TW200924778A - Amide compound - Google Patents

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TW200924778A
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difluorophenyl
acid
mmol
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TW097138843A
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Masakuni Kori
Mitsunori Kouno
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical
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Publication date
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Description

200924778 — 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明乃有關具有FAAH抑制作用之新穎醯胺化合物。 【先前技術】 疼痛對病患而言為嚴重之疾病，降低生活品質且導使 社交生活困難。疼痛根據病因分類為炎性疼痛、 个甲經1病變 性疼痦、感覺接受性（nociceptive)疼痛、及心理性疼痛。 炎性疼痛係與由活體外感覺接受性機械刺激、熱刺激或胃化 ©學刺激引起之炎症相關之疼痛。一般已知炎症部位以1脊 趙中之炎性細胞介素（cytokine)與環氧合酶 :(cyc 1 ox%enase )均於有關炎性疼痛之表現上扮演重要角 色。神經病變性疼痛係由周邊或中樞神經系統本身功能障 礙產生之病理疼痛。感覺接受性疼痛係正常組織受傷害或 施加致病之感覺接受性刺激時產生之疼痛，又分為驅體疼 痛與内臟疼痛。 〇 環氧合酶（C0X)抑制劑例如消炎痛（indomethacin)、環 氧合酶II(COX-II)抑制劑例如塞勒昔布（celec〇xib)、中 樞止痛劑例如挫麥醇（tramadol)、及解熱止痛劑例如乙醯 胺酚（acetaminophen)係作為炎性疼痛之治療劑。然而，長 時間使用環氧合酶抑制劑時，存在引起副作用（例如胃腸失 調）之問題。據報導環氧合酶〖I抑制劑也會引致胃潰瘍， 近來’亦有心臟循環系統例如心肌梗塞與腦梗塞等副作用 之問題。 類鵪片止瘉劑例如嗎啡及抗痙攣劑例如加巴喷丁 3 320655 200924778 (gabapentin)或普瑞巴林（pregabalin)係作為神經病變性 疼痛之治療劑，惟一般已知長期使用時需要增加用量及會 引起副作用（例如鎮靜）’因此市面上尚無不會引起副作用 又安全之製劑可用。 同時’自1990年代大麻臉（cannabinoid)受體即被鑑 定為係A9-四氳大麻紛（△ 9-THC)(其為得自大麻類植物之 活性物質）之受體。目前，已知者為CB1受體（見Nature，Vol. 346，ρ· 561 (1990))、其剪接變異體 CBla (見 J. Biol. ❹ Chem.，Vol. 270，p. 3726 (1995))、及CB2受體（見Eur· J. Biochem·，Vol. 232，p. 54 (1995))。幾乎同時，於 豬腦中發現N-花生四烯醯基乙醇胺（大麻素 (anadamide))，CB1 受體之内源配位體（見 Science, Vol. 258，ρ· 1946 (1992))。大麻素屬於N-乙醯基化之乙醇 胺家族，十六醯基乙醇胺或N-油醯基乙醇胺亦然。已發 現脂肪酸醯胺類，包括此等N-乙醯基化之乙醇胺類，影響 φ 生理功能例如疼痛（見 Nature, Vol. 394，ρ· 277 (1998); and Pain, Vol. 76, p. 189 (1998))、飲食調控（見 Nature, Vol. 414，p. 209 (2001))及促進睡眠（見 Science, Vol. 268，p. 1506 (1995))。脂肪酸醯胺類之生合成路徑或分 解作用自1980年代以來一直被研究。首先，依賴鈣之轉醯 基酶產生大麻素，其為N-醯基磷脂醯乙醇胺（見J. Neurochem.，Vol. 41，ρ· 1303 (1983))，接著由於磷脂 酶D之作用從而釋放脂肪酸酿胺（見J. Neurochem.，Vol. 42，p. 1613 (1984))。稍早提出藉由使水解成為對應脂肪 4 320655 200924778 酸之酵素之存在，而消除脂肪酸醯胺之生理活性，惟至1 gg〇 年代中葉後此方被證實。自大鼠（其cDNA被基因轉殖）單離 出水解油酸胺之活性物質（見Nature, Vol. 384，p. 83 (1996))。藉由該cdm之基因重組所產生之酵素能水解各 種脂肪酸醯胺類（包括油醯胺及大麻素），且被命名為脂肪 酸醯胺水解酶（於本說明書下文中有時縮寫為“FAAH”）； 惟該酵素負責脂肪酸酿胺類生合成之證據尚不夠明確。然 而’脂肪酸醯胺類係以依賴鈣，亦即，依賴神經元活性之 ®方式自神經元細胞產生之事實（見Nature，Vol. 372，p. 686 (1994))，對於治療劑之開發具高度意義。再者，已製 造出FAAH基因剔除小鼠，也已發現FAAH抑制劑，因此FAAH 抑制作用於生理上之重要性正漸被揭露。於FAAH基因剔除 小鼠中，其腦部脂肪酸醯胺類（包括大麻素）之含量增加 至15倍，惟該小鼠之可動性、體重及體溫均正常。然而， 觀察到對疼痛之反應降低，此與腦部之脂肪酸醯胺類含量 ❹相互關聯（見 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 98，p. 9371 (2001))。關於FAAH抑制劑，已知三氟甲基酮衍生物 (見 J. Am. Chem. Soc.，118，5938 (1996))、α-側氧基 雜環衍生物（見 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 97，ρ. 5044 (2000))、績酿基氟化物衍生物（見Biochem. Biophys. Res. Commun.，Vol. 231，ρ· 217 (1997))、氟膦酸酯衍 生物（見 Biochem. Pharmacol·，Vol. 53，ρ. 255 (1997))、 與芳基胺甲酸酯衍生物（見Nat. Med.，Vol. 9，ρ. 76 (2003))。 320655 200924778 除此之外’ FAAH或大麻素被報導涉及多種疾病。本發 明人等發現FAAH抑制劑具腦神經保護作用，可作為腦血管 疾病之治療劑。同時，有報告指出於老年癡呆症病患腦部 發現大量 FAAH (見 The Journal of Neuroscience, Vol. 23, ρ· 1136 (2003))。由使用大鼠之試驗亦發現大麻素量增加 將產生抗帕金森氏症活性（見Neuropsychopharmacology， Vol_ 29，p. 1134 (2004))。亦有報告指出流產婦女顯示 FAAH 量減少（見 J. Clin. Endocrinol. Metab.，89，5168 ® (2004))。大麻素被報導能抑制直腸癌增殖（見
Gastroenterology, Vol. 125，p. 677(2003))。有報告指 出FAAH基因剔除小鼠不易感染結腸炎（c〇i〇nitis或 » colitis)(見 J. Clin. Invest.，Vol. 113，p. 1202 (2004))。FAAH抑制藥物被報導展現抗抑鬱及抗焦慮活性 (見 Nature Medicine，Vol. 9，ρ· .76 (2003))。據報導 FAAH係水解油醯基乙醇醯胺之酵素，該油醯基乙醇醯胺為 ❹存在小腸中之飽食因子（見Nature，v〇1. 414，p 2〇9 (2001))。FAAH為硬脂醯基乙醇醯胺之水解酵素，據報導 投與小鼠硬脂醯基乙醇醯胺將抑制進食（見FASEB J〇urnal，
Vol· 18, p. 1580 (2004))。由於大麻素係香草精類受體（其 為感痛受體）之促效劑，因此預期FAAH抑制劑具有與香草 精類受體促效劑相同之活性（例如，頻尿、尿失禁、間質性 膀胱炎之預防及/或治療活性）（見jp 2〇〇2_2〇22〇4 A)。 由於FAAH係水解内源性睡眠物質（油醯胺）之酵素，因 此FAAH抑制劑抑制油醯胺之水解而誘導睡眠（us 6 320655 200924778 2003/0092734 A)。 國際公告案WO 2007/020888號敘述具fAAH抑制活性 之醯胺化合物，其為下式所示化合物或其鹽：
平1a' Z 1 |
RlL—N—C—R21~r3J__R4- (Γ) 式中Z為氧或硫；R1為視需要經取代之方基或視需要經取 代之雜環基；Rla為氫原子、視需要經取代之烴基、經基、 視需要經取代之烷氧基、視需要經取代之芳氧基、視需要 經取代之胺基、或視需要經取代之5至7員飽和環狀胺基； R2為視需要經取代之哌啶_丨，4_二基或視需要經取代之哌 口井-1，4-二基；R3為自可進—步經取代之苯環或可進一步經 取代之6員芳族雜環去除兩個氳原子所形成之二價基，其 中該雜環除了含有或碳原子外，復含有選自氧、硫及氣原 子之1至4個雜原子；及r4’為.自視需要經取代之苯環或視 ❹ :丄取代之5至β員雜環去除一個氫原子所形成之 t其中該5至6員雜環除了含有碳原子外，復含有 =硫與氮原子之1至4個雜原子部份。 【發明内容】 (本發明欲解決之問題） 劑作A ^ 使用非類固醇消炎藥物（NSA ID)及麻醉性」 神經病變性疼痛之治療劑，業娜 在高度需求。本：：：不引起副作之疼痛治療劑之则 痛之預防或治療^。目的在於提供安全及優越之用方 320655 7 200924778 1發日狀等進行精深研究以圖達成上述目的，已發現 右^1!所不之化合物或其鹽（下文有時稱為化合物⑴）具 抑制③性亚於乡種疼鍾式巾發揮極佳止痛效 果’因而完成本發明。 亦即’本發明提供 (1) 一種化合物，係以下式（1)所示
1 :’、、可經-或多個取代基（Ci6烧氧基、苯氧基、幾基 、坐基除外）取代之芳族烴基或芳族雜環基； 1 m A2、A3與A4各自獨立地為CH或N ; 或多_原子取代之苯基， 惟當下式所示之部份：
時 或其鹽； 8 320655 200924778 (2)如（1)之化合物，其中R為可麵
Ch烧基之-或多個取代絲代之 及可經_化之 ⑶如⑴之化合物，其中J二，基或芳族雜環基，· 之苯基或5至1G員芳族雜環基°广$多個Cl'6烧基取代 ⑷如^之化合物’其中於式⑴中下式所示之部份：
,A0 a4-a3
(5)如（1)之化合物，其中 苯基； B嶮為經一或多個鹵原子取代之
經一或多個Cw烷基取代 (6)如（1)之化合物，其中R為可 之笨基或5至1〇員芳族雜環基， 式（I)中下式所示之部份：
ArA3 為 320655 9 200924778
或多個甲基取代之異 且.β環為經一或多個齒素取代之苯基 (7)如（1)之化合物，其中R為可經1 ❹噚唑基、嗒啡基、吡啶基、或苯基， 式（I)中下式所示之部份：
ΑΓΑ3 為
且Β環為經一或多個氟原子取代 =Γ，υ之化合物’其中R為可經—或多個甲基取代之 式（I)中下式所示之部份：
Α4~Α3 為 320655 10 200924778
且B環為經二或多個氟原子取代之苯基； (9)如（1)之化合物，其中式（1)中下式所示之部份： ❹ 〇
且Β環為未經取代之笨基； (10)如（1)之化合物，其中 代之苯基或…。員芳族雜=可;= 部份： 诹衣基，及式⑴中下式所f
320655 11 200924778
(Ϊ1)如（1)之化合物，其中R為可經_ ❹異嘻唾基、·基、料基、或苯基，钱夕”基取代 式（I)中下式所示之部份： 且B知為未經取代之苯美· ❹
為
N：
N 或 1' Ή
且Β環為未經取代之苯基； (=如⑴之化合物，其中㈣娜基或㈣基， 八U)中下式所示之部份：
320655 12 200924778
且B環為未經取代之苯基； (13) —種化合物，係4-[2-(2,3-二氟苯基）嘧啶-2-基] -N-3,4-二甲基異噚唑-5-基）哌畊―卜甲醯胺或其鹽； (14) 一種化合物，係4-[6-(2,4-二氟苯基）吼卩并-2—基] -N-(3, 4-二曱基異噚唑-5-基）哌畊甲醯胺或其鹽； ❹（15)-種化合物’係4-[4-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2一基]_N_ 吡啶-3-基哌畊-1-甲醯胺或其鹽； (16) —種化合物，係4-[4-(2,4-二氟苯基）嘧啶_2_基] -N-(3, 4-一甲基異曙唾-5-基）σ底哄-i_甲酿胺或其鹽； (17) —種化合物，係4-[6-(2,4-二氟苯基）嘧啶_4_基] -Ν-(3, 4-二甲基異噚唑-5-基）哌畊-1-曱醯胺或其鹽； (18) —種化合物，係4-(4-苯基嘧啶-2-基）-Ν-吡啶_3_基 ▲ 哌畊-1-曱醯胺或其鹽； Ο (19) 一種化合物，係4-(4-苯基嘧啶-2-基）_N-塔哄_3_基 哌畊-1-甲醯胺或其鹽； (20) —種如（1)之化合物之前驅藥物； (21) —種藥劑’其包含如（1)之化合物或如（2〇)之前驅藥 物； (22) 如（21)之藥劑，其為FAAH抑制劑； (23) 如（21)之樂劑’其為焦慮或抑鬱之預防或治療劑、或 止痛劑； 320655 13 200924778 (24) 如（21)之藥劑，复 防或治療劑，· —炎性疼痛或神經病變性疼痛之焉 (25) —種FAAH抑击丨古、、t 之如⑴之化合物，戋复」其特徵為投與哺乳動物有效θ 或其前驅藥物； 力效量 ⑽-種預防或治療焦慮、或抑 其特徵為投與哺乳動物有效 疼痛之方法， 樂物; ）之化合物、我其前驅 Ο ⑺）一種預m療炎性疼痛 法，其特徵為投與哺乳動物有效量之如=變性疼痛之方 前軀藥物； （1)之化合物、或其 (⑻一種如⑴之化合物、或其_藥 、 製造FAAH抑制劑； 、物之用途，係用於 (29)-種如⑴之化合物、*其_ 、 製透焦慮或抑鬱之預防或治療劑、 用途，係用於 _ 一種如⑴之化合物、或其劑； 、 φ 褽遠炎性疼痛或神經病變性疼痛之預防之用途，係用於 根據本發明，可提供具有FAAH抑制^治療劑。 用么新穎稠環化合物。 用及作為止痛劍 【實施方式】 本文所用之“具有FAAH抑制活性，，/ 威開接降低知肪酸醯胺水解酶活性之、苦，系^曰具有直接 本文所用“鹵素（原子），，之實例包I。 子）、溴（原子）、破（原子）等。 ⑦既（原子）、氯（原 本文所用“Ch燒基，，之實例包择 土、乙基、丙基、 200924778 異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異 戊基、新戊基、己基等。 茲於下文說明式（I)中各符號之界定。 上述式（I)中’ R代表分別可經一或多個取代基（Ch烧 氧基、苯氧基、羧基與四唑基除外;)取代之芳族烴基或芳族 雜環基。 R所示之“芳族烴基，，之實例包括a—〗4芳基例如苯 ❹ ❹ 基、2-聯苯基、3~聯苯基、4-聯苯基、環辛四烯基等；其 中，以苯基較佳。 此等“芳族烴基”於可取代位置上可具有丨至5個， 較佳為1至3個取代基；未經取代之芳顧基亦佳。 此等取代基之實例包括齒原子（例如，敦、氣、漠、埃 等可經函化之祕化或侧氧基化低碳數烧基（例如，Ch 烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、第二丁基、戊基、己基等）；視需要可經減之^ ^基例如氣甲基、氯甲基、二氣甲基、二氣甲基、三氟甲 基、三氣曱基等；視需要可經經基化之一烧基例如經甲 乙基等，視需要可經側氧基化之^烧基例如㈠則 軋基丙基、2-侧氧基丁基等；環焓其 如产兩苴m &坑基（例如，C3-6環烷基例 =衣丙基、％丁基、環戊基、環已基等）；低碳數炔基（例 t’C2·6炔基例如乙絲、卜叫基、㈣基等）；低碳數 ^基（例如，6縣如乙縣、㈣基、異丙烯基、丁烯 基、異丁絲等）；奸細如，h粒基例如节基、 α-甲基节基、笨乙基等)、芳基(例如，c6i。芳基例如苯基、 320655 15 200924778 萘基等，較佳為苯基）；芳氧基（例如，Cho芳氧基（苯氧基 除外））；低碳數烷醯基（例如，c!-6烷基-羰基例如甲醯基、 乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基等）；芳基羰基（例如， C6-1D芳基-羰基例如苯曱醯基、萘甲醯基等）；低碳數烷醯 氧基（例如，Cl-6烧基-幾氧基例如甲酿氧基、乙醯氧基、丙 醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基等）；芳基羰氧基（例如， C6-10芳基-裁氧基例如苯曱酿氧基、茶曱酿氧基等）；.低碳 數烷氧羰基（例如，Cm烷氧-羰基例如曱氧羰基、乙氧羰 ®基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、第 三丁氧羰基等）；芳烷基氧羰基（例如，O-η芳烷基氧羰基 例如苄基氧羰基等）；胺甲醯基；單-、二-或三-鹵素-低碳 數烷基（例如，單_、二-或三-鹵素-Ch烷基例如氯曱基、 二氯曱基、三氣甲基、.2，2,2-三氟^乙基等）；侧氧基；脉基； 亞胺基、胺基；單-低碳數烷胺基（例如，單-Ch烷胺基例 如曱胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基等）；二-❾低碳數烧胺基（例如，二_Cl-4烧胺基例如二甲胺基、二乙胺 基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、甲基乙胺基等）； 低碳數燒基-低碳數烧基幾_胺基（例如* N-曱基乙酿基等）； 視需要鹵化之低碳數烷基羰胺基（例如，乙醯胺基、三氟乙 酿胺基等）；除了含有一個碳原子及一個氮原子外，可含選 自氧原子、硫原子與氮原子之1至3個雜原子之3至6員 環狀胺基（例如，3至6員環狀胺基如吖丙啶基、吖丁啶基、 〇比p各淀基、σ比咯琳基、π比咯基、味α坐基、吼σ坐基、味峻σ定 基、旅唆基、嗎淋基、二氫°比σ定基、啦σ定基、Ν-甲基α底哄 16 320655 200924778 基、N—乙基旅哄基等）；伸烧二氧基（例如，Ci_3伸烧二氧基 例如亞甲二氧基、伸乙二氧基等）；羥基；硝基；氰基；巯 基；確酸基；亞磺酸基；膦酸基，·胺磺醯基；單烷基胺確 醯基（例如，單-Cw烷基胺磺醯基例如N-甲基胺磺醯基、 N-乙基胺磺醯基、N-丙基胺磺醯基、N-異丙基胺磺醯基、 N 丁基胺~醯基等）；二烧基胺靖酿基（例如，二_α_6燒基 胺續醯基例如Ν，Ν-二甲基胺磺醢基、Ν，Ν-二乙基胺磺醯 基、Ν，Ν-二丙基胺磺醯基、Ν，Ν-二丁基胺磺醯基等）；烷硫 ®基（例如，Cm烷硫基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙 硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基等）；芳硫基（例 如’ Ce_1°芳硫基例如苯硫基、萘硫基等）；低碳數烷基亞磺 酿基（例如，Cm烷基亞磺醯基例如曱基亞磺醯基、乙基亞 碩醯基、兩基亞磺醯基、丁基亞磺醯基等）；芳基亞磺醯基 (例如，。芳基亞磺醯基例如苯基亞磺醯基、萘基亞磺醯 $等），低碳數烷基磺醯基（例如，ci 6烷基磺醯基例如曱基 ©碩，基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、丁基磺醯基等）；及芳 基~酿基（例如’ c㈣芳基績醯基例如苯基石黃醯基、蔡基石黃 醯基等）。 其中，以齒素、視需要可經齒化之C16烷基為較佳， 以Ch燒基為更佳，以f基為特佳。 R所不之可經一或多個取代基（Ci 6烷氧基、苯氧基、 羧基與时基除外）取代之以烴基”料未經取代之芳 族煙基為較佳。 所不之芳族雜環基”之實例包括除了含有碳原子 320655 200924778 外’含有1或2種選自氮、硫盥惫原 之5…，較佳為…。員=雜原子 環基。1牿定以』 只更仏為5或6員芳族雜 吱喃細如麵編如，2都基、3~輕基等）、 吼咬基、3卜基、3一咬喃基等）、吼唆基（例如，2- 基、Γ-嗟錢0Τ 4^基#)、料基（例如’ 2—嗟唾 5'料基等）、㈣基（例如，2哥坐基、 Ο ❹ 美箄比啡基”密咬基（例如’ 2一务定基、4-射 土 〇咯基（例如，1 一吡咯基、2-吡咯基、3-吡口各美算） =例Γ’1，基、2,基、4二=、 二’㈣井基、基、4—対基等）,基（例 唾美H 縣等）、與㈣録（例如，3—異嗟 土、:及異.基（例如’ 3调唾基）；其中，以5至 =貝=雜環基（例如，W基"叫基、対基、 基、異％唑基等）較佳。 此等“芳族雜環基，，於可取代位置上可具有丨至5 個峰為1至3個取代基。未經取代之芳族雜環基亦佳。 =取代基之實例包括錢子（例如，氟、氯、演、姨 =’視4可_化、羥基化或職基化之低碳數烧基（例 丞如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、 第一丁基、第三丁基、戊基、己基等)，·視需要可經函化之 Ch烧基例如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氣 甲基、、三氣Ψ基等；視需要可經經基化之Ci 6烧基例如羥 甲基、备乙基等；視需要侧氧基化Ch烧基例如2-側氧基 丙基2側氧基丁基等；環烧基⑼.如，環烧基例如環 320655 18 200924778 Ο ❹ 丙基、環丁基、環戊基、環己基等）；低碳數炔基（例如， Ch炔基例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等）；低碳數烯基（例 如，G-6烯基例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異 丁烯基等）；芳烷基（例如，O-u芳烷基例如苄基、曱基 节基、苯乙基等）’；芳基（例如’ C6,芳基例如苯基、蔡其 等，較佳為苯基>;純基（例如，‘。芳氧基（除外苯氧 基））、低碳數烷醯基（例如，Cl—6烷基〜羰基例如曱醯基、乙 醯基、丙醯基、Tii基、異T醯基等）、親誠（例如， Cw。芳基-幾基例如苯甲醯基、萘曱醯基等）、低碳數燒邇 氧基（例如，Cm烷基-羰氧基例如甲醯氧基、乙醯氧基、丙 醯氧基、丁醯氧基、異氧基等）；氧基（例如， Chq芳基-m氧基例如苯甲酿氧基、萘甲醯氧基等）；低碳 數烧氧$厌基（例如’ Ci_6烧乳-幾基例如甲氧幾某乙氧、山
基'丙氧氧幾基’、異丁氧羰基、第A ’ e7—u芳烧基氧幾基 例如节基氧m基等）；胺曱酿基；單-、二—或三_射_低碳 數烧基(例如，單-、二-或三-鹵基—Cl_4燒基例如氯甲基、 二氯曱基、三氟甲基、2, 2, 2-三I乙基等）；側氧基；肺基； 亞胺基；胺基；單-低碳數烧胺基（例如，單—L烧胺基例 如曱胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基等）；二— 低碳數炫胺基（例如，二-Cl-4烧胺基例如二甲胺某、二乙胺 基、二丙胺基、二異丙胺基、二丁胺基、甲基乙土胺基等）； 低碳數烷基-低碳數烷基羰胺基（例如，N_甲基乙酿美等） 視需要可經鹵化之低碳數烷基羰胺基（例如，乙酿胺基、二 320655 19 200924778 氟乙醯胺基等）；除了含有碳原子及一個氮原子外，可含選 自氧原子、硫原子及氮原子之丨至3個雜原子之3至6員 環狀胺基（例如，3至6員環狀胺基例如側氧基丙啶基、吖 丁咬基、°比略咬基、B比嘻琳基、β比嘻基、咪嗤基、吼唾基、 啼嗤唆基、哌啶基、嗎啉基、二氫吡啶基、吡啶基、^甲 基哌畊基、Ν-乙基哌畊基等）；伸烷二氧基（例如，Ci 3伸烷 二氧基例如亞曱二氧基、伸乙二氧基等）；羥基、硝基、氰 ❹基、魏基、續酸基、亞確酸基、膦酸基、胺確醯基、單烧 基胺磺醯基（例如，單-Cm烷基胺績醯基例如N—曱基胺磺 醯基、N-乙基胺磺醯基、N-丙基胺磺醯基、N-異丙基胺磺 酿基、N-丁基胺磺醯基等）；二烷基胺磺醯基（例如，二_Ci 6 烷基胺磺醯基例如N，N-二曱基胺磺醯基、N，N-二乙基胺確 酸基、N，N-二丙基胺續醯基、N，N-二丁基胺確蕴基等）；烧 硫基（例如，Cl-6烷硫基例如曱硫基、乙硫基、丙硫基、異 丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基等）；芳硫基（例 〇如，芳硫基例如苯硫基、萘硫基等）、低碳數烷基亞續 醯基（例如，Cm烷基亞磺醯基例如曱基亞磺醯基、乙基亞 續醯基、丙基亞續酿基、丁基亞績醯基等）；芳基亞續酿基 (例如，Cm芳基亞磺醯基例如苯基亞磺醯基、萘基亞確醯 基等）；低碳數烧基確醯基（例如，Cl_6燒基績酿基例如甲基 磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、丁基磺醯基等）；及芳 基石黃醢基（例如，C6-l。芳基石黃醯基例如苯基績醯基、萘基石黃 醯基等）。 其中，以鹵素、視需要可經鹵化之Cl-e燒基為較佳， 320655 20 200924778 以&禮基為吏佳，以f基為特佳。 =式⑴尹’A]、A2、A_g
於、A2、^鱼λ 士 η Ώ代表c丑或]V 亦即，4，至2錄代紐料代表N。 丨 卜式所不之部份·· A：
A Αγ-Α.
較佳為
該部份更佳為
或多個自原子取代之苯 WU)中，Β代表可經一 然而，當τ 〜 田下式所示之部份： 320655 21 200924778
則B環為經_或多㈣原子取代之苯基。 ^較佳為經一或多個（較佳為，1至2個）鹵原子（較佳 為’氟）取代之苯基。 化合物（I)之較佳實例包括下文所示化合物或其鹽。 {化合物（I)-A丨 式（I)中下式所示部份：
❹為
且B環為經一或多個_素取代之苯基之化合物。 化合物（I)-A中，以下文所示之化合物（D-a，較佳。 320655 22 200924778 {化合物（I)-A，} 此為式中R係可經-或多個c]_6烧基取代之苯基（例 如，苯基等）、或5至10員（較佳為5至6員）芳族雜環基（例 如’3"比唆基、3,4-二甲基-5-異卩萼唾基、3_〇荅0井基、3_ 甲基-5-異噚唑基、2一吡畊基、"基_5_吡唑基等），及下 式所示之部份：
及B環為經一或多個鹵素取代之苯基之化合物。 {化合物 此為式（I)中下式所示部份：
a「a3 為 23 320655 200924778
及B環為未經取代之苯基之化合物。 化合物（I)-B中，以下文所示之化合物（I)_B，較佳。 ❹{化合物 此為式中R係可經-或多個Ci4基取代之苯基（例如，苯 等）或5至10員（較佳為5至6員）芳族雜環基（例如， 1:、3广二甲基.異，坐基、答0井基、3-甲基-5- 井基、卜甲基―5-㈣基等），及下式所示
且6環為♦經取奴笨基之化合物。 320655 24 200924778 式（i)所示化合物之鹽較佳為藥理上可接受之鹽，其實 例包括與無機驗、有機驗、無機酸、有機酸、驗性或酸性 胺基酸等所形成之鹽。 與無機驗所形成之鹽之較佳實例包括驗金屬鹽例如鈉 鹽與鉀鹽；鹼土金屬鹽例如鈣鹽與鎂鹽；鋁鹽；銨鹽等。 與有機鹼所形成之鹽之較佳實例包括與三甲胺、三乙 胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺 基丁三醇[參（羥曱基）甲胺]、第三丁胺、環己胺、苄胺、 ®二環己胺、Ν，Ν’-二苄基伸乙二胺等所形成之鹽。 與無機酸所形成之鹽之較佳實例包括與鹽酸、氫溴 酸、硝酸、硫酸、磷酸等所形成之鹽。 與有機酸所形成之鹽之較佳實例包括與甲酸、乙酸、 三氟乙酸、酞酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二 酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、曱磺酸、苯磺酸、及對曱 苯磺酸等所形成之鹽。 Q 與鹼性胺基酸所形成之鹽之較佳實例包括與精胺酸、 離胺酸、鳥胺酸等所形成之鹽。 與酸性胺基酸所形成之鹽之較佳實例包括與天冬胺 酸、麩胺酸等所形成之鹽。 化合物（I)之前驅藥物係指於活體内生理條件下，經由 酵素或胃酸之反應轉化為化合物（I)之化合物；亦即，經由 酵素性氧化、還原、水解等作用而轉化為化合物（I)之化合 物；及經由胃酸等之水解等作用而轉化為化合物（I)之化合 物。化合物（I)前驅藥物之實例包括其中化合物（I)之胺基 25 320655 200924778 被驢基化、烧基化或填酸化之化合物[例如，其中化合物（Ο 之胺基被花生醢基化、丙胺醯基化、戊胺基幾·基化、（5-曱基-2-側氧基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）甲氧羰基化、四 氫咬α南基化、四氮0比喃基化、11比洛0定基曱暴化、三曱基乙 醯氧基甲基化或第三丁基化之化合物];其中化合物（I)之 羥基被醯基化、烷基化、磷酸化或硼酸化之化合物[例如， 其中化合物（I)之經基被乙醯基化、十六醮基化、丙酿基 化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙 胺醯基化、二曱胺基甲基羰基化、或四氫吼喃基化之化合 物];其中化合物（I)之缓基被酯化或醯胺化之化合物[例 如’其中化合物（I)之羧基被乙基-酯化、苯基-酯化、羧曱 基-酯化、二曱胺基甲基-酯化、.三曱基乙醯氧基甲基-酯 化、乙氧¥厌氧基乙基-醋化、欧基-g旨化、（5-曱基-2-側氧 基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基）曱基-酯化、.環己氧羰基乙基— 酯化、或曱基醯胺化之化合物]等。此等化合物可利用已知 〇方法以化合物（I)製備。 化合物（I)之前驅藥物可為於見述於1990年Hirokawa
Book Store 出版之 “j)evei〇pment 〇f Drug”，Vol. 7， Molecular Design，pp.163_i98之於生理條.件下可轉化為 化合物（I)之化合物。 茲於下文敘述本發明化合物之製法。 製法1 本發明化合物（0舉例而言，可根據下文反應圖式所示 製法1或其對等方法予以製備： 26 320655 200924778
或 At1-NHCOOCH2CC13(VII> 或.Ar1-N(COOCH400(3)2 (VII 或 Αθ^ΝΗΟΟΟΡί^ΙΧ) ❹ 式中各符號如上文所界定。 脫離基L1之實例包括_化物例如氯化物、溴化物、與 碘化物；或烷基磺醯氧基例如曱磺醯氧基及三氟甲磺醯氧 基等。 根據製法1，首先，係使用化合物（III)使化合物（II) 進行置換反應以製備化合物（IV)。‘ 該置換反應係於鹼與觸媒存在下，在不影響反應之溶 ®劑中，根據習知方法進行。 驗之實例包括驗性鹽例如碳酸鈉、礙酸舒、後酸絶、 碳酸氫鈉、磷酸三鉀；芳族胺例如吡啶、二甲基吡啶；三 級胺例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二 曱胺基吡啶、N，N-二曱基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯 啶、N-曱基嗎啉；金屬醇鹽例如曱醇鈉.、乙醇鈉、第三丁 醇納、第三丁醇奸。 所用驗及化合物（III)之量，相對於化合物（11)，較佳 分別為約1至約5莫耳當量。 27 320655 200924778 反應所用觸媒之實例包括鈀觸媒，例如乙酸鈀（II)、 氯化鈀（II)、肆（三苯膦）鈀（0)、雙（二亞苄基丙酮）鈀（0)、 參（二亞苄基丙酮）二鈀（0);配位體之較佳實例包括膦類， 例如三烷基膦、三芳基膦、三烷氧膦。 所用鈀觸媒之量，相對於化合物（II)，通常為約0. 001 至約5莫耳當量，較佳為約0. 01至約0. 5莫耳當量。所用 “膦類”之量，相對於化合物（II)，通常為約0.001至約 10莫耳當量，較佳為約0. 01至約1莫耳當量。 不影響反應之溶劑實例包括醚類例如四氫呋喃、1，2-二曱氧乙烷；鹵化烴例如氯仿；芳族烴例如曱苯；醯胺類 例如N，N-二曱基曱醯胺；與亞砜類例如二曱亞砜。此等溶 劑可為兩種以上溶劑之適當比率混合物。所用此等溶劑之 量，相對於化合物（II)，為1至100倍體積。 反應溫度通常為約-50°c至約250°C，較佳為0°C至120 °C ° 反應時間通常為約0. 5至約36小時。 如此製得之化合物（IV)可利用已知分離及純化方法， 舉例而言，如，濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結 晶、相轉移、層析法等予以單離及純化。化合物（IV)可在 未單離下用於接續反應。 接著，藉由去除化合物（IV)之第三丁氧羰基製備化合 物（V)。 此反應係根據習知方法在不影響反應之溶劑中與酸反 應而進行。 28 320655 200924778 酸之實例包括氯化氫、溴化氫、硫酸、三氟乙酸、與 三氣甲石黃酸等。所用酸之量，相對於化合物（I v )，較佳為 約1至約100莫耳當量。 不影響反應之溶劑實例包括烴類例如己烷；醇類例如 曱醇；醚類例如四氫呋喃；酯類例如乙酸乙酯；鹵化烴例 如氯仿；芳族烴例如甲苯；醯胺類例如N，N-二甲基曱醯胺； 及亞颯類例如二甲亞颯等。此等溶劑可為兩種以上溶劑之 適當比率混合物。所用此等溶劑之量，相對於化合物（IV )， ®為1至100倍體積。 反應溫度通常為約-50°c至約250°C，較佳為0°C至120 V。 反應時間通常為約0. 5至約24小時。 如此製得之化合物（V)可利用已知分離及純化方法，舉 例而言，如，濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、-相轉移、層析法等予以單離及純化。化合物（V)可在未單離 ❿下用於接續反應。 接著，使化合物（V)進行脲基化反應以製備化合物（I)。 脲基化可利用使異氰酸酯（VI)、或胺甲酸2, 2, 2-三氯 乙酯（丫贝）、或雙（胺曱酸2,2,2-三氯乙酯）(^111)、或胺 甲酸苯酯（IX)與化合物（V)反應進行。 利用化合物（V)與異氰酸酯（VI)之反應製備化合物（I) 係於鹼存在下，在不影響反應之溶劑中，根據習知方法進 行。鹼之實例包括吡啶、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、 竣酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、與氫化鉀等。 29 320655 200924778 ' 所用鹼與異氰酸酯（VI)之量，相對於化合物（V)，較佳 分別為約1至約5莫耳當量。 不影響反應之溶劑實例包括醚類例如乙醚、四氫呋 喃、二噚烷、1，2-二曱氧乙烷；鹵化烴例如氯仿、二氯甲 烷；酯類例如乙酸乙酯；芳族烴例如苯、曱苯；醯胺類例 如Ν,Ν-二曱基甲醯胺；及亞颯類例如二曱亞砜等。此.等溶 劑可為兩種以上溶劑之適當比率混合物。所用此等溶劑之 量，相對於化合物（V)，為例如1至100倍體積。 m 反應溫度通常為約-50°C至250°C，較佳為0°C至120 〇C 〇 反應時間通常為約0. 5至約36小時。 如此製得之化合物（I)可利用已知分離及純化方法，舉 例而言，如，濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、 相轉移、層析法等予以單離及純化。 利用化合物（V)與胺甲酸2, 2, 2-三氯乙酯（VII)、或雙 0 (胺曱酸2, 2, 2-三氯乙酯）（VIII)、或胺曱酸苯酯（IX)之反 應製備化合物（I)係於驗存在下，在不影響反應之溶劑中， 根據習知方法進行。鹼之實例包括吡啶、三乙胺、三丁胺、 二異丙基乙胺、礙酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、與氫化鉀等。 所用鹼與胺曱酸2, 2, 2-三氯乙酯（VII)、或雙（胺曱酸 2, 2, 2-三氯乙酯）（VIII)、或胺曱酸苯酯（IX)之量，相對於 化合物（V)，較佳分別為約1至約5莫耳當量。 ! 不影響反應之溶劑實例包括醚類例如乙醚、四氫呋 喃、二噚烷、1，2-二曱氧乙烷；鹵化烴例如氯仿、二氯曱 30 320655 200924778 烧，醋類例如乙酸[妒.t ,丨 文乙酉日，方族烴例如苯、甲苯 丙酮；醯胺類例如n，n 例如 7基甲醯私，及亞颯類例如二甲 石11 ^劑可為兩種以上溶劑之適當比率混合物。 二用此等溶劑之量，相對於化合物⑺，為例如i至100倍 體藉·。 積 。反應溫度通常為約_5{rc至·。c，較佳為代至12〇 c。 ❹ 反應時間通常為約〇. 5至約36小時。 如此製得之化合物⑴可利用已知分離及純化方法，舉 例而言，如，濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、 相轉移、層析法等予以單離及純化。 製法2 製法1中之化合物（IV)，舉例而言，可根據下文反應 圖式所示之製法2或其對等方法予以製備：
❹邮、 Η; H3C Ο. ΝΗ
L2 L1-(\ ηΑ2 (X) 柄 h3c、 H3C (II) L1 L2代表脫離基 (XI) Ο" B(〇H)2 或
ο. H3Cv , h3c-^-o h3c 、_ X A 〇A2 A4.A3 (IV) 320655 31 200924778 ' 式中L2代表脫離基及其他符號如上文所界定。 脫離基L2之實例包括鹵化物例如氯化物、溴化物、與 碘化物；或烷基磺醯氧基例如甲磺醯氧基及三氟甲磺醯氧 基等。 根據製法2，係使化合物（X)與化合物（II)進行偶聯反 應以製備化合物（XI)。化合物（XI)可以製法1製備化合物 (IV)所述類似方法，從化合物（11)與化合物（111)合成。 如此製得之化合物（XI)可利用已知分離及純化方法， 〇 舉例而言，如，濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結 晶、相轉移、層析法等予以單離及純化。化合物（XI)可在 未單離下用於接續反應。 接著，使化合物（XI)與醒酸類或醒酸酯類進行偶聯反 應以製備化合物（IV)。 該偶聯反應係於鹼與觸媒存在下，在不影響反應之溶 劑中，根據習知方法進行。 Q 所用醒酸或國酸S旨之量，相對於化合物（XI)，分別為 約0. 5至約10莫耳當量，較佳為約0. 9至約3莫耳當量。 驗之實例包括驗性鹽例如碳酸鈉、碳酸舒、碳酸絶、 碳酸氫鈉、磷酸三鉀；芳族胺例如吡啶、二甲基吡啶；三 級胺例如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環己基二甲胺、4-二 甲胺基吡啶、N，N-二曱基苯胺、N-曱基哌啶、N-甲基吡咯 啶、N-曱基嗎啉；金屬醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁 醇鈉、第三丁醇却。 所用鹼之量，相對於化合物（XI)，為約0. 5至約10莫 32 320655 200924778 耳當量，較佳為約1至約5莫耳當量。 反應中所用觸媒之實例包括鈀觸媒，例如乙酸鈀 (II)、氯化鈀（II)、肆（三苯膦）鈀（0)、雙（二亞苄基丙酮） 鈀（0)、參（二亞苄基丙酮）二鈀（0) ;配位體之較佳實例包 括膦類，例如三烷基膦（例如，三丁膦、三環己膦）、三芳 基膦（例如，三苯膦）、三烷氧膦。 所用鈀觸媒之量，相對於化合物（XI)，通常為約0. 001 至約5莫耳當量，較佳為約0. 01至約0. 5莫耳當量。所用 ® “膦類”之量，相對於化合物（II>，通常為約0. 001至約 10莫耳當量，較佳為約0. 01至約1莫耳當量。 不影響反應之溶劑實例包括醚類例如四氳呋喃、1，2-二曱氧乙烷；醇類例如曱醇、乙醇、丙醇；鹵化烴例如氯 仿；芳族烴例如苯、甲苯；腈類例如乙腈、丙腈；醯胺類 例如N，N-二甲基甲醯胺；亞砜類例如二曱亞砜；及水。此 等溶劑可為兩種以上溶劑之適當比率混合物。所用此等溶 ❹劑之量，相對於化合物（II)，為例如1至100倍體積。 反應溫度通常為約-50°c至約250°C，較佳為0°C至120 。〇。 反應時間通常為約0. 5至約36小時。 反應時間可藉使用微波裝置等予以縮短。 如此製得之化合物（I)可利用已知分離及純化方法，舉 例而言，如，濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、再結晶、 相轉移、層析法等予以單離及純化。 化合物（I)具有異構物例如光學異構物、立體異構物、 33 320655 200924778 位向異構物、錢轉異構物時’舰合物⑴衫 接 物及其混合物。例如，於存在化合物⑴之光學異構物時， 由解析消旋物製得之光學異構物亦包含於化合物 等異構物可利用㈣技射本質上已知之合成法與分離^ :農縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)呈單離產物製 化5物（I)可呈結晶形式，且涵蓋單一結晶型以及θ人 結晶型。該等結晶可根據此項技藝中本質上已知 結晶化予以製備。 、、、σ晶法 物 化合物（I)可為溶劑合物（例如，水合物等）或非 且涵蓋此二形式。 溶劑合 以同位素（例如，311、14(：、％、1251等）標記之 亦屬於化合物（I)。 匕合物 由於化合物G)或其前驅藥物(下文中，有時 明化合物：>對哺乳動物（例如，小鼠、大鼠、倉氣、兔Ί發 ❹犬、牛、羊、猴、人類等）具有優越之FAAH抑制、、舌卜貓、 此可作為FMH-介導之病症或疾病之預防及/或治療1 如下文實例所述，藉由投與具以…抑制活性 化合物，使疼痛模式中之閾值降低。因此，本^本發明 係用於預防及治療疼痛，例如，與骨關節炎及類明化合物 節炎相關之炎性疼痛、神經病變性疼痛例如=濕性關 神經病變/糖尿病神經性疼痛、疱疹後神經痛、三糠尿殇 此外，可用本發明化合物預防及治療U神^痛。 括，惟不限於，由腦神經細胞失調引起之貫例包 g疾病、頭 320655 34 200924778 創傷或脊髓損傷後之腦神經細胞保護作用、心臟停止後復 甦時之腦部疾病、腦部手術前後之腦功能衰退、細胞低氧 症（hypoxidosis)、五糖過少、腦或脊髓創傷、藥物中毒、 瓦斯中毒、糖尿病、抗腫瘤劑之投與、由酒精等引起之神 經系統失調、亨丁頓氏舞蹈症（Huntington’s chorea)、普 利子（prion)疾病、肌萎縮性脊髓侧索硬化症、脊髓小腦變 性、飲食失調、肥胖症、頻尿、尿失禁、風濕症、增生性 關節炎、間質性膀胱炎、克隆氏症（Crohn’s disease)、結 腸炎、結腸癌、大腸癌、避孕、或愛滋病（AIDS)。 〇 基於上文所示發現，根據此項技藝中之上述知識，本 發明化合物亦可作為由抗癌劑引起之。惡心（nausea、 sicchasia)或σ區吐；癌症或感染（例如，AIDS等）中之厭食 症或惡病性食慾缺乏；由於多發性硬化症之痙攣、疼痛、 震顫、眼球震顫或遺尿；慢性疼痛；亨丁頓氏舞蹈症；妥 瑞氏症（Tourette’s syndrome);由左多巴（lev〇d〇pa)誘發 之運動障礙（dyskinesia);運動失調；氣喘；青光眼；過 敏症；炎症；癲癇；自體免疫疾病；腹瀉；肥胖；睡眠失 調；抑鬱；焦慮；心理疾病；克隆氏症；老年療呆症；間 質性谤胱炎；AIDS ;結腸炎；結腸癌；直腸癌；高三酸甘 油脂血症；高血脂；糖尿病；動脈硬化症；金^ 之預防及/或轉劑或料避㈣之用。 金森氏症 再者，由於FAAH係水解内源性睡眠物酸 素，因此FAAH抑制劑藉由如心 醯妝）之酵 此，太㈣彳卜ΓΓ 卩制祕齡解而料睡眠。因
此，本發明化合物係作為睡 ^ M 民異常例如睡眠失調，舉例而 320655 35 200924778 言，内因性睡眠失調（例如， 失調、日夜節律失調〔例如，時生理=)、相性睡眠 工作睡眠失m、不規則睡醒=(時差）症候群、輪班 拜、睡眠相位提前症候群、非24 ^睡睡眠相位後移症候 障礙，·及與醫學或神經系統疾病（=睡眠-清則等，·睡眠 ^癡呆症、帕金森氏症1血管性肺疾、 ο 抑繫、焦慮性神經症）相關之睡眠、精神分裂症、 用。 ^狀肋及/或治療劑 性、或音=驅藥物具有低毒性（例如，各性主 k性毒性、遺傳毒性、生殖毒性 」 J生母 作用、致癌性），可就其本身式 二I性、藥物交 配為醫藥組成物，作為哺乳動可:受T :、兔、犬、I苗、牛、馬、豬、猴 二類、小鼠、 防及/或治療劑之用。 、各種疾病之預 ο 输衣::==r，例如錠劑(包括. 括敕膠囊與微膠囊）、粒劑、粉劑、片劑散^)、膠囊（包 浮液、膜片（例如，口服崩散非，、乳液、懸 射劍（例如，皮下注射劑、靜脈内注射劑、、=製劑例如注 =注射劑、滴劑等)、外用製_^ =)、栓_如’直腸检劑、陰道_等劑2 t ^肺部讓(吸人劑）、與眼_; s非經腸投與（例如，局部、直勝、靜脈内投與）。 此等製劑可為控制釋放製劑例如即釋型製又劑或緩釋型 320655 36 200924778 製劑（例如，緩釋型微膠囊）。 醫藥組成物可利用調配技藝中之習知方法，例如曰本 藥典中敘述之方法製備。 醫藥組成物中本發明化合物之含量視劑型、本發明化 合物劑量而不同，惟其量為，例如，約0. 1至10 0重量％。 於此，藥理上可接受之載體可使用習知作為製劑原料 用之多種有機或無機載體物質；此等於固體製劑中係呈 賦形劑、潤滑劑、黏合劑或崩散劑；及於液體製劑中係呈 〇 溶劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、缓衝劑、舒緩劑等併 入。此外，需要時，亦可使用製劑添加劑例如防腐劑、抗 氧化劑、著色劑或甜味劑。 賦形劑之較佳實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇.、D-山梨糖醇、澱粉、預糊化澱粉、糊精、結晶纖維素、經低 取代之羥丙基纖維素、羧曱基纖維素鈉、阿拉伯樹膠·、支 鏈殿粉、輕質無水石夕酸、合成發酸紹、偏石夕酸銘酸鎮等。 Q 潤滑劑之較佳實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、 膠態矽石等。 黏合劑之較佳實例包括預糊化澱粉、蔗糖、明膠、阿 拉伯樹膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、支鏈澱 粉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮 等。 崩散劑之較佳實例包括乳糖、蔗糖、澱粉、羧曱基纖. 維素、羧曱基纖維素鈣、交聯羧曱基纖維素鈉、羧曱基澱 37 320655 200924778 粉鈉、輕質無水矽酸、經低取代之羥丙基纖維素等。 溶劑之較佳實例包括注射用水、生理食鹽水、林格氏 溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、撤欖油、 棉籽油等。 增溶劑之較佳實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖 醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、 三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、柳酸鈉、乙酸鈉等。 懸浮劑之較佳實例包括界面活性劑例如硬脂醯三乙醇 ®胺、月桂基硫酸鈉、胺基丙酸月桂基酯、卵磷脂、氯化苄 院敍、氯化苄乙氧銨、與甘油單硬脂酸醋；親水性聚合物 例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基 纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、與羥丙基纖維素； 聚山梨醇酐酯類（Polysorbates)、聚氧伸乙基硬化蓖麻油 等。 等張劑之較佳實例包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、 ❹D-山梨糖醇、葡萄糖等。. 缓衝劑之較佳實例包括磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸 檬酸鹽等缓衝溶液。 舒緩劑之較佳實例包括苄醇等。 防腐劑之較佳實例包括對氧基苯甲酸酯類、氯丁醇、 苄醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。 抗氧化劑之較佳實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽等。 著色劑之較佳實例包括水溶性食用洛色素（例如，食用 色素例如食用紅色2號與3號、食用黃色2號與5號、食 38 320655 200924778 用藍色1號與2號等）、水溶性鋁色澱（例如，前述水溶性 食用洛色素之紹鹽）、天然色素（例如’ yg -胡蘿蔔素、葉綠 素、紅色氧化鐵）等。 甜咮劑之較佳實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴 甜、甜菊等。 再者’本發明化合物可與本發明化合物以外之藥物組 合使用。 可與本發明化合物組合使用之藥物（下文可縮寫為組 合藥物）實例包括非類固醇消炎劑[例如，美洛昔康 (meloxicam)、替諾昔康（tenoxicam)、消炎痛 (indomethacin)、異丁苯丙酸（ibuprofen)、塞勒昔布 (celecoxib)、羅非昔布（rofecoxib)、阿斯匹靈等]、緩和 疾病之抗風濕藥物（DMARDs)、退熱-止痛劑[N-乙酿苯胺、 乙醯胺驗、非那西汀（phenacetin)等]、類固·醇消炎劑[氫 化可體松、氳化潑尼松、甲基氫化潑尼松、倍他米松 〇 (betamethazone)、地塞米松（dexamethasone)等]、麻醉性 止痛劑[嗎啡、芬太尼（fentanyl)、填酸可待因（c〇deine phosphate)、哌替定（pethidie)、羥可酮（〇xyC〇d〇ne)等]、 非麻醉性止痛劑（挫麥醇（tramado 1)等）、局部麻醉劑[利多 卡因（lidocaine)等]、抗痙攣劑[加巴喷丁（gabapentin)、 丁0底卡因（bupivacaine)、叉癲寧（carbamazepine)、苯妥 英（phenytoin)等]、抗心律不整藥物I；普卡因（pr〇caine) 等]、抗細胞介素藥物（TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑等）、 醛糖還原酶抑制劑（kinedak等）、大麻鹼類促效劑（四氫大 39 320655 200924778 麻盼等）等。此外，組合藥物之實例包括抗癡呆藥物，例如， 乙醯膽鹼酯酶抑制劑[例如，多奈培齊（donepezil)、利瓦 替明（rivastigmine)、加蘭他敏（galanthamine)、扎那佩 濟（zanapezil)等]、泠-澱粉樣蛋白製造、分泌、蓄積、聚 集及/或沉積抑制劑（/3 -分泌酶抑制劑[例如，見述於w〇98/ 38156 之化合物、見述於 W002/2505、W002/2506 與 W002/ 2512之化合物、0M99-2 (W001/00663)]、r-分泌酶抑制 劑（LY-450139等）、7*分泌酶調節劑（E2012等）.、/3-澱粉 ® 樣蛋白聚集（例如，PTI-00703、ALZHEMED (NC-531)、 PPI-368 (JP 11-514333 A) > PPI-558 (JP 2001-500852 A) > SKF-74652 (Biochem· J.(1999)，340(1)，283-289))、万- 澱粉樣抗體、澱粉樣疫苗、万-澱粉樣降解酵素等）、大 腦功能活化劑[例如，阿尼西坦（aniracetam)、尼麥角林 (nicergoline)等]、神經細胞新生/神經再生促進劑[例 如，Akt/PKB活化劑、GSK-3冷抑制劑等]、帕金森氏症治 ❾療劑（例如，多巴胺受體促效劑（L-多巴（L-dopa)、溴麥角 環肽（bromocriptine)、培高利特（pergolide)、他利克索 (talipexole)、普拉克索（pramipexole)、卡麥角林 (cabergoline)、金剛它咬（adamantadie)等）、單胺氧化酶 (MA0)抑制劑[迪普寧（deprenyl)、司來吉蘭 (selegi 1 ine)、瑞馬西麥（remacemide)、力魯唾（ri luz〇le) 等]、抗膽鹼（cholinolytic)藥物[例如，苯海索 (trihexyphenidyl)、安克痙（biperiden)等]、C0MT 抑制 劑[例如’恩他卡朋（entacapone)等]、肌萎縮性脊髓側索 40 320655 200924778 « 硬化症治療劑（例如，力魯唾（riluzole)、神經滋養因子 等）、伴隨癡呆進展之行為異常與精神錯亂之治療劑（例 如’鎮靜劑、抗焦慮劑等）、細胞〉周亡抑制劑（例如， CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347 等）、神經元分化/神經再 生促進劑[勒特寧（leteprinim)、札利羅登（xanproden); SR-57746-A、SB-216763等]、抗抑鬱症藥物（例如，MAO抑 制劑、二環抗抑營症樂物、選擇性血清素（serotonin)再攝 ❾入抑制劑SSRI、選擇性血清素-新腎上腺素（noradrenaiine) 再攝入抑制劑SNRI、三重（triple)再攝入抑制劑、CRF拮 抗劑等）、抗焦慮藥物（例如，苯并二氮呼系藥物等）、安眠 藥例如，苯并二氮呼系藥物、非-苯并二氮呼系藥物、褪黑 激素促效劑等）、血栓溶解藥物（例如，組織胞漿素原活化 d、尿激酶等）、抗凝血劑[例如，阿加曲班（argatr〇|3an)、 華法令（warfarin)等]、第十個因子抑制劑、凝血噚烷合成 酶抑制劑[例如，奥扎格雷（ozagrel)等、抗氧化劑[例如， ❹依達拉奉（edaravone)等]、治水腫劑（例如，甘油、甘露糖 醇等-)、高血脂治療劑例如降膽固醇藥物[斯他汀類 (statins)(例如’普拉伐他汀（pravastatin)納、阿托伐他 /丁（atorvastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、羅素代他灯 &〇Suvastatin)等）、纖維酸酯（fibrates)(例如，袪脂酸 酯（clofibrate)等）、角鯊烯合成酶抑制劑]、降血壓劑（血 管收縮素轉換酶（ACE)抑制劑、血管收縮素π拮抗劑、腎 素（rennin)抑制劑等）、抗糖尿病劑（例如，胰島素製劑、 騰島素分泌促進劑例如確酿腺劑、騰島素抗性改善劑例如 41 320655 200924778 PAR促效劑與PPAR部分促效劑、DPPIV抑制劑等）、抗癌藥 物（例如，鉑製劑、5-FU、蒽環素類（anthracyclines)、分 子標乾劑、激素治療藥物等）、頻尿及尿失禁治療劑[例如， 韓卡爾（harncare)、索利芬新（solifenacin)等]、膀胱過 動症治療劑[例如，托特羅定（tolterodine)等]、骨質疏鬆 治療劑[例如’維生素D製劑、副腎上腺素（PTH)、鈣受體 拮抗劑、降企#5素、利塞膦酸鹽（risedronate)、阿倫膦酸 鹽（alendronate)等]等。
G 本發明化合物與組合藥物之組合可獲得優越效果，例 如： (1)相較於單獨技與本發明化合物或組合藥物，該組合可減 少劑量； ⑵藉由選擇與本發明化合物具不同作用之組合藥物，該組 合可長期治療； ⑶藉由選擇與本發·合物具不同作用之組合藥物，該组 ❹合可維持治療效果；及 )藉由、5本發明化合物與組合藥物，該組合可獲得增效 效果。 下文中，當本發明化合物與組合藥物組合使用時，本 發明化合物與組合藥物之投與時間並無特定限制，本發明 化。物與組合藥物可同時或間隔一段時間投與至投與對 、、且s某物之劑畺可根據臨床使用劑量，及可視投與對 象杈與途徑、疾病、其組合物等適當選定。 本發明化合物與组合藥物劑型之實例包括投與同 320655 42 200924778 時調配本發明化合物與組合藥物所製得之單一製劑；（2) 以相同投與途徑同時投與由分別調配本發明化合物與組合 藥物所製得之兩種製劑；（3)以相同投與途徑錯開投與由分 別調配本發明化合物與組合藥物所製得之兩種製劑；（4) 以不同投與途徑同時投與由分別調配本發明化合物與組合 藥物所製得之兩種製劑；及（5)以不同投與途徑錯開投與由 分別調配本發明化合物與組合藥物所製得之兩種製劑（例 如，依投與本發明化合物然後組合藥物之順序，或依相反 V順序）。 實施例 茲參照下述實施例、調配例及實驗例更具細節地說明 本發明，惟此等實施例僅為具體實施例而非為本發明設 限。此外，在不偏離本發明範圍下，可進行各種變化。 下文參考例及實施例中之“室溫”通常意指約10艺至· 約35°C之溫度。 Q 本說明書中所用其他縮寫具有下述意義： s :單命 d :雙峰 t :三岭 d :四峰 m :多峰 br :寬峰 J :偶聯常數 Hz :赫茲 43 320655 200924778 CDCh:氘化氯仿 DMSO-d6 :氘化二甲亞石風 沱醒R :質子核磁共振 (R，R)-Me-BPE: (+)-1，2-雙（（2R，5R)-2, 5-二曱基磷雜環戊 基）乙烧 (S，S)-Et-FerroTANE : (-)-1，1，-雙（（2S，4S)-2, 4-二乙基 碟雜壤戊基）二茂鐵 實施例1 © 「 4-[2-(2, 4-二氟苯基）嘧啶-4-基]-N-吡啶-3-基哌畊-1-曱 醯胺二鹽酸鹽
(1) 4-(2-氣嘧咬-4-基）痕哄-1-曱酸第三丁酯 於室溫攪拌2, 4-二氯嘧啶（1. 00 g，6. 71 mmol)、哌 哄-1-曱酸第三丁酯（1_ 37 g，7. 38 mmol)、三乙胺（1. 40 ml， 10· 1麵〇1)與N，N-二曱基曱醯胺（i〇 rai)之混合物4小時。 將反應物倒入水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液.以水洗滌， 以無水硫酸鎂乾燥’減壓蒸餾除去溶劑。於殘留物中添加 乙醚’過濾分離’獲得呈固體之標題化合物（1. 8〇 g，9〇%)。 'H NMR (CDCL·) δ ： 1.49 (9Η, s), 3.47-3.58 (4H, m), 320655 44 200924778 3. 60-3. 71 (4H，m)，6. 40 (1H，d，J = 6. 2 Hz)，8. 07 (1H， d，J = 6. 2 Hz)。 (2) 4-[2-(2, 4-二氟苯基）嘧唆-4-基]派哄甲酸第三丁 酯 氮氣氛圍、室溫下，於4-(2-氯嘧啶-4-基）哌哄-1-甲 酸第二丁酯（1. 80 g，6_ 02 mmol)、2, 4-二氟苯基醐酸（1.43 g’ 9. 04 mmol)之2N碳酸鈉水溶液（24 mi)與曱苯（60 ml) 混合物中，添加肆三苯膦鈀（835 mg，〇· 723咖〇1)，於1〇〇 °C攪拌此混合物整夜。將反應物倒入水中，以乙酸乙酯萃 取。萃取液以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去 溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯：己烷= 4:1)，獲得呈油狀物之標題化合物（9〇7mg，4⑽^ 1腿R(CDCl〇 5 : 1.49(9H，s)，3.48_3·76 ⑽，m)，β·44 (1Η, d, J = 6. 4Hz), 6. 84-6. 99 (2H, m), 8. 02-8. 12 (1H m), 8.36 (1H, d, J = 6.4 Hz) 〇 ’ ❹（3) 2 (2, 4-一氟苯基）-4-派D并-i-基b密e定 於4-[2-(2,4-二氟苯基）嘧啶_4_基]哌畊^—甲酸第」 丁醋⑽mg，2.36 mmQl)之乙酸乙§旨(9 ffil)溶液中，添^ 4N氯化氫-乙酸乙醋溶液（9 ^)，於室溫授拌此混合物 小時，減壓蒸餾除去溶劑。使殘留物溶於水中，藉添力】 氯氧化鋼水溶液調整pH幻卜以乙酸乙醋萃取 以水祕，讀水硫_觀，減壓聽除去_ 呈油狀物之標題化合物（554 mg，85%)。 ’ 10 證（CDCh) m3.17 (4H，m)，3. 69〜3 98 (4h 320655 45 200924778 m), 6. 37-6. 52 (1H, m), 6.81-7.03 (2H, m), 7.93-8.17 (1H, m)，8.29-8.45 (1H, m)。 (4) 4-[2-(2, 4-二氟苯基）嘧啶-4-基]-N-吡啶-3-基哌n并 -1-甲醯胺二鹽酸鹽 室溫下’於2-(2,4-二氟苯基）-4-哌畊-1-基嘧啶（1〇〇 mg，0.362 mmol)與三乙胺（50.4 #1，0.362 mmol)之四氫 呋喃（1· 5 ml)溶液中，添加3-n比唆異氰酸酯（65. 2 # 1， 0. 543 mmol)，於室溫攪拌此混合物5小時，減壓蒸餾除去 溶劑。殘留物利用高效能液相層析法純化（YMCHPLC管柱， 溶液A : 0. 1%三氟乙酸-乙腈溶液，溶液b : 〇· 三氟乙酸 水溶液’以10%至1〇〇%溶液A溶析），獲得呈油狀物之4_[2一 (2, 二氟苯基）嘧咬_4一基]-N-*»比咬-3-基旅哄-1-甲酿 胺。使4-[2-(2,4-二氟苯基）罐唆-4-基]-N-n比咬-3-基蜋 畊-卜甲醯胺（51. 2 mg, 0· 129 mmol)溶於乙酸乙酯（1. 〇 ml) 中，於室溫添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液（1〇 ml)，攪拌 ❹1小日守，減壓蒸館除去溶劑。殘留物以甲醇與乙醚再結晶， 獲得呈固體之標題化合物（52 3 mg，31%)。炼點：187_188 。。。
4 臓（MS0-d6) m3· 86 (4H，m)，3. 89-4. 10 (4H， m)5 7. 22 (1H, d, J = 7. 2 Hz), 7. 36 (1H, d, J = 2. 3 Hz), 7.47 7. 63 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J = 8.6, 5.6 Hz), 8.03-8.20 (1H, m), 8.34-8.59 (2H, m), 8.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.18 (1H, d, J = 2. 3 Hz), 10.18 (1H, s) 〇 實施例2 320655 46 200924778 4-[2-(2, 4-二氟苯基）《密咬-4-基]-N-(3, 4-二甲基異曙11 坐 -5-基）派Π井-1-甲醯胺
於70C，授拌（3,4-二甲基異曙唾-5-基）胺基甲酸 ❹ 2, 2, 2-二氯乙醋（115 mg, 0.398 mmol)、2-(2,4-二氟苯基） -4-哌畊-1-基嘧啶（100 mg，〇. 362咖〇1)與二異丙基乙胺 (0.126 ml, 0.724 mmol)於二曱亞砜（1.5 mi)中之混合物 整夜。將反應物倒入水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水 洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物利 用高效能液相層析法純化（YMC HPLC管柱，溶液A : 〇. 三氟乙酸-乙腈溶液，溶液。〇1%三氟乙酸水溶液，以1〇% 至100%溶液A溶析），以己烷及乙酸乙酯再結晶，獲得呈 固體之標題化合物（36. 6 mg’ 24%)。溶點：207-208。(：。 4 NMR (DMS0-d〇 5 : 1.76 (3H，s)，2.13 (3H，s)，
3.50-3.62 (4H, m), 3. 69-3. 80 (4H, m), 6.86 (1H, d, J =6.2 Hz), 7.13-7.23 (1H, m), 7.26-7.38 (1H, m), 8. 02 8. 14 (1H, m), 8. 35 (1H, d, J = 6. 2 Hz ), 9. 25 (1H, s)。 實施例3 4-[2_(2,4—二氟笨基）D密唆-4-基]I塔哄-3-基嚷哄-i-甲 320655 47 200924778 醯胺
於70°C，攪拌嗒畊-3-基胺基甲酸2, 2, 2-三氯乙酯 (108 mg，0.398 mmol)、2-(2,4-二氟苯基）-4-哌畊-1-基 ❹嘧啶（100 mg，0.362 mmol)與二異丙基乙胺（0.126 ml， 〇. 724 mmol)於二甲亞颯（1. 5 ml)中之混合物整夜。將反應 物倒入水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水洗滌，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物利用矽膠管柱層 析法純化（曱醇··乙酸乙酯=1 : 19)，以己烷及乙酸乙酯再 結晶，獲得呈固體之標題化合物（31.9 rog, 22%)。熔點： 200-201°C ° ❹
Η NMR (DMSO-de) <5 ： 3. 58-3. 71 (4H, ffi), 3. 72-3. 84 (4H m)’ 6.88 (1H, d, J = 6·2 Hz)，7.14-7.25 (1H, m)， 7.28-7.39 (1H，m)，7.59 (1H，dd， ^.96-8. 14 (2H, m), 8.36 (1H, d, J = d，J = 4. 0 Hz )，9. 99 (1H，s)。 實施例4 J = 9. 1, 4.6 Hz), 6.2 Hz), 8.85 C1H, 4 [2-(2, 3-二敗苯基）嘴咬-4-基]n 醯胺 320655 48 200924778
(1) 4-[2-(2, 3-二說苯基）喷唆-4-基]D辰哄_ι_甲酸第三丁 酯 氮氣氛圍’室溫下，於4-(2-氯嘴咬__4一基）旅哄-1 一甲 酸第二丁酯（3. 0 g，10. 〇 mm〇i)、2, 3~二氟苯基醐酸（2· 38 〇 g，15. 1 mmol)、2N 碳酸鈉水溶液（4〇 ml)與甲苯（1〇〇 ml) 之混合物中，添加肆三苯膦鈀（1·39 g，12〇 mm〇1)，此混 合物於100°C攪拌整夜。將反應物倒入水中，以乙酸乙酯 萃取。萃取液以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除 去溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法（乙酸乙酯）及高效能 液相層析法（YMC HPLC管柱，.溶液a : 〇. 1%三氣乙酸_乙猜 溶液，溶液B: 〇.1%三氟乙酸水溶液，以1〇%至1〇〇%溶液A ❹溶析）純化，獲得呈油狀物之標題化合物（424呢，ιι%)。 泔 NMR (CDC13) Π49 (9H，s)，3.52-3.59 (4H，°m) 3.68-3.77 (4H, m), 6.47C1H, d, J = 6. 2 Hz), 7.08-7 28 (2H, m), 7. 74-7.85 (1H, m), 8. 37 (1H, d, J = 6. 2 Hz) 〇 (2) 2 (2, 3-一敦革基）-4-派0井-i-基嘴e定 於4 [2-(2, 3-二氟苯基）嘧啶-4-基]派|1井甲酸第二 丁酯（420呢，1.12 mmol)之乙酸乙酯（4·2 ml)溶液中，添 加4N氯士化氫—乙酸乙酯溶液(4· 2⑷，於室温授摔此混合 物5小訏，減壓蒸餾除去溶劑。使殘留物溶於水中，藉添 320655 49 200924778 加IN氫氧化納水溶液調整pH至11，以乙酸乙酯萃取。萃 取液以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑， 獲得呈油狀物之標題化合物（310 mg,定量）。 ΐ 腫（CDCls) 6:2.93-3. 00 (2H，m)，3.51-3. 59 (2H m)，3· 66-3. 77 (4H，m)，6· 46 (1H，dd，J = 6. 2，4. 9 Hz ) 7.06--7.28 (2H, m), 7.74-7.84 (1H, m), 8. 36 (1H, dd, J = 10. G, 6.2 Hz) ° ， (3) 4-[2-(2,3-二氟苯基）嘧啶-4—基]_N_吡啶_3_基哌啡 -1 -甲醯胺 於70 C，擾拌吡啶-3-基胺基甲酸2, 2, 2-三氣乙酯 (107 mg，0· 398 mmol)、2-(2, 3-二氟苯基）-4-派畊基 嘧啶（100 mg，0.362 mmol)與二異丙基乙胺（〇.126 ml， 〇. 724 mmol)於二甲亞砜（1. 2 ml)之混合物整夜。將反應物 倒入水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水洗滌，以無水硫 酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析 ❹法純化（甲醇：乙酸乙酯=1:9)，以己烷及乙酸乙酯再結晶， 獲付呈固體之標題化合物（25. 9 mg，18%)。炼點：208-209 °C 〇 4 麵R (DMS0-d6) 5 : 3. 56-3· 66 (4H，m)，3. 7卜3. 82 (4H， m)，6.91 (1H，d，J = 6.2 Hz)，7.22-7.37 (2H，m)， 7.48-7.60 〇H，m)，T. 77-7. 93 (2H，m)，8.16 (1H，dd， J = 4. 7，1. 3 Hz)，8. 38 (1H，d，J = 6. 2 Hz)，8. 66 (1H， d，J = 2.3 Hz), 8.81 (1H，s)。 實施例5 320655 50 200924778 4-[2-(2, 3_二氟苯基）嘧啶_4—基]—n-(3, 4-二甲基異噚唑 -5-基）0底哄-1-甲醯胺
於70°C ’攪拌（3, 4-二甲基異噚唑-5-基）胺基曱酸 2, 2, 2-三氯乙酯（115 mg，0.398 mmol)、2-(2,3-二氟苯 ®基）-4-旅畊-1-基嘧啶（loo呢，0.362 mmol)與二異丙基乙 胺（0.126 ml, 0.724 mmol)於二曱亞礙（1.2 ml)中之混合 物整夜。將反應物倒入水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以 水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物 利用矽膠管柱層析法純化（甲醇：乙酸乙酯=i : 19)，以己 烧及乙酸乙酯再結晶，獲得呈固體之所需產物〈27 〇 mg，
18%)。熔點：209-210°C ❹1H NMR (DMSO-de)占：1. 76 (3H，s)，2. 13 (3H, s)， 3.52-3.63 (4H, m), 3. 68-3. 83 (4H, m), 6.89 (lH, d, J = 6.4 Hz), 7.24-7.36 (1H, m), 7.47-7.61 (1H, m), 7. 77-7. 89 (1H, m), 8. 38 (1H, d, J = 6. 4 Hz ), 9. 25 (1H, s)。 實施例6 4-[2-(2, 3-二氟苯基）嘧啶-4-基]_n-塔畊-3—基哌哄一甲 醯胺 51 320655 200924778
以類似實施例3之方法’由嗒畊-3-基胺基甲酸2, 2, 2-三氣乙酯與2-(2, 3-二氟苯基）-4-痕哄-1-基喷咬製得呈固 體之標題化合物（26.〇111运，17%)。熔點：235-236。(：（乙酸 乙醋-己炫）。 0 4 丽R (DMS0-d6) 5 : 3. 61-3. 70 (4H，m)，3. 72-3. 82 (4H， m), 6.90 (1H, d, J = 6. 2 Hz ), 7.26-7.36 (1H, m), 7.48-7.63 (2H，m)，7.79-7.87 (1H，m)，8.02 (1H，dd， J = 9. 0, 1. 3 Hz), 8. 38 (1H, d, J = 6. 2 Hz), 8. 86 (1H, dd，J = 4.6，1·3 Hz), 10.00 (1H, s)。 實施例7 4-[2-（2, 4-二氟苯基）吡啶-4-基]_N一吡啶—3_基哌畊一卜甲 ❹酸胺 〇
(1) 4-(2-氯吡啶-4-基）哌啡―丨―甲酸第二丁酯 於航，授拌4-淳_2 “二 見讦4溴2-虱吡啶（3.87ml，34. 9咖〇1) σ辰口井-1-曱酸第三丁醋么 曰 Q_ug’ 26· 9 mmol)、參二亞苄基 320655 52 200924778 酮二把（492 mg, 0.537 mmol)、4,5-雙（二苯膦基）_9,9- 二甲基二苯并吡喃（932 mg，1· 61 mmol)、第三丁醇鈉（3. 87 g，40. 3 mmol)與甲苯（270 ml)之混合物6小時。將反應物 倒入水中’以乙酸乙酯萃取。萃取液以水洗滌，以無水硫 酸鎮乾燥，減壓蒸德除去溶劑。殘留物利用碎膠管柱層析 法純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 1)，獲得呈固體之標題化合 物（5. 62 g，70%)。 Ή NMR (CDCh) δ ： 1.49 (9Η, s), 3.30-3.37 (4H, m), ® 3. 52-3. 60 (4H, m), 6. 57 (1H, dd, J = 6. 1, 2. 4 Hz), 6. 65 (1H，d, J = 2. 4 Hz)，8. 04 (1H，d, J = 6· 1 Hz)。 (2)旅啡-1-甲酸4-[2-(2, 4-二氣苯基）π比咬一4_基]第三丁 酯 氮氣氣圍，室溫下，於4-(2-氯°比咬-4-基）娘啡-1-曱 酸第三丁醋（2. 0 g，6. 72 mmol)、2, 4-二氟苯基醐酸（1. 59 g，10. 1 mmol)、2N碳酸鋼水溶液（27 ml)與甲苯（67 ml) ❹之混合物中’添加肆三苯膦鈀（931呢，〇 8〇6腿〇1)，於 10 0 C授拌此混合物整夜。將反應物倒入水中，以乙酸乙酯 萃取。萃取液以水诜滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除 去溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯··己烷 =1 : 1)，獲得呈油狀物之標題化合物（927 mg，37%)。 H NMR (CDCh) δ ： 1.49 (9Η, s), 3.34-3.41 (4Η, in), 3.54-3.63 (4H, m), 6.65 (1H, dd, J = 5. 9, 2.5 Hz), 6.83-7.03 (2H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.87-8.00 (1H, m)，8.39 (1H，d，J = 5.9 Hz)。 53 320655 200924778 (3) l-[2-(2,4-二氟苯基）吡啶-4-基]哌D井 於4-[2-(2, 4-二氟苯基）吡啶-4-基]哌畊-1-甲酸第三 丁酯（920 mg, 2.45 mmol)之乙酸乙酯（9.2 ml)溶液中，添 加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液（9.2 ml)，此混合物於室溫授 拌5小時，減壓蒸餾除去溶劑。使殘留物溶於水中，藉添 加1N氫氧化鈉水溶液調整pH至11，以乙酸乙酯萃取。萃 取液以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑， 獲得呈油狀物之標題化合物（612 mg，91%)。 ® !H NMR (CDCh) δ ： 2.94-3.06 (4H, m), 3.26-3.39 (4H, m), 6.65 (1H, dd, J = 5.9, 2.5 Hz ), 6. 81-7. 02 (2H, m), 7.11 (1H, t, J = 2. 0 Hz), 7.84-7. 99 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 5. 9 Hz) ° (4) 4-[2-(2, 4-二氟苯基）《比„定_4_基]_N_e比咬_3_基〇底啡 -1-甲醯胺 以類似實施例3之方法’由π比唆_3_基胺基甲酸2, 2, ❹.二亂乙.®旨與1 [2 (2, 4-一氟苯基）π比唆-4-基]a辰卩井製得呈 非晶粉末之標題化合物（105 mg，49%)。 !H NMR (DMSO-de) 5 ： 3. 41-3. 52 (4H, m), 3. 56-3. 69 (4H, m), 6.85-6.97 (1H, m), 7.13-7.40 (4H, m), 7.82-7. 95 (2H, m), 8. 16 (1H, dd, J = 4. 6, 1.4 Hz), 8. 31 (1H, J = 6. 0 Hz), 8. 66 (1H, d, J = 2. 1 Hz), 8. 82 (1H, s) 〇 實施例8 4-[2-(2, 4-二氟本基）D比咬-4-基]-n—(3, 4-二曱基異嗜唉 -5-基）哌畊-1 —曱醯胺 320655 200924778
以類似實施例3之方法，由（3, 4-二曱基異噚唑-5-基） 胺基曱酸2,2,2-三氯乙酯與l-[2-(2,4-二氟苯基）吼啶 -4-基]哌畊製得呈固體之標題化合物（84. 6 mg，56%)。.熔 ®點：234-235°C (乙酸乙酯-己烷）。 !H NMR (DMSO-de) 5 ： 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.37-3.50 (4H, in), 3.52-3.66 (4H, m), 6.89 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 7.12-7.24 (2H, m), 7.29-7.40 (1H, m), 7. 82-7. 93 (1H, m), 8. 30 (1H, d, J = 6. 0 Hz ), 9. 25 .(1H, s)。 ‘· 實施例9 φ 4-[2-(2, 4_二氟苯基）吡啶-4-基]-N-嗒畊-3-基哌畊-i—甲 醯胺
以類似實施例3之方法’由塔哄-3-基胺基甲酸2, 2, 2-三氯乙酯與卜[2—(2, 4-二氟苯基）σ比淀—4_基]°底畊製得呈 55 320655 200924778 固體之標題化合物（123 mg，57%)。熔點：189-190°C (四 氮°夫σ南-己烧）。 屯丽R (MS0-d6) 5 : 3. 40-3. 51 (4Η，m)，3. 62-3. 72 (4Η， in), 6.90C1H, dd, J = 5. 9, 2. 5 Hz), 7. 12-7. 25 (2H, m), 7.29-7.40 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 4.6 Hz), 7. 82-8. 05 (2H, m), 8. 30 (1H, d, J = 5. 9 Hz), 8. 83-8. 88 (1H，m)，9. 99 (1H, s)。 實施例1〇 . 4-[5-(2, 4-二氟苯基）〇比症-3-基]_N_0比咬_3-基〇底π井-1 -甲 醯胺二鹽酸鹽
F
❿（1) 4-(5-溴吡啶-3-基）哌畊-1-曱酸第三丁酯 於 100〇C，攪拌 3, 5-二溴吡啶（1. 65 g，6· 97 mmol)、 哌哄-1-甲酸第三丁酯（1. 0 g，5. 37 mmol)、參二亞苄基丙 酮二鈀（98. 4 mg，0.107 mmol)、4, 5-雙（二苯膦基）-9, 9-二甲基二苯并吡喃（186 mg, 0.322 mmol)、第三丁醇鈉（774 mg，8.06 mmol)與曱苯（50 ml)之混合物6小時。將反應物 倒入水中’以乙酸乙酯萃取。萃取液以水洗滌，以無水硫 酸鎂乾燥’減壓蒸餾除去溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析 法純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 1) ’獲得呈固體之標題化合 56 320655 200924778 -物（1.46 g，79%)。
!H NMR (CDCls) (5 ： 1.49 (9H, s), 3. 14-3. 23 (4H, m), 3.55-3.63 (4H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 8 15 (1H, d, J =1.7 Hz), 8.21 (1H，d，J = 2.4 Hz)。 (2) 4~[5—(2, 4—-一氣本基）0比咬-3~·基].旅口井—1 _曱酸第三丁 酯 氮氣氛圍，室溫下’於4-(5-漠吼咬-3-基）旅哄-1-甲 ❽酸第三丁醋（l.Og，2. 92mmol)、2,4-二氟苯基醒酸（692mg， 4. 38 mmol)、2N碳酸鈉水溶液（12 ml)與甲苯（30 ml)之混 合物中’添加肆三苯膦鈀（405 mg，0.351 mmol)，此混合 物於100°C攪拌7小時。將反應物倒入水中，以乙酸乙酯 萃取。萃取液以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除 去溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯：己烷 = 1:1)，獲得呈油狀物之標題化合物（103g，94%)q H NMR (CDCls) δ ： 1.49 (9H, s), 3.18-3.26 (4H, m), ❹ 3. 57-3. 65 (4H，m)，6.88-7.04 (2H，m)，7. 28-7.32 (1H， m), 7.35-7.46 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.31 (1H, d, J =2.8 Hz)。 ’ (3) l-[5-(2,4-二氟苯基）<»比咬-3-基]^底哄 於4-{5-(2, 4-二氟苯基）吡啶-3-基]哌畊-1 —甲酸第三 丁酯（1.02 g，10.7 mmol)之乙酸乙酯（1〇 ml)溶液中，添 加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液（1〇ml)，此混合物於室溫攪拌 4小時，減壓蒸餾除去溶劑。使殘留物溶於水中，藉添加 1N氫氧化納水溶液調整pjj至11，以乙酸乙酯萃取。萃取 320655 57 200924778 液以水錄’以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸顧除去溶劑 传呈油狀物之標題化合物（699 mg，。 lH * CCDCh) ,:2.99-3.12 (4H, m〇),〇3.16-3.28 (4H m), 6.87-7.04 (2H, m), 7. 24-7. 33 (lHj m), 7 35-7 47 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8. 31 (iH, d, j = 2.8 Hz)； (4) 4-[5-(2’4-二氟苯基）吼唆|基]如比㈣-基旅哄 -1-曱醯胺二鹽酸鹽 〇 —則員似實施例3之方法，由％0定_3一基胺基曱酸2,2,2一 三氯乙i旨與1-[5-(2’4-二氟苯基>比唆_3_基]_井製備呈 油狀物之4-[5-(2, 4-二氟苯基）吡啶_3_基]_^_吡啶_3一基 哌畊-1-甲醯胺。使4-[5-(2,4-二氟苯基）吡啶_3_基]^一 吡啶-3-基哌畊-1-甲醯胺（223·3呢，〇 565 _〇1)溶於乙 酸乙酯（2.0 ml)中’添加4N氯化氫_乙酸乙酯溶液（2〇 ml) ’於室溫攪拌1·小時，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以甲 醇與乙醚再結晶，獲得呈固體之標題化合物（2〇3 2瓜匕 ❹ 60%)。熔點：46-47°C。 H-NMR (DMSO-de) (5 ： 3. 51-3. 66 (4H, m), 3. 71-3. 85 (4H, m), 7.24-7.39 〇H, m), 7.45-7. 60 (1H, m), 7. 77-7. 90 OH, m), 7. 96(1H, dd, J = 8. 7, 5. 5 Hz), 8. 16 (1H, s), 8-38 (1H, s), 8.46-8.57 (2H, m), 8.70-8.80 (1H, m)5 9. 22 (1H, d, J = 2. 3 Hz), 10. 28 (1H, s)。 實施例11 4-[5-(2,4-二氟苯基）吡啶基]_N_(3,4_二甲基異噚唑 -5-基）旅D井一 1-曱醯胺 320655 58 200924778
以類似實施例3之方法，由（3, 4-二曱基異噚唑-5-基） 胺基曱酸2, 2, 2-三氯乙酯與1-[5-(2, 4-二氟苯基；Kb啶 -3-基]哌畊製得呈固體之標題化合物（181 mg, 60%)。熔 點：147-148°C (四氫咬喃-己烧）。 丽R (DMSO-de) 5 : 1.76 (3H，s)，2. 13 (3H，s)， 3.25-3.38 (4H, m), 3.53-3.69 (4H, m), 7.17-7.30 (1H, m), 7.34-7.52 (2H, m), 7.61-7.74 (1H, m), 8.16 (1H, br s)，8.38 (1H，d, J = 1.9 Hz )，9·26 (1H, s)。 實施例12 4-[5-(2, 4-二氟笨基）°比啶-3-基]-N-嗒畊-3-基哌哄-1 一甲 •醯胺
以類似實施例3之方法，由嗒哄-3-基胺基曱酸2, 2, 2-三氯乙酯與1-[5-(2,4-二氟苯基;Kbn定-3-基]旅哄製得呈 固體之標題化合物（79.4 111运，22%)。熔點：172-173。(：（乙 59 320655 200924778 V · - 酸乙酯-己烷）。 4 丽R (DMS0-d6) (5 : 3. 23-3· 42 (4H，m), 3. 60-3. 76 (4H， m), 7.17-7.29 (1H, m), 7.35-7.51 (2H, m)» 7.54-7.74 (2H, m)，7.97-8.07 (1H，m)，8.16 (1H，s)，8.38 (1H， d，J = 2.6 Hz), 8.80-8. 90 (1H，m)，10·01 (1H，s)° 實施例13 4-[6-(2,4-二氟苯基）吼畊-2-基]-N-fl比啶"基哌畊曱 醯胺 ©
F (1) 4-(6-氯吡畊-2-基）哌哄-1-曱酸第三丁·酯 於 100〇C，攪拌 2, 6-二氯吡畊（520 mg，3. 49 mmol)、 〇哌啡-1-曱酸第三丁酯（50〇111§，2.69 111111〇1)、參二亞苄基 丙酮二鈀（49.2 mg，0.054 mmol)、4, 5-雙（二苯膦基）-9,9-二甲基二苯并吡喃（93. 2 mg，0. 161 mmol)、第三丁醇納 (387 mg，4. 03 mmol)與甲苯（27 ml)之混合物6小時。將 反應物倒入水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水洗務，以 無水硫酸鎂乾燥’減壓蒸餾除去溶劑。殘留物利用矽膠管 柱層析法純化（乙酸乙酯：己烷=1 : 1)，獲得呈固體之標^ 化合物（385 mg，48%)。 泔 NMR (CDC13) 6 : 1. 49 (9H，s)，3. 51-3· 65 (8H，m)，？ 84 320655 60 200924778 (1H，s)，7. 98 (1H，s)。 (2) 4-[ 6-(2, 4-一氟苯基）0比哄-2-基]π辰π井_甲酸第三丁 酯 氮氣氛圍，室温下’於4-(6-氯吡π井-2-基）哌哄-ΐ_甲 酸第二丁酯（370 mg，1. 24 mmol)、2, 4-二氟苯基醐酸（293 11^，1.86 111111〇1)、21^碳酸鈉水溶液(4.9 1111)與甲苯（121111) 之混合物中，添加肆三苯膦鈀（172 mg，〇. 149麵〇1)，此 ❹混合物於100°C攪拌整夜。將反應物倒入水中，以乙酸乙 酯萃取。萃取液以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾 除去溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯：己 烷=1 : 1)，獲得呈油狀物之標題化合物（375 mg，81%)。 它臓（CDC13) d : 1.50 (9H，s)，3.55-3.70 (8H，m)， 6.85-7.06 (2H, m), 7.95-8.06 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8. 40 (1H, d, J = 2. 8 Hz) ° (3) 2-(2’4-二氟苯基）—6_哌畊”1_基11比啡 ® 於4 [6 (2, 4-一氟苯基）〇比哄-2-基]派哄一i-甲酸第三 丁酯（370 mg, 0.983 mmol)之乙酸乙酯（3. 7 ml)溶液中， 添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液（3. 7 ，此混合物於室溫 攪拌5小時’減壓蒸餾除去溶劑。使殘留物溶於水中，藉 添加1N氫氧化鈉水溶液調整邱至^，以乙酸乙酯萃取。 萃取液以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑， 獲得呈油狀物之標題化合物（204 mg，75%)。 ^NMR (CDCh) 5 ： 2.96-3.07 (4H, m), 3.58-3.69 (4H, m), 6.85-7.04 (2H, m), 7.97-8.07 (1H, m), 8.09 (1H, 320655 61 200924778 «* .s)，8. 37 (1H，d，J = 2· 8 Hz)。 (4) 4-[6-(2, 4-二氟苯基）π比哄-2-基]-1^-吼咬-3_基派a井 -卜甲醯胺 由吡啶-3-基胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯與2-(2, 4-二 氟苯基）-6-哌畊-1-基吡哄製得呈固體之標題化合物（53 4 mg，37%)。炼點：155-156°C (乙酸乙酯-己烧）。 !Η NMR (DMSO-de) δ ： 3. 58-3. 68 (4Η, m), 3. 69-3. 77 (4H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 7.37-7.47 (1H, m), 7.86-7. 93 ® (1H, m), 7.99-8.11 (1H, m), 8.13-8.20 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.40 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 2. 3 Hz), 8. 82 (1H，s)。 實施例14 4-[6-(2, 4-二氟苯基）〇比哄-2-基]-N-(3, 4-二甲基異曙峻 ' -5-基）哌畊-1-曱醯胺 ·
❹. HP
由（3,4-二曱基異噚唑-5~基）胺基甲酸2,2,2-三氯乙 酯與2-(2, 4-二氟苯基）-6-n底卩井-1-基η比卩井製得呈固體之標 題化合物（51.9 1^，36%)。熔點：225-226。(：（四氫咦喃- 己烧）〇 ΐ NMR (DMSO-de) (5 ： 1.76 (3H, s), 2；13 (3H, s), 320655 62 200924778 3.56-3.64 (4H, m), 3.67-3.75 (4H, m), 7.20-7.32 (1H, m), 7.36-7.48 (1H, m), 7.98-8.12 (1H, m), 8.27 (1H, d，J = 3. 0 Hz )，8.38 (1H, s), 9.26 (1H，s)。 實施例15 4-[4-(2, 4-二氟苯基）嘧唆-2-基]-N-吡σ定-基n底D井-l-甲 醯胺
(1) 4-甲基哌畊-1-甲酸第三丁酯 室溫下，於1-曱基°底哄（1.0 g，9. 98 mmol)與三乙胺 (1.53 ml，ll.o mm〇i)之四氫呋喃（2〇 mi)溶液中，添加二 碳酸二-第三丁酯（2.40 g，li.o丽〇1)，此混合物於室溫 ❹授拌8小時。將反應物倒入水中，以乙酸乙酯萃取。萃取 液以水洗務’以無水硫酸鎮乾燥，減壓蒸德除去溶劑，獲 得呈油狀物之標題化合物。所得粗產物就這樣用於接續反 應。 (2) 4-(4-氯哺°定-2-基）派哄-1 —甲酸第三丁醋
ml)之混合物整夜。」 將反應物倒入水中，以乙酸乙酯萃取。 萃取液以水洗滌，以無水硫酸鎮乾燥， ’減壓蒸销除去溶劑。 320655 63 200924778 殘留物利时膠管柱層析法純化（乙酸乙自旨：己mi)， 獲得呈固體之標題化合物（183g，62%)。 3. 75 3. 84 (4H, m), 6. 53 (1H, d, J = 5. 1 Hz), 8. 16 (1H, d，J = 5. 1 Hz)。 (3) 4 [4 (2, 4 一氟苯基）n密唆-2_基]α|.—1_曱酸第三丁 酯 ❹ 氮氣氛圍，室溫下，於4—(4_氯嘧啶_2-基）哌畊_丨_曱 HTS旨（1· 0 g’ 3· 35 mmol)、2, 4-二I苯基_酸（793 mg 5.02 mmol)、2N碳酸鈉水溶液（13·4 ml)與甲苯（33 ml)t 混合物中，添加肆三苯膦鈀(464 mg，〇·4〇2咖〇1)，此混 合物於100 c攪拌整夜。將反應物倒入水中，以乙酸乙酯 萃取。萃取液以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除 去溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯：己烧. =1 : π，獲得呈油狀物之標題化合物（894 mg，71%)。 ❹ H NMR (CDCL·) <5 : 1.5α (9H，S)，3.46-3. 58 (4H，m)， 3.85-3.93 (4H,.m), 6.83-7.08 (3H, m), 8. 08-8. 22 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz) ° (4) 4 (2,4-一氟苯基）-2-派啡-1-基鳴咬 於4 [4-(2, 4-二氟苯基）《密咬-2-基]派π并-i_甲酸第三 丁酯（890 mg, 2.36 ramol)之乙酸乙酯（9.〇 mi)溶液中，添 加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液（9. 〇 mi)，此混合物於室溫捷 拌4小時’減壓蒸館除去溶劑。使殘留物溶於水中，藉添 加1N氫氧化鈉水溶液調整pfj至11，以乙酸乙酯萃取。萃 320655 200924778 • * - * • 取液以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑， 獲得呈固體之標題化合物（523 rag, 80%)。 !H NMR (CDCh) δ ： 2. 94-3. 00 (4H, m), 3. 83-3. 90 (4H, id), 6. 83-7· 03 (3H, πι)，8. 1〇-8· 21 (1H, m)，8. 37 (1H, d, J = 4. 9 Hz)。 (5) 4-[4-(2, 4-一既苯基）n密咬-2-基]-N-n比咬-3-基派啡 -卜甲醯胺 以類似實施例3之方法，由吡啶-3-基胺基曱酸2, 2.，2- 〇 三氯乙酯與4-(2, 4-二氟苯基)_2—哌畊-1-基嘧啶製得呈固 體之標題化合物（77. 〇呢，36%)。熔點：2〇6-207t：(乙酸 乙酯-己烧）。 !HNMR (DMSO-de) 5 ： 3.49-3.70 (4H, m), 3.76-4.00 (4H, m), 6.98-7.15 (1H, m), 7.2〇-7.36 (2H, m), 7.36-7.51 (1H，m)，7. 82-7. 97 (iH，^)，8. 07-8.25 (2H, m)，8.50 (1H，d，J - 4· 5 Hz)，8 66 (ifj，br s)，8. 82 (1H，br s)。 ❾實施例16 4-[4-(2,4-二氟苯基）嘧啶_2_基]_N_(3, 4_二曱基異噚唑 -5-基）哌畊-1-甲醯胺
以類似貫施例3之方法，由（3, 4_二甲基異卩琴唑_5_基） 65 320655 200924778 胺基甲酸2, 2,2-三氯乙酯與4-(2,4-二氟苯基）-2-哌畊 -1-基痛D疋製付呈固體之標題化合物（66. 4 mg，30%).。溶 點：197-198°C (乙酸乙酯-己烧）。 沱 NMR (DMSO-de) 5 : 1.76 (3H，s)，2. 13 (3H，s)， 3.50-3.61 (4H, m), 3.79-3.90 (4H, m), 7. 06 (1H, dd, J = 5. 1, 2. 5 Hz ), 7. 22-7. 32 (1H, m), 7. 36-7. 50 (1H, m), 8. 09-8. 22 (1H, m), 8. 50 (1H, d, J = 5. 1 Hz ), 9. 26 (1H, s) 〇 實施例17 4-[4-(2, 4-二氟苯基）《密咬-2-基]塔D井-3-基α底哄-i-曱 醯胺
以類似實施例3之方法’由嗒哄〜3-基胺基曱酸2, 2, 2-三氯乙醋與4-(2, 4-二氟苯基）-2-°底π井-1—基p密咬製得呈固 體之標題化合物（31. 6 mg, 22%)。熔點：i84-185°C (乙酸 乙酯-己烷>〇 JH NMR (DMSO-de) δ ： 3. 60-3. 68 (4Η, m)5 3.82-3.91 (4H, m), 7. 06(1H, dd, J = 5. 1, 2. 5 Hz), 7. 23-7. 32 (1H, m), 7. 38-7. 47 (1H, m), 7. 58 (1H, dd, J = 9. i，5. i Hz)，8. 〇2 (1H，dd，J = 9. 1，1. 5 Hz), 8. 11-8· 21 (1H，m)，8. 50 (1H， 320655 66 200924778 d5 J = 5. 1 Hz), 8. 85 (1H, dd, J = 4. 5, 1.5 Hz ), 9. 97 (1H, s) 〇 實施例18 4-[6-(2, 4-二氟苯基）嘧啶_4_基]吡啶-3-基哌畊-1~甲 醯胺
F
(1) 4-(6-氯嘧啶_4一基）哌畊一卜甲酸第三丁酯 於 100°C ’ 攪拌 4, 6-二氯嘧啶（2. 08 g，14. 0 mmol) 哌哄-1-甲酸第三丁酯（2 〇 g，l〇. 7 mm〇1)、參二亞苄基汚 酮二鈀（197 mg，0.215 mmol)、4, 5-雙（二苯膦基）-9, 9- 一甲基一本并0比喃（373 mg, 0.644 mmol)、第三丁醇靜 ❹G.55 g，16.1 mmol)舆曱苯（1〇〇 之混合物6小時。 反應物倒人水巾，以乙酸乙自旨萃取。萃取液以水洗蘇， 無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸鎌去溶劑。殘留物利用石夕膠 柱層析法純化（乙酸乙醋：己烧=1 :」），獲得 標 化合物（2.31 g，72%)。 標 H NMR (CDCh) (5 *1 49 (9H s') ^ Rn q ⑽，S)，3· 50~3.57 (4H，m: •61~3.70 (4H, m), 6. 50 (1H, s), 8.39 (1H, s) 〇 2) 4 [6-(2,4-二氟苯基）嘧啶_4_基]哌啡―卜甲酸第三 320655 67 200924778 r ^ - 氮氣氛圍，室溫下，於4-(6-氯嘧啶-4_基）哌畊―丨一曱 酸第三丁酯（1.0 g，3. 35 mmol)、2, 4-二氟苯基酾酸（793呢， 5. 02 mmol)、2N碳酸鈉水溶液（13 4 ml)與甲苯（33 ml)之 混合物中，添加肆三苯膦鈀（464 mg，〇·4〇2丽〇1)，此混 合物於100 C攪拌整夜。將反應物倒入水中，以乙酸乙酯 萃取。萃取液以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除 去溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯：己烷 =1 : 1)，獲得呈固體之標題化合物（906 mg, 72%)。 ]H NMR (CDCla) δ ： 1.50 (9Η, s), 3.52-3.60 (4H, m), 3.68-3.75 C4H, m), 6.86-7.06 (3H, m), 8.05-8.16 (1H, m)’ 8. 70 (1H，d，J 二 1. 1 Hz)。 (3) 4-(2, 4-二氟苯基）-6-旅哄-l-基τ^β定 於4-[6-(2, 4-二氟苯基）嘧啶-4-基]哌哄-曱酸第三 丁酯（900 mg，2_ 39 mmol)之乙酸乙酯（go ml)溶液中，添 加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液（9.0 ml)，此混合物於室溫擾 ❹拌5小時，減壓蒸餾除去溶劑。使殘留物溶於水中，藉添 加1N氫氧化納水溶液調整pH至11，以乙酸乙醋萃取。萃 取液以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑， 獲得呈油狀物之標題化合物（551 mg，83%)。 JH NMR (CDCL·) 5 ： 2.91-3.03 (4H, m), 3.63-3.74 (4H,
m), 6.83-7. 06 (3H, m), 8.01-8. 15 (1H, m), 8.68 (1H s) ° (4) 4-[6-(2, 4-二氟苯基）嘧啶-4-基]_n-吡啶-3_基旅〇井 -卜甲醯胺 320655 68 200924778 r « - 以類似實施例3之方法，由吡啶〜3_基胺基甲酸2, 2 2_ 三氯乙酯與4-（2, 4-二氟苯基）-6-«底n井—卜基嘧唆製得呈固 體之標題化合物（120 mg，56%)。熔點：i71_172〇c (乙酸 乙酯-己烷）。
NMR (DMSO-de) 5 ： 3. 54-3. 65 (4H, m), 3. 69-3. 82 (4H m), 7.16 (1H, s), 7.19-7.32 (2H, m), 7.36-7.47 (1h! m), 7. 85-7.93 (1H, m), 7.94-8.05 (1H, m), 8 16 (1H
dd, d, J = 4. 6, 1.4 Hz), 8. 61-8. 68 (2H, m), 8 82 (1H ❹、 5 ， s)。 實施例19 4-[6-(2, 4-二氣本基）》密e定-4-基]-N-(3, 4-二甲基異ti萼n坐 -5-基）哌畊-1-甲醯胺
F
以類似實施例3之方法，由（3, 4-二甲基異噚唑-5-基） 胺基甲酸2, 2,2-三氯乙酯與4-(2,4-二氟苯基）-6-哌n井 -1-基嘧啶製得呈固體之標題化合物UUmg，50%)。熔點： 198-199°C (乙酸乙酯-己烧）。 ΐ 丽R (DMSO-de)占：ι·76 (3H，s)，2. 13 (3H，s)， 3.52-3.60 (4H, m), 3.68-3.81 (4H, m), 7. 15 (1H, s), 7. 19-7.29 (1H，m), 7.37-7.47 (1H，m), 7.93-8.04 (1H, 320655 200924778 m)，8.63(1H，d，“〇9Ηζ)，9 25 (1H，s)。 實施例20 4 [6-(2, 4-二氟苯基）嘧啶〜4—基]_N_嗒畊_3_基哌畊_丨一甲 醢胺
F
一以類似實施例3之方法，由嗒畊_3_基胺基曱酸2, 2, 2_ —氣乙S曰與4-(2, 4-二氟笨基）_6_哌畊_ι_基嘲啶製得呈固 體之私題化合物(21.2 111茗，1〇%)。熔點：249_25〇。(：（四氳 呋喃-己烷)。 !HNMR (DMSO-ds) 5 ： 3.60-3. 69 (4H, m), 3. 71-3. 80 (4H, ffi)，7·16 (1H> SX 7-20'7：29 (1H, m), 7.36-7.47 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 9. 1, 4.6 Hz), 7.94-8.05 (2H, m), 8-63 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8. 85 (iH, dd, j = 4.6, 1.4 Hz ), 9.98 (1H, s) ° 實施例21 4-[6-(2,3-二l苯基）㈣_4_基]如比咬_3_基旅哄_卜甲
320655 70 200924778 -(1) 4-[6-(2, 3-二氟苯基）w密咬-4-基]〇辰11井-i-甲酸第三丁 酯 亂氣氣圍’室溫下’於4-(6-氣喷咬__4-基）π辰哄-i_甲 酸弟二丁醋（1. 24 g，4. 15 mmol)、2, 3-二氟苯基醐酸（983 mg，6.23 mmol)、2N碳酸鈉水溶液（17 ml)與甲苯（40 ml) 之混合物中，添加肆三苯膦鈀（576 mg，0.498 mmol)，此 混合物於l〇〇°C攪拌整夜。將反應物倒入水中，以乙酸乙 ❹酯萃取。萃取液以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾 除去溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯：己 院=3 . 7) ’獲得呈固體之標題化合物（29〇 mg，19?〇。 NMR (CDCh) (5 ： 1.49 (9H, s), 3.52-3.61 (4H, m), 3.68-3. 76 (4H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.15-7.30 (2H, m), 7. 75-7. 85 (1H, m), 8.71 (1H, d, J = j Hz) ° (2) 4-(2, 3-二氟苯基)=6-哌畊-1-基嘧啶 於4-[6-(2, 3-二氟苯基）嘧啶-4-基]哌哄-i-甲酸第三 © 丁酯（280 mg, 0.744 mmol)之乙酸乙酯（2.8 ml)溶液中， 添加4N氯化氫-乙酸乙酯溶液（2.8 ml)，此混合物於室溫 授拌5小時’減壓蒸餾除去溶劑。使殘留物溶於水中，藉 添加1N氫氧化鈉水溶液調整PH至11，以乙酸乙醋萃取。 萃取液以水洗滌，以無水磕酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑， 獲得呈油狀物之標題化合物（168 mg，82%)。 !H NMR (CDCla) <5 ： 2.93-3.02 (4H, m), 3.64-3.74 (4H, m), 6.99 (1H, s), 7. 13-7.30 (2H, m), 7.74-7. 83 (1H, m)，8. 69 (1H，d, J = 1. 1 Hz) o 320655 71 200924778 r -(3) 4-[6-(2, 3-二氟本基）鳴咬-4~基]-N-吼。定_3_基π辰口井 _卜甲醯胺 以類似實施例3之方法’由吡啶-3-基胺基甲酸2, 2, 2-三氯乙酯與4-(2, 3-二氟苯基）-6-哌啡_丨_基嘧啶製得呈固 體之標題化合物（50. 8 mg，42%)。炫點：179_18〇。^ (四氫 呋喃-己炫）。 ΐ 丽R (DMS0-d6)占：3. 55-3. 66 (4H，m)，3. 72-3. 83 (4H， m), 7.21 (1H，s)’ 7.24-7.40 (2H，m)，7. 50-7. 63 (1H， ® m), 7.65-7. 74 (1H, m), 7. 85-7. 94 (1H, m), 8.16 (1H, dd，J = 4. 6，1· 4 Hz), 8. 6卜8. 69 (2H，m)，8. 83 (1H，s)。 實施例22 4-[6-(2, 3-二氟苯基）嘧啶-4-基]-N-(3, 4-二甲基異噚唑 _5-基）哌畊-1-曱醯胺
以類似實施例3之方法，由（3, 4-二甲基異噚唑-5-基） 胺基甲酸2, 2, 2-三氯乙酯與4-(2,3-二氟苯基)-6-哌畊 -1-基嘧啶製得呈固體之標題化合物（81. 3 mg，.65%)。溶 點.210_211C (四氮°夫喃_己烧）。 !H NMR (DMSO-de) δ ： 1. 76 (3Η, s), 2.13 (3H, s), 3.50-3. 63 (4H, m), 3.69-3.83 (4H, m), 7.20 (1H, s), 7.30-7.40 (1H, m), 7.51-7.63 (1H, m), 7.65-7.74 (1H, 72 320655 200924778 t -m)，8. 65 (1H，s )，9.26 (1H，s)。 實施例23 4-[6-（2-氟苯基）°密°定-4-基]-N-0比咬-3-基旅哄-1-甲酶胺
❹（1) 4-[6-(2-氟苯基）嘴唆-4-基]派哄-1-曱酸第三丁酯 氮戚i風圍’室溫下’於4-(6-氯。密唆-4-基）派啡-1-曱 酸第三丁酯（1. 2 g，4· 02 mmol)、2-氟苯基醐酸（843 mg， 6. 02 mmol)、2N碳酸鈉水溶液（16 ml)與甲苯（40 ml)之混 合物中’添加肆三苯膦把（557 mg，0.482 mmol)，此混合 物於100°C授拌整夜。將反應物倒入水中，以乙酸乙酯萃 取。萃取液以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去 溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯：己烧= 1 : 1)，獲得呈油狀物之標題化合物（1.28 g，89»。 4 NMR (CDC10 占：1.49 (9H，s)，3. 53-3. 59 (4H，m)， 3.68-3.75 (4H, m), 7.03 (1H, s), 7.11-7.20 (1H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.36-7. 46 (1H, m), 8. 01-8. 08 (1H, m), 8. 69-8. 74 (1H，m)。 (2) 4_(2-氣苯基）—6-π辰哄-l-基e密π定 於4-[6-(2-氟苯基）嘧啶-4-基]哌畊-1-曱酸第三丁酯
(1. 28 g，3. 57 mmol)之乙酸乙酯（12 ml)溶液中，添加4N 73 320655 200924778 -氣化氫—乙酸乙酯溶液（12 ml)，此混合物於室溫授拌5小 時，減壓蒸餾除去溶劑。使殘留物溶於水中，藉添加1N氫 氧化納水溶液調整pH至11，以乙酸乙酯萃取。萃取液以 水洗務，以無水硫酸鎮乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得呈 油狀物之標題化合物（819 mg，89%)。 'H NMR (CDCh) δ ： 2.92-3.01 (4Η, m), 3.62-3.75 (4Η, m), 7.01 (1H, s), 7.09-7.20 (1H, m), 7.21-7.30 (1H, _ m), 7.35-7.46 (1H, m), 7.98-8. 07 (1H, m), 8.70 (1H, ® d，J = 1. 1 Hz)。 (3) 4-[6-(2-氟苯基）嘴唆-4~基]-N-0比唆-3-基π底哄-i~甲 醯胺 以類似實施例3之方法，由《比唆-3-基胺基甲酸2, 2, 2-三氣乙酯與4-(2-氟苯基）-6~n辰π井-1-基p密咬製得呈固體之 標題化合物（120 mg，55%)。熔點：i78-179t：(乙酸乙酯- 己烧）。 ❹1H NMR (DMSO-de) (5 : 3· 56-3. 66 (4H，m)，3. 70-3. 83 (4H， m)，7·18 (1H，s)，7.24-7.40 (3H，m)，7. 47-7. 60 (1H， m)，7.84-7.96 (2H，m)，8.16 (1H，dd，d，J = 4. 6，1. 4
Hz), 8.61-8.69 (2H, m), 8.83 (1H, s) ° 實施例24 4-[6-(2-氟苯基）嘧啶-4-基]-N-（3, 4-二曱基異噚唑-5-基) 痕啡—1 一曱酸胺 320655 74 200924778
以類似實施例3之方法，由（3, 4_二甲基異嚀唑_5_基） 胺基甲酸2,2,2-三氣乙酯與4_(2_氟苯基）_6_哌哄—丨_基 嘧°疋製得呈固體之標題化合物（168 mg，73%)。炫點：189-190°C (乙酸乙酯-己烷）。 ❹，臓（DMS0_d6) 5 : 1.76 (3H，s)，2. 13 (3H，s)， 3.51-3.62 (4H, m), 3.69-3.80 (4H, m), 7. 17 (1H, s), 7. 30-7. 39 (2H, m), 7.49-7.58 (1H, m), 7.85-7.96 (1H, m)’ 8.64 (1H，d，J = 〇·9 Hz )，9 26 (1H，s)。 實施例25 4-L.6-(2-氟苯基）嘧啶-4—基]_N_嗒哄_3_基哌畊_丨_甲醯胺
以類似實施例3之方法，由嗒哄_3_基胺基曱酸2, 2, 2_ 一氯乙知與4-(2-氟苯基）_6_哌啡_丨_基嘧啶製得呈固體之 才示題化合物（92. 7 mg, 42%)。熔點：2〇7-208°C (四氩呋喃 -己烷）。 H NMR (DMSO-de) 5 : 3. 59-3. 70 (4H, m), 3.71-3. 82 (4H, m)，7.17 (lH’ s)，7.29-7.41 (2H, m), 7.48-7. 64 (2H, 75 320655 200924778 * m)，7. 88-7· 96 (1H’ m)，8. 02 (1H，dd，J = 9. 〇，i. 3 Hz)， 8.64 (1H, d, J = 0. 9 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 4. 6, l.c Hz )，9. 99 (1H, s)。 實施例26 4-[6_(3-氟苯基>密啶-4-基]-N-吡啶-3—基哌畊—卜甲醯胺
(1) 4-[6-(3-氟苯基）喷咬-4-基]η辰D井-1-甲酸第三丁輯 氮氣氛圍，室溫下’於4-(6-氯嘧啶-4-基）旅哄-1 —甲 酸第三丁酯（930 mg，3. 12 mmol)、3-氟苯基酾酸（656 mg， 4. 68 mmol)、2N碳酸鈉水溶液（13 ml)與甲苯（30 ml)之混 合物中’添加肆二本膦把（433 rog，0.375 mmol)，此混合 物於100 C授掉整攸。將反應物倒入水中，以乙酸乙醋萃 ❹取。萃取液以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去 溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯：己烧= 1 : 1)，獲得呈油狀物之標題化合物（373 mg，33%；)。 !H NMR (CDCh) ^ : 1.50 (9H, s), 3.52-3.61 (4H, m), 3· 69-3. 78 (4H, m)，6. 85 (1H，d, J = 1. 1 Hz), 7. 10-7. 21 (1H，m)，7. 38-7. 49 (lH，m), 7.65-7. 80 (2H，m)，8· 70 (1H，d，J = 1. 1 Hz)。 (2) 4-(3-氟苯基辰啡―丨—基^密咬 於4-[ 6-(3-氟苯基）嘧啶_4_基]哌ti井_甲酸第三丁酯 320655 76 200924778 • (370呢，1·〇3 mmol)之乙酸乙酯（3·7 ml)溶液中，添加 4N氯化氫乙酸乙酯溶液（3. 7 mi)，此混合物於室溫擾拌6 小時，減壓蒸餾除去溶劑。使殘留物溶於水中，藉添加傾 氫氧化鈉水溶液調整pH至u，以乙酸乙酯萃取。萃取液 以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得 呈油狀物之標題化合物（264 mg，99%)。 Η 臓(CDC13) 6:2.92-3. 05 (4H，m)，3. 65-3. 77 (4H， ❹ m).，6.85 (1H，d，j = l.l Hz)，7 09_7 21 (1H，m)， 7.37-7.49 (1H, m), 7.65-7.79 (2H, m), 8. 68 (1H, d, J =1. 1 Hz) ° (3) 4-[6-(3-氟苯基）嘧啶_4_基]_N_吡啶_3_基哌畊甲 醯胺 以類似貫施例3之方法，由吡啶_3_基胺基甲酸2, 2, 2_ 二氯乙S曰與4-(3-氟笨基）—旅I；[井_ι_基鳴咬製得呈固體之 標題化合物（81. 0 mg，43%)。熔點：2〇5-2〇6t (乙酸乙酯 ❿-己烧）。 !H NMR (DMSO-de) (5 ： 3. 54-3. 68 (4H, m), 3. 76-3. 89 (4H, m), 7.24-7.38 (2H，m)，7 44 (1H，s), 7. 51_7·61 (1H， m), 7.87-7.94 (1H, m), 7.97-8.09 (2H, m), 8. 17 (1H, dd, J = 4.5, 1. 5 Hz ), 8.63 (1H, s), 8.67 (1H, d, J =2.7 Hz), 8.84 (1H，s)。 實施例27 4-[6-(3-氟苯基）嘧啶-4-基μΝ_(3, 4—二甲基異噚唑_5—基） 哌畊-1_曱醯胺 77 320655 200924778
以類似實施例3之方法’由（3, 4-二曱基異Π萼唑—5-基） 胺基甲酸2, 2, 2-三氯乙酯與4-(3-氟苯基>-6-哌哄-1-基 °密°定製得呈固體之標題化合物（92.2呢，46%)。熔點：185-0 186°C (乙酸乙酯-己烷）。 !H NMR (DMSO-de) 5 ： 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3. 49-3. 63 (4H, m), 3.72-3.88 (4H, m), 7.29-7.39 (1H, m), 7.44 (ΓΗ, s), 7.50-7.60 (1H, m), 7. 96-8. 10 (2H, m)，8·62 (1H，s )，9·27 (1H，s)。 實施例28 4-[6-(4-氟苯基）e密唆-4-基]-N-n比咬-3-基旅哄-i-甲醯胺
(1) 4-[6-(4-敗苯基）〇密0定-4-基]π底哄-1—曱酸第三丁醋 氮氣氛圍，室溫下，於4-(6-氯喷咬-4-基）α底哄-1-甲 ❹ 酸第三丁酯（1. 2 g，4. 03 mmol)、4-氟苯基醐酸（843 mg， 6. 04 mmol)、2N碳酸納水溶液（16 ml)與曱苯（4〇 ml)之混 320655 78 200924778 合物中，添加肆三苯膦鈀（557 mg，〇. 484咖〇1)，此混合 物於100C攪拌整夜。將反應物倒入水中，以乙酸乙酯萃 取。萃取液以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去 溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法純化（乙酸乙酯：己烷= 1: 1)，獲得呈油狀物之標題化合物（714 mg，5〇%)。 Η 臓（CDC13) 6 : 1.50 (9H，S)，3. 52-3. 60 (4H，m)， ❹ ❹ 3. 69-3. 77 (4H, m), 6.83 (1H, d, J = 〇. 9 Hz), 7.11-7. 20 (2H, m), 7. 93-8.02 (2H, m), 8. 68 (1H, d, J = 0. 9 Hz) ° (2) 4-(4-氟苯基）-6-派哄基n密唆 於4-[6-(4-氟苯基）嘧啶_4_基]哌畊_丨_甲酸第三丁酯 ⑽mg, 1.98 mmol)之乙酸乙酯（7 〇⑷溶液中，添加 4N氯化氫-乙酸乙酯溶液（7 〇ml)，此混合物於室溫攪拌5 小時，減壓蒸餾除去溶劑。使殘留物溶於水中，藉添加in 氫氧化納水溶液調整pH至n，以乙酸乙醋萃取。萃取液 以水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得 呈固體之標題化合物（456 mg，89%)。 又 !H NMR (CDC13) (5 : 2.93-3.G2 (4H，m)，3. 66-3.75 (4H， ra), 6.82 (1H, d, J = l.i Hz), 7.09-7.20 (2H, m), (3) 4-[6-(4-氟苯基）哺咬+基]如比唆_3_基旅哄_卜 醯胺 以類似實施例3之方法，由0比咬_3_基胺基甲酸n 二氯乙酯#4-(4-氟苯基)-“底哄一卜基嘧啶製得呈固體之 標題化合物（142 mg, 65%)。熔點：18〇_182°c (乙酸乙铲一 320655 79 200924778 - 己院）。
NMR (DMSO-de) ^ ： 3 54 〇 β7 r/tII N ^4-3. 67 (4H, m), 3.74-3 88 C4H m), 7.24-7.41 (4H，m)，7 ·
’· 85-Λ 94 (1H，m)，8. 17 (1H dd, J = 4.6, 1.4 Hz ) R 91 8 qi ,〇n Ufl,
Λ 8.21-8.31 (2H, m), 8.61 (1H d, J = 0.8 Hz), 8. 67 (111 ^ T 〇 , TT ， d- J = 2.4 Hz), 8.83 (1H s) 0 ， 實施例29 4-[6-(4-氟苯基）n密咬〜其—M a 心j基]-N-(3,4一二曱基異nf ❹哌哄-1-甲醯胺 基
F
職實施例3之方法’由(3, 4-二曱基異噚唑_5_基) ❾胺基曱酸2,2,2-二氣乙酯與4-(4-氟苯基）—6~哌n井一卜基 °密°定製得呈固體之標題化合物（151 mg, 66%)。溶點：207-208°C (乙酸乙酯-己烧）。 *H NMR (DMSO-de) δ ： 1. 77 (3Η, s), 2.13 (3Η, s), 3.50-3.63 (4H, m), 3. 73-3. 86 (4H, m), 7. 27-7. 41 (3H, m), 8. 19-8. 31 (2H, m), 8. 60 (1H, d, J = 0. 8 Hz ), 9. 27 C1H, s)。. 實施例30 4-[6-(4-氟苯基）嘧啶-4-基]-N-嗒畊-3-基哌哄-1-曱醯胺 80 320655 200924778
以類似實施例3之方法，由嗒卩井_3_基胺基曱酸2, 2, 2_ 三氯乙酯與4-(4-氟苯基）-6-派卩井-1-基。密唆製得呈固體之 標題化合物（85. 7 mg，58%)。熔點：254-255°C (四氫呋喃 ❹-己烷）。 ]HNMR (DMSO-de) 5 :3.59-3.70 (4H, m), 3. 75-3. 86 (4H, in), 7. 28-7. 42 (3H, m), 7. 59 (1H, dd, J = 9. 0, 4. 7 Hz), 8. 02 (1H, dd，J = 9. 0，1. 3 Hz)，8. 20-8. 31 (2H, m), 8. 60 (1H, d, J = 0. 8 Hz), 8. 86 (1H, dd, J = 4. 7, 1. 3 Hz ), 10.0 (-1H, s) ° 實施例31 ❹4-(2 ,4 -二氟聯苯-3-基）一N-n比咬—3-基哌哄曱醯胺
F
(1) 4-(3-溴苯基）哌畊-j—甲酸第三丁酯 0°〇下，於 1-(3-溴苯基）哌畊（30.00 g，0.125 mol) 與二碳酸二-第三丁酯（27 3〇 g，〇125 m〇1)之二氣甲烷 (200 ml)溶液中’逐滴添加三乙胺（27. 3 g，〇. 125 mol)， 81 320655 200924778 . 此混合物於室溫攪拌3小時。將反應物倒入水中，以二氯 甲烷萃取。萃取液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫 酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以己烷再結晶，獲 得標題化合物（42. 0 g，99%)。 4 匪R (CDC13)占：1.48 (9H，s)，3. 12-3.15 (4H，m)， 3. 56-3. 58 (4H, m), 6. 84 (1H, d, J = 6. 8 Hz), 6. 99 (1H, d，J = 7.2 Hz), 7.05 (1H，s)，7.09-7. 11(1H，m)。 (2) l-(2’，4’-二氟聯苯-3-基）哌畊 ® 氮氣氛圍，室溫下，於4-(3-渗苯基）哌畊-1-曱酸第 三丁酯（2. 00 g, 7. 30 mmol)與 2, 4-二氟苯基醒酸（1. 30 g， 10. 2 mmol)之 1，2-二甲氧乙烧-水（20 ml, Vdme : Vh2〇=10 : 1) 溶液中，添加碳酸鈉（1. 25 g，14. 6 mmol)與肆三苯膦鈀 (340 mg，0. 360 mmol)，回流加熱4小時。將反應物冷卻 並倒入水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和碳酸氫鈉水 溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留 ❹物利用石夕膠管柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯=10 : 1)， 獲得4-(2’，4’-二氟聯苯-3-基）派哄-1_甲酸第三丁酉旨 (2. 10 g, 95°/〇) ° 於室溫，攪拌4-(2’，4’-二氟聯苯-3-基）哌畊-1-甲酸 第三丁酯（2.10 g，5.60 mmol)之三氟乙酸-二氯甲烷（1: 2) 溶液3小時，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物藉添加飽和碳 酸氫納水溶液予以中和，以二氯曱烧萃取。萃取液以無水 硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物以己烷再結晶， 獲得標題化合物（1.45 g，97%)。 82 320655 200924778 • !H NMR (CDCL·) : 3.00-3.02 (4H, m), 3.13-3.15 (4H, m), 6.70-6.79 (3H, m), 6.83-6. 86 (2H, m), 7.18-7.25 (2H，m) 〇 (3) 4-(2’，4’-二氟聯苯-3-基）_N-吡啶-3-基哌畊-1-曱醯 胺 〇°C，氮氣氛圍下，於i-(2，，4，-二氟聯苯-3-基）哌畊 (200 mg，0.730 mmol)與三乙胺（147 mg，1.46 mmol)之四 ❹氫呋喃（6.0 ml)溶液中，添加3-吡啶異氰酸酯（88 mg， 0.730 mmol)，此混合物於室溫攪拌4小時，減壓蒸餾除去 溶劑。殘留物以乙酸乙酯與乙醚再結晶，獲得呈固體之標 題化合物（160 mg，56%)。
NMR (DMSO-de) δ ： 3. 22-3. 24 (4Η, m), 3, 61-3. 63 (4H m), 6. 94 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 7. 05-7: 07 (2H, m), 7 17 -(1H, t, J = 8. 0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz) 7. 31-7. 36 (2H, m), 7. 58 (1H, q, J = 6. 8 Hz), 7. 88 (1¾ ❹ d，J = 8.4 Hz), 8. 15 (1H, d, J = 4.4 hz)，8.65 (in d，J = 2.4 Hz)，8.80 (1H，br s)。 ’ 實施例32 4-(2，4’-二氟聯苯-3-基）-N-(3, 4-二甲基異曙嗤_5—基） 哌畊-1-甲醯胺 320655 83 200924778
% 以類似實施例3之方法，由（3, 4_二甲基異噚唑_5_基） 胺基甲酸2, 2, 2-二氯乙酯與卜（2,，4, _二氣聯苯_3_基）派 畊製得呈固體之標題化合物（132 mg，44%)。 ❹ H NMR (DMS0-d6) d : 1·76 (3H，s)，2. 13 (3H，s)，
3.21-3.24 (4Η, m), 3.58-3.61 (4H, m), 6.95 (1H, d, J =7. 6 Hz), 7. 03-7. 07 (2H, m), 7. 18 (1H, t, J = 2. 4 Hz), 7. 32-7. 37 (2H, m), 7.58 (1H, q, J = 3. 6 Hz), 9.25C1H, br s) o 實施例33 4-(2’，4’ -二氟聯苯-3~基）-N_嗒哄—3-基哌畊-卜曱醯胺
以類似實施例3之方法，由嗒哄_3_基胺基甲酸2, 2, 2_ 三氯乙酯與1-(2’，4’ ~二氟聯苯_3—基）哌畊製得呈固體之 標題化合物（175 mg，61¾)。 泔丽1? (DMSO-de) 5 : 3. 20-3. 23 (4H，m)，3. 64-3. 67 (4H， 84 320655 200924778 曹s -m), 6. 93 (1H, d, J = 7. 2 Hz), 7. 01-7. 05 (2H, m), 7. 16 (1H，t，J = 2. 4 Hz)，7. 29-7. 35 (2H，m)，7. 54-7. 58 (2H， in), 7.99 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 8.82 (1H, dd, J = 4. 4, 0. 8 Hz), 9. 95 (1H，br s)。 實施例34 4-(2’，.4’ -二氟聯苯-3-基）-N-苯基旅哄-1-曱酿胺
以類似實施例3之方法，由卜（2’，4’-二氟聯苯-3-基） 哌畊與異氰酸苯酯製得呈固體之標題化合物（160 mg, 56%)。 沱腿R (DMSO-d6) 5 : 3. 2卜3. 23 (4H，m)，3. 59-3. 61 (4H， m), 6.91-6.95 (2H, m), 7. 02-7.06 (2H, m), 7.17-7.25 ® (3H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.46 (2H, d, J - 8. 0 Hz), 7. 57 (1H，q, J = 6. 8 Hz)，8. 60 (1H，br s)。 實施例35 4-(2’，4’ -二氟聯苯-3-基）-N-(3-甲基異噚唑-5-基）哌啡 -1-甲酿胺 85 320655 200924778
F
以類似實施例3之方法’由（3-甲基異曙唑-5—基）胺美 曱酸2, 2, 2-三氯乙酯與卜（2，，4’-二氟聯苯—3—基)哌哄製 得呈固體之標題化合物（16〇11^，55°/〇。 ° JH NMR (DMSO-de) ^ ： 2. 13 (3H, s), 3.18-3.21 (4H, m), 3. 59-3. 62 (4H, m), 5. 92 (1H, s), 6. 93 (1H, d, J = 7 2 Hz), 7. 00-7. 05 (2H, m), 7. 16 (1H, dt, J = 5. 4, 2. 4 Hz) 7. 29-7. 35 (2H, m), 7. 54 (1H, q, J = 8. 0 Hz), 10. 29 (1H, br s) ° 實施例36 .· 4-(2 ,4 _二氟聯苯-3-基）-N-Dfcn井-2-基π辰哄-i-甲醯胺
〇°C ’氮氣氛圍下，於吡畊-2-甲酸（12.4 g, 〇. 100 mol) 與二乙胺（26. 3 g，〇. 26 mol)之四氫呋喃（125 ml)溶液中， 逐滴添加二苯基磷醯基疊氮化物（36 g，〇. 13 m〇1)，此混 合物於0°C攪拌30分鐘，隨後於室溫攪拌2小時，減壓蒸 86 320655 200924778 •館除去反應溶液。使殘留物溶於甲苯（25ml)t，此混合物 於85 C攪拌1〇分鐘，減壓蒸顧除去溶劑，獲得2-吡卩井異 氰酸醋。所得2—tbD井異氰細旨直接用於接續反應。 〇°C，氮氣氛圍下，於二氟聯苯_3_基）哌畊 «00 mg, 0.73 mmol)^- 6^(i47 mg, 1. 46 mmol)^^ 氳呋喃（6 ml)溶液中，逐滴添加2_吡畊異氰酸酯（2. 〇〇运） 之四氫呋喃（2 ml)溶液，此混合物於室溫攪拌14小時。將 ❹反應物倒入水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和食鹽水 洗滌，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸館除去溶劑。殘留物利 用高效能液相層析法純化（YMC HPLC管柱，溶液A : 〇. 1% 三氟乙酸-乙腈溶液，溶液B: 0.1%三氟乙酸水溶液），獲 得標題化合物（95.0 mg, 33%)。 H NMR (DMSO-de) δ · 3. 21-3. 24 (4H, m), 3. 64-3 67 (4H m), 6. 94 (1Ή, d, J = 7. 6 Hz), 7. 02-7. 〇6 (2H, m), 7 17 (1H, t, J = 2. 0 Hz), 7. 30-7. 34 (2H, m), 7. 57-7 59 Qg ❹ m)，8.21 (1H, d，J = 2.8 Hz), 8.30 (1H，dd，j = 2 4, 1. 2 Hz), 9. 04 (1H, d, J = 1. 2 Hz), 9. 63 (1H, br s) 〇 實施例37 4-(2’，4’ -二氟聯苯-3-基甲基-1H_吡唑一5_基）〇辰 哄-1-甲酿胺 320655 87 200924778
〇 以類似實施例3之方法，由（1_甲基_1Η_吡唑基） 胺基甲酸2, 2, 2-三氣乙酯與卜^^-二氟聯苯基^辰 哄製得呈固體之標題化合物（17〇 mg，59%)。 !H NMR (DMSO-de) 5 ： 3. 03-3. 11 (4H, m), 3. 51-3. 65 (7H, in), 5. 99 (1H, d, J = 2. 〇 Hz), 6. 93 (1H, d, J = 7. 2 Hz), 7.01-7.05 (2H, m), 7.14 (1H, dt, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.28-7.36 (3H, m), 7.54-7. 60 (1H, m), 8. 60 (1H, br s)。 實施例38 "
-曱醯胺
4-(2 ,3 _二氟聯苯-3-基）_N-n比唆-3_基旅哄_ι F
(1).1-(2，3 -一·氣聯苯_3_基）派哄. 氛氣氣圍’室溫下，於4-(3-漠苯基）π辰[]井_1_曱酸第 三丁酯（3. 00 g，1〇· 9 mmol)、2, 3-二氟苯基醐酸d. π g， 15. 3 mmol)之 1，2-二曱氧乙烷-水（30 ml，V_ : VH2。= 10 : 88 320655 200924778 -混合物中，添加碳酸鈉（1.87g，21.9咖〇1)與肆三苯膦 飽⑽mg，〇.55〇 mm〇1)，回流加熱4小時。將反應物冷 部並倒入水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和碳酸氫 鈉水溶液洗膝，以無水硫酸鈉乾燥，減麼蒸顧除去溶劑。 殘留物利㈣膠管柱層析法純化（石_ :乙酸乙醋=1〇 : )獲得4 (2，3 -二氟聯苯-3-基）旅π井-1 —曱酸第三丁醋 (2. 86 g，86%) 〇 ❹—於=溫，攪拌4-(2’，3，-二氟聯苯-3一基）哌畊甲酸 第=丁酯（2.86 g，7.65 mmol)之三氟乙酸—二氯甲燒（1: 2)冷液5小時’減壓蒸鶴除去溶劑。殘留物藉添加餘和碳 =氫納水溶舒財和，以二氯甲料取。萃取液以無水 硫酸納乾燥，減壓蒸館除去溶劑。殘留物以乙麵再結晶， 獲得標題化合物（2.00 g，96%)。 lHNM^(CDCl3)"：3.15-3.16^^ 3.41-3.43 (4H, 6.31 (1H, brs), 6.58 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.00-7. 02 Q (2H, m), 7.03-7.05 (3H, m), 7. 30 (1H, t, J = 8. 2 Hz) 〇 ()4 (2 ,3 —氟聯苯_3_基）_n—— 胺 以類似實施例31之方法，由 基）哌哄與3_吡啶異氰酸酯製得呈固體之標題化合物（110 mg, 38%) 〇 !H NMR (DMSO-de) : 2. 99-3. 06 (4H, m), 3. 61-3. 63 (4H, m), 6.97(1H, d, J = 8.8Hz), 7.06 (lH, d, 1 = 7.2 Hz), s), 7.26-7.42 (5H, m), 7. 88 (1H, d, J = 8. 0 320655 89 200924778 » -Hz), 8. 14 (1H, d, J = 3. 2 Hz), 8. 65 (1H, s), 8. 87 (1H, br s)。 實施例39 4-(2’，3’ -二氟聯苯基)-N-(3, 4-二 f 基異腭唑-5-基） 哌哄-1 -甲醯胺
F
以類似實施例3之方法，由（3, 4_二甲基異噚唑_5_基） 胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯與1_(2，，3，_二氟聯苯_3_基）哌 哄製得呈固體之標題化合物（13〇 mg，43%)。 •卞臓（DMSO-de) (5 : 1· 74 (3H，,. s)，2· u (3H，s)，3. 16_ 3.22 (4H’ m)’ 3.54-3.64 (4H，m)，6. 96-7. 10 (3H，m)， ❹ 7.24-7.44 (4H，m)，9.24 〇H，brs)。 實施例40 4 (2，3 -二說聯苯基）__N_嗒畊_3_基哌畊甲醯胺
90 320655 200924778 . 三氯乙酯與1-(2’，3’-二氟聯苯-3-基）哌畊製得呈固體之 標題化合物（170 mg，59%)。 坨丽R (DMSO-dO (5 : 3. 23-3. 25 (4H，m)，3. 66-3. 68 (4H， m), 6. 98 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 7. 06 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7.11 (1H, s), 7. 27-7.43 (4H, m), 7.55 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 3.2 Hz), 9.95 (1H, br s)。 實施例41 ❹4-(2’，3"1 -二氣聯苯-3_基）_N-苯基旅〇井-1_甲酿胺
以類似實施例31之方法，由卜（2’，3’-二氟聯苯-3-基）哌畊與異氰酸苯酯製得呈固體之標題化合物（165 mg, ❿ 58%)。 沱丽R (DMSO-de) (5 : 3· 22-3. 24 (4H，m)，3. 59-3. 62 (4H， m), 6.92C1H, t, J = 7. 2 Hz), 6. 98 (1H, d, J = 3. 6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7. 12 (1H, s), 7. 21 (2H, t, J = 7. 8 Hz), 7.29-7.33 (1H, m), 7.35 (2H, t, J = 8.0 Hz)，7.42-7.48 (3H，m), 8.60 (1H，br s)。 實施例42 4-(2’，3’ -二氟聯苯-3-基）-N-(3-曱基異噚唑-5-基）哌畊 91 320655 200924778 - -1-曱醯胺
以類似實施例3之方法’由（3-甲基異噚唑-5-基）胺基 曱酸2, 2, 2-三氯乙酯與1-(2’，3,-二氟聯笨-3-基）哌畊製 得呈固體之標題化合物（125 mg，43%)。 !Η NMR (DMSO-ds) 5 ： 2. 13 (3H, s), 3. 19-3.22 (4H, m), 3.59-3.62 (4H, m), 5. 94 (1H, s), 6. 98 (1H, d, J = 7. 6 Hz), 7. 05 (1H, d, 1 = 8.4 Hz), 7. 10 (1H, s), 7.24-7.45 (4H，m)，l〇. 29 (1H，br s)。 實施例43 4-(2，3 -二氟聯苯基）-N-吡啡-2-基哌畊一；[_甲醯胺.
’由2-11比D井甲酸與1-(2，，3’-固體之標題化合物（95 mg， 以類似實施例36之方法 -一鼠聯本-基）旅卩井製得呈 33%) 〇 "H NMR (DMSO-de) δ ' 3 rah 、 3.25 (4H，m)，3.65-3. 67 (4H， m)，6. 98 (1H，d，J = 7 2 7 ηβ 7.06 (ih, ds j , 8.4 Hz), 7. 11 (1H，s)，7.27~7 43 广4卩 〇 n. (4H, m), 8.21 (1H, d, J = 2. 4 320655 92 200924778
Hz), 8. 30 (1H, s), 9. 04 (1H, d, J = 1. 6 Hz), 9. 63 (1H, br s) ° 實施例44 4-(2’，3’ -二氟聯苯-3-基）-N-〇-甲基-1H-吡唑-5-基）哌 畊-1_曱醯胺
以類似實施例3之方法，由（1-曱基-1H-吡唑-5-基） .胺基曱酸2, 2，2-三氯乙酉旨與1-(2’，3’-二氟聯苯-3-基）口辰 哄製得呈固體之標題化合物（175 mg, 61«。 !H NMR (DMSO-de) (5 ： 3. 31-3. 33 (4H, m), 3. 66-3. 68 (7H, m), 6. 08 (1H, d, J - 1. 6 Hz), 7. 07 (1H, d, J = 7. 6 Hz), Q 7. 15 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7. 20 (1H, s), 7. 34-7. 54 (5H, in)，8. 69 (1H, br s) 〇 實施例45 4-[6-(2, 4-二氟苯基）吡啶-2-基]-N-吡啶-3-基哌畊-1-曱 醯胺 93 320655 200924778
’氮氣氣圍_ ’室溫下，於4-(6-溴°比唆-2-基）π底哄-1-甲 酸第三丁酯（3.00 g，8. 77 mmol)與2,4-二氟苯基醐酸 (1· 40 g，12. 3 mmol)之 1,2-二甲氧乙烷-水（30 ml，Vme: VH2〇=10: 1)混合物中，添加碳酸鈉（125 g，17. 5 mmol)與 肆三苯膦鈀（340 mg，0.440 mmol)，回流加熱1小時。將 反應物冷卻並倒入水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以飽和 (1) l-[6-(2, 4-二氟苯基）η比α定-2-基]π底, 碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水疏酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去 溶劑。殘留物利用石夕膠管柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯 =1〇 : 1)，獲得4-[6-(2,4-二氟苯基）吡啶—2-基]哌哄一 ❹甲酸第三丁酯（2. 84 g，86%>。 於室溫，攪拌4-[6-(2,4-二氟苯基）吼啶_2_基]哌明 +甲酸第^丁酯（2.84g，7.55mm〇1)之三氣乙酸一二氯甲 一（）;谷液2小時，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物藉添加 飽和碳酸氫财雜予轉化，以二氯甲鮮取。萃取液 以無水&義乾燥，魅_除去溶劑。殘留物以己燒愈 乙驗再結晶，獲得標題化合物(15Q g，72%)。 /、 H NMR (CDCL·) S · 2 Q7-^ nc; cah
Z. 9 卜3. 05 (4H，m)，3.39-3.41 (4H m)， 6.55 (1H， d J - r /( u、. ’ J ^ J ' 8.4 Hz), 6.82-6.79 (1H, m), 320655 94 200924778 6· 86-6· 88 (1H，m)，7· 08 (1H，dd，J = 7. 6, 2. 4 Hz)’ 7. 46 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7. 95 (1H, q, J = 8. 8 Hz) 〇 (2) 4 [6-(2, 4-二氟苯基）n比咬_2-基]咬-3-基旅π井 -1 -曱酿胺 以類似實施例31之方法，由卜[6_(2,4—二氟笨基）吡 啶-2-基]哌畊與3_吡啶異氰酸酯製得呈固體之標題化合物 (220 mg， 77%) 〇 ❹1H NMR (DMSO-d6) (Γ: 3.59-3. 62 (8H，m)，6.92 (1H, d， J = B. 4 Hz), 7. 09 (1H, dd, J = 7. 2, 2. 4 Hz), 7. 20-7. 34 (3H, m), 7.66 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8· 4 Hz)’ 8· 03 (1H，q，J = 8. 8 Hz)，8. 15 (1H, dd，j = 4.4, 1.2 Hz), 8. 65 (1H, d, J = 2. 4 Hz), 8.79 (1H, br s) 0 實施例.46 4-[6-(2, 4-二氟苯基）〇比啶_2_基]_n-(3, 4-二甲基異噚唑 ❹-5-基）哌D井-卜曱醯胺
F
以類似實施例3之方法，由（3, 4-二甲基異噚唑-5-基） 胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯與ι_[6-(2,4-二氟苯基）吡啶 -2-基]派畊製得呈固體之標題化合物（185 mg，62%)。 95 320655 200924778 .4 NMR (DMSO-de) 5 : 1. 75 (3H，s)，2. 12 (3H，s)， 3. 56-3.61 (8H, m), 6. 90 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 08 (1H, dd, J = 5.0, 2. 4 Hz), 7. 18 (1H, dt, J - 9. 6, 2. 2 Hz), 7. 30-7. 36 (1H, m), 7. 66 (1H, t, J = 4. 0 Hz), 8. 02 (1H, q, J = 8.3 Hz), 9.22 (1H, br s) ° 實施例47 4-[6-(2, 4-二氟苯基）吡啶_2-基]-N-嗒畊-3-基哌啡-1-甲 醯胺
以類似實施例3之方法，由嗒畊-3-基胺基曱酸2, 2, 2-三氯乙酯與1-[6-(2, 4-二氟苯基）吡啶-2-基]哌哄製得呈 ❹固體之標題化合物（150 mg, 52%)。 !H NMR CDMSO-de) δ ： 3. 62-3. 64 (8Η, m), 6.90 (1H, d, J = 9. 2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 7. 18-7.22 (1H, m), 7.30-7.36 C1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 6. 8, 4. 4 Hz), 7. 65 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7. 97-8. 05 (2H, m), 8. 83 (1H, dd, J = 3. 0, 1.2 Hz), 9.94 (1H, br s) 〇 實施例48 4-[6-(2, 二氟苯基）〇比咬-2-基]-N-苯基α底啡-1-曱酿胺 96 320655 200924778
以類似實施例31之方法，由1-[6-(2,4_二氟笨基）吡 咬-2-基]派啡與異氰酸笨酯製得呈固體之標題化合物（135 mg, 47%) ° ® 'H NMR (DMSO-de) 5 ： 3. 58-3. 60 (8H, ra), 6. 89-6. 94 (2H, m), 7. 08 (1H, dd, J = 7. 2, 2. 4 Hz), 7. 18-7. 24 (3H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.46 (2H, d, J = 7. 6 Hz), 7.65 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8. 02 (1H, q, J = 3. 6 Hz), 8.59 (1H, br s) ° -·實施例49 4_[6-(2, 4~-一氣本基）°比咬-2-基]甲基異曙0坐-5-基） ❹哌畊-1-甲醯胺
以類似實施例3之方法，由(3-甲基異噚唑-5-基)胺基 甲酸2, 2, 2-三氯乙酯與1-[6-(2, 4-二氟苯基）吡啶-2-基] 哌畊製得呈固體之標題化合物（150 mg，52%)。 97 320655 200924778 .NMR (DMS0-d6) (5 : 2. 14 (3H，s)，3. 58-3. 61 (8H，m)， 5. 93 (1H, s), 6. 90 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 08 (1H, dd, J = 4.8, 2.4 Hz), 7.18 (1H, dt, J = 9.6, 2.4 Hz), 7. 30-7. 36 (1H, m), 7. 65 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 8. 02 (1H, q, J = 8. 3 Hz)，10. 28 (1H，br s)。 實施例50 4-[6-(2，4-二氣苯基）〇比〇定-2-基]-N-0比啡-2-基辰啡-1 -甲 醯胺
❹ F
以類似實施例36之方法，由2-吡畊甲酸與1-[6-(2,4-二氟苯基）吡啶-2-基]哌啡製得呈固體之標題化合物（120 ❹ mg, 42%) 〇 Ή NMR (DMSO-de) ¢5 ： 3.60-3.63 (8H, m), 6. 90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7. 4, 2. 2 Hz), 7. 19 (1H, dt, J = 8.4，2.4 Hz), 7. 31 (1H，dt，J = 11.8，2. 4 Hz), 7. 64 (1H, t, J - 7. 8 Hz), 7. 99 (1H, q, J = 8. 4 Hz),. 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.30 (1H, s), 9.04 (1H, s), 9. 63 (1H，br s)。 實施例51 4-[6-(2, 4-二氟苯基）吡啶-2-基]-N-(卜曱基-1H-吡唑-5- 98 320655 200924778 基）哌畊-1-曱醯胺
CHs
❹ 以類似實施例3之方法，由（1-曱基-1Η-σ比°坐-5-基) 胺基甲酸2,.2,2_三氯乙S旨與1-[6-(2,4~二氟苯基）°比咬 -2-基]哌畊製得呈固體之標題化合物（165 mg, 57%)。 沱丽R (DMS0-d6)占：3.57-3.62 (11H，m)，6. 00 (1H，d， J = 2. 0 Hz), 6.90 (1Ή，d，J = 8.8 Hz)，7. 08 (1H，dd， J = 4. 8，2. 4 Hz)，7. 18-7. 22 (1H，m)，7. 29-7. 36 (2H， ra), 7. 66 (1H, t, J = 7. 8 Hz), 8. 03 (1H, q, J = 8. 4 Hz), 8. 60 (1H，br s)。-. 實施例52 4-[6-(2, 3-二氟苯基）吡啶-2-基]-N-吡啶-3-基哌畊-1-曱 醯胺
(1) 1-[6-(2, 3-二氟苯基：Kb啶-2-基]哌畊 室溫，氮氣氛圍下，於4-(6-溴吡啶-2-基）哌畊-1-曱 99 320655 200924778 酸第二丁酯（4.00 g，11.8 mm〇1)與2,3-二氟苯基醐酸 (2.59仏16.5!11111〇1)之1，2-二甲氧乙烷_水（3()1111，^〆 VB2〇=10 : 1)混合物中，添加碳酸鈉（2·49 g，16.46 mm〇1) 與肆三苯膦鈀（680 mg，〇.880 mmol)，回流加熱3小時。 將反應物冷卻，並倒入水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以 飽和碳酸氳鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾 除去溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法純化（石油醚：乙酸 乙酯=10 . 1)，獲得4-[6-(2,3-二氟苯基）吡啶-2-基]哌哄 -1-甲酸第三丁酯（4.06 g，92%)。 於室溫，授拌4-[6-(2,3-二氟苯基）吨咬_2_基]旅哄 -1-甲酸第三丁酉旨(4.06 g，10.9麵〇1)之三氟乙酸一二氯甲 烧（1 : 2)溶液4小時’減壓蒸鎌去溶劑、殘留物藉添加 飽和碳酸油水溶好輯化，以二氣甲料取。萃取液 以無水硫義乾燥，減壓蒸贿去溶劑。殘留物以己烧與 乙醚再結晶，獲得標題化合物（2. 5〇 g，84%)。 ❹ ΐ 臓（CDCL·) 1 3.22-3.20 (4H，m)，3.79-3.81 (4H. m), 6.70C1H, d, J = 8.4H2), 7. 16-7. 19 (IH, m), 7.23- 7.26 (2H, m), 7. 63 (1H, t, m) 〇 J = 4. 2 Hz), 7.71-7. 72 (1H, (2) 4-[6-(2,3-二氟苯基）μ_2_基]如比咬_3_基派哄 -1 -甲醯胺 以類似實施例31之方法，由M6K2, 3_二氟苯基）吼 咬-2-基]轉與3-^異氰_製得呈固體之標題化合物 (120 mg, 42%)。 320655 100 200924778 . !H NMR CDMSO-de) ά ： 3.61-3.63 (8H, m), 6.95 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 11 (1H, dd, J = 7. 6, 2. 0 Hz), 7. 26-7. 33 (2H, m), 7.46 (1H, q, J = 8.4 Hz), 7.69 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 8. 15 (1H, d, J = 4. 0 Hz), 8. 66 (1H, s), 8. 80 (1H, br s) ° 實施例53 4-[6-(2, 3-二氟苯基）吼啶-2-基]-N-(3, 4-二曱基異噚唑 ❹-5-基）哌畊-1 -曱醯胺 h3c
N Ί3 CH,
以類似實施例3之方法，由（3, 4-二甲基異曙唑-5-基） 胺基曱酸2，2，2-三氯乙醋與1 -「6- (2，3-二氟苯基）〇比〇定 ❹ -2-基]哌畊製得呈固體之標題化合物（150 mg，50%)。 NMR CDMSO-de) 5 ： 1. 75 C3H, s), 2. 12 (3H, s), 3.56-3.62 (8H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 4. 8, 2.4 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.43-7.50 (1H, m)，7.66—7.76 (2H，m)，9.23 (lH’ brs)。 實施例54 4-[ 6-(2，3-二敗苯基）0比〇定-2-基]-N-°荅.哄-3_基旅口井-1-曱 醯胺 101 320655 200924778
以類似實施例3之方法，由嗒哄_3_基胺基曱酸2, 2, 2_ 三氯乙祕1-[6-(2,3-二氟苯基卜比咬士基]旅哄製得呈 固體之標題化合物（158 mg，55%)。 ❹ 泔丽R (DMSO-dO (5 : 3. 61、3 fi4 、 η (8H, m), 6.94 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 11 (1H, dd, J - 7 r 9 , tt n ，J - 7.6, 2.4 Hz), 7. 29-7.31 (1H, m), 7.45-7.47 (1H, m) 7 55-.7 c〇 riu 、 ί· 〇〇 (. 58 (1H, m), 7. 66- 7.76 (2H, m), 8. 01 (1H, dd T - r n 1 〇 TT x u’ J 一 5.0, 1.2 Hz)，8.83 (1H， dd，J = 4.4, 1.2 Hz)，9.95 (1H，以 s)。 實施例55 4-[ 6-(·2, 3-二 It 苯基）n比咬— 2-基]-N-苯基哌畊―卜曱醯胺
以類似實施騎之方法ma 3-二氟苯基）吼 唆-2-基]猶與錢縣_得㈣體之標題化合物〇3〇 mg, 45%) 0 ^ 丽R (DMS0-d6) 3.58一3 6〇 ( 0 blK8H，m)，6. 91-6· 95 (2Η， m), 7.11 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7. 22 (2H, t, J = 7. 8 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7. 42-7. 47 (3H, ffi), 7. 66-7.76 (2H, 320655 102 200924778 200924778 m)，8· 57 (1H，br s)。 實施例56 4-[6-(2, 3-—氟苯基）吨咬 旅哄-1-甲酿胺
2-基]-N-(3-甲基異噚唑-5-基） 以類似實施例3之太、土丄# 又方法，由（3-甲基異噚唑_5一基）胺基 甲酸2,2,2一三氣乙醋與H6-(2,3-二氟苯基）^定_2_基] 哌哄製得呈固體之標題化合物（130 mg，45%)。 !H NMR (DMSO-de) δ ： 3. 61-3.64 (8H, m), 6.94 (1H d J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 7.29-7.31 (1H, m)，7. 45-7. 47 (1H，m), 7. 55-7. 58 (1H，m)， 7. 66-7. 76 (2H，m)，8. 01 (1H，dd，J = 5. 0，1. 2 Hz), 8 83 ® (1H，dd’ J : 4.4，1.2 Hz)，9. 95 (1H，br s)。 實施例57 4-[6-(2, 3-二氟笨基）π比唆-2-基]-1°比哄-2-基u辰卩井甲 醯胺
320655 103 200924778 I ' 以類似實施例36之方法’由2-吡D井甲酸與卜[6_(2 3_ 二氟苯基）吡啶-2-基]哌畊製得呈固體之標題化合物（13〇 mg, 45%) ° ΐ fiMR (DMS0-d〇 (5 : 3.60-3.63 (8H，m)，6·94 (1H，d, J = 8. 4 Hz), 7. 11 (1H, dd, J = 7. 6, 2. 0 Hz), 7. 27-7. 31 (1H, m), 7.45-7.48 (1H, m), 7.67-7.76 (2H, m), 8.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8. 30 (1H, s), 9.05 (1H, s), 9.62 (1H， br s) 〇 切實施例58 4_[6-(2, 3-一取本基）α比e定-2-基]-N-( 1 -甲基-1 σ坐-5_ 基）哌畊-1-曱醯胺
以類似實施例3之方法，由（1-甲基一 吡唑_5-基) 胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯與i-[6-(2,3-二氟苯基）°比〇定 -2-基]哌畊製得呈固體之標題化合物（150 mg，52%)。 4 丽R (DMS0-d6) 5 : 3.56-3. 62 (11H，m)，5. 99 (1Ή，d， J = 1.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 11 (1H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.45 (1H, q, J =5. 6 Hz)，7. 66-7. 76 (2H, m), 8. 59 (1H, br s)。 實施例59 104 320655 200924778 4-(5-苯基吡啶-3-基）_N__吡噔 )iN比定-3一基哌畊甲醯胺 rT"、
Η 〇
⑴4:(5-漠吡啶-3—基)哌哄Μ'甲酸第三丁醋 氮氣氛圍下，於3 5--咱mJ· ^ , n4f , ，b 一，臭吡啶（15.0 g，63.8 mmol: 與派畊-1-甲酸第三丁酯（U q · g，63. 83 mmol)之無水曱笨 )溶液中，添加第三丁醇鈉(9.19 g，95·8 mmol)、 4,5一雙（二苯膦基）-9,9—二甲基二苯并吼喃（1.48 g，2.5f 賴〇1)與參二亞节基丙_二把⑽呢，〇.64_〇,使反 ❹ 應物脫氣，回流加熱5小時。減壓蒸館除去溶劑，於殘留 物中添加乙酸乙_水，隨後予料取。萃取液以飽和食 鹽水洗務，以無水硫咖錢，減壓蒸紐去溶劑。殘留 物利用珍膠官柱層析法純化（石油趟：乙酸乙酯=5 : D，獲 得標題化合物（10.0 g，50%)。 H NMR (MeOD) δ ： 1.47 (9H, s), 3. 20-3.30 (4Η, m), 3.50-3.60 (4H, m), 7.56 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.20 (1H， s)。 " (2) 1-(5-苯基。比咬-3-基）派哄二鹽酸鹽 氮氣氛圍’室溫下，於4-(5-溴吼唆-3-基>底哄-1-甲 酸第三丁酯（9. 00 g，26. 4 mmol)與苯基醐酸（4. 19 g，34. 3 mmol)之 1，2-二甲氧乙烷-水（300 ml, v剛：Vh2O=10 : 1：)混 320655 105 200924778 鬌 -合物中，添加碳酸鈉（5· 59 §，52.8丽〇1)與肆三笨膦鈀 (914 mg，0. 790麵〇1)，使反應物脫氣，回流加熱1〇小時。 減壓蒸餾除去溶劑’於殘留物中添加乙酸乙酯與水，隨後 予以萃取。萃取液以飽和食鹽水絲’以無水硫賴乾燥， 減壓蒸顧除去溶劑。殘留物利用石夕膠管柱層析法純化(石油 醚：乙酸乙醋=5: υ，獲得4〜（5一苯基吨务3—基）㈣+ 甲酸第三丁酯（8.00 g，90%)。 於室溫猜4-仏苯基定_3_基)树+甲酸第三丁 酯（8. 00 g，7. 65 mmol)之顧备几长，说 4Ν氯化虱-乙酸乙酯（1〇〇組) 溶液14小時，過濾分離固體，獲得標題化合物（6.00 g, *H NMR (DMSO-de) 5 ： 3. m)，7.48-7· 60 (3H，m)， (1H, s), 8. 50 (1H, d, (2H， br s)。 16'3. 28 (4H, m), 3.71-3.82 (4H, 7· 89 (2H, d, J = 6. 8 Hz), 8, 27 J = 2.4 Hz), 8. 58 (1H, s), 9. 54
❹（3) 4-(5-苯基σ比°定-3、基）〜M q A V 霉）N-吼唆-3-基〇底哄-i_甲醯胺 以類似實施例31之方生 ^ ^ ^ 去’由1_(5-本基π比咬_3—基）娘 D井二鹽酸鹽與3-0比喷異羞 σ _ 、氰酸酯製#王固體之標舉化合物 (185 rag, 60%) ° ^NMR (DMSO-de) ^ : 3 〇 ,〇 ,,υ χ °· ^2-3. 43 (4Η, m), 3.57-3.72 (4Η, m), 7.22-7.32 (1Η, m) j A u 人 7·41 (1H，t, J = 7. 6 Hz)，7.49
(2H, t, J = 7.4 Hz), 7 ^ T L 56 (lH, d, J - 2. 0 Hz), 7. 72 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7 8〇 7 no , n 92 (lH, m), 8. 15 (lH, dd, J = 4. 6, l. 4 Hz), 8. 3l riu , T ,. 1 ^H, d, J = 1. 6 Hz), 8. 35 (1H, l〇6 320655 200924778 d，J = 2. 4 Hz)，8. 65 (1H，d，J = 2. 8 Hz), 8· 83 (1H， s) ° 實施例60 N-(3, 4-二甲基異嗜唑_5—基）_4_(5_苯基n比啶_3_基）哌哄 -1-甲醯胺
以類似實施例3之方法，由（3, 4-二甲基異Of唑-5_基） 胺基甲酸2,2,2-二氯乙酯與1_(5_苯基吼唆-3-基）11底|3井二 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物〇47 mg，49°/。)。 4 l^MR(DMS0_d6)d:i.75(3H，s)，2.12(3H，s)，3.29- 3.35 (4H, m), 3.59-3.65 (4H, m), 7.38-7.42 (1-H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.56 (1H, s), 7.72 (2H, d, U J = 7. 6 Hz), 8. 32 (2H, dd, J = 8. 0, 2. 0 Hz), 9. 25 (1H, s)。 實施例61 4-(5-苯基吡啶_3-基）-N-嗒畊一3一基哌畊_丨_曱醯胺
以類似實施例3之方法’由π荅哄_3_基胺基甲酸2, 2, 2_ 107 320655 200924778 - 三氯乙酯與1-(5-苯基吡啶-3-基）哌畊二鹽酸鹽製得呈固 體之標題化合物（80 mg，21%)。 !H NMR (CDCh) (5 ： 3.30-3.54 (4H, m), 3. 64-3.78 (4H, m), 7.38-7.61 (5H, m), 7.75 (2H, d, J = 7. 2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.34 (2H, d, J = 6. 8 Hz), 8. 86 (1H，s)，10.01 (1H，s)。 實施例62 4-(6-苯基吡啶-2-基）-N-吡啶-3-基哌哄-1-甲醯胺
(1) 1-(6-苯基吡啶-2-基）哌畊二鹽酸鹽 - ·，* ”. · 鼠氣氣圍’室溫下’於4-(6_>臭D比唆_2-基辰D井曱 酸第三丁酯（10.0 g，29.3 mmol)與苯基醐酸（5.01 g，41.1 mmol)之 1，2-一 曱氧乙燒-水（300 ml, Vdme : Vh2〇=1 1)混 合物中’添加碳酸鈉（6.22 g，58. 7 mmol)與肆三苯膦把 (1. 〇1 g，0· 880 mmol)，使反應物脫氣，回流加熱5小時。 減壓蒸餾除去溶劑’於殘留物中添加乙酸乙酯與水，隨後 予以萃取。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥， 減壓蒸餾除去溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法純化（石油 鍵：乙酸乙酯=5 : 1)，獲得4-(6-苯基吡啶-2-基）哌啡-卜 曱酸第三丁酯（8. 〇〇 g，70»。 320655 108 200924778 - 於室溫攪拌4-(6-苯基吡啶-2-基）哌畊-1-甲酸第三丁 酯（8. 00g)之4N氯化氫-乙酸乙酯（1〇〇 ml)溶液14小時， 過濾分離固體，獲得標題化合物（5. 20 g，81%)。 !H NMR (DMSO-de) 5 : 3.12-3.22 (4H, m), 3.82-3.90 (4H, m), 6. 92 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 31 (1H, d, J = 7. 2 Hz), 7. 38-7. 47 (3H, m), 7. 71 (1H, t, J = 7. 8 Hz), 8. 02 (2H, d, J = 7. 2 Hz), 9.64 (2H，br s)。 ❹（2) 4-(6-苯基吡啶-2-基）-N-吡啶-3-基哌畊-1_曱醯胺 以類似實施例31之方法，由1 —(6—苯基吡啶-2-基）哌 哄二鹽酸鹽與3-»比啶異氰酸酯製得呈固體之標題化合物 O10 mg, 36%) ° 'H NMR (DMSO-de) δ : 3.58-3.73 (8Η, m), 6.87 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 20-7. 30 (2H, m), 7. 37-7. 50 (3H, m), 7. 65 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (2H，d，1 = 7.6 Hz)，8. 16 (1H, d，J = 4. 0 Hz)，8.67 ❹（1H，d，j = 2.0 Hz)，8.82 (1H, s)。 實施例63 N-(3’ 4~二甲基異曙哇_5—基)一4_(6 —苯基吡啶_2一基）哌畊 -1 -甲酿胺
以類似實施例3 之方法，由（3, 4-二甲基異噚唑-5-基） 109 320655 200924778 . 胺基曱酸2, 2, 2-三氣乙酯與1-(6-苯基吡啶-2-基）哌畊二 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（260 mg，84%)。 NMR (DMSO-de) <5 ： 1.75 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3. 54-3.68 (8H, m), 6.84 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7.25 (1H, d, ]= 1.2 Hz), 7. 35-7. 40 (1H, m), 7. 40-7. 48 (2H, m), 7. 64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 8. 4, 1.6 Hz), 9. 23 (1H, s) 〇 實施例64 v 4-(6-苯基0比啶-2-基）-N-嗒畊-3-基哌畊-1-甲醯胺
- 以類似實施例3之方法，由嗒畊基胺基甲酸2, 2, 2-三氯乙酯與1-(6-苯基吡啶-2-基）哌畊二鹽酸鹽製得呈固 ❹體之標題化合物（109 mg, 35%)。 !H NMR (DMS0-d6) 5 ： 3.62-3.72 (8H, m), 6.85 (1H, d, J = 8. 4 Hz)，7. 25 (1H，d, J = 7· 2 Hz), 7. 36-7. 42 (1H， m), 7.43-7.50 (2H,m), 7. 57 (1H, dd, J = 8. 8, 4. 4 Hz), 7. 64(1H, t, J = 8. 0 Hz), 7. 99-8.07 (3H, m), 8. 84(1H, d，J = 4. 4 Hz)，9. 96 (1H, s)。 實施例65 4-(6-苯基吡畊-2-基）-N-吡啶-3-基哌啡-1-曱醯胺 110 320655 200924778
(1) 4^(6-氣n比π井-2-基）〇底d井·甲酸第三丁醋 於 2, 6 一氯吡畊（i5.〇g，〇. 100m〇1)之乙腈（3〇〇ffll) 溶液中，添加哌哄-1_曱酸第三丁酯（38.0 g，0.22 m〇1)， 回流加熱14小時。減塵蒸餾除去溶劑，於殘留物中添加二 氯曱烧與水，隨後予以萃取。萃取液以饱和食鹽水洗蘇， 以無水硫酸銅乾燥，減壓蒸館除去溶劑。殘留物以乙㈣ 晶化，獲得呈固體之標題化合物（2〇. 〇 g，⑺幻。 腿（CDC13) 5 : 1· 44 (9H，s)，3. 50-3, 59 (8H，心，7. 81 (1H，s)，7. 95 (1H，s)。 ’ -(2) 2-苯基-6-派哄-1-基η比哄二鹽酸鹽 氮氣氛圍下，於4-(6-氯吡哄-2-基）哌哄_丨—甲酸第三 0丁酯（13.〇尽，43.6 111111〇1)與苯基_酸（8.〇〇§ 65 4 _。1) 之無水甲苯（400 ml)溶液中，添加磷酸鉀（18 2 麵D、4, 5-雙（二苯膦基）-9, 9-二f基二笨并如=· 〇〇 & L74麵⑷與參二亞节基丙酮二纪（251呢，M4咖d， 使反應物脫氣’回流加熱14小時。減壓蒸餾除去溶劑，於 殘留物中添加二氯甲烧與水，隨後予以萃取。萃取液以飽 和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸館除去溶劑。 殘留物利用石夕膠管柱層析法純化（石油麵：乙於 ^ 1)，獲得4-(6-苯基吡畊-2-基）哌畊-1-甲酸第三丁酯I5” 320655 111 200924778 g，42%)。 於室溫攪拌4-(6-苯基吡[i井-2-基）哌哄-i-甲酸第三丁 酯（6· 23 g)之4N氣化氫-乙酸乙酯（1〇〇 ml)溶液7小時， 過濾分離固體，獲得標題化合物（5.30 g，93%)。 *H NMR (DMSO-de) d : 3.10-3.29 (4H, m), 3.93 (4H, t, J = 4. 2 Hz)，7. 41-7. 56 (3H, m)，8. (2H，dd，J = 7. 8, Ο ❹ 1. 0 Hz), 8· 38 (1H，s)，8. 55 (1H，s)，9. 52 (2H，br s)。 (3) 4-(6-苯基吡畊-2-基）-N-吡啶_3-基哌D井-1-甲醯胺 以類似實施例31之方法，由2-苯基-6-哌畊-1-基吡 畊二鹽酸鹽與3-啦啶異氰酸酯製得呈固體之標題化合物 (330 mg, 85%)。 !H NMR (DMSO-de) δ : 3. 58-3. 66 (4Η, m), 3. 66-3.75 (4H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8. 4, 4. 4 Hz), 7. 38-7. 52 (3H, m), 7. 86 (1H, dd，J = )，8. 05 (2H，dd, J = 8.2，1.4 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.31 (lH, s), 8.45 (1H, s), 8.63 (1H，d, J = 2. 8 Hz), 8. 80 UH，s)。 實施例66 N-(3, 4-二甲基異噚吐-5-基）一4-(6-苯基°比明：_2-基）π底啡 -1-曱醯胺
m 320655 200924778 • 以類似實施例3之方法，由（3, 4-二甲基異Uf唑-5-基） 胺基曱酸2, 2, 2-三氯乙酯與2_苯基_6—哌畊―卜基吡畊二 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（3〇〇 mg，64%)。 'HNMR (DMSO-de) δ : hl3 (3H> s)j 2> 1〇 (3H> s)j 3 51_ 3.61 (4H, m), 3.66-3.75 (4H, m), 7.41-7.49 (3H, m), 8.04-8. 07 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.23 (1H, br s) ° 實施例67 Cl 4-(6-苯基吡畊-2-基）-N-嗒畊-3-基哌畊-1-甲醯胺
以類似實施例3之方法，由塔畊-3-基胺基甲酸2, 2，..2-三氯乙酿與2-苯基-6-旅哄-1-基°比〇井二鹽酸鹽製得呈固體 ❹之標題化合物（340 mg, 57%)。 NMR (DMSO-de) δ · 3. 63-3. 75 (8Η, m), 7. 43-7. 49 (3H m), 7.55(1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.0, 1.4 Hz), 8. 05 (2H, dd, J = 8. 0, 1. 6 Hz), 8. 3〇 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8. 82 (1H, dd, J = 4. 4, 1.2 Hz), 9. 96 (1H，s) 〇 實施例68 4-(6-苯基嗔咬-4-基）-N-n比°定-3-基〇辰d井—i-曱醯胺 320655 113 200924778
(1) 4-(6-氣°密唆-4-基）α底π井-1-曱酸第三丁醋 於 4, 6-二氯0密0定（15. 0 g，〇. 1〇〇 m〇i)之 ν，Ν-二曱基 曱醮胺（150 ml)溶液中，添加π底啡_ι_甲酸第三丁酯（22. 〇 g 0· 12 mo 1)與二乙胺（12. 0 g，〇. 12 mo 1 )，此混合物於室溫 ❹攪拌14小時。將反應物倒入水中，以二氯甲烧萃取。萃取 液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鋼乾燥，減壓蒸顧除去 溶劑。殘留物以乙醚結晶化，獲得呈固體之標題化合物 (15. 0 g, 50%) 〇 H_(CDCl3)(5:1.45(9H，s)，3.4][-3.53(4H，m)， 3.55-3.65 (4H，..m)，6.47 (1H，s)，8.35 (1H，s·)。 (2) 4-苯基-6-派哄-l-基喷唆二鹽酸鹽 ❿ 氮氣氛圍下，於4-(6-氯嘧啶-4-基）哌畊甲酸第三 丁酯（12. 0g，40.3romol)與苯基酾酸（7.37g，6〇 4顏〇1) 之無水甲苯（400 ml)溶液中，添加磷酸鉀（17 〇忌，別5 厂1)、4, 5-雙（二苯膦基）—9, 9_二甲基二苯并_(’93i fflg ^ mmoi)與參二鮮基丙酮二免（232呢，〇 卿υ， 反應物脫氣，回流加熱14小時。賴_除去溶劑，於 :I:中添加二氯甲烷與水，隨後予以萃取。萃取液以飽 ==蘇，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸鶴除去溶劑。 殘留物利用石夕膠管柱層析法純化（石油喊：乙酸乙醋=5: 320655 114 200924778 . 1)’獲得4-(6-苯基嘧啶-4-基）哌畊-I-曱酸第三丁酯（5. 50 g， 40%)。 於室溫攪拌4-(6-笨基嘧啶-4-基）哌畊-1-甲酸第三丁 酯（5. 50 g)之4N氯化氫-乙酸乙酯（100 ml)溶液6小時， 過濾分離固體’獲得標題化合物（5.00 g，99%)。 lH NMR (DMSO-de) (5 ： 3.20-3.30 (4H, m), 4. 15-4.22 (4H, m), 7.57-7.67 (4H, m), 8. 12 (2H, d, J = 6. 8 Hz), 8.84 (1H，s)，9. 84 (2H, br s)。 (3) 4-(6-苯基°密0定-4-基）-N-e比淀-3-基派哄-l-甲醢胺 以類似實施例31之方法，由4-苯基-6-哌畊-1-基嘧 啶二鹽酸鹽與3-吡啶異氰酸酯製得呈固體之標題化合物 (410 mg， 91%)。 !H NMR (DMSO-de) δ ： 3. 56-3. 59 (4Η, m), 3. 76-3. 79 (4Η, m), 7.25 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7. 33 <1H, d, J = 1.2 Hz), 7.46-7. 49 (3H, m), 7. 85-7. 88 (1H, m), 8.12-0 8.15 (3H, m), 8. 58 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz)，8.81 (1H, s)。 實施例69 [^-◦，斗-一曱基異卩亏嗤-已-基^斗-“-苯基嘴咬-斗-基^辰哄 .-卜甲醯胺
320655 115 200924778 . 以類似實施例3之方法，由（3, 4-二甲基異曙唑-5-基） 胺基甲酸2, 2,2-三氯乙酯與4-苯基-6-哌哄-1-基嘧啶二 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（380 mg, 81%)。 ]H NMR (DMSO-de) 5 ： 1. 73 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.50-3.58 (4H, m), 3.75-3.80 (4H, m), 7.33 (1H, s), 7.46-7.48 (3H, m), 8.12-8.15 (2H, m), 8.57 (1H, d, J =0. 8 Hz), 9· 23 (1H, br s)。 實施例70 0 4-( 6-苯基β密唆-4-基）-N-塔啡-3-基旅哄-1_-甲醯胺
以類似實施例3之方法，由嗒畊-3-基胺基曱酸2, 2, 2-三氣乙酯與4-苯基-6-哌畊-1-基嘧啶二鹽酸鹽製得呈固體 ϋ 之標題化合物（220 mg，49%)。 *H NMR (DMSO-de) δ ： 3.55-3.62 (4H, m), 3. 72-3.80 (4H, m)，7.34 (lH，d，J = 0.8 Hz), 7.45-7. 47 (3H，m)，7. 55 (1H，dd，J = 9. 0，4· 6 Hz)，7. 98 (1H，dd，J = 9. 2，1. 2
Hz), 8. 13-8.15 (2H, m), 8.57 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.81-8. 82 (1H，m)，9.95 (1H，br s)。 實施例71 4-(2-苯基吡啶-4-基）-N-吡啶-3-基哌畊-1-曱醯胺 320655 116 200924778
(1) 4-(2-氣吡啶一4_基）哌畊一卜曱酸第三丁酯 氮氣氛圍下，於4~溴-2-氣吡啶（15. 0 g，77.3 mmol) 與派哄+甲酸第三丁醋（18.0 g，77.3 mmol)之無水曱苯 (_ ml)溶液中’添加第三丁醇納⑴〇 g，116丽〇1)、 0 4,5-雙（二苯膦基）_9,9_二甲基二苯并^比喃（1別g，232 咖〇1)與參二亞苄基丙酮二鈀（445 mg，0.77 mmol)，使反 應物脫氣，回流加熱14小時。減壓蒸顧除去溶劑，於殘留 物中添加乙酸乙醋與水，隨後予以萃取。萃取液以飽和食 鹽水洗滌’以無水硫酸域燥，賴蒸德除去溶劑。殘留 物利用石夕膠管柱層析法純化（石油醚：乙酸乙醋=5 : 1 )，獲 得呈固體之標題化合物（16 〇 g，了〇%)。 ❹ H NMR (CDCL·) (5 : 1.45 (9H，s)，3. 30-3.32 (4H，m)， 3. 52-3.54 (4H, m), 6.52-6.55 (1H, m), 6.01 (1H, s), 7. 97-8. 04 (1H, m)。 (2) 1-(2-苯基n比咬-4-基）旅哄二鹽酸鹽 氮氣氛圍下，於4-(2-氯咣啶-4-基）哌畊-1-甲酸第三 丁酯（16.02,53.7!!1111〇1)與苯基醐酸（9.8〇2,8〇.5削1〇1) 之無水甲苯（500 ml)溶液中，添加磷酸鉀（22. 8 g，1〇7 mmol)、4, 5-雙（二苯膦基）-9, 9-二甲基二苯并吡喃（1.24 g， 2.15 mm〇i)與參二亞苄基丙酮二鈀（3〇9 mg，〇 54丽〇1)， 320655 117 200924778 * 使反應物脫氣，回流加熱20小時。減壓蒸餾除去溶劑，於 殘留物中添加乙酸乙酯與水，隨後予以萃取。萃取液以飽 和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。 殘留物利用矽膠管柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯=5 : l) ’獲得4-(2-苯基吡啶-4-基）旅啡-1-甲酸第三丁酯（8. 00 g, 44%) 〇 於室溫攪拌4-(2-苯基吡啶-4-基）哌啡-1-曱酸第三丁 醋（8· 00 g)之4N氯化氫-乙酸乙酯（12〇瓜1)溶液6小時， ❹過濾分離固體，獲得標題化合物（7. 2〇 g，98%)。 H NMR (DMSO-de) δ ： 3. 73-3. 93 (4Η, m), 4. 00-4. 15 (4H, m) , 7. 26 (1H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2. 0 Hz), 7. 54-7. 64 (3H, m), 8. 02 (2H, dd, J = 8. 0, 1.6
Hz)，8.29 (1H, d，J = 7.2 Hz)，10.01 (2H, br s)。 (3) 4-(2-苯基吼咬-4-基）-N-n比咬-3-基派哄甲醯胺 以類似實施例31之方法，由ι_(2-苯基吡啶_4-基）派 ❹畊二鹽酸鹽與3-吡啶異氰酸酯製得呈固體之標題化合物 (200 mg， 44%)。 'H NMR (DMSO-de) δ ： 3. 38-3. 51 (4Η, m), 3.55-3.67 (4H, m), 6. 82 (1H, dd, J = 6. 0, 2. 4 Hz), 7. 24 (1H, J = 8. 4, 4. 4 Hz), 7. 30-7. 47 (4H, m), 7. 86 (1H, dd, J = 5. 6, 1.2 Hz), 8.04 (2H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.13 (1H, dd, J =8.4, 1.6 Hz), 8.25 (1H, d, 1 = 5.6 Hz), 8.63 (1H, d，J = 2. 4 Hz)，8· 80 (1H，s)。 實施例72 320655 118 200924778 N-(3, 4-二甲基異噚唑基）_4_(2_苯基σ比啶_4_基）哌畊 -1-甲醯胺
以類似實施例3之方法，由（3, 4_二曱基異噚唑_5—基） 胺基甲酸2,2,2-二氯乙酯與1—(2_苯基吡啶_4_基）哌啡二 ©鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（35〇 mg，74%)。 ]H NMR (DMSO-de) ^ ： I.73 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.40-3. 50 (4H, in), 3. 52-3. 61 (4H, m), 6. 80 (1H, dd, J = 6. 0, 2,4 Hz)，7. 30-7.45 (4h，m)，8.03(2H, dd，J = 6.6，1.4
Hz)，8.24 (1H, d，J = 6 〇 Hz)，9 27 (1H，br s)。 實施例73 4-(2-苯基吡啶-4-基）-N-嗒畊—3-基哌哄―卜甲醯胺
以類似實施例3之方法，由嗒u井-3_基胺基甲酸2, 2, 三氯乙酯與1-(2-苯基吡啶-4-基）哌畊二鹽酸鹽製得呈固 體之標題化合物（100 mg, 33%)。 泔丽R (DMS0-d6) 5 : 3. 65-3. 72 (4H，m)，3. 81-3. 92 (4H， 瓜），7· 15-7. 22 (1H，m)，7· 43 (1H，d，j = 2· 〇 Hz)，7. 53 _’ 320655 119 200924778 7· 67 (4H，m), 7. 83-7. 91 (2H，m)，8. 02 (1H，d，J = 9. 2
Hz), 8.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.85 (1H, d, J = 3. 6 Hz)。 實施例74 4-(2-苯基嘧啶-4-基）-N-吡啶-3-基哌畊-1-甲醯胺
(1) 4-(2-氯嘧啶-4-基）哌畊-1-甲酸第三丁酯 於 2, 4-二氯嘧啶（50. 〇 g，〇. 338 mol)之乙醇（500 ml 溶液中，添加哌畊-1-曱酸第三丁酯（62 8 g，〇 338 m〇1 與碳酸氫鈉（56. 8 g，〇. 676 mol)，回流加熱1. 5小時。發 渡反應，濃縮舰。於殘留物中添加二氯曱烧與水，隨賴 ❹:以萃取。萃减⑽和食鹽水洗滌，以無柄義乾燥 j壓蒸騎去㈣。殘留㈣时縣柱層析域化（石 越：乙酸乙m)，獲得標題化 NMR (CDCh) ^ : 1 49 Γ9Η ^ ο Λ ^ ,βο n (9H，s)，3洛3.53 (4Η m) 3.62-3.69 (4H，m)，6·40(1Η d 、，)， d，J = 6 4Hz)。 5 ds J-6-4Hz), 8.06C1H, ⑵2-苯基+娜_卜基錢二㈣冑 丁a曰4氣Γ:“於4~(2~氯°密…時 . 〇1)與苯基醐酸（？.95g，65.2_υ 320655 120 200924778 之無水甲苯⑽⑷溶液中，添加磷酸卸（18.4 g，87 0 顏〇υ、=雙（二苯膦m甲基二苯并㈣（i〇〇g， L74麵1)與參二的基丙酮二絶⑽呢，〇·43画… 使反應物職，回流加熱14崎。減壓蒸鎌轉劑，於 殘留物中添加二氯甲燒與水，隨後相萃取。萃取液以飽 和食瓜水絲，以無水硫酸魄燥，減壓蒸瓣去溶劑。 殘留物利㈣膠管柱層析法純化（石㈣：&酸乙§旨=5 : ❹ 1)獲得4 (2苯基》密咬_4-基）和井-卜甲酸第三丁醋（9. 〇〇 g，61%)。 於至/見授拌4-(2-苯基π密π定_4~基）α底哄_ι_曱酸第三丁 醋（9. 00 §)之4Ν氯化氫_乙酸乙酯（1〇〇 mi)溶液6小時， 過濾分離固體，獲得標題化合物（6 5〇 g，78%)。 ΐ 臓（DMS0-d6) Θ : 3. 19-3. 32 (4H，m)，4. 12-4. 33 (4H， m), 7. 24(1H, d, J = 7. 6Hz), 7.61-7.65 (2H, m>, 7.69- 7.73 (1H，m)，8.35-8.45 (3H，m)，9.95 (2H, br s)。 ❹（3) 4-(2-~苯基嘧啶-4-基）_N_D比啶_3_基哌畊 -1-曱醯胺 以類似實施例31之方法，由2_苯基_4_哌畊_丨_基嘧 淀一鹽酸鹽與3-吼咬異氰酸酯製得呈固體之標題化合物 (287 mg， 96%)。 H NMR (DMS〇-d6) (5 : 3. 53-3. 62 (4H，m)，3. 7卜3. 83 (4H， m)，6. 80 (1H，d，J = 5. 6 Hz), 7. 25 (1H，dd，J = 8. 4, 4. 8 Hz), 40-7. 48 (3H,m), 7. 82-7. 88 (1H, m), 8. 13 (1H, dd, J = 4. 8, 1.4 Hz), 8.26-8.32 (3H, m), 8.63 (1H, d, J = 2.4 Hz)，8. 81 (1H，s)。 121 320655 200924778 - 實施例75 N-(3, 4-二曱基異噚唑-5-基）-4-(2-苯基嘧啶-4-基）旅哄 -卜曱醯胺
以類似實施例3之方法，由（3, 4-二甲基異Π萼唑_5_基） ❹胺基甲酸2, 2, 2-三氣乙酯與2-苯基-4-哌畊-1-基，咬二 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（150 mg，48%)。 4 f^MR(DMSO-d6) 5 :1.74(3H，s)，2.10(3H，s)，3.5l·-3.59 (4H，m)，3.70-3.80 (4H，m)，6. 79 (1H，d，J = 6.4 Hz)，7.41-7. 48 (3H，m)，8. 28-8. 33 (3H，m)，9.24 (1H， s) o - .. 實施例76 ❹ 4-(2-苯基哺咬-4-基）-N~塔哄-3-基旅哄-1-甲醢胺
以類似實施例3之方法，由嗒畊-3-基胺基甲酸2, 2, 2_ 三氯乙酯與2-苯基-4-哌啡-1-基嘧啶二鹽酸鹽製得呈固體 之標題化合物（95 mg, 32%)。 Ή NMR (DMSO-de) δ ： 3. 50-3. 60 (4H, m), 3. 72-3. 86 (4H, 320655 122 200924778 m), 6.79 (1H, d, J = 6. 4 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 8. 25-8. 40 (3H, m), 8. 82 (1H, d, J = 4. 0 Hz), 9. 56 (1H, s)。 實施例77 4-(4-苯基嘧啶-2-基）-N-吡啶-3_基哌哄―卜甲醯胺
(1)_ 4 (4-亂痛咬-2-基）旅啡_曱酸第三丁醋 於2,4-二氯哺啶（5〇.〇§，0 338111〇1)之乙醇（50〇1111) 溶液中，添加哌畊-1-曱酸第三丁酯（62. 8 g，〇 338 m〇1) 與碳酸氫鈉（56. 8 g，0· 676 mol)，回流加熱1. 5小時。過 濾反應，濃縮濾液。於殘留物中添加二氯甲烷與水，隨後 ❹予以萃取。萃取液以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸納乾燥， 減壓蒸顧除去溶劑。殘留物利用石夕膠管柱層冑法純化（石油 醚:乙酸乙酯=10 : 1)，獲得標題化合物（6 3〇 g，6%)。 H NMR (CDCla) 5 ： 1.49 (9H, s), 3.45-3.52 (4H m) 3.75-3.83 (4H, m), 6. 53 (1H, d, J = 4. 8 Hz), 8. 16 (1H, d, J = 4. 8 Hz) ° (2) 4-本基-2-派哄-1-基喷咬二鹽酸鹽 氮氣氛圍下，於4-(4-氣嘧啶-2-基）哌啡—丨_甲酸第三 丁酯（6.30泛，20.7 111111〇1)與苯基_酸（3.75§，31.1咖〇^ 320655 123 200924778 -之無水甲苯（250 ml)溶液中，添加碟酸卸（9·2〇 g，41·5 mmol)、4’ 5-雙（二苯膦基）_9, 9_二甲基二苯并吼喃（48〇呢， 0.83咖。υ與參二亞节基丙酮二絶⑴9呢，㈣丽〇1)， 使反應物脫氣，回流加熱14小時。減壓_除去_，於 殘留物中添加二氯甲烧與水，隨後予以萃取。萃取液以飽 和食鹽水洗務，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸館除去溶劑。 殘留物利用矽膠管柱層析法純化（石油醚：乙酸乙酯=5 : l) ’獲得4-(4-苯基务定-2-基;)娘啡+甲酸第三丁酯（5. 〇〇 V g, 70%) 〇 於室溫攪拌4-(4-苯基嘧啶—2_基）哌畊—丨—曱酸第三丁 醋（5. 00 g)之4Ν氣化氫-乙酸乙醋（1〇〇射）溶液6小時， 過滤分離固體，獲得標題化合物（4.50 g，。 ΐ 臓（DMSO-ώ) 5 : 3. 11-3. 20 (4H，m)，4. 05-4. 13 (4H， m) ，7.35 (1H，d，J = 5.6 Hz)，7.47-7. 55 (3H，m)， 8.13-8. 15 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 5. 6 Hz), 9. 57 (2H, 0 br s) 〇 (3) 4-(4-苯基嘧啶-2~基）-N-吡啶-3-基哌哄-丨―甲醯胺 以類似實施例31之方法，由4-苯基-2-哌哄-丨-基嘧 啶二鹽酸鹽與3-吡啶異氰酸酯製得呈固體之標題化合物 (273 mg， 91%)。 'HNMR (DMSO-de) ^ ： 3.58-3.62 (4H, n〇, 3.85-3.93 (4Η, m), 7.21-7.30 (2H, m)5 7.50-7.55 (3H, m), 7.82-7.90 (1H, m), 8. 12-8. 2Q (2H, m)} g. 45 (1H, d, J = 5. 2 Hz), 8.64 (1H, d，J = 2.4 Hz)，8.83 (1H，s)。 320655 124 200924778 - 實施例78 N-(3, 4-二甲基異嗜唑-5-基）一4“（4-苯基嘧啶-2-基）哌畊 -1-曱酿胺
以類似實施例3之方法，由（3,4_二曱基異噚唑_5_基) ❹胺基甲酸2, 2, 2-三氯乙酯與4_苯基—2_哌畊―丨―基嘧啶二 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（25〇 mg，80%)。 4臓（聰0-(16)5:1.73(311，5)，2.10(311，5)，3.51-3-57 (4H, m), 3.80-3.88 (4H, m), 7. 22 (1H, d, J = 5. 2
Hz), 7.46-7.50 (3H, m)v 8. 06-8. 13 (2H, m), 8.44 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.21 (1H) ,br s) 0 實施例79 ❹4-(4-笨基嘧啶-2-基嗒畊_3_基哌哄_丨_甲醯胺
以類似實施例3之方法 三氯乙酯與4-苯基-2-之標題化合物（140 mg， 'H NMR (DMSO-de) <5 : c -方法，由塔哄-3-基胺基曱酸2, 2, 2- ·π底卩井-1-基嘧啶二鹽酸鹽製得呈固體 ，37%)。 3· 55-3. 65 (4H, m), 3.81-3.89 (4H, 320655 125 200924778 m), 7.21 (1H, d, J = 5. 2 Hz), 7.45-7.50 (3H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8. 8, 4. 4 Hz), 7. 98 (1H, dd, J = 9. 2, 1.2 Hz), 8.09-8. 13 (2H, m), 8.44 (1H, d, J = 5. 2 Hz), 8.81 (1H，d, J = 4.4 Hz), 9· 92 (1H, br s)。 實施例80 4-[4-(2, 4-二氟苯基）。比淀-2-基]-N-°比0定-3-基派卩井-1-甲 醯胺
(1) 2-氯-4-(2, 4-二氟苯基比啶 氮氣氛圍，室溫下，於4-漠_2-氯°比咬（30 g, 156 mmol)、2, 4-二氟苯基_酸（24. 6 g，156 mmol)、與碳酸鈉 (43. 1 g，312 mmol)之曱醇（195 ml)溶液中，添加肆苯基 ❹膦鈀（9. 01 g，7. g，7. 79mmol)，此混合物於5〇。〇掎挫彳7丄蛀。
:8)，獲得呈固體之標 題化合物（31. 9%， 6· 95-7. 〇5 (2jj m)，7.49 (ifj， 91%)。 ^-NMR (CDC13) δ : m), 7.43-7.47 (1H, J = 13. 2 Hz)。 s), 7. 37-7. 39 (1H, br s), 8.47 (1H, d, 320655 126 200924778 ’ (2) 4-[4-(2, 4-一氟本基）0比咬_2-基]π辰哄_1_甲酸第三丁 酯 於85(：攪拌2-氯-4-(2,4-二氟苯基>比啶（15〇2, 66. 5 mmol)、哌畊-1-曱酸第三丁酯（12. 4 g，66. 6 顏〇1)、 乙酸鈀（746 mg，3· 32 mmol)、2, 2-雙（二苯膦基）4, !-聯 萘（3.31 g，5.32丽〇1)、第三丁醇鈉（13 〇g，133丽〇1)、 與1，4-一啤燒（133 ml)之混合物18小時。冷卻反應物至 ❽室溫，減壓蒸餾除去溶劑。於殘留物中添加乙酸乙酯，以 蒸餾水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘 留物利用矽膠管柱層析法純化（二氯甲烷：己烷=1 :丨），獲 得呈固體之標題化合物（19. 〇 g，76%)。 H-NMR (CDCh) 5 -1. 49 (9H, s), 3. 57 (8H, s), 6. 75-6. 78 (2H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 8.24 (1H, d，J = 4. 8 Hz)。 (3) 1 [4 (2, 4-一氟笨基）吼咬-2-基]旅d井二鹽酸鹽 ❹ 於4-[4-(2,4-二氟苯基）吡啶_2_基]哌畊甲酸第三
丁酯（19. 0 g，50.6 mmol)之曱醇（63 ml)溶液中，添加4N 鹽酸-甲醇溶液（50. 6 ml)，此混合物於室溫攪拌16小時。 過濾所得固體，以甲醇洗條，減壓乾燥，獲得呈固體之標 題化合物（15. 5 g，98%)。 MMR (CDC13) 5 : 3. 22 (4H，s)，3. 91 (4H，s)，7. (H-7. 02 (1H, m), 7.23C1H, br s), 7. 26-7. 31 (1H, m), 7.44-7.50 (1H’ m)’ 7. 72-7. 78 (1H，m), 8. 2〇 (1H, d, j = 5.6 Hz), 9· 40 (2H，br s) 〇 127 320655 200924778 ()4 [4 (2,4 一氟本基）B比唆_2_基]^_0比〇定_3_基旅啡 -1-甲醯胺 至下於1_[4—.(2, 4-二氟苯基）吡啶_2_基]哌畊二 鹽酸鹽mg，⑽_)之二氯甲烧（2.2⑷溶液中， 添加一乙胺（0.564 ml, 4.01 _1)與3-啦唆異氛酸醋（231 mg，1.93 mmol)，此混合物於室溫攪拌12小時，減壓蒸館 除去溶劑。殘留物利时膠管柱層析法純化（曱醇：乙酸乙 ❹酯=1 : 6)，獲得呈固體之標題化合物（453 mg，71%)。 ^-NMR (DMS0-d6) 5 ： 3.63 (8H, s), 6.82-6.84 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.22-7.29 (2H, m), 7.39-7.44 (1H, m), 7.66-7.72 (1H, m), 7.88-7.92 (1H, ra), 8.15-8.17 (1H, m)，8. 21 (1H, d, J = 5. 6 Hz), 8. 66 (1H, d，J = 2. 4 Hz), 8.81 (1H，s)。 ’ 實施例81 .· 4 [4-(2, 4-二氟苯基）〇比咬_2-基]—n-(3, 4一二甲基異哼嗤 ❹基）α底哄-i_曱醯胺
室溫下’於1-[4-(2,4-二氟苯基）吡啶-2-基]哌哄二 鹽酸鹽（500 mg，1.60瓜mol)之二曱亞砜（2. 2 ml)溶液中， 添加N，N-二異丙基乙胺（0.698 ml, 4.01 mmol)，此混合 320655 128 200924778 - 物於室溫攪拌30分鐘。添加（3, 4-二曱基異噚唑-5-基）胺 基曱酸2, 2, 2-三氣乙酯（507 mg，1.76 mmol)，此混合物 於45°C攪拌12小時，冷卻至室溫，將反應物倒入水中， 隨後再攪拌此混合物1小時。過濾所得固體，以水及乙酸 乙酯洗滌，減壓乾燥，獲得呈固體之標題化合物（155 mg， 23%)。 ^-NMR (DMSO-cie) (5 ： 1.76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.55-3.61 (8H, m), 6.82-6.84 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.21-® 7.26 (1H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.66-7.72 (1H, ra), 8.20 (1H, d, J- 5.2 Hz), 9.24 (1H, br s) ° 實施例82 4-[4-(2, 4-二氟苯基）吡啶-2-基]-N-嗒畊-3-基哌畊-1-曱 酿胺-
室溫下’於1-[4-(2,4-二氟苯基）π比11定-2-基]旅哄二 鹽酸鹽（500 mg, 1.60 mmol)之二曱亞颯（2. 2 ml)溶液中， 添加N，N-二異丙基乙胺（0.698 ml, 4. 01 mmol)，此混合 物於室溫攪拌30分鐘。添加嗒畊-3-基胺基甲酸2, 2, 2-三 氯乙酯（477 mg，1. 76 mmol)，此混合物於45°C擾拌12小 時。將反應物倒入水中，以乙酸乙酯萃取，隨後以水洗滌 萃取液，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物 129 320655 200924778 利用石夕膠官柱層析法純化（乙酸乙醋：二氯甲烧：甲醇=3: 1 : 0.5)，獲得呈固體之標題化合物（199 mg，31%)。 1 題MR (DMS0-d6) d : 3.63 (8H，s)，6.82-6.84 (1H，m), 6.98 (1H, s), 7.21-7. 26 (1H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.66-7.72 (1H, m), 8.00-8.03 (1H, m)，8. 21 (1H，d，J = 5. 2 Hz)，8. 85 (1H，d，J = 3. 6 Hz )， 9. 96 (1H，s)。 實施例83 ❹N-l，2-苯并異噚唑-3-基-4-[4-(2, 4-二氟苯基）吡啶-2-基] 哌畊-1_甲醢胺
以類似實施例81之方法，由1，2-苯并異噚唑_3_基胺 ❹基甲酸2,2,2-三氯乙酯與l-[4-(2,4-二氟苯基）吡啶一2— 基]。底卩井製得呈固體之標題化合物（176 mg，42%)。 ^NMR (DMSO-cie) δ ' 3.66 (8Η, s), 6.83-6.85 (1H, m) 6.70 (1H, s), 7.22-7.27 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m)
7. 39-7.44 (1H，ra)，7. 59-7. 73 (3H, m), 7. 85 (1H，d，J = 8.0 Hz), 8.22 (1H, d, J - 5. 6 Hz), 9. 99 (lg s) 〇 實施例84 4-[4-(2, 3-二氟苯基）吡啶-2-基]-N-咣啶-3-基哌啡一^甲 320655 130 200924778 醯胺
(1) 2-氣-4-(2,3-二氟苯基）咐<咬 氮氣氛圍，室溫下，於4-溴-2-氯吡啶（1() 〇 g & ^111111〇1)、2,3-二氟苯基_酸（8.21§，52.〇111111〇1)^與碳= 鋼（14.4 g, 104 mmol)之曱醇（104 ml)溶液中，添加肆苯 基膦鈀（3. 00 g，2· 60 mmol)，此混合物於5(rc攪拌17小 時。冷卻反應物至室溫，過濾所得固體。濾液以無水硫酸 鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留物利用矽膠管柱層析法 純化（乙酸乙酯：己烷C 8)，獲得呈固體之標題化合物 (11. 2 g, 96%) 〇 ' !H-NMR (CDCls) 5 ： 7.21-7.24 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.52 (1H, s)? 8.48 (1H, d, J =5.2 Hz) ° (2) 4-[4-(2,3-二氣苯基）吼啶基]哌啡—卜曱酸第三丁 酯 於85°C攪拌2—氯+ (2,3~二氟苯基）,比啶（10.0 g， 44. 3 mmol)、哌畊-卜甲酸第三丁醋（9. 91 g，53. 2咖〇1)、 乙酸鈀（498 mg，2· 22 mmol)、2, 2—雙（二苯膦基，卜聯 萘（2. 21 g，3. 55 mmol)、第三丁醇鈉（8. 69 g，89. 〇 mm〇1)、 320655 131 200924778 .與1，4 一Of燒（89 ml)之混合物is小時。冷卻反應物至室 狐，減壓蒸餾除去溶劑。於殘留物中添加乙酸乙酯，以蒸 餾水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留 物利用矽膠官柱層析法純化（乙酸乙酯：己烷: 3)，獲得 呈固體之標題化合物（13.4 g，81%)。 MMR(CDCl3)5:l.49(9H，s)，3.58(8H，s)，6.78- 6. 81 (2H, m), 7.15-7.22 (3H, m), 8.27 (1H, d, J = 4. 8 Hz) 〇 ❹ (3) l-[4-(2,3-二氟苯基>比啶_2-基]哌畊 於4-[4-(2, 3-二氟苯基）吡啶—2-基]哌哄-1-甲酸第三
丁酯（13.4 g，35. 8 mmol)之甲醇（36 ml)溶液中，添加4N 鹽酸-甲醇溶液（44. 8 ml)，此混合物於室溫擾拌小時， 過濾所得固體。使該固體溶於水中，藉添加1N氫氧化鈉水 溶液予以中和，以乙酸乙酯萃取。萃取液以水洗滌，以無 水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得呈固體之標題化 ❹合物（6· 50 g，66%) 〇 •H-NMR (CDCh) ^ ： 2. 78 (4H, t, J = 4. 8 Hz), 3. 45 (4H, ^ J = 4.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.90 (1H, s)，7. 29-7. 35 (1H，in)，7. 39-7. 43 (1H，m)，7. 47-7 54 (1H，m)，8. 19 (1H，d，J = 5. 2 Hz)。 (4) 4-[4-(2, 3-二敗苯基）n比σ定-2-基]-N-ei：b辰哄 —卜曱醯胺 室温下’於1-[4-(2, 3-二氟苯基）π比淀-2-基]π辰0井（300 瓜2’ 1.09 mmol)之二氯曱烷（1.2ml)溶液中，添加三乙胺 320655 132 200924778 (〇. 184 ml，1.31 mm〇i)與 3_D比咬異氰酸酯（157 呢，^ w moiol)，此混合物於室溫攪拌12小時，減絲潑除去溶劑。 殘留物利用石夕膠管柱層析法純化（f醇：乙酸乙醋=1:3)， 獲得呈固體之標題化合物（285 mg，66%)。 ^-NMR (DMSO-d) ^ : 3.62-3.63 (8H, m), 6. 87 (1H d J = 4.8Hz), 7.03C1H, s), 7. 28-7. 30 (1H, ra), 7.32-7.37 〇H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.89- 7. 97 (1H，m)，8. 16-8. 17 (1H，m)，8. 25 (1H，d，卜 5. 2 Hz)’ 8. 67 (1H，d，J = 2.4 Hz)，8.82 (1H，s)。 實施例85 ’ 4 [4-(2, 3-二氟苯基）吡啶-2-基]-n-(3, 4_二甲基異嘴唑 -5-基）哌ti并-1-甲醯胺
室溫下’於卜[4-(2,3-二氟苯基）吡啶-2-基]哌畊 (300 mg，1.09 mmol)之二甲亞砜溶液中’添加N，N—二異 丙基乙胺（0.200 ml，1.20 mmol)，此混合物於室溫授摔 30分鐘。添加（3, 4-二曱基異噚唑-5-基）胺基甲酸2, 2 2-三氯乙酯（345 mg, 1.20 mmol)，此混合物於45°C授摔12 小時’冷卻至室溫，將反應物倒入水中，隨後再授拌此混 合物1小時。過濾所得固體’以水及乙酸乙酯洗祿，減壓 320655 133 200924778 乾燥，獲得呈固體之標題化合物（310 mg, 69%)。 ^-NMR (DMSO-de) (5 ： 1. 76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.56-3. 62 (8H, m), 6. 86 (1H, d, J = 4. 8 Hz), 7. 02 (1H, s), 7. 31-7. 36 (1H, in), 7.42-7.45 (1H, m), 7.49-7.55 (1H, m)，8.23 (1H，d，J = 5.2 Hz), 9.24 (1H，br s)。 實施例86 4-[4-(2, 3-二氟苯基）吡啶-2-基]-N-嗒畊-3-基哌畊-1-甲 醯胺
以類似實施例85之方法，由嗒畊-3-基胺基甲酸 2，2，2-三氯乙醋與，1-[4_(2，3_二敗苯基）π比〇定-2-基]?辰啡 製得呈固體之標題化合物（315 mg，73%)。 ◎ Wr^MR (DMS0-cf6) ά : 3.64 (8H，s)，6.85-6. 87 (1H，m)， 7.02 (1H, s), 7.31-7.37 (1H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.49-7.60 (2H, m), 8. 00-8.03 (1H, m), 8.23 (1H, d, J =5. 2 Hz)，8. 84-8. 85 (1H，m)，9. 97 (1H，br s)。 實施例87 N-l，2-苯并異噚唑-3-基-4-[4-(2, 3-二氟苯基）吼啶-2-基] 哌畊-1-甲醯胺 134 320655 200924778
以類似實施例85之方法，由i，2-苯并異噚唑_3_基胺 基曱酸2, 2, 2-二氯乙酯與1-[4-(2, 3-二氟苯基）《比咬-2-基]哌哄製得呈固體之標題化合物（235 mg，50%)。 ❹ IMR (DMSO-c/e) (5 . 3. 67 (8H，s)，6. 86-6.89 (1H，m)， 7.04 (1H, s)，7.29-7.37 (2H，m)，7.42-7.47 (1H，m)，
7.49-7.56 (1H, m), 7.58-7.66 (2H, m), 7.85 (1H, d, J =8. 4 Hz), 8. 25 (1H, d，J = 5 2 Hz), 9· 99 (1H, br s)。 實施例8 8 4-[2-(2, 3-二氟苯基）嘧啶-4_基]乙基_4_曱基異曙 唑-5-基）哌畊-1-甲醯胺
(1) (3-乙基-4-甲基異噚唑__5_基）胺基甲酸2,2,2_三氯乙 酯 以冰冷卻下，於3-乙基+甲基_5_胺基異_(1.⑽g， 9.12 mm〇l)^,b^(0.75 g, 9.51 mm〇l)^^#(1〇 ml)^ 液中，逐滴添加2, 2, 2-三氯甲酸乙酯，於室溫擾摔反應物 1小時。以乙酸乙酉旨稀釋反應，添加0.5N鹽酸(25 ml)予 320655 135 200924778 '以萃取。萃取液财絲，以無切_絲，減壓蒸德 除去溶劑，獲得呈無色油之標題化合物（2 4 g 1〇〇%)。 1H~職（CDCl3)i5:1.28(3H，t h7.5Hz)’’ …⑽， s)，2.62 (2H，q，J = 7.5 HZ)，4.83 (2H，s)，6.83 (1H， br s) 〇 (2) 4-[2-(2, 3-二氟苯基)嘧啶+基]|(3一乙基_4_曱基 異π萼唑-5-基）哌畊-i-曱醯胺 ❹ 室溫下，於（3-乙基~4一曱基異噚唑-5-基）胺基甲酸 2, 2’2-二氯乙酯（0.36 g，1.20 mm〇i)、2-(2,3-二氟苯基） -4-哌畊-1-基嘧啶二鹽酸鹽（〇. 35 g，1〇〇匪〇1)之懸浮液 中，逐滴添加三乙胺（0·40 g，4〇〇咖〇1)，於4〇乞攪拌 反應物2小時。於該反應物中逐滴添加水（4 ml)，此混合 物於至’凰攪拌1小時。過濾所得結晶，以水洗滌，獲得呈 固體之粗晶。所得粗晶以乙酸乙酯再結晶，獲得呈白色結 晶之標題化合物（230 mg，54%)。熔點：188_189。〇。 ❹1H-NMR (_-⑹ j : h 17 ⑽，t，： = 7. 5 Ηζ)，」· 78 (3h， s), 2.56 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.55-3.59 (4H, m), 3.73-3.80 (4H, m), 6.89 (1H, ds J = 6. 6 Hz), 7.27-7.34 OH, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 6. 6 Hz), 9. 24 (1H，s)。 實施例89 4-[2-(2’3-二氟苯基）嘧啶_4_基]_γ_(4_乙基_3_甲基異噚 唑-5-基）哌哄-1-甲醯胺 320655 136 200924778
(1) (4-乙基-3-曱基異嚀唑-5-基）胺基甲酸2, 2, 2-三氯乙 酯 以冰冷卻下，於4-乙基-3-曱基-5-胺基異噚唑（1. 93 g， 9. 12 mmol)與吡啶（0.75 g，9.51 mmol)之乙腈（10 ml)溶 ❹液中’逐滴添加2, 2, 2-三氯曱酸乙酯（1.93 g，9. 12 mmol)，將此反應物於室溫攪拌1小時。以添加〇. 5N鹽酸 之乙酸乙酉曰（251111)稀釋該反應物並進行萃取。萃取液以水 洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得呈淺 褐色油狀物之標題化合物（2. 1 g，.89%) 〇 !H-NMR (CDCh) (5 ： 1. 14 (3H, t, J = 7, 5 Hz), 2. 26 (3H, s)，2.39 (2H，q，J = 7.5 hz)，4.83 (2H，s)，6.85 (1H， ❹ br s)。 (2) 4-[2-(2,3-二氟苯基）嘧啶_4_基]_#_(4一乙基_3一甲基 異曙嗤-5-基）娘啡甲酿胺 以類似實施例88之方法，由（4-乙基-3-曱基異噚唑 -5-基）胺基甲酸2, 2, 2-三氯乙酯與2-(2, 3-二氟苯基）-4- 哌畊-1-基嘧啶二鹽酸鹽製得呈白色結晶之標題化合物 (310mg，72%)。炫點：i76-i77°C (乙酸乙酯）。 !H-NMR (DMSO-de) (5 : l.〇3(3H, t, J = 7. 5 Hz), 2. 17 (3H, s), 2. 24(2H, q, J = 7. 5 Hz), 3.56-3.59 (4H, m), 3.76 137 320655 200924778 - (4H, br s), 6.90 (1H, d, J = 6. 3 Hz), 7.28-7.33 (1H, m), 7.94-7.59 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.38 (1H, d，J = 6. 3 Hz), 9. 16 (1H, s)。 實施例90 ΛΚ3-環丙基-異Df唑-5—基）-4-[2-(2, 3-二氟苯基）嘧啶 -4-基]0底哄-1-甲酿胺
(1) (3-環丙基異噚唑-5-基）胺基曱酸2, 2, 2-三氯乙酯 以冰冷卻下’於3-環丙基-5-胺基異噚唑（1.93 g，9.12 mmol)與处啶（0.75 g，9. 51 mmol)之乙腈（10 ml)溶液中， 逐滴添加2, 2, 2-三氣曱酸乙酯（l 93 g，9· 12 mmol)，將 此反應物於室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋反應物’添 ❹加0. 5N鹽酸（25 ml)予以萃取。萃取液以水洗滌，以無水 硫酸納乾燥’蒸顧除去溶劑，獲得呈黃色固體之標題化合 物（1. 60 g，67%)。 'H-NMR (CDCls) δ ： 0.81-0.86 (2Η, m), 1.01-1.05 (2H, m), 1. 92-2. 00 (1H, m), 4. 85 (2H, s), 5. 84 (1H, s), 7. 74 (1H, br s) ° (2) ΛΚ3-環丙基-異噚唑_5_基）_4_[2—(2, 3_二氟苯基）嘧 °定-4-基]娘哄-1-曱醯胺 138 320655 200924778 以類似實施例88之方法，由（3—環丙基異噚唑_5_基） 胺基甲酸2,2,2-三氯乙|旨與2_(2,3_二氟苯基）_4—派哄 +基痛咬二鹽酸鹽製得呈白色結晶之所需產物（18〇呢， 42%)。熔點：180-181°C。 !H-NMR (DMSO-cie) (5 ： 0. 69-〇. 75 (2H, m), 〇. 94-1. 〇〇 (2H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 3. 61 (4H, br s), 3.81 (4H, br s), 7.03 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.33-7.40 (1H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 8.42 (1H, d, J =6. 6 Hz), 10. 35 (1H，s)。 實施例91 4-[2-(2, 3-二氟苯基）嘧啶-4-基]_{^-(6-氟11比啶_3_基）哌 畊-1-甲醯胺
(1) (6-氟吡啶-3-基）胺基甲酸2,2,2-三氣乙酯 以冰冷卻下，於6-氟吡啶-3-胺（1· 0 g，8. 92 mmol) 與吡啶（0· 85 g，10.7 mmol)之乙腈（10 ml)溶液中，逐滴 添加2, 2, 2-三氯甲酸乙酯（2.18 g，10.26 mmol)，將此反 應物於室溫擾拌1小時。以添加〇· 5N鹽酸之乙酸乙醋（25 ml)稀釋反應物並進行萃取。萃取液以水洗滌，以無水硫酸 鈉乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，獲得呈紫色固體之標題化合 139 320655 200924778 -物（2. 14 g，83%)。 !H-NMR (CDCla) (5 ： 4. 84 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 3. 3
Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.3 Hz), 8.05-8.10 (1H, m), 8. 17-8. 19 (1H，m)。 (2) 4-[2-(2, 3-—氟苯基）n密咬—4-基]-N-(6-氟比唆-3-基） 哌畊-1-曱醯胺 以類似實施例88之方法，由（6-氟吡啶-3-基）胺基甲 ❹酸.2, 2, 2-二氣乙自曰與2-(2，3_二象苯基）-4-旅啡·~1-基哺 啶二鹽酸鹽製得呈白色結晶之標題化合物（31〇 mg，75%)。 炼點：192-193°C (乙酸乙酯）。 'H-NMR (DMSO-de) d ： 3.61-3.65 (4H, m), 3.83 (4H, br s), 6.99 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.08-7.12 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m), 8.03-8.08 (1H, m)v 8.30 (1H, s), 8.41 (1H, d, J- =6. 0 Hz), 8. 94 (1H, s) ° ❾實施例92 AK6-氣-5-異丙基嗒畊-3-基）_4-[2-(2, 3-二氟苯基）嘧啶 基]旅哄-1 -甲酿胺
N=N (1) (6~"亂-5-異丙基σ荅0井-3-基）胺基甲酸2，2，2-三氯乙醋 140 320655 200924778 - 以冰冷卻下，於6-氯-5-異丙基-3-胺基嗒啡（1.53 g， 8. 92 mmol)與吡啶（0.85 g，10.7 mmol)l)之乙腈（70 ml) 溶液中，逐滴添加2, 2, 2-三氯曱酸乙酯（2. 18 g，10.26 mmol)，將此反應物於室溫攪拌168小時。過濾分離沉澱， 獲得呈白色固體之標題化合物（640 mg，21%)。 !H-NMR (CDCh) (5 ：1.33 (6H, d, J = 6. 9 Hz), 3.22-3.35 (1H, m), 4. 87 (2H, s)，8· 19 (1H，s)，8· 44 (1H, br s)。 ❹（2) ΛΚ6-氯-5-異丙基嗒畊-3-基）-4-[2-(2,3-二氟笨基） p密唆-4-基]π辰哄-1-甲醯胺 以類似實施例88之方法’由（6-氯-5-異丙基嗒畊-3-基）胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯與2-(2,3-二氟苯基）-4-哌 畊-1-基嘧啶二鹽酸鹽製得呈白色結晶之標題化合物（320 mg，67%)。熔點：192-193°C (乙酸乙酯）。 !H-NMR (DMSO-de) ： 1. 23 (6H, d, J = 6. 6 Hz), 3. 09-3. 18 (1H, m), 3. 60-3. 80 (8H, m), 6. 90(1H, d, J = 6. 3 Hz), Q 7.27-7.34 (1H, m), 7.50-7.59 (1H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 6. 6 Hz, 8.1 Hz), 8.09 (1H, s), 8. 38 (1H，d, J = 6· 3 Hz)，8. 94 (1H, s), l〇· 15 (in, s)。 實施例93 4-[4_(2-氟苯基）嘧啶-2-基]吡啶-3-基哌哄_丨_甲醯胺
320655 141 200924778 -(1)4 (2_氣本基）-2-旅啡-1-基哺α定二鹽酸鹽 氮氣氛圍，室溫下，於4-(4-氯嘧啶-2-基）略畊-卜甲 酸第二丁酯（10 g，33.5 mmol)、2-氟苯基_酸（7. 02 g， 50. 2 mmol)、與2 iV碳酸鈉水溶液（45 ml)2 i 2一二曱氧 乙烷（300 ml)溶液中，添加肆三苯膦鈀（4.64g，40.2 mmol)，此混合物於95。(：攪拌整夜。將反應物倒入飽和食 鹽水中，以乙酸乙酯萃取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減 ❹壓蒸餾除去溶劑，獲得4-[4-(2-氟苯棊）嘧啶-2-基]哌畊 卜甲酸第二丁酯。使所得4-[4-(2-氟苯基>密咬-2-基]0辰 畊-1-甲酸第三丁酯溶於乙酸乙酯（7〇 ml)與曱醇（100 ml) 中，於該溶液中添加4#氣化氫-乙酸乙酯溶液（42 mi，167 mmol)，於室溫擾拌整夜，減壓蒸餾除去溶劑。於殘留物中 添加乙酸乙酯（300 ml)與甲醇（60 ml)，於室溫攪拌2小 時，隨後過濾該結晶，獲得呈固體之標題化合物（7.90 g， 95%)。 ， Q H-NMR (DMSO-de) δ · 3. 15-3. 22 (4Η, m), 4. 02-4. 08 (4H, m), 7. 14-7. 17 (1H, m), 7. 33-7.40 (2H, m), 7.55-7 61 (1H, m), 8.05-8. 10 (1H，m)，8.52-8.55 (1H, m)。 (2) 4-[4-(2-氟苯基）嘧咬-2-基]-AM比咬-3-基0辰哄_1_甲 酿胺 以類似實施例88之方法’由吡啶-3-基胺基甲酸 2, 2, 2-三氯乙酯與4-(2-氟苯基）-2-哌啡-1-基喷咬二鹽酸 鹽製得呈固體之標題化合物（13411^，59%)。炫點：2〇〇_2〇1 °C (四氫呋喃-己烷）。 320655 142 200924778 'H-NMR (DMSO-c/e) 3. 52-3. 68 (4H, m), 3. 79-3. 94 (4H, m), 7.06-7.11 (1H, m), 7.22-7.44 (3H, m), 7.51-7.63 (1H, m), 7. 85-7. 95 (1H, m), 8. 02 - 8. 12 (1H, m), 8. 13-8. 21 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8. 66 (1H, d, J -2. 3 Uz)，8· 81 (1H, s) 〇 實施例94 #-(3, 4-二甲基異噚唑-5-基）-4-[4-(2-氟苯基）嘧啶-2-基] 哌畊-1-曱醯胺
以類似實施例88之方法，由（3, 4-二曱基異噚唑-5-基）胺基甲酸2, 2, 2-三氯乙酯與4-(2-氟苯基）-2-哌畊-1-基嘧啶二鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（185 mg，77%)。 ❹熔點：194-195°C (四氫呋喃-己烷）。 I^MR(DMS0-cf6)(5:1.77(3H，s)，2.13(3H，s)，3.46-3.66 (4H, m), 3.73-3.95 (4H, m), 7. 06-7. 11 (1H, m), 7.31-7.41 (2H, ra), 7.52-7.62 (1H, m), 8.03-8.11 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 4. 9 Hz), 9.25 (1H, s) ° 實施例95 4-[4-(2-氟苯基）嘧啶-2-基]嗒哄-3-基哌畊-1-甲醯胺 143 320655 200924778
以類似實施例88之方法，由嗒畊_3_基胺基曱酸 2, 2, 2-三氯乙酯與4-(2-氟苯基）-2-哌哄_ι_基嘧啶二鹽酸 鹽製得標題化合物（183 mg，80%)。熔點：228-229°C (四 ❹氫咬1 2南-己烧）。 !H-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 54-3. 72 (4Η, m), 3. 77-3. 98 (4H, m), 7.03-7.13 (1H, m), 7.29-7.43 (2H, m), 7.51-7.63 (2H, m), 7. 95-8.14 (2H, m), g. 50 (1H, d, J = 4. 9 Hz), 8. 79-8. 90 (1H，m)，9. 96 (ih, s)。 實施例96 4 * 4-[4-(3-氟苯基）嘧啶-2~基]_#_0比淀-3-基哌畊_1_曱醯胺
144 320655 1 4-(3-氟苯基）-2-哌卩井〜i—基嘧啶二鹽酸鹽 以類似實施例93之方法，由4-(4-氯嘧唆-2-基）旅哄 -1-曱酸第三丁酯與3-氟笨基醐酸製得呈固體之標題化合 物；產率97%。 2 W-NMR (DMS0-d6) 5 : 3. Π-3. 23 (4H，m)，4· 〇4_4. 1〇 (4H， 200924778 m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.54-7.61 (1H, m), 7.97-8.04 (2H，m)，8.53-8. 56 (1H, m)。 (2) 4-[4-(3-氟苯基）e密咬-2-基]-iV~D比咬-3-基娘卩井-i-甲 醯胺 以類似實施例88之方法，由吡啶-3-基胺基甲酸 2, 2, 2-三氯乙酯與4-(3-氟苯基）-2-哌畊-1-基嘧啶二鹽酸 鹽製得呈固體之標題化合物（63. 7 mg，28%)。溶點：210-211 °C (四氫D夫喃-己烧）。 〇 ^-NMR (DMSO-de) 5 ： 3.54-3.69 (4H, m), 3. 83-3. 97 (4H, m), 7.24-7.33 (2H, m), 7.33-7.42 (1H, m), 7.52-7.63 (1H, m), 7.86-7.94 (1H, m), 7.94-8.05 (2H, m), 8. 13-8. 19 (1H, m), 8. 51 (1H, d, J = 5. 3 Hz), 8. 67 (1H, d，J = 2. 7 Hz)，8. 82 (1H, s)。 -實施例97 #-(3, 4-二曱基異噚唑-5-基）-4-[4-(3-氟笨基）嘧啶-2-基] ❹哌畊-1-甲醯胺
以類似實施例88之方法，由（3, 4-二甲基異曙^坐-5-基）胺基曱酸2, 2,2-三氯乙酯與4-(3-氟苯基）_2-派哄-1-基11密啶二鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（丨44 mg，6〇%)。 320655 145 200924778 熔點：161-162°C (四氫呋喃-己烷）。 ^-NMR (DMSO-de) (5 ： 1. 77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3. 45-3. 68 (4H, m), 3. 75-4. 00 (4H, m), 7. 31 (1H, d, J = 5. 3 Hz), 7.33-7.44 (1H, m), 7.51-7.65 (1H, m), 7.91-8.06 (2H, m)，8.51 (1H，d, J = 5.3 Hz), 9.26 (1H，s)。 實施例98 4- [ 4-(3-氣苯基）11密咬-2-基]荅哄-3-基旅哄-1-甲酿胺
以類似實施例88之方法，由嗒畊-3-基胺基甲酸 2, 2, 2-三氯乙酯與4-(3-氟苯基）-2-哌畊-1-基嘧啶二鹽酸 鹽製得呈固體之標題化合物（183 mg，80%)。熔點：238-239 °C (四氳呋喃-己烧）。 ® ^-NMR (DMSO-de) 5 ： 3.59-3.71 (4H, m), 3.82-3.99 (4H, m), 7. 30 (1H, d, J = 5. 1 Hz), 7. 33-7. 43 (1H, m), 7. 51-7. 64 (2H, m), 7. 91-8. 07 (3H, in), 8. 51 (1H, d, J = 5. 1 Hz), 8. 8卜8. 89 (1H，m), 9. 98 (1H, s)。 實施例99 ' 4-[4-(4-氟苯基）嘧啶-2-基]吡啶-3-基哌畊-1-曱醯胺 146 320655 200924778
F
(1) 4-(4-氟苯基）-2-哌啡-pi # — 1基嘧啶二鹽酸鹽 一 2~基）哌畊 之標題化合 以類似貫施例93之方法，由4-(4-氯嘧啶
-卜甲酸第三丁醋與4-氟苯基酾酸製得呈固體 物；產率92%。 4· °4'4. 12 (4H, m)，8. 49—8. 53 ^-NMR (DMSO-de) 5 ： 3. 14-3. 23 (4H m)
m)，7.34-7.40 (3H，m)，8.21-8.28 (2H (1H，m)。 ’ (2) 4-[4-(4-氟苯基）嘧啶-2-基]吡啶_3_基哌畊甲 醯胺 以類似實施例88之方法’由吡咬-3-基胺基甲酸· 2, 2, 2-二風乙醋與4-(4-氟苯基）-2-旅'哄-l-基。密咬二鹽酸 鹽製得呈固體之標題化合物（142 mg, 62%)。熔點： C (四氫α夫喃-己烧）。
JH-NMR (DMSO-de) (5 ： 3. 53-3. 68 (4H, in), 3. 82-3. 97 (4H
m)，7.21-7. 41 (4H, m)，7.85-7. 94 (1H，m)，8· 16 (1H dd, J = 4. 5, 1.5 Hz), 8. 19-8. 28 (2H, m), 8.48 (1H, d J = 4. 9 Hz), 8. 66 (1H，d，J = 2. 3 Hz)，8· 81 (IH, s)’。 實施例100 ^-(3, 4-一甲基異曙η坐-5_基）-4一[4_(4_敗笨基）β密咬—義] 320655 147 200924778 哌畊-1-甲醯胺
以類似實施例88之方法，由（3, 二甲基異曙峻_5_ 基）胺基曱酸2,2,2-二氣乙酉旨與4_(4_氟苯基）_2_哌畊_1_ 〇基嘧啶二鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（171mg，71%)。 溶點· 226-227C (四氣π夫〇南_:己烧）。. !H-NMR (DMS0-c?6) 5 ： 1.77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.49-3.64 (4H, m), 3.80-3.94 (4H, m), 7.26 (1H, d, J = 5. 3 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 8.17-8.27 (2H, m), 8.47 (1H, d，J = 5. 3 Hz), 9. 25 (1H，s)。 實施例101 4-[4-(4-氟苯基）嘧啶-2-基]嗒畊_3_基哌畊甲醯胺
以類似實施例88·之方法，由°荅D井-3-基胺基甲酸 2’ 2’ 2~三氯乙酯與4-(4-氟苯基）-2-哌畊-1“基嘧啶二鹽酸 鹽製得呈固體之標題化合物（176ing，77%)。熔點：168_169 C (四氫°夫喃-己烷）。 320655 148 200924778 ^-NMR (DMSO-de) 5 ： 3. 53-3. 72 (4H, m), 3. 80-3. 98 (4H, m), 7.25 (1H, d, J = 5. 3 Hz), 7.30-7.41 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9. 1, 4. 9 Hz), 8. 02 (1H, d, J = 9. 1 Hz), 8. 16-8. 28 (2H, m), 8. 47 (1H, d, J = 5. 3 Hz), 8. 85 (1H, d，J = 3.4 Hz)，9. 96 (1H，s)。 實施例102 4-[4-(2, 3-二氟苯基）嘧啶-2-基]吡啶-3-基哌畊-卜曱 醯胺
(1) 4-(2, 3-二氟苯基）-2-哌畊-1-基嘧啶二鹽酸鹽 以類似實施例93之方法，由4-(4-氯嘧啶-2-基）哌畊 ❹ -1-甲酸第三丁酯與2,3-二氟苯基_酸製得呈固體之標題 化合物；產率94%。 !H-NMR (DMSO-c/e) (5 ： 3. 15-3. 23 (4H, m), 4. 01-4. 08 (4H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 7.58-7.65 (1H, m)，7. 81-7.86 (1H，m), 8. 57-8.59 (1H，m)。 (2) 4-[4-(2, 3-二氟苯基）嘧啶-2-基]-/V-n比啶-3-基哌畊 -卜曱醯胺 以類似實施例88之方法，由吡啶-3-基胺基甲酸 2，2，2-三氯乙醋與4-(2，3-二敦苯基）-2-π辰啡-1-基。密®定二 149 320655 200924778 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（57. 1 mg，25%)。熔點： 232-233 C (四氫吱喃-己燒）。
H-NMR (DMSO-de) d ： 3. 48-3. 69 (4H, m), 3. 75-3. 99 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J = 5.1, 2.5 Hz ), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 4. 5 Hz), 7. 32-7. 43 (1H, m), 7. 54-7. 66 (1H, m), 7. 79-7. 95 (2H, m), 8. 16(1H, dd, J = 4. 5, 1.5 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 4. 5, 1.5 Hz), 8. 54(1H, d, J = 5. 1 Hz), 8.66 (1H，d，J = 2. 5 Hz), 8.81 (1H, s)。 實施例103 #-(3,4-二曱基異噚唑-5-基）-4-[4—(2,3-二氟苯基）嘧啶 -2-基]哌畊-1-甲醯胺
以類似實施例88之方法，由（3, 4-二曱基異曙唾-5-基）胺基甲酸2, 2, 2-三氯乙酯與4-(2,3-二氟苯基）-2-旅 畊-1-基嘧啶二鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（137 mg, 58%)。熔點： 193-194°C (四氫呋喃-己烷）。 !H-NMR mSO-ώ) δ ： 1.76 (3Η, s), 2.13 (3H, s), 3.51-3.64 (4H, m), 3.78-3.92 (4H, m), 7.04-7.13 (1H, m), 7.31-7.43 (1H, m), 7.53-7.67 (1H, m), 7.79-7.90 (1H, m)，8.53 (1H, d，J = 4. 9 Hz), 9.24 (1H, s)。 150 320655 200924778 實施例104 4-[4-(2, 3-二氟苯基）嘧啶-2-基]-jV-嗒畊-3-基哌畊-1-甲 醯胺
0 以類似實施例88之方法，由嗒畊-3-基胺基甲酸 2，2，2-三氯乙醋與4-(2，3-二說苯基）-2-旅哄-1-基°密°定二 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（206 mg, 91%)。熔點： 248-249°C (四氩呋喃-己烷）。 'H-NMR (DMSO-de) (5 ： 3. 54-3. 72 (4H, m), 3. 77-3. 98 (4H, m)，7. 09 (1H, dd，J = 5. 0，2. 5 Hz), 7. 32-7. 43 (1H，m)， 7.52-7.67 (2H, m), 7.79-7.91 (lH/m), 8.02 (1H, dd, J = 9.0, 1.3 Hz), 8.54 (1H, ds J = 5. 0 Hz), 8.85 (1H, ❹ dd，J = 4. 5，1. 3 Hz)，9. 97 (1H，s)。 實施例105 4-[4-(2, 5-二氟苯基）嘧啶-2-基]吡啶-3-基哌畊-1-曱 醯胺
(1) 4-(2, 5-二氟苯基）-2-哌畊-1-基嘧啶二鹽酸鹽 151 320655 200924778 . 以類似實施例93之方法，由4-(4-氯°密咬-2-基）旅哄 -1-曱酸第三丁酯與2, 5-二氟苯基醒酸製得呈固體之標題 化合物；產率95%。 ^-NMR (DMS0-c?6) (5 ： 3. 13-3. 23 (4H, m), 4. 01-4. 08 (4H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.87-7.93 (1H，m)，7.81-7.86 (1H, m)，8.57-8. 59 (1H, m)。 (2) 4-[4-(2, 5-二氣苯基密咬-2-基]°定-3_基°底〇井 -1-甲醯胺 ❹ 以類似實施例88之方法，由吡啶-3-基胺基甲酸 2, 2, 2-三氯乙醋與4-(2, 5-二氟苯基）-2-哌畊-1-基嘧啶二 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物(95. 5 mg，42%)。熔點： 270-271°C (四氫呋喃-己烷）。 'H-NMR (DMSO-c/e) d ： 3. 51-3. 69 (4H, m), 3. 80-3. 94 (4H, -m), 7. 11 (1H, dd, J = 4.9, 2.1 Hz), 7.28 (1H, dd, J =8. 3, 4. 5 Hz ), 7. 38-7. 49 (2H, in), 7. 82-7. 94 (2H, m), Q 8. 16 (1H, dd, J = 4. 5, 1.5 Hz), 8. 53 (1H, d, J = 4. 9 Hz)，8. 67 (1H，d, J 二 2. 7 Hz)，8. 81 (1H，s)。 實施例106 #-(3, 4-二甲基異噚唑-5-基）-4-[4-(2, 5-二氟苯基）嘧啶 -2-基]哌畊-1-甲醯胺 152 320655 200924778
F
以類似實施例88之方法，由（3, 4_二甲基異噚唑_5一 基）胺基曱酸2,2,2-三氣乙酯與4-〈2,5_二氟苯基）_2_哌 哄-1-基°密咬一鹽酸鹽製知呈固體之標題化合物（2〇4 mg, ❹86°/。）。熔點：218-219°C (四氫呋喃_己烧）。 /H-NMR (DMSO-d) <5 ： 1. 77 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.48-3. 65 (4H, m), 3. 77-3. 93 (4H, m), 7. 11 (1H, dd, J = 5. 1, 2.5 Hz), 7.37-7.49 (2H, m), 7.82-7.93 (1H, m), 8.53 (1H，d，J = 5. 1 Hz), 9.24 (1H，s)。 實施例107 4-[4-(2, 5-二氟苯基）嘧啶-2-基]一#-嗒哄-3_基α底哄-l-甲 醢胺
❹ F
以類似實施例88之方法，由嗒哄-3-基胺基甲酸 2, 2, 2-三氯乙醋與4~(2, 5-二氟苯基）-2-哌畊-1-基嘧啶二 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（1〇1 mg，44%)。熔點： 271-272°C (四氫呋喃—己烷）。 153 320655 200924778 .!H-NMR (DMSO-de) δ ： 3.55-3.72 (4H, m), 3. 79-3.96 (4H, m), 7. 11(1H, dd, J = 5. 1, 2. 4 Hz), 7.38-7.50 (2H, ra), 7. 58(1H, dd, d, J = 9.0, 4. 7 Hz), 7.82-7.93 (1H, in), 8.02 (1H, dd, d, J = 9. 0, 1.3 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5. 1 Hz), 8. 85 (1H，dd，J = 4. 7，1. 3 Hz)，9. 97 (1H, s)。 實施例108 4-[4-（3, 4-二氟苯基）e密唆-2-基]-iV-n比0定-3-基派哄-1-甲 驢胺
❹ F
(1) 4-(3,4-二氟苯基）-2-哌畊-1-基嘧啶二鹽酸鹽 以類似實施例93之方法，由4-(4-氯'1密°定-2-基）σ底口井 -1-曱酸第三丁酯與3, 4-二氟苯基画酸製得呈固體之標題 ❹化合物；產率98%。 ^-NMR (DMSO-cfe) δ · 3. 14-3. 23 (4Η, m), 4. 03-4. 11 (4H, in), 7.37-7.40 (1H, m), 7.56-7.64 (1H, m), 8.04-8.10 (1H，m)，8.22-8.30 (1H，m)，8.53-8.56 (1H，m)。 (2) 4-[4-(3, 4-二氟本基基]比咬_3_基辰口井 -1-曱醯胺 以類似實施例88之方法，由吼《定~3-基胺基甲酸 2, 2, 2-二莉J乙醋與4-(3, 4-一氣苯基）_2~呢啡_1_基0密淀二 320655 154 200924778 ' 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（47. 8 mg, 21%)。熔點： 231-232°C (四氫咬喃-己烧）。 !H-NMR (DMSO-de) 5 ： 3. 48-3. 70 (4H, m), 3. 78-3. 99 (4H, m)，7.23-7.33 (2H，m)，7.53-7.65 (1H, m), 7·86〜7.94 (1H，m)，8. 01-8. 11 (1H，m)，8. 16 (1H，dd，J = 4. 5，1. 5
Hz), 8· 19-8· 29 (1H，m)，8. 51 (1H，d，J = 5. 3 Hz)，8. 66 (1H，d，J = 2.7 Hz)，8.82 (1H，s)。 實施例109 ❹ΛΚ3, 4-二甲基異噚唑-5—基）一4_[4_(3, 4_二氟苯基）嘧啶 -2-基]哌畊-1-甲醢胺
F
◎ 以類似實施例88之方法，由（3, 4_二曱基異噚唑 基）胺基曱酸2,2,2-三氯乙酯與4_(3,4_二氟苯基〜哌 畊-1-基嘧啶二鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（162 mg， 68»。熔點：214-215°C (四氫吱喃-己烧）。 ’ 】H_NMR (DMSO-cW 5 : 1.77 (3H，s)，2. 13 (3H，s)，3. 50、 3. 63 C4H, m), 3. 80-3. 96 (4H, m), 7. 31 (1H, d, J = 5. 3
Hz), 7. 52-7.66 (1H，m)，8.01-8. 11 (1H，m)，8. 17-8. 3〇 (1H，m)，8. 50 (1H，d，J = 5.3 Hz)，9 26 (1H，s)。 實施例110 155 320655 200924778 4-[4-(3, 4-二氟苯基）喷唆-2_基]-塔哄-3-基旅π井-i_甲 醯胺
F
F 以類似實施例88之方法’由塔哄-3-基胺基甲酸 〇 2, 2, 2-三氯乙酯與4-(3,4-二氟苯基）-2-哌畊-1-基哺咬二 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（188 mg, 83%)。炫點： 218-219°C (四氫呋喃-己烷）。 !H-NMR (DMS0-c?6) (5 ： 3. 56-3. 73 (4H, m), 3. 80-3. 99 (4H, m), 7. 30 (1H, d, J = 5. 3 Hz), 7. 51-7. 66 (2fl, m), 7. 96-8.11 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 5. 3 Hz), 8.85 (1Ή, d J = 3.4 Hz): 9. 97 (1H, s)。 ·’ 實施例111 Ο 4-[4-（3,5-—氟本基）鳴咬-2-基]-#-«比咬-3-基11底11并_1_甲 醯胺
(1) 4-(3’5-二氟苯基）-2-呢口井_卜基較二鹽酸趨 以類似實施例93之方法，由4_(4—氯㈣^基）㈣ 320655 156 200924778 -1-甲酸第三丁酯與3,5-二氟苯基醐酸製得呈固體之標題 化合物；產率95%。 'H-NMR (DMSO-c/e) 5 ： 3. 14-3. 23 (4H, m), 4. 04-4. 10 (4H, m), 7.41-7.49 (2H, m), 7.88-7. 96 (2H, m), 8.55-8.59 (1H, m) 〇 (2) 4-[4-(3, 5-二氟苯基）嘧咬—2-基]吼唆-3-基^底卩井 -1-曱醯胺 以類似實施例88之方法，由吡啶-3-基胺基甲酸 ® 2, 2, 2-三氯乙酯與4-(3, 5-二氟苯基）-2-哌畊-1-基嘧啶二 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（146 mg, 64%)。熔點： 231-232°C (四氫呋喃-己烷）。 ^-NMR mSO-ώ) δ ： 3. 51-3. 70 (4Η, m), 3. 78-4. 00 (4H, m), 7.28 (1H, dd, J = 8. 3, 4.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.9Hz>; 7.38-7.48 (1H, m), 7.85-7. 96 (3H, m), 8.16 (1H, dd, J = 4. 9, 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 4. 9 Hz), q 8.66 (1H，d，J = 2.7 Hz)，8.82 (1H, s)。 實施例112 ΛΚ3, 4-二曱基異噚唑-5-基）-4-[4-(3, 5-二氟苯基）嘧咬 -2-基]哌啡-1-曱醯胺
157 320655 200924778 以類似實施例88之方法，由（3,4_二甲基異噚唑_5_ 基）胺基曱酸2, 2,2-二氯乙醋與4-(3,5-二氟苯基）-2-π底 哄-1-基嘧啶二鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（188 mg， 79%)。熔點：241-242°C (四氫吱喃_己烧）。 !H-NMR (DMSO-de) (5 ： 1.77 (3H, s), 2. 13 (3H, s), 3.46- 3.66C4H，m)，3.76-4. 00 (4H，m)，7.35C1H，d，J = 5. 3
Hz), 7.38-7.49 (1H, m), 7.83-7.96 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 5.3 Hz)，9. 25 (1H, s)。 ❹實施例113 4-[4-(3, 5-二氟苯基）嘧啶-2-基]-Λ/~嗒畊-3-基哌畊-1-甲 醯胺
以類似實施例88之方法，由嗒畊-3-基胺基甲酸 2, 2, 2_三氯乙酯與4-(3, 5-二氟苯基）-2-哌哄-1-基嘧咬二 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（89. 0 mg，39%)。溶點： 270-271°C (四氫呋喃-己烷）。 !H-NMR (DMSO-de) 5 ： 3. 53-3. 75 (4H, m), 3. 78-4. 00 (4H, m), 7.35 (1H, d, J = 5. 3 Hz), 7.38-7.49 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 9. 1, 4. 5 Hz), 7. 82-7. 95 (2H, m), 8. 02 (ih, dd, J = 9.1, 1.5 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5. 3 Hz), 8.85 320655 158 200924778 (1H，d，J = 3. 4 Hz), 9. 97 (1H，s)。 實施例114 4-[4-(2, 6-一乱本基）鳴咬-2-基]-jV~〇比唆-3一基旅卩井_1—甲 醯胺
(1) 4-[4-(2, 6-二氟苯基）嘧啶-2-基]哌哄_ι_甲酸第三丁 酯 氮氣氛圍，室溫下，於4-(4-氯嘧啶-2-基）哌啡_ι_甲 酸第三丁酯（6. 00 g，20. 1 mm〇l)、2, 6-二氟苯基醐酸（3. 80 .g，24.1 mmol)、氟化鉀（3·5 g，..6〇 3 咖〇1)之四氫呋喃一 水（10: 1)(66 ml)溶液中，添加參亞苄基丙酮二鈀（18〇g， © 2.01 mmol)與三-第三丁基麟（1〇㈣之己烧溶液）（8 4忌， 4· 02 irnnol)，此混合物於6〇t攪拌2小時。冷卻反應溶液 至室溫，予以濃縮。將水倒入於殘留物中，以乙酸乙酯萃 取。萃取液以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘留 物於石夕膠上利用管柱層析法純化（乙酸乙酯：己院=1 : 5)， 1 獲得呈固體之標題化合物（6 6〇 & 8以）。 H-NMR (CDCls) d ： 1.42 (9H, s), 3.32-3.42 (4H, m), 3.72-3.75 (4H, m), 6. 84-6. 85 (1H, m), 7.22-7.26 (2H, m)，7·54'7·62 OH, m), 8.51 (1H, d, J = 4.9 Hz) 〇 159 320655 200924778 .(2) 4-(2,6-二氟苯基）-2-哌畊-I—基嘧啶二鹽酸鹽 以類似實施例93之方法，由4_[4-(2, 6_二氟苯基）嘧 啶-2-基]哌畊-1-甲酸第三丁酯製得呈固體之標題化合 物；產率87%。 ^-NMR (DMSO-de) δ ： 3. 11-3.21 (4Η, m), 3. 98-4. 02 (4H, m), 6.93-6.96 (1H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 7.55-7.63 (1H，m), 8. 55-8.59 (1H, m)。 (3) 4-[4-(2, 6-二氟苯基）嘧啶-2-基]比啶-3-基哌口井 ❾-1-曱醯胺 以類似實施例88之方法，由吡啶-3-基胺基甲酸 2, 2, 2-三氣乙酯與4-(2, 6-二氟苯基）-2-哌畊-1-基嘧啶二 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（158 mg，69%)。熔點：185-186C C四氮α夫嚼-己烧）。 ^-NMR (DMSO-de) 5 ： 3.51-3.65 (4H? m), 3.73-3.90 (4H, m), 6.86 (1H, d, J = 4. 9 Hz), 7. 19-7. 33 (3H, m), Q 7.51-7.66 (1H, m), 7.84-7. 94 (1H, m), 8.16 (iH, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4. 9 Hz), 8.65 (1H d, J = 2. 3 Hz)，8. 80 (1H, s)。 實施例115 #-（3, 4-二甲基異曙唾-5-基)-444-(2, 6〜二氟苯基）c密咬 - 2-基]旅哄-1-甲酿胺 320655 160 200924778
以類似實施例88之方法，由（3, 4-二甲基異曙吐-5-基）胺基甲酸2, 2, 2-三氯乙酯與4-(2,6-二氟苯基）-2-哌 哄-1 -基嚷π定一鹽酸鹽製传呈固體之標題化合物（16 6 mg， ❹ 67%)。熔點：189-190°C (四氫呋喃-己烧）。 'H-NMR (DMSO-de) <5 ： 1. 76 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.43-3.64 (4H, m), 3.71-3.89 (4H, m), 6. 86 (1H, d, J = 4. 9 Hz), 7.18-7.32 (2H, m), 7.51-7.65 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 4· 9 Hz), 9. 23 (1H, s)。 實施例116 4-[4-(2, 6-二氟苯基>密《定-2-基]塔哄-3-基旅哄-i一曱 醯胺
❹ 以類似實施)列88之方法，由嗒畊-3-基胺基甲酸 2, 2, 2-三氯乙酯與4-(2, 6-二氟苯基）-2-哌畊-1-基嘧咬二 鹽酸鹽製得呈固體之標題化合物（105 mg, 46%)。溶點：228-229Ό (四氫呋喃-己烷）。 320655 161 200924778 !H-NMR (DMSO-Λ) 5 ： 3 ^ rq 、
54-3· 69 (4H，m), 3. 74_3 9〇 (4H in), 6.86 (1H, d, J , 4 g „ . _ 1Q ^ 4
Hz), 7.18-7. 32 (2H m) 7. 52-7. 66 (2H, m), 8. 〇l (1H d j _ 〇 1 u λ 5 ；， d, J s)。 “ u、〇 ， 9· 1 Hz)，8·53 (1H， 4(1H，d，J = 3.8HZ)，9.94(1H， 調配例1 10 mg 60 mg 35 mg 3 mg 2 mg (1) 實施例1化合物 (2) 乳糖 ❹
(3) 玉米澱粉 (4) 羥丙基曱基纖維素 (5) 硬脂酸鎂 使用0·03 mL l〇%wt|t丙基甲基纖維素水溶 基曱基纖維素計為3 mg)，传〗n 6〇 m§IL^ s工木叙粉之混合物粒化，於 予以過1$。使所得粒劑與2 mg硬脂酸魏合，予以屋鍵。 所得無包衣錠劑以嚴糖、二氧化鈦、滑石粉與阿拉伯樹膠 於水中之懸浮液進行糖衣被覆，經被覆之錠劑以蜂蠛打 光，獲得包衣鍵劑 實驗例1 FAAH抑制活性之測定 (1)酵素部分之製備
利用PCR進行FAAH基因之選殖。亦即，使用人類腦部 基因庫作為CDNA基因庫及使用5，-AAAAGAATTCGCCACCATGG TGCAGTACGAGCTGTG-3’ [序列編號：1]與 5，-TTTTGTCGACTC 162 320655 200924778 AGGATGACTGCTTTT-3’[序列編號：2]作為引子組，及使用 KOD DNA聚合酶（Toyobo Co.，Ltd.)作為DM聚合酶，進 行95°C 30秒與55°C 30秒一個循環及7rc 鐘奶個 循環之反應’獲得擴增片段。此擴增片段以限制内切酵素 EcoRI與Sail切割’回收’然後嵌入已以相同限制内切酵 素EcoRI與Sail切割之pMSRa載體中，因而獲得pMSRa_ 人類F A AH。利用本質上已知之方法，使用上述製得之質體 製備細胞株CH0-K1/人類FAAH，其中人類FAAH於該細胞株 CH0-K1中穩定表現。37°C下’於C〇2培養箱.中培養ch〇-ki/ 人類FAAH，使用Ham’s F-12培養基，其中分別添加最終 濃度為10%及800 #g/ml之牛胎血清（FBS)及G418 ,然後收 取細胞。以PBS洗蘇後，使細胞懸浮於緩衝液中（1 〇遽
Tris、1 mM EDTA與 10 mM MgCh，均為最終濃度），以 Poiytron 均質器破壞細胞。於900g離心後，回收上清液·’進一步於 10000g離心。使自其中獲得之粒狀物懸浮於M-PER中 0 (Catalog No. 78501 ; Pierce Biotechnology, Inc.)，得 到酵素部分。 (2)酵素反應 使用96孔盤（Costar Corp. )，37°C下，使不同濃度受 試化合物、酵素部分（最終濃度150 ng)與AMC受質花生四 烯醯胺（AMCAA : CAYMAN CHEMICAL製造：最終濃度3 uM) 於 50uL 反應缓衝液中[125 mM Tris-HCl (pH 9. 0)、1 EDTA、0.4 mM HEPES、0.2%甘油與 0.02% Triton X-l00， 均為最終濃度]反應90分鐘。反應後，利用ARVO SX 1420 163 320655 200924778 MULTILABEL COUNTER (WALLAC 製造），於 355 nm 激發且於 46〇 nm發光下進行孔盤之螢光計數。將含溶劑（代替受試 化合物）試樣之計數當作1〇〇%且將時間零之計數當作 計算化合物之抑制活性。 表1 於濃度1 #Μ時’ 3 FAAH ⑻達 物之實施例編號。 工疋化合 ❹ yi88i^ 越之FAAH抑 從表1結果可看出，本發明化合物具有優 制活性。 實驗例2 小鼠乙酸扭體（wri thing)試驗中之止痛效力 以受成化合物懸浮液（1 〇 mg/kg)經口投與小鼠。γ盘 60分鐘後，將〇. 6%乙酸水溶液以1〇心以之量經腹= ©内投與。投與後立即令小鼠居住於特殊籠子中，扣分鐘後， 7㈣反應。平均魏值與參肋崎味^測1異 [學生氏卜試驗（31：11(^111；，3 1：4631：)]及評估止痛效力。、 320655 164 200924778 表2 實施例編號 扭體計數（％) 5 42. 2 14 67.2 15 66.7 17 56. 9 19 51. 9 77 46. 8 79 38. 9 110 34. 7 Ο 從表2結果可看出，本發明化合物具有優越之止痛效 力。 實驗例3 對炎性疼痛之作用（福馬林試驗） •根據 Dudhgaonkar et al (Eur. J·. Pharmacol.，492, 117-122，2004)之方法進行福馬林試驗。於小鼠右後爪跛 ❹底部位進行福馬林之皮下注射（每個位點20#L)，評估投 與受試化合物5分鐘後與注射後10分鐘與30分鐘間受試 化合物對假逃避反應（pseudo-escape response)之效力。 實驗例4 對炎性疼痛之作甩（酵母誘發之痛覺過敏） 根據 Randall, L.D. and Selitto，J.J (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther·，111(4)，409-419，1957)之方法進 行Randall-Selitto法。於大鼠右後爪疏底部位進行酵母 之皮下注射’引發炎症’檢測受試化合物對壓力刺激之疼 165 320655 200924778 . 痛反應之作用。 實驗例5 對炎性疼痛之作用（佐劑關節炎疼痛法） 根據 Newbouid，B.B. (Br. J Pharmacol. Chemother·， 21，127-136，1963)之方法進行佐劑關節炎法。於大鼠左 後爪踱底部位進行完全弗蘭氏佐劑（Complete Freund’s adjuvant)注射，誘發多關節炎。經特定期間後，藉由給予 對侧後爪跗骨-脛骨關節彎曲刺激而引起之異常發聲被視 ® 為疼痛反應，據此檢測受試化合物之作用。 實驗例6 消炎效力（鹿角菜膠水腫急性炎症模式） 根據 Winter et. al (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111， 544-547，1962)之方法進行鹿角菜膠水腫試驗。於大鼠右 •後爪足墊部位進行鹿角菜膠溶液之皮下注射，引發水腫。 投與受試化合物後，經時測量右後爪足墊部位體積，據此 ❹檢測對水腫之效力。 實驗例7 對炎性疼痛之作用（TNFa引起之痛覺過敏） 根據 Randall, L.D. and Selitto，J.J. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.，111(4)，409-419，1957)之方法進 行Randall & Selitto改良法。於大鼠右後爪足墊部位進 行TNFa之皮下注射，引發炎症，檢測受試化合物對壓力 刺激之疼痛反應之作用。 對神經病變性疼痛之作用（SNi模式） 320655 166 200924778 , 根據 Decosterd I. and Woolf C. J. (Pain, 87，149-58, 2000)之方法建立選擇性神經損傷（spared nerve injury， SNI)模型。經特定期間後，檢測受試化合物對觸覺刺激之 疼痛反應之效力。 實驗例8 對神經病變性疼痛之作用（ZDF模式） 使用ZDF(Zucker Diabetic Rat)，檢測受試化合物對 觸覺刺激之疼痛反應之效力。 ®實驗例9 對炎性疼痛之作用（TNFa引起之痛覺過敏） 根據 Randall, L.D· and Selitto，J.J. (Arch. Int Pharmacodyn. Ther.，111(4)，409-419，1957)之方法進 行Randall & Selitto改良法。於大鼠右後爪足塾部位進 行TNFa之皮下注射，引發炎症，檢測受試化合物對壓力 刺激之疼痛反應之效力。 ❹ 在實驗例3至8中，本發明化合物顯示對疼痛之優越 止痛效力。此外，從實驗例9 ’可測試對炎性疼痛之效力。 工業利用性 根據本發明’可提供具有FAAH抑制作用及作為止痛劑 之新穎稠環化合物。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 益〇 320655 167

Claims (1)

  1. 200924778 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物，係下式（I)所示者
    式中R為可經一或多個取代基（Ci-6烷氧基、苯氧基、羧 基與四唑基除外）取代之芳族烴基或芳族雜環基； A!、A2、A3與A4各自獨立地為CH或N ; B環為可經一或多個鹵原子取代之苯基， 惟當下式所示之部份：
    則B環為經一或多個鹵原子取代之苯基； 或其鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R為可經選自鹵 素及可經鹵化之Ch烷基之一或多個取代基取代之芳族 烴基或芳族雜環基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R為可經一或多 168 320655 200924778 個Cm烷基取代之苯基或5至1()員芳族雜環基。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其中於式⑴中下式 所示之部份： . 工
    5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中B環為經一或多 個卣原子取代之苯基。 ❾6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R為可經一或多 個Cm烷基取代之苯基或5至1〇員芳族雜環基， 式（0中下式所示之部份：
    ArA3
    320655 169 200924778
    、或 且β環為經一或多個齒素取代之苯基。 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R為可經一或多 個甲基取代之異噚唑基、嗒畊基、吡啶基、戋苯基， 式（I)中下式所示之部份：
    且δ環為經一或多個氟原子取代之苯基。·
    利範圍第1項之化合物’其中R為可經 土取代之異噚唑基， 或多 (1)中下式所示之部份：
    320655 170 200924778 9. 且B環為經二或多 如申請專利範圍第 示之部份： 個氟原子取代之苯基。 1項之化合物，其中式（I)中下式所
    且β環為未經取代之苯基。 10.如f請專利範圍第1項之化合物，其中R為可經一或多 個Cl—6烷基取代之苯基或5至10員芳族雜環基， 式（I)中下式所示之部份：
    320655 171 200924778
    且Β環為未經取代之苯基。 其中R為可經-或多 °比啶基、或苯基， 11.如申請專利範圍第1項之化合物， 個甲基取代之異噚唑基、嗒畊基、 式（I)中下式所示之部份：
    〇
    且^環為未經取代之苯基。 ❹12.U請專利範圍第1項之化合物，其中R為娜基或吨 式（I)中下式所示之部份：
    320655 172 200924778 且B環為未經取代之苯基。 13. —種化合物，係4-[2-(2,3-二氟苯基）嘧啶_2_基]_N_ 3, 4-二甲基異曙峻-5-基）旅0井-1-曱醯胺或其鹽。 14. 一種化合物，係4-[6-(2,4-二氟苯基）吡哄_2_基卜n一 (3, 4-二甲基異噚唑-5-基）哌畊-1-甲醯胺或其鹽。 15· —種化合物，係4-[4-(2,4-二氟苯基）嘧啶__2_基]_N_ σ比0定-3-基娘D井-1-甲醯胺或其鹽。 16. —種化合物，係4_[4_(2,4_二氟苯基）嘧啶_2_基]一ν一 (3,4-二甲基異噚唑-5-基）哌哄_丨_甲醯胺或其鹽。 Π. -種化合物，係、4_[6_(2,4_二氟苯基）心定—卜基]一ν一 (3, 4-二甲基異噚唑一5_基）哌畊—丨_曱醯胺或其鹽。 18. -種化合物’係、4_(4_苯基錢_2_基）如㈣基派 畊-1-甲醯胺或其鹽。 土 19. -種化合物’係、4_(4_苯基嘧唆_2_基)如答哄— 哄-1-甲醯胺或其鹽。 土 〇 Hi㈣專利範圍第1項之化合物之前驅藥物。 °月專利範圍第20項之前驅藥物。 二二：=21項之藥劑’其為F_P制劑。 防她藥劑，一^ 其為炎性疼痛_ I—種難抑制方法，其特徵為投與輕動物有效量: 320655 173 200924778 ， 如申請專利範圍第1項之化合物、或其前驅藥物。 26. —種預防或治療焦慮、或抑鬱、或解除疼痛之方法，其 特徵為投與哺乳動物有效量之如申請專利範圍第1項 之化合物、或其前驅藥物。 27. —種預防或治療炎性疼痛或神經病變性疼痛之方法，其 特徵為投與哺乳動物有效量之如申請專利範圍第1項 之化合物、或其前驅藥物。 28. —種如申請專利範圍第1項之化合物或其前驅藥物之 ® 用途，係用於製造FAAH抑制劑。 29. —種如申請專利範圍第1項之化合物或其前驅藥物之 用途，係用於製造焦慮或抑鬱之預防或治療劑、或止痛 劑。 ' 30. —種如申請專利範圍第1項之化合物或其前驅藥物之 用途，係用於製造炎性疼痛或神經病變性疼痛之預防或 治療劑。 ❹ 174 320655 200924778
    <110> <120> <130〉 〈150〉 <151〉 <160> <210> <211> <212〉 <213〉 <220〉 <223> <400> 序列表 武田藥品工業股份有限公司 醯胺化合物 668505 JP 2007-264381 2007-10-10 2 1 36 DNA 人工序列 引子 aaaagaattc gccaccatgg tgcagtacga gctgtg 36 <210〉 2 <211〉 27 <212> DNA <213> 人工序列 <220〉 〈223〉 引子 〈400〉 2 ttttgtcgac tcaggatgac tgctttt 27 1 320655 200924778 ' 四、指定代表圖：本案無代表圖。 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： ❹ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    ❹ 2 320655
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US20080182851A1 (en) * 2006-11-20 2008-07-31 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Acetylene derivatives as stearoyl coa desaturase inhibitors
CN104016970A (zh) 2007-10-10 2014-09-03 诺华股份有限公司 螺环吡咯烷类与其对抗hcv和hiv感染的应用
US20100234389A1 (en) * 2007-10-10 2010-09-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
WO2010117014A1 (ja) * 2009-04-08 2010-10-14 武田薬品工業株式会社 トリアジン誘導体
TWI649313B (zh) 2009-06-29 2019-02-01 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
WO2011050210A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
US20120225097A1 (en) * 2009-11-12 2012-09-06 Hawryluk Natalie A Piperazinecarboxamide derivative useful as a modulator of fatty acid amide hydrolase (faah)
EP2518064A1 (en) * 2009-12-25 2012-10-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aryl urea derivative
US20130150346A1 (en) 2010-01-08 2013-06-13 Quest Ventures Ltd. Use of FAAH Inhibitors for Treating Parkinson's Disease and Restless Legs Syndrome
KR20120131161A (ko) * 2010-01-25 2012-12-04 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 특정 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 그의 제약 조성물 및 사용 방법
WO2011123719A2 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of faah inhibitors for treating abdominal, visceral and pelvic pain
JP2013147430A (ja) * 2010-04-28 2013-08-01 Astellas Pharma Inc 夜間頻尿の予防又は治療剤
TW201206440A (en) * 2010-04-28 2012-02-16 Astellas Pharma Inc Prophylactic or therapeutic agent for diseases associated with pains in urinary organs
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
FR2974729B1 (fr) * 2011-05-02 2013-04-19 Servier Lab Nouvelle association entre le 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide et un inhibiteur de l'acetylcholinesterase et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FI3406251T3 (fi) 2011-05-03 2024-02-21 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvaattikinaasin aktivaattoreita terapeuttista käyttöä varten
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
EA201490163A1 (ru) * 2011-07-28 2014-06-30 Схди Фаундейшн, Инк. Ингибиторы кинуренин-3-монооксигеназы, фармацевтические композиции и способы их применения
DK2800743T3 (en) 2012-01-06 2018-06-14 Agios Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC ACTIVE RELATIONS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
CA2888360A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
AU2014287121B2 (en) 2013-07-11 2018-11-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
ES2807582T3 (es) 2013-07-11 2021-02-23 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos N,6-bis(aril o heteroaril)-1,3,5-triazina-2,4-diamina como inhibidores de mutantes IDH2 para el tratamiento del cáncer
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CN106255498B (zh) 2014-03-14 2020-06-26 阿吉奥斯制药公司 治疗活性化合物的药物组合物
ES2959690T3 (es) 2015-06-11 2024-02-27 Agios Pharmaceuticals Inc Procedimientos de uso de activadores de piruvato cinasa
SG10202111435UA (en) 2015-10-15 2021-12-30 Les Laboratoires Servier Sas Combination therapy for treating malignancies
CA3002067C (en) 2015-10-15 2023-11-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating malignancies
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1128139C (zh) * 1995-01-11 2003-11-19 三进制药株式会社 新哌嗪衍生物及其制造方法
PL325341A1 (en) * 1996-06-29 1998-07-20 Samjin Pharmaceutical Co Derivatives od piperazine and method of obtaining them
KR20010034442A (ko) * 1998-01-27 2001-04-25 아벤티스 파마슈티칼즈 프로덕츠 인코포레이티드 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 인자 Ｘａ 억제제
US6462054B1 (en) * 2000-03-27 2002-10-08 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
MXPA03000458A (es) * 2000-07-20 2004-06-02 Neurogen Corp Ligandos receptores de capsaicina.
EP1419237A4 (en) * 2001-07-31 2005-12-21 Scripps Research Inst ANIMAL MODEL FOR NEURO BEHAVIOR IN CONNECTION WITH FATTY ACID AMIDES
US20040063726A1 (en) * 2002-02-08 2004-04-01 Artman Linda D Methods and compounds for treating neurologic or neuropsychiatric disorders and identifying compounds to treat the same
JPWO2004002531A1 (ja) * 2002-06-26 2005-10-27 小野薬品工業株式会社 血管の収縮または拡張による疾患治療剤
US7582651B2 (en) 2002-07-11 2009-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolopyridine derivative and use thereof
AU2003290780B2 (en) * 2002-11-14 2009-05-07 The Scripps Research Institute Crystalline form of fatty acid amine hydrolase (FAAH)
GB0325956D0 (en) * 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
TW200633990A (en) * 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
EP1923388A4 (en) 2005-08-12 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical BRAIN / NERVE CELL PROTECTION AND THERAPEUTIC FOR SLEEP DISORDERS
US20090030012A1 (en) * 2006-02-23 2009-01-29 Adams Alan D Pyridine, Pyrimidine and Pyrazine Derivatives as Cxcr3 Receptor Modulators
US20100234389A1 (en) * 2007-10-10 2010-09-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compound

Also Published As

Publication number Publication date
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WO2009048101A1 (ja) 2009-04-16

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