which increased due to DNCB-induced atopic dermatitis modeling, decreased by 66% in the iCP-NI ointment skin application group compared to the commercial ointment base application group (FIG. 7b).
- DNCB was periodically applied to the dorsal skin of mice to induce atopic dermatitis, and the iCP-NI aqueous solution was administered by subcutaneous injection three times a week.
- a commercial atopic dermatitis drug in ointment form was used as a positive control (P.C).
- Atopic dermatitis-induced modeling mice were obtained by treating the dorsal skin and ear skin with DNCB, and lesions such as ear shape deformation and keratin production were visually observed as atopic dermatitis progressed.
- deformation of the ear shape was normalized compared to the uninjected control group ( Figure 8a).
- the ear thickness which had become thick due to keratin production, was reduced by 86% in the iCP-NI subcutaneous injection group compared to the non-administered control group ( Figure 8b).
- mast cells infiltrate into skin tissue, and the number of infiltrated mast cells upon subcutaneous injection of iCP-NI decreased compared to the iCP-NI non-administered group (FIG. 10a). This is a numerical decrease of 67% in the infiltration of mast cells in the iCP-NI subcutaneous injection group compared to the non-administration group.
- the amount of IL-4 an inflammatory cytokine, in skin tissue increases. Compared to the non-administration group, the amount of IL-4 decreased by 98% in the iCP-NI subcutaneous injection group. ( Figure 11a). Similarly, the amount of IL-10 in skin tissue decreased by 89% in the iCP-NI subcutaneous injection group compared to the non-administration group ( Figure 11b), and the amount of IL-17A in skin tissue decreased by 74% in the iCP-NI subcutaneous injection group compared to the non-administration group.
- DNCB was periodically applied to the dorsal skin of mice to induce atopic dermatitis, and iCP-NI aqueous solution was administered intravenously once a day.
- iCP-NI aqueous solution was administered intravenously once a day.
- 10 mg/kg, 20 mg/kg, and 30 mg/kg administration groups were created and experiments were conducted respectively.
- a commercial atopic dermatitis drug in ointment form was used as a positive control (P.C).
- mast cells infiltrate into skin tissue.
- the number of infiltrated mast cells is proportional to the administered dose compared to the iCP-NI non-administered group. It decreased. In particular, a significant decrease was observed at 54% in the iCP-NI 30 mg/kg intravenous injection group (FIG. 12a). As a result of taking pictures, it was confirmed that the number of infiltrated mast cells was significantly reduced in the iCP-NI 30 mg/kg intravenous injection group compared to the non-administered group.
- T cells Similar to mast cells, as atopic dermatitis is induced by DNCB-induced atopic dermatitis modeling, T cells also infiltrate into skin tissue. When iCP-NI is administered intravenously, the number of infiltrated T cells is lower than that in the iCP-NI non-administered group. It decreased in proportion to the administered dose. In particular, significant reductions were 59% and 77% in the iCP-NI 20 mg/kg and 30 mg/kg intravenous injection groups, respectively (FIG. 13a).
- TNF- ⁇ an inflammatory cytokine
- the amount of TNF- ⁇ decreased by 44% in the iCP-NI intravenous injection group compared to the non-administration group.
- Figure 14a The amount of IL-6 in skin tissue, which increased by modeling DNCB-induced atopic dermatitis, decreased by 141% in the iCP-NI intravenous injection group compared to the non-administration group.
- FIG. 14c By modeling DNCB-induced atopic dermatitis, it was confirmed that the increased amount of IL-4 in skin tissue decreased by 48% in the iCP-NI intravenous injection group compared to the non-administration group (FIG. 14c).
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 iCP-NI를 포함하는 아토피 피부염 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 관한 것으로 기 개발된 주사제형 사이토카인 폭풍 억제 지역사회감염병 치료제 iCP-NI를 아토피 피부염 치료제로써 피부도포, 피하주사, 정맥주사, 세 가지 투여방법이 가능하다. 이를 통해 아토피 피부염의 피부 병변이 감소하고, 염증성 사이토카인이 감소하며, 비만세포 및 T 세포의 감소 등의 효과를 통해 아토피 피부염의 치료 및 예방에 활용할 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2022년 7월 19일에 출원된 한국 가특허출원 일련번호 10-2022-0088645의 혜택과 우선권을 주장하며, 그 전체가 여기에 참조로 포함된다.
본 발명은 iCP-NI를 포함하는 아토피 피부염 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 관한 것으로 기 개발된 주사제형 사이토카인 폭풍 억제 지역사회감염병 치료제 iCP-NI를 아토피 피부염 치료제로써 피부도포, 피하주사, 정맥주사의 세 가지 방법으로 투여할 수 있는 약학적 조성물로 개발한 것이다.
1. 피부면역반응과 피부질환
피부는 신체 내부를 외부 환경과 격리하는 1차 물리적 장벽이자, 면역 반응 유도를 통해 유해 환경으로부터 신체를 보호하는 역할을 한다. 피부의 면역반응은 피부를 구성하는 다양한 세포들에 의해 분비되는 사이토카인 (cytokine), 케모카인 (chemokine), 성장인자 (growth factors) 등의 상호작용에 의해 이루어지는 특징이 있다.
염증성 피부질환은 외부적/내부적 요인에 의해 피부각질층이 파괴되고, 외부의 면역유발인자 피부 내로 침투하여 야기된다. 각질형성세포 (keratinocyte) 및 피부 내 상주하는 수지상세포 (dendritic cell) 가 분비하는 사이토카인인 TSLP, IL33 등과 케모카인인 TARC (CCL17), MDC (CCL22), CCL18 등의 상호작용에 의해 면역반응이 진행되며, 이 과정에서 비만세포 (mast cell)와 T 세포 (T cell)의 분화가 유도된다. 이에 따라 면역세포들은 염증 반응에 관여하는 여러 인자(IL-4, IL-13, TNF-α, IL-17 등)를 분비하게 된다.
피부 내 면역세포들의 기능이 지나치게 활성화되어 특정 사이토카인 등을 과량으로 분비하고, 이로 인해 지속적인 염증반응이 유도될 경우 염증성 피부질환이 발생한다. 대표적인 염증성 피부질환으로는 아토피 피부염 (atopic dermatitis), 건선 (psoriasis), 알레르기성 접촉성 피부염 (allergic contact dermatitis) 등이 있다.
2. 세포 내 주요 염증 반응 기전
아토피 피부염의 경우 피부 내 상주하는 수지상 세포와 T 세포에 의한 염증성 사이토카인의 지속적인 분비가 질환의 만성화를 유도하는 주요원인으로 알려져 있다. 염증성 사이토카인은 세포 내 염증성 전사인자 (IATFs: inflammation associated transcription factors)에 의해 생성되는데, 대표적인 염증성 전사인자로는 NF-κB, STATs, NFAT, AP-1 이 있으며, 특히 NF-κB signaling과 JAK/STAT signaling은 주요 염증발생 signaling으로 알려져 있다.
2-1. NF-κB Signaling
NF-κB는 유전 인자의 증폭자 요소 (enhancer element)에 결합하여 전사 (transcription)를 조절하는 기능을 한다. NF-κB는 IκB(inhibitor of kappa B) 와 결합하여 있다가, IKKs(inhibitory kappa B kinases)에 의해 IκB가 degradation 됨에 따라 유리되어, 내재된 핵위치신호 (NLS: nuclear localization signal)를 통해 importin α와 결합함으로써 핵 (nucleus) 안으로 이동하여 사이토카인, 케모카인 등 염증 유발 분자 (inflammation-inducing molecules)의 발현을 유도한다.
2-2. JAK/STAT Signaling
JAK/STAT signaling은 염증을 유발하는 두 가지 주요 작용 기전 중 하나이다. 사이토카인 및 기타 자극제에 의하여 각각에 상응하는 수용체 (receptor)가 활성화되면, 세포막 근처의 janus kinase (JAK) protein을 끌어들이고, trans- phosphorylation을 통해 활성화된 JAK은 인근의 STAT을 인산화시켜, 이합체 (dimer)의 형성을 유도한다. Dimer를 형성한 STAT은 핵 내로 이동하여 transcription factor로 작용하고, STAT 반응성 염증 유발 인자의 발현을 촉진시켜 염증 반응을 유도한다. 또한, 아토피 피부염 관련 사이토카인을 발현시키는 Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, TSLP), Th22 (IL-22), Th1 (interferon-γ, IL-12, IL-23) 신호전달체계에 연관되어 있다.
본 발명의 목적은 피부 도포, 피하주사, 정맥주사용 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개발하여 보다 다양한 경로로 아토피 피부염 치료가 가능한 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 예는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 iCP-NI 펩타이드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 예는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 iCP-NI 펩타이드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 일 예는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 iCP-NI 펩타이드를 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명은 iCP-NI를 이용하여 염증반응을 억제하고 아토피 피부염 치료할 수 있는 효과가 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 피부 도포, 피하주사 또는 정맥주사가 가능하기 때문에 환자의 상태에 따라 적절하게 사용이 가능하고, 투여방법을 달리 하면서도 우수한 효과는 유지할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물을 사용하면 피부 병변의 감소, 필라그린 발현 회복, 피부 표피층 두께 감소, 비만세포 및 T 세포 감소, 염증성 사이토카인 감소에 있어 우수한 효과를 나타낸다.
도 1은 iCP-NI가 IATFs의 핵 내 수송을 저해하는 모식도이다.
도 2는 iCP-NI 피부도포에 의한 피부병변 회복을 나타낸 사진(a) 및 그래프(b)이다.
도 3은 iCP-NI 피부도포에 의한 피부장벽단백질의 회복을 촬영한 사진이다.
도 4는 iCP-NI 피부도포에 의한 각질층 두께 감소를 촬영한 사진(a) 및 그래프(b)이다.
도 5는 iCP-NI 피부도포에 의한 비만세포 (Mast Cell) 피부조직 내 분포 감소를 촬영한 사진(a) 및 그래프(b)이다.
도 6은 iCP-NI 피부도포에 의한 T 세포 (T Cell) 피부조직 내 분포 감소를 촬영한 사진(a) 및 그래프(b)이다.
도 7은 iCP-NI 피부도포에 의한 염증성 사이토카인 TNF-α(a) 및 IL-6(b)의 피부조직 내 분포 감소를 나타낸 그래프이다.
도 8은 iCP-NI 피하주사에 의한 피부병변 회복 및 귀 두께 감소를 촬영한 사진(a) 및 그래프(b)이다.
도 9는 iCP-NI 피하주사에 의한 각질층 두께 감소를 촬영한 사진 및 그래프이다.
도 10은 iCP-NI 피하주사에 의한 비만세포 (Mast Cell) 피부조직 내 분포 감소를 촬영한 사진(a) 및 그래프(b)이다.
도 11은 iCP-NI 피하주사에 의한 염증성 사이토카인 IL-4(a), IL-10(b), IL-17A(c), TNF-α(d) 및 IFN-γ(e)의 피부조직 내 분포 감소를 나타낸 그래프이다.
도 12는 iCP-NI 정맥주사에 의한 비만세포 (Mast Cell) 피부조직 내 분포 감소를 나타낸 그래프(a) 및 사진(b)이다.
도 13은 iCP-NI 정맥주사에 의한 T 세포 (T Cell) 피부조직 내 분포 감소를 나타낸 그래프(a) 및 사진(b)이다.
도 14는 iCP-NI 정맥주사에 의한 염증성 사이토카인 TNF-α(a), IL-6(b) 및 IL-4(c)의 피부조직 내 분포 감소를 나타낸 그래프이다.
본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 달리 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 기술분야의 전문가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 기타 다른 참고문헌은 전체가 참고로 포함된다.
본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 제외하는 것으로 해석될 수 없다.
본 발명의 일 예는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 iCP-NI 펩타이드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 펩티드 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 항암 활성을 갖는 공지의 유효 성분을 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 희석제는 유당, 옥수수 전분, 대두유, 미정질 셀룰로오스, 또는 만니톨, 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 담체는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 부형제는 미결정 셀룰로오즈, 유당, 저치환도 히드록시셀룰로오즈, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산 나트륨, 무수인산일수소 칼슘, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 탈크, 또는 그 조합일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 고형 제제는 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 또는 젤라틴일 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 및 좌제일 수 있다. 비수성용제 또는 현탁제는 식물성 기름 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 식물성 기름은 예를 들면, 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브 오일일 수 있다. 에스테르는 예를 들면 에틸올레이트일 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴일 수 있다. 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 상기 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 약 0.0001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 또는 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 24회, 2일 내지 1주에 1 내지 7회, 또는 1개월 내지 12개월에 1 내지 24회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 약학적 조성물에서 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 전체 조성물 총 중량에 대하여 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%로 포함될 수 있다.
본 명세서에서 용어, "투여하는", "도입하는", 및 "이식하는"은 상호교환적으로 사용되고 일 구체예에 따른 조성물의 원하는 부위로의 적어도 부분적 국소화를 초래하는 방법 또는 경로에 의한 개체 내로의 일 구체예에 따른 조성물의 배치를 의미할 수 있다.
투여는 당업계에 알려진 방법에 의하여 투여될 수 있다. 투여는 예를 들면, 정맥내, 근육내, 경구, 경피(transdermal), 점막, 코안 (intranasal), 기관내 (intratracheal) 또는 피하 투여와 같은 경로로, 임의의 수단에 의하여 개체로 직접적으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다.
상기 개체는 포유동물, 예를 들면, 사람, 소, 말, 돼지, 개, 양, 염소, 또는 고양이일 수 있다. 상기 개체는 아토피 피부염 억제 및/또는 개선 효과를 필요로 하는 개체일 수 있다.
상기 투여는 일 구체예에 따른 조성물을 개체당 일당 0.1 ㎎ 내지 1,000 ㎎, 예를 들면, 0.1 ㎎ 내지 500 ㎎, 0.1 ㎎ 내지 100 ㎎, 0.1 ㎎ 내지 50 ㎎, 0.1 ㎎ 내지 25 ㎎, 1 ㎎ 내지 1,000 ㎎, 1 ㎎ 내지 500 ㎎, 1 ㎎ 내지 100 ㎎, 1 ㎎ 내지 50 ㎎, 1 ㎎ 내지 25 ㎎, 5 ㎎ 내지 1,000 ㎎, 5 ㎎ 내지 500 ㎎, 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 5㎎ 내지 50 ㎎, 5 ㎎ 내지 25 ㎎, 10 ㎎ 내지 1,000 ㎎, 10 ㎎ 내지 500 ㎎, 10 ㎎ 내지 100 ㎎, 10 ㎎ 내지50 ㎎, 또는 10 ㎎ 내지 25 ㎎을 투여하는 것일 수 있다. 다만, 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있고, 당업자라면 이러한 요인들을 고려하여 투여량을 적절히 조절할 수 있다. 투여 횟수는 1일 1회 또는 임상적으로 용인가능한 부작용의 범위 내에서 2회 이상이 가능하고, 투여 부위에 대해서도 1개소 또는 2개소 이상에 투여할 수 있으며, 매일 또는 2 내지 5일 간격으로 총 투여 일수는 한번 치료 시 1일에서 30일까지 투여될 수 있다. 필요한 경우, 적정 시기 이후에 동일한 치료를 반복할 수 있다. 인간 이외의 동물에 대해서도, kg당 인간과 동일한 투여량으로 하거나, 또는 예를 들면 목적의 동물과 인간과의 기관(심장 등)의 용적비(예를 들면, 평균값) 등으로 상기의 투여량을 환산한 양을 투여할 수 있다.
상기 조성물은 정맥내(intravenous), 비경구(parenteral), 경피(transdermal), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 두개내(intracranial), 안와내(intraorbital), 안내(intraocular), 뇌실내(intracerebroventricular), 뇌실질내 주사(intracerabral injection), 피막내(intracapsular), 척수강내(intrathecal), 수조내(intracisternal), 복강내(intraperitoneal), 비강내(intranasal), 직장내(intrarectal), 질내(intravaginal), 분무(spraying) 경구(oral) 투여 및 피부 도포(application)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 방법, 바람직하게는 정맥내, 피하 및 피부도포로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 방법으로 투여될 수 있다.
또한, 상기 조성물은 피부외용제용 조성물일 수 있다.
본 명세서에서, 상기 피부외용제는 크림, 겔, 연고, 피부 유화제, 피부 현탁액, 경피전달성 패치, 약물 함유 붕대, 로션, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 피부외용제는 통상 화장품이나 의약품 등의 피부외용제에 사용되는 성분, 예를 들면 수성성분, 유성성분, 분말성분, 알코올류, 보습제, 증점제, 자외선흡수제, 미백제, 방부제, 산화방지제, 계면활성제, 향료, 색제, 각종 피부 영양제, 또는 이들의 조합과 필요에 따라서 적절하게 배합될 수 있다. 상기 피부외용제는, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 시트르산나트륨, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨, 글루콘산 등의 금속봉쇄제, 카페인, 탄닌, 벨라파밀, 감초추출물, 글라블리딘, 칼린의 과실의 열수추출물, 각종생약, 아세트산토코페롤, 글리틸리틴산, 트라넥삼산 및 그 유도체 또는 그 염등의 약제, 비타민 C, 아스코르브산인산마그네슘, 아스코르브산글루코시드, 알부틴, 코지산, 글루코스, 프룩토스, 트레할로스 등의 당류등도 적절하게 배합할 수 있다.
상기 정맥주사의 투여용량은 10mg/kg 내지 50mg/kg, 10mg/kg 내지 45mg/kg, 10mg/kg 내지 40mg/kg, 10mg/kg 내지 35mg/kg, 10mg/kg 내지 30mg/kg, 15mg/kg 내지 50mg/kg, 15mg/kg 내지 45mg/kg, 15mg/kg 내지 40mg/kg, 15mg/kg 내지 35mg/kg, 15mg/kg 내지 30mg/kg, 20mg/kg 내지 50mg/kg, 20mg/kg 내지 45mg/kg, 20mg/kg 내지 40mg/kg, 20mg/kg 내지 35mg/kg, 20mg/kg 내지 30mg/kg, 25mg/kg 내지 50mg/kg, 25mg/kg 내지 45mg/kg, 25mg/kg 내지 40mg/kg, 25mg/kg 내지 35mg/kg, 25mg/kg 내지 30mg/kg, 바람직하게는 30mg/kg인 것일 수 있다.
본 발명의 일 예는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 iCP-NI 펩타이드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 투여는 정맥내(intravenous), 비경구(parenteral), 경피(transdermal), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 두개내(intracranial), 안와내(intraorbital), 안내(intraocular), 뇌실내(intracerebroventricular), 뇌실질내 주사(intracerabral injection), 피막내(intracapsular), 척수강내(intrathecal), 수조내(intracisternal), 복강내(intraperitoneal), 비강내(intranasal), 직장내(intrarectal), 질내(intravaginal), 분무(spraying) 경구(oral) 투여 및 피부 도포(application)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 방법을 포함하는 것일 수 있다.
상기 정맥주사의 투여용량은 10mg/kg 내지 40mg/kg, 10mg/kg 내지 35mg/kg, 10mg/kg 내지 30mg/kg, 15mg/kg 내지 40mg/kg, 15mg/kg 내지 35mg/kg, 15mg/kg 내지 30mg/kg, 20mg/kg 내지 40mg/kg, 20mg/kg 내지 35mg/kg, 20mg/kg 내지 30mg/kg, 25mg/kg 내지 30mg/kg, 바람직하게는 30mg/kg인 것일 수 있다.
본 발명의 일 예는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 iCP-NI 펩타이드를 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
상기 화장료 조성물은 예를 들면, 유연화장수, 영양화장수, 마사지크림, 영양크림, 에센스, 팩, 젤, 앰플 또는 피부 점착 타입의 화장료 제형을 갖는 것일 수 있다.
상기 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효성분으로서 상기 조성물 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예를 들면, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제 및 담체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 화장품학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 화장품학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체의 종류는 제형 및 목적에 따라 다양하며, 통상적인 성분으로 예를 들어 물, 계면활성제, 알코올, 유분, 증점제, 킬레이트제, 색소, 방부제, 향료 등을 적절히 배합할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 부형제 또는 담체의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 결정 가능하다.
상기 화장료 조성물은 특정 제형에 특별히 한정되지 않으며, 목적하는 바에 따라 제형을 적절히 선택할 수 있다. 상기 화장료 조성물은 화장수(스킨로션), 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양 로션, 마사지크림, 영양 크림, 모이스쳐 크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양 에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 현탁액, 겔, 분말, 페이스트, 마스크팩, 마스크시트 또는 에어로졸 조성물의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 이러한 제형의 조성물은 당해 분야에서 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 일 예는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 iCP-NI 펩타이드를 포함하는 조성물의 아토피 피부염 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
상기 조성물은 앞서 기재된 약학적 조성물 및/또는 화장료 조성물을 포함할 수 있다.
1. 3 세대 Hydrophobic CPP를 이용한 약리물질 생체 내 전송기술: TSDT
본 발명에서는 치료물질의 효율적인 세포 내 전달을 위하여, 세포투과성 펩타이드 (cell-penetrating peptide: CPP)를 이용하는 TSDT(therapeuticmolecule systemic delivery technology)를 적용하였다.
2. 세포투과성 펩타이드가 결합된 NLS(Nuclear Localization Signal)를 포함하는 합성 펩타이드
본 발명에서는 사용한 iCP-NI(improved cell-permeable nuclear import inhibitor)는 human NF-κB의 p105 소단위체(subunit)에서 NLS(nuclear localization signal) 부분의 서열을 차용하여 TSDT의 aMTD(advanced macromolecule transduction domain)와 결합한 합성 펩타이드(peptide) 치료제이다.
iCP-NI는 내재된 NLS를 기반으로 IATFs의 핵 내 수송을 매개하는 importin 단백질에 결합함으로써 IATFs의 핵 내 수송을 경쟁적으로 저해한다. TSDT가 적용된 iCP-NI는 뛰어난 세포투과능을 바탕으로 NF-κB signaling을 포함하는 IATFs 매개 신호전달(mediated signaling)을 보다 효율적으로 차단하여 우수한 염증제어 능력을 가진다(도 1).
이하 본 발명을 실험예 및 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실험예 및 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실험예 및 실시예에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 명세서에서 특별한 정의가 없으면, 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가질 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "아미노산"은 가장 넓은 의미에서, 자연 발생한 L α-아미노산 또는 이의 잔기뿐만 아니라 D-아미노산 및 화학적으로 변형된 아미노산을 포함한다. 예를 들어, 아미노산은 전술한 아미노산의 모방체 및 유사체를 포함할 수 있다. 본 개시에서, 모방체 및 유사체는 기능적 등가물을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된 "예방"이라는 용어는 본 발명에 따른 iCP-NI를 포함하는 조성물을 투여함으로써 아토피 피부염의 발생을 억제 또는 지연시키는 모든 작용을 의미하며, 그리고 "치료"라는 용어는 본 발명에 따른 iCP-NI를 포함하는 조성물을 투여함으로써 아토피 피부염의 증상이 호전되거나 유리하게 변형되는 모든 작용을 의미한다.
본 발명에 사용된 "투여"는 임의의 적절한 방식으로 대상체에게 본 발명의 미리 결정된 약학적 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에 사용된 용어 "대상체"는 아토피 피부염이 발병했거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함하는 모든 동물을 의미한다. 동물은 인간뿐만 아니라 유사한 증상의 치료가 필요한 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개 또는 고양이를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 따른 조성물의 투여 경로로는 정맥내(intravenous), 비경구(parenteral), 경피(transdermal), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 두개내(intracranial), 안와내(intraorbital), 안내(intraocular), 뇌실내(intracerebroventricular), 뇌실질내 주사(intracerabral injection), 피막내(intracapsular), 척수강내(intrathecal), 수조내(intracisternal), 복강내(intraperitoneal), 비강내(intranasal), 직장내(intrarectal), 질내(intravaginal), 분무(spraying) 경구(oral) 투여 및 피부 도포(application)등의 방법으로 사람과 동물에게 투여될 수 있다. 바람직하게는 정맥내, 피하, 피부 도포의 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 방부제, 수화제, 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제와 같은 보조제와 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 첨가물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 멸균수, 생리식염수, 관용의 완충제(인산, 구연산, 그 밖의 유기산 등), 안정제, 염, 산화방지제(아스코르브산 등), 계면활성제, 현탁제, 등장화제, 또는 보존제 등을 포함할 수 있다. 일 구체예에 따른 약학적 조성물이 주사에 적당한 제형으로 조제되는 경우에는 재조합 단백질이 약학적으로 허용가능한 담체 중에 용해되어 있거나 또는 용해되어 있는 용액상태로 동결된 것일 수 있다.
<실시예>
실시예 1. 개선된 세포 투과성 핵 수송 억제제(iCP-NI)의 제조
본 발명에 따른 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 iCP-NI 펩티드는 서열번호 2의 아미노산으로 이루어진 aMTD(advanced macromolecule transduction domain) 및 서열번호 3의 아미노산으로 이루어진 NF-κ핵 위치 서열(NLS)을 이용하여 제조하였다(표 1).
명칭 | 서열 | SEQ No. |
iCP-NI | IAAVLAAPALVPCVQRKRQKLMPC | 서열번호 1 |
aMTD | IAAVLAAPALVP | 서열번호 2 |
NLS | CVQRKRQKLMPC | 서열번호 3 |
실험예 1. DNCB 유도 아토피 피부염 동물모델에 iCP-NI 피부도포 시 치료 효과 확인
DNCB(2, 4-dinitrochlorobenzene) 유도 아토피 피부염 동물모델에서 iCP-NI 피부도포 시 효능을 검증하기 위하여 DNCB를 마우스의 등쪽 피부에 주기적으로 도포하여 아토피 피부염을 유도하고, iCP-NI를 특별한 성분이 없는 상용 연고제형 베이스에 섞어 하루 2회 피부 도포하였다.
(1) iCP-NI 피부도포 시 피부 병변 감소 확인
iCP-NI 피부도포에 의한 아토피 피부염의 병변 완화 효능을 scoring of atopic dermatitis (SCORAD) 지표에 따라 검증하였다. 먼저, DNCB를 dorsal skin에 주기적으로 처리하여 아토피 모델링 마우스를 확보하였고, 피부 손상으로 각질 등의 병변이 발생한 것을 확인하였다. iCP-NI cream을 피부 도포하였을 때 상용 연고제형 베이스만 바른 대조군에 비해 피부 손상 징후가 감소하였다(도 2a). 피부 병변 정도를 측정하는 SCORAD index 값이 상용 연고제형 베이스 투여군에 비해 iCP-NI cream 피부도포 군에서 50% 감소하였다(도 2b).
(2) iCP-NI 피부도포 시 필라그린 발현 회복 확인
다음으로 피부 병변 회복에 의해 피부 장벽 단백질인 필라그린(filaggrin)의 발현이 정상으로 회복된 것을 확인하였다.
DNCB 유도 아토피 피부염 모델링 마우스에서 iCP-NI 연고의 피부 도포에 의해 피부 병변이 회복됨으로써, 미투여 대조군에 비해 피부 장벽 단백질인 필라그린(filaggrin)의 발현이 회복되었다(도 3).
(3) iCP-NI 피부도포 시 피부 표피층 두께 감소 확인
아토피 피부염이 발병됨에 따라 두꺼워진 피부 표피층의 두께가 iCP-NI 피부도포에 의해 감소하는지 여부를 확인하였다.
DNCB 유도 아토피 피부염 모델링 마우스에서 iCP-NI 피부 도포에 따라 진하게 염색된 피부 표피층이 두꺼워진 것을 확인하였고, iCP-NI 연고의 피부도포에 의해 표피층의 두께가 얇아진 것을 확인하였다(도 4a). 표피층 두께를 측정하여 그래프화 하였고, 상용 연고제형 베이스 투여군에 비해 표피층 두께가 68% 감소한 것을 확인하였다(도 4b).
(4) iCP-NI 피부도포 시 비만세포 및 T 세포 감소 확인
아토피 발병 기전에 관여하는 비만세포 (mast cell) 및 T 세포 (T cell)의 피부 조직 내 분포가 iCP-NI 피부도포에 의해 감소하는지 여부를 확인하였다.
DNCB 유도 아토피 피부염 모델링 마우스에서 아토피 피부염이 유도됨에 따라 비만세포 (mast cell)가 피부 조직으로 침투(infiltration)되어 오는데, iCP-NI 연고의 피부 도포 시 침투된 비만세포의 수가 상용 연고제형 베이스 도포군에 비해 감소하였음을 확인하였다(도 5a). 이는 수치상으로는 상용 연고제형 베이스 도포군에 비해 66% 감소하였다(도 5b).
DNCB 유도 아토피 피부염 모델링 마우스에서 아토피 피부염이 유도됨에 따라 T 세포(T cell)도 피부 조직으로 침투되어 오는데, iCP-NI 연고의 피부 도포 시 T 세포의 침투가 상용 연고제형 베이스 도포군에 비해 감소함을 확인하였다(도 6a). 이는 수치상으로는 상용 연고제형 베이스 도포군에 비해 95% 감소하였다(도 6b).
(5) iCP-NI 피부도포 시 염증성 사이토카인 감소 확인
피부 조직 내 염증성 사이토카인인 TNF-α와 IL-6의 양이 iCP-NI 피부도포에 의해 감소하는지 여부를 하기와 같이 확인하였다.
DNCB 유도 아토피 피부염 모델링 마우스에서 아토피 피부염이 유발됨에 따라 피부 조직 내 염증성 사이토카인인 TNF-α의 양이 증가하는데, 상용 연고제형 베이스 도포군에 비해 iCP-NI 연고 피부 도포 군에서 TNF-α 양이 87% 감소하였다(도 7a). DNCB 유도 아토피 피부염 모델링으로 인하여 증가한 피부조직 내 IL-6의 양이 상용 연고제형 베이스 도포군에 비해 iCP-NI 연고 피부 도포 군에서 66% 감소함을 확인하였다(도 7b).
상기의 모든 실험에서 상용 연고제형 베이스를 대조군으로 사용함으로써 아토피 피부염의 치료 효능이 연고제형 베이스 때문이 아닌 iCP-NI에 의한 것임을 확인하였다.
실험예 2. DNCB 유도 아토피 피부염 동물모델에 iCP-NI 피하주사 시 치료 효과 확인
DNCB 유도 아토피 피부염 동물모델에서 iCP-NI 피하주사 시 효능을 검증하기 위하여 DNCB를 마우스의 등쪽 피부에 주기적으로 도포하여 아토피 피부염을 유도하고, iCP-NI 수용액을 피하주사로 주 3회 투여하였다. 이때, 실험의 유의성을 확보하면서 상용약물과의 효능 비교를 위해 연고제형의 상용 아토피 피부염 약물을 양성대조군(positive control: P.C)으로 사용하였다.
(1) iCP-NI 피하주사 시 피부 병변 감소 확인
iCP-NI 피하주사에 의한 아토피 피부염의 병변 완화를 육안 검증하였고, 아토피 병변 회복에 따른 귀 두께의 감소를 하기와 같이 확인하였다.
DNCB를 등쪽 피부(dorsal skin)와 귀 피부(ear skin)에 처리하여 아토피 피부염 유도 모델링 마우스를 확보하였고, 아토피 피부염의 진행에 따라 귀 모양 변형, 각질 발생 등 병변이 육안 관찰되었다. 여기에 iCP-NI를 피하 주사한 군에서는 미투여 대조군에 비해 귀 모양의 변형에서 정상화가 이루어졌다(도 8a). 또한, 각질 발생 등으로 두꺼워진 귀 두께가 iCP-NI 피하주사 군에서 미투여 대조군에 비해 86% 감소하였다(도 8b).
(2) iCP-NI 피하주사 시 피부 표피층 두께 감소 확인
아토피 피부염 유도에 따라 두꺼워진 피부 표피층의 두께가 iCP-NI 피하주사에 의해 정상 수준으로 감소하는지 여부를 하기와 같이 확인하였다.
DNCB 유도 아토피 피부염 모델링 마우스에서 진하게 염색된 피부 표피층 (epidermis)이 두꺼워졌으나, iCP-NI 피하주사군에서 표피층의 두께가 다시 얇아진 것을 확인하였다(도 9).
(3) iCP-NI 피하주사 시 비만세포 감소 확인
아토피 발병 기전에 관여하는 비만세포 (mast cell)의 피부 조직 내 분포가 iCP-NI 피하주사에 의해 감소하는지 여부를 확인하였다.
DNCB 모델링에 의해 아토피 피부염이 유도됨에 따라 비만세포 (mast cell)가 피부 조직으로 침투되어 오는데, iCP-NI 피하주사 시 침투된 비만세포의 수가 iCP-NI 미투여군에 비해 감소하였다(도 10a). 이는 iCP-NI 피하주사군에서 미투여군에 비해 비만세포의 침투가 수치상으로 67% 감소한 것이다.
(4) iCP-NI 피하주사 시 염증성 사이토카인 감소 확인
피부 조직 내 아토피 유발 염증성 사이토카인인 IL-4, Il-10, IL-17A, TNF-α, IFN-γ의 양이 iCP-NI 피하주사에 의해 감소하는지 여부를 하기와 같이 확인하였다.
DNCB 유도 아토피 피부염 모델링에 의해 아토피 피부염이 유발됨에 따라 피부 조직 내 염증성 사이토카인인 IL-4의 양이 증가하는데, 미투여군에 비해 iCP-NI 피하주사군에서 IL-4의 양이 98% 감소하였다(도 11a). 마찬가지로 피부조직 내 IL-10의 양도 미투여군에 비해 iCP-NI 피하주사군에서 89% 감소하였으며(도 11b), 피부조직 내 IL-17A의 양도 미투여군에 비해 iCP-NI 피하주사군에서 74% 감소하였고(도 11c), TNF-α의 양도 미투여군에 비해 iCP-NI 피하주사군에서 36% 감소하였다(도 11d). 또한, 피부조직 내 IFN-γ의 양도 미투여군에 비해 iCP-NI 피하주사군에서 122% 감소함을 확인하였다(도 11e).
실험예 3. DNCB 유도 아토피 피부염 동물모델에 iCP-NI 정맥주사 시 치료 효과 확인
DNCB 유도 아토피 피부염 동물모델에서 iCP-NI 정맥주사 시 치료 효과를 확인하기 위하여 DNCB를 마우스의 등쪽 피부에 주기적으로 도포하여 아토피 피부염을 유도하고, iCP-NI 수용액을 정맥주사로 하루 1회 투여하였다. 투여 농도에 따른 효능을 검증하고자 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg 투여군을 만들어 각각 실험 진행하였다. 이때, 실험의 유의성을 확보하면서 상용약물과의 효능 비교를 위해 연고제형의 상용 아토피 피부염 약물을 양성대조군(positive control: P.C)으로 사용하였다.
(1) iCP-NI 정맥주사 시 비만세포 및 T 세포 감소 확인
아토피 발병 기전에 관여하는 비만세포 (mast cell) 및 T 세포 (T cell)의 피부 조직 내 분포가 iCP-NI 정맥주사에 의해 감소하는지 여부를 하기와 같이 확인하였다.
DNCB 유도 아토피 피부염 모델링에 의해 아토피 피부염이 유도됨에 따라 비만세포 (mast cell)가 피부 조직으로 침투되어 오는데, iCP-NI 정맥주사 시 침투된 비만세포의 수가 iCP-NI 미투여군에 비해 투여용량에 비례하여 감소하였다. 특히, 유의성 있는 감소는 iCP-NI 30 mg/kg 정맥주사군에서 54%로 나타났다(도 12a). 이를 사진으로 촬영한 결과 iCP-NI 30 mg/kg 정맥주사군에서 미투여군에 비해 침투된 비만세포의 수가 크게 감소하였음을 확인하였다.
비만세포와 유사하게 DNCB 유도 아토피 피부염 모델링에 의해 아토피 피부염이 유도됨에 따라 T 세포(T cell)도 피부 조직으로 침투되어 오는데, iCP-NI 정맥주사 시 침투된 T 세포의 수가 iCP-NI 미투여군에 비해 투여용량에 비례하여 감소하였다. 특히, 유의성 있는 감소는 iCP-NI 20 mg/kg, 30 mg/kg 정맥주사군에서 각각 59%, 77%로 나타났다(도 13a). 이를 사진으로 촬영한 결과 iCP-NI 10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg 정맥주사군에서 미투여군에 비해 침투된 T 세포의 수가 크게 감소하였음을 확인하였다(도 13b).
(2) iCP-NI 정맥주사 시 염증성 사이토카인 감소 확인
피부 조직 내 아토피 유발 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6, IL-4의 양이 iCP-NI 정맥주사에 의해 감소하는지 여부를 하기의 방법으로 확인하였다.
DNCB 유도 아토피 피부염 모델링에 의해 아토피 피부염이 유발됨에 따라 피부 조직 내 염증성 사이토카인인 TNF-α의 양이 증가하는데, 미투여군에 비해 iCP-NI 정맥주사군에서 TNF-α의 양이 44% 감소하였다(도 14a). DNCB 유도 아토피 피부염 모델링으로 증가한 피부조직 내 IL-6의 양이 미투여군에 비해 iCP-NI 정맥주사군에서 141% 감소하였다(도 14b). DNCB 유도 아토피 피부염 모델링으로 증가한 피부조직 내 IL-4의 양이 미투여군에 비해 iCP-NI 정맥주사군에서 48% 감소함을 확인하였다(도 14c).
Claims (5)
- 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 iCP-NI 펩타이드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,상기 조성물은 정맥내(intravenous), 비경구(parenteral), 경피(transdermal), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 두개내(intracranial), 안와내(intraorbital), 안내(intraocular), 뇌실내(intracerebroventricular), 뇌실질내 주사(intracerabral injection), 피막내(intracapsular), 척수강내(intrathecal), 수조내(intracisternal), 복강내(intraperitoneal), 비강내(intranasal), 직장내(intrarectal), 질내(intravaginal), 분무(spraying), 경구(oral) 투여 및 피부 도포(application)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 방법으로 투여되는 것인 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 iCP-NI 펩타이드 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료 방법.
- 제3항에 있어서,상기 투여는 정맥내(intravenous), 비경구(parenteral), 경피(transdermal), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 두개내(intracranial), 안와내(intraorbital), 안내(intraocular), 뇌실내(intracerebroventricular), 뇌실질내 주사(intracerabral injection), 피막내(intracapsular), 척수강내(intrathecal), 수조내(intracisternal), 복강내(intraperitoneal), 비강내(intranasal), 직장내(intrarectal), 질내(intravaginal), 분무(spraying) 경구(oral) 투여 및 피부 도포(application)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 방법을 포함하는 것인 방법.
- 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 iCP-NI 펩타이드를 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2022-0088645 | 2022-07-19 | ||
KR20220088645 | 2022-07-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2024019495A1 true WO2024019495A1 (ko) | 2024-01-25 |
Family
ID=89618240
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/KR2023/010332 WO2024019495A1 (ko) | 2022-07-19 | 2023-07-18 | Icp-ni를 포함하는 아토피 피부염 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
WO (1) | WO2024019495A1 (ko) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040235746A1 (en) * | 1994-06-13 | 2004-11-25 | Hawiger Jack J. | Cell permeable peptides for inhibition of inflammatory reactions and methods of use |
WO2017026779A1 (en) * | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Cellivery Therapeutics, Inc. | Improved cell-permeable cre (icp-cre) recombinant protein and use thereof |
KR20170031243A (ko) * | 2014-08-17 | 2017-03-20 | (주)셀리버리 | 세포 투과성의 향상을 위한 개선된 거대분자 전달 도메인(aMTD) 서열, 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드, 이를 포함하는 aMTD의 독특한 특징을 확인하는 방법, 이를 포함하는 aMTD 서열을 개발하는 방법 |
WO2021167324A1 (en) * | 2020-02-18 | 2021-08-26 | Cellivery Therapeutics, Inc. | Improved cell-permeable nuclear import inhibitor synthetic peptide for inhibition of cytokine storm or inflammatory disease and use thereof |
-
2023
- 2023-07-18 WO PCT/KR2023/010332 patent/WO2024019495A1/ko unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040235746A1 (en) * | 1994-06-13 | 2004-11-25 | Hawiger Jack J. | Cell permeable peptides for inhibition of inflammatory reactions and methods of use |
KR20170031243A (ko) * | 2014-08-17 | 2017-03-20 | (주)셀리버리 | 세포 투과성의 향상을 위한 개선된 거대분자 전달 도메인(aMTD) 서열, 이를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드, 이를 포함하는 aMTD의 독특한 특징을 확인하는 방법, 이를 포함하는 aMTD 서열을 개발하는 방법 |
WO2017026779A1 (en) * | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Cellivery Therapeutics, Inc. | Improved cell-permeable cre (icp-cre) recombinant protein and use thereof |
WO2021167324A1 (en) * | 2020-02-18 | 2021-08-26 | Cellivery Therapeutics, Inc. | Improved cell-permeable nuclear import inhibitor synthetic peptide for inhibition of cytokine storm or inflammatory disease and use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JEONG JAE-RO: "Cellivery, autoimmune disease treatment iCP-NI successfully proves atopic dermatitis treatment efficacy in U.S. CRO - PRESS9", 26 May 2021 (2021-05-26), XP093131685, Retrieved from the Internet <URL:https://www.press9.kr/news/articleView.html?idxno=48080> * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2005300727B2 (en) | Use of Pirlindole for the treatment of diseases which are characterized by proliferation of T-lymphocytes and/or hyperproliferation of keratinocytes in particular atopic dermatitis and psoriasis | |
WO2014182044A1 (ko) | 쿠메스트롤을 포함하는 콩 추출물을 유효성분으로 포함하는 갱년기 증상의 예방 및 치료용 조성물 | |
WO2015002393A1 (ko) | 감귤 미성숙과 추출물, 또는 시네프린 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 피부질환 치료 또는 예방용 조성물 | |
WO2017155233A1 (ko) | 염증성 질환의 예방 또는 치료용 펩타이드 및 이의 용도 | |
WO2018174453A1 (ko) | 엉겅퀴 추출물을 유효성분으로 포함하는 멜라닌 생성 촉진용 조성물 | |
WO2018169169A1 (en) | A composition for preventing or treating pruritus | |
WO2017014502A1 (ko) | 해당화 꽃 추출물을 유효성분으로 포함하는 il-6 매개성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
WO2020040432A1 (ko) | 인삼열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
WO2024071736A1 (ko) | 스트렙토코커스 피오게네스의 사균체 또는 spea 단백질을 포함하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
WO2021080129A1 (ko) | 하이드란제놀 또는 필로둘신을 유효성분으로 하는 피부장벽 강화 및 아토피 피부염 개선용 조성물 | |
WO2024019495A1 (ko) | Icp-ni를 포함하는 아토피 피부염 치료 또는 예방용 약학적 조성물 | |
WO2019156465A1 (ko) | 척수 손상의 예방 및 치료용 조성물 | |
WO2022131820A1 (ko) | 아토피 피부염 예방 또는 치료용 항염증 펩타이드 | |
WO2019031655A1 (ko) | 티몰을 유효성분으로 함유하는 피부 주름 또는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 | |
WO2014051296A1 (ko) | 청미래덩굴의 뿌리줄기인 토복령 추출물을 함유하는 알러지성 질환을 위한 약학조성물, 화장료 조성물 및 기능성 식품조성물 | |
WO2023090781A1 (ko) | 이소클로로겐산 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 피부 로사시아 예방 및 개선용 조성물 | |
WO2023055056A1 (ko) | 탈모 방지 또는 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드와 이의 용도 | |
WO2023055060A1 (ko) | 탈모 방지 또는 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드와 이의 용도 | |
WO2023055055A1 (ko) | 탈모 방지 또는 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드와 이의 용도 | |
WO2023055053A1 (ko) | 탈모 방지 또는 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드와 이의 용도 | |
WO2023055051A1 (ko) | 탈모 방지 또는 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드와 이의 용도 | |
WO2023055054A1 (ko) | 탈모 방지 또는 발모 촉진 활성을 갖는 펩타이드와 이의 용도 | |
WO2021261870A1 (ko) | 6'-하이드록시 저스티시딘-b(6'-hydroxy justicidin b)를 포함하는 알레르기성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
WO2023140406A1 (ko) | 베타-시토스테롤을 포함하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
WO2023140407A1 (ko) | 쿠메스트롤을 포함하는 근감소증 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 23843341 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |