CN104042601A - 一种用于预防和治疗肝损伤疾病的组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种用于预防和治疗肝损伤疾病的组合物，包含以下活性成分：剂量为0.01-2g的ω-3多不饱和脂肪酸；剂量为0.001-1g的姜黄素和/或其衍生物。本发明还公开所述的组合物在制备用于预防和治疗肝损伤疾病药物的应用，以及在制备用于预防和治疗肝损伤疾病膳食补充剂的应用。经实验证明，本发明具有较确切的抗肝纤维化和肝硬化作用，且安全、易得、可长期服用。

Description

一种用于预防和治疗肝损伤疾病的组合物及其应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体是指一种用于预防和治疗肝损伤疾病的组合物及其应用。

背景技术

肝纤维化是大多数慢性肝病的病理特征，指在病毒、酒精等损伤因素作用下，引起的慢性肝损害导致肝脏中细胞外基质的生成与降解失衡，纤维结缔组织异常沉积。其病理特点为汇管区和肝小叶内有大量以Ⅰ、Ⅲ型胶原为主的纤维组织增生与沉积，是慢性肝病发展为肝硬化及肝细胞癌的基础和必经阶段。

现有技术中公知肝纤维化是一个可逆转的病变，而抑制肝纤维化药物其非常重要作用。国内外学者针对肝纤维化的形成机制，提出了一系列抗肝纤维化治疗的药物和方法。例如，血管紧张素Ⅱ受体拮抗药能抑制活化的肝星状细胞的增殖、胶原合成和表达促纤维化因子TGF-β和CTGF，其缺陷在于：易引起头晕，体位性低血压等副反应；罗格列酮可以促进肝星状细胞中PPARγ的表达，从而抑制肝星状细胞增殖和胶原合成，其缺陷在于：会引起水肿、低血糖等不良反应；小干扰RNA可以通过纤维化肝脏的窦周间隙而发挥抗肝纤维化作用，大部分目的基因是CTGF、TGF、PDGF和TIMPs等细胞因子，其缺陷在于：所述细胞因子在许多生理过程中发挥作用，对它们的抑制可能会出现较严重的副作用。近年来，国内有中药复方抗肝纤维化的报道，但其机理不确切，未知风险大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于预防和治疗肝损伤疾病的组合物及其应用，有效抗肝纤维化和肝硬化，其安全、易得、可长期服用。

为达成上述目的，本发明的解决方案为：

一种用于预防和治疗肝损伤疾病的组合物，包含以下活性成分：剂量为0.01-2g的ω-3多不饱和脂肪酸；剂量为0.001-1g的姜黄素和/或其衍生物。

进一步，所述姜黄素衍生物包括二氢姜黄素、四氢姜黄素、六氢姜黄素、去甲氧基姜黄素和二去脱甲氧基姜黄素中的一种或几种混合。

进一步，所述ω-3多不饱和脂肪酸包含二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亚麻酸(ALA)中的一种或几种混合。

进一步，所述ω-3多不饱和脂肪酸的化学形式包括游离酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂、或药学上可接受的盐的一种或几种。

进一步，所述组合物加上辅料或辅助性成分，制备成散剂、片剂、微丸、微囊、硬胶囊、乳剂、混悬剂、软胶囊剂型。

进一步，所述辅料或辅助性成分包含抗氧化剂维生素E、维生素C、辅酶、矿物质组分。

进一步，所述组合物在制备用于预防和治疗肝损伤疾病药物的应用。

进一步，所述组合物在制备用于预防和治疗肝损伤疾病膳食补充剂的应用。

采用上述方案后，本发明使用的剂量为0.01-2g的ω-3多不饱和脂肪酸；剂量为0.001-1g的姜黄素或其衍生物的组合物，经大鼠实验，具有较确切的抗肝纤维化和肝硬化作用，且与单独给予DHA或姜黄素相比具有优效性。

附图说明

图1是本发明各组大鼠肝组织切片示意图。

具体实施方式

以下结合附图及具体实施例对本发明做详细描述。

本发明揭示一种用于预防和治疗肝损伤疾病的组合物，包含以下活性成分：剂量为0.01-2g的ω-3多不饱和脂肪酸，优选剂量为0.5g；剂量为0.001-1g的姜黄素和/或其衍生物，优选剂量为0.2g。所述姜黄素和/或其衍生物与ω-3多不饱和脂肪酸的质量比例范围为1:2000-100:1。

所述ω-3多不饱和脂肪酸可通过合成或从鱼油和藻油中优化获得，可使用ω-3不饱和脂肪酸的各种混合物，ω-3多不饱和脂肪酸包括但不限于二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亚麻酸(ALA)，优选长链脂肪酸，最优选的是二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸EPA以及二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸DHA。

姜黄素具有优良的预防和治疗由各种因素引起的肝纤维化症状的作用而无明显的毒副反应。本发明使用的姜黄素衍生物包括但不限于二氢姜黄素、四氢姜黄素、六氢姜黄素、去甲氧基姜黄素和二去脱甲氧基姜黄素，可通过天然提取或人工合成获得。可使用姜黄素及其衍生物的各种混合物，优选姜黄素。

实施例一

取姜黄素200g，鱼油(含质量百分比为10％的DHA，质量百分比为16％的EPA)400g，维生素E40g，加入20g丙二醇以及200g聚乙二醇400，加入甘油适量，混匀成药液，将药液与明胶液分别加入于压丸机的料槽中，压丸机转动压制成胶丸，干燥后制成1000粒软胶囊。

实施例二

取四氢姜黄素10g，DHA游离酸500g，注射用油加至1000ml。制成注射剂。

实施例三

取去甲氧基姜黄素50g，糖粉38g，17％(质量体积百分比)淀粉浆300ml，藻油(含质量百分比为40％的DHA，质量百分比为1％的EPA)40g，硬脂酸镁1g。首先制备空白颗粒，然后将藻油制成10％(质量体积比)乙醇溶液喷洒于空白颗粒中混合，过16目筛两次，干燥后与事先制成的空白颗粒及硬脂酸镁混匀，压片，制成1000片。

实施例四

取二氢姜黄素100g，鱼油(含质量百分比为10％的DHA，质量百分比为16％的EPA)400g，加入阿拉伯胶细粉150g后研匀，一次性加入纯化水250ml后，在惰性气氛保护下制备成水包油型乳状液，加入木糖醇5g，柠檬酸2.5g，羟苯乙酯0.5g，加入食品香料后，再缓缓加入西黄蓍胶胶浆，加纯水至1000ml，搅拌，得乳状膳食补充饮料。

实施例五

将六氢姜黄素50g和α-亚麻酸400g加入助溶剂混匀，然后加入明胶溶液中混悬均匀。加入凝胶剂占40％(质量体积比)硫酸钠溶液，再加入稀释液，稀释液体积为凝聚囊系统总体积的3倍，稀释温度为15℃。以甲醛为交联剂，固化后，洗净甲醛。得六氢姜黄素与α-亚麻酸的微囊制剂。

本发明的药效学研究如下：

清洁级SD大鼠50只，雄性，体重(200±20)g，动物给予标准颗粒饲料，自由进食、饮水，于标准光照周期(14小时光照、10小时黑夜)、室温22℃、恒湿环境中适应性饲养1周后开始实验。将四氯化碳与橄榄油按体积比1:4制成20％橄榄油剂。动物随机分为五组：正常组、模型组、DHA组、姜黄素组、DHA+姜黄素组(质量比约为1:2.2)。除正常组给予生理盐水外，其余四组大鼠给予四氯化碳橄榄油溶液腹腔注射(1ml/kg)，每周3次，持续4周后，维持原剂量，每周2次，再持续4周。

DHA组、姜黄素组以及DHA+姜黄素组从第9周开始治疗4周，每天给药1次。正常组和模型组大鼠注射等体积的生理盐水溶液。

实验结束后，每只大鼠称重并腹腔注射10％(质量体积比)水合氯醛麻醉，眼眶取血后，剖开腹腔分离完整肝脏并称重，计算肝脏/体重比率，即肝指数(％)＝肝重/大鼠体重×100％。肝脏称重后拍照。大鼠血液静置2h后，3000转/分钟下离心15min，取上清，-20℃冻存，备用。

检测指标和检测方法：

使用自动生化仪检测大鼠ALT(丙氨酸转氨酶)、AST(天门冬氨酸转氨酶)、ALP(血清碱性磷酸酶)含量。

实验数据以x±s表示，spss统计软件进行分析。组间均数比较用方差分析，t检验，以P＜0.05为差别有统计学意义，*P<0.05与模型组相比，指标检测结果见表一：

表一

由表1可以看出，模型组动物ALT、AST和ALP较正常组明显升高，这表明四氯化碳导致了大鼠模型的肝损伤；DHA组、姜黄素组、DHA+姜黄素组可以使大鼠血清中的ALT、AST和ALP和含量显著降低。而DHA+姜黄素组的效果尤其明显。试验说明DHA与姜黄素的组合对实验性四氯化碳致大鼠肝纤维化具有显著的疗效。

肝组织学观察结果：正常肝脏呈红褐色，质软，表面光滑，有光泽，肝小叶结构清晰完整，肝细胞围绕中央静脉呈放射状排列，无变性坏死，未见纤维组织增生和炎性细胞浸润。模型组肝脏质地较硬，颜色较深，表面有颗粒感，边缘钝。肝小叶结构破坏，纤维组织大量增生，部分肝细胞坏死。给药组，特别是DHA+姜黄素组，大鼠肝脏表面较光滑，颜色基本正常。与模型组相比，肝小叶结构破坏减轻，肝脏胶原纤维增生减轻，炎细胞浸润减少，肝纤维化程度较前两组明显减轻。

取大鼠肝组织，福尔马林固定后，HE染色切片，结果见图1。由图1可见，正常组肝细胞排列整齐；模型组切片显示四氯化碳可导致肝细胞的损伤，形成明显纤维间隔；DHA组以及姜黄素组肝细胞排列较为规整，纤维间隔较少。而DHA+姜黄素组肝损伤程度较其他给药组更轻，肝细胞排列较为整齐。

以上试验结果表明，ω-3多不饱和脂肪酸与姜黄素的组合具有较确切的抗肝纤维化和肝硬化作用，且与单独给予DHA或姜黄素相比具有优效性。

Claims (8)

1.一种用于预防和治疗肝损伤疾病的组合物，其特征在于，包含以下活性成分：剂量为0.01-2 g的ω-3多不饱和脂肪酸；剂量为0.001-1g的姜黄素和/或其衍生物。

2.如权利要求1所述的一种用于预防和治疗肝损伤疾病的组合物，其特征在于，所述姜黄素衍生物包括二氢姜黄素、四氢姜黄素、六氢姜黄素、去甲氧基姜黄素和二去脱甲氧基姜黄素中的一种或几种混合。

3.如权利要求1所述的一种用于预防和治疗肝损伤疾病的组合物，其特征在于，所述ω-3多不饱和脂肪酸包含二十碳五烯酸EPA、二十二碳六烯酸DHA、α-亚麻酸ALA中的一种或几种混合。

4.如权利要求1所述的一种用于预防和治疗肝损伤疾病的组合物，其特征在于，所述ω-3多不饱和脂肪酸的化学形式包括游离酸、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、磷脂、或药学上可接受的盐的一种或几种。

5.如权利要求1所述的一种用于预防和治疗肝损伤疾病的组合物，其特征在于，所述组合物加上辅料或辅助性成分，制备成散剂、片剂、微丸、微囊、硬胶囊、乳剂、混悬剂、软胶囊剂型。

6.如权利要求5所述的一种用于预防和治疗肝损伤疾病的组合物，其特征在于，所述辅料或辅助性成分包含抗氧化剂维生素E、维生素C、辅酶、矿物质组分。

7.如权利要求1所述的组合物在制备用于预防和治疗肝损伤疾病药物的应用。

8.如权利要求1所述的组合物在制备用于预防和治疗肝损伤疾病膳食补充剂的应用。