CN116672324A - 姜黄素固体分散体、其制备方法和用途及抗炎药物制剂 - Google Patents

姜黄素固体分散体、其制备方法和用途及抗炎药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物领域，具体涉及一种姜黄素固体分散体、制备该姜黄素固体分散体的方法、该姜黄素固体分散体在制备防治炎症的抗炎药物制剂中的用途以及包含该姜黄素固体分散体的抗炎药物制剂。本发明的姜黄素固体分散体通过选择具有协同促进作用的成分，并且优选地通过两次球磨进行制备，可以使姜黄素活性成分得到更好的保护，并且能更好地在水性的动物(包括人类)体内递送，姜黄素的生物利用度更高，因此具有更好的抗炎作用。

Description

姜黄素固体分散体、其制备方法和用途及抗炎药物制剂
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种姜黄素固体分散体、制备该姜黄素固体分散体的方法、该姜黄素固体分散体在制备抗炎药物制剂中的用途以及包含该姜黄素固体分散体的抗炎药物制剂。
背景技术
姜黄素是一种二酮类化合物，化学式为C21H20O6，是一种天然色素。姜黄素的主要来源为姜科植物(Curcuma longa L.)根茎、(Curcuma aromatica Salisb.)块根，以及植物(Acorus calamus L.)根茎等。姜黄素为橙黄色结晶粉末，味稍苦，不溶于水和，溶于乙醇、，易溶于和碱溶液。姜黄素是目前世界上销量最大的天然食用色素之一，是世界卫生组织和美国食品药品管理局以及多国准许使用的食品添加剂。在医学上，素具有抗炎、、降血脂、抗病毒、抗感染、抗肿瘤、抗凝、抗等广泛的药理活性，且毒性低、不良反应小。
然而，姜黄素的物理化学性质和生理代谢性质存在一些缺陷，导致其生物利用度低，不利于其在食品和药物领域中应用。例如，姜黄素溶解度不高、稳定性差、吸收率低、在肠道中容易转化为葡糖苷醛酸和磺酸等复合物、代谢快、半衰期短。如有研究表明，在人体实验中发现，只有当口服量达到10～12g时才能检测到，给大鼠静脉注射10mg/kg剂量的姜黄素，血清中的最大浓度只有0.36μg/mL；口服1.0g/kg姜黄素15min后，大鼠血浆中的浓度只有0.13μg/mL，1h后达到最大浓度0.22μg/mL，6h后血浆中已检不出了。给大鼠口服姜黄素，血液、肝脏和肾脏中只有微量检出，90％存在于胃和小肠中，24h后只剩1％，腹腔注射0.1g/kg姜黄素1h后检测，发现姜黄素器官中分布差别很大，肠道中最多(117μg/g)，在肾脏、血液和肝脏中其次，而在中很低(0.4μg/g)。
因此，人们在提高姜黄素的生物利用度方面做出了很多尝试。例如，人工合成姜黄素类似物、与适当的药用辅料配合使用(如将姜黄素与肝、肠内结合抑制剂胡椒碱合用，或者将姜黄素制成带金属离子的螯合物)、改变姜黄素剂型(如将姜黄素制备成、、、胶束等)。纳米姜黄素在体内具有循环时间长、渗透性强、抗机体代谢等优点，但存在渗漏问题。作为姜黄素的载体，存在稳定性较差、容易渗漏等问题。制备姜黄素胶束，可增加药物溶解度，提高生物利用度，但可能需要特殊的胶束材料，如嵌段共聚物和接枝共聚物。
利用现有的高分子材料为载体将姜黄素制备成固体分散体，提高姜黄素的水溶性并由此提高其生物利用度，是一种值得关注的姜黄素剂型。例如，有研究表明，以()、(PEG)为载体制备成姜黄素固体分散体，与普通片剂相比，姜黄素/PVP固体分散体在大鼠体内的生物利用度提高了590％。CN103442703A公开了一种可用于治疗抑郁的具有增强的生物利用度的含姜黄素的水溶性组合物及其方法。该水溶性组合物包含姜黄素、抗氧化剂、亲水性载体和脂肪，其中抗氧化剂抑制细胞色素P450，脂肪防止组合物受到肝微粒体或其他肠内酶的攻击，因为这些酶只攻击水性化合物，抗氧化剂和脂肪在姜黄素生物利用度的增强中起至关重要的作用。但是，由于姜黄素和脂肪本身是非水溶性的，可以推断，该水溶性组合物中姜黄素、脂肪与亲水性载体的亲和性不良，可能会影响组合物的稳定性。CN112972394A公开了一种姜黄素固体分散体及其机械力制备方法。该姜黄素固体分散体由姜黄素、高分子材料和两亲性物质组成，其制备方法是采用球磨方法，将姜黄素、高分子材料和两亲性物质混合均匀后进行球磨，可以提高姜黄素的溶解度和渗透性，提高姜黄素的生物利用度。但该姜黄素固体分散体主要是采用两亲性物质，通过一次球磨处理迫使姜黄素与两亲性物质紧密结合在一起，以此提高姜黄素的溶解度和渗透性，在组合物组成和处理工艺上比较单一。
炎症，或者人们平常所说的“发炎”，是人体肌体对于刺激的一种防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。炎症可分为感染性炎症和无菌性炎症两大类。当人体受到病原微生物和细菌、病毒、原虫等感染并引起人体产生渗出、坏死和增生等炎症反应时，统称感染性炎症，是导致人体产生疾病炎症的第一大类炎症，例如细菌性炎症；如果是物理、化学等因素引起的炎症反应，统称无菌性炎症，是导致人体产生疾病炎症的第二大类炎症，例如神经性炎症。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动的防御反应；但是，在有些情况下，炎症是潜在有害。炎症反应是一些疾病的发病基础，如严重的超敏反应炎症过于剧烈时可以威胁病人的生命。此外，特殊部位或器官所发生的炎症可造成严重后果，例如严重的可以影响。神经性炎症与认知健康如记忆、理解、语言、精神运动速度和执行功能之间存在关联。
已知姜黄素是天然抗氧化、抗炎物质，并被广泛应用于各种炎症相关性疾病的治疗中，如糖尿病肾病、阿尔茨海默病、类风湿性关节炎、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、结肠炎等(例如参见孙艺洋等人，姜黄素抗炎作用在疾病治疗中的研究进展，，2021年27期)。因此，如果能够提高姜黄素的生物利用度，将能提高姜黄素的抗炎作用，而现有的姜黄素制品的生物利用度仍有待提高。
发明内容
本发明的目的在于，解决现有的姜黄素水溶性固体制剂的组成配比和制备方法仍不够合理的问题，通过优化组成配比和制备方法，制备出稳定性更高且生物利用度更高的姜黄素固体分散体，以提高姜黄素的抗炎作用。
因此，在第一方面，本发明提供一种姜黄素固体分散体，该姜黄素固体分散体包含姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖。
在优选的实施方案中，本发明的姜黄素固体分散体由姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖组成。
在优选的实施方案的一些具体的实施方案中，按占该姜黄素固体分散体的重量百分比计，姜黄素占50％～70％，两亲性载体材料占20％～40％，脂质材料占1％～5％，抗氧化剂占1％～5％，余量为海藻糖。
在一个更优选的实施方案中，按占该姜黄素固体分散体的重量百分比计，姜黄素占60％，两亲性载体材料占30％，脂质材料占3％，抗氧化剂占2％，海藻糖占5％。
在具体的实施方案中，两亲性载体材料为甘油单酯、甘油二酯、卵磷脂、甘草酸或其盐、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素衍生物或者羟丙基甲基纤维素衍生物，或者它们中的两种或多种的混合物。在一些优选的实施方案中，两亲性载体材料为甘油单酯、甘油二酯或者卵磷脂。
在具体的实施方案中，脂质材料为甘油三酯、乳脂肪或者氢化植物油，或者它们中的两种或多种的混合物。在一个优选的实施方案中，脂质材料为甘油三酯。
在具体的实施方案中，抗氧化剂为丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸或其衍生物、维生素E或其衍生物、儿茶素或其衍生物或者茶多酚或其衍生物，或者它们中的两种或多种的混合物。在一些优选的实施方案中，抗氧化剂为抗坏血酸、维生素E或者茶多酚。
本发明的姜黄素固体分散体包含姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖，但也可以包含其他不影响姜黄素药物活性且不影响、最好有助于固体分散体的制备或者施用的物质，例如填充剂、粘结剂、pH调节剂等。此类物质是药学领域技术人员公知的。
姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖五类成分通过以下描述的制备方法进行制备，就能得到稳定性更高且生物利用度更高的姜黄素固体分散体。因此，优选地，本发明的姜黄素固体分散体由姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖组成。
在本发明的姜黄素固体分散体中，姜黄素是药物活性成分。姜黄素被广泛用作食品添加剂，并且因为具有抗炎、、降血脂、抗病毒、抗感染、抗肿瘤、抗凝、抗等药理活性而越来越多地在药物领域得到应用。姜黄素主要从姜科植物(Curcuma longa L.)根茎提取，并且可以通过市售途径获得。市售的姜黄素多为纯度95％的姜黄素。
姜黄素是不溶于水的疏水性化合物。为了提高姜黄素在水性的动物(包括人类)体内的递送效果，本发明姜黄素固体分散体中加入了两亲性载体材料。本文所用的“两亲性载体材料”是指在分子结构中同时具有亲水基团和疏水基团的材料，尤其是高分子材料。通过下文阐述的本发明姜黄素固体分散体的制备方法(球磨)，两亲性载体材料通过其疏水基团与疏水性的姜黄素紧密结合，同时其亲水基团能够与动物(包括人类)体内的水环境相互作用，有助于姜黄素的递送和活性发挥。
两亲性载体材料是药物领域公知的。出于本发明的目的，可以使用现有的容易从市售渠道获得的两亲性载体材料，例如甘油单酯、甘油二酯、卵磷脂、甘草酸或其盐、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素衍生物或者羟丙基甲基纤维素衍生物，不过医药领域未来开发的新的两亲性载体材料也将适用于本发明。这些两亲性载体材料可以单独使用，也可以以两种或多种两亲性载体材料的混合物使用。优选的两亲性载体材料是甘油单酯、甘油二酯或者卵磷脂，因为它们也是食品添加剂，并且容易从市售渠道获得。
在本发明的姜黄素固体分散体中，姜黄素和两亲性载体材料是主体材料，其中姜黄素是药物活性物质，两亲性载体材料是主要添加剂。按占该姜黄素固体分散体的重量百分比计，姜黄素占50％～70％，两亲性载体材料占20％～40％。姜黄素的含量占比宜在50％以上，否则姜黄素含量过低而两亲性载体材料含量过，不能很好地发挥姜黄素的药物活性作用；但也不宜超过70％，否则姜黄素含量过高而两亲性载体材料含量过低，不能被两亲性载体材料充分紧密结合，影响姜黄素在体内的递送。
本发明姜黄素固体分散体中加入了脂质材料。本文所用的“脂质材料”是指疏水性的脂肪类材料，包括但不限于各种食品级或者药物级的脂肪类材料，例如甘油三酯、乳脂肪或者氢化植物油，这是药物领域公知的。这些脂质材料可以单独使用，也可以以两种或多种脂质材料的混合物使用，而优选的脂质材料是甘油三酯。
脂质材料通过本发明姜黄素固体分散体的制备(球磨)方法包裹姜黄素和两亲性载体材料，防止姜黄素在体内递送过程中过早地受到体内分解酶的攻击，影响其药理活性的发挥。脂质材料在本发明姜黄素固体分散体中的含量不需太高，占1％(重量)～5％(重量)即可。脂质材料含量低于1％(重量)，可能不能很好地发挥包裹作用，而含量超过5％(重量)，则可能使姜黄素固体分散体过于疏水而与水性体内环境不相容。
本发明姜黄素固体分散体中加入了抗氧化剂。已知姜黄素在摄入身体并进入胃肠道时，能抑制细胞色素P450。P450能代谢体内毒性化合物如杂环胺，形成DNA加合物，最终导致癌症发生。姜黄素抑制细胞色素P450会造成自身的消耗，影响它的其他生理活性的发挥。加入的抗氧化剂可以至少部分地替代姜黄素抑制细胞色素P450，减少姜黄素消耗。
抗氧化剂是药物领域公知的，可以按需选择使用，但通常使用常见的抗氧化剂，例如丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸或其衍生物、维生素E或其衍生物、儿茶素或其衍生物或者茶多酚或其衍生物，或者它们中的两种或多种的混合物。这些抗氧化剂可以单独使用，也可以以两种或多种抗氧化剂的混合物使用，而优选的抗氧化剂为抗坏血酸、维生素E或者茶多酚。
值得一提的是，本领域公知，有些抗氧化剂是亲水性的，例如抗坏血酸、茶多酚，有些抗氧化剂是疏水性的，例如维生素E、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)。本发明使用的两亲性载体材料既能亲和亲水性抗氧化剂，也能亲和疏水性抗氧化剂，使两种性质的抗氧化剂都紧密结合在姜黄素固体分散体中，扩大抗氧化剂的应用范围和提高抗氧化剂的作用效果。抗氧化剂在本发明姜黄素固体分散体中的含量不需太高，占1％(重量)～5％(重量)即可。抗氧化剂含量低于1％(重量)，可能不能很好地发挥抗氧化作用，而含量超过5％(重量)，则可能过量而浪费。
本发明姜黄素固体分散体中加入了海藻糖。海藻糖是一种稳定的非还原性双糖，因其多种优良的物化性质与生理功能而在食品添加剂、化妆品和医药领域得到应用。海藻糖能防止油脂分解和氧化酸败，能提高抗氧化剂的稳定性，因此海藻糖在本发明姜黄素固体分散体中能提高其中的脂质材料和抗氧化剂的稳定性。海藻糖在本发明姜黄素固体分散体中的含量不需太高。在上述姜黄素、两亲性材料、脂质材料和抗氧化剂含量的基础上，海藻糖以余量存在，通常为百分之几(重量计)，以使总量为100％(重量)。
在第二方面，本发明提供一种制备本发明的姜黄素固体分散体的方法，该方法包括姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖按重量比加入球磨机中进行球磨。
药物领域知道，球磨是将待球磨物料和球磨介质(球磨珠)放入球磨罐中并将球磨罐置于球磨机上来进行。相关的球磨机、球磨机罐、球磨珠和球磨技术是本领域公知的，在此不做赘述。对于本发明而言，一般地，姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖的重量与球磨机的球磨罐的体积之比为10％(w/v)～50％(w/v)。如果该重量/体积比低于10％(w/v)，则球磨生产率低；如果该重量/体积比超过50％(w/v)，则可能因为物料数量过多而球磨效果不好。
在本发明的一些实施例中，可以将姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖按重量比加入球磨机中，一起进行球磨。球磨处理的球磨机转速和球磨时间可以通过试验确定。在具体的实施方案中，球磨机的转速可以例如为100～300rpm，球磨时间为12～18小时。
在本发明的优选的实施例中，将姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料加入球磨机中进行第一次球磨，然后将抗氧化剂和海藻糖加入球磨机中进行第二次球磨。
在本发明姜黄素固体分散体的制备中，分不同成分进行两次球磨，是本发明的一个特色性创新。对姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料进行的第一次球磨，能使疏水性的姜黄素和脂质材料与含有疏水基团的两亲性载体材料充分混合而紧密结合，使姜黄素得到充分的保护，并可能形成芯层。然后加入抗氧化剂和海藻糖进行第二次球磨，可能形成壳层，使芯层及其中的姜黄素得到进一步的保护。并且，由于芯层中两亲性载体材料的存在，无论是亲水性还是疏水性的抗氧化剂，都能与两亲性载体材料结合，而海藻糖通过其多个羟基极性基团，也可以很好地与两亲性载体材料结合，从而可能形成比较稳定的芯-壳结构。
球磨处理的球磨机转速和球磨时间可以通过试验确定。优选地，第一次球磨时，球磨机的转速为100～300rpm，球磨时间为8～12小时，在第二次球磨时，球磨机的转速为100～200rpm，球磨时间为4～6小时。
在第三方面，本发明提供本发明的姜黄素固体分散体或者通过本发明的制备姜黄素固体分散体的方法制备的姜黄素固体分散体在制备防治炎症的抗炎药物制剂中的用途。
该姜黄素固体分散体由于姜黄素活性成分得到更好的保护，并且能更好地在水性的动物(包括人类)体内递送，姜黄素的生物利用度更高，因此具有更好的抗炎作用。这在下文的实验例中将得到充分的证明。
在第四方面，本发明提供一种防治炎症的抗炎药物制剂。该抗炎药物制剂包含本发明的姜黄素固体分散体或者通过本发明的制备姜黄素固体分散体的方法制备的姜黄素固体分散体，以及药物可接受的辅料。
药物可接受的辅料例如是赋形剂、稀释剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂等等，根据要制备的药物制剂剂型来选择。本发明的抗炎药物制剂可以制备成例如散剂、颗粒剂、胶囊剂或者片剂等。药物可接受的辅料和抗炎药物制剂剂型是药学领域公知的，在此不做赘述。
第三方面和第四方面涉及的炎症包括人体各种炎症，例如是细菌性炎症，或者神经性炎症。
本发明的有益效果：
本发明姜黄素固体分散体，以姜黄素为活性成分，而两亲性材料通过其疏水基团与疏水性的姜黄素紧密结合，同时其亲水基团能够与动物(包括人类)体内的水环境相互作用，有助于姜黄素的递送和活性发挥。而且，两亲性载体材料既能亲和亲水性抗氧化剂，也能亲和疏水性抗氧化剂，使两种性质的抗氧化剂都紧密结合在姜黄素固体分散体中，扩大抗氧化剂的应用范围和提高抗氧化剂的作用效果。脂质材料通过本发明姜黄素固体分散体的制备(球磨)方法包裹姜黄素和两亲性载体材料，防止姜黄素在体内递送过程中过早地受到体内分解酶的攻击，影响其药理活性的发挥。抗氧化剂可以至少部分地替代姜黄素抑制细胞色素P450，减少姜黄素消耗。海藻糖能提高脂质材料和抗氧化剂的稳定性。因此，通过本发明人的精心设计，本发明姜黄素固体分散体以两亲性材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖作为添加成分，能起到保护姜黄素的作用，而且添加成分相互之间也起到协同促进作用，这是现有技术的姜黄素固体分散剂、组合物或者制剂所不具备的。
本发明的姜黄素固体分散体的制备中，创新性地分不同成分进行两次球磨。对姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料进行的第一次球磨，能使疏水性的姜黄素和脂质材料与含有疏水基团的两亲性载体材料充分混合而紧密结合，使姜黄素得到充分的保护，并可能形成芯层。然后加入抗氧化剂和海藻糖进行第二次球磨，可能形成壳层，使芯层及其中的姜黄素得到进一步的保护。并且，由于芯层中两亲性载体材料的存在，无论是亲水性还是疏水性的抗氧化剂，都能与两亲性载体材料结合，而海藻糖通过其多个羟基极性基团，也可以很好地与两亲性载体材料结合，从而可能形成比较稳定的芯-壳结构。
本发明姜黄素固体分散体通过选择具有协同促进作用的成分，并且优选地通过两次球磨进行制备，可以使姜黄素活性成分得到更好的保护，并且能更好地在水性的动物(包括人类)体内递送，姜黄素的生物利用度更高，因此具有更好的抗炎作用。
附图说明
图1显示实验例的“姜黄素固体分散体对细菌性炎症的抗炎作用的评价”中，各实验组处理后斑马鱼细菌性炎症部位中性粒细胞个数典型图，其中红色区域为中性粒细胞分析区域；
图2显示本发明实施例4制备的姜黄素固体分散体对LPS诱导的斑马鱼细菌性炎症的抗炎作用的最低起效浓度为250μg/mL，95％姜黄素的最低起效浓度为500μg/mL；
图3显示实验例的“姜黄素固体分散体对神经性炎症的抗炎作用的评价”中，各实验组处理后斑马鱼神经性炎症部位中性粒细胞个数典型图，其中红色区域为中性粒细胞分析区域；
图4显示姜黄素固体分散体对五水合硫酸铜诱导的斑马鱼神经性炎症的最低起效浓度为250μg/mL，95％姜黄素的最低起效浓度为500μg/mL。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、所采用的技术方案及所获得的有益效果更加清楚明白，以下结合附图及具体实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
制备实施例
制备实施例中用到的材料和设备可以通过市售渠道获得。
制备实施例1
向配备有不锈钢球磨珠的100mL不锈钢球磨罐中加入18g姜黄素、9g甘油单酯、0.9g甘油三酯、0.6g抗坏血酸和1.5g海藻糖。将球磨罐置于球磨机上，设定球磨机转速为200rpm，进行球磨15小时，得到姜黄素固体分散体。
制备实施例2
向配备有不锈钢球磨珠的100mL不锈钢球磨罐中加入15g姜黄素、12g甘油二酯、0.6g甘油三酯、0.9g维生素E和1.5g海藻糖。将球磨罐置于球磨机上，设定球磨机转速为150rpm，进行球磨18小时，得到姜黄素固体分散体。
制备实施例3
向配备有不锈钢球磨珠的100mL不锈钢球磨罐中加入21g姜黄素、6g卵磷脂、1g甘油三酯、1g茶多酚和1g海藻糖。将球磨罐置于球磨机上，设定球磨机转速为250rpm，进行球磨12小时，得到姜黄素固体分散体。
制备实施例4
向配备有不锈钢球磨珠的100mL不锈钢球磨罐中加入18g姜黄素、9g甘油单酯和0.9g甘油三酯。将球磨罐置于球磨机上，设定球磨机转速为200rpm，进行球磨10小时。然后，停止球磨机，打开球磨罐，再加入0.6g抗坏血酸和1.5g海藻糖，设定球磨机转速为150rpm，进行球磨5小时，得到姜黄素固体分散体。
制备实施例5
向配备有不锈钢球磨珠的100mL不锈钢球磨罐中加入15g姜黄素、12g甘油二酯和0.6g甘油三酯。将球磨罐置于球磨机上，设定球磨机转速为150rpm，进行球磨12小时。然后，停止球磨机，打开球磨罐，再加入0.9g维生素E和1.5g海藻糖，设定球磨机转速为100rpm，进行球磨6小时，得到姜黄素固体分散体。
制备实施例6
向配备有不锈钢球磨珠的100mL不锈钢球磨罐中加入21g姜黄素、6g卵磷脂和1g甘油三酯。将球磨罐置于球磨机上，设定球磨机转速为250rpm，进行球磨8小时。然后，停止球磨机，打开球磨罐，再加入1g茶多酚和1g海藻糖，设定球磨机转速为200rpm，进行球磨4小时，得到姜黄素固体分散体。
实验例
在实验例中，用斑马鱼作为实验动物，用制备实施例4中制得的姜黄素固体分散体及通过市售渠道获得的95％姜黄素粉末和阳性对照药吲哚美辛，对本发明的姜黄素固体分散体的抗炎作用进行评价。
1.实验动物
本实施例使用斑马鱼作为实验动物。因为已有研究表明，斑马鱼基因和人类相似度达到87％，斑马鱼有着“水中小白鼠”之称。与小白鼠相比，斑马鱼的繁殖力强、发育迅速、胚胎透明、体外受精、体外发育等生物学特征，在药物筛选、损伤修复、再生组织研究、肿瘤和心血管疾病等领域研究中发挥重要作用。在炎症研究方面，斑马鱼体内的炎症细胞、介质和受体与包括人类在内的哺乳动物相似，无论是幼虫还是成年斑马鱼的炎症疾病模型都是筛选新的抗炎化合物的一个很有前途的工具(例如参见Rodrigo Zanandrea等人，Zebrafish as a model for inflammation and drug discovery，Drug DiscoveryToday,第25卷，第12期，2020年12月，第2201-2211页)。
具体而言，取转基因中性粒细胞荧光斑马鱼，以自然成对交配方式进行繁殖。用于实验的年龄为受精后3天(3dpf)。斑马鱼饲养于28℃的养鱼用水中(水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为480～510μS/cm；pH为6.9～7.2；硬度为53.7～71.6mg/LCaCO3)。
2.实验材料
(1)制备实施例4中制得的姜黄素固体分散体；
(2)95％姜黄素粉末，由河南中大恒源生物科技股份有限公司提供；
以上实验材料分别用养鱼用水配制成2mg/mL母液，超声10min备用，现配现用。
3.实验试剂
吲哚美辛(阿拉丁试剂(上海)有限公司)，临用时用100％ DMSO配制成28.6mg/mL母液，最终工作液中DMSO浓度为0.1％；
脂多糖(LPS，Sigma)，临用时用超纯水配制成10mg/mL母液；
五水合硫酸铜(西陇化工股份有限公司)。
4.实验仪器
电动聚焦连续变倍荧光显微镜(AZ100，Nikon，日本)；
六孔板(耐思生物科技有限公司，无锡)。
5.最大耐受浓度(MTC)测定
(1)测定方法
随机选取360尾受精后3天(3dpf)转基因中性粒细胞荧光斑马鱼于六孔板中，每孔(实验组)均处理30尾斑马鱼，分别水溶给予姜黄素固体分散体和95％姜黄素，浓度均分别为125、250、500、1000和2000μg/mL，同时设置正常对照组(养鱼用水处理斑马鱼)和模型对照组，每孔(实验组)容量为3mL。各组分别处理3h后，除正常对照组外，其余实验组均水溶给予LPS诱导斑马鱼建立炎症模型。处理结束后，观察记录斑马鱼的表型和死亡情况，分别确定水溶给予姜黄素固体分散体和95％姜黄素对炎症模型斑马鱼的最大耐受浓度(MTC)。
(2)测定结果
结果显示：姜黄素固体分散体和95％姜黄素在125～2000μg/mL浓度时，对炎症模型斑马鱼均未产生任何明显的毒副作用，也未引起斑马鱼死亡。故确定姜黄素固体分散体和95％姜黄素对炎症斑马鱼的最大检测浓度为2000μg/mL(此浓度为最大耐受浓度检测上限)。
6.姜黄素固体分散体对细菌性炎症的抗炎作用的评价
(1)实验分组
实验1组正常对照组(养鱼用水处理斑马鱼)；
实验2组模型对照组；
实验3组阳性对照药吲哚美辛28.6μg/mL；
实验4组姜黄素固体分散体125μg/mL(1/16MTC)；
实验5组姜黄素固体分散体250μg/mL(1/8MTC)；
实验6组姜黄素固体分散体500μg/mL(1/4MTC)；
实验7组姜黄素固体分散体1000μg/mL(1/2MTC)；
实验8组姜黄素固体分散体2000μg/mL(MTC)；
实验9组95％姜黄素125μg/mL(1/16MTC)；
实验10组95％姜黄素250μg/mL(1/8MTC)；
实验11组95％姜黄素500μg/mL(1/4MTC)；
实验12组95％姜黄素1000μg/mL(1/2MTC)；
实验13组95％姜黄素2000μg/mL(MTC)。
(2)实验方法
随机选取390尾受精后3天(3dpf)转基因中性粒细胞荧光斑马鱼于六孔板中，每孔(实验组)均处理30尾斑马鱼。分别水溶给予姜黄素固体分散体和95％姜黄素，浓度均分别为125、250、500、1000和2000μg/mL，阳性对照药吲哚美辛28.6μg/mL浓度，同时设置正常对照组(养鱼用水处理斑马鱼)和模型对照组，每孔(实验组)容量为3mL。各组分别处理1h后，除正常对照组外，其余实验组均卵黄囊注射给予LPS诱导斑马鱼建立细菌性炎症模型。
(3)分析方法
各浓度组与LPS共同处理2h后，每组随机选取10尾斑马鱼在荧光显微镜下拍照，用NIS-Elements D 3.10高级图像处理软件进行图像分析并采集数据，统计斑马鱼卵黄囊炎症部位中性粒细胞个数(N)，以卵黄囊炎症部位中性粒细胞个数的统计学分析结果分别评价姜黄素固体分散体和95％姜黄素(统称试验品)的对斑马鱼细菌性炎症的抗炎作用。统计学处理结果用mean±SE表示。抗炎作用的计算公式如下：
统计学分析采用方差分析和Dunnett's T-检验，p<0.05为显著性差异。
(4)分析结果
下表1显示各实验组处理后对斑马鱼细菌性炎症的抗炎作用评价实验结果。图1显示各实验组处理后斑马鱼细菌性炎症部位中性粒细胞个数典型图，其中红色区域为中性粒细胞分析区域。
表1：各实验组处理后对斑马鱼细菌性炎症的抗炎作用评价实验结果(n＝10)
与模型对照组比较，**p<0.01,***p<0.001
表1结果显示：模型对照组斑马鱼细菌性炎症部位中性粒细胞个数(18.1个)与正常对照组(2.5个)比较p<0.001，表明模型建立成功。阳性对照药吲哚美辛28.6μg/mL浓度组斑马鱼细菌性炎症部位中性粒细胞个数为9.2个，与模型对照组比较p<0.001，其对斑马鱼细菌性炎症的抗炎作用为49％，说明吲哚美辛具有明显的抗炎作用。
姜黄素分散体125、250、500、1000和2000μg/mL浓度组斑马鱼细菌性炎症部位中性粒细胞个数分别为16.1、11.6、9.7、7.6和6.7个，与模型对照组比较，125μg/mL浓度组为p>0.05，250、500、1000和2000μg/mL浓度组分别为p<0.05、p<0.01、p<0.001、p<0.001，抗炎作用分别为11％、36％、46％、58％和63％。提示在本实验250、500、1000和2000μg/mL浓度下姜黄素分散体对LPS诱导的斑马鱼细菌性炎症有明显的抗炎作用。
95％姜黄素125、250、500、1000和2000μg/mL浓度组斑马鱼细菌性炎症部位中性粒细胞个数分别为16.l、15.9、12.5、10.4和8.5个，与模型对照组比较，125和250μg/mL浓度组均为p>0.05，500、1000和2000μg/mL浓度组分别为p<0.05、p<0.01、p<0.001，抗炎作用分别为11％、12％、31％、43％和53％。提示在本实验500、1000和2000μg/mL浓度下95％姜黄素对LPS诱导的斑马鱼细菌性炎症有明显的抗炎作用。
由表1和图1可见，姜黄素固体分散体和95％姜黄素对LPS诱导的斑马鱼细菌性炎症均具有抗炎作用，但姜黄素固体分散体作用明显优于95％姜黄素。由图2可见，姜黄素固体分散体对对LPS诱导的斑马鱼细菌性炎症的抗炎作用的最低起效浓度为250μg/mL(相当于人体剂量1.5g/天，仅供参考)，95％姜黄素的最低起效浓度为500μg/mL(相当于人体剂量3g/天，仅供参考)，提示本发明的姜黄素固体分散体比95％姜黄素具有更高的生物利用度，按人体剂量折算，对细菌性炎症具有更好的抗炎作用。
7.姜黄素固体分散体对神经性炎症的抗炎作用的评价
(1)实验分组
同上文“6.姜黄素固体分散体对细菌性炎症的抗炎作用的评价”的实验分组。
(2)实验方法
随机选取390尾受精后3天(3dpf)转基因中性粒细胞荧光斑马鱼于六孔板中，每孔(实验组)均处理30尾斑马鱼。分别水溶给予姜黄素分散体和95％姜黄素，浓度均分别为125、250、500、1000和2000μg/mL，阳性对照药吲哚美辛28.6μg/mL浓度，同时设置正常对照组(养鱼用水处理斑马鱼)和模型对照组，每孔(实验组)容量为3mL。各组分别处理1h后，除正常对照组外，其余实验组均水溶给予五水合硫酸铜诱导斑马鱼建立神经性炎症模型。
(3)分析方法
各浓度组与五水合硫酸铜共同处理2h后，每组随机选取10尾斑马鱼在荧光显微镜下拍照，用NIS-Elements D 3.10高级图像处理软件进行图像分析并采集数据，统计斑马鱼炎症部位中性粒细胞个数(N)，以炎症部位中性粒细胞个数的统计学分析结果分别评价姜黄素分散体和95％姜黄素(统称试验品)对斑马鱼神经性炎症的抗炎作用。统计学处理结果用mean±SE表示。抗炎作用的计算公式如下：
统计学分析采用方差分析和Dunnett's T-检验，p<0.05为显著性差异。
(4)分析结果
下表2显示各实验组处理后对斑马鱼神经性炎症的抗炎作用评价实验结果。图3显示各实验组处理后斑马鱼神经性炎症部位中性粒细胞个数典型图，其中红色区域为中性粒细胞分析区域。
表2：各实验组处理后对斑马鱼神经性炎症的抗炎作用评价实验结果(n＝10)
与模型对照组比较，**p<0.01,***p<0.001
表3结果显示：模型对照组斑马鱼神经性炎症部位中性粒细胞个数(28.4个)与正常对照组(3.3个)比较p<0.001，表明模型建立成功。阳性对照药吲哚美辛28.6μg/mL浓度组斑马鱼神经性炎症部位中性粒细胞个数为12.7个，与模型对照组比较p<0.01，其对斑马鱼神经性炎症的抗炎作用为55％，说明吲哚美辛具有明显的抗炎作用。
姜黄素分散体125、250、500、1000和2000μg/mL浓度组斑马鱼神经性炎症部位中性粒细胞个数分别为23.8、16.2、13.1、8.6和5.3个，与模型对照组比较，125μg/mL浓度组p>0.05，250、500、1000和2000μg/mL浓度组均为p<0.001，抗炎作用分别为16％、43％、54％、70％和81％。提示在本实验250、500、1000和2000μg/mL浓度下姜黄素分散体对五水合硫酸铜诱导的斑马鱼神经性炎症有明显的抗炎作用。
95％姜黄素125、250、500、1000和2000μg/mL浓度组斑马鱼神经性炎症部位中性粒细胞个数分别为28.6、26.7、22.9、21.2和15.6个，与模型对照组比较，125和250μg/mL浓度组均为p>0.05，500、1000和2000μg/mL浓度组分别为p<0.05、p<0.01、p<0.001，抗炎作用分别为-1％、6％、19％、25％和45％。提示在本实验500、1000和2000μg/mL浓度下95％姜黄素对五水合硫酸铜诱导的斑马鱼神经性炎症有明显的抗炎作用。
由表2和图3可见，姜黄素固体分散体和95％姜黄素对五水合硫酸铜诱导的斑马鱼神经性炎症均具有抗炎作用，但姜黄素固体分散体作用明显优于95％姜黄素。由图4可见，姜黄素固体分散体对五水合硫酸铜诱导的斑马鱼神经性炎症的最低起效浓度为250μg/mL(相当于人体剂量1.5g/天，仅供参考)，95％姜黄素的最低起效浓度为500μg/mL(相当于人体剂量3g/天，仅供参考)，提示本发明的姜黄素固体分散体比95％姜黄素具有更高的生物利用度，按人体剂量折算，对神经性炎症具有更好的抗炎作用。
以上应用了具体实施例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。

Claims (10)

1.一种姜黄素固体分散体，其特征在于，包含姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖。
2.根据权利要求1所述的姜黄素固体分散体，其特征在于，由姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖组成。
3.根据权利要求2所述的姜黄素固体分散体，其特征在于，按占所述姜黄素固体分散体的重量百分比计，所述姜黄素占50％～70％，所述两亲性载体材料占20％～40％，所述脂质材料占1％～5％，所述抗氧化剂占1％～5％，余量为所述海藻糖；
优选地，按占所述姜黄素固体分散体的重量百分比计，所述姜黄素占60％，所述两亲性载体材料占30％，所述脂质材料占3％，所述抗氧化剂占2％，所述海藻糖占5％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的姜黄素固体分散体，其特征在于，所述两亲性载体材料为甘油单酯、甘油二酯、卵磷脂、甘草酸或其盐、泊洛沙姆、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素衍生物或者羟丙基甲基纤维素衍生物，或者它们中的两种或多种的混合物；
优选地，所述两亲性载体材料为甘油单酯、甘油二酯或者卵磷脂。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的姜黄素固体分散体，其特征在于，所述脂质材料为甘油三酯、乳脂肪或者氢化植物油，或者它们中的两种或多种的混合物。
优选地，所述脂质材料为甘油三酯。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的姜黄素固体分散体，其特征在于，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、抗坏血酸或其衍生物、维生素E或其衍生物、儿茶素或其衍生物或者茶多酚或其衍生物，或者它们中的两种或多种的混合物；
优选地，所述抗氧化剂为抗坏血酸、维生素E或者茶多酚。
7.一种制备根据权利要求1至6中任一项所述的姜黄素固体分散体的方法，其特征在于，将所述姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖按重量比加入球磨机中进行球磨；
优选地，所述球磨机的转速为100～300rpm，球磨时间为12～18小时；
优选地，所述姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料、抗氧化剂和海藻糖的重量与所述球磨机的球磨罐的体积之比为10％(w/v)～50％(w/v)。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述球磨如下进行：将所述姜黄素、两亲性载体材料、脂质材料加入所述球磨机中进行第一次球磨，然后将所述抗氧化剂和海藻糖加入所述球磨机中进行第二次球磨；
优选地，第一次球磨时，所述球磨机的转速为100～300rpm，球磨时间为8～12小时，在第二次球磨时，所述球磨机的转速为100～200rpm，球磨时间为4～6小时。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的姜黄素固体分散体或者根据权利要求7至8中任一项所述的方法制备的姜黄素固体分散体在制备防治炎症的抗炎药物制剂中的用途；
优选地，所述炎症是细菌性炎症或者神经性炎症。
10.一种防治炎症的抗炎药物制剂，其特征在于，包含根据权利要求1至6中任一项所述的姜黄素固体分散体或者根据权利要求7至8中任一项所述的方法制备的姜黄素固体分散体以及药物可接受的辅料；
优选地，所述炎症是细菌性炎症或者神经性炎症；
优选地，所述抗炎药物制剂为散剂、颗粒剂、胶囊剂或者片剂。
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