CN106103424A - 2‑(2,4‑二氟苯基)‑1,1‑二氟‑1‑(5‑经取代的吡啶‑2‑基)‑3‑(1h‑四唑‑1‑基)丙烷‑2‑醇和其制备方法 - Google Patents

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丹尼尔·克努普
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Abstract

本文提供2‑(2,4‑二氟苯基)‑1,1‑二氟‑1‑(5‑经取代的吡啶‑2‑基)‑3‑(1H‑四唑‑1‑基)丙烷‑2‑醇和其制备方法。

Description

2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-经取代的吡啶-2-基)-3- (1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇和其制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年3月19日提交的美国临时专利申请第61/955661号的权益，其明确地通过引用并入本文。
技术领域
本文提供2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-经取代的吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇和其制备方法。
背景技术
美国专利申请13/527387、13/527426和13/528283特别地描述了一些金属酶抑制剂化合物和它们作为杀菌剂的用途。其每个申请的公开内容通过引用明确地并入本文。这些专利的每一个描述了生成抑制金属酶的杀菌剂的各种途径。例如通过使用提供改善的时间和成本效率的试剂和/或化学中间体以提供用于制备抑制金属酶的杀菌剂和相关化合物的更加直接和有效的方法可以是有利的。
发明内容
本文提供2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-经取代的吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇和其制备方法。在一个实施方案中，本文提供用于制备式IV的化合物的方法：
其中R2选自-CO2Et、-C(O)Me、-C(O)Ph或-SO2(4-MePh)，
该方法包括使III与R2-CN接触。
在另一个实施方案中，III可以通过使II与叠氮化钠和溶剂接触来制备。
在另一个实施方案中，II可以通过使I与三甲基碘化亚砜和碱接触来制备。
在另一个实施方案中，VI可以通过使式IV、其中R2是-CO2Et的化合物与氢氧化钠接触并使IV与氢氧化钠的混合物与盐酸接触来制备。
在另一个实施方案中，VI可以通过使式IV、其中R2是-C(O)Me和-C(O)Ph之一的化合物与碱和溶剂接触来制备。
在另一个实施方案中，VI可以通过使式IV、其中R2是-SO2(4-MePh)的化合物与Zn和酸接触来制备。
术语“氰基”指-C≡N取代基。
术语“羟基”指-OH取代基。
术语“氨基”指-NH2取代基。
术语“烷基氨基”指–N(H)-R取代基。
术语“二烷基氨基”指–NR2取代基。
术语“卤素”或“卤代”指一种或更多种卤素原子，定义为F、Cl、Br和I。
术语“硝基”指-NO2取代基。
术语“路易斯酸”指为电子对受体的任何物质。
术语“有机金属”指含有金属的有机化合物，尤其是其中的金属原子与碳原子直接键合的化合物。
在本公开全文中，式V、IV、III和II的化合物被解读为还包括旋光异构体和盐。特别地，当式V、IV、III和II的化合物含有带支链的烷基基团时，应理解这样的化合物包括其旋光异构体和外消旋体。示例性的盐可以包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。另外，式V、IV、III和II的化合物可以包括互变异构的形式。
本文中公开的一些化合物可以以一种或更多种异构体存在。本领域技术人员会理解一种异构体可以比其他异构体更加有活性。为了清楚，本公开中公开的结构仅以一种几何形式绘制，但其旨在代表分子的所有几何形式和互变异构形式。
上述实施方案仅旨在是示例性的，本领域技术人员仅仅使用常规实验就会知道或能够确定具体的化合物、材料和步骤的大量等同方案。认为所有这些等同方案是在本发明的范围内的并被所附权利要求包含。
具体实施方式
如实施例1-7中所示，本文提供的2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-1-(5-经取代的吡啶-2-基)-3-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-醇可以由4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈制备。
实施例1：4-((6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈的制备
在N2气氛下，向磁力搅拌的三甲基碘化亚砜(2.67g，12.11毫摩尔)在无水THF/DMSO(1:1，各自39mL)中的溶液添加氢化钠(0.485g，12.11毫摩尔)。将反应混合物在室温(rt)下搅拌1小时，然后冷却至0℃。缓慢地添加在THF(39mL)中的4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-氧代乙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(4.00g，9.32毫摩尔)以使温度保持在5℃以下(内部温度探针)。将反应在0℃保持30分钟(TLC表明完全转化成产物)，添加饱和的碳酸氢钠以终止反应。添加盐水，用Et2O萃取混合物。合并的有机相用己烷稀释并用盐水(2×)和水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到如琥珀色油状物的标题化合物(3.980g，96％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝2.7Hz,1H),7.73-7.62(m,2H),7.52(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.48-7.35(m,2H),7.13-7.02(m,2H),6.92-6.80(m,1H),6.75(ddd,J＝10.0,8.9,2.5Hz,1H),3.46(d,J＝5.1Hz,1H),3.03-2.96(m,1H)；ESIMS m/z 401([M+H]+)。
实施例2：4-((6-(3-叠氮基-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈的制备
方法A：将4-((6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(3.5g，8.74毫摩尔)和叠氮化钠(1.705g，26.2毫摩尔)在DMF(43.7mL)中的溶液在50℃加热17小时。将反应所得物倒入NaHCO3的饱和水溶液中，混合物用Et2O(3×)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩以得到如棕色油状物的标题化合物(3.353g，69％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(m,1H),7.67(m,3H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.09(m,2H),6.82(m,2H),6.20(s,1H),4.11(m,1H),3.94(dd,J＝12.9,2.3Hz,1H)；ESIMS m/z 444([M+H]+)。
方法B：将4-((6-((2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷-2-基)二氟甲基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(0.480g，1.199毫摩尔)、叠氮化钠(0.234g，3.60毫摩尔)和氯化铵(0.192g，3.60毫摩尔)在MeOH(6.00mL)中的溶液在50℃加热17小时。将反应所得物倒入NaHCO3的饱和水溶液中，混合物用Et2O(3×)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩以得到如黄色油状物的标题化合物(410mg，62％)。
实施例3：1-(3-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-羟丙基)-1H-四唑-5-羧酸乙酯的制备
将4-((6-(3-叠氮基-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(0.500g，0.902毫摩尔)和氰基甲酸乙酯(0.134mL，1.353毫摩尔)的混合物在螺帽小瓶中在120℃下均匀加热16小时。LCMS表明完全转化成期望的产物。粗制品的1H NMR分析表明80％转化成产物。将反应混合物用DCM稀释并通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化以得到如黄色油状物的标题化合物(266mg，54％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝2.7Hz,1H),7.71(m,3H),7.44(m,2H),7.15(m,2H),6.80(m,3H),5.69(d,J＝14.2Hz,1H),5.57(d,J＝14.4Hz,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；IR(薄膜)2228,1740cm-1；ESIMS m/z 444([M+H]+)。
实施例4：4-((6-(3-(5-乙酰基-1H-四唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈的制备
将4-((6-(3-叠氮基-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(0.500g，0.902毫摩尔)和乙酰氰(0.096mL，1.353毫摩尔)的混合物在螺帽小瓶中在120℃下均匀加热16小时。粗制品的1H NMR表明44％转化成产物。将反应混合物用DCM稀释并色谱分离(硅胶，0-100％EtOAc/己烷)以得到如黄色油状物的标题化合物(104mg，23％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝2.7Hz,1H),7.70(m,3H),7.48(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.36(td,J＝8.9,6.5Hz,1H),7.14(m,2H),6.84(m,1H),6.73(m,1H),6.54(s,1H),5.63(d,J＝14.0Hz,1H),5.56(d,J＝14.9Hz,1H),2.81(s,3H)；IR(薄膜)2229,1714cm-1；ESIMS m/z513([M+H]+)。
实施例5：4-((6-(3-(5-苯甲酰基-1H-四唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈的制备
将4-((6-(3-叠氮基-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(0.200g，0.361毫摩尔)和苯甲酰氰(0.064mL，0.541毫摩尔)的混合物在螺帽小瓶中在120℃下均匀加热16小时。粗制品的1H NMR表明47％转化成产物。将反应混合物用DCM稀释并通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化以得到如黄色油状物的标题化合物(73mg，32％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝2.7Hz,1H),8.20(dt,J＝8.5,1.5Hz,2H),7.72(m,3H),7.66(app d,J＝8.6Hz,1H),7.56(m,2H),7.46(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.31(td,J＝8.9,6.5Hz,1H),7.13(m,2H),6.81(ddd,J＝12.0,8.5,2.6Hz,1H),6.71(m,2H),5.71(d,J＝14.2Hz,1H),5.60(dd,J＝14.3,1.0Hz,1H)；IR(薄膜)2229,1670cm-1；ESIMS m/z 575([M+H]+)。
实施例6：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-甲苯磺酰基-1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈的制备
将4-((6-(3-叠氮基-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(1.700g，3.07毫摩尔)和4-甲苯磺酰氰(0.834g,4.60毫摩尔)的混合物在小瓶中在100℃下均匀加热16小时。将反应冷却至室温，用DCM稀释并通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化以得到如淡黄色泡沫的标题化合物(1.109g，57％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝2.7Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(m,2H),7.51(m,2H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(m,2H),6.83(m,2H),6.67(s,1H),5.70(d,J＝13.7Hz,1H),5.58(d,J＝14.2Hz,1H),2.48(s,3H)；IR(薄膜)3107,2229,1158cm-1；ESIMS m/z 626([M+H]+)。
实施例7：4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈的制备
方法A：通过乙酯的皂化/脱羧以及萃取。向在室温下的1-(3-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-羟丙基)-1H-四唑-5-羧酸乙酯(0.097g，0.179毫摩尔)在EtOH(0.203mL)和水(2.032mL)中的溶液添加2N氢氧化钠(0.447mL，0.894毫摩尔)。将反应在室温下搅拌30分钟。然后用1N的HCl使反应酸化，导致灰白色沉淀物形成。用EtOAc萃取混合物，将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩以得到如淡黄色油状物的标题化合物(83mg，99％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.26(d,J＝2.7Hz,1H),7.71(m,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.43(m,2H),7.19(s,1H),7.12(m,2H),6.76(m,2H),5.44(d,J＝14.4Hz,1H),5.23(dd,J＝14.4,1.5Hz,1H)；ESIMS m/z 469([M-H]-)。
方法B：通过乙酯的皂化/脱羧以及过滤。向在室温下的1-(3-(5-(4-氰基苯氧基)吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-羟丙基)-1H-四唑-5-羧酸乙酯(0.142g，0.262毫摩尔)在EtOH(0.238mL)和水(2.380mL)中的溶液添加2N氢氧化钠(0.654mL，1.309毫摩尔)。将反应在室温下搅拌30分钟。用1N的HCl使反应酸化，导致灰白色沉淀物形成，通过过滤分离该沉淀物，用水洗涤。将固体在真空下干燥2小时以得到如白色结晶固体的标题化合物(106mg，86％)。
方法C：通过利用哌啶的脱酰作用。向在室温下的4-((6-(3-(5-乙酰基-1H-四唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(0.045g，0.088毫摩尔)在EtOH(0.220mL)中的溶液添加哌啶(8.69μl，0.088毫摩尔)。将反应在室温下搅拌过夜。18小时后产物已经开始形成，但是一些起始物料仍然存在。将反应在40℃加热24小时。LCMS表明起始物料的完全消耗。添加1N的HCl，混合物用DCM萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩以得到如淡黄色油状物的标题化合物(37mg，67％)。
方法D：通过利用氢氧化钠的脱酰作用。向在室温下的4-((6-(3-(5-乙酰基-1H-四唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(0.045g，0.088毫摩尔)在EtOH(0.439mL)中的溶液添加10％的氢氧化钠水溶液(0.070mL，0.176毫摩尔)。将反应在室温下搅拌1小时，在这之后，TLC分析表明起始物料的完全消耗。添加1N的HCl，形成灰白色沉淀物。用DCM萃取混合物，将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩以得到如淡黄色油状物的标题化合物(33mg，76％)。
方法E：通过利用氢氧化钠的脱苯甲酰作用。向在室温下的4-((6-(3-(5-苯甲酰基-1H-四唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(0.058g，0.091毫摩尔)在EtOH(0.454mL)中的溶液添加10％的氢氧化钠(0.073mL，0.182毫摩尔)。将反应在室温下搅拌30分钟，在这之后，TLC分析表明起始物料的完全消耗。添加1N的HCl，形成灰白色沉淀物。用DCM萃取混合物，将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩以得到如淡黄色油状物的标题化合物(39mg，91％)。
方法F：通过脱砜。向4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(5-甲苯磺酰基-1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)氧)苯甲腈(0.100g，0.160毫摩尔)在乙酸(3.20mL)中的溶液添加锌粉(0.105g，1.601毫摩尔)。将反应在60℃下加热5小时，在这之后，LCMS表明53％的反应物转化成产物。添加额外的Zn，将反应在90℃加热3小时。使反应通过硅藻土塞过滤，用乙酸洗涤。将混合物浓缩至1mL，添加水。用NaHCO3饱和水溶液精确地中和混合物，用DCM萃取混合物。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/己烷)纯化残留物以得到如无色油状物的标题化合物(33mg，44％)。
生物学实施例
实施例A：杀菌活性的评价：小麦的叶枯病(禾生球菌(Mycosphaerellagraminicola):无性型：小麦壳针孢(Septoria tritici)；拜耳代码SEPTTR)：
将以下表1中示出的技术等级的材料溶解在丙酮中，然后将其与含有110ppmTriton X-100的九倍体积的水混合。使用自动喷室流出将杀菌剂溶液施用到小麦幼苗上。使所有经喷洒的植物在进一步处理前空气干燥。使用前述方法评价所有杀菌剂对所有目标疾病的活性。
小麦植物(变种Yuma)是由种子在温室中在50％矿物土壤/50％无土Metro混合物中生长直至第一片叶完全出现，每盆7-10株幼苗。在杀菌剂处理之前或之后用小麦壳针孢的孢子水悬液接种这些植物。在接种后，将植物保存在100％的相对湿度下(在20℃下，在暗的露水室(dew chamber)一天，然后在亮的露水室二至三天)以使得孢子萌发并感染叶。然后将植物转移到设置在20℃的温室以使疾病发展。当疾病症状在未经处理的植物的第一片叶上完全表达时，将感染水平以0至100％疾病严重度的等级来进行评估。使用经处理的植物相对于未经处理的植物的疾病严重度的比例来计算疾病控制百分比。结果示于以下表1中。
实施例B：杀菌活性的评价：小麦褐锈病(小麦叶锈菌(Puccinia triticina)；同义词：Puccinia recondita f.sp.tritici；拜耳代码PUCCRT)：
小麦植物(变种Yuma)是由种子在温室中在50％矿物土壤/50％无土Metro混合物中生长直至第一片叶完全出现，每盆7-10株幼苗。在杀菌剂处理之前或之后用小麦叶锈菌的孢子水悬液接种这些植物。在接种后，将植物在100％的相对湿度下在22℃在暗的露水室中保存过夜以使得孢子萌发并感染叶。然后将植物转移到设置在24℃的温室以使疾病发展。按照实施例A中描述的步骤进行杀菌剂配制、施用和疾病评估。结果示于以下表1中。
在表1的每一种情况下，壳针孢属和柄锈菌属的等级量表如下：
表1：式(IV)的化合物的生物学数据
*SEPTTR-小麦叶枯病(小麦壳针孢)
*PUCCRT-小麦叶锈病(小麦叶锈菌)
*1DP–1天保护剂
*3DC–3天治疗法
*1DC–1天治疗法

Claims (16)

1.一种制备式IV的化合物的方法，其包括以下步骤：
使式III的化合物与R2-CN接触，
其中R2选自-CO2Et、-C(O)Me、-C(O)Ph和-SO2(4-MePh)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述使式III的化合物与R2-CN接触的步骤在90℃至130℃进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其还包括使式II的化合物与叠氮化钠和溶剂接触的步骤。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂选自二甲基甲酰胺和甲醇。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述使式II的化合物与叠氮化钠和溶剂接触的步骤在40℃至60℃进行。
6.根据权利要求3所述的方法，其还包括使式I的化合物与三甲基碘化亚砜和碱接触的步骤。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱是氢化钠。
8.根据权利要求1所述的方法，其中R2是-CO2Et，所述方法还包括以下步骤：
使式IV的化合物与氢氧化钠接触，形成混合物；
使所述混合物与盐酸接触。
9.根据权利要求1所述的方法，其中R2是-C(O)Me和-C(O)Ph之一，所述方法还包括以下步骤：
使式IV的化合物与碱和溶剂接触。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶剂为乙醇。
11.根据权利要求9所述的方法，其中碱是氢氧化钠和哌啶之一。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述使式IV的化合物与碱和溶剂接触的步骤在60℃至90℃进行。
13.根据权利要求1所述的方法，其中R2是-SO2(4-MePh)，所述方法还包括以下步骤：
使式IV的化合物与Zn和酸接触。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述酸是乙酸。
15.一种式V的化合物，
其中
R1是-N3或
R2是-CO2Et、-C(O)Me、-C(O)Ph或-SO2(4-MePh)。
16.一种使用权利要求1所述的式IV的化合物用于保护植物免受植物病原微生物的攻击或用于治疗受到植物病原微生物感染的植物的方法，其包括将式IV的化合物、或包含所述化合物的组合物施用至土壤、植物、植物的一部分、与植物相邻的区域、叶、根和种子中的一者。
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