CN116440109A - 姜黄素固体分散体、其制备方法和用途及护肝药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物领域，具体涉及一种姜黄素固体分散体、制备该姜黄素固体分散体的方法、该姜黄素固体分散体在制备护肝药物制剂中的用途以及包含该姜黄素固体分散体的护肝药物制剂。本发明的姜黄素固体分散体通过选择具有协同促进作用的成分，并且优选地通过两次球磨进行制备，可以使姜黄素活性成分得到更好的保护，并且能更好地在水性的动物(包括人类)体内递送，姜黄素的生物利用度更高，因此具有更好的护肝效果。

Description

姜黄素固体分散体、其制备方法和用途及护肝药物制剂
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种姜黄素固体分散体、制备该姜黄素固体分散体的方法、该姜黄素固体分散体在制备护肝药物制剂中的用途以及包含该姜黄素固体分散体的护肝药物制剂。
背景技术
姜黄素是一种二酮类化合物，化学式为C21H20O6，是一种天然色素。姜黄素的主要来源为姜科植物姜黄(Curcuma longa L.)根茎、郁金(Curcuma aromatica Salisb.)块根，以及天南星科植物菖蒲(Acorus calamus L.)根茎等。姜黄素为橙黄色结晶粉末，味稍苦，不溶于水和乙醚，溶于乙醇、丙二醇，易溶于冰醋酸和碱溶液。姜黄素是目前世界上销量最大的天然食用色素之一，是世界卫生组织和美国食品药品管理局以及多国准许使用的食品添加剂。在医学上，姜黄素具有抗炎、抗氧化、降血脂、抗病毒、抗感染、抗肿瘤、抗凝、抗肝纤维化等广泛的药理活性，且毒性低、不良反应小。
然而，姜黄素的物理化学性质和生理代谢性质存在一些缺陷，导致其生物利用度低，不利于其在食品和药物领域中应用。例如，姜黄素溶解度不高、稳定性差、吸收率低、在肠道中容易转化为葡糖苷醛酸和磺酸等复合物、代谢快、半衰期短。如有研究表明，在人体实验中发现，只有当口服量达到10～12g时才能检测到，给大鼠静脉注射10mg/kg剂量的姜黄素，血清中的最大浓度只有0.36μg/mL；口服1.0g/kg姜黄素15min后，大鼠血浆中的浓度只有0.13μg/mL，1h后达到最大浓度0.22μg/mL，6h后血浆中已检不出了。给大鼠口服姜黄素，血液、肝脏和肾脏中只有微量检出，90％存在于胃和小肠中，24h后只剩1％，腹腔注射0.1g/kg姜黄素1h后检测，发现姜黄素器官中分布差别很大，肠道中最多(117μg/g)，在肾脏、血液和肝脏中其次，而在大脑中很低(0.4μg/g)。
因此，人们在提高姜黄素的生物利用率方面做出了很多尝试。例如，人工合成姜黄素类似物、与适当的药用辅料配合使用(如将姜黄素与肝、肠内葡萄糖醛酸结合抑制剂胡椒碱合用，或者将姜黄素制成带金属离子的螯合物)、改变姜黄素剂型(如将姜黄素制备成固体分散体、纳米粒、脂质体、胶束等)。纳米姜黄素在体内具有循环时间长、渗透性强、抗机体代谢等优点，但存在渗漏问题。脂质体作为姜黄素的载体，存在稳定性较差、容易渗漏等问题。制备姜黄素胶束，可增加药物溶解度，提高生物利用度，但可能需要特殊的胶束材料，如嵌段共聚物和接枝共聚物。
利用现有的高分子材料为载体将姜黄素制备成固体分散体，提高姜黄素的水溶性并由此提高其生物利用度，是一种值得关注的姜黄素剂型。例如，有研究表明，以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)为载体制备成姜黄素固体分散体，与普通片剂相比，姜黄素/PVP固体分散体在大鼠体内的生物利用度提高了590％。CN103442703A公开了一种可用于治疗抑郁的具有增强的生物利用度的含姜黄素的水溶性组合物及其方法。该水溶性组合物包含姜黄素、抗氧化剂、亲水性载体和脂肪，其中抗氧化剂抑制细胞色素P450，脂肪防止组合物受到肝微粒体或其他肠内酶的攻击，因为这些酶只攻击水性化合物，抗氧化剂和脂肪在姜黄素生物利用度的增强中起至关重要的作用。但是，由于姜黄素和脂肪本身是非水溶性的，可以推断，该水溶性组合物中姜黄素、脂肪与亲水性载体的亲和性不良，可能会影响组合物的稳定性。CN112972394A公开了一种姜黄素固体分散体及其机械力制备方法。该姜黄素固体分散体由姜黄素、高分子材料和两亲性物质组成，其制备方法是采用球磨方法，将姜黄素、高分子材料和两亲性物质混合均匀后进行球磨，可以提高姜黄素的溶解度和渗透性，提高姜黄素的生物利用度。但该姜黄素固体分散体主要是采用两亲性物质，通过一次球磨处理迫使姜黄素与两亲性物质紧密结合在一起，以此提高姜黄素的溶解度和渗透性，在组合物组成和处理工艺上比较单一。
我国的饮酒文化悠久，酒是人们交际应酬的必需品，很多人日常生活也离不开酒。长期饮酒会导致酒精性脂肪肝、酒精性肝炎甚至酒精性肝硬化。同时，随着人们生活水平的提高以及营养的丰富和不均衡，很多人出现肥胖和糖尿病，并导致脂肪肝，进而会发展成为脂肪肝性肝炎和肝纤维化，甚至导致肝硬化。另外，我国病毒性肝炎患者也很多。已有研究表明，姜黄素中的抗炎作用和抗病毒作用，能够有效抑制肝炎病毒和肝脏发炎，修复损伤的肝细胞，改善肝脏实质损伤等功效，从而达到保护肝脏的作用。如果能开发出组成配比更优化、稳定性更高且生物利用度更高的姜黄素固体分散体，将能更好地治疗各类肝脏疾病。
发明内容
本发明的目的在于，解决现有的姜黄素水溶性固体制剂的组成配比和制备方法仍不够合理的问题，通过优化组成配比和制备方法，制备出稳定性更高且生物利用度更高的姜黄素固体分散体，以提高姜黄素治疗各类肝脏疾病的功效。
因此，在第一方面，本发明提供一种姜黄素固体分散体，该姜黄素固体分散体包含姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖。
在优选的实施方案中，本发明的姜黄素固体分散体由姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖组成。
在优选的实施方案的一些具体的实施方案中，按占该姜黄素固体分散体的重量百分比计，姜黄素占50％～70％，两亲性载体材料占20％～40％，脂质材料占1％～5％，抗氧化剂占1％～5％，余量为海藻糖。
在一个更优选的实施方案中，按占该姜黄素固体分散体的重量百分比计，姜黄素占60％，两亲性载体材料占30％，脂质材料占3％，抗氧化剂占2％，海藻糖占5％。
在具体的实施方案中，两亲性载体材料为甘油单酯、甘油二酯、卵磷脂、甘草酸或其盐、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素衍生物或者羟丙基甲基纤维素衍生物，或者它们中的两种或多种的混合物。在一些优选的实施方案中，两亲性载体材料为甘油单酯、甘油二酯或者卵磷脂。
在具体的实施方案中，脂质材料为甘油三酯、乳脂肪或者氢化植物油，或者它们中的两种或多种的混合物。在一个优选的实施方案中，脂质材料为甘油三酯。
在具体的实施方案中，抗氧化剂为丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸或其衍生物、维生素E或其衍生物、儿茶素或其衍生物或者茶多酚或其衍生物，或者它们中的两种或多种的混合物。在一些优选的实施方案中，抗氧化剂为抗坏血酸、维生素E或者茶多酚。
本发明的姜黄素固体分散体包含姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖，但也可以包含其他不影响姜黄素药物活性且不影响、最好有助于固体分散体的制备或者施用的物质，例如填充剂、粘结剂、pH调节剂等。此类物质是药学领域技术人员公知的。
姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖五类成分通过以下描述的制备方法进行制备，就能得到稳定性更高且生物利用度更高的姜黄素固体分散体。因此，优选地，本发明的姜黄素固体分散体由姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖组成。
在本发明的姜黄素固体分散体中，姜黄素是药物活性成分。姜黄素被广泛用作食品添加剂，并且因为具有抗炎、抗氧化、降血脂、抗病毒、抗感染、抗肿瘤、抗凝、抗肝纤维化等药理活性而越来越多地在药物领域得到应用。姜黄素主要从姜科植物姜黄(Curcumalonga L.)根茎提取，并且可以通过市售途径获得。市售的姜黄素多为纯度95％的姜黄素。
姜黄素是不溶于水的疏水性化合物。为了提高姜黄素在水性的动物(包括人类)体内的递送效果，本发明姜黄素固体分散体中加入了两亲性载体材料。本文所用的“两亲性载体材料”是指在分子结构中同时具有亲水基团和疏水基团的材料，尤其是高分子材料。通过下文阐述的本发明姜黄素固体分散体的制备方法(球磨)，两亲性载体材料通过其疏水基团与疏水性的姜黄素紧密结合，同时其亲水基团能够与动物(包括人类)体内的水环境相互作用，有助于姜黄素的递送和活性发挥。
两亲性载体材料是药物领域公知的。出于本发明的目的，可以使用现有的容易从市售渠道获得的两亲性载体材料，例如甘油单酯、甘油二酯、卵磷脂、甘草酸或其盐、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素衍生物或者羟丙基甲基纤维素衍生物，不过医药领域未来开发的新的两亲性载体材料也将适用于本发明。这些两亲性载体材料可以单独使用，也可以以两种或多种两亲性载体材料的混合物使用。优选的两亲性载体材料是甘油单酯、甘油二酯或者卵磷脂，因为它们也是食品添加剂，并且容易从市售渠道获得。
在本发明的姜黄素固体分散体中，姜黄素和两亲性载体材料是主体材料，其中姜黄素是药物活性物质，两亲性载体材料是主要添加剂。按占该姜黄素固体分散体的重量百分比计，姜黄素占50％～70％，两亲性载体材料占20％～40％。姜黄素的含量占比宜在50％以上，否则姜黄素含量过低而两亲性载体材料含量过，不能很好地发挥姜黄素的药物活性作用；但也不宜超过70％，否则姜黄素含量过高而两亲性载体材料含量过低，不能被两亲性载体材料充分紧密结合，影响姜黄素在体内的递送。
本发明姜黄素固体分散体中加入了脂质材料。本文所用的“脂质材料”是指疏水性的脂肪类材料，包括但不限于各种食品级或者药物级的脂肪类材料，例如甘油三酯、乳脂肪或者氢化植物油，这是药物领域公知的。这些脂质材料可以单独使用，也可以以两种或多种脂质材料的混合物使用，而优选的脂质材料是甘油三酯。
脂质材料通过本发明姜黄素固体分散体的制备(球磨)方法包裹姜黄素和两亲性载体材料，防止姜黄素在体内递送过程中过早地受到体内分解酶的攻击，影响其药理活性的发挥。脂质材料在本发明姜黄素固体分散体中的含量不需太高，占1％(重量)～5％(重量)即可。脂质材料含量低于1％(重量)，可能不能很好地发挥包裹作用，而含量超过5％(重量)，则可能使姜黄素固体分散体过于疏水而与水性体内环境不相容。
本发明姜黄素固体分散体中加入了抗氧化剂。已知姜黄素在摄入身体并进入胃肠道时，能抑制细胞色素P450。P450能代谢体内毒性化合物如杂环胺，形成DNA加合物，最终导致癌症发生。姜黄素抑制细胞色素P450会造成自身的消耗，影响它的其他生理活性的发挥。加入的抗氧化剂可以至少部分地替代姜黄素抑制细胞色素P450，减少姜黄素消耗。
抗氧化剂是药物领域公知的，可以按需选择使用，但通常使用常见的抗氧化剂，例如丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸或其衍生物、维生素E或其衍生物、儿茶素或其衍生物或者茶多酚或其衍生物，或者它们中的两种或多种的混合物。这些抗氧化剂可以单独使用，也可以以两种或多种抗氧化剂的混合物使用，而优选的抗氧化剂为抗坏血酸、维生素E或者茶多酚。
值得一提的是，本领域公知，有些抗氧化剂是亲水性的，例如抗坏血酸、茶多酚，有些抗氧化剂是疏水性的，例如维生素E、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)。本发明使用的两亲性载体材料既能亲和亲水性抗氧化剂，也能亲和疏水性抗氧化剂，使两种性质的抗氧化剂都紧密结合在姜黄素固体分散体中，扩大抗氧化剂的应用范围和提高抗氧化剂的作用效果。抗氧化剂在本发明姜黄素固体分散体中的含量不需太高，占1％(重量)～5％(重量)即可。抗氧化剂含量低于1％(重量)，可能不能很好地发挥抗氧化作用，而含量超过5％(重量)，则可能过量而浪费。
本发明姜黄素固体分散体中加入了海藻糖。海藻糖是一种稳定的非还原性双糖，因其多种优良的物化性质与生理功能而在食品添加剂、化妆品和医药领域得到应用。海藻糖能防止油脂分解和氧化酸败，能提高抗氧化剂的稳定性，因此海藻糖在本发明姜黄素固体分散体中能提高其中的脂质材料和抗氧化剂的稳定性。海藻糖在本发明姜黄素固体分散体中的含量不需太高。在上述姜黄素、两亲性材料、脂质材料和抗氧化剂含量的基础上，海藻糖以余量存在，通常为百分之几(重量计)，以使总量为100％(重量)。
在第二方面，本发明提供一种制备本发明的姜黄素固体分散体的方法，该方法包括姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖按重量比加入球磨机中进行球磨。
药物领域知道，球磨是将待球磨物料和球磨介质(球磨珠)放入球磨罐中并将球磨罐置于球磨机上来进行。相关的球磨机、球磨机罐、球磨珠和球磨技术是本领域公知的，在此不做赘述。对于本发明而言，一般地，姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖的重量与球磨机的球磨罐的体积之比为10％(w/v)～50％(w/v)。如果该重量/体积比低于10％(w/v)，则球磨生产率低；如果该重量/体积比超过50％(w/v)，则可能因为物料数量过多而球磨效果不好。
在本发明的一些实施例中，可以将姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖按重量比加入球磨机中，一起进行球磨。球磨处理的球磨机转速和球磨时间可以通过试验确定。在具体的实施方案中，球磨机的转速可以例如为100～300rpm，球磨时间为12～18小时。
在本发明的优选的实施例中，将姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料加入球磨机中进行第一次球磨，然后将抗氧化剂和海藻糖加入球磨机中进行第二次球磨。
在本发明姜黄素固体分散体的制备中，分不同成分进行两次球磨，是本发明的一个特色性创新。对姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料进行的第一次球磨，能使疏水性的姜黄素和脂质材料与含有疏水基团的两亲性载体材料充分混合而紧密结合，使姜黄素得到充分的保护，并可能形成芯层。然后加入抗氧化剂和海藻糖进行第二次球磨，可能形成壳层，使芯层及其中的姜黄素得到进一步的保护。并且，由于芯层中两亲性载体材料的存在，无论是亲水性还是疏水性的抗氧化剂，都能与两亲性载体材料结合，而海藻糖通过其多个羟基极性基团，也可以很好地与两亲性载体材料结合，从而可能形成比较稳定的芯-壳结构。
球磨处理的球磨机转速和球磨时间可以通过试验确定。优选地，第一次球磨时，球磨机的转速为100～300rpm，球磨时间为8～12小时，在第二次球磨时，球磨机的转速为100～200rpm，球磨时间为4～6小时。
在第三方面，本发明提供本发明的姜黄素固体分散体或者通过本发明的制备姜黄素固体分散体的方法制备的姜黄素固体分散体在制备护肝药物制剂中的用途。
该姜黄素固体分散体由于姜黄素活性成分得到更好的保护，并且能更好地在水性的动物(包括人类)体内递送，姜黄素的生物利用度更高，因此具有更好的护肝效果。这在下文的实验例中将得到充分的证明。
在第四方面，本发明提供一种护肝药物制剂。该护肝药物制剂包含本发明的姜黄素固体分散体或者通过本发明的制备姜黄素固体分散体的方法制备的姜黄素固体分散体，以及药物可接受的辅料。
药物可接受的辅料例如是赋形剂、稀释剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂等等，根据要制备的药物制剂剂型来选择。本发明的护肝药物制剂可以制备成例如散剂、颗粒剂、胶囊剂或者片剂等。药物可接受的辅料和护肝药物制剂剂型是药学领域公知的，在此不做赘述。
本发明的有益效果：
本发明姜黄素固体分散体，以姜黄素为活性成分，而两亲性材料通过其疏水基团与疏水性的姜黄素紧密结合，同时其亲水基团能够与动物(包括人类)体内的水环境相互作用，有助于姜黄素的递送和活性发挥。而且，两亲性载体材料既能亲和亲水性抗氧化剂，也能亲和疏水性抗氧化剂，使两种性质的抗氧化剂都紧密结合在姜黄素固体分散体中，扩大抗氧化剂的应用范围和提高抗氧化剂的作用效果。脂质材料通过本发明姜黄素固体分散体的制备(球磨)方法包裹姜黄素和两亲性载体材料，防止姜黄素在体内递送过程中过早地受到体内分解酶的攻击，影响其药理活性的发挥。抗氧化剂可以至少部分地替代姜黄素抑制细胞色素P450，减少姜黄素消耗。海藻糖能提高脂质材料和抗氧化剂的稳定性。因此，通过本发明人的精心设计，本发明姜黄素固体分散体以两亲性材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖作为添加成分，能起到保护姜黄素的作用，而且添加成分相互之间也起到协同促进作用，这是现有技术的姜黄素固体分散剂、组合物或者制剂所不具备的。
本发明的姜黄素固体分散体的制备中，创新性地分不同成分进行两次球磨。对姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料进行的第一次球磨，能使疏水性的姜黄素和脂质材料与含有疏水基团的两亲性载体材料充分混合而紧密结合，使姜黄素得到充分的保护，并可能形成芯层。然后加入抗氧化剂和海藻糖进行第二次球磨，可能形成壳层，使芯层及其中的姜黄素得到进一步的保护。并且，由于芯层中两亲性载体材料的存在，无论是亲水性还是疏水性的抗氧化剂，都能与两亲性载体材料结合，而海藻糖通过其多个羟基极性基团，也可以很好地与两亲性载体材料结合，从而可能形成比较稳定的芯-壳结构。
本发明姜黄素固体分散体通过选择具有协同促进作用的成分，并且优选地通过两次球磨进行制备，可以使姜黄素活性成分得到更好的保护，并且能更好地在水性的动物(包括人类)体内递送，姜黄素的生物利用度更高，因此具有更好的护肝效果。
附图说明
图1显示斑马鱼肝脏脂肪分析区域(黄色区域)，其中字母L代表肝脏；
图2显示姜黄之力、姜黄素固体分散体和95％姜黄素处理后斑马鱼的斑马鱼的肝脏脂肪光密度图像，其中字母L代表肝脏；左上小图代表正常对照组，中上小图模型对照组，右上小图代表姜黄之力2000μg/mL，左中、中中和右中小图分别代表姜黄素分散体22.2、66.7和200μg/mL，左下、中下和右下小图分别代表95％姜黄素222、667和2000μg/mL。
图3显示姜黄之力、姜黄素固体分散体和95％姜黄素处理后斑马鱼的斑马鱼的肝脏病理切片图像，其中黄色箭头指向脂质空泡；如图2一样，左上小图代表正常对照组，中上小图模型对照组，右上小图代表姜黄之力2000μg/mL，左中、中中和右中小图分别代表姜黄素分散体22.2、66.7和200μg/mL，左下、中下和右下小图分别代表95％姜黄素222、667和2000μg/mL。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、所采用的技术方案及所获得的有益效果更加清楚明白，以下结合附图及具体实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
制备实施例
制备实施例中用到的材料和设备可以通过市售渠道获得。
制备实施例1
向配备有不锈钢球磨珠的100mL不锈钢球磨罐中加入18g姜黄素、9g甘油单酯、0.9g甘油三酯、0.6g抗坏血酸和1.5g海藻糖。将球磨罐置于球磨机上，设定球磨机转速为200rpm，进行球磨15小时，得到姜黄素固体分散体。
制备实施例2
向配备有不锈钢球磨珠的100mL不锈钢球磨罐中加入15g姜黄素、12g甘油二酯、0.6g甘油三酯、0.9g维生素E和1.5g海藻糖。将球磨罐置于球磨机上，设定球磨机转速为150rpm，进行球磨18小时，得到姜黄素固体分散体。
制备实施例3
向配备有不锈钢球磨珠的100mL不锈钢球磨罐中加入21g姜黄素、6g卵磷脂、1g甘油三酯、1g茶多酚和1g海藻糖。将球磨罐置于球磨机上，设定球磨机转速为250rpm，进行球磨12小时，得到姜黄素固体分散体。
制备实施例4
向配备有不锈钢球磨珠的100mL不锈钢球磨罐中加入18g姜黄素、9g甘油单酯和0.9g甘油三酯。将球磨罐置于球磨机上，设定球磨机转速为200rpm，进行球磨10小时。然后，停止球磨机，打开球磨罐，再加入0.6g抗坏血酸和1.5g海藻糖，设定球磨机转速为150rpm，进行球磨5小时，得到姜黄素固体分散体。
制备实施例5
向配备有不锈钢球磨珠的100mL不锈钢球磨罐中加入15g姜黄素、12g甘油二酯和0.6g甘油三酯。将球磨罐置于球磨机上，设定球磨机转速为150rpm，进行球磨12小时。然后，停止球磨机，打开球磨罐，再加入0.9g维生素E和1.5g海藻糖，设定球磨机转速为100rpm，进行球磨6小时，得到姜黄素固体分散体。
制备实施例6
向配备有不锈钢球磨珠的100mL不锈钢球磨罐中加入21g姜黄素、6g卵磷脂和1g甘油三酯。将球磨罐置于球磨机上，设定球磨机转速为250rpm，进行球磨8小时。然后，停止球磨机，打开球磨罐，再加入1g茶多酚和1g海藻糖，设定球磨机转速为200rpm，进行球磨4小时，得到姜黄素固体分散体。
实验例
在实验例中，用制备实施例4中制得的姜黄素固体分散体及通过市售渠道获得的95％姜黄素粉末和“姜黄之力”产品，并用斑马鱼作为实验动物，对本发明的姜黄素固体分散体对斑马鱼酒精性脂肪肝的保护作用进行评价并对该保护作用进行肝脏病理学分析。
1.实验动物
黑色素等位基因突变型Albino品系斑马鱼，以自然成对交配方式进行繁殖，年龄为受精后5天。将斑马鱼均饲养于28℃的养鱼用水中(水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为480～510μS/cm；pH为6.9～7.2；硬度为53.7～71.6mg/L CaCO3)。
通过用1％乙醇处理黑色素等位基因突变型Albino品系斑马鱼，建立斑马鱼酒精性脂肪肝模型。
2.实验材料
(1)制备实施例4中制得的姜黄素固体分散体；
(2)95％姜黄素粉末，由河南中大恒源生物科技股份有限公司提供；
(3)姜黄之力颗粒冲剂，日本House，通过市售渠道获得。
以上实验材料分别用养鱼用水配制成2mg/mL母液，超声10min备用，现配现用。
3.实验试剂
乙醇(国药集团)；油红O(Sigma)；4％多聚甲醛(鼎国生物)；二甲苯(阿拉丁)；伊红(依赫生物)；盐酸(西陇化工股份有限公司)。
4.实验仪器
解剖显微镜(SZX7,OLYMPUS,日本)及与显微镜相连的相机(VertAl)；生物显微镜(CX31,OLYMPUS,日本)及与显微镜相连的相机(AC Image)；精密电子天平(CP214,OHAUS,美国)；6孔板(Fisher Scientific,中国)
5.最大耐受浓度(MTC)测定
(1)测定方法
随机选取黑色素等位基因突变型Albino品系斑马鱼于六孔板中，每孔(即每个浓度组)30尾，每孔容量为3mL。用乙醇诱导建立斑马鱼酒精性脂肪肝模型，分别水溶给予姜黄素固体分散体125、150、175、200、225和250μg/mL浓度(姜黄素固体分散体组)，95％姜黄素125、250、500、1000、1500和2000μg/mL浓度(95％姜黄素组)，同时设置正常对照组(养鱼用水处理斑马鱼)和模型对照组。姜黄素固体分散体组、95％姜黄素组分别对斑马鱼酒精性脂肪肝模型处理30h后，观察记录斑马鱼死亡情况。根据斑马鱼的死亡情况确定姜黄素固体分散体和95％姜黄素对酒精性脂肪肝模型斑马鱼的MTC。
(2)测定结果
正常对照组和模型对照组无斑马鱼死亡。
姜黄素固体分散体组在125～200μg/mL浓度时，对酒精性脂肪肝模型斑马鱼未产生任何明显的毒副作用，也未引起死亡，在225和250μg/mL浓度时，分别诱导4/30和6/30尾斑马鱼死亡，死亡率分别为13.3％和20％。故确定姜黄素固体分散体对酒精性脂肪肝模型斑马鱼的MTC为200μg/mL。
95％姜黄素组在125～2000μg/mL浓度时，对酒精性脂肪肝模型斑马鱼未产生任何明显的毒副作用，也未引起斑马鱼死亡。故确定95％姜黄素对酒精性脂肪肝斑马鱼的MTC为2000μg/mL(此浓度为最大耐受浓度检测上限)。
6.姜黄素固体分散体对斑马鱼酒精性脂肪肝的保护作用评价
(1)实验分组
实验1组正常对照组(不做任何处理)；
实验2组模型对照药组；
实验3组阳性对照组，姜黄之力2000μg/mL；
实验4组姜黄素固体分散体22.2μg/mL；
实验5组姜黄素固体分散体66.7μg/mL；
实验6组姜黄素固体分散体200μg/mL；
实验7组95％姜黄素222μg/mL；
实验8组95％姜黄素667μg/mL；
实验9组95％姜黄素2000μg/mL。
(2)实验方法
随机选取黑色素等位基因突变型Albino品系斑马鱼于六孔板中，每孔(即每个浓度组)30尾，每孔容量为3mL。用乙醇诱导建立斑马鱼酒精性脂肪肝模型，分别水溶给予姜黄素固体分散体22.2、66.7和200μg/mL浓度，95％姜黄素222、667和2000μg/mL浓度，阳性对照姜黄之力2000μg/mL浓度，同时设置正常对照组(养鱼用水处理斑马鱼)和模型对照组。姜黄素固体分散体组、95％姜黄素组和阳性对照姜黄之力分别对斑马鱼酒精性脂肪肝模型处理30h。
(3)分析方法
处理后，用油红O对斑马鱼进行染色，染色后每个实验组随机选取10尾斑马鱼在解剖显微镜下拍照并采集数据，用Image-ProPlus 6.0图像处理软件进行图像分析，计算斑马鱼肝脏脂肪光密度总和(SOD)，并进行分析统计，根据统计学意义评价姜黄之力、姜黄素固体分散体和95％姜黄素的护肝作用，统计学处理结果用mean±SE表示。姜黄之力、姜黄素固体分散体和95％姜黄素(统称试验品组)的护肝作用的计算公式如下：
用方差分析和Dunnett's T检验进行统计学分析，p<0.05表明具有显著性差异。
(3)分析结果
分析结果如下表1所示。
表1.姜黄之力、姜黄素固体分散体和95％姜黄素处理对斑马鱼的护肝作用(n＝10)
与模型对照组比较，**p<0.01,***p<0.001
模型对照组斑马鱼肝脏脂肪光密度总和(20273像素)与正常对照组(16120像素)比较p<0.001，表明模型建立成功。对于阳性对照2000μg/mL浓度姜黄之力，斑马鱼肝脏脂肪光密度总和为17590像素，与模型对照组比较p<0.001，对斑马鱼护肝作用为66％，说明阳性对照姜黄之力对斑马鱼酒精性脂肪肝有明显的保护作用。
对于姜黄素固体分散体22.2、66.7和200μg/mL浓度组，斑马鱼肝脏脂肪光密度总和分别为20672、19990和17999像素，护肝作用分别为-10％、7％、56％。与模型对照组比较，22.2和66.7μg/mL浓度组均为p>0.05，200μg/mL浓度组p<0.05，提示姜黄素固体分散体在200μg/mL浓度条件下对斑马鱼酒精性脂肪肝有明显的保护作用，在22.2和66.7μg/mL浓度条件下对斑马鱼酒精性脂肪肝均无明显的保护作用。
对于95％姜黄素222、667和2000μg/mL浓度组，斑马鱼肝脏脂肪光密度总和分别为17861、17542和17120像素，护肝作用分别为59％、67％、78％。与模型对照组比较，222、667和2000μg/mL浓度组分别为p<0.05、p<0.01、p<0.001，提示95％姜黄素在本实验浓度条件下对斑马鱼酒精性脂肪肝有明显的保护作用，并呈浓度正相关性。
还在附图中进一步显示了姜黄之力、姜黄素固体分散体和95％姜黄素处理对斑马鱼的护肝作用。图1显示了斑马鱼肝脏脂肪分析区域(黄色区域)，其中字母L代表肝脏。图2显示姜黄之力、姜黄素固体分散体和95％姜黄素处理后斑马鱼的肝脏脂肪光密度图像，其中字母L代表肝脏。由肝脏的颜色深浅可以看出姜黄之力及不同浓度的姜黄素固体分散体和95％姜黄素的护肝作用。具体地，可以看出200μg/mL浓度的姜黄素固体分散体和222、667和2000μg/mL浓度的95％姜黄素对乙醇诱导的斑马鱼酒精性脂肪肝有明显的保护作用，而22.2和66.7μg/mL浓度的姜黄素固体分散体对乙醇诱导的斑马鱼酒精性脂肪肝无明显的保护作用。
7.姜黄素固体分散体对斑马鱼酒精性脂肪肝的保护作用的肝脏病理学分析
按以上“6.姜黄素固体分散体对斑马鱼酒精性脂肪肝的保护作用评价”中的(1)实验分组和(2)实验方法，用姜黄之力、姜黄素固体分散体和95％姜黄素对斑马鱼进行处理，以供进行斑马鱼肝脏病理学分析。
(3)分析方法
处理后，将斑马鱼样本固定后进行包埋、切片、染色和病理切片观察，根据病理切片结果，分别判断姜黄之力、姜黄素固体分散体和95％姜黄素对酒精性脂肪肝斑马鱼肝脏病变的改善作用。
(4)分析结果
病理切片图像如图3所示，可见：
正常对照组肝细胞排列紧密，细胞结构完整、边缘清晰，细胞核位于细胞中央，且细胞内未见明显的脂质空泡，而模型对照组的肝细胞排列紊乱，细胞边缘不清晰、部分肝细胞发生肿胀并且出现脂质空泡。
对于阳性对照2000μg/mL浓度姜黄之力，肝组织结构与正常对照组相似，细胞损伤程度与模型对照组比较具有明显改善。
对于姜黄素固体分散体22.2和66.7μg/mL浓度组，肝细胞排列不规则，肝细胞发生肿胀并且部分肝细胞核肿大，细胞损伤程度与模型对照组比较未见明显的改善；对于姜黄素固体分散体200μg/mL浓度组，肝细胞排列较为紧密，细胞结构完整，细胞核未出现肿大，细胞损伤程度与模型对照组比较具有明显改善。
对于95％姜黄素222、667和2000μg/mL浓度组，肝细胞排列紧密，细胞结构完整，细胞核未出现肿大，细胞损伤程度与模型对照组比较具有明显改善。
病理切片图像也证明，200μg/mL浓度的姜黄素固体分散体和222、667和2000μg/mL浓度的95％姜黄素对乙醇诱导的斑马鱼酒精性脂肪肝有明显的保护作用，而22.2和66.7μg/mL浓度的姜黄素固体分散体对乙醇诱导的斑马鱼酒精性脂肪肝无明显的保护作用。
以上应用了具体实施例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。

Claims (10)

1.一种姜黄素固体分散体，其特征在于，包含姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖。
2.根据权利要求1所述的姜黄素固体分散体，其特征在于，由姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖组成。
3.根据权利要求2所述的姜黄素固体分散体，其特征在于，按占所述姜黄素固体分散体的重量百分比计，所述姜黄素占50％～70％，所述两亲性载体材料占20％～40％，所述脂质材料占1％～5％，所述抗氧化剂占1％～5％，余量为所述海藻糖；
优选地，按占所述姜黄素固体分散体的重量百分比计，所述姜黄素占60％，所述两亲性载体材料占30％，所述脂质材料占3％，所述抗氧化剂占2％，所述海藻糖占5％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的姜黄素固体分散体，其特征在于，所述两亲性载体材料为甘油单酯、甘油二酯、卵磷脂、甘草酸或其盐、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素衍生物或者羟丙基甲基纤维素衍生物，或者它们中的两种或多种的混合物；
优选地，所述两亲性载体材料为甘油单酯、甘油二酯或者卵磷脂。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的姜黄素固体分散体，其特征在于，所述脂质材料为甘油三酯、乳脂肪或者氢化植物油，或者它们中的两种或多种的混合物。
优选地，所述脂质材料为甘油三酯。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的姜黄素固体分散体，其特征在于，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、抗坏血酸或其衍生物、维生素E或其衍生物、儿茶素或其衍生物或者茶多酚或其衍生物，或者它们中的两种或多种的混合物；
优选地，所述抗氧化剂为抗坏血酸、维生素E或者茶多酚。
7.一种制备根据权利要求1至6中任一项所述的姜黄素固体分散体的方法，其特征在于，将所述姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖按重量比加入球磨机中进行球磨；
优选地，所述球磨机的转速为100～300rpm，球磨时间为12～18小时；
优选地，所述姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖的重量与所述球磨机的球磨罐的体积之比为10％(w/v)～50％(w/v)。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述球磨如下进行：将所述姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料加入所述球磨机中进行第一次球磨，然后将所述抗氧化剂和海藻糖加入所述球磨机中进行第二次球磨；
优选地，第一次球磨时，所述球磨机的转速为100～300rpm，球磨时间为8～12小时，在第二次球磨时，所述球磨机的转速为100～200rpm，球磨时间为4～6小时。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的姜黄素固体分散体或者根据权利要求7至8中任一项所述的方法制备的姜黄素固体分散体在制备护肝药物制剂中的用途。
10.一种护肝药物制剂，其特征在于，包含根据权利要求1至6中任一项所述的姜黄素固体分散体或者根据权利要求7至8中任一项所述的方法制备的姜黄素固体分散体以及药物可接受的辅料；
优选地，所述护肝药物制剂为散剂、颗粒剂、胶囊剂或者片剂。
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