KR20170002443A - 커큐민 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

근육 수행능력, 지구력 수용성 및 피로에 대한 내성의 개선을 필요로 하는 대상체에게 우효량으로 투여되는 경우 근육 수행능력, 지구력 수용성 및 피로에 대한 내성을 증진시키기 위한 본원의 커큐민 조성물이 기술되어 있다. 당해 조성물은 커큐민 및 친수성 담체와 같은 적어도 하나의 약제학적으로 및/또는 영양학적으로 허용되는 부형제로 구성되어 있으며 향상된 생이용능을 나타낸다. 보다 특히, 운동 시간, 수행능력 및 수용력을 증가시키고 근육 통증, 피로 및 손상을 예방하기 위한 방법 및 커큐민 조성물의 용도가 기술되어 있고 포함된다. 상기 조성물은 미토콘드리아 기능을 조절하고, 미토콘드리아 질량 및 산소 소비를 증가시킴으로써 미토콘드리아 유산소 수용능을 증가시킴에 의해 미토콘드리아 생물생성을 향상시킨다. 상기 조성물은 염증성 사이토킨 및 염증성 마커를 감소시킴으로써, 산화성 근육 스트레스를 감소시킨다. 커큐민 조성물은 약제학적 및/또는 영양학적 목적을 위한 소비에 안전하며 통상의 장치를 사용한 경제적인 방법으로 제조되어 근육 및 운동 수행 능력을 향상시키는데 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

커큐민 조성물 및 이의 용도{Curcumin Compositions and Uses thereof}
본원의 커큐민 조성물은 정상의 육체적 및/또는 스포츠 활동을 위한 수행 능력 및 지구력을 증진시키고 이들 활동으로부터 생성되는 신체 시스템에서의 스트레스를 감소시키는 것으로 기술되어 있다. 당해 조성물은 커큐민을 단독으로 또는 적어도 하나 이상의 부형제와 함께 구성됨으로써 흡수가 향성된 수용성 커큐민 조성물을 형성한다. 보다 특히, 운동 시간, 지구력 운동능력 및 수용력을 증가시키고, 근육 통증 및 운동으로 유발된 손상을 예방하기 위한 커큐민 조성물의 용도를 포함한다. 본원의 커큐민 조성물 및 치료 방법은 미토콘드리아 기능을 조절하고, 미토콘드리아 질량 및 산소 소비를 증가시킴으로써 미토콘드리아 유산소 능력을 증가시키고 근육의 산화 능력을 향상시킴에 의해 지구력 운동능력을 향상시킨다. 커큐민을 함유하는 본원의 조성물은 미토콘드리아 에너지 생산을 증가시킴으로써, 흡수가 보다 우수하고 운동 피로에 대한 내성을 개선시킬 수 있다.
운동은 신체내 산소의 이용을 증가시키므로, 반응성 산소 종의 생산을 향상시키고 골격근 및 혈액 속의 효소적 및 비-효소적인 항산화 방어 시스템 둘 다를 손상시킨다. 다른 한편, 아데노신 모노포스페이트-활성화된 단백질 키나제(AMPK)(Russel AP et al., 2014), 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체-γ 공활성화인자 lα(PGC-lα)(Fernandez-Gonzalo et al, 2013), 핵 호흡 인자 1(NRF1), 미토콘드리아 전사 인자 A(TFAM)(Norrbom et al., 2004; Pilegaard et al., 2000), 및 시르투인(Suwa and co, 2013; Villanova et al, 2013)은 운동-유도된 적응적 반응(exercise-induced adaptive response)에서 중요한 역활을 할 수 있는 것으로 제안되었다.
사일런트 접합형 정보 조절 2 동족체 1(silent mating type information regulation 2 homolog 1: SIRTl)인 시르투인 1은 PGC-lα, 포크헤드 박스 단백질(forkhead box protein) O1(FOXOl), 및 p53과 같은 주요 전사 인자의 활성을 조절하는 중요한 대사 조절인자이며, 이는 트레이닝 반응(training response)에서 중요한 역활을 한다. 따라서, SIRTl의 활성인자는 유산소 운동능력을 향상시키는 잠재적으로 유리한 효과를 갖는다. 커큐민은 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 감마(PPAR γ) 발현 및 PPAR γ-퍼옥시좀 증식인자 반응 성분(PPRE) 결합 활성을 상향 조절한다는 점에서 잠재적인 PPAR γ 효능제였다(Liu et al, 2013; Jacob et al., 2007). 커큐민은 에너지 항상성에 관여하는 분자를 조절할 수 있다. SIRTl은 히스톤 및 전사 인자를 포함하는 비-히스톤 단백질을 탈아세틸화시킴으로써 물질대사, 스트레스 내성, 세포 생존, 세포 노쇠기(cellular senescence)/노화, 염증-면역 기능, 내피 기능, 및 생리기능 주기(circadian rhythms)를 조절하는 것으로 알려져 있다. 커큐민은 활성화된 B 세포(NF-κΒ) 및 미토겐 활성화된 단백질 키나제(MAPK)-의존성 시그날링 경로의 핵 인자 카파 경쇄 인핸서(nuclear factor kappa light chain enhancer)와 같은, 상이한 경로를 조절함을 통해 산화방지제 및 소염제 특성을 갖는다(Chung et al., 2010; Sharma et al., 2009).
최근 연구들은, 산화방지제 보충이 생체내 연구(in-vivo study)에서 격렬한 운동 유도된 산화적 손상을 예방함을 나타내었다. 많은 연구들은, 산화방지제 영양 보충물이 사람 대상체 및 랫트에서 격렬한 운동-유도된 산화적 손상을 예방함은 나타내어 왔다(Heunks, L.M et al, Xanthine oxidase is involved in exercise induced oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Physiol., 1999; 277, R1697-R1704; Khanna, S., Atalay, M., Laaksonen, D.E., Gul, M., Roy, S., & Sen, C.K. (1999). Alpha-lipoic acid supplementation: Tissue glutathione homeostasis at rest and after exercise. Journal of Applied Physiology, 86, 1191-1196.
Atalay, M., Laaksonen, D.E., Khanna, S., Kaliste-Korhonen, E., Hanninen, O., and Sen, C.K. (2000) Vitamin E regulates changes in tissue antioxidants induced by fish oil and acute exercise. Medicine and Science in Sports and Exercise 32, 601-607; Mastaloudis A, et al. Endurance exercise results in DNA damage as detected by the comet assay. Free Radic Biol Med. 2004).
울금(Curcuma longa L.)으로부터 분리되어 향신료에 존재하는 폴리페놀 화합물인, 커큐민(l,7-비스(4-하이드록시 3-메톡시 페닐)-l,6-헵타디엔-3,5-디온)은 소염 및 기타 치료 목적을 위해 인도 의약에서 장기간의 사용된 역사를 가지고 있다(Goel and Aggarwal, 2010). 이는 산화방지성, 항발암성, 간보호성, 혈전억제성, 심장보호성, 항관절염, 및 항-감염 특성을 나타내었다(Gupta et al, 2013). 커큐미노이드, 커큐민, 비스데메톡시 커큐민, 데메톡시 커큐민 및 테트라하이드로 커큐민은 추출 공정으로부터 유도된 커큐민 제형의 주요 성분이다.
다운힐 러닝(Downhill running)은 섬유 손상, 염증, 지연성 근육 통증(delayed-onset muscle soreness), 및 다양한 기능성 결손과 관련된다. 커큐민은 이의 소염 활성에 대해 연구되어 왔으며 다운힐 러닝과 관련된 손상 및 기능성 결손중의 일부를 상쇄할 수 있다. 문헌(Davis J M, et al 2007)은 마우스에서 다운힐 러닝 후 염증 및 러닝 성능의 회복에 있어서 커큐민의 효과를 시험하였다. 다운힐 러닝은 커큐민 공급에 의해 둔화된 염증성 사이토킨 및 크레아틴 키나제에 있어서의 증가와 관련되었다. 이들 결과는, 커큐민이 염증을 감소시키고 기이한 운동-유도된 근육 손상과 관련된 성능 결손 중의 일부를 상쇄할 수 있다는 가설을 지지한다.
문헌(Takahashi M et al. Int J Sports Med. 2014)에서는 사람에 있어서 운동-유도된 산화성 스트레스에 있어서 커큐민 보충의 효과를 시험하였다. 각각의 참여자는 운동 2시간 전 및 운동 직후에 90mg의 커큐민 또는 위약을 경구 투여받았다. 운동 직후 측정된 혈청 생물학적 항산화제 잠재적 농도는 운동전 값과 비교하여 단일 및 이중의 커큐민 보충 시도에서 유의적으로 증가하였다. 이들 발견은, 커큐민 보충이 혈액 항산화 능력을 증가시킴으로써 운동-유도된 산화성 스트레스를 약화시킬 수 있음을 나타낸다.
WO 2011056549는 강장제(adaptogenic agent), 소염제, 및 항산화제를 포함하는 식이 보충 조성물을 기술하고 있다. 식이 보충 조성물을 사용하는 방법은 (i) 근육 통증의 지연된 발병(DOMS)을 억제하고/하거나 감소시키고/시키거나 예방하고/하거나; (ii) 운동-유도된 근육 손상을 억제하고/하거나, 감소시키고/시키거나 예방하고/하거나 (iii) 운동-유도된 근육 손상과 관련된 유전자의 발현을 조절함을 포함한다.
WO2014204866A1은 관절 염증, 관절 통증, 관절 강직, 연골 기능저하를 조절할 수 있거나 운동능, 가동 범위, 유연성, 관절 물리적 기능, 또는 어떠한 이들의 조합을 조절할 수 있는 프레닐화된 플라보노이드, 스틸벤, 또는 이들 둘 다와 플라반 또는 커큐미노이드의 혼합물을 기술하고 있다. 화합물의 이러한 혼합물은 비-스테로이드성 소염제/진통제, 사이클로옥시게나제/리폭시게나제 COX/LOX 억제제, 글루코사민 화합물, 신경병 완화제 등과 같은 다른 관절 조절제와 함께 임의로 사용될 수 있다.
특허출원 US20140308212A1은 미소낭(microvesicle)에 의해 봉입된 커큐민과 같은 치료제를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 여기서 상기 미세소낭은 식용 식물로부터 기원한다. 이러한 조성물을 투여하는 경우 대상체에서 염증성 사이토킨의 투여량은 고려할만한 수준으로 감소한다.
US20140255511A1은 루이신, 이소루이신, 발린, 및 커큐민과 같은 적어도 하나의 항산화제를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하여, 면역화에 의해 유발된 근위축의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
요약
상기와 같은 참조문헌이 소염제로서 사용하거나 산화성 스트레스를 감소시키기 위한 커큐민 조성물에 관한 것이라고 해도, 미토콘드리아 기능을 조절하고 근육의 산화 능력을 향상시킴으로써 근변성에 대한 적절한 보호를 제공하고 운동 동안 체력 또는 지구력을 향상시키기 위한 커큐민 조성물을 투여하는 방법에 대해 교시하고 있지 않다.
본 출원의 출원인은 커큐민을 단독으로 또는 적어도 하나 이상의 부형제와 함께 포함하는 조성물을 최적화하기 위한 엄격한 실험 및 철저한 시험관내(in-vitro) 및 생체내 시험을 통해 스포츠 영양물로서 이의 평가를 수행하여 운동 시간, 지구력 능력을 증가시키고 운동 유도된 근육통 및 손상을 예방하기 위한 커큐민 조성물의 용도를 입증하였다.
본원에 기술된 커큐민을 포함하는 조성물은 운동-유도된 산화성 스트레스 및 근육 손상을 유의적으로 극복하는데 효과적일 수 있으며 이를 필요로 하는 대상체에게 투여할 수 있다. 이러한 대상체는 예를 들면, 포유동물 대상체를 포함하는 동물을 포함하며 사람 대상체에게 투여될 수 있다. 본원에 기술된 커큐민 조성물은 미토콘드리아 기능을 양호하게 조절하고 근원 세포주에서 미토콘드리아성 생물발생에 유의적으로 영향을 미치며, 과도한 운동 후 랫트에서 혈청 매개변수, 근육의 항산화 상태를 개질시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, 커큐민 조성물은 운동-훈련된 및 정주하는 랫트의 골격근에서 NF-kB, 핵 호흡 인자-2/헴 옥시게나제-1(Nrf2/HO-l) 및 SIRT1 경로를 양호하게 개질시켰다.
본원에 기술된 커큐민 조성물은 커큐민만으로 구성되고/되거나 적어도 하나의 부형제와 함께 제형화된다. 상기 조성물은 커큐민 추출물의 형태일 수 있거나 적합한 부형제를 사용하여 제형화함으로써 통상의 용량형으로 제조될 수 있다. 적어도 하나의 부형제는 친수성 담체, 지방, 항산화제, 희석제, 안정화제, 표면활성제 등 또는 이의 조합의 그룹으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 이들은 약제학적 또는 영양학적 제형에 허용가능하다. 이들 조성물은 유효한 양으로 투여되는 경우 미토콘드리아 생물발생을 유의적으로 조절하고, 근육의 산화 능력을 향상시키고, 운동 시간, 지구력 능력을 증가시키며, 운동 유도된 근육 통증 및 손상을 예방하는에 유용할 수 있다. 본원의 조성물은 또한 PPARγ 수용체를 활성화시키고, 염증성 마커를 감소시키며, 항산화 스트레스를 변경시키고 운동의 존재 및 부재하에서 심장 대사 마커를 증진시키는데 유용할 수 있다.
본원에 기술된 커큐민을 함유하는 조성물은 어떠한 또는 유의적인 부작용없이 사람에게 유용하고 안전할 수 있으며 출원을 위해 본원에 기술된 사용 방법은 피로를 감소시키면서 육체 활동, 운동 수행능 및 운동 지구력을 증진시킨다. 본원에 기술된 커큐민 조성물 및 이러한 조성물을 투여하는 방법은, 커큐민을 적어도 하나의 약제학적으로 및/또는 영양학적으로 허용되는 부형제 또는 이의 조합과 합해지는 경우, 커큐민의 생이용능이 놀랍게도 향상된다는 발견을 기반으로 하여 개발되었다. 생이용능을 향상시키는 이러한 조합은 운동 시간, 지구력 능력을 증가시키고 운동 유도된 손상을 예방하거나 제한하는데 유용하다.
도 1: 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 감마(PPARγ)에 있어서 커큐민 조성물의 효과.
도 2: 핵 인자 카파 베타(NFκB)에 있어서 커큐민 조성물의 효과.
도 3: ΙκΒ(B-세포 억제제에서 카파 경 폴리펩타이드 유전자 인핸서의 핵 인자)에 있어서 커큐민 조성물의 효과.
도 4: 근육 수축에 있어서 커큐민 조성물의 효과.
도 5: 미토콘드리아 유전자 발현에 있어서 커큐민 조성물의 효과.
도 6: 티오레독신(TRX)에 있어서 커큐민 조성물의 효과.
도 7: 시르투인에 있어서 커큐민 조성물의 효과.
도 8: 핵 인자 에리트로이드 2-관련된 인자(Nrf2)에 있어서 커큐민 조성물의 효과.
도 9: 헴 옥시게나제 1(HO-1)에 있어서 커큐민 조성물의 효과.
도 10: 글루코즈 트랜스포터 4형(GLUT4)에 있어서 커큐민 조성물의 효과.
도 11: 다양한 신체 마커에 있어서 커큐민 조성물의 효과.
상세한 설명
커큐민 [l,7-비스(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-1,6-헵타디엔-3,5-디온]은, 강력한 항산화제이고 향신료 강황에서 기원할 수 있는 소수성 폴리페놀 유도체이다. 시판되는 커큐민은 때때로 대략, 77%의 디페룰로일메탄, 17%의 데메톡시 커큐민, 및 6%의 비스데메톡시 커큐민을 함유한다. 커큐민은 울금(Curcuma Longa)의 주요 활성 성분이다. 울금(강황)은 잘 알려진 한방 의약이다. 이는 이의 다양한 생물학적 작용 및 소염, 항산화, 항증식, 항미생물, 항암 및 항혈관형성 특성을 포함하는 이의 다양한 생물학적 작용 및 약리학적 활성으로 알려져 있다.
용어 커큐민은 용어 커큐미노이드의 영역에 속하는 것으로 해석될 수 있으며, 이는 일반적으로 커큐민, 메톡시 커큐민, 데메톡시 커큐민 및 비스데메톡시 커큐민 성분을 포함할 수 있다. "커큐민"으로서 언급될 수 있는 시판되는 생성물은 커큐미노이드 부류에 속하는 다른 성분들과 함께, 이들 3개의 성분들을 가질 수 있다.
디아릴헵타노이드는 커큐미노이드(예를 들면, 커큐민)이 속한 화합물의 부류로 고려되는 것은 또한 인식되어 있다. 생강으로부터 수득될 수 있는 것들과 같은, 다른 유사한 디아릴헵타노이드는 커큐노이드(예를 들면, 커큐민)과 유사한 특성을 지닐 수 있다. 커큐미노이드(예를 들면, 커큐민)이 본원에 상세히 기술되어 있지만, 다른 디아릴헵타노이드가 유사하거나 동일한 생물학적 특성 및 효과를 가질 수 있으며 본원에 기술된 바와 같은 이러한 조성물에 포함되어 본원에 기술된 바와 같은 치료 방법에 사용될 수 있음은 명백할 것이다.
커큐민의 유리한 효과는 잘 알려져 있다. 그러나, 경구형으로 전달되는 경우 커큐민의 생이용능과 관련된 많은 문제점들이 존재한다. 섭취된 커큐민의 대부분은 대사되지 않은채로 대변을 통해 배출되며 흡수된 소량이 다른 대사산물로 전환되어 배출된다. 커큐민은 위장관에 용이하게 침투하지 못하며 간 및 다른 장 효소에 적용된다. 이들 효소들로 인해, 체내의 커큐민은 신속하게 대사됨으로써 체내에서 이의 생이용능이 감소된다. 혈류로 도입되는 소량의 커큐민은 간 및 신장에 의해 신속하게 대사된다. 따라서, 커큐민이 고 친지성(및 따라서 혈액 뇌 관문을 매우 용이하게 통과한다)이라고 해도, 단지 극소량의 경구 투여된 커큐민만이 혈청 및 뇌 조직에서 검출된다.
시토크롬 P450은 헤테로사이클릭 아민과 같은 독성 화학물질을 대사하여 발암을 유도하는 DNA 부가물을 유도하는데 요구되는 제I 상 대사 동종효소이다. 커큐민은 체내에 섭취되는 경우 위장관으로 도입되어 시토크롬 P450을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 피페린과 함께 사용되는 경우 커큐민의 생이용능을 증가시키는 것을 수행한 연구가 있어 왔다. 피페린은 시토크롬 P450을 억제함으로써 체내에서 커큐민의 물질대사를 예방하는 생물증진제(bioenhancer)이다. 본원에 기술된 조성물은 어떠한 추가의 생물증진제의 부재하에서도 생이용능을 향상시키는 것으로 여겨진다.
본원에 기술된 커큐민 조성물은 커큐민 단독으로 또는 적어도 하나 이상의 약제학적으로 및/또는 영양학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하여 커큐민의 수용해도 및 흡수를 증가시킨다. 보다 바람직하게는, 커큐민 조성물은 친수성 담체, 셀루로즈성 중합체, 가용화제, 안정화제, 유화제, 지방, 희석제, 결합제, 항산화제 등 또는 이의 조합의 그룹으로부터 선택되나 이에 한정되지 않는 부형제를 사용하여 제형화된다. 커큐민이 친수성 담체와 같은 적어도 하나의 약제학적으로 또는 영양학적으로 허용되는 부형제와 함께 조합되고 다른 부형제를 가함으로써 커큐민의 고체 분산액으로서 제형화되는 경우, 이러한 최적화된 커큐민 제형의 생이용능은 향상된다.
본원에 기술된 것으로서, 커큐민 조성물은 또한 커큐민 및 친수성 담체와 같은 적어도 하나의 부형제로 구성되며, 이는 분무 건조된 자유로이 유동하는 가용성 과립으로 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 운동 시간, 지구력 수행 능력을 증가시키고/시키거나 운동 유도된 손상을 예방 또는 제한하기에 적합한 향상된 생이용능을 갖는 커큐민 조성물의 제조 방법은: (i) 커큐민, 친수성 담체와 같은 적어도 하나의 부형제를 용해시키고 지방 및 항산화제와 같은 다른 부형제를 용매 속에 첨가하여 균질한 덩어리를 형성시키는 단계; (ii) 수득되는 덩어리를 25℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 약 4 내지 8시간 동안 가온하여 무수 습윤 덩어리를 수득하는 단계; (iii) 증발에 의해 용매를 제거하여 무수 덩어리를 형성시키는 단계; 및 (iv) 무수 덩어리를 분쇄시켜 미세 분말을 형성시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 커큐민의 가용성 과립을 제조하는 방법이 기술되어 있으며, 여기서 커큐민은 적합한 유기 용매 속에서 적어도 하나 이상의 약제학적 또는 영양학적 부형제와 함께 고체 친수성 담체 속에 분산되며, 이는 사람 소비에 안전하며 분무 건조되어 생성물을 생성한다. 당해 생성물은 또한 울트라졸 무수 영양물 시스템(Ultrasol dry nutrient system)으로 불린다. 이들 과립은 투여에 편리한 방식 중 하나로서 사셰(sachet) 속에 충전될 수 있거나 교반으로 및 이어서 분쇄에 의해 적합한 오일 매질 속에 현탁되어 균일한 현탁액을 생성한다.
하나 이상의 구현예로서, 단계 (i)에서 사용된 커큐민은 약 85 내지 96% 범위의 검정과 함께 시판될 수 있다. 이는 또한 커큐민이 풍부한 강황의 추출물일 수 있다. 첨가된 커큐민의 양은 1 내지 55% 커큐민의 검정으로 수용성 커큐민을 생산하기에 충분할 수 있다. 이들 퍼센트는 총 커큐미노이드(예를 들면, 강황 속에 존재하는 화학적 구성물)를 말한다. 커큐민은 강황 속에 존재하며 주요 성분으로 존재하는 주요 커큐미노이드 중 하나인 것으로 인식될 것이며, 데메톡시 커큐민 및 비스데메톡시 커큐민과 같은 다른 커큐미노이드가 강황 속에 커큐민과 함께 보다 적은 양으로 존재한다고 해도, 커큐미노이드 대신에 일반적으로 커큐민에 대해 참조된 것이며, 본원에 기술된 커큐민 조성물의 퍼센트 및 일부 속에 포함된다.
하나의 추가의 구현예에서, 커큐민 조성물의 제조에 사용된 고체 친수성 담체는 셀룰로즈 유도체, 폴리아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 포비돈, 전분 및 전분 유도체, 검, 설탕 등과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 그룹으로부터 선택된다.
하나의 중요한 구현예에 따라서, 단계 (i)에 사용된 친수성 담체는 가용성 전분, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 200-20000, 글리세롤, 소리비톨, 만니톨, 글루코즈, 슈가, 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 첨가된 친수성 담체의 양은 10 내지 90%의 범위일 수 있다. 상기 퍼센트는 총 조성물의 중량과 관련하여 친수성 담체의 중량 퍼센트, 즉 중량 퍼센트당 중량을 말한다.
하나의 구현예로서 단계 (i)에서 사용된 지방은 우유 지방, 중쇄 트리글리세라이드, 장쇄 트리글리세라이드, 수소화된 야채 오일, 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 사용된 지방의 양은 1 내지 25%의 범위일 수 있다. 상기 퍼센트는 총 조성물의 중량과 관련하여 지방의 중량 퍼센트, 즉 중량 퍼센트당 중량을 말한다.
하나의 추가의 구현예로서, 상기 조성물에 사용된 적어도 하나 이상의 부형제는 희석제, 결합제, 표면활성제, 가용화제, 항산화제, 용매 등 또는 이의 조합으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 단계 (i)에서 사용된 항산화제는 천연 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 로즈마리 추출물, 에피갈로카테친 갈레이트, 카테친, 아스코르브산, 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 사용된 항산화제의 양은 1 내지 10%의 범위일 수 있다. 상기 퍼센트는 총 조성물의 중량과 관련하여 항산화제의 중량 퍼센트, 즉 중량 퍼센트당 중량을 말한다.
단계 (i)에서 용해를 위해 사용된 용매는 이소프로필 알코올, 아세톤, 메탄올, 알코올, 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 균질한 덩어리를 수득하기 위해 유지된 온도는 주위 온도 내지 70℃; 바람직하게는 25℃ 내지 60℃의 범위일 수 있다.
단계(ii)에서 용매의 제거는 진공 증류 또는 증발 기술로, 또는 분무 건조 기술에 의해 수행할 수 있다. 수득되는 무수 덩어리는 예를 들면, 모르타르(mortar) 및 막자(pestle), 믹서-그라인더(mixer-grinder), 다중-분쇄기, 볼 분쇄기, 제트 분쇄기 등을 사용함으로써 분쇄된다.
조성물은 커큐민, 친수성 담체, 지방 및 항산화제와 같은 적어도 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 커큐민과 함께 항산화제는 시토크롬 P450을 억제할 수 있다. 한편, 조성물에서 지방 코팅의 존재는 간 미생물 또는 장 효소에 의한 공격으로부터 조성물을 예방할 수 있는데, 이는 이들 효소가 수성 화합물만을 공격하기 때문이다. 따라서, 항산화제 및 지방은 커큐민의 생이용능을 향상시킬 수 있다.
본 출원의 출원인은 근육 세포 및 운동 유도된/정주 설치류에서 커큐민 조성물을 평가하여 운동 패턴 및 지구력 수행 능력을 평가하였으며, 이는 선행 기술의 어디에서도 보고되어 있지 않다. 미토콘드리아 생물 발생 및 물리적 활성 및/또는 운동 사이의 상호-관계는 잘 알려져 있다.
본원에 기재된 커큐민 조성물은, 근육 수행 능력, 지구력 활성을 향상시키고, 운동 시간을 증가시키며 피로 및 근육 손상을 감소시키기 위하여, 유효량으로, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여할 수 있다.
용어 대상체는 "동물, 운동 선수, 비-운동 선수, 정상의 육체적 활동, 운동 및/또는 이의 조합을 수행하는 사람의 그룹으로부터 선택되지만, 이에 한정되지 않는 포유동물과 같은 이러한 증진을 추구하는 대상체"에 관한 것일 수 있다. 상기 조성물은 예를 들면, 0.002mg 내지 20gm/kg의 대상체의 체중과 같은 필요한 유효량 당 활동일에, 또는 장기간의 시간 동안, 또는 1주 지속 동안과 같이 투여될 수 있다. 상기 언급된 또는 이보다 적거나 많은 용량에서 투여 기간은 고려하에 대상체에서 상태의 증진의 필요성에 의존할 것이다.
미토콘드리아는 세포에서 주요 에너지원을 나타내며 영양소를 세포 호흡을 통해 에너지로 전환시킨다. 미토콘드리아의 기능 및 성분은 육체적 훈련, 유산소 및/또는 무산소 운동을 증가시키고 육체적 불활성을 감소시킨다.
무산소 운동이 주로 강도와 관련되지만, 유산소 운동은 지구력에 촛점을 맞추고 있다. 이들 둘 다는 중요한 운동 유형이며 둘 다는 미토콘드리아에 있어서의 증가를 자극한다. 그러나, 유산소 운도은 보다 큰 집중도를 이끈다. 산소 소비율에 있어서의 변경은 미토콘드리아 기능장애의 유용한 지시인자로서 작용할 수 있다. 산소 소비를 측정함으로써, 전자 수송 쇄(산화성 포스포릴화 및 세포 물질대사의 주요 성분)의 기능화의 직접적이고 특이적인 평가를 수득할 수 있다. 미토콘드리아 풍부성(질량)은 또한 미토콘드리아 생물생성의 지표로서 사용될 수 있다.
지구력 훈련 동안, 다양한 적합한 변화가 수개의 조직에서 발생한다. 골격근에서, 지방산 이용이 향상되며 미토콘드리아 성분 및 활성이 증가된다. 전사 공활성화인자 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체, 감마 공활성인자 1α(PGC-1α)는 미토콘드리아 생물생성 및 기능의 조절에 있어서 중요한 역활을 한다. 운동하는 동안에, 증가된 에너지 요구는 PGC-1α 발현을 유도시켜 세포 에너지 요구도에 답한다. 운동하는 동안에, PGC-lα는 골격근에서 미토콘드리아 생물 생성 및 호흡률 및 또한 에너지 생산을 위한 기질의 흡수 및 이용을 조직적으로 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 커큐민 조성물 및 조성물의 투여하는 치료 방법은 과도한 운동 후 및/또는 운동 없이 랫트에서 혈청 대사 및 염증성 매개변수 및 항산화 상태 및 근육의 염증성 마커를 유의적으로 변경시킬 수 있다.
근육 단백질 및 운동 지구력 수행 능력에 있어서 커큐민 조성물의 유의적인 효과는 이의 증가된 용해도 및 향상된 생이용능에 기인한다. 예를 들면, 용해도는 고도로 정제된 분말[예를 들면, 95% 커쿠미노이드와 함께]을 수용성 담체(예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈)을 지방 및 항산화제와 같은 다른 부형제와 함께 분산시킴으로써 향상시켰다. 예를 들어, 토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트와 같은 안정화제는 커큐민의 분해를 방지하기 위해 사용되었다.
본원에 기술된 커큐민 조성물은 향상된 생이용능을 나타내며 당해 조성물은 분말, 과립, 펠렛, 비들렛(beadlet), 캐플렛(caplet), 정제, 캅셀제, 연질 겔 캡슐제, 액제, 유제, 현탁제, 오일 현탁제, 분산제 등과 같은 투여량으로부터 선택되나, 이에 한정되지 않는, 경구 투여가능한 고체, 반고체, 액체 형태로 이용가능하다.
본원에 기술된 커큐민 조성물은, 분화되지 않은 근아세포에서 스포츠 영양 생물마커에 있어서 이들의 효과에 대해 평가되어 미토콘드리아 산소 소비, 미토콘드리아 질량, 및 PGC-1α 발현 및 전체적인 미토콘드리아 생물생성에 있어서 이들의 효과가 연구된다.
본원에 기술된 커큐민 조성물 및 이를 사용하는 방법은 또한 과도한 운동-유도된 산화성 스트레스를 유의적으로 극복하는데 있어서의 효능에 대해 평가되었다. 상기 조성물은 과도한 운동 후 및/또는 운동 없이 랫트에서 혈청 대사 및 염증성 매개변수 및 항산화 상태 및 염증성 마커에 있어서 이들의 효과에 대해 점검되었다. 또한, 커큐민 조성물의 효과는 운동으로 훈련된 및 정주 랫트의 골격근에서 NF-κB, 핵 호흡 인자-2/헴 옥시게나제-1 (Nrf2/HO-l) 및 SIRTl 경로에 대해 평가되었다.
하기 제공된 실시예는 커큐민의 수용성 조성물 및 이의 용도를 예증하기 위해 제공된다. 상기 조성물 및 방법은 예증적인 구현예의 측면에서 기술되었지만, 특정의 변형 및 등가물은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이며 본원의 조성물 및 방법의 영역내에 포함되는 것으로 의도된다. 이의 세부사항 및 장점은 비-제한적인 예시적 실례와 관련하여 하기에서 보다 상세히 설명된다.
실시예
A. 커큐민 조성물의 제조
실시예 1
18g의 커큐민(95%), 0.75g의 아스코르빌 팔미테이트, 0.55g의 EGCG(에피갈로카테친 갈레이트)를 함유하는 1.1g의 녹차 추출물, 0.8G의 천연 토코페롤, 10g의 HPMC(하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈), 265g의 폴리비닐 피롤리돈(K 30) 및 30g의 중쇄 트리글리세라이드를 600g의 이소프로필 알코올 속에 현탁시켜 균질한 덩어리를 수득하였다. 수득되는 균질한 덩어리를 이후에 70℃로 가열하여 무수 습윤 덩어리를 수득한 후 이를 이소프로필 알코올을 제거하기 위한 600mmHg의 감소된 압력 하에 증발시켜 무수 덩어리를 수득하였다. 이후에, 건조된 덩어리를 믹서-분쇄기 속에서 분쇄시켜 5.8%의 커큐민을 함유하는 미세한 황색 수용성 분말을 형성시켰다.
실시예 2
72g의 커큐민(95%), 8g의 천연 토코페롤, 6g의 아스코르빌 팔미테이트, 18g의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 15g의 수소화된 대두 오일, 및 200g의 만니톨을 500g의 에틸 알코올 속에 현탁시켜 혼합물을 수득하였다. 이후에, 혼합물을 균질화시키고 60℃로 가열하여 균질화된 덩어리를 수득하였다. 당해 균질화된 덩어리를 에틸 알코올을 제거하기 위해 진공하에 증발시켜 317g의 무수 덩어리를 수득하였다. 이후에, 수득되는 무수 덩어리를 모르타르(mortar) 속에서 막자로 분쇄하여 20.1% 커큐민이 들어있는 황색 분말을 수득하였다.
실시예 3
275g의 커큐민(95%), 50% EGCG를 함유하는 5g의 녹차 추출물, 10g의 아스코르빌 팔미테이트, 30g의 중쇄 트리글리세라이드, 20g의 수소화된 대두 오일, 및 175g의 폴리비닐 피롤리돈을 500g의 에틸 알코올 속에 현탁시켰다. 혼합물을 균질화하고 60℃에서 가열하였다. 이후에, 수득되는 혼합물을 진공하에 증발시켜 에틸 알코올을 제거하고 520g의 건조된 덩어리를 수득한다. 이후에, 수득되는 건조된 덩어리를 모르타르 속에서 막자로 분쇄하여 51.3% 커큐민이 들어있는 황색 분말을 수득하였다.
실시예 4
274g의 커큐민(95%), 50% EGCG를 함유하는 5.1g의 녹차 추출물, 10.6g의 아스코르빌 팔미테이트, 31g의 중쇄 트리글리세라이드, 20g의 수소화된 대두 오일, 및 175g의 폴리에틸렌 글리콜 6000을 500g의 에틸 알코올 속에 현탁시켰다. 혼합물을 균질화하고 55℃에서 가열하여 균질화된 덩어리를 수득하였다. 수득되는 혼합물을 진공하에 아세톤의 증발에 적용시켜 523g의 건조된 덩어리를 수득하였다. 이후에, 덩어리를 모르타르 속에서 막자로 분쇄하여 50.6% 커큐민이 들어있는 황색 분말을 수득하였다.
B. 커큐민 조성물의 평가
운동 시간, 지구력 수행 능력을 증가시킬 수 있고 운동 유도된 손상을 예방하고/하거나 감소시킬 수 있는 커큐민 조성물을 다음의 시험에 적용시켜 이의 효능을 입증한다.
실시예 5: C2C12 세포에서 스포츠 영양물 생물마커에 대한 시험관내 스크리닝
C2C12 세포(ATCC® CRL-1772)를 분화되지 않은 근아세포로서 24- 또는 96-웰 배양물 속에 씨딩(seeding)하고 10% 열-불활성화된 태아 소 혈청(FBS)이 보충된 ATCC-제형화된 둘베코 개질된 이글스 배지(Dulbecco's Modified Eagle's Medium: DMEM) 속에 100% 합치(confluency)로 성장시켰다. 합치에 이르면, 세포를 근아세포로부터 성숙한 근육 세포와 유사한 특징을 나타내는, 다중핵화되고, 융합된 근관으로 분화하도록 유도하였다. 분화 배지는 2% 열-불활성화된 말 혈청이 보충된 ATCC-제형화된 DMEM으로 이루어지며 분화 과정 동안 매일 변화시킨다. 세포 배양 조건은 37℃에서 5% C02/95% 공기의 가습된 대기 속에서 유지시켰다. 분화 5일 후, 세포를 일련의 시험 도입물 및 대조군의 존재 또는 부재하에 항온처리하였다. 시험 도입물 투여량의 범위를 평가하였다. 선택 시험 도입물의 효과를 다음의 검정을 사용하여 평가하였다:
a. 세포 생존능 측정
지구력/체력 관련된 검정을 위한 적절한 시험 도입물 투여량을 측정하기 위하여, 분화된 C2C12 근관을 시험 도입물 농도의 범위로 처리하였다. 세포 생존능을 시험 도입물의 시험관내 세포독성의 일반적인 측정법인, MTT(3-(4, 5-데스에티티아졸-2-일)-2,5-디페닐-테트라졸륨 브로마이드) 검정으로 평가하였다. 생 세포에 의한 MTT 시약(황색)의 포르마잔(자색)으로의 전환은 미토콘드리아 활성의 지표를 제공하며, 이는 세포 생존능과 직접적으로 관련된다. C2C12 세포를 96-웰 배양 플레이트 속에 2 x 104개의 세포/mL의 밀도로 씨딩하여 분화를 유도하였다. 선택된 시험 도입물 농도 범위로 예비-처리한지 24시간 후, 사용된 배지를 제거하고, MTT 표지 시약(포스페이트 완충된 염수 속에서 5mg/mL)으로 교체하고 4시간 동안 항온처리하였다. 완전한 세포 속에서 형성된 자색 포르마잔 결정을 이후에 MTT 가용화 용액(0.01M HCl중 10% SDS)으로 밤새 용해시켰다. 포르마잔 결정의 가용화 후, 흡광도를 미세플레이트 판독기를 사용하여 570nm에서 측정하였다. 이러한 세포독성 시험으로부터 수득된 데이타는 추가의 시험을 위한 시험 도입물의 용량 범위 최적화를 허용하였다.
b. 미토콘드리아 산소 소비:
분화된 C2C12 세포에서 세포외 산소 소비는 포르피린-계의, 수용성인, 산소 민감성 프로브(MitoXpress®-Xtra-HS, Luxcel Biosciences)의 인광을 평가하여 측정하였다. 프로브 형광성은 분자 산소(02)로 퀀칭(quenching)시켜, 보다 낮은 프로브 시그날(probe signal)을 수득한다. 세포 호흡은 02의 농도를 감소시키므로, 프로브 시그날이 증가한다. 이러한 증가율은 세포 산소 소비율과 관련되어 있다. C2C12 세포를 96-웰 배양 플레이트 속에 2 x 104개 세포/mL의 밀도로 씨딩하여, 분화를 유도하고, 미토X프레스프로브(MitoXpressprobe)(1μΜ)와 함께, 커큐민 조성물(lOμg/ml)의 존재 또는 부재하에 항온처리하였다. 고 민감성 광 오일을 가하여(100μL/웰) 주위 02로부터의 방해를 최소화시켜 검정 민감성을 증가시켰다. 프로브 형광성을 형광성 플레이트 판독기를 사용하여 측정(여기 380nm, 방출 645nm)하였다.
c. 미토콘드리아 덩어리:
미토콘드리아 덩어리에서 커큐민 조성물(lOμg/ml)을 사용항 처리의 효과를 분화된 C2C12 세포에서 형광성 강도에 있어서의 변화를 측정함으로써 평가하였다. 이들의 에너지 상태와 상관없이, 모든 미토콘드리아에서 노닐아크리딘 오렌지(NAO) 프로브는 카디올리핀에 결합하여, 미토콘드리아 덩어리의 척도 및 미토콘드리아 생물 생성의 지표를 제공한다. C2C12 세포를 96-웰 배양 플레이트 속에 2 x 104개의 세포/mL의 밀도에서 씨딩하여, 분화를 유도하고, 선택된 시험 도입물 및 대조군의 존재 또는 부재하에 예비-처리하였다. 처리 후, 배지를 NAO 프로브(100ng/mL)로 대체하고 30분 동안 37℃에서 5% C02/95% 공기의 습윤 대기 속에서 항온처리하였다. 프로브 형광성을 형광성 플레이트 판독기를 사용하여 측정(여기 380nm, 방출 645nm)하였다. 다음, 처리되지 않은 대조군에 대한 형광성 강도가 계산된다. 프로브 형광성을 세포의 단백질 함량에 대해 표준화하기 위하여, 총 단백질 함량(μg 단위)을 표준물로서 소 혈청 알부민을 사용하여 바이신코닌산(BCA)으로 평가하였다.
d. PGC-1α 발현
분화된 C2C12 세포에서 PGClα 합성에 있어서 커큐민을 사용한 처리의 효과를 평가하기 위하여, 마우스 PGClα 효소-결합된 면역흡착성 검정(ELISA) 키트(My BioSource)를 이용하였다. 당해 키트는 항체 특이적인 피복된 96-웰 플레이트를 사용함으로써 세포 배양 상층액 속에서 마우스 PGC1α 농도의 정량적 평가를 제공한다. 표준물 및 샘플을 피복된 플레이트 및 고정화된 항체에 결합된 샘플 속에 존재하는 어떠한 PGClα에 가하였다. 어떠한 결합되지 않은 항체도 제거한 후, PGClα에 대해 특이적인 바이오틴-접합된 항체를 웰에 가하였다. 이후에, 서양고추냉이 퍼옥시다제(HRP)-접합된 스트렙타비딘을 웰에 가하였다. 당해 웰을 다시 세척한 후, 비색 기질 용액을 첨가하였다. 색은 결합된 PGClα의 양에 비례하여 발색되었다. 이후에, 색상 강도를 미세플레이트 판독기를 사용하여 흡광도 450nm에서 판독하였다. 블랭크-교정된(blank-corrected) 알려지지 않은 샘플 단백질 농도를 이후에 공지된 표준 곡선으로부터 외삽(extrapolating)하였다.
실시예 6: 설치류에서 커큐민 조성물의 생체내 평가
38마리의 수컷 위스타 랫트(연령: 8주, 체중: 180 ± 20g)를 조절된 환경 속에 12:12-시간(h)의 명-암 주기로 22℃에서 가두고 랫트 사료 및 물을 자유로이 제공하였다. 모든 실험은 실험 동물의 보호 및 사용을 위한 국립 보건원 가이드라인(National Institutes of Health's Guidelines for the Care and Use of Laboratory Animals) 하에 수행되었으며 수의학 방제 기관의 윤리 위원회(Ethics Committee of the Veterinary Control Institute)에 의해 승인되었다. 동물을 다음의 4개 그룹으로 무작위로 나누었다: (i) 대조군[운동 안함] (C); (ii) 대조군 식이 + 커큐민 처리[운동 안함]; (iii) 대조군 식이 + 육체적 운동; 및 (iv) 대조군 식이 + 육체적 운동 및 커큐민 처리(ES).
커큐민 100mg/kg(대략 20mg의 커큐미노이드 함유)을 함유하는 조성물을 6주 동안 1일당 경구 보충물로서 매일 투여하였다.
대략 20mg의 커큐미노이드를 함유하는, 커큐민을 함유하는 lOOmg/kg 용량의 수용성 조성물은 본원에 기술된 일반적인 조성물 및 본원에 기술된 치료 방법에서 투여될 수 있는 조성물에 대한 투여량의 유일한 하나의 예이다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 투여량이 1OOmg/kg인 경우, 나머지 80mg은 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈과 같은, 약 65 내지 70mg의 하나 이상의 친수성 담체, 예를 들면, 리모넨 및/또는 아스코르빌 팔미테이트와 같은 약 4 내지 8mg의 하나 이상의 항산화제, 예를 들면, 토코페롤과 같은 약 4 내지 8mg의 하나 이상의 지방을 포함할 수 있다. 이들 관련 양 및 예는, 다른 적합한 양이 1OOmg/kg의 투여량 또는 다른 투여량내에서 사용될 수 있으므로 제한하는 것을 의미하지 않으며, 다른 예는 친수성 담체, 항산화제, 및 지방에 사용될 수 있으며 다른 성분들을 함유할 수 있으므로 제한하는 것을 의미하지 않는다.
용어 커큐민은 용어 커큐미노이드의 영역내에 속하는 것으로 해석될 수 있음을 인식하여야 하며, 이는 일반적으로 성분 커큐민, 메톡시 커큐민, 데메톡시 커큐민 및 비스데메톡시 커큐민을 포함할 수 있다. "커큐민"으로서 언급될 수 있는 시판되는 생성물은 이들 성분을 가질 수 있다. 본원에 사용된 용어 커큐민 조성물은 커큐민, 메톡시 커큐민, 데메톡시 커큐민 및 비스데메톡시 커큐민을 포함하는, 모든 커큐미노이드를 포함하는 것으로 인식될 것이다.
디아릴헵타노이드는, 커큐미노이드(예를 들면, 커큐민)이 속하는 화합물의 부류인 것으로 고려됨이 또한 인식되어야 한다. 생강으로부터 수득될 수 있는 것들과 같은 다른 디아릴헵타노이드도 커큐미노이드(예를 들면, 커큐민)과 유사한 특성을 지닐 수 있다. 커큐미노이드(예를 들면, 커큐민)이 본원에 상세히 기술되어 있지만, 다른 디아릴헵타노이드가 유사하거나 동일한 특징 및 효과를 가질 수 있으며, 본원에 기술된 바와 같은 이러한 조성물 속에 포함될 수 있고 본원에 기술된 바와 같은 치료 방법에 사용될 수 있음이 인식될 것이다.
다음의 매개변수, AMP-활성화된 단백질 키나제(AMPK), 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체-γ 공활성화제 1α(PGC-lα)(유산소 수행 능력 증가), 핵 호흡 인자 1(NRF1) 미토콘드리아 전사 인자 A(TFAM) 및 시르투인을 측정하였다. 이들 매개변수는 운동-유도된 적응 반응에서 중요한 역활을 하는 것으로 제안된다.
SIRT1은 물질대사의 중요한 조절인자이다. SIRT1은 PGC-lα, FOXO1, 및 p53과 같은 주요 전사 인자의 활성을 조절한다.
예를 들면, 락테이트 데하이드로게나제(LDH), 크레아틴 키나제(CK) & 락테이트와 같은 염증성 마커가 포함될 수 있다. 커큐민은 이들 염증성 마커의 수준을 감소시킨다.
근육 말론디알데하이드(MDA), 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 글루타티온 퍼옥시다제(GPx), 및 글루타티온(GSH)과 같은 항산화제 효소의 수준을 당해 연구에서 평가한다.
커큐민은 지방산 저장 및 글루코즈 대사를 조절하는데 있어서 필수적인 PPARγ(퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 감마)를 활성화시킨다. PPARγ에 의해 활성화된 유전자는 또한 지방 세포에 의한 지질 흡수 및 지방생성을 자극한다.
결과:
1. C2C12 세포에서 시험관내 평가
a. 미토콘드리아 산소 소모:
1Oμg/ml에서 본원의 커큐민 조성물은 18%의 미토콘드리아 산소 소비를 유도하였다. 이들 결과는, 수용성 커큐민 조성물이 미토콘드리아 산소 소비에 있어서 유의적인 효과를 가짐을 제안한다(표 1). 하기 보고된 당해 결과는 실시에 1 내지 4, 및 특히 실시예 2와 관련된 발견과 일치한다.
샘플 평균 형광성 강도 SEM 대조군에 대한 평균
대조군(비 처리 세포) 29.56 0.37 99.87
커큐민 조성물 34.96 0.23 118.10
(미토콘드리아 산소 소비에 있어서 커큐민 조성물의 효과)
b. 미토콘드리아 질량:
본원에 기술된 바와 같이 커큐민 조성물은 10μg/ml에서 미토콘드리아 질량에 있어 14.41% 증가를 유도하였다.
샘플 평균 형광성 강도 SEM 대조군에 대한 평균
대조군(비처리된 세포) 13715.89 28.31 100.00
커큐민 조성물 15691.89 538.38 114.41
(미토콘드리아 질량에 있어서 커큐민 조성물의 효과)
c. PGC - 1α 발현
lOμg/ml에서 커큐민 조성물로 C2 C12 근육 세포의 처리는 PGClα의 발현을 유의적으로 증가시켰으며, 이는 미토콘드리아 생물생성에 있어서의 증가를 제안한다.
샘플 평균-PGC1α 농도(pg/ml) SEM 대조군에 대한 증가%
대조군(비-처리된 세포) 33.72 3.89 100.00
커큐민 조성물 51.87 3.42 153.8
(PGClα 발현에 있어서 커큐민 조성물의 효과)
d. PPARγ에 있어서 커뮤민 조성물의 효과
본원에 기술된 커큐민(커큐민 조성물)을 함유하는 수용성 조성물은 시험관내 모델을 나타내는 도 1의 그래프에서 나타낸 바와 같이 PPARγ를 유의적으로 활성화시킬 수 있다.
이의 효과는 예를 들면, 염증 반응, 혈관수축, 세포 이주, 콜레스테롤 유출, 발포 세포 형성, 세포 순환 및 활성화, 혈전증, 플라크 안전성(plaque stability), 및/또는 지방세포에서 지질 및 글루코즈 대사의 조절을 감소시키는데 도움을 줄 수 있다(참고: 도 1).
2. 커큐민 조성물의 생체내 평가
다음의 보고된 데이타는 상기 시험관내 시험의 결과 및 수득되는 효과를 나타낸다.
a. 랫트 모델에서 콜레스테롤 수준에 있어서 커큐민 조성물의 효과
연구는 12-주령의 수컷 위스타 랫트(Wistar Rat)(그룹당 N=8-10)에서 수행하였다. 4개의 그룹을 다음과 같이 정의하였다: (1) 운동을 하지 않는 대조군; (2) 운동하는 대조군; (3) 운동을 하지 않는 커큐민 조성물; 및 (4) 운동하는 커큐민 조성물.
용량: 약 20mg의 커큐미노이드를 함유하는 100mg/kg.
커큐민 조성물은, 운동과 함께 대상체에게 투여되는 경우 운동하지 않는 대상체와 비교하여 감소된 콜레스테롤 수준을 나타낸다.
혈액 화학 그룹 P
대조군 커큐민 조성물(운동 안함) 운동 운동+커큐민 조성물
글루코즈, mg/dL 86.71 83.29 78.00 79.14 >0.05
콜레스테롤, mg/dL 62.00a 54.86ab 61.43a 42.29b 0.001
HDL-C, mg/dL 46.71a 37.29ab 37.00b 38.14b 0.002
LDL, mg/dL 11.43a 9.29ab 11.29a 7.00b 0.0001
트리글리세라이드, mg/dL 84.14a 71.57ab 63.00b 54.57b 0.001
첨자 a, b, c, 및 d는 일반적인 첨자가 없는 동일한 라인에서의 평균이 유의적으로 상이함을 나타낸다(P < 0.05).
(콜레스테롤 수준에 있어서 커큐민 조성물의 효과)
b. 운동 시간 및 수행 능력에 있어서 커큐민 조성물의 효과
커큐민 조성물을 랫트에게 운동 활성을 진행시키면서 투여하는 경우, 커큐민 조성물은 증진된 운동 시간 및 수행 능력을 나타낸다.
세부사항 그룹
대조군 커큐민 조성물 운동 운동+커큐민 조성물
최종 중량(그램) 257.21±6.3 261.62±7.6 253.62±8.4 259.38±5.2
1일당 평균 달린 거리(미터) - - 1032±54 1068±72
과도하게 달림(분) 70.2±12.4 74.7±13.8 173.4±17.9 185.1±22.0
(운동 시간 및 수행 능력에 있어서 커큐민 조성물의 효과)
커큐민 조성물은 염증을 감소시킬 수 있으며 운동은 근섬유 손상, 염증, 지연된-근육 통증 발병(DOMS), 및 다양한 기능성 결손을 생성한다. 근육을 손상시키는 운동에 대한 이들 반응중 많은 것이 운동하는 근육, 혈장, 및 또한 뇌에서 염증성 사이토킨에 있어 큰 증가에 의해 개시되어 운동-유도된 근육 손상과 관련된 수행 능력 결손을 다룰 수 있다. 커큐민의 소염 특성의 분자 기준은 전사 인자, 성장 조절인자, 및 세포 시그날링 분자를 포함하는 수개의 표적에 있어서의 이의 효과와 연결된다. 커큐민은 각종 염증 조절인자의 활성에 직접적으로 영향을 미치는 것으로 보고되어 있다. 본 연구는 근육 손상을 감소시키고 통증 및 염증으로부터 보호하기 위한 상이한 조절 경로를 나타낸다.
c. 염증성 마커에 있어서 커큐민 조성물의 효과
운동하는 랫트에 대한 커큐민 조성물의 투여는 감소된 염증성 반응 마커를 나타낸다.
그룹
혈액 화학 대조군(운동 안함) 커큐민 조성물(운동 안함) 운동 운동+커큐민 조성물 P
LDH, IU/L 7,353.14 7,497.14 7,210.14 6,908.14 >0.05
CK, U/L 15,843.43 16,277.86 17,198.00 16,549.57 >0.05
락테이트, mg/dL 8.60a 7.59a 5.97b 4.59c 0.0001
첨자 a, b, c 및 d는 일반적인 첨자가 없는 동일한 라인에서의 평균이 유의적으로 상이함(P < 0.05)을 나타낸다. IU/L은 리터당 국제 단위이고, U/L은 리터당 단위이다.
(염증성 마커에 있어서 커큐민 조성물의 효과)
운동은 근육의 상태 및 육체적 부하에 대한 이의 생화학적 적응을 나타낼 수 있는 혈청 효소 활성을 상승시킨다. 운동 직후의 락테이트 수준은 수분 후에 느껴진 근육 통증의 수준과 거의 관련이 없는 것으로 밝혀졌다. 과도한 운동에 대한 이들 반응은 염증-복구 반응을 생성하여, 손상의 중증도에 따라, 이러한 사건 후 1일 또는 2일째에 정점이 되어 수일 후에 해결되는 팽윤 및 통증을 생성한다. 혈청 크레아틴 키나제(CK) 및 락테이트 데하이드로게나제(LDH)는 골격근의 육체적 훈련에 대한 대사 적응 정도의 지침을 제공한다. 효소 둘 다는 근육 대사에 관여되어 있으며, 이의 혈청 농도는 세포의 생리학적 마모 및 인열(tear)의 결과로 일반적으로 매우 낮다. 이들은 강력한 운동 후 및 근육 병리학 후 현저히 증가한다. CK 및 이의 동종효소의 특성을 모니터링하는 것은 심근병증, 뇌증, 및 근육 질환의 진단시 광범위하게 사용된다. 고 혈청 CK 활성은 사르콜렘말 막에 대한 손상의 결과이다. 이러한 손상은 아마도 수축의 기간 및 강도에 비례하며 근육 통증의 중증도와 관련되어 있다.
d. 산화 스트레스 및 항산화 효소에 있어서 커큐민 조성물의 효과
커큐민 조성물을 운동하는 랫트에게 투여하는 경우, 운동하는 랫트에 대한 커큐민의 이러한 치료는 산화 스트레스 대사를 감소시키고 항산화 효소를 증진시키는 것이 밝혀졌다.
혈액 화학물질
 그룹 P
대조군(운동 없음) 커큐민 조성물(운동 없음) 운동 운동+커큐민 조성물
근육 MDA, nmol/mg 단백질 74.29a 56.43b 62.71b 42.00c 0.0001
근육 SOD, U/mg 단백질 0.26c 0.36b 0.35b 0.45a 0.0001
근육 GPx, U/mg 단백질 148.00b 163.71ab 161.57b 192.43a 0.003
근육 GSH, μg/mg 단백질 8.80c 12.40b 11.89b 15.47a 0.0001
(산화 스트레스에 있어서 커큐민 조성물의 효과)
커큐민 조성물 + 운동은 증진된 항산화 효소 및 감소된 산화 스트레스 마커, 말론디알데하이드(MDA) 및 항산화 방어 시스템[예를 들면, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 글루타티온 퍼옥시다제(GPX) 및 글루타티온(GSH)]을 나타내었다.
e. 커큐민 조성물의 안전성 프로파일
항목 그룹 P
대조군(운동 없음) 커큐민 조성물(운동 없음) 운동 운동+커큐민 조성물
AST, U/L 429.96 427.31 425.69 422.41 >0.05
ALT, U/L 74.99 75.7 79.64 75.86 >0.05
우레아, mg/dl 48.43 48.14 49.86 46.71 >0.05
크레아티닌, mg/dl 0.43 0.44 0.42 0.40 >0.05
ALP, U/L 477.86 479.86 482.29 460.00 >0.05
(AST는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제이고, ALT는 알라닌 트랜스아미나제이며, ALP는 알칼리성 포스파타제이다)
(커큐민 조성물의 안전성)
f. NFκB 및 IκB에 있어서 커큐민 조성물의 효과
운동을 하고 있는 실험 랫트에게 투여된 커큐민 조성물은 NFκB를 감소시키고 IκB(B-세포 억제제에서 카파 경쇄 폴리펩타이드 유전자 인핸서의 핵 인자)를 증가시켰다. 도 2 및 3을 참고한다.
도 2는, 운동이 NF-κB를 활성화시킨 반면; 수용성 커큐민 조성물이 운동-활성화된 NFκB를 억제하였음을 나타낸다.
도 3은, 운동이 IκB를 증가시킨 반면; 운동과 커큐민 조성물은 근육 IκB를 유의적으로 증가시켰음을 나타낸다.
NFκB는 다수의 염증성 단백질의 유전자 발현을 조절하는 전사 인자이다. 증가된 NFκB 시그날링은 인슐린 작용을 감소시키며 근육 소비를 촉진한다. 데이타는, 아마도 NF-카파 B 시그날링 경로가 증가된 산화제 생산으로 인하여, 근육 수축 동안 레독스-민감성 방식(redox-sensitive manner)으로 활성화될 수 있음을 제안한다.
g. 근육 수축에 있어서 커큐민 조성물의 효과
커큐민 조성물을 운동 유도된 랫트에 투여하는 경우, 근육 수축에 있어서 조성물의 잠재적인 이점이 존재하였음이 밝혀졌다. 도 4 및 5를 참고한다.
도 4는 HSP70 발현(70 킬로달톤 열 쇼크 단백질)이 근육 불활성 동안 감소되지만, 운동 부재하에서 및 운동하에 커큐민 조성물의 투여는 HSP70을 증가시켰음을 나타낸다.
평가 동안에 도 5에서 운동은 미토콘드리아 유전자 발현을 증가시켰지만; 운동과 함께 수용성 커큐민 조성물은 근육 미토콘드리아 유전자 발현을 향상시켰음을 나타내었다.
HSP70의 상향조절은 근육 섬유 온전성의 유지에 기여하며 근육 재생 및 회복을 촉진한다. 증거는 근육 위축, 수축성 기능장애 및 감소된 재생 능력을 유도할 수 있는 주요 메카니즘으로서 HSP70이 손실을 뒷받침한다.
Hsp70은 분자 차페론으로서 세포 스트레스에 대한 지시인자로서 제공되며, 세포자멸사(apoptosis)를 예방함으로써 세포 항상성을 유지하는데 있어서 중추적 역활을 하고, 에너지 대사에 영향을 미치며 근육 적응의 측면에서 세포 과정을 촉진하고 다른 시그날링 경로와 상호작용한다.
운동은 근 골격 미토콘드리아 생물생성, 융합, 및 대사에 관여하는 유전자를 전사시키는 주요 전사 경로에 긍정적으로 영향을 미치는 주요 스트레스 시그날을 활성화시킨다. 운동은 골격 미토콘드리아 생물 생성 및 기능을 조절하는 중요한 주요 스트레스 시그날을 자극한다.
h. 항산화 상태에서 커큐민 조성물의 효과
본원에 기술된 바와 같은 커큐민 조성물은, 운동과 함께 실험 랫트에게 투여되는 경우, 개선된 항산화 상태를 나타낸다. 도 6 및 7을 참고한다.
도 6은 커큐민 조성물 단독 또는 운동과 함께 이를 투여하는 경우 대조군 랫트 또는 단지 운동하는 랫트와 비교하여, TRX-1을 유의적으로 증가시켰음을 나타낸다. 티오레독신 수준은 커큐민 조성물을 운동하는 랫트에게 투여한 경우 최대였다.
커큐민 조성물 및 또한 운동과 함께 커큐민 조성물은 실험 랫트에서 SIRT-1을 유의적으로 증가시켰다. 도 7을 참고한다.
티오레독신(TRX)을 포함하는 티올 항산화제는 세포 레독스 상태를 조절하는데 있어서 중요한 역활을 갖는다. TRX 1은 다양한 스트레스에 의해 유도된 방어 단백질이며 항-산화, 항-세포자멸사 효과를 갖는다.
시르투인(SIRT)과 같은 데아세틸라제는 NAD를 니코틴아미드(NAM)로 전환시킨다. 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제(Nampt)는 NAM을 NAD로 전환시켜 세포 레독스 상태 및 소염 효과를 유지하데 관여하는 NAD 구조 경로(salvage pathway)에서 속도-제한 효소이다. SIRT1은 미토콘드리아 생물 생성의 조절인자이다.
i. 염증 및 산화 스트레스에 있어서 커큐민 조성물의 효과
커큐민 조성물의 효과를 운동하지 않은 랫트에서 평가하였고 이를 과도한 운동을 하는 랫트에서 커큐민 조성물의 효과와 비교하여 염증 및 산화 스트레스를 점검하였다. 도 8 및 9를 참고한다.
도 8에서, 증가된 Nrf2는 커큐민 조성물이 소염 효과를 가짐을 나타낸다. 증가된 HO-1이 또한 커큐민 조성물이 소염 효과를 가짐을 나타내는 도 9를 또한 참고한다.
운동은 고환 세포의 핵에서, 세포 항-산화 시스템의 전사 조절인자인, 핵 인자 에리트로이드 2-관련된 인자(Nrf2)의 발현 및 활성을 증가시켰고, 염증 분자의 매개인자인, 핵 인자 카파 베타(NF-κΒ)의 발현 및 활성을 감소시켰다.
핵 인자 에리트로이드 2-관련된 인자 2(Nrf2)는 세포보호성 유전자의 발현을 활성화시켜 산화 스트레스에 대해 보호하기 위한 세포 적응이 가능하도록 한다.
헴-옥시게나제-1(HO-1)은 이의 항-산화 및 소염 특성을 통해 단백질 분해의 억제를 통한 고정화-유도된 골격근 위축을 약화시킨다. HO-1은 반응성 산소 종, 염증성 사이토킨 및 고열에 의해 주로 유도된 항산화 스트레스 단백질이다.
j. 글루코즈 트랜스포터 제4형에서 커큐민 조성물의 효과
미토콘드리아 생물생성에 있어서 커큐민 조성물의 효과를 정주 상태로 유지시킨 랫트 모델, 및 또한 운동하는 동물인 랫트 모델에서 평가하여, 운동 수행능력을 향상시키는 커큐민의 효과를 평가하였다. 도 10 및 11을 참고한다.
도 10은, Glut4(글루코즈 트랜스포터 제4형)이 커큐민 조성물이 투여된 랫트 및 또한 커큐민 조성물이 투여되고 동시에 운동하는 모델에서 증가하였음을 나타낸다.
운동은 글루코즈 트랜스포터의 GLUT4 동형에서 증가를 유도한다. GLUT4에서 이러한 증가는 미토콘드리아 생물 생성에서의 증가와 동일한 시그날 및 전사 인자들 중 일부와 병행하여 발생하며 이에 의해 매개된다.
GLUT4는 심장 조직, 골격근, 및 지방 조직에서 발견된 인슐린-조절된 글루코즈 트랜스포터이다. 이는 인슐린-조절된 글루코즈 처리에 관여한다. GLUT4는 인슐린에 의해 조절되므로; 이의 역활은 인슐린이 직접적인 방식으로 기능하지 않는 경우 결함이 생긴다. 인슐린의 주요 생리학적 작용은 지방 조직, 골격근, 및 심장에서 글루코즈 흡수 및 저장을 증가시키는 것이다.
도 11은 다양한 신체 마커에서 본원의 커큐민 조성물의 효과를 나타낸다.
실시예 7: 수용성 커큐민 조성물의 생이용성 연구
다음의 보고된 데이타는, 본원에 기술된 것으로서 커큐민 조성물에서 수행된 비교 생이용성 연구를 제공한다. 조성물은 커큐민 및, 친수성 담체, 지방, 항산화제, 희석제, 표면활성제, 가용화제 등 또는 이의 조합의 그룹으로부터 선택되나 이에 한정되지 않는 적어도 하나의 약제학적으로 또는 영양학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제조된다. 상기 조성물은 과립, 비들렛, 정제, 캡슐, 오일 현탁액, 연질 겔 캡슐 등으로 추가로 제형화될 수 있으며 향상된 가용성을 나타낼 수 있다.
선택된 연구 설계는 균형을 이룬, 개방 표지의, 2개-처리, 2개-기간, 단일 용량, 생물이용성 연구였다. 12명의 건강한(12) 대상체를 연구를 위해 모집하였으며 풍부한 강황 분말 또는 추출물을 함유하는 식품의 소비를 각각의 기간 이전 24시간 동안 피하라고 요청하였다. 연구 동안 1gm의 커큐미노이드와 등량인, 단일 용량의 커큐민 조성물(즉, 캡슐 형태)을 투여하였다. 다음의 보충물을 연구 목적을 위해 사용하였다.
커큐민 조성물(1gm의 커큐미노이드와 등량인 500mg의 캡슐)을 포함하는 보충물 1을 커큐민 조성물 500mg의 2개의 캡슐의 단일 용량으로 투여하였다.
커큐민 울트라졸 무수 영양물 시스템(친수성 담체와 같은 적어도 하나의 부형제를 사용하여 제형화된 커큐민 조성물)(1gm의 커큐미노이드와 등량인 250mg의 캡슐)을 포함하는 보충물 2를 250mg의 커큐민 울트라졸 무수 영양물 시스템의 4개의 캡슐의 단일 용량으로 투여하였다.
혈액을 각각의 대상체로부터 투여 전 및 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 및 24시간 후에 채혈하였다. 상이한 시간 간격에서 채혈된 혈액 샘플을 원심분리하고 혈장 속의 커큐민을 HPLC 기술을 통해 측정하였다. Cmax, AUC, Tmax, T1/2, Kel 및 기하 평균을 계산하였다.
생성물 Cmax ng/ml
 Tmax AUC0-T
ng/ml*h		 AUCINF
ng/ml*h		 Kel(hr) T1/2(hr)
커큐민 수용성 조성물: 보충물 1
 13.263±10.13 8.250±9.98 98.774±63.9 80.433±6.38 0.104±0.04 7.516±3.38
기하 평균 10.486 4.059 80.968 80.269 0.098 7.066
커큐민 울트라졸 영양물 시스템: 보충물 2
 31.347±10.13 2.333±9.98 217.467±63.9 541.929±6.37 0.067±0.04 20.671±3.38
기하 평균 29.502 2.000 174.09 279.46 0.052 13.42
결과: 커큐민 조성물( 보충물 1 및 2)에 대한 평균 pk 값 및 기하 평균
커큐민 조성물 및 용량 둘 다는 잘 견디어지며 연구 기간 동안 보고된 부작용은 없었다.

Claims (12)

  1. 근육 수행 능력, 지구력 능력 및 피로에 대한 내성의 증진을 원하는 대상체에게 커큐민을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하며, 여기서 당해 조성물은 유효량으로 투여되는 경우 미토콘드리아 생물생성을 유의적으로 향상시키고 산화성 근육 스트레스를 감소시키는 근육 수행 능력, 지구력 능력 및 피로에 대한 내성을 증진시키는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 근육 수행 능력, 지구력 능력 및 피로에 대한 내성의 증진을 원하는 상기 대상체가 동물, 정상적인 육체 활동, 스포츠, 운동 및/또는 이의 조합을 수행하는 운동선수, 비-운동선수와 같은 사람의 그룹으로부터 선택되지만, 이에 한정되지 않는 포유동물로부터 선택되는 근육 수행 능력, 지구력 능력 및 피로에 대한 내성을 증진시키는 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 커큐민 조성물이 친수성 담체와 같은 적어도 하나의 약제학적으로 및/또는 영양학적으로 허용되는 부형제로 구성되고 상기 조성물이 향상된 생이용능을 나타내는 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 커큐민 조성물이 미코콘드리아 생물량, 산소 소비 및 미토콘드리아 유산소 능력으로 인해 미토콘드리아 생물생성을 유의적으로 향상시키는 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 커큐민 조성물이 미코콘드리아 생물생성을 향상시키고 근육의 산화성 수용능을 증가시킴으로써 이러한 개선을 필요로 하는 대상체에서 근육 피로를 감소시키는 방법.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 커큐민 조성물이 산화성 근육 스트레스의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량으로 투여되는 경우, 염증성 마커, 염증성 사이토킨 및 산화성 스트레스 대사물질의 감소된 방출에 의해, 산화성 근육 스트레스를 유의적으로 감소시키는 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 커큐민 조성물이 산화성 효소의 개선을 필요로 하는 대상체에게 유효량으로 투여되는 경우, 항산화 효소의 수준을 증진시킴으로써, 산화성 근육 스트레스를 유의적으로 감소시키는 방법.
  8. 청구항 6에 있어서, 상기 커큐민 조성물이 산화성 근육 스트레스의 감소를 필요로 하는 대상체에게 유효량으로 투여되는 경우, 락테이트 데하이드로게나제(LDH), 혈청 크레아틴 키나제(CR), 락테이트와 같은 선택된 염증성 마커를 감소시킴으로써 산화성 근육 스트레스를 유의적으로 감소시키는 방법.
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 커큐민 조성물이 항산화 효소의 수준의 증진을 필요로 하는 대상체에게 유효량으로 투여되는 경우 근육 말론디알데하이드(MDA), 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD), 글루타티온 퍼옥시다제(GPx), 및 글루타티온과 같은 항산화 효소의 수준을 증진시킴으로써 산화성 근육 스트레스를 유의적으로 감소시키는 방법.
  10. 청구항 6에 있어서, 상기 커큐민 조성물이 운동 수행능력의 향상을 필요로 하는 대상체에게 유효량으로 투여되는 경우 PPAR 감마 수용체를 활성화시킴으로써 지방산 및 콜레스테롤 혈액 수준을 조절하고 염증 반응을 감소시킴으로써 운동 수행능력을 향상시키는 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 커큐민 조성물이, 운동 시간 및 수행 능력의 증가를 원하는 대상체에게 유효량으로 투여됨을 포함하여, 감소된 근섬유 손상, 지연된 근육 통증 발생 및 감소된 근육 염증으로 인해, 운동 시간 및 수행 능력을 개선시키는 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 근육 수행능력, 지구력 수용능 및 운동 시간의 개선을 필요로 하는 대상체에게 약 0.002mg 내지 20gm/kg 체중을 1일 용량으로서 및/또는 적어도 1주 동안 근육 수행능력, 지구력 수용능 및 운동 시간을 증진시키기 위해 투여되는 방법.
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