KR20190119579A - 아르기나제 활성을 억제시키기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
아르기나제 활성을 억제시키기 위한 조성물 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 아르기나제에 대한 활성 억제 활성을 나타내는 신규한 종류의 화합물, 및 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 개시내용의 아르기나제 억제제에 의해 암을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.
Description
암은 체내에서 세포의 제어되지 않은 성장에 의해 필수 장기가 침윤되고, 종종 사망에 이르게 되는 것을 특징으로 한다. 초기에, 암의 약리학적 치료는 정상 세포를 포함하여 급속하게 분열하는 모든 세포를 표적화하는 비특이적 세포독성제(non-specific cytotoxic agent)를 사용하였다. 이러한 비특이적 세포독성제는 항종양 효과를 나타내지만, 이의 용도는 종종 심각한 독성에 의해 제한된다. 암세포가 번성하도록 할 수 있는 단백질 및 경로의 이해가 증가함에 따라, 암세포에서 활성화되는 특정 단백질을 차단하는 더 신규한 표적화된 제제(targeted agent)가 개발되었다.
암 치료에서 나타나는 문제점을 해결하는 치료제의 개발을 위해 대두되고 있는 분야는 종양 면역학으로도 지칭되는 면역-항암제이다. 특정 종양 유형은 체내의 면역계에 의한 파괴를 회피할 수 있는 메커니즘을 발달시켰다. 종양 면역학은 종양을 공격하고 사멸시키기 위해 체내의 자체 면역계의 활성화에 중점을 둔 치료 영역이다. 종양 면역학에는 자연 발생 아미노산 아르기닌이 관련되며, 이는 체내의 암과 싸우는 세포독성 T-세포의 활성화, 성장 및 생존에 중요하기 때문이다. 그러나 다중 히스토 형태(multiple histotype)의 암 환자에서 축적되는 것으로, 호중구 및 골수 유래 억제 세포 (MDSC)에 의해 생성되고 분비되는 효소인 아르기나제에 의해 종양의 미세환경에서 아르기닌의 수준이 고갈된다. 실제로, 신세포암종, 유방암, 만성 골수성 백혈병, 식도암, 전립선암, 비소세포 폐암, 교모세포종 및 급성 골수성 백혈병 환자의 혈장에서 상승된 수준의 아르기나제 효소가 관찰되었다. 따라서, 종양 미세환경에서 아르기닌 수준을 회복시켜, 세포독성 T-세포의 종양 사멸 활성을 촉진시키는 아르기나제의 억제제를 개발할 필요가 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 아르기나제의 억제에 유용한 일련의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 화합물은 화학식 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 구조를 갖는다:
여기서, Rb, X, R1, R2, R3 및 R4는 하기의 본 개시내용의 절의 상세한 논의에 제시된 바와 같이 정의된다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물의 
구조는 알파-아미노산 잔기를 나타내고, X = O이고, 말단 아민은 R3으로 선택적으로 치환된다. 이러한 실시형태에서, R1 기는 알파-아미노산 측쇄이다. 적합한 아미노산 측쇄는 자연 발생 및 비자연 발생 아미노산의 측쇄를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, R1은 Arg, His, Lys, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn, Gln, Cys, Sec, Gly, Ala, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Tyr, 또는 Trp, 특히 Gly, Ser, 또는 Ala의 아미노산 측쇄이다. 특정 실시형태에서, R1은 Gly, Ala, 또는 Ser의 아미노산 측쇄이다. 이러한 실시형태에서, R1은 R- 또는 S-입체배치(configuration)로 존재할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 본 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 암을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 본 개시내용의 아르기나제 억제제 및 하나 이상의 추가의 화학요법제를 이를 필요로 하는 대상체에 공동 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 본 개시내용의 아르기나제 억제제 및 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (dioxygenase) (IDO)의 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에 공동 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. IDO 억제제는 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 본 명세서에 개시된 화학식 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물일 수 있다. 특정 실시형태에서, IDO 억제제는 에파카도스타트 (epacadostat)이다.
도 1은 50% 열 타원체 확률 수준의 X선 회절에 의해 수득된 화합물 10e의 구조를 도시한다. 대부분의 수소 원자는 명확하게 하기 위해 생략되었다.
도 2는 화합물 10 (도면에서 화합물 A로 지칭됨)에서 화합물 10e (도면에서 화합물 B로 지칭됨)로 및 다시 화합물 10 (도면에서 화합물 C로 지칭됨)으로의 전환을 보여주는 NMR 스펙트럼 (D2O 중)을 도시한다.
도 3은 시간 경과에 따른 종양 용적을 도시하는 그래프이다. 단일 제제로서 투여된 아르기나제 억제제 화합물 10은 루이스 폐암종 세포가 이식된 C57BL/6 마우스에서 대조군에 비해 종양 성장을 지연시킨다.
도 4는 시간 경과에 따른 종양 용적을 도시하는 그래프이다. Madison109 쥐과동물 폐암종 세포를 BALB/c 마우스에 이식하고, 마우스에 비히클(vehicle) 또는 아르기나제 억제제 화합물 10 BID를 경구 투여하였다 (그룹당 N=10).
도 5는 시간 경과에 따른 종양 용적을 도시하는 그래프이다. B16F10 쥐과동물 흑색종 세포를 C57BL/6 마우스에 이식하고, 마우스에 비히클 또는 아르기나제 억제제 화합물 10 BID를 경구 투여하였다 (그룹당 N=10).
도 6a 및 도 6b는 암컷 BALB/c 마우스에 오쏘국소 (orthotopically) 이식되고, 비히클; 화합물 10 (100 mg/kg PO BID); 항-CTLA-4 (5 mg/kg IP, 2, 5, 8일째) + 항-PD-1 (5 mg/kg IP, 3, 6, 및 9일째); 또는 항-CTLA-4 및 항-PD-1과 화합물 10의 조합으로 처리된 4T1 유방암종 세포의 성장을 도시한다 (그룹당 N=10; *P < 0.05; ***P < 0.001, ****P < 0.0001 vs 비히클).
도 7은 화합물 10e의 수착 등온선(sorption isotherm)의 그래프이다.
도 2는 화합물 10 (도면에서 화합물 A로 지칭됨)에서 화합물 10e (도면에서 화합물 B로 지칭됨)로 및 다시 화합물 10 (도면에서 화합물 C로 지칭됨)으로의 전환을 보여주는 NMR 스펙트럼 (D2O 중)을 도시한다.
도 3은 시간 경과에 따른 종양 용적을 도시하는 그래프이다. 단일 제제로서 투여된 아르기나제 억제제 화합물 10은 루이스 폐암종 세포가 이식된 C57BL/6 마우스에서 대조군에 비해 종양 성장을 지연시킨다.
도 4는 시간 경과에 따른 종양 용적을 도시하는 그래프이다. Madison109 쥐과동물 폐암종 세포를 BALB/c 마우스에 이식하고, 마우스에 비히클(vehicle) 또는 아르기나제 억제제 화합물 10 BID를 경구 투여하였다 (그룹당 N=10).
도 5는 시간 경과에 따른 종양 용적을 도시하는 그래프이다. B16F10 쥐과동물 흑색종 세포를 C57BL/6 마우스에 이식하고, 마우스에 비히클 또는 아르기나제 억제제 화합물 10 BID를 경구 투여하였다 (그룹당 N=10).
도 6a 및 도 6b는 암컷 BALB/c 마우스에 오쏘국소 (orthotopically) 이식되고, 비히클; 화합물 10 (100 mg/kg PO BID); 항-CTLA-4 (5 mg/kg IP, 2, 5, 8일째) + 항-PD-1 (5 mg/kg IP, 3, 6, 및 9일째); 또는 항-CTLA-4 및 항-PD-1과 화합물 10의 조합으로 처리된 4T1 유방암종 세포의 성장을 도시한다 (그룹당 N=10; *P < 0.05; ***P < 0.001, ****P < 0.0001 vs 비히클).
도 7은 화합물 10e의 수착 등온선(sorption isotherm)의 그래프이다.
본 개시내용은 아르기나제의 억제에 유용한 화합물 및 조성물뿐만 아니라, 그의 다양한 치료적 적용에 관한 것이다. 본 발명자들의 이전 연구는 일반적으로 하기 화학식 A로 나타내어지는 화합물과 같이, (i) 아미노산 및 (ii) 보론산형 모이어티(boronic acid-type moiety)를 갖는 소분자의 부류에 중점을 두었다. 화학식 A의 화합물은 아르기나제의 억제에 유용한 것으로 판정되었다.
놀랍게도, 본 발명자들은 화학식 A의 화합물의 유리 염기가 무수 알콜로 처리될 때, 화학식 (I)의 사이클릭 알콕실화 화합물이 단리될 수 있다는 것을 발견하였다. 많은 전구 약물과는 달리, 이러한 화학식 (I)의 사이클릭 알콕실화 화합물은 기본적인 아르기나제 억제제 화합물을 나타내는 효소적 과정이 필요하지 않으며; 오히려, 화학식 (I)의 화합물을 물 또는 수성 환경에 노출시키면 (예를 들어, 경구 투여시), "기본적인" 아르기나제 억제제, 예를 들어, 화학식 (A)의 화합물이 생성될 것이다. 통상적으로, 이러한 화학식 (I)의 사이클릭 알콕실화 화합물은 그의 비사이클릭 대응물(uncyclized counterpart)과 비교하여 개선된 가공 및 취급성, 더 높은 순도, 및 더 우수한 안정성을 나타낸다.
본 개시내용의 화합물
따라서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
여기서, Rb, X, R1, R2, R3 및 R4의 정의는 하기에 정의된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I')의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
여기서:
Rb는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, -C(O)O(알킬), 및 -C(O)O(아릴)로부터 선택되고;
X는 O 또는 S이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 알킬, -CH2OH, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 그 사이에 존재하는 원자와 함께 3- 내지 7-원 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 알킬이거나;
R1 및 R3은 그 사이에 존재하는 원자와 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성하고;
R4는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R2는 H이다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, Rb는 H 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, Rb는 H이다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 O이다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1이 H인 경우, 그러면 R3은 벤질이 아니다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 H이다. 이러한 일부 실시형태에서, R2는 H이다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1이 벤질인 경우, 그러면 R3은 메틸이 아니다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 아르알킬, 헤테로아르알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 벤질이다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 -CF3에 의해 치환된 벤질이 아니다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 헤테로아르알킬이다. 특정 실시형태에서, R1은 -CH2-(1H-이미다졸-4-일)이다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 (C1-C4)알킬이다. 이러한 일부 실시형태에서, R2는 H이다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 메틸이다. 이러한 일부 실시형태에서, R2는 H이다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 -CH2OH이다. 이러한 일부 실시형태에서, R2는 H이다.
특정 실시형태에서, R1 및 R2는 둘 모두 수소이다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1 및 R2는 그 사이에 존재하는 원자와 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성한다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R3은 H이다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1 및 R3은 그 사이에 존재하는 원자와 함께 5-원 고리를 형성한다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1 및 R3은 그 사이에 존재하는 원자와 함께 5-원 고리를 형성하지 않는다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1 및 R3은 그 사이에 존재하는 원자와 함께 6- 또는 7-원 고리를 형성한다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1 및 R3은 그 사이에 존재하는 원자와 함께 테트라하이드로이소퀴놀리닐 고리, 예를 들어, 
를 형성하지 않는다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R4는 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시형태에서, 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 이소부틸로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R4는 에틸이다. 다른 특정 실시형태에서, R4는 이소프로필이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I'')의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
여기서:
Rb는 H이거나, 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, -C(O)O(알킬), 및 -C(O)O(아릴)로부터 선택되고;
X는 O 또는 S이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로부터 선택되거나;
R1 및 R2는 그 사이에 존재하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원 고리를 형성하고;
R3은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나;
R1 및 R3은 그 사이에 존재하는 원자와 함께 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성하고;
R4는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I''')의 구조를 갖는 화합물:
또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다;
여기서:
Rb는 H이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, -C(O)O(알킬), 및 -C(O)O(아릴)로부터 선택되는 기이고 (상기 기는 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, -S-(알킬), -SeH, -Se-(알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 카복실산, 에스테르, 구아니디노, 및 아미도로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
X는 O 또는 S이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로부터 선택되는 기로부터 선택되거나 (상기 기는 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, -S-(알킬), -SeH, -Se-(알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 카복실산, 에스테르, 구아니디노, 및 아미도로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
R1 및 R2는 그 사이에 존재하는 원자와 함께 3- 내지 7-원 고리를 형성하고 (여기서, 3- 내지 7-원 고리는 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, -S-(알킬), -SeH, -Se-(알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 카복실산, 에스테르, 구아니디노, 및 아미도로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
R3은 H 또는, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, -S-(알킬), -SeH, -Se-(알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 카복실산, 에스테르, 구아니디노, 및 아미도로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬이거나;
R1 및 R3은 그 사이에 존재하는 원자와 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성하고 (여기서, 5- 내지 7-원 고리는 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, -S-(알킬), -SeH, -Se-(알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 카복실산, 에스테르, 구아니디노, 및 아미도로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
R4는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R2는 H이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, Rb는 H 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, Rb는 H이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, X는 O이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1이 H인 경우, 그 후 R3은 벤질이 아니다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 H이다. 이러한 일부 실시형태에서, R2는 H이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1이 벤질인 경우, 그러면 R3은 메틸이 아니다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 아르알킬, 헤테로아르알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 벤질이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 -CF3에 의해 치환된 벤질이 아니다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 헤테로아르알킬이다. 특정 실시형태에서, R1은 -CH2-(1H-이미다졸-4-일)이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 독립적으로 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 및 -S-(알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 (C1-C4)알킬이다. 이러한 일부 실시형태에서, R2는 H이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 메틸이다. 이러한 일부 실시형태에서, R2는 H이다.
화학식 I'의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 -CH2OH이다. 이러한 일부 실시형태에서, R2는 H이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 이러한 일부 실시형태에서, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, 및 -S-(알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 -CH2OH이다. 이러한 일부 실시형태에서, R2는 H이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 Arg, His, Lys, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn, Gln, Cys, Sec, Gly, Ala, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Tyr, 또는 Trp의 아미노산 측쇄이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1 및 R2는 그 사이에 존재하는 원자와 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성한다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R3은 H이다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1 및 R3은 그 사이에 존재하는 원자와 함께 5-원 고리를 형성한다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1 및 R3은 그 사이에 존재하는 원자와 함께 5-원 고리를 형성하지 않는다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1 및 R3은 그 사이에 존재하는 원자와 함께 6- 또는 7-원 고리를 형성한다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R1 및 R3은 그 사이에 존재하는 원자와 함께 테트라하이드로이소퀴놀리닐 고리, 예를 들어, 
를 형성하지 않는다.
화학식 I'''의 화합물의 특정 실시형태에서, R4는 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시형태에서, 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 이소부틸로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R4는 에틸이다. 다른 특정 실시형태에서, R4는 이소프로필이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 (I*)의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
여기서:
R1은 H 또는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로부터 선택되는 기로부터 선택되고 (상기 기는 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, -S-(알킬), -SeH, -Se-(알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 카복실산, 에스테르, 구아니디노, 및 아미도로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
R4는 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
화학식 I*의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 아르알킬, 헤테로아르알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이다.
화학식 I*의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다.
화학식 I*의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 벤질이다.
화학식 I*의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 -CF3에 의해 치환된 벤질이 아니다.
화학식 I*의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 헤테로아르알킬이다. 특정 실시형태에서, R1은 -CH2-(1H-이미다졸-4-일)이다.
화학식 I*의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다.
화학식 I*의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 독립적으로 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 및 -S-(알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬이다.
화학식 I*의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 (C1-C4)알킬이다. 화학식 I*의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 메틸이다.
화학식 I*의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된다. 이러한 일부 실시형태에서, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기는 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, 및 -S-(알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된다.
화학식 I*의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 -CH2OH이다.
화학식 I*의 화합물의 특정 실시형태에서, R1은 Arg, His, Lys, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn, Gln, Cys, Sec, Gly, Ala, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Tyr, 또는 Trp의 아미노산 측쇄이다.
화학식 I*의 화합물의 특정 실시형태에서, R4는 (C1-C4)알킬이다. 특정 실시형태에서, 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 이소부틸로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R4는 에틸이다. 다른 특정 실시형태에서, R4는 이소프로필이다.
특정 실시형태에서, 화학식 I*의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
상기 화합물은 유리 염기일 수 있거나, 이온화되어 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다.
또 다른 특정 실시형태에서, 화학식 I*의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
상기 화합물은 유리 염기일 수 있거나, 이온화되어 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다.
또 다른 특정 실시형태에서, 화학식 I*의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
상기 화합물은 유리 염기일 수 있거나, 이온화되어 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다.
또 다른 특정 실시형태에서, 화학식 I*의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
상기 화합물은 유리 염기일 수 있거나, 이온화되어 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다.
또 다른 특정 실시형태에서, 화학식 I*의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
상기 화합물은 유리 염기일 수 있거나, 이온화되어 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다.
또 다른 특정 실시형태에서, 화학식 I*의 화합물은 다음 구조를 갖는다:
상기 화합물은 유리 염기일 수 있거나, 이온화되어 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)의 구조를 갖는다:
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ic)의 구조를 갖는다:
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Id)의 구조를 갖는다:
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ie)의 구조를 갖는다:
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (If)의 구조를 갖는다:
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ig)의 구조를 갖는다:
특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ih)의 구조를 갖는다:
화학식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 및 (Ih)의 화합물의 경우, 변수 Rb, X, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I) 내에 존재하는 다양한 화학식에 대해 상기에 기재된 바와 같다.
하기 본 개시내용에서 화학식 (I)의 화합물의 임의의 열거는 화학식 (I'), (I''), (I'''), (I*), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 및 (Ih)의 화합물을 포함하는 것임을 이해할 것이다.
관련된 아르기나제 억제제가 미국 특허 출원 공개 제 2014/0343019호, 제 2012/0083469호, 제 2014/0371175호, 제 2012/0129806호, 제 2015/0080341호, 및 PCT 출원 공개 WO 99/19295, WO 2010/085797, 및 WO 2012/091757에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 이러한 관련된 아르기나제 억제제는 무수 알콜로 처리되는 경우, 본 개시내용의 화합물과 유사한 사이클릭 알콕실화 화합물을 형성할 것으로 기대된다. 일부 실시형태에서, 무수 알콜은 1 내지 5% 물, 바람직하게는 1% 미만의 물, 가장 바람직하게는 0.5% 미만의 물을 포함한다.
예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제 2012/0129806호는 화학식 J의 아르기나제 억제제를 개시한다:
여기서:
R2는 H, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6) 알킬, 및 (C1-C6)알킬-C(O)-로부터 선택되고;
W, X, Y, 및 Z는 각각 독립적으로 -C(R')(R'")-, -C(R"')2-, -CR"'-, -NR'"-, -N-, -O-, -C(O)-, 및 -S-로부터 선택되고, W, X, Y, 및 Z 중 3개 이하는 동시에 결합을 나타내고; W, X, Y, 또는 Z 중 적어도 하나는 -NR'"-, -N-, -O-, 및 -S-로부터 선택되고; W, X, Y, 및 Z 중 2개의 인접 구성원은 동시에 -O-, -S-, -N-, 또는 -NR'"-이 아니고;
l, m, n 및 p는 각각 독립적으로 0 또는 1 또는 2이고;
D는 직쇄 또는 분지쇄 (C3-C5)알킬렌으로부터 선택되고;
R', R" 및 R'"는 각각 독립적으로 H, OH, S(O)Rd, S(O)2Rd, (C1-C8)알킬, (C3-C6)아릴, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬]2, -C(O)NRdRe, -C(O)(C1-C6)알킬, -C(O)(C3-C14)아릴, -C(O)O(C1-C6)알킬, -C(O)O(C3-C14)아릴, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C14)헤테로사이클로알킬, -C(O)(C3-C14)헤테로사이클로알킬, (C3-C14)헤테로아릴, (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌-, -C(O) (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌-, -C(O)(C3-C14)아릴, (C3-C6)사이클로알킬-(C1-C6)알킬렌-, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C6)알킬렌-, 및 (C3-C14)헤테로사이클-(C1-C6)알킬렌-으로부터 선택되고;
임의의 알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 할로겐, 옥소, -COOH, -CN, -NO2, -OH, -NRdRe, -NRgS(O)2Rh, (C1-C6)알콕시, (C3-C14)아릴, (C1-C6)할로알킬 및 (C3-C14)아릴옥시로부터 선택되는 하나 이상의 구성원에 의해 선택적으로 치환되고;
Rd, Re, Rg, 및 Rh는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴, (C1-C6)하이드록시알킬, (C1-C6)아미노알킬, H2N(C1-C6)알킬렌-, 선택적으로 치환된 (C3-C6)사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 (C3-C14)헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌-, NR'R"C(O)-, 및 (C3-C6)아릴-(C3-C14)-사이클로알킬렌-으로부터 선택된다.
무수 알콜로 처리시, 화학식 J의 화합물은 고리화되어, 화학식 B의 화합물을 형성할 수 있다:
여기서, R5는 H 또는 저급 알킬이고, 나머지 변수는 화학식 J에 정의된 바와 같다.
화학식 B의 화합물의 특정 실시형태에서, R5는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다. 가장 바람직하게는, R5는 에틸이다.
특정 실시형태에서, D는 프로필렌이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 R1 위치에서 전구약물 변형을 가질 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 Arg 또는 Lys와 같은 아미노산의 아미노산 측쇄와 동일한 R1을 가질 수 있다. 이러한 특정 실시형태에서, 이러한 측쇄의 구아니디노 또는 아미노기는, 예를 들어, 아미드로서 보호될 수 있다. 대안적으로, R1이 세린 잔기의 측쇄인 실시형태에서, 모 화합물의 하이드록시기는 에스테르 또는 카보네이트로서 제공될 수 있다. R1이 글루탐산 잔기의 측쇄인 또 다른 실시형태에서, 모 화합물에 존재하는 카복실산기가 에스테르로서 제공될 수 있다. 이러한 특정 실시형태에서, 전구 약물은 생체내에서 활성 모 화합물로 대사된다 (예를 들어, 아미드는 상응하는 아미노 또는 구아니디노기로 가수분해되거나, 에스테르 또는 카보네이트는 하이드록실로 가수분해되거나, 에스테르는 카복실산으로 가수분해됨).
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 라세미체일 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 하나의 거울상이성질체가 다량 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 30% ee, 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee 초과, 또는 심지어 95% ee 이상을 가질 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 하나 초과의 입체 중심(stereocenter)을 갖는다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 부분입체이성질체가 다량 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 30% de, 40% de, 50% de, 60% de, 70% de, 80% de, 90% de 초과, 또는 심지어 95% de 이상을 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 입체발생 중심(stereogenic center)에서 실질적으로 하나의 이성질체 입체배치를 가지며, 나머지 입체발생 중심에서 다수의 이성질체 입체배치를 갖는다.
특정 실시형태에서, R1을 보유하는 입체 중심의 과량의 거울상이성질체는 적어도 40% ee, 50% ee, 60% ee, 70% ee, 80% ee, 90% ee, 92% ee, 94% ee, 95% ee, 96% ee, 98% ee 이상이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 입체화학적 표시 없이 도시된 단일 결합은 화합물의 입체화학을 나타내지 않는다. 화학식 (I)의 화합물은 입체화학이 표시되지 않은 화합물의 예를 제공한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 점선 또는 굵은 실선의 비-쐐기 결합(non-wedge bond)은 상대적인, 그러나 절대적인 것은 아닌 입체화학적 입체배치를 나타낸다 (예를 들어, 주어진 부분입체이성질체의 거울상이성질체를 구별하지 않음). 예를 들어, 화학식 (Ia)에서,
굵은 실선의 비-쐐기 결합은 -CO2Ra 기 및 (CH2)3B(ORc)2 기가 서로 시스형으로 입체배치되는 것을 나타내나, 굵은 실선의 비-쐐기 결합은 화합물의 절대 (즉, R 또는 S) 입체배치를 나타내지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 점선 또는 굵은 실선의 쐐기 결합은 절대 입체화학적 입체배치를 나타낸다. 예를 들어, 화학식 (Ic)에서,
굵은 실선의 쐐기 결합은 부착된 입체 중심의 절대 입체배치를 나타내며, 굵은 실선의 비-쐐기 결합은 -CO2Ra 기 및 (CH2)3B(ORc)2 기가 서로 시스형으로 입체배치되는 것을 나타내나, 이들 입체 중심의 절대 입체배치를 나타내지 않는다. 따라서, 화학식 (Ic)의 화합물은 총 2개의 이성질체를 나타낸다:
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물의 치료 제제는 하나의 거울상이성질체의 화합물이 우세하게 제공되도록 다량화될 수 있다. 거울상이성질체적으로 다량화된 혼합물은, 예를 들어, 하나의 거울상이성질체를 적어도 60 몰%, 또는 더욱 바람직하게는 적어도 75, 90, 95, 또는 심지어 99 몰% 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 하나의 거울상이성질체가 다량 존재하는 화합물은 다른 거울상이성질체가 실질적으로 부재하며, 실질적 부재는 해당 물질이, 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물 중 다른 거울상이성질체의 양과 비교하여, 10% 미만, 또는 5% 미만, 또는 4% 미만, 또는 3% 미만, 또는 2% 미만, 또는 1% 미만을 차지함을 의미한다. 예를 들어, 조성물 또는 화합물 혼합물이 98 그램의 제1 거울상이성질체 및 2 그램의 제2 거울상이성질체를 포함하는 경우, 98 몰%의 제1 거울상이성질체 및 단지 2%의 제2 거울상이성질체를 포함하는 것으로 언급될 것이다.
특정 실시형태에서, 치료 제제는 본 개시내용의 화합물의 하나의 부분입체이성질체가 우세하게 제공되도록 다량화될 수 있다. 부분입체이성질체적으로 다량화된 혼합물은, 예를 들어, 하나의 부분입체이성질체를 적어도 60 몰%, 또는 더욱 바람직하게는 적어도 75, 90, 95, 또는 심지어 99 몰% 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물의 제제는 본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물을 적어도 50 mol%, 적어도 60 mol%, 적어도 70 mol%, 적어도 80 mol%, 적어도 90 mol%, 또는 적어도 95 mol% 포함할 수 있다. 이러한 특정 실시형태에서, 제제의 평형 상태는 비사이클릭 유리 보론산 에스테르 대응물 또는 사이클릭이나 비에스테르화된 보론산 (예를 들어, 화학식 I, R4 = H; 도식 1)이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 기존 아르기나제 억제제에 비해 개선된 약동학 프로파일을 나타낸다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물을 대상체 또는 다수의 대상체에 투여하는 경우, 이는 유사한 조건하에서 유사한 투여량에 의한 투여에 의해, 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%의, 본 명세서에 지칭되는 바와 같은, 비사이클릭 유리 보론산 에스테르 대응물을 투여하여 수득된 것과 비교하여, 증가된 (또는 저하된) T max를 제공한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물 화합물을 대상체 또는 다수의 대상체에 투여하는 경우, 이는 유사한 조건하에서 및 유사한 투여량에 의한 투여에 의해, 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%의, 본 명세서에 지칭되는 바와 같은, 비사이클릭 유리 보론산 에스테르 대응물을 투여하여 수득된 것과 비교하여, 증가된 (또는 저하된) C max를 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 기존 아르기나제 억제제에 비해 개선된 생체 이용률을 나타낸다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물을 대상체 또는 다수의 대상체에 투여하는 경우, 이는 유사한 조건하에서 및 유사한 투여량에 의한 투여에 의해, 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%, 예컨대 적어도 65%의 비사이클릭 유리 보론산 에스테르 대응물 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 화학식 J의 화합물)을 투여하고, 생체 이용률을 AUC(0 내지 무한대)로서 측정하여 수득된 것과 비교하여, 증가된 생체 이용률을 제공한다.
본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물은 통상적으로 그의 유리 보론산 에스테르 대응물 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 화학식 J의 화합물)보다 흡습성이 더 낮다. 예를 들어, 실시예에 도시된 화합물 10e는 수분 함량이 낮고, 약 60%의 상대 습도까지 수분 흡수에 저항성이 있는 반면, 그의 유리 보론산 대응물인 화합물 10은 수분 함량이 더 높고, 습도가 증가함에 따라, 수분 흡수량이 증가하여, 조성이 부정확한 조성물이 초래된다.
본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물은 그의 유리 보론산 에스테르 대응물보다 약 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 덜 흡습성이며, 이는 열 중량 분석 (TGA) 또는 동적 증기 수착 (DVS)과 같은 표준 기술에 의해 측정되는 바와 같다. 이러한 값은 약 40% 내지 약 20%와 같은 범위의 규정에 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물은 결정질이다. 본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물은 통상적으로 그의 유리 보론산 에스테르 대응물 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 화학식 J의 화합물)보다 결정화도가 더 높다. 예를 들어, 화합물 10e는 또한 분말 X선 회절에 의해 규정된 피크를 나타내며, 비정질인 그의 유리 보론산 대응물인 화합물 10은 그렇지 않다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물은 96%, 97%, 또는 98% 초과의 순도 수준을 갖는다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물은 99% 초과의 순도 수준을 갖는다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물은 99.5% 초과의 순도 수준을 갖는다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물은 99.8% 초과의 순도 수준을 갖는다.
결과적으로, 본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물은 더욱 안정한 조성물의 제조를 가능하게 하고, 제조 공정에서 더 우수한 취급성을 나타내며, 결과적으로는 더 높은 순도 및 안정성을 갖는 조성물을 생성할 수 있는 유리한 특성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 적어도 24시간 동안 적어도 50% 습도의 환경에 노출될 때, 상기 화합물의 비사이클릭 유리 보론산 에스테르 대응물의 상응하는 조성물이 동일한 조건하에 흡수하는 물의 50% 미만 (바람직하게는 25% 미만, 또는 심지어 10% 또는 5% 미만)을 흡수한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물은 비사이클릭 유리 보론산기를 갖는 구조적으로 관련된 화합물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 화학식 J의 화합물)과 비교하여, 개선된 안정성, 예컨대 개선된 저장 안정성을 나타낸다. 예를 들어, 본 화합물 또는 약제학적 조성물은 스트레스 조건하에서 저장 후, 중량 대비 약 10%, 7%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 0.5% 미만의 불순물을 나타냄으로써, 개선된 저장 안정성을 나타낼 수 있다. 스트레스 조건에는 25℃ 및 60% RH, 30℃ 및 65% RH, 또는 40℃ 및 75% RH에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개월의 저장이 포함된다. 이러한 화합물 또는 조성물은 저장 안정성인 것으로 고려될 수 있다. 일부 실시형태에서, 불순물은 대상 화합물의 성분 분리 또는 분해와 관련된다. 스트레스 조건에 적용된 본 화합물 또는 약제학적 조성물의 샘플에 존재하는 불순물의 양의 측정은 HPLC 또는 NMR 분석에 의한 것과 같이 당 업계에 공지된 통상적인 분석 방법에 의해 수행될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 화합물 또는 약제학적 조성물은 본 명세서에 규정된 바와 같은 스트레스 조건에 적용된 후, 순도 프로파일이 거의 또는 전혀 변화되지 않음으로써, 개선된 저장 안정성을 나타낸다. 예를 들어, 본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물 또는 본 개시내용의 사이클릭 알콕실화 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 스트레스 조건에 배치된 후, 약 10, 7, 5, 4, 3, 2, 1, 또는 0.5 퍼센트 포인트 이하의 순도 저하를 나타낼 수 있다 (예를 들어, 98% 순도 내지 97% 순도의 저하는 1 퍼센트 포인트 이하의 저하일 것임).
처리 방법
T-세포 활성화에 대한 몇몇 특이적 접근법은 최근 종양의 치료에 상당한 가능성이 있음을 보여주었다. 이러한 접근법 중 하나는 항체 이필리무맙에 의한 T-세포 표면 항원 CTLA-4의 차단에 의한 T-세포의 활성화를 포함한다. 두 번째 접근법은 T-세포에 발현되는 프로그래밍된 세포 사멸 1 단백질, 또는 PD-1, 및 많은 종양에서 발견된 그의 리간드인 PD-L1의 상호작용을 차단하여 면역 체크포인트의 활성화를 방지하는 것이다. 세 번째 접근법은 주요 자극 인자 또는 영양소, 예컨대 트립토판을 공급하여 T-세포 수용체를 활성화시키는 것이다.
인돌아민 디옥시게나제의 억제제, 또는 IDO는, 그의 부재하에서는 T-세포 수용체가 활성화될 수 없는 세포외 트립토판을 복원시키는 것으로 나타났다. 아르기닌은 트립토판과 같이, 세포 독성 T-세포의 기능에 기초가 되는 아미노산이다. 아르기닌의 부재하에, 종양 특이적 세포 독성 T-세포는 그 표면에 기능성 T-세포 수용체를 발현하지 못하고, 결과적으로 효과적인 항 종양 반응을 활성화, 증식 또는 구축할 수 없다. 종양 분비 인자에 반응하여, 골수 유래 억제 세포, 또는 MDSC가 종양 주변에 축적되고, 효소 아르기나제를 분비하여, 종양의 미세 환경에서 아르기닌을 고갈시킨다.
신세포암종 및 급성 골수성 백혈병에서 아르기나제의 증가된 수준으로 인한 아르기닌의 고갈이 관찰되었다. 또한 췌장암, 유방암 및 기타 종양 유형에서 유의한 MDSC 침윤이 관찰되었다. 본 개시내용의 특정 실시형태는 종양 미세 환경에서 아르기닌 수준을 증가시켜, 체내의 세포 독성 T-세포의 활성화를 가능하게 함으로써, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
종양 미세 환경에서 아르기닌 수준을 증가시키는 한 가지 수단은 아르기나제를 억제하는 것이다. 본 개시내용의 화합물과 같은 아르기나제 억제제는 아르기닌 수준을 회복시켜, 체내의 세포 독성 T-세포의 활성화를 가능하게 함으로써, 항 종양 면역 반응을 촉진할 수 있다.
따라서, 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 암을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물 (화학식 (I'), (I''), (I'''), (I*), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 및 (Ih)의 화합물 포함), 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 암은 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 부신피질암종, 항문암, 충수암, 비정형 유기형/간상 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌종양, 성상세포종, 뇌 및 척수 종양, 뇌간 교종, 중추신경계 비정형 유기형/간상 종양, 중추신경계 배아 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카시노이드 종양, 원발부위 미상암, 중추신경계 암, 자궁경부암, 소아암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 상피내암종 (DCIS), 배아 종양, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 생식선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 안암, 뼈의 섬유성 조직구증, 담낭암, 위암, 위장 카시노이드 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 생식 세포 종양, 두개외 생식 세포 종양, 생식선외 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 임신성 융모성 종양, 신경교종, 털 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 조직구증, 랑게르한스 세포암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 췌도 세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 구순 및 구강암, 간암, 소엽성 상피내암종 (LCIS), 폐암, 림프종, AIDS-관련 림프종, 매크로글로불린혈증, 남성 유방암, 수모세포종, 수질피종, 흑색종, 마르켈 세포 암종, 악성 중피종, 잠복 원발성 전이성 편평 경부암, NUT 유전자를 수반하는 중간선 관 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수종, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비강암, 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암, 구강암, 구순암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장암, 유두종, 부신결절종, 부비동암, 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물, 흉막 폐 모세포종, 유방암, 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종, 전립선 암, 직장암, 신세포암, 신우암, 요관암, 이행세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포암종, 잠복 원발성 편평 경부암, 위암, 천막상 원시신경외배엽 종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선암종 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포암, 임신성 융모성 종양, 미상 원발성의 비정상적인 소아암, 요도암, 자궁암, 자궁육종, 발덴스트룀 매크로글로불린혈증, 또는 빌름스 종양이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 치료되는 암은 다양한 급성 골수성 백혈병 (AML), 유방암, 결장직장암, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 식도암, 위암, 폐암, 흑색종, 비소세포 폐암종 (NSCLC), 췌장암, 전립선암, 또는 신장암이다.
특정 실시형태에서, 암은 방광암, 유방암 (TNBC 포함), 자궁경부 암, 결장직장 암, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 식도 선암, 교모세포종, 두경부암, 백혈병 (급성 및 만성), 저급 신경교종, 폐암 (선암, 비소세포 폐암, 및 편평세포암종 포함), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 (NHL), 흑색종, 다발성 골수종 (MM), 난소암, 췌장암, 전립선암, 신장암 (신장 투명 세포 암종 및 신장 유두 세포 암종 포함), 및 위암으로부터 선택된다.
조합 요법은 암과 같은 많은 질병 환경에서 중요한 치료 방식이다. 최근의 과학적 진보는 이와 다른 것의 복합 질병의 기저가 되는 병리생리학적 과정에 대한 우리의 이해를 증가시켰다. 이러한 이해의 증가는 치료 반응을 개선시키거나, 저항성 발생을 최소화하거나, 부작용을 최소화하기 위해 다수의 치료 표적을 대상으로 하는 약물의 조합을 사용하여 신규한 치료적 접근법을 개발하는 자극제가 되었다. 조합 요법이 유의한 치료 이점을 제공하는 환경에서, 아르기나제 억제제와 같은 신규한 연구 약물과의 조합 개발에 대해 관심이 증가하고 있다.
다수의 치료제의 투여를 함께 고려할 때, 어떤 종류의 약물 상호작용이 관찰될지에 대해 염려해야 한다. 이러한 작용은 긍정적이거나 (약물의 효과가 증가하는 경우), 길항작용적일 수 있거나 (약물의 효과가 감소하는 경우), 그 자체로는 생성되지 않는 새로운 부작용이 생성될 수 있다.
상호작용이 약물 중 하나 또는 둘 모두의 효과에서의 상호작용의 증가를 야기하는 경우, 어느 하나의 약물만을 단독으로 투여하는 것보다 조합 약물의 최종 효과가 더 큰 정도를 계산하여, "조합 지수" (CI)로 지칭되는 값을 생성할 수 있다 (문헌 [(Chou and Talalay, 1984]). 1 또는 그 근사치의 조합 지수는 "부가적"으로 고려하며; 1을 초과하는 값은 "상승효과적"으로 고려한다.
본 개시내용은 암의 치료 또는 예방 시 아르기나제 억제제 (예를 들어, 본 개시내용의 화합물) 및 하나 이상의 추가의 화학요법제를 포함하는 조합 요법의 방법을 제공한다.
본 개시내용의 특정 실시형태는 본 개시내용의 화학요법제 및 화합물을 공동 투여하는 단계를 포함하는 암 치료에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 화학요법제는 면역-자극제이다. 예를 들어, 면역-자극제는 전염증성 작용제(pro-inflammatory agent)일 수 있다.
본 개시내용의 방법에서 본 명세서에 기재된 아르기나제 억제제와 공동 투여할 수 있는 화학요법제는 ABT-263, 아파티닙 디말레에이트 (afatinib dimaleate), 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 암사크린 (amsacrine), 아나스트로졸 (anastrozole), 아스파라기나제 (asparaginase), 악시티닙 (axitinib), 바실루스 칼메트-게렝 백신 (Bacillus Calmette-Guerin vaccine) (bcg), 베바시주맙 (bevacizumab), BEZ235, 비칼루타미드 (bicalutamide), 블레오마이신 (bleomycin), 보르테조밉 (bortezomib), 부세렐린 (buserelin), 부술판 (busulfan), 카보잔티닙 (cabozantinib), 캄포테신 (campothecin), 카페시타빈 (capecitabine), 카보플라틴 (carboplatin), 카필조밉 (carfilzomib), 카무스틴 (carmustine), 세리티닙 (ceritinib), 클로람부실 (chlorambucil), 클로로퀸 (chloroquine), 시스플라틴 (cisplatin), 클라드리빈 (cladribine), 클로드로네이트 (clodronate), 코비메티닙 (cobimetinib), 콜히친 (colchicine), 크리조티닙 (crizotinib), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 시프로테론 (cyproterone), 시타라빈 (cytarabine), 다카바진 (dacarbazine), 닥티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 데메톡시비리딘 (demethoxyviridin), 덱사메타손 (dexamethasone), 디클로로아세테이트 (dichloroacetate), 디엔에스트롤 (dienestrol), 디에틸스틸베스트롤 (diethylstilbestrol), 도세탁셀 (docetaxel), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 에리불린 (eribulin), 에를로티닙 (erlotinib), 에스트라디올 (estradiol), 에스트라무스틴 (estramustine), 에토포시드 (etoposide), 에베롤리무스 (everolimus), 엑세메스탄 (exemestane), 필그라스팀 (filgrastim), 플루다라빈 (fludarabine), 플루드로코르티손 (fludrocortisone), 플루오로우라실 (fluorouracil) 및 5-플루오로우라실, 플루옥시메스테론 (fluoxymesterone), 플루타미드 (flutamide), 제피티닙 (gefitinib), 겜시타빈 (gemcitabine), 제니스테인 (genistein), 고세렐린 (goserelin), GSK1120212, 하이드록시우레아, 이다루비신 (idarubicin), 이포스파미드 (ifosfamide), 이마티닙 (imatinib), 인터페론 (interferon), 이리노테칸 (irinotecan), 익사베필론 (ixabepilone), 레날리도미드 (lenalidomide), 레트로졸 (letrozole), 류코보린 (leucovorin), 류프롤리드 (leuprolide), 레바미솔 (levamisole), 로무스틴 (lomustine), 로니다민 (lonidamine), 메클로레타민 (mechlorethamine), 메드록시프로게스테론 (medroxyprogesterone), 메게스트롤 (megestrol), 멜팔란 (melphalan), 메캅토푸린 (mercaptopurine), 메스나 (mesna), 메트포르민 (metformin), 메토트렉세이트 (methotrexate), 밀테포신 (miltefosine), MK2206, 미토마이신 (mitomycin), 미토탄 (mitotane), 미톡산트론 (mitoxantrone), 무타마이신 (mutamycin), 닐루타미드 (nilutamide), 노코다졸 (nocodazole), 옥트레오티드 (octreotide), 올라파립 (olaparib), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 파클리탁셀 (paclitaxel), 파미드로네이트 (pamidronate), 파조파닙 (pazopanib), 페메트렉세드 (pemetrexed), 펜토스타틴 (pentostatin), 페리포신 (perifosine), PF-04691502, 플리카마이신 (plicamycin), 포말리도미드 (pomalidomide), 포르피메르 (porfimer), 프로카바진 (procarbazine), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 라무시루맙 (ramucirumab), 리툭시맙 (rituximab), 로미뎁신 (romidepsin), 루카파립 (rucaparib), 셀루메티닙 (selumetinib), 시롤리무스 (sirolimus), 소라페닙 (sorafenib), 스트렙토조신 (streptozocin), 수니티닙 (sunitinib), 수라민 (suramin), 탈라조파립 (talazoparib), 타목시펜 (tamoxifen), 테모졸로미드 (temozolomide), 템시롤리무스 (temsirolimus), 테니포시드 (teniposide), 테스토스테론 (testosterone), 탈리도미드 (thalidomide), 티오구아닌 (thioguanine), 티오테파 (thiotepa), 티타노센 디클로라이드 (titanocene dichloride), 토포테칸 (topotecan), 트라메티닙 (trametinib), 트라스투주맙 (trastuzumab), 트레티노인 (tretinoin), 벨리파립 (veliparib), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 비노렐빈 (vinorelbine), 및 보리노스타트 (vorinostat) (SAHA)를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 방법에서 본 명세서에 기재된 아르기나제 억제제와 투여할 수 있는 화학요법제는 아바고보맙 (abagovomab), 아데카투무맙 (adecatumumab), 아푸투주맙 (afutuzumab), 알렘투주맙 (alemtuzumab), 아나투모맙 마페나톡스 (anatumomab mafenatox), 아폴리주맙 (apolizumab), 아테졸리주맙 (atezolizumab), 블리나투모맙 (blinatumomab), BMS-936559, 카투막소맙 (catumaxomab), 두르발루맙 (durvalumab), 에파카도스타트 (epacadostat), 에프라투주맙 (epratuzumab), 인독시모드 (indoximod), 이노투주맙 오조가마이신 (inotuzumab ozogamicin), 인텔루무맙 (intelumumab), 이필리무맙 (ipilimumab), 이사툭시맙 (isatuximab), 람브롤리주맙 (lambrolizumab), MED14736, MGA012, MPDL3280A, 니볼루맙 (nivolumab), 오비누투주맙 (obinutuzumab), 오카라투주맙 (ocaratuzumab), 오파투무맙 (ofatumumab), 올라타투맙 (olatatumab), 펨브롤리주맙 (pembrolizumab), 피딜리주맙 (pidilizumab), 리툭시맙 (rituximab), 티실리무맙 (ticilimumab), 사말리주맙 (samalizumab), 또는 트레멜리무맙 (tremelimumab)을 포함한다.
특정 실시형태에서, 화학요법제는 이필리무맙, MGA012, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 또는 피딜리주맙이다.
암의 치료를 위해, 다수의 조합 요법이 개발되었다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 조합 요법과 공동 투여할 수 있다. 본 개시내용의 화합물과 공동 투여할 수 있는 조합 요법의 예가 표 1에 포함되어 있다.
특정 실시형태에서, 공동 투여되는 화학요법제는 대사 효소 억제제, 예컨대 글루코스 운반체, 헥소키나제, 피루베이트 키나제 M2, 락테이트 탈수소효소 1 또는 2, 피루베이트 탈수소효소 키나제, 지방산 합성효소 및 글루타미나제로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 억제제는 락테이트 탈수소효소 1 또는 2 또는 글루타미나제를 억제한다. 특정 실시형태에서, 억제제는 CB-839이다.
일부 실시형태에서, 공동 투여되는 화학요법제는 면역 항암 치료제, 예컨대 CTLA-4, 인돌아민 2,3-디옥시게나제, 및/또는 PD-1/PD-L1의 억제제이다. 특정 실시형태에서, 면역 항암 치료제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 에타졸리주맙, 블리나투모맙, 카투막소맙, 두발루맙, 에파카도스타트, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가마이신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, 니볼루맙, 오카라투주맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 티실리무맙, 사말리주맙, 또는 트레멜리무맙이다. 일부 실시형태에서, 면역 항암제는 인독시모드, 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 또는 피딜리주맙이다. 특정 실시형태에서, 면역 항암 치료제는 이필리무맙이다.
예시적 면역 항암제가 문헌 [Adams, J. L. et al. "Big Opportunities for Small Molecules in Immuno-Oncology" Nature Reviews Drug Discovery 2015, 14, page 603-621]에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
특정 실시형태에서, 공동 투여되는 화학요법제는 전염증성 작용제이다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 아르기나제 억제제와 투여되는 전염증성 작용제는 사이토카인 또는 케모카인이다.
전염증성 사이토카인은 주로 활성화된 대식세포에 의해 생성되고, 염증 반응의 상향 조절에 관여한다. 예시적 전염증성 사이토카인은 다음에 제한되는 것은 아니나, IL-1, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, 및 IFN-γ를 포함한다.
케모카인은 소형 사이토카인의 그룹이다. 전염증성 케모카인은 다수의 백혈구 계통 (예를 들어, 림프구, 대식세포)의 집약화 및 활성화를 촉진시킨다. 케모카인은 일차 구조와 관련이 있으며, 수 개의 보존된 아미노산 잔기를 공유한다. 특히, 케모카인은 통상적으로 이황화 결합의 형성을 통해 3차원 구조에 기여하는 2개 또는 4개의 시스테인 잔기를 포함한다. 케모카인은 4개의 그룹: C-C 케모카인, C-X-C 케모카인, C 케모카인, 및 C-X3-C 케모카인 중 하나로 분류될 수 있다. C-X-C 케모카인은 다수의 강력한 화학유인물질 및 호중구 활성제, 예컨대 인터류킨 8 (IL-8), PF4 및 호중구 활성화 펩타이드-2 (NAP-2)를 포함한다. C-C 케모카인은, 예를 들어, RANTES (활성화 조절, 정상 T 발현 및 분비 (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)), 대식세포 염증성 단백질 1-알파 및 1-베타 (MIP-1α 및 MIP-1β), 에오탁신 및 인간 단핵구 화학주성 단백질 1 내지 3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3)을 포함하며, 이는 단핵구 또는 림프구의 화학유인물질 및 활성화제로 특성 분석되었다. 따라서, 예시적 전염증성 케모카인은 MIP-1α, MIP-1β, MIP-1γ, MCP-1, MCP-2, MCP-3, IL-8, PF4, NAP-2, RANTES, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL2, CXCL8, 및 CXCL10을 포함한다.
특정 실시형태에서, 암을 치료하거나 예방하는 방법은 암 치료의 하나 이상의 비-화학적 방법, 예컨대 방사선 요법, 수술, 열절제술, 집속 초음파 요법(focused ultrasound therapy), 동결요법, 또는 전술된 것의 조합을 실시하는 단계를 추가로 포함한다.
세포 경로는 슈퍼하이웨이(superhighway)보다 웹(web)과 유사하게 작용한다. 경로의 억제에 반응하여 활성화되는 다수의 중복 또는 대안적 경로가 존재한다. 이러한 중복성은 표적화된 제제의 선택적 압력 하에서 저항성 세포 또는 유기체의 출현을 촉진하여, 약물 저항성 및 임상 재발을 초래한다.
본 개시내용의 특정 실시형태에서, 화학요법제는 아르기나제 억제제와 동시에 투여된다. 특정 실시형태에서, 화학요법제는 아르기나제 억제제 전 또는 후에 약 5분 내지 약 168시간 내에 투여된다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 아르기나제 억제제, 및 CTLA-4, 인돌아민 2,3-디옥시게나제, 및 PD-1/PD-L1의 억제제로부터 선택되는 면역 항암제를 포함하는 조합 요법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 조합 요법은 암, 면역 장애, 또는 만성 감염을 치료하거나 예방한다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 아르기나제 억제제 및, 인돌아민 2,3-디옥시게나제, 및 PD-1/PD-L1의 억제제로부터 선택되는 면역 항암제를 포함하는 조합 요법, 예컨대 에파카도스타트 및 니볼루맙, 에파카도스타트 및 펨브롤리주맙, 및 에파카도스타트 및 MGA012와의 조합을 제공한다. 특정 실시형태에서, 조합 요법은 암, 면역 장애 또는 만성 감염을 치료하거나 예방한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 면역 질병을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 면역 질병은 강직성 척추염, 크론병, 나성결절홍반 (ENL), 이식편 대 숙주병 (GVHD), HIV-관련 소모 증후군, 홍반성 낭창, 장기 이식 거부, 후-적혈구증가증, 건선, 건선성 관절염, 재발성 아프타성 궤양, 류마티스성 관절염 (RA), 중증 재발성 아프타성 구내염, 전신성 경화증 및 결절 경화증으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 면역 질병을 치료하거나 예방하는 방법은 상기에 기재된 바와 같은 면역 항암 치료제를 공동 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 만성 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물), 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 만성 감염은 방광 감염, 만성 피로 증후군, 사이토메갈로바이러스 (cytomegalovirus)/엡스테인 바르 바이러스 (epstein barr virus), 섬유근육통, B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), HIV/AIDS 바이러스, 마이코플라스마 감염, 및 요로 감염으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 만성 감염을 치료하거나 예방하는 방법은 상기에 기재된 바와 같은 면역 항암 치료제를 공동 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 아르기나제 I, 아르기나제 II, 또는 이들의 조합의 발현 또는 활성과 관련된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, 화학식 (I), 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체 중 적어도 하나의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 질병 또는 상태는 심혈관 장애, 성적 장애, 상처 치유 장애, 위장 장애, 자가면역 장애, 면역 장애, 감염, 폐 장애, 및 용혈성 장애로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 질병 또는 상태는 전신성 고혈압, 폐 동맥성 고혈압 (PAH), 고지대 폐 동맥성 고혈압, 허혈 재관류 (IR) 손상, 심근경색, 및 죽상동맥경화증으로부터 선택되는 심혈관 장애이다.
특정 실시형태에서, 질병 또는 상태는 폐 동맥성 고혈압 (PAH)이다.
특정 실시형태에서, 질병 또는 상태는 심근경색 또는 죽상동맥경화증이다.
특정 실시형태에서, 질병 또는 상태는 화학물질 유발성 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질병 (COPD), 및 천식으로부터 선택되는 폐 장애이다.
특정 실시형태에서, 질병 또는 상태는 뇌척수염, 다발성 경화증, 항-인지질 증후군 1, 자가면역 용혈성 빈혈, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경근병, 포진성 피부염, 피부 근염, 중증근무력증, 천포창, 류마티스성 관절염, 강직인간증후군, 제1형 당뇨병, 강직성 척추염, 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH), 발작성 냉 헤모글로빈뇨증, 중증 특발성 자가면역 용혈성 빈혈, 및 굿파스쳐 증후군 (Goodpasture's syndrome)으로부터 선택되는 자가면역 장애이다.
특정 실시형태에서, 질병 또는 상태는 골수 유래 억제 세포 (MDSC) 매개 T-세포 기능이상, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 자가면역 뇌척수염, 및 ABO 미스매치 수혈 반응으로부터 선택되는 면역 장애이다.
특정 실시형태에서, 질병 또는 상태는 골수 유래 억제 세포 (MDSC) 매개 T-세포 기능이상이다.
특정 실시형태에서, 질병 또는 상태는 겸상적혈구병, 지중해빈혈, 유전성 구상적혈구증, 유구적혈구증, 미세혈관병증용혈빈혈 피루베이트 키나제 결핍, 감염 유발성 빈혈, 심폐 바이패스 및 기계적 심장 판막 유발성 빈혈, 및 화학물질 유발성 빈혈로부터 선택되는 용혈성 장애이다.
특정 실시형태에서, 질병 또는 상태는 위장 운동 장애, 위암, 염증성 장 질병, 크론병, 궤양성 대장염, 및 위궤양으로부터 선택되는 위장 장애이다.
특정 실시형태에서, 질병 또는 상태는 페이로니병 (Peyronie's disease) 및 발기부전으로부터 선택되는 성적 장애이다.
특정 실시형태에서, 질병 또는 상태는 간 IR, 신장 IR, 및 심근 IR로부터 선택되는 허혈 재관류 (IR) 손상이다.
특정 실시형태에서, 질병 또는 상태는 신장 질병 염증, 건선, 리슈마니아증 (leishmaniasis), 신경퇴행성 질병, 상처 치유, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), B형 간염 바이러스 (HBV), H. 필로리 (H. pylori) 감염, 섬유증 장애, 관절염, 칸디다증 (candidiasis), 치주 질병, 켈로이드 (keloid), 아데노이드편도 질병 (adenotonsillar disease), 아프리카 수면병 (African sleeping sickness) 및 샤가스병 (Chagas’ disease)으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 질병 또는 상태는 감염성 및 비감염성 상처 치유로부터 선택되는 상처 치유 장애이다.
특정 실시형태에서, 조합 요법 용법은 단일 제제로서 아르기나제 억제제의 요법 용법, 또는 단일 제제로서 추가의 화학요법제의 요법 용법보다 더 효율적이다.
본 개시내용의 아르기나제 억제제와 IDO 억제제의 조합
본 개시내용은 대상체에서 암을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 화학식 (I) (화학식 (I'), (I''), (I'''), (I*), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 및 (Ih)의 화합물 포함)의 아르기나제 억제제 및 IDO 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에 공동 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. IDO 억제제는 본 명세서에 개시된 화합물, 또는 본 명세서에 개시된 화학식 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 방법은 하나 이상의 추가의 화학요법제를 공동 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 개시내용은 IDO 억제제, 화학식 (I)의 아르기나제 억제제, 및 선택적으로 IDO 억제제 및 아르기나제 억제제의 투여 방법에 대한 지침을 포함하는 약제학적 키트를 추가로 제공한다.
특정 실시형태에서, IDO 억제제는 에파카도스타트, 노르하만 (norharmane), 로스마린산 (rosmarinic acid), 1-메틸트립토판, 트립토판 유도체, 인독시모드, 또는 NLG919, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 특정 실시형태에서, IDO 억제제는 에파카도스타트이다. 특정 실시형태에서, IDO 억제제는 본 명세서에 개시된 임의의 화학식의 구조를 갖는다. 특정 실시형태에서, IDO 억제제는 본 명세서에 개시된 임의의 화학식의 화합물이다.
본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 출원 공개 공보 제 20160158353호, US2015353546, US2015291632, US2015218186, US2015291557, US2015246898, US2016002242, US2016015712, US2016166574, US2015051202; 미국 특허 제 8748461호, 제 9309273호, 제 8809378호, 제 8883797호, 제 8669274호, 제 8389543호, 제 9447073호, 제 9150527호, 제 9056855호, 제 8987315호, 제 9409914호, 제 9120804호, 제 9073944호, 제 9320735호, 제 9023851; PCT 출원 공개공보 WO2016059412, WO2016051181, WO2016057986, WO2016196890; 및 유럽 특허 공개공보 EP2804858, EP2563771에 기재되어 있으며; 상기 문헌은 그 전문이 특히 문헌 내에 개시된 화합물 구조에 대해 본 명세서에 참조로 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 제 7767675호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 제 7767675호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 제 8088803호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 F15, F19, 및 F28로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 제 8088803호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 제 8377976호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (IV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 제 8377976호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 제 8507541호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (V)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 제 8507541호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 제 9321755호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (VI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 F5, F8, F10, F15, F16, F17, F18, F19, 및 F20으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 제 9321755호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 제 8748469호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (VII), 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 제 8748469호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 제 9260434호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (X)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 제 9260434호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 제 9120804호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 제 9120804호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2008/0146624호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XII), (XIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2008/0146624호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2008/0182882호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XVa), 화학식 (XVb)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2008/0182882호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2007/0203140호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XVI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2007/0203140호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2008/0119491호에 기재된 IDO 억제제이다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XVII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2008/0119491호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2016/0289238호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XVIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
화학식 ();
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2016/0289238호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2016/0229843호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XIX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2016/0229843호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2016/0046596호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2016/0046596호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2011/0053941 또는 2013/0289083호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XXI), 화학식 (XXII)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2011/0053941 또는 2013/0289083호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2016/0060266호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XXIX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2016/0060266호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2016/075711호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XXX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2016/075711호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2016/0022619호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XXXI)의 화합물, 화학식 (XXXII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2016/0022619호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2016/0060237호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XXXIII)의 화합물, 화학식 (XXXIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2016/0060237호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2016/0137595호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XXXV)의 화합물, 화학식 (XXXVI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2016/0137595호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2016/0143870호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XXXVII)의 화합물, 화학식 (XXXVIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2016/0143870호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2016/0200674호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XXXIX)의 화합물, 화학식 (XL)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2016/0200674호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2016/0289171호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XLI)의 화합물, 화학식 (XLII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2016/0289171호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2016/0137652호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XLIII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2016/0137652호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 미국 특허 공개공보 제 2016/0137653호에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XLIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 미국 특허 공개공보 제 2016/0137653호에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 PCT 출원 공개공보 WO2014141110에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XLV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 PCT 출원 공개공보 WO2014141110에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 PCT 출원 공개공보 WO2016027241에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XLVI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 PCT 출원 공개공보 WO2016027241에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 PCT 출원 공개공보 WO2016181348에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XLVII)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 PCT 출원 공개공보 WO2016181348에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 PCT 출원 공개공보 WO2016051181에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (XLIX)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 PCT 출원 공개공보 WO2016051181에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 PCT 출원 공개공보 WO2016059412에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (L)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 PCT 출원 공개공보 WO2016059412에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 PCT 출원 공개공보 WO2015119944에 기재된 IDO 억제제이고, 이는 유럽 특허 공개공보 EP3102237에 상응하며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (LI)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (LII) 및 화학식 (LIII)으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 PCT 출원 공개공보 WO2015119944에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 PCT 출원 공개공보 WO2016073738에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (LIV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 PCT 출원 공개공보 WO2016073738에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 IDO 억제제는 PCT 출원 공개공보 WO2015188085에 기재된 IDO 억제제이며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 일부 실시형태에서, IDO 억제제는 화학식 (LV)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
일부 실시형태에서, IDO 억제제는 다음 화학식 중 하나로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
변수 정의, 실시형태 및 화합물 구조는 PCT 출원 공개공보 WO2015188085에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 인간 대상체에 다음 구조 중 하나를 갖는 에파카도스타트 및 아르기나제 억제제, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 암을 치료하는 방법을 제공한다:
이러한 일부 실시형태에서, 상기 도식에 도시된 에팍도스타트 (epacdostat) 및 아르기나제 억제제는 단일 약제학적 조성물로 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 상기 도식에 도시된 에팍도스타트 및 아르기나제 억제제는 별개의 약제학적 조성물로 투여된다.
정의
용어 "아실"은 당 업계에 공지되어 있고, 일반 화학식 하이드로카빌C(O)-, 바람직하게는 알킬C(O)-로 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "아실아미노"는 당 업계에 공지되어 있고, 아실 기로 치환된 아미노 기를 지칭하고, 예를 들어, 화학식 하이드로카빌C(O)NH-로 표시될 수 있다.
용어 "아실옥시"는 당 업계에 공지되어 있고, 일반 화학식 하이드로카빌C(O)O-, 바람직하게는 알킬C(O)O-로 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 산소가 부착된 알킬기, 바람직하게는 저급 알킬기를 지칭한다. 알콕시 기의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환된 알킬기를 지칭하고, 일반 화학식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.
용어 "알케닐"은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 지방족 기를 지칭한다.
"알킬" 기 또는 "알칸"은 완전 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 비 방향족 탄화수소이다. 통상적으로, 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기는 달리 정의되지 않는 한, 1 내지 약 20개, 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는다. 직쇄 및 분지쇄의 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 펜틸 및 옥틸을 포함한다. C1-C6 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기는 또한 "저급 알킬" 기로서 지칭된다.
용어 "Cx-y"는 화학적 모이어티, 예컨대 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 함께 사용되는 경우, 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 포함하는 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "Cx-y알킬"은 할로알킬기 예컨대 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸 등을 포함하는 것으로, 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 포함하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬기를 포함하는 치환되거나, 치환되지 않은 포화 탄화수소 기를 지칭한다. C0 알킬은 상기 기가 말단 위치에 존재하는 경우, 수소를 나타내고, 내부에 존재하는 경우, 결합을 나타낸다. 용어 "C2-y알케닐" 및 "C2-y알키닐"은 길이가 유사하고, 상기에 기재된 알킬로 치환될 수 있으나, 각각 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 불포화 지방족 기를 지칭한다.
용어 "알킬아미노"는, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 적어도 하나의 알킬기로 치환된 아미노 기를 지칭한다.
용어 "알킬티오"는 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 알킬기로 치환된 티올기를 지칭하고, 일반 화학식 알킬S-로 표시될 수 있다.
용어 "알키닐"은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 지방족 기를 지칭하고, "치환되지 않은 알키닐" 및 "치환된 알키닐" 둘 모두를 포함하는 것으로 의도되며, 후자는 알키닐기의 하나 이상의 탄소의 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알키닐 모이어티를 지칭한다. 이러한 치환기는 하나 이상의 삼중 결합에 포함되거나, 포함되지 않는 하나 이상의 탄소 상에 존재할 수 있다. 또한, 이러한 치환기는 안정성이 고도로 높은 경우를 제외하고는, 상기에 논의된 바와 같이, 알킬기에 대해 고려되는 모든 것을 포함한다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴 기에 의한 알키닐기의 치환이 고려된다.
용어 "아미드"는 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기
를 지칭하고,
여기서, 각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기를 나타내거나, 2개의 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당 업계에 공지되어 있고, 치환되지 않은 아민 및 치환된 아민 둘 모두 및 이들의 염, 예를 들어
로 표시될 수 있는 모이어티를 지칭하고,
각각의 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기를 나타내거나, 2개의 R10은 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "아미노알킬"은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 아미노기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "아르알킬"은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 고리의 각각의 원자가 탄소인 치환되거나, 치환되지 않은 단일-고리 방향족 기를 포함한다. 바람직하게는 고리는 5- 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하게는 6-원 고리이다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통되는 2개 이상의 사이클릭 고리를 가진 폴리사이클릭 고리계를 포함하고, 고리 중 적어도 하나는 방향족이며, 예를 들어, 나머지 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 따라서, 용어 "아릴"은 (C5-C10) 및 (C6-C10) 아릴기를 포괄할 수 있다. 아릴기는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등을 포함한다.
용어 "카바메이트"는 당 업계에 공지되어 있고, 기
를 지칭하고,
여기서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌 기, 예컨대 알킬기를 나타내거나, R9 및 R10은 그 사이에 존재하는 원자(들)와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "카보사이클", 및 "카보사이클릭"은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 고리의 각 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 용어 카보사이클은 방향족 카보사이클 및 비 방향족 카보사이클 둘 모두를 포함한다. 비 방향족 카보사이클은 모든 탄소 원자가 포화된 사이클로알칸 고리 및 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 사이클로알켄 고리 둘 모두를 포함한다. "카보사이클"은 5 내지 7원 모노사이클릭 및 8 내지 12원 바이사이클릭 고리를 포함한다. 바이사이클릭 카보사이클의 각각의 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 카보사이클은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 분자를 포함한다. 용어 "융합된 카보사이클"은 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접 원자를 공유하는 바이사이클릭 카보사이클을 지칭한다. 융합된 카보사이클의 각 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 예시적 실시형태에서, 방향족 고리, 예를 들어, 페닐은 포화 또는 불포화 고리, 예를 들어, 사이클로헥산, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥센에 융합될 수 있다. 원자가에 따라 가능한 포화, 불포화 및 방향족 바이사이클릭 고리의 임의의 조합은 카보사이클릭의 정의에 포함된다. 예시적 "카보사이클"은 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 1,5-사이클로옥타디엔, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥트-3-엔, 나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 예시적인 융합된 카보사이클은 데칼린, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 바이사이클로[4.2.0]옥탄, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인덴 및 바이사이클로[4.1.0]헵트-3-엔을 포함한다. "카보사이클"은 수소 원자를 보유할 수 있는 임의의 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다.
"사이클로알킬" 기는 완전 포화된 사이클릭 탄화수소이다. "사이클로알킬"은 모노사이클릭 및 바이사이클릭 고리를 포함한다. 통상적으로, 모노사이클릭 사이클로알킬기는 달리 정의되지 않는 한, 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 통상적으로 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 두 번째 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. 사이클로알킬은 1, 2 또는 3개 이상의 원자가 2개의 고리 사이에 공유되는 바이사이클릭 고리를 포함한다. 용어 "융합된 사이클로알킬"은 각각의 고리가 다른 고리와 2개의 인접 원자를 공유하는 바이사이클릭 사이클로알킬을 지칭한다. 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬의 두 번째 고리는 포화, 불포화 및 방향족 고리로부터 선택될 수 있다. "사이클로알케닐" 기는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 사이클릭 탄화수소이다.
용어 "(사이클로알킬)알킬"은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 사이클로알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "카보네이트"는 당 업계에 공지되어 있고, 기 -OCO2-R10을 지칭하며, R10은 하이드로카빌 기를 나타낸다.
용어 "카복시"는, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 화학식 -CO2H로 표시되는 기를 지칭한다.
용어 "에스테르"는, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 -C(O)OR10을 지칭하며, R10은 하이드로카빌 기를 나타낸다.
용어 "에테르"는, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 산소를 통해 또 다른 하이드로카빌 기에 연결된 하이드로카빌기를 지칭한다. 따라서, 하이드로카빌기의 에테르 치환기는 하이드로카빌-O-일 수 있다. 에테르는 대칭 또는 비대칭일 수 있다. 에테르의 예는, 다음에 제한되는 것은 아니나, 헤테로사이클-O-헤테로사이클 및 아릴-O-헤테로사이클을 포함한다. 에테르는 "알콕시알킬" 기를 포함하며, 이는 일반 화학식 알킬-O-알킬로 표시될 수 있다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 할로겐을 의미하며, 염소, 플루오르, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "헤테로아르알킬"은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴 기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로알킬", 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자의 포화 또는 불포화 사슬을 지칭하며, 2개의 헤테로원자는 인접하지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 치환되거나, 치환되지 않은 방향족 단일 고리 구조, 바람직하게는 5- 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하게는 5- 내지 6-원 고리를 포함하며, 그 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통된 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계를 포함하고, 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족이며, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 (C2-C10) 및 (C2-C10) 헤테로아릴 기를 포괄할 수 있다. 헤테로아릴 기는, 예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 및 피리미딘 등을 포함한다.
용어 "헤테로원자"는 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황이다.
용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클", 및 "헤테로사이클릭"은 치환되거나, 치환되지 않은 비 방향족 고리 구조, 바람직하게는 3- 내지 10-원 고리, 더욱 바람직하게는 3- 내지 7-원 고리를 지칭하며, 그 고리 구조는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 용어 "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클릭"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통된 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리계를 포함하고, 고리 중 적어도 하나는 헤테로사이클릭이며, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클로알킬기는, 예를 들어, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다.
용어 "(헤테로사이클로알킬)알킬"은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 헤테로사이클로알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "하이드로카빌"은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, =O 또는 =S 치환기를 갖지 않는 탄소 원자를 통해 결합되고, 통상적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 주로 탄소 백본을 가지나, 선택적으로 헤테로원자를 포함할 수 있는 기를 지칭한다. 따라서, 메틸, 에톡시에틸, 2-피리딜, 및 트리플루오로메틸과 같은 기가 본 출원의 목적을 위해 하이드로카빌로 고려되나, 아세틸 (연결 탄소 상에 =O 치환기를 가짐) 및 에톡시 (탄소가 아닌 산소를 통해 연결됨)와 같은 치환기는 고려되지 않는다. 하이드로카빌 기는 다음에 제한되는 것은 아니나, 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클, 헤테로사이클릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 이들의 조합을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 하이드록시 기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
화학적 모이어티, 예컨대 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시와 함께 사용되는 경우, 용어 "저급"은 치환기 내에 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 비 수소 원자가 존재하는 기를 포함하는 것을 의미한다. "저급 알킬"은, 예를 들어, 10개 이하, 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 정의된 아실, 아실옥시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알콕시 치환기는, 인용구 하이드록시알킬 및 아르알킬에서와 같이, 다른 치환기와 조합하여, 또는 단독으로 존재하는지와 상관없이 (예를 들어, 알킬 치환기 내의 탄소 원자의 계수시 아릴기 내의 원자는 계수되지 않음), 각각 저급 아실, 저급 아실옥시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 또는 저급 알콕시이다.
용어 "폴리사이클릴", "폴리사이클", 및 "폴리사이클릭"은 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리에 공통되고, 예를 들어, 고리가 "융합된 고리"인 2개 이상의 고리 (예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭한다. 폴리사이클의 각 고리는 치환되거나, 치환되지 않을 수 있다. 특정 실시형태에서, 폴리사이클의 각 고리는 고리 내에 3 내지 10개, 바람직하게는 5 내지 7개의 원자를 포함한다.
용어 "실릴"은 3개의 하이드로카빌 모이어티가 부착된 규소 모이어티를 지칭한다.
용어 "치환된"은 백본의 하나 이상의 탄소 상의 수소가 치환기로 대체된 모이어티를 지칭한다. "치환" 또는 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 가능한 원자가에 따르고, 치환이, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 등에 의한 것과 같은 변형이 자발적으로 진행되지 않는 안정한 화합물을 생성한다는 함축적 조건을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 가능한 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 양상에서, 가능한 치환기는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭 분지쇄 및 비분지쇄의 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비 방향족 치환기를 포함한다. 가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고, 동일하거나 상이할 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 수소 치환기 및/또는 임의의 가능한 치환기를 가질 수 있다. 치환기는 본 명세서에 기재된 임의의 치환기, 예를 들어 할로겐, 하이드록실, 카보닐 (예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카보닐 (예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술프하이드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함할 수 있다. 적절한 경우, 치환기 자체가 치환될 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. "치환되지 않은" 것으로 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서의 화학적 모이어티에 대한 언급은 치환된 변이체를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "아릴" 기 또는 모이어티에 대한 언급은 함축적으로 치환 및 치환되지 않은 변이체를 둘 모두 포함한다.
용어 "술페이트"는 당 업계에 공지되어 있고, 기 -OSO3H, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
용어 "술폰아미드"는 당 업계에 공지되어 있고, 일반 화학식
으로 표시되는 기를 지칭하고,
여기서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌, 예컨대 알킬을 나타내거나, R9 및 R10은 그 사이에 존재하는 원자(들)와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "술폭사이드"는 당 업계에 공지되어 있고, 기 -S(O)-R10을 지칭하고, 여기서, R10은 하이드로카빌을 나타낸다.
용어 "술포네이트"는 당 업계에 공지되어 있고, 기 SO3H, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
용어 "술폰"은 당 업계에 공지되어 있고, 기 -S(O)2-R10을 지칭하고, 여기서, R10은 하이드로카빌을 나타낸다.
용어 "티오알킬"은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 티올 기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "티오에스테르"는, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 -C(O)SR10 또는 -SC(O)R10을 지칭하고, 여기서, R10은 하이드로카빌을 나타낸다.
용어 "티오에테르"는, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 산소가 황으로 교체된 에테르와 동일하다.
용어 "우레아"는 당 업계에 공지되어 있고, 일반 화학식
로 표시될 수 있고,
여기서, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 하이드로카빌, 예컨대 알킬을 나타내거나, R9의 존재는 R10 및 그 사이에 존재하는 원자(들)와 함께, 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 완성한다.
용어 "생체 이용률"은 약물의 주요 약동학적 특성 중 하나로서, 전신 순환에 도달하는 투여된 약물의 분량을 지칭한다. 의약을 정맥내 투여한 경우, 그 생체 이용률은 100%이다. 의약을 기타 경로 (예를 들어, 경구)를 통해 투여한 경우, 그 생체 이용률은 불완전 흡수 및 1차 진행 대사로 인해 일반적으로 저하하거나, 환자마다 다를 수 있다. 생체 이용률은 단일 투여 또는 다회 투여 설정의 투여된 약제학적 조성물, 예를 들어, 경구 또는 정맥내 투여된 약제학적 조성물로부터 전체 순환에 도달하는 약물 총량의 측정을 나타내는 용어이다. 이는 종종 %, 즉, 예를 들어, 경구 투여시 혈청, 혈액 또는 혈장 중 약물의 단일 투여의 농도 시간 곡선하 면적 "AUC" (0 시간 내지 무한대) 또는 AUC (0 시간 내지 48 또는 72 h)를 주사시, 동량의 약물의 단일 투여의 AUC (0 시간 내지 무한대) 또는 AUC (0 시간 내지 48 또는 72 h)와 비교한 것으로, 즉, %로 표시되는 AUC(경구)/AUC(주사)로 표시된다. 또한, "T max"는 투여 후 최대 혈장 농도 (C max)에 도달하는 시간을 나타낸다.
"보호기"는 분자 내의 반응성 작용기에 부착되는 경우, 작용기의 반응성을 차폐, 감소 또는 방지하는 원자 군을 지칭한다. 통상적으로, 보호기는 합성 과정 중에 필요한 바에 따라 선택적으로 제거될 수 있다. 보호기의 예는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY]에서 찾아볼 수 있다. 질소 보호 기의 대표적인 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카보닐 ("CBZ"), tert-부톡시카보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴 ("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 ("TES"), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카보닐 ("NVOC") 등을 포함한다. 하이드록실 보호 기의 대표적인 예는 다음에 제한되는 것은 아니나, 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 (예를 들어, TMS 또는 TIPS 기), 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 유도체 및 알릴 에테르뿐만 아니라, 벤질 및 트리틸 에테르와 같이, 하이드록실기가 아실화 (에스테르화)되거나, 알킬화된 것을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 장애 또는 상태를 "예방하는" 치료제는 통계 샘플에서 치료되지 않은 대조군 샘플에 비해 처리된 샘플의 장애 또는 상태의 발생률을 감소시키거나, 치료되지 않은 대조 샘플에 비해 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 발병을 지연시키거나, 중증도를 감소시키는 화합물을 지칭한다.
용어 "치료하는"은 예방적 및/또는 치료적 치료를 포함한다. 용어 "예방적 또는 치료적" 치료는 당 업계에 공지되어 있으며, 하나 이상의 본 발명의 조성물을 숙주에게 투여하는 단계를 포함한다. 부적절한 상태 (예를 들어, 숙주 동물의 질병 또는 다른 부적절한 상황)의 임상적 증상이 나타나기 전에 투여되는 경우, 치료는 예방적이며 (즉, 부적절한 상태가 발생하지 않도록 숙주를 보호함), 부적절한 상태의 증상이 나타난 후 투여되는 경우, 치료는 치료적이다 (즉, 기발생된 부적절한 상태 또는 그의 부작용을 감소, 개선 또는 안정화시키기 위한 것임).
용어 "전구 약물"은 생리적 조건하에서 화학식 A 또는 화학식 B의 화합물과 같은 치료 활성 제제로 전환되는 화합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 전구 약물을 제조하는 일반적인 방법은 하나 이상의 선택된 모이어티를 생리적 조건하에서 가수분해시켜, 필요한 분자를 노출시키는 단계를 포함하는 것이다. 다른 실시형태에서, 전구 약물은 숙주 동물의 효소 활성에 의해 전환된다. 예를 들어, 에스테르 또는 카보네이트 (예를 들어, 알콜 또는 카복실산의 에스테르 또는 카보네이트)가 본 개시내용의 바람직한 전구 약물이다. 대안적으로, 아미드 (예를 들어, 아미노기의 아미드)는 본 개시내용의 전구 약물일 수 있다. 특정 실시형태에서, 상기 제시된 제형 중 화학식 I의 화합물 중 일부 또는 전부는 상응하는 적합한 전구 약물로 대체될 수 있으며, 예를 들어, 모 화합물의 하이드록실기가 에스테르로 제공되거나, 모 화합물의 카보네이트 또는 카복실산이 에스테르로서 제공된다.
본 명세서에 제시된 화합물의 하나 이상의 구성 원자는 천연 또는 비 천연 존재비로 원자의 동위원소로 대체되거나 치환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 중수소 원자가 다량 존재하는 적어도 하나의 수소를 포함하며, 즉 상기 화합물은 지구상의 중수소의 천연 존재비를 초과하여 중수소 원자를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 제시된 화합물의 하나 이상의 수소 원자는 중수소가 다량 존재할 수 있다 (예를 들어, C1-6 알킬기의 하나 이상의 경수소 원자가 중수소 원자로 대체될 수 있으며, 예를 들어, -CD3은 더욱 일반적인 -C(1H)3 메틸기로 치환됨). 일부 실시형태에서, 화합물은 2개 이상의 중수소 원자가 다량 존재한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 중수소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화합물의 모든 수소 원자는 경수소 원자 대신에 중수소 원자가 다량 존재할 수 있다.
동위원소를 유기 화합물에 포함시키는 합성 방법은 당 업계에 공지되어 있다 (문헌 ["Deuterium Labeling in Organic Chemistry" Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; "The Renaissance of H/D Exchange" Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; "The Organic Chemistry of Isotopic Labelling" James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011]). 동위원소 표지 화합물은 NMR 분광학, 대사 실험 및/또는 분석과 같은 다양한 연구에 사용될 수 있다.
경수소를 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하면, 대사 안정성이 더 커지고, 예를 들어, 생체내 반감기가 증가하거나, 투여 요구량이 감소하는 특정 치료 이점이 제공될 수 있으며, 따라서 일부 상황에 바람직할 수 있다. (예를 들어, 문헌 [A. Kerekes et.al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312] 참조).
본 방사성 표지 화합물에 혼입되는 방사성핵종은 그 방사성 표지 화합물의 특정 적용에 따라 다를 것이다. 방사성 촬영 적용의 경우, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br, 또는 77Br이 유용할 수 있다.
"방사성 표지" 또는 "표지 화합물"은 적어도 하나의 방사성핵종이 혼입된 화합물임이 이해된다. 일부 실시형태에서, 방사성핵종은 3H, 14C, 125I, 35S 및 82Br으로부터 선택된다.
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물에 방사성 동위원소를 혼입시키기 위한 합성 방법을 추가로 포함할 수 있다. 유기 화합물에 방사성 동위원소를 혼입시키는 합성 방법은 당 업계에 잘 공지되어 있으며, 당업자는 본 개시내용의 화합물에 적용 가능한 방법을 용이하게 인식할 것이다.
약제학적 조성물
특정 실시형태에서, 본 개시내용 본 개시내용의 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물 (화학식 (I'), (I''), (I'''), (I*), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) 및 (Ih)의 화합물 포함) 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 고형 약제학적 조성물을 제공한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 임의의 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물), 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 인간 환자에서의 사용에 적합한 약제학적 제제를 제공한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 제제는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 상태 또는 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것일 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제학적 제제는 인간 환자용으로 적합하도록 발열원 활성이 충분히 낮다.
본 개시내용의 일 실시형태는 본 개시내용의 화합물, 예컨대 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 화합물을 투여하는 방법에 대한 지침을 포함하는 약제학적 키트를 제공한다.
본 개시내용의 조성물 및 방법이 필요한 개체를 치료하기 위해, 이를 사용할 수 있다. 특정 실시형태에서, 개체는 포유류, 예컨대 인간, 또는 비인간 포유류이다. 동물, 예컨대 인간에 투여하는 경우, 상기 조성물 또는 화합물은 바람직하게는, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 투여된다. 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물은 당 업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 글리콜, 글리세롤, 올리브유와 같은 오일, 또는 주사 가능한 유기 에스테르와 같은 비 수성 비히클을 포함한다. 부형제는, 예를 들어 제제의 지연 방출을 유발하거나, 하나 이상의 세포, 조직 또는 기관을 선택적으로 표적화하기 위해 선택될 수 있다. 약제학적 조성물은 정제, 캡슐 (살포 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 과립, 조제용 동결건조물, 분말, 좌제 등과 같은 투여 단위 형태일 수 있다. 조성물은 또한 경피 전달 시스템, 예를 들어 피부 패치에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 담체는, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물과 같은 화합물을 안정화시키거나, 용해도를 증가시키거나, 흡수를 증가시키는 작용을 하는 생리학적으로 허용 가능한 제제를 포함할 수 있다. 생리학적으로 허용 가능한 이러한 제제는, 예를 들어 글루코스, 수크로스 또는 덱스트란과 같은 탄수화물, 아스코르브산 또는 글루타티온과 같은 항산화제, 킬레이트제, 저 분자량 단백질 또는 기타 안정화제 또는 부형제를 포함한다. 생리학적으로 허용 가능한 제제를 포함한 약제학적으로 허용 가능한 담체의 선택은, 예를 들어 조성물의 투여 경로에 따라 달라진다. 제제 또는 약제학적 조성물은 자가 유화 약물 전달 시스템 또는 자가 미세유화 약물 전달 시스템일 수 있다. 약제학적 조성물 (제제)은 또한 그 내부에 혼입될 수 있는 리포솜 또는 다른 중합체 매트릭스, 예를 들어 본 개시내용의 화합물일 수 있다. 예를 들어, 인지질 또는 다른 지질을 포함하는 리포솜은 제조 및 투여가 비교적 간단하고, 비 독성이고, 생리학적으로 허용 가능하며, 대사 가능한 담체이다.
어구 "약제학적으로 허용 가능한"은 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 합리적인 이익/위험 비율에 상응하게 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다.
어구 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 본 명세서에 사용되는 바와 같이 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 상용성이고, 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다 : (1) 당류, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스, 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말 트라가칸트 (tragacanth); (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 잇꽃 기름, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 콩기름; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 에틸 알콜; 및 (17) 약제학적 제형에 사용되는 다른 비 독성 상용 물질.
약제학적 조성물 (제제)은, 예를 들어 경구 (예를 들어, 비 수용액 또는 현탁액과 같은 관주, 정제, 캡슐 (살포 캡슐 및 젤라틴 켑슐 포함), 볼루스, 분말, 과립, 혀 도포용 페이스트 (paste)); 구강 점막을 통한 (예를 들어, 설하) 흡수; 항문, 직장 또는 질 (예를 들어, 페서리 (pessary), 크림 또는 폼제 (foam)); 비경구 (예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액으로서 근육내, 정맥내, 피하 또는 척수강내 포함); 비강; 복강내; 피하; 경피 (예를 들어, 피부 도포 패치); 및 국소 (예를 들어, 피부에 적용되는 크림, 연고 또는 스프레이, 또는 점안제)를 포함하는 다수의 투여 경로 중 어느 하나에 의해 대상체에 투여될 수 있다. 이 화합물은 또한 흡입용으로 제형화될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 이에 적합한 조성물의 상세한 내용은, 예를 들어, 미국 특허 제 6,110,973호, 제 5,763,493호, 제 5,731,000호, 제 5,541,231호, 제 5,427,798호, 제 5,358,970호 및 제 4,172,896호뿐만 아니라, 상기 문헌 내에 인용된 특허에서 찾아볼 수 있다.
제형은 단위 투여 형태로 간편하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 활성 성분의 범위일 것이다.
이들 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 활성 화합물, 예컨대 본 개시내용의 화합물을 담체 및 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 개시내용의 화합물을 액체 담체, 또는 미분 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 조밀하게 결합시킨 후, 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제형은 캡슐 (살포 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 카세제 (cachet), 환제, 정제, 로젠지 (향미 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 사용), 동결건조물, 분말, 과립, 또는 비 수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 당의정 (예를 들어, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 사용) 등의 형태일 수 있으며, 각각의 전술된 것은 활성 성분으로서 소정량의 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 조성물 또는 화합물은 또한 볼루스, 연질약, 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태 (캡슐 (살포 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제, 환제, 드라제, 분말, 과립 등)을 제조하기 위해, 활성 성분을 다음 중 어느 하나 및/또는 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합한다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로즈 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물; (10) 착화제, 예컨대, 개질 및 비개질 사이클로덱스트린; 및 (11) 착색제. 캡슐 (살포 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 정제 및 환제의 경우, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라, 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 압축 또는 성형에 의해, 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 교차 연결된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 적절한 장치에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
드라제 (dragee), 캡슐 (살포 캡슐 및 젤라틴 캡슐 포함), 환제 및 과립과 같은, 약제학적 조성물의 정제, 및 다른 고형 투여 형태는 선택적으로 장용성 코팅 및 약학-제형 기술 분야에서 널리 공지된 다른 코팅제와 같은 코팅제 및 외피로 제작되거나, 제조될 수 있다. 이는 또한 적절한 방출 프로파일, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구체를 제공하기 위해 다양한 비율로, 예를 들어, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 사용하여 내부의 활성 성분의 지연 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이는, 예를 들어, 사용 직전에 멸균수, 또는 주사 가능한 다른 멸균 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시키거나, 박테리아-보유 필터를 통해 여과함으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 위장관의 특정 부분에서, 선택적으로, 지연된 방식으로 활성 성분 (들)을 단독으로 또는 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한 적절한 경우, 상기 기재된 부형제 중 하나 이상과 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
직장, 질, 또는 요도 투여를 위한 약제학적 조성물의 제형은, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비 자극성 부형제 또는 담체와 하나 이상의 활성 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있고, 실온에서 고체이지만, 체온에서 액체이며, 따라서, 직장 또는 질강에서 용해되어, 활성 화합물을 방출하는 좌제로서 제공될 수 있다.
대안적으로 또는 부가적으로, 조성물은 카테터 (catheter), 스텐트 (stent), 와이어 (wire), 또는 다른 관강내 장치를 통한 전달을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 장치를 통한 전달은 특히 방광, 요도, 요관, 직장, 또는 장으로의 전달에 유용할 수 있다.
질내 투여에 적합한 제형은 또한, 적절한 것으로 당 업계에 공지된 담체를 포함하는 페서리, 탐폰 (tampon), 크림, 겔, 페이스트, 폼제 또는 스프레이 제형을 포함한다.
국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충액, 또는 압축 가스와 함께 멸균 조건 하에서 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
분말 및 스프레이는 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함할 수 있다. 스프레이는 통상적인 압축 가스, 예컨대 클로로플루오로하이드로카본 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 포함할 수 있다.
경피 패치는 체내로의 본 개시내용의 화합물의 제어 전달을 제공한다는 추가 장점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 활성 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 촉진제는 또한 피부를 통한 화합물의 유출을 증가시키는데 사용될 수 있다. 이러한 유출의 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
안과 제형, 안 연고, 분말, 용액 등이 또한 본 개시내용의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다. 예시적인 안과 제형은 미국 특허 공개공보 제 2005/0080056호, 제 2005/0059744호, 제 2005/0031697호 및 제 2005/004074호 및 미국 특허 제 6,583,124호에 기재되어 있으며, 상기 문헌의 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다. 적절한 경우, 액체 안과 제형은 눈물액, 수양액 또는 유리액과 유사한 특성을 갖거나 이러한 유체와 상용될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 국소 투여 (예를 들어, 점안제와 같은 국소 투여, 또는 이식체를 통한 투여)이다.
어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"은 본 명세서에 사용되는 바와 같이 통상적으로 주사에 의한 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 경피, 복강내, 경기관지, 피하, 피내, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 또는 사용 직전에 멸균 주사액 또는 분산액으로 조제할 수 있는 멸균 분말과 조합하여, 하나 이상의 활성 화합물을 포함하며, 이는 항산화제, 완충액, 세균 발육 저지제, 제형을 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질 또는 현탁 또는 증점제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 비수성 담체의 예는 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유 및 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 애쥬번트를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 또한 조성물에 당류, 염화나트륨 등의 등장화제를 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사용 약제학적 형태의 연장 흡수는 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴과 같이 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써, 야기할 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 저조한 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 따라서 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 다르며, 이는 결과적으로 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 다를 것이다. 대안적으로, 비경구 투여형 약물의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사용 데포 형태는 폴리 락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에서 본 발명의 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비율, 및 사용된 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도를 제어할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 체내 조직과 상용성인 리포솜 또는 미세유화액에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
본 개시내용의 방법에 사용하기 위해, 활성 화합물은 그 자체로 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여, 예를 들어 0.1 내지 99.5% (더욱 바람직하게는 0.5 내지 90%)의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다.
도입 방법은 또한 재충전 가능하거나, 생분해성 장치에 의해 제공될 수 있다. 단백질 생체 약품을 포함하여, 약물의 제어 전달을 위한 다양한 지연 방출 중합체 장치가 최근 개발되었으며, 생체내에서 시험되었다. 특정 표적 부위에서 화합물의 지속 방출을 위한 이식체를 형성하기 위해, 생분해성 및 비 분해성 중합체를 포함하는, 다양한 생체 이용 가능한 중합체 (하이드로겔 포함)가 사용될 수 있다.
약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여 수준은 환자에 대한 독성 없이, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 적절한 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양이 수득되도록 하기 위해, 달라질 수 있다.
선택된 투여량 수준은 특정 화합물의 활성 또는 사용된 화합물, 또는 그의 에스테르, 염 또는 아미드의 조합, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 화합물 (들)의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용되는 특정 화합물 (들)과 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 중량, 상태, 전반적인 건강 및 이전 치료 이력, 및 의학 분야에서 널리 인식되어 있는 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 다를 것이다.
당 업계의 통상적인 기술을 가진 의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 적절한 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 수준보다 더 낮은 수준의 약제학적 조성물 또는 화합물의 투여량으로 개시하여, 적절한 효과가 달성될 때까지 점차적으로 투여량을 증가시킬 수 있다. "치료적 유효량"은 적절한 치료 효과를 유도하기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 일반적으로, 화합물의 유효량은 대상체의 중량, 성별, 연령 및 병력에 따라 달라질 것으로 이해된다. 유효량에 영향을 미치는 다른 인자는 다음에 제한되는 것은 아니나, 환자의 상태의 중증도, 치료되는 장애, 화합물의 안정성, 및 적절한 경우, 본 개시내용의 화합물과 투여되는 또 다른 유형의 치료제를 포함할 수 있다. 더 큰 총 투여량은 제제의 다회 투여에 의해 전달될 수 있다. 효능 및 투여량을 결정하는 방법은 당업자에게 공지되어있다 (본 명세서에 참조로 포함되는 문헌 [Isselbacher et al. (1996) Harrison's Principles of Internal Medicine 13 ed. 1814-1882]).
일반적으로, 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용되는 활성 화합물의 적합한 1일 투여량은 치료 효과를 발생시키기에 효과적인 최소 투여량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 유효 투여량은 일반적으로 상기에 기재된 인자들에 따라 다를 것이다.
적절한 경우, 활성 화합물의 유효 1일 투여량은 1일 동안 적절한 간격으로 개별적으로 투여되는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 이상의 하위 투여량으로, 선택적으로, 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 특정 실시형태에서, 활성 화합물은 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 활성 화합물은 1일 1회 투여될 것이다.
이러한 치료를 받는 환자는 일반적으로 영장류, 특히 인간, 및 말, 소, 돼지 및 양과 같은 다른 포유류; 및 가금류 및 애완 동물을 포함하여, 이러한 치료가 필요한 임의의 동물이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 단독으로 또는 다른 유형의 치료제와 공동으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "공동 투여"는 이전에 투여된 치료 화합물이 체내에서 여전히 효과를 발휘하는 동안 제2 화합물이 투여되는 2종 이상의 상이한 치료 화합물의 투여의 임의의 형태를 지칭한다 (예를 들어, 2종의 화합물이 환자 내에서 동시에 효과를 발휘하며, 이는 2종의 화합물의 상승작용적 효과를 포함할 수 있음). 예를 들어, 상이한 치료 화합물은 동일한 제형 또는 별도의 제형으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 상이한 치료 화합물은 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간, 또는 1주 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받는 개체는 상이한 치료 화합물의 조합 효과로부터 이익을 얻을 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물과 하나 이상의 추가의 치료제 (들) (예를 들어, 하나 이상의 추가의 화학요법제 (들))의 공동 투여는 본 개시내용의 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물) 또는 하나 이상의 추가의 치료제 (들)의 각 개별 투여에 비해 개선된 효능을 제공한다. 이러한 특정 실시형태에서, 공동 투여는 부가적 효과를 제공하며, 부가적 효과는 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제 (들)의 개별 투여의 각 효과의 합을 지칭한다.
본 개시내용은 본 개시내용의 조성물 및 방법에서 본 개시내용의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 예를 들어, 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 포름산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 글리콜산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, 말론산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 나프탈렌-2-술폰산, 옥살산, 만델산 및 기타 산을 포함하는 무기 또는 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 형태는 염을 포함하는 분자의 비가 1:1이 아닌 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 염은 화학식 (I)의 화합물의 분자당 2개의 염산 분자와 같이, 염기 분자당 하나 초과의 무기 또는 유기산 분자를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 염은 타르타르산 분자당 2개의 화학식 (I)의 화합물 분자와 같이, 염기 분자당 1개 미만의 무기 또는 유기산 분자를 포함할 수 있다.
추가의 실시형태에서, 본 개시내용에서 고려되는 염은 다음에 제한되는 것은 아니나, 알킬, 디알킬, 트리알킬 또는 테트라-알킬 암모늄 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용에서 고려되는 염은 다음에 제한되는 것은 아니나, L-아르기닌, 베넨타민, 벤자틴, 베타인, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루사민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 리튬, L-리신, 마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 피페라진, 칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용에 고려되는 염은 다음에 제한되는 것은 아니나, Na, Ca, K, Mg, Zn 또는 다른 금속염을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 산 부가 염은 또한 메탄올, 에탄올, 디메틸포름아미드 등과의 다양한 용매화물로 존재할 수 있다. 이러한 용매화물의 혼합물을 또한 제조할 수 있다. 이러한 용매화물의 공급원은 결정화 용매로부터 유래하거나, 제조 또는 결정화의 용매 중에 내재하거나, 외부로부터 이러한 용매에 유입될 수 있다.
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 라우릴 황산나트륨 및 스테아르산마그네슘뿐만 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 향료 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 조성물 중에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 항산화제의 예는 (1) 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 중아황산나트륨 등; (2) 지용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 (3) 금속 킬레이트제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
이제 본 개시내용이 일반적으로 기재되며, 단지 본 개시내용의 특정 양상 및 실시형태를 예시하기 위한 목적으로만 포함되고, 본 개시내용을 제한하고자 하는 것이 아닌 이하의 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 것이다.
실시예
약자:
ACN = 아세토니트릴
Boc = tert-부틸옥시카보닐
Bn = 벤질
Cbz 또는 Z = 벤질옥시카보닐
COD = 사이클로옥타디엔
DCM = 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄
DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
dppe = 에틸렌비스(디페닐포스핀)
EDC 또는 EDCI = N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드
EtOAc = 에틸 아세테이트
iso-BuB(OH)2 = 이소부틸보론산
LiHMDS - 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
OSu = N-하이드록시숙신이미드
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TMS = 트리메틸실란
Z-Ala-OSu = 벤질옥시카보닐-L-알라닌 하이드록시숙신임드 에스테르
Z-OSu = N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드
Pin = 피나콜
실시예 1 : 알콜레이트 복합체 형성을 위한 일반적인 절차.
보론산 아미노산 (200 mg)을 무수 알콜 (20 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 70℃에서 14시간 동안 교반하여 화합물을 완전히 용해시켰다. 환류 응축기를 소형 증류 헤드로 교체하고, 고온의 용액이 흐려지기 시작할 때까지 반응물을 증류시켰다 (대기압 (습기를 제거하기 위한 부착 Drierite 건조 튜브)) (대략 알콜의 1/2이 증류 동안 수집됨). 무수 알콜 (10 mL)을 첨가한 다음 반응물을 80℃로 가열하고, 80℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 용액이 다시 흐려질 때까지 증류 과정을 반복하였다 (약 10 mL의 증류액 수집). 무수 알콜 (10 mL)을 첨가한 다음, 반응물을 80℃로 가열하고, 80℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용액이 흐려지기 시작한 직후까지 증류 과정을 반복하였다 (약 15 mL 증류액 수집). 나머지 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고 급속 흡입 건조시킨 다음, 고 진공 (38 mTor) 하에 실온에서 적어도 2시간 동안 추가로 건조시켜, 황백색 내지 연황색 분말로서 생성물을 제공하였다.
실시예 2: 아르기나제 억제제에 대한 예시적 합성 방법
(6aS,9aR)-8-(L-알라닐)-9a-아미노-3-에톡시옥타하이드로-[1,2]옥사보로시노[6,7-c]피롤-1(3H)-온 (10e)의 합성.
출발 물질 화합물 21 (라세미)을 본 명세서에 참조로 포함된 WO2012/058065의 48 내지 50 페이지에 기재된 바와 같이 제조하였다. 키랄 크로마토그래피로 분해 단계를 수행하였다. 라세미 화합물 21을 용리액으로서 헵탄-에탄올을 사용하여 키랄 고정상 CHIRALPAK ® 1B 컬럼 (Daicel Chiral Technologies) 상에서 분해하여, 분해된 화합물 21의 거울상이성질체를 획득하였다.
22
를 제공하기 위한 이리듐-촉매 수소화붕소 첨가 반응
디클로로메탄 (5 L)이 충전된 10 L 반응 플라스크를 대략 250 mBar로 배기시키고, 압력하에 질소를 방출시켰다. 이 공정을 2회 반복하고, 반응을 질소 대기 하에서 수행하였다. 비스 (1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐 (I) 디클로라이드 (26.00 g, 38.7 mmol, 0.03 당량) 및 에틸렌비스(디페닐포스핀) (30.85 g, 77.4 mmol, 0.06 당량)를 첨가하고, 혼합물을 13 내지 15℃에서 맑은 용액의 형성이 관찰될 때까지 교반하였다. 화합물 21 (분해됨, 466.3 g, 1.269 mol)을 첨가하고, 혼합물을 15 내지 17℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 암적색 용액을 0℃로 냉각시키고, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (224.0 g, 1.750 mol, 1.38 당량)을 -2 내지 +2℃에서 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -2 내지 +2℃에서 2시간 동안 교반하고, HPLC는 90.7%의 전환율을 나타내었다. 18 내지 22℃에서 14시간 동안 추가로 교반한 후, HPLC는 98.9%의 전환율을 나타내었다.
아세토니트릴 (2.2 L)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 감압 (470 mbar) 하에 30 내지 35℃에서 증류 가열하고, 2.7 L를 증류 제거하였다. 아세토니트릴 (2.2 L)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 35 내지 38℃에서 감압 (350 내지 250 mBar) 하에 가열 증류하고, 2.2 L를 증류 제거하였다. 아세토니트릴 (2.2 L)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 감압 (240 내지 155 mBar) 하에 55 내지 40℃에서 가열 증류하고, 3.7 L를 증류 제거하였다.
잔류 현탁액 (약 1300 mL)을 20 내지 23℃에서 밤새 교반하고, 침전물을 여과로 단리하였다. 필터 케이크를 저온 (0 내지 10℃) 아세토니트릴 (1.5 L)로 세척하고, 공기 배출식 건조 오븐에서 40℃에서 일정 중량으로 건조시켰다. 화합물 22의 수득 수율: 466.5 g (74%).
화합물
26
의 제조
48% HBr (aq., 500 mL) 및 화합물 22 (250 g, 505 mmol)를 2 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 가열 증류하고, 120℃의 내부 온도에 도달할 때까지 증류를 계속하였다. 혼합물을 추가의 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고 (0.5 L), 반응 혼합물을 톨루엔 (1 L)으로 추출하였다. 대기를 질소로 교체하고, 수성 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 화합물 23의 수용액을 밤새 방치시켰다. 혼합물의 pH를 NaOH (27.65 %, 460 mL)로 9.7로 조정한 후, 아세토니트릴 (750 mL)을 첨가하였다. Z-Ala-OSu (323 g, 1009 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 계속하여 NaOH (27.65%, 175 mL)로 pH를 9.5 내지 10.0으로 조정하였다. 1.5시간 후 전환율은 98%를 초과하였다 (TLC). 48% HBr (aq., 207 mL)로 pH를 3.3으로 조정하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 톨루엔 (1.14 L)으로 추출하고 에틸 아세테이트 (2 x 1.14 L)로 2 회 추출하였다. 2개의 에틸 아세테이트 상을 물 (2 x 225 mL)로 2회 역 추출하였다. 화합물 24를 포함하는 조합 수성 상을 밤새 0℃에서 질소하에 유지시켰다.
NaOH (27.65 %, 207 mL)로 혼합물의 pH를 10.4로 조정하고, 온도를 10 내지 20℃로 증가시켰다. 아세토니트릴을 첨가하고 (750 mL), 이어서 Z-OSu (176 g, 707 mmol, 1.4 당량)를 첨가하고 계속하여 NaOH (27.65%, 112 mL)로 pH를 10.0 내지 10.5로 조정하였다. 95% 초과의 전환율이 관찰될 때까지 (HPLC, 표준과 비교), 3시간 동안 반응을 지속시켰다. 48% HBr (aq., 300 mL)로 pH를 3.2로 조정하였다. 에틸 아세테이트 (1.14 L)를 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하였다. 상을 분리시키고, 유기상을 조합하여, 화합물 25를 제공하고, 이를 냉동고에 밤새 방치하였다.
화합물 25의 에틸 아세테이트 용액을 50℃의 수조 온도에서 감압하에 건조될 때까지 증발시켰다. 아세토니트릴 (200 mL)을 첨가하고, 건조될 때까지 계속하여 증발시켰다. 잔류물을 40℃에서 아세토니트릴 (3.63 L)에 용해시키고, 이소프로판올 (225 mL)을 첨가하였다. 디에탄올아민 (95.9 g, 912 mmol)을 이소프로판올 (150 mL) 및 아세토니트릴 (150 mL)에 용해시켰다. 디에탄올아민 용액을 40℃에서 10분에 걸쳐 화합물 25의 아세토니트릴/이소프로판올 용액에 첨가하였다. 용액에 화합물 26을 시딩하고, 실온으로 냉각시켰다. 매우 천천히 침전이 이루어졌으며, 밤새 방치하여, 고 밀도의 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 천천히 여과하고, 필터 케이크를 2 L의 10% 이소프로판올/아세토니트릴로 세척하였다. 필터 케이크의 일부를 건조시켜, 83% (276.2 g)의 수율을 획득하였다.
물질의 대부분 (271.6 g)을 이소프로판올 (400 mL) 및 아세토니트릴 (900 mL)에 현탁시켜 재침전시켰다. 고체를 환류 온도에서 용해시켰다. 아세토니트릴 (2.7 L)을 첨가하고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 45℃에서 침전이 관찰되었다. 5시간 후, 고 밀도의 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 1.5 L의 10% 이소프로판올/아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 25℃에서 진공하에 밤새 건조시켜, 239.2g의 화합물 26 (88% 회수율, 72%의 총 수율)을 제공하였다.
화합물
10e
의 제조
5 L의 3구 둥근 바닥 플라스크에 물 (2.4 L) 및 36 % HCl (aq, 75 g)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (2.45 L)를 첨가한 후, 화합물 26 (250 g, 343 mmol)을 첨가하였다. 고체가 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 상을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트 (1.22 L)로 추출하였다. 조합 유기 상을 황산마그네슘 (190g) 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (560 mL)로 세척하였다. 여과물 및 세척물을 50℃의 수조 온도에서 감압하에 증발시켜, 백색 폼으로서 미정제물 25를 제공하였다. 에탄올 (2.4 L) 및 물 (100 mL)을 첨가하고, 용액이 수득될 때까지 혼합물을 교반하였다. 시스템을 180 mbar 미만으로 배기시키고, 진공하에 질소를 3회 방출시켰다. 10% Pd/C를 첨가하였다 (습식, 57.7% 물, 35.9 g). 시스템을 180 mbar 미만으로 배기시키고, 진공하에 질소 1회, 수소를 3회 방출하였다. 수소화를 실온에서 밤새 지속시킨 후, 대기를 질소로 교체하고, 10% Pd/C의 또 다른 분량을 첨가하였다 (습식, 57.7% 물, 4.5 g). 대기를 수소로 교체하고, 수소화를 다음날 밤새 지속시켰다. 슬러리를 셀라이트 (83 g)로 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 (400 mL) 및 물 (16.7 mL)의 혼합물로 세척하여, 10의 미정제 용액을 제공하였다. 여과물을 분할하여 감압하에 50℃의 수조 온도에서 350 내지 400 mL의 용적으로 증발시켰다. 에탄올 (600 mL)을 첨가하고, 용액에 화합물 10e를 시딩하였다. 저 밀도의 현탁액을 감압하에 50℃의 수조 온도에서 동일한 용적으로 농축시켰다. 현탁액을 -15℃에서 3일간 유지시켰다. 현탁액을 약 0℃로 가온한 후 여과시켰다 (GF-A). 필터 케이크를 에탄올 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 고체를 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켜, 82.8 g의 화합물 10e를 제공하였다. 이 물질은 하기 기재된 바와 같이 추가로 정제할 수 있다.
화합물 10e (77.5 g)를 에탄올 (1.1 L)에 현탁시키고, 60 내지 62℃로 6시간 15분 동안 가열하였다. 현탁액을 2℃로 냉각하고 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 에탄올 (400 mL)로 세척하였다. 고체를 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켜, 71.5 g의 화합물 10e를 백색 고체로서 제공하였다.
분석 샘플 또는 10e를 다음과 같이 제조하였다: 2g의 10e를 충분한 무수 에탄올 (약 70 mL)에 현탁시켜, 80℃에서 물질을 완전히 용해시켰다. 이 용액을 건조 질소 대기 하에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 환류 응축기를 소형 증류 헤드로 교체하고, 고온의 용액이 흐려지기 시작할 때까지 반응물을 증류시켰다 (대기압, 습기를 제거하기 위한 부착 건조 튜브) (대략 40 mL의 에탄올이 증류 동안 수집됨). 이 공정을 2회 더 반복하고, 나머지 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고, 급속 흡입 건조시킨 다음, 고 진공 (40 mTor) 하에 실온에서 2시간 동안 추가로 건조시켜, 백색 분말로서 10e의 분석 샘플을 제공하였다.
화합물 10e. 400MHz, d6-DMSO: (3:2 회전이성질체 집합) d 7.01-6.80 (2H, br m, exch), 3.81 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.68 (0.6H, dd, J = 9.8, 7.5Hz), 3.62 (0.4H, dd, J = 11.3, 7.8 Hz), 3.53 (0.4H, d, J = 10.4 Hz), 3.48-3.35 (3H, m), 3.20 (0.6 H, d, J = 12.5 Hz), 3.13 (0.6H, dd, J = 11.7, 9.7 Hz), 2.81 (0.4H, t, J = 11.6 Hz), 2.42 (0.6H, m) 및 2.30 (0.4H, m), 1.83-1.70 (2H, m), 1.62 (2H, br s, exch), 1.44-1.37 (1H, m), 1.09-1.04 (6H, m, CH3CH2 및 CH3CHN), 0.98 (1H, dd, J = 15, 12.4 Hz), 0.65 (1H, dd, J = 14.7, 5.6 Hz) 및 0.42 (1H, m). 11B-NMR (400 MHz, DMSO)δ: 7.85 ppm. FTIR (분말 회절) (cm-1): 2905 (w), 1722 (s), 1646 (s), 1623 (s), 1271 (s), 1119 (s), 1067 (m), 658 (m) 및 562 (m).
10e의 분석 샘플 800 mg을 실온에서 최소량의 에탄올 (약 30 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 DRIERITE® 건조 튜브가 장착된 데시케이터 (desiccator)에서, 실온 및 실내 압력하에 배치하여 수분을 제거하고, 10일 동안 에탄올을 서서히 증발시켜, 미세 결정이 서서히 형성되도록 하였다. 이러한 결정을 흡입 여과하고, 저온 (5℃) 에탄올로 급속 세척한 후, 고 진공 (40 mTor) 하에서 실온에서 14시간 동안 건조시켜, 결정성에 적합한 백색 결정으로서 생성물 (386 mg)을 제공하였다.
X선 구조 측정
10e의 구조에 대해 Cu Kα (λ = 1.54178 Å)의 Saturn994+ CCD 검출기에 연결된 Rigaku MicroMax-007HF 회절계에서 저온 회절 데이터 (ω- 스캔)를 수집하였다. Rigaku CrystalClear 소프트웨어 (CrystalClear 및 CrystalStructure; Rigaku/MSC: The Woodlands, TX, 2005)를 사용하여 회절 이미지를 처리 및 크기 조정하였다. 구조를 SHELXT로 분석하고, SHELXL로 전 행렬 최소 자승법에 의해 모든 데이터에서 F2에 대해 정리하였다 (문헌 [Sheldrick, G. M. Acta Cryst. 2008, A64, 112-122]). 모든 비 수소 원자를 이방성으로 정리하였다. 수소 원자는 기하학적으로 계산된 위치에서 모델에 포함되었으며, 라이딩 모델 (riding model)을 사용하여 정리하였다. 모든 수소 원자의 등방성 변위 매개변수는 연결된 원자의 U 값의 1.2배 (메틸기의 경우 1.5배)로 일정하였다. 질소 원자와 관련된 모든 수소 원자를 차이 지도에 나타내었다. N-H 거리는 차이 지도에 의해 제시된 바와 같이 0.92 (2)로 제한되었다. 원자 변위 매개변수를 일정한 형식 없이 정리하였다. 에탄올과 관련된 수소 원자는 기하학적으로 배치 및 정리하였다. 수소 결합에 관여하는 모든 수소 원자를 확인하고 관련 공여체/수용체 측정법을 정리하였다.
X선 회절에 의해 수득된 10e의 구조가 50% 열 타원체 확률 수준에서 도 1에 도시되어 있다. 이 구조는 텍스트에 제시된 10e의 선 도식과 일치한다. 10e에 대한 특정 결정 데이터 및 구조 정리가 표 2에 제공되어 있다.
화합물 10에서 화합물 10e로의 전환은 평형을 나타내고, 혼합물의 조성은 용매 조성에 따른다. 화합물 10을 무수 에탄올로 처리하는 경우, 10e의 형성이 이루어진다. 이 전환은 가능하게는 도식 1에 도시된 바와 같이 중간체 B 및/또는 C를 통해 진행된다. 화합물 10e는 무수 에탄올로 10을 처리하고, 증류를 통하거나, 고온의 무수 에탄올에 의한 물질의 재 슬러리화에 의해 물을 제거함으로써 형성되는 주된 종류이다. 물을 제거하기 위한 대규모 이하 처리 (에탄올 중)를 거친 10의 샘플은 10e 및 중간체 A, B, 또는 C의 혼합물을 포함한다 (도식 1).
도식 1. 화합물 10 및 10e의 상호전환.
단리된 에탄올레이트 (화합물 10e)는 생리적 조건 또는 임의의 다른 수성 조건하에서 개방 형태 A 및 폐쇄 형태 B의 평형 상태로 존재할 수 있는, 개방 유리 보론산 형태인 화합물 10으로 급속하게 가수분해된다. 이들 도시된 구조에서, NH2 모이어티는 양성자화된 형태 (염) 및 비 양성자화된 형태 (유리 염기)의 평형 상태로 존재하며, 상기 도시는 이들 모이어티 중 어느 하나의 일정 형태를 나타내는 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 용액 중의 다른 산 및/또는 염기의 존재는 이들 평형에 영향을 미칠 것이다.
물 중 화합물 10e에서 화합물 10으로의 급속한 전환을 D2O 중의 10e의 스펙트럼과 D2O 중의 10의 스펙트럼의 유사성에 의해 확인하였다. 화합물 10e의 샘플을 D2O에 용해시키고, 스펙트럼을 즉시 기록한 경우 (5분 미만의 경과 시간), 관찰된 스펙트럼은 화합물 10 (유리 보론산) + 에탄올 (1:1 비율)의 스펙트럼과 동일하다. D2O 중 10e의 스펙트럼은 샘플 제조 후 5분째 및 1시간째에 동일했으며, 이는 전환이 급속하게 이루어져, 수 분 후에 완료됨을 시사한다.
도 2는 D2O 중 10e에서 10으로의 전환을 도시한다. A로 표지된 NMR 스펙트럼 (D2O)은 실시예 2에 기재된 바와 같이 11로부터 제조된 화합물 10 (유리 염기)이다. B로 표지된 NMR 스펙트럼 (D2O)은 상기 기재된 바와 같이 제조된 화합물 10e의 분석 샘플이다. C로 표지된 NMR 스펙트럼 (D2O)은 동결건조하고, D2O에 재용해시킨 스펙트럼 B로부터의 샘플이다. 도 2의 스펙트럼은, 10e가 물에서 가수분해되고, D2O 중 10e의 스펙트럼이 가수분해시 방출되는 에탄올의 존재를 제외하고는 10과 동일함을 나타낸다.
1:1 물/아세토니트릴에 용해시키고, HPLC 시스템에 즉시 주입하는 경우, 단 하나의 피크만이 관찰된다. 이 피크의 질량은 화합물 10과 일치한다. 온전한 화합물 10e의 질량은 관찰되지 않는다.
화합물 10은 흡습성으로서, 습도가 증가함에 따라, 일정량의 물이 흡수된다. 관찰된 수분 흡수량은 90%의 상대 습도 (RH)에서 70% 이상이다. 수착 및 탈착 등온선은 화합물 10에 대한 최소 히스테리시스 (hysteresis)를 나타낸다. 화합물 10e는 특히 60% RH 이하의 조건에서 흡습성이 없다. 수착 등온선은 화합물 10e가 60 내지 90% RH에서 물을 최대 40 wt% 흡수함을 보여준다. 등온선은 또한 유의한 히스테리시스를 나타낸다. 이러한 히스테리시스는 물 함유 용액으로부터 단리되는 경우, 고체 상태로 물과 결합하는 해당 보론산 형태로의 에탄올레이트의 급속한 가수분해와 일치한다.
실시예 3: 예시적 아르기나제 억제제 (3R, 4S)-3-아미노 -1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-(3-보로노프로필)-일)피롤리딘-3-카복실레이트의 대안적 합성.
트랜스-4-알릴-3-아지도-1-(
tert
-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실산 (4, 라세미)
무수 THF (300 mL) 중 클로로포름 (26.86 mL, 333 mmol) 및 TMS-Cl (32.86 mL, 257.1 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 10분 동안 교반한 후, LiHMDS (THF 중 1M, 249 mL, 249 mmol)를 온도가 -60℃ 이하로 유지되는 속도로 첨가하였다 (대략 30분). -60 내지 -70℃에서 추가로 30분 동안 교반한 후 (반응 혼합물이 흐려짐), 용액을 -20℃로 가온시키고 (반응 혼합물이 맑아짐), DMF (90 mL) 중 tert-부틸-3-알릴-4-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (3, 30 g, 133.2 mmol) 및 DMF (90 mL) 중 테트라부틸암모늄 아세테이트 (3.69 g, 12.24 mmol)를 내부 반응 온도가 -20℃ 이하로 유지되는 속도로 처리하였다 (반응이 흐려짐). 첨가가 완료된 후, 케톤 출발 물질이 소모될 때까지 (TLC에 의함), 교반하면서 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 포화 수성 NH4Cl에 따라 내고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 수성 NH4Cl 및 포화 수성 NaCl (2 x 80 mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하여 농축시켰다.
질소 하에, 미정제 TMS 보호된 중간체를 건조 THF (300 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고 아세트산 (7.5 mL, 130.9 mmol) 및 TBAF (THF 중 1M, 133.2 mL, 133.2 mmol)로 적가 방식으로 조심스럽게 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 반응을 0℃에서 추가로 10분 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3에 따라 내고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 알콜 중간체를 제공하였다.
미정제 알콜을 디옥산 (200 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 물 (200 mL) 중 아지드화나트륨 (14.04 g, 399.5 mmol) 및 NaOH (15.98 g, 399.5 mmol)의 사전 냉각 (0℃) 용액으로 적가 방식으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시킨 후, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭 (quenching)시키고, EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 미정제 트랜스-4-알릴-3-아지도-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실산 (4, 미정제 45g)을 제공하고, 이를 추가의 정제 단계 없이 사용하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δH : 5.80 (1H, m), 5.06 (2H, m), 4.05 (1H, dd, J = 9.9, 4.9 Hz), 3.59 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J = 11.6, 4.4 Hz), 3.08 (1H, dd, J = 11.0, 5.2 Hz), 2.24-2.04 (2H, m), 1.65 (1H, br s, OH) 및 1.45 (9H, s).
트랜스-3-벤질-1-(
tert
-부틸)-4-알릴-3-아지도피롤리딘-1,3-디카복실레이트
미정제 트랜스-4-알릴-3-아지도-1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-카복실산 (4, 39.5 g, 133 mmol - 이전 단계로부터 100% 수율을 가정하여 계산된 양) 및 아세토니트릴 (317 mL) 중 K2CO3 (92.04 g, 666 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 벤질 브로마이드 (17.52 mL, 146.5 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 농축시키고, EtOAc (600 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10 내지 30% EtOAc)를 통해 정제하여, 트랜스-3-벤질-1-(tert-부틸)-4-알릴-3-아지도피롤리딘-1,3-디카복실레이트를 황색 액체로서 제공하였다 (5, 40 g, 78% 수율).
생성물을 이소프로필 알콜 및 헥산 (2:98)을 함유하는 Chiral Technologies Chiralpak ADH 컬럼을 용리액으로 사용하여 그의 거울상이성질체로 분리하였다. 동일한 용리액 및 1.0 mL/분의 유속 및 UV 검출 (210 nm)로 분석 Chiralpak ADH 컬럼 (4.6 x 250 mm)을 사용하여 분리된 거울상이성질체를 분석함으로써, 13.5분의 보유 시간에서 목적 거울상이성질체 (3-벤질-1-(tert-부틸) (3R,4S)-4-알릴-3-아지도피롤리딘-1,3-디카복실레이트, 5a) 및 10.3분에서 목적 거울상이성질체 (3-벤질-1-(tert-부틸) (3S,4R)-4-알릴-3-아지도피롤리딘-1,3-디카복실레이트, 5b)를 제공하였으며, 각각 대략 98%의 거울상이성질체가 과량 존재한다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δH : 7.37 (5H, s), 5.62 (1H, m), 5.25 (2H, m), 5.00 (2H, m), 3.88 (1H, dd, J = 37.2, 12.0 Hz), 3.58 (1H, ddd, J = 37.2, 11.0, 7.0 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 21.4, 12.0 Hz), 3.28 (1H, ddd, J = 28.3, 11.0, 5.4 Hz), 2.41 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.80 (1H, m) 및 1.44 (9H, s).
(3R,4S)-3-벤질 1-
tert
-부틸 3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-1,3-디카복실레이트 (6)
무수 메틸렌 클로라이드 (130 mL) 중 3-벤질-1-(tert-부틸) (3R,4S)-4-알릴-3-아지도피롤리딘-1,3-디카복실레이트 (5a, 16.4 g, 42.4 mmol)의 교반 용액을, 질소 대기 하에, 비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드 (0.75 g, 1.12 mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄 (0.894g, 2.24 mmol)으로 처리하고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, -25℃로 냉각시켰다. 4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 (9.83 mL, 67.75 mmol)을 적가한 다음, 반응을 서서히 실온으로 가온시키고, 20시간 동안 교반하였다. 물 (60 mL)을 첨가하고, 반응을 10분 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드를 감압하에 제거하였다. 잔류 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류 고체를 실리카 겔의 짧은 패드를 통과시키고, 헥산 중 15% 내지 30% 에틸 아세테이트로 용리시켜, (3R,4S)-3-벤질 1-tert-부틸 3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-1,3-디카복실레이트 (6, 12.5 g, 57%)를 제공하였다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δH : 7.35 (5H, m), 5.23 (2H, m), 3.85 (1H, dd, J = 39.3, 11.8 Hz), 3.60 (1H, m), 3.37 (1H, dd, J = 24.3, 11.8 Hz), 3.25 (1H, ddd, J = 40, 10.6, 6.6 Hz), 2.33 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.39-1.26 (3H, m), 1.21 (12H, s), 1.07 (1H, m) 및 0.68 (2H, m).
(3R,4S)-3-벤질-3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트, 트리플루오로아세트산염 (7).
(3R,4S)-3-벤질 1-tert-부틸 3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-1,3-디카복실레이트 (6, 10.2 g, 19.8 mmol)의 용액을 무수 메틸렌 클로라이드 (160 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 (40 mL)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 가온시키고, 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켜, 점성 오일을 제공하였다. 생성된 오일을 건조 톨루엔 (3 x 100 mL)과 공비혼합물화하여, 잔류 트리플루오로아세트산을 제거한 다음, 고 진공 하에서 건조시켜, 점성이 매우 큰 오일 (10.56 g)로서, (3R,4S)-3-벤질-3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트, 트리플루오로아세트산염 (7)을 제공하였으며, 이는 서서히 유리로 전환되었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δH : 9.7 (1H, br m (exch), NH), 7.55 (1H, br s (exch), NH), 7.38 (5H, m), 5.31 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.77 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 11.8, 7.8 Hz), 3.32 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.18 (1H, m), 2.54 (1H, m), 1.45-1.26 (3H, m), 1.22 (12H, s), 1.02 (1H, m) 및 0.63 (2H, t, J= 7.4 Hz).
(3R, 4S)-벤질-3-아지도-1-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노일)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트 (8).
무수 디클로로메탄 (400 mL) 중 (3R, 4S)-벤질-3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트 (7) (31.43 g, 59.48 mmol)의 TFA 염의 용액을 실온에서 건조 질소 대기 하에 교반하였다. 트리에틸아민 (33.1 mL, 237.9 mmol), DMAP (200 mg, 1.64 mmol) 및 HOBt (200 mg, 1.49 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Boc-L-알라닌 (16.88 g, 89.22 mmol)을 고체로서 하나의 분량으로 첨가한 후, EDCI (17.1 g, 89.22 mmol)를 0℃에서 3개의 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고 이 온도에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 300 mL의 포화 염화암모늄 용액에 따라 내고, 분리시킨 후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 100 mL). 조합된 유기상을 물 (200 mL), 염수 (2 x 200 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 연황색 오일을 제공하였다. 반응을 실리카 겔 상에서 정제하고, 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 (20 내지 50%)로 용리시켜, 무색 오일 (30.10 g, 51.41 mmol, 86%)로서 표제 화합물 (8)을 회전이성질체의 혼합물로서 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (5H, s), 5.35 (1H, dd, J = 13.5, 8 Hz, NH), 5.25 (2H, m), 4.35 (1H, m), 4.12-3.30 (4H, m), 2.42 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.37-1.18 (18H, (3H, d, J = 6.5 Hz) 및 1.22 (12H, s) 포함), 1.07 (1H, m) 및 0.68 (2H, m). LCMS (ESI +ve): C29H44BN5O7 m/z 계산치 585.33, 측정치 586.5 (MH+), 530.5 (MH+ -iBu), 486.5 (MH+ - Boc).
(3R, 4S)-벤질-1-((S)-2-아미노프로파노일)-3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트, TFA 염 (9).
무수 디클로로메탄 (250 mL) 중 (3R, 4S)-벤질-3-아지도-1-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로파노일)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트 (8) (30.04 g, 51.31 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 디클로로메탄 (50 mL) 중 TFA (50 mL)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 실온으로 가온시킨 후, TLC에 의해 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타낼 때까지 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜, 연황색 오일을 제공하였다. 이 오일을 톨루엔 (100 mL)에 용해시키고, 농축시켰다. 공비혼합물 조작을 3회 반복하여, 연황색 오일의 TFA 염 (30.85 g)으로서 생성물을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ: 7.39 (4H, m), 7.15 (1H, m), 5.29 (2H, dd, J = 14, 12 Hz), 4.25-3.20 (5H, m), 2.51 (1H, m), 1.50-1.25 (6H, 1.47 (1.5H, d, J = 7.0 Hz) 및 1.31 (1.5H, d, J = 6.9 Hz (알라닌 회전이성질체)) 포함), 1.20 (12H, s)), 1.07 (1H, m) 및 0.65 (2H, m). LCMS (ESI +ve): C24H36BN5O5 m/z 계산치 485.3, 측정치 486.2 (MH+).
(3-((3S, 4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-아지도-4-((벤질옥시)카보닐)피롤로딘-3-일)프로필)보론산, 하이드로클로라이드 염 (11 HCl).
(3R, 4S)-벤질-1-((S)-2-아미노프로파노일)-3-아지도-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로필)피롤리딘-3-카복실레이트 (9) (30.76 g, 51.31 mmol)의 TFA 염을 메탄올 (200 mL) 및 헥산 (400 mL)의 2상 혼합물에 용해시켰다. 이소부틸보론산 (18.31 g, 179.6 mmol)에 이어서 2N 염산 (50.85 mL, 101.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 격렬하게 교반하였다. 메탄올 상을 분리시키고, 헥산 (5 x 100 mL)으로 세척한 후, 진공하에 농축시켜, 황백색 폼의 하이드로클로라이드 염으로서 보론산 (11 HCl)을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 7.48-7.42 (5H, m), 5.31 (2H, m), 4.22 (1H, dd, J = 13, 6.5 Hz), 3.95-3.10 (4H, m), 2.71-2.51 (1H, m), 1.40-1.25 (3H, m), 1.25 - 0.98 (4H, m 1.20 (1.5H, d, J = 6.9 Hz) 및 1.07 (1.5H, d, J = 6.9 Hz (알라닌 회전이성질체)) 포함) 및 0.69 (2H, m). LCMS (ESI +ve): C18H26BN5O5 m/z 계산치 403.2, 측정치 404.2 (MH+).
(3-((3S, 4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-아지도-4-((벤질옥시)카보닐)피롤로딘-3-일)프로필)보론산 (11).
전 단계로부터의 (3-((3S, 4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-아지도-4-((벤질옥시)카보닐)피롤로딘-3-일)프로필)보론산 (11 HCl)의 하이드로클로라이드 염을 30 mL 물에 용해시킨 후, 고체 탄산칼륨을 조심스럽게 첨가하여, 용액의 pH를 pH 9로 조정하였다. 고체 염화나트륨을 첨가하여 생성된 용액을 포화시킨 다음, 디클로로메탄 (5 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 디클로로메탄 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜, 그의 유리 염기로서 백색 폼의 고체로서 생성물 11을 제공하였다 (19.4 g, 48.11 mmol, 94%). 1H-NMR (400 MHz, D4-MeOH) δ: 7.44-7.36 (5H, m), 5.31 (1H, d, J = 1.8Hz), 5.27 (1H, d, J = 1.8Hz) 4.05 (1H, dd, J = 12, 5 Hz), 3.80 (1H, m), 3.69-3.55 (2H, m), 3.45-3.30 (1H, m), 2.51 (1H, m), 1.40-1.05 (7H, m, 1.22 (1.5H, d, J = 6.8 Hz) 및 1.07 (1.5H, d, J = 6.8 Hz (알라닌 회전이성질체)) 포함) 및 0.63 (2H, m). LCMS (ESI +ve): C18H26BN5O5 m/z 계산치 403.2, 측정치 404.7 (MH+).
(3R, 4S)-3-아미노 -1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-(3-보로노프로필)-일)피롤리딘-3-카복실레이트 (10).
아지도 벤질 에스테르, (3-((3S,4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-아지도-4-((벤질옥시)카보닐)피롤로딘-3-일)프로필)보론산 11 (9.70 g, 24.06 mmol)을 물 (300 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 격렬히 교반하였다. 차콜 상의 10% 팔라듐 (2.6 g, 0.1 eq)을 첨가한 후, 교반된 혼합물을 중 진공하에 배기시키고, 수소로 플러싱 (flushing)하였다. 배기/플러싱 절차를 3회 반복하여 공기를 제거하고, 이를 수소와 교체한 후, 반응을 수소 기구 하에서 실온에서 밤새 격렬하게 교반하고, 이 시점의 여과된 분액의 LCMS 분석은 아지드 및 벤질 에스테르 기의 완전한 환원을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공하에 배치하여, 수소를 제거한 다음, 질소로 플러싱하고, 셀라이트 패드로 여과한 다음 (3회 물 세척), 용액을 진공하에 대략 50 mL로 농축시켰다. 생성된 수용액을 4 마이크론 필터로 여과한 후 (미량 Pd를 제거하기 위함), 진공하에 농축시켜, 백색 분말로서 표제 화합물 10을 제공하였다 (6.45 g, 93%). 1H-NMR (400 MHz, D2O) δ: 4.12 (1H, m), 4.05 (1H, m), 3.92 (1H, m), 3.60-3.22 (2H, m), 2.47-2.18 (1H, m), 1.58-1.31 (6H, m 1.46 (3H, d, J = 6.9 Hz) 포함), 1.24-1.19 (1H, m) 및 0.79 (2H, m). LCMS (ESI +ve): C11H20BN3O5 m/z 계산치 287.2, 측정치 269.9 (MH+ - H2O), 251.9 (MH+ - 2H2O) 및 (ESI -ve): C11H20BN3O5 m/z 계산치 287.2, 측정치 267.7 (M-H-H2O).
10에서 에탄올레이트 10e로의 전환은 상기 실시예 1에서 기재된 바와 같다.
(3R, 4S)-3-아미노 -1-((S)-2-아미노아세틸)-4-(3-보로노프로필)-일)피롤리딘-3-카복실레이트 (12) 및 (6aS,9aR)-8-(2-아미노아세틸)-9a-아미노-3-에톡시옥타하이드로-[1,2]옥사보로시노[6,7-c]피롤-1(3H)-온 12e.
7과의 커플링 대상으로서 Boc 글리신을 사용하여, 실시예 2에서 10에 대해 기재된 바와 같이 화합물 12를 제조하였다. 화합물 12 (1.0g, 3.7 mmol)를 충분한 무수 에탄올 (약 40 mL)에 현탁시켜, 80℃에서 물질을 완전히 용해시켰다. 이 용액을 건조 질소 대기 하에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 환류 응축기를 소형 증류 헤드로 교체하고, 고온의 용액이 흐려지기 시작할 때까지 반응물을 증류시켰다 (대기압, 습기를 제거하기 위한 부착 DRIERITE® 건조 튜브)) (대략 20 mL의 에탄올이 증류 동안 수집됨). 무수 에탄올 (20 mL)을 첨가한 다음 반응물을 80℃로 가열하고, 80℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 용액이 다시 흐려질 때까지 증류 과정을 반복하였다 (약 20 mL의 증류액 수집). 이를 다시 한번 반복하고, 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고 급속 흡입 건조시킨 다음, 고 진공 (38 mTor) 하에 실온에서 2시간 동안 추가로 건조시켜, 황백색 분말 (986mg)로서 회전이성질체의 2:1 혼합물로서 생성물을 제공하였다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO (2:1 회전이성질체 집합)) δ: 6.73-7.31 (4H, exch), 3.84 (1H, m), 3.57-3.71 (3H, m), 3.48-3.21 (3H, m), 3.05 (0.67 H, dd, J = 11.8, 9.7 Hz), 2.88 (0.33H, t, J = 11.5 Hz), 2.48-2.35 (1H, m), 1.67-1.83 (2H, m), 1.52-1.41 (1H, m), 1.09-1.03 (3H, m), 0.97 (1H, m), 0.67 (1H, dd, J = 14.9, 5.6 Hz, BCHH) 및 0.42 (1H, m, BCHH). 11B-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.78 ppm. FTIR (분말 회절) (cm-1): 2912 (w), 1720 (s), 1645 (s), 1463 (s), 1269 (s), 1102 (s), 1063 (m), 1037 (m), 660 (s) 및 573 (s).
실시예 4: 예시적 사이클릭 알콜레이트
공비 증류와 같이, 물을 제거한 조건 하에서 해당 무수 알콜로 가열하여, 다음 화합물을 실시예 1에서와 같이 제조하였다 (즉, 10에서 10e로의 전환):
실시예 5: 본 개시내용의 선택 화합물의 합성
6aS, 9aR)-9a-아미노-8-((S)-2-아미노-3-하이드록시프로파노일)-3-에톡시옥타하이드로-[1,2]옥사보로-시노{6,7-c}피롤-1{3H}온 (R
1
= CH
2
OH, R
2
= Et).
출발 물질로서 세린아미드 ( 3R, 4S)-3-아미노 -1-((S)-2-아미노-3-하이드록시프로파노일)-4-(3-보로노프로필)-일)피롤리딘-3-카복실레이트를, 알콜 용매로서 에탄올을 사용하여, 일반적 절차에 따라, (6aS, 9aR)-9a-아미노-8-((S)-2-아미노--하이드록시프로파노일)-3-에톡시옥타하이드로-[1,2]옥사보로시노{6,7-c}피롤-1{3H}온 (R1 = CH2OH, R2 = Et)을 제조하고, 연황색 분말로서 단리하였다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO (3:2 회전이성질체 집합)) δ: 6.86-6.97 (2H, exch), 3.84 (2H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 3.48-3.35 (4H, m), 3.22 (1H, m), 3.11 (0.6H, dd, J = 11.2, 10.4 Hz) 및 2.80 (0.4H, t, J = 11.6 Hz), 2.36 (0.6H, m) 및 2.31 (0.4H, m), 1. 83-1.65 (2H, m), 1.48-1.36 (1H, m), 1.08-1.03 (3H, m, CH3CH2O), 0.96 (1H, m), 0.64 (1H, dd, J = 14.0, 4.5 Hz, BCHH) 및 0.41 (1H, m, BCHH). 11B-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.62 ppm. FTIR (분말 회절) (cm-1): 1627 (s), 1459 (m), 1365(m), 1063 (s), 589 (m).
(6aS, 9aR)-9a-아미노-8-((S)-2-아미노프로파노일)-3-이소프로폭시옥타하이드로-[1,2]옥사보로시노{6,7-c}피롤-1{3H}온 (R
1
= Me, R
2
= i-Pr).
출발 물질로서 알라닌아미드 ( 3R, 4S)-3-아미노 -1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-(3-보로노프로필)-일)피롤리딘-3-카복실레이트를, 알콜 용매로서 2-프로판올을 사용하여, 일반적 절차에 따라, (6aS, 9aR)-9a-아미노-8-((S)-2-아미노프로파노일)-3-이소프로폭시옥타하이드로-[1,2]옥사보로시노{6,7-c}피롤-1{3H}온 (R1 = Me, R2 = Et)을 제조하고, 연황색 분말로서 단리하였다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO (3:2 회전이성질체 집합)) δ: 6.64-6.87 (2H, exch), 3.73-3.81 (1H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 3.37-3.49 (2H, m), 3.16 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.10 (0.6H, dd, J = 10.8, 9.6 Hz) 및 2.78 (0.4H, t, J = 11.6Hz), 2.43 (0.6H, m) 및 2.31 (0.4H, m), 1.69 (2H, m), 1.40 (1H, m), 1.07 (3H, d, J = 6.9 Hz, CH3CHO), 1.02 (3H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.1 Hz, CH3CHO), 0.95 (1H, m), 0.55 (1H, dd, J = 14.7, 5.6 Hz, BCHH) 및 0.38 (1H, m, BCHH). 11B-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.24 ppm. FTIR (분말 회절) (cm-1): 1723 (s), 1618 (s), 1459 (s), 1269 (s), 1129 (s), 1074 (m), 653 (m) 및 579 (m).
(6aS, 9aR)-9a-아미노-8-((S)-2-아미노프로파노일)-3-프로폭시옥타하이드로-[1,2]옥사보로시노{6,7-c}피롤-1{3H}온 (R
1
= Me, R
2
= n-Pr).
출발 물질로서 알라닌아미드 ( 3R, 4S)-3-아미노 -1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-(3-보로노프로필)-일)피롤리딘-3-카복실레이트를, 알콜 용매로서 1-프로판올을 사용하여, 일반적 절차에 따라, (6aS, 9aR)-9a-아미노-8-((S)-2-아미노프로파노일)-3-프로폭시옥타하이드로-[1,2]옥사보로시노{6,7-c}피롤-1{3H}온 (R1 = Me, R2 = n-Pr)을 제조하고, 연황색 분말로서 단리하였다. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO (3:2 회전이성질체 집합)) δ: 6.85-6.92 (2H, exch), 3.81 (1H, dd, J = 11.5, 6.3 Hz), 3.67 (0.6H, dd, J = 9.6, 6.3 Hz) 및 3.61 (0.4H, dd, J = 11.3, 7.8 Hz), 3.51 (1H, m), 3.42-3.32 (2H, m) 3.20 (1H, d, J = 12.6Hz), 3.12 (0.6H, dd, J = 11.7, 9.8 Hz) 및 2.79 (0.4H, t, J = 11.6 Hz), 2.40 (0.6H, m) 및 2.31 (0.4H, m), 1.82-1.69 (2H, m), 1.48-1.36 (3H, m), 1.08 (3H, m, CH3CHN), 0.96 (1H, m), 0.85-0.80 (3H, m), 0.63 (1H, dd, J = 14.6, 5.4 Hz, BCHH) 및 0.41 (1H, m, BCHH).
실시예 6: 경구 생체 이용률 연구 및 효소 효능
화합물 투여 용액을 물 중 2.5 및 5 mg/mL로 제조하였다. Charles River Laboratories (Hollister, California)의 암컷 C57BL/6 마우스 (16 내지 20g)를 투여 전에 적어도 3일 동안 케이지에 수용하였다. PicoLab 5053 방사선 조사된 설치류 사료가 연구 전반에 걸쳐 자유롭게 제공되었다. 25 또는 50 mg/kg (10 mL/kg)의 화합물을 경구 위관 영양법에 의해 적절한 동물에 1회 투여하였다. 25 mg/kg 연구의 경우 투여 30분 및 1, 2, 4, 8시간 후, 50 mg/kg 연구의 경우 1시간 후에 혈액 샘플을 채혈하였다 (시점당 3마리의 동물). 혈액 샘플을 얼음물에 유지시킨 다음, 냉장 원심분리기에서 10분 동안 원심분리하였다. 생성된 혈장을 분리하고, 표지된 폴리프로필렌 튜브로 옮기고 분석시까지 -70℃ 이하로 유지되도록 설정된 냉동고에서 동결 저장하였다.
혈장 샘플을 LC-MS 시스템으로 분석하였다. 혈장 샘플 50 μL를 100 ng/mL의 내부 표준을 포함하는 0.1% TFA가 함유된 100 μL의 아세토니트릴/물 (80:20)과 혼합하였다. 혼합물을 와류시키고, 원심분리하였다. 30 μL의 상청액을 0.1% 포름산과 함께 90 μL의 물을 포함하는 96 웰 플레이트로 옮겼다. 생성된 용액 20 μL를 전기 분무 이온화 공급기가 장착된 SCIEX QTRAP4000 LC/MS/MS에 주입하여 정량화하였다.
경구 PK 매개변수를 Phoenix WinNonLin 6.3 소프트웨어 (Pharsight, Mountain View, CA)를 사용하여 농도-시간 데이터의 비구획(noncompartmental) 분석에 의해 계산하였다. 선형-업 및 로그-다운 사다리꼴 방법 (linear-up and log-down trapezoidal method)을 사용하여 농도-시간 곡선하 면적 (AUC)을 측정하고, 투여 시간으로부터 최종 측정 가능한 농도까지 계산하였다.
간행물 [Van Zandt et al., J Med. Chem. 2013, 56, 2586-2580]에 기재된 분석을 다음과 같이 변형 사용하여, 인간 아르기나제-1의 억제를 측정하였다: 인간 재조합 아르기나제 I를 Enzo Life Sciences에서 구입하여, 25 μl의 총 반응 용적에서 80 ng/mL의 최종 농도로 분석하였다. 반응 완충액은 0.01% Tx-100, 0.5 mM DTT, 0.1 mM CaCl2, 및 0.49 mM MgCl2가 보충된 인산 완충 식염수이었다. 희석된 억제제 화합물을 첨가한 후, L-아르기닌 기질을 20 mM의 최종 농도로 첨가하여, 반응을 개시시킨 후, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 반응을 켄칭시키고, BioAssay Systems의 150 μl 우레아 현상제를 첨가하여 우레아 생성을 측정하였다.
예시적 화합물에 대한 AUC 및 아르기나제-1 억제 IC50 값이 다음에 제시되어 있다:
프롤린, 트리플루오로메틸 페닐알라닌 및 N-메틸페닐알라닌-유래 화합물과 비교하여, 알라닌, 발린 및 세린 유도체에 대한 경구 노출이 더 바람직하다.
실시예 7 : 약동학 연구
단일 시점 (1시간)에 마우스에 단일 투여량 (50 mg/kg)을 투여한 후, 본 개시내용의 화합물의 약동학을 연구하였다. 혈장 농도를 실시예 4에 기재된 바와 같이 측정하였다. 예시적인 화합물에 대한 결과가 하기에 제시된다. 아르기나제-1 IC50을 선택된 화합물에 대해 제공한다. 이 경우, 활성 이성질체를 제조하고, 이를 사용하여 IC50을 측정하하였다.
실시예 8: 화합물 10의 단일-제제 항-종양 활성
루이스 폐암종 효능 연구
PBS 중에 현탁된 1 x 106 루이스 폐암종 세포를 암컷 C57.Bl/6 마우스 (n=40)에 피하 이식하였다. 이식 다음날, 마우스를 n=10 마우스의 4개의 그룹으로 무작위 분류하여 연구 종료까지 다음 처리의 1일 2회 경구 투여를 수행하였다: 1) 비히클 (물); 2) 물 중 제형화된 50 mg/kg의 화합물 10; 3) 물 중 제형화된 100 mg/kg의 화합물 10; 또는 4) 물 중 제형화된 200 mg/kg의 화합물 10. 디지털 캘리퍼에 의해 주 3회 종양을 측정하고, 종양 용적을 다음 관계식에 의해 계산하였다: 종양 용적 (mm3) = (a x b2/2), 여기서 'b'는 최소 직경이고, 'a'는 최대 수직 직경이다. ***P-값 < 0.001, ****P-값 < 0.0001 (이원 T-검정). 도 3에 결과가 도시되어 있다.
Madison109 효능 연구
PBS 중에 현탁된 5 x 104 Madison109 쥐과동물 폐암종 세포를 암컷 balb/c 마우스 (n=20)에 피하 이식하였다. 이식 다음날, 마우스를 n=10 마우스의 2개의 그룹으로 무작위 분류하여 연구 종료까지 다음 처리의 1일 2회 경구 투여를 수행하였다: 1) 비히클 (물); 또는 2) 물 중 제형화된 100 mg/kg의 화합물 10. 디지털 캘리퍼에 의해 주 3회 종양을 측정하고, 종양 용적을 다음 관계식에 의해 계산하였다: 종양 용적 (mm3) = (a x b2/2), 여기서 'b'는 최소 직경이고, 'a'는 최대 수직 직경이다. *P-값 < 0.05 (이원 T-검정). 도 4에 결과가 도시되어 있다.
B16 효능 연구
PBS 중에 현탁된 2 x 106 B16F10 쥐과동물 흑색종 세포를 암컷 C57.Bl/6 마우스 (n=20)에 피하 이식하였다. 이식 다음날, 마우스를 n=10 마우스의 2개의 그룹으로 무작위 분류하여 연구 종료까지 다음 처리의 1일 2회 경구 투여를 수행하였다: 1) 비히클 (물); 또는 2) 물 중 제형화된 100 mg/kg의 화합물 10. 디지털 캘리퍼에 의해 주 3회 종양을 측정하고, 종양 용적을 다음 관계식에 의해 계산하였다: 종양 용적 (mm3) = (a x b2/2), 여기서 'b'는 최소 직경이고, 'a'는 최대 수직 직경이다. ***P-값 < 0.001 (이원 T-검정). 도 5에 결과가 도시되어 있다.
실시예 9: 4T1 조합 요법 연구
1 x 105개의 4T1 쥐과동물 유방암종 세포가 PBS에 현탁되어 있는 유방 지방 패드를 암컷 balb/c 마우스 (n=40)에 이식하였다. 이식 다음날, 마우스를 n=10 마우스의 4개의 그룹으로 무작위 분류하여, 하기 처리를 수행하였다 : 1) 연구 종료까지 비히클 (물)의 1일 2회 경구 투여; 2) 연구 종료까지 물 중 제형화된 100 mg/kg의 화합물 10의 1일 2회 경구 투여; 3) 이식 후 3, 6 및 9일째에 5 mg/kg의 항-PD-1 (클론 RMPI-14)의 IP 투여 + 투여 후 2, 5, 및 8일째에 5 mg/kg의 항-CTLA-4 (클론 9H10)의 IP 투여의 조합; 또는 4) 각각의 용법에서 화합물 10 + 항-PD-1 + 항CTLA-4의 3중 조합. 디지털 캘리퍼에 의해 주 3회 종양을 측정하고, 종양 용적을 다음 관계식에 의해 계산하였다: 종양 용적 (mm3) = (a x b2/2), 여기서 'b'는 최소 직경이고, 'a'는 최대 수직 직경이다. ***P-값 < 0.001 (이원 T-검정). 25일째, 마우스를 희생시키고, 폐를 인디아 잉크 (PBS 중 25%)로 관류시킨 후, 수집하여 10:1:0.5 비율의 100% 에탄올: 10% 중성 완충 포르말린: 아세트산 혼합물 중에 고정시켰다. 폐 전이의 수를 블라인드 방식으로 수동 계산하였다. 도 6에 결과가 도시되어 있다.
실시예 10: 화합물
10e
에 대한 열 중량 분석 (TGA) 연구
TGA 연구에서, 가중량의 화합물 10e를 증가된 양의 수증기 (증가된 습도)로 처리하고, 샘플 중량에 대한 습도의 영향을 평가하였다. 도 7은 화합물 10e에 대한 흡착 등온선 (상단 라인) 및 탈착 등온선 (하단 라인)을 도시한다. 도 7에 도시된 바와 같이, 화합물 10e의 TGA 그래프는 상기 화합물이 최대 약 60%의 상대 습도까지 물 흡수에 저항성이라는 것을 보여준다. 화합물 10e의 낮은 수분 흡수는 상기 화합물의 제조 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 현저히 용이하게 한다.
참조에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 명기된 바와 같이, 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 모순이 있는 경우, 본 명세서의 정의를 포함하여, 본 출원이 우선한다. 참조로 포함된 특정 출원에는 미국 가출원 번호 제 62/438,092호 및 제 62/439,614호가 포함되며, 본 출원은 이에 대해 우선권 이익 및 우선권을 주장한다.
균등물
본 개시내용의 구체적 실시형태들이 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적인 것이고, 제한적인 것이 아니다. 본 명세서 및 하기의 청구범위를 검토하면 본 개시내용의 다수의 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 개시내용의 전 범위는 균등물의 전 범위에 따라 청구범위를 참조하고, 이러한 변형에 따라 본 명세서를 참조하여 결정되어야 한다.
Claims (48)
- 화학식 (I''')의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
여기서:
Rb는 H이거나, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, -C(O)O(알킬), 및 -C(O)O(아릴)로부터 선택되는 기이고 (상기 기는 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, -S-(알킬), -SeH, -Se-(알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 카복실산, 에스테르, 구아니디노, 및 아미도로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
X는 O 또는 S이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬로부터 선택되는 기로부터 선택되거나 (상기 기는 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, -S-(알킬), -SeH, -Se-(알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 카복실산, 에스테르, 구아니디노, 및 아미도로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
R1 및 R2는 그 사이에 존재하는 원자와 함께 3- 내지 7-원 고리를 형성하고 (여기서, 3- 내지 7-원 고리는 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, -S-(알킬), -SeH, -Se-(알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 카복실산, 에스테르, 구아니디노, 및 아미도로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
R3은 H 또는, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, -S-(알킬), -SeH, -Se-(알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 카복실산, 에스테르, 구아니디노, 및 아미도로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬이거나;
R1 및 R3은 그 사이에 존재하는 원자와 함께 5- 내지 7-원 고리를 형성하고 (여기서, 5- 내지 7-원 고리는 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, -S-(알킬), -SeH, -Se-(알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 카복실산, 에스테르, 구아니디노, 및 아미도로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환됨);
R4는 H 또는 (C1-C6)알킬임. - 제1항에 있어서, 화학식 (Ia)의 구조를 갖는, 화합물:
- 제1항에 있어서, 화학식 (Ib)의 구조를 갖는, 화합물:
- 제1항에 있어서 화학식 (Ic)의 구조를 갖는, 화합물:
- 제1항에 있어서 화학식 (Id)의 구조를 갖는, 화합물:
- 제1항에 있어서 화학식 (Ie)의 구조를 갖는, 화합물:
- 제1항에 있어서 화학식 (If)의 구조를 갖는, 화합물:
- 제1항에 있어서 화학식 (Ig)의 구조를 갖는, 화합물:
- 제1항에 있어서 화학식 (Ih)의 구조를 갖는, 화합물:
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 H 또는, 알킬 또는 아실인, 화합물.
- 제11항에 있어서, Rb는 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X는 O인, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 아르알킬, 헤테로아르알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 아르알킬 또는 헤테로아르알킬인, 화합물.
- 제16항에 있어서, R1은 벤질인, 화합물.
- 제16항에 있어서, R1은 헤테로아르알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐인, 화합물.
- 제19항에 있어서, R1은 독립적으로 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, -S-(알킬), -SeH, -Se-(알킬), 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 카복실산, 에스테르, 구아니디노, 및 아미도로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬인, 화합물.
- 제20항에 있어서, R1은 독립적으로 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, -SH, -S-(알킬), -SeH, -Se-(알킬), 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아미노, 카복실산, 에스테르, 구아니디노, 및 아미도로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬인, 화합물.
- 제21항에 있어서, R1은 독립적으로 하이드록시, 알콕시, 할로알킬, 및 -S-(알킬)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 Arg, His, Lys, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn, Gln, Cys, Sec, Gly, Ala, Val, Ile, Leu, Met, Phe, Tyr, 또는 Trp의 아미노산 측쇄인, 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R3은 그 사이에 존재하는 원자와 함께 5-원 고리를 형성하는, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R3은 그 사이에 존재하는 원자와 함께 6- 또는 7-원 고리를 형성하는, 화합물.
- 제27항에 있어서, R1 및 R3은 그 사이에 존재하는 원자와 함께 테트라하이드로이소퀴놀리닐 고리를 형성하지 않는, 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 저급 알킬인, 화합물.
- 제29항에 있어서, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필인, 화합물.
- 제29항에 있어서, R4는 에틸인, 화합물.
- 다음 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
- 다음 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
- 다음 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
- 다음 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
- 다음 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
- 다음 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 고형 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제38항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 이를 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법.
- 제39항에 있어서, 암은 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 부신피질 암종, 항문암, 충수암, 비정형 유기형/간상 종양, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌종양, 성상세포종, 뇌 및 척수 종양, 뇌간 교종, 중추신경계 비정형 유기형/간상 종양, 중추신경계 배아 종양, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 카시노이드 종양, 원발부위 미상암, 중추신경계암, 자궁경부암, 소아암, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 두개 인두종, 피부 T-세포 림프종, 상피내암종 (DCIS), 배아 종양, 자궁내막암, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식 세포 종양, 생식선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 안암, 뼈의 섬유성 조직구증, 담낭암, 위암, 위장 카시노이드 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 생식 세포 종양, 두개외 생식 세포 종양, 생식선외 생식 세포 종양, 난소 생식 세포 종양, 임신성 융모성 종양, 신경교종, 털 세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간세포암, 조직구증, 랑게르한스 세포암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안구내 흑색종, 췌도 세포 종양, 카포시 육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두 암, 백혈병, 구순 및 구강암, 간암, 소엽성 상피내암종 (LCIS), 폐암, 림프종, AIDS-관련 림프종, 매크로글로불린혈증, 남성 유방암, 수모세포종, 수질피종, 흑색종, 마르켈 세포 암종, 악성 중피종, 잠복 원발성 전이성 편평 경부암, NUT 유전자를 수반하는 중간선 관 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/혈장 세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수종, 다발성 골수종, 만성 골수증식성 장애, 비강암, 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구강암, 구강암, 구순암, 구인두암, 골육종, 난소암, 췌장 암, 유두종, 부신결절종, 부비동암, 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 중간 분화의 송과체 실질 종양, 송과체모세포종, 뇌하수체 종양, 혈장 세포 신생물, 흉막 폐 모세포종, 유방암, 원발성 중추신경계 (CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포암, 신우암, 요관암, 이행세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평세포암종, 잠복 원발성 편평 경부암, 위암, 천막상 원시신경외배엽 종양, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종, 흉선암종 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포암, 임신성 융모성 종양, 미상 원발성의 비정상적인 소아암, 요도암, 자궁암, 자궁육종, 발덴스트룀 매크로글로불린혈증, 또는 빌름스 종양인, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), 유방암, 결장직장암, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 식도암, 위암, 폐암, 흑색종, 비소세포 폐암종 (NSCLC), 췌장암, 전립선암, 및 신장암으로부터 선택되는, 방법.
- 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 화학요법제를 공동 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가의 화학요법제는 ABT-263, 아파티닙 디말레에이트 (afatinib dimaleate), 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 암사크린 (amsacrine), 아나스트로졸 (anastrozole), 아스파라기나제 (asparaginase), 악시티닙 (axitinib), 바실루스 칼메트-게렝 백신 (Bacillus Calmette-Guerin vaccine) (bcg), 베바시주맙 (bevacizumab), BEZ235, 비칼루타미드 (bicalutamide), 블레오마이신 (bleomycin), 보르테조밉 (bortezomib), 부세렐린 (buserelin), 부술판 (busulfan), 카보잔티닙 (cabozantinib), 캄포테신 (campothecin), 카페시타빈 (capecitabine), 카보플라틴 (carboplatin), 카필조밉 (carfilzomib), 카무스틴 (carmustine), 세리티닙 (ceritinib), 클로람부실 (chlorambucil), 클로로퀸 (chloroquine), 시스플라틴 (cisplatin), 클라드리빈 (cladribine), 클로드로네이트 (clodronate), 코비메티닙 (cobimetinib), 콜히친 (colchicine), 크리조티닙 (crizotinib), 사이클로포스파미드 (cyclophosphamide), 시프로테론 (cyproterone), 시타라빈 (cytarabine), 다카바진 (dacarbazine), 닥티노마이신 (dactinomycin), 다우노루비신 (daunorubicin), 데메톡시비리딘 (demethoxyviridin), 덱사메타손 (dexamethasone), 디클로로아세테이트 (dichloroacetate), 디엔에스트롤 (dienestrol), 디에틸스틸베스트롤 (diethylstilbestrol), 도세탁셀 (docetaxel), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 에리불린 (eribulin), 에를로티닙 (erlotinib), 에스트라디올 (estradiol), 에스트라무스틴 (estramustine), 에토포시드 (etoposide), 에베롤리무스 (everolimus), 엑세메스탄 (exemestane), 필그라스팀 (filgrastim), 플루다라빈 (fludarabine), 플루드로코르티손 (fludrocortisone), 플루오로우라실 (fluorouracil) 및 5-플루오로우라실, 플루옥시메스테론 (fluoxymesterone), 플루타미드 (flutamide), 제피티닙 (gefitinib), 겜시타빈 (gemcitabine), 제니스테인 (genistein), 고세렐린 (goserelin), GSK1120212, 하이드록시우레아, 이다루비신 (idarubicin), 이포스파미드 (ifosfamide), 이마티닙 (imatinib), 인터페론 (interferon), 이리노테칸 (irinotecan), 익사베필론 (ixabepilone), 레날리도미드 (lenalidomide), 레트로졸 (letrozole), 류코보린 (leucovorin), 류프롤리드 (leuprolide), 레바미솔 (levamisole), 로무스틴 (lomustine), 로니다민 (lonidamine), 메클로레타민 (mechlorethamine), 메드록시프로게스테론 (medroxyprogesterone), 메게스트롤 (megestrol), 멜팔란 (melphalan), 메캅토푸린 (mercaptopurine), 메스나 (mesna), 메트포르민 (metformin), 메토트렉세이트 (methotrexate), 밀테포신 (miltefosine), MK2206, 미토마이신 (mitomycin), 미토탄 (mitotane), 미톡산트론 (mitoxantrone), 무타마이신 (mutamycin), 닐루타미드 (nilutamide), 노코다졸 (nocodazole), 옥트레오티드 (octreotide), 올라파립 (olaparib), 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 파클리탁셀 (paclitaxel), 파미드로네이트 (pamidronate), 파조파닙 (pazopanib), 페메트렉세드 (pemetrexed), 펜토스타틴 (pentostatin), 페리포신 (perifosine), PF-04691502, 플리카마이신 (plicamycin), 포말리도미드 (pomalidomide), 포르피메르 (porfimer), 프로카바진 (procarbazine), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 라무시루맙 (ramucirumab), 리툭시맙 (rituximab), 로미뎁신 (romidepsin), 루카파립 (rucaparib), 셀루메티닙 (selumetinib), 시롤리무스 (sirolimus), 소라페닙 (sorafenib), 스트렙토조신 (streptozocin), 수니티닙 (sunitinib), 수라민 (suramin), 탈라조파립 (talazoparib), 타목시펜 (tamoxifen), 테모졸로미드 (temozolomide), 템시롤리무스 (temsirolimus), 테니포시드 (teniposide), 테스토스테론 (testosterone), 탈리도미드 (thalidomide), 티오구아닌 (thioguanine), 티오테파 (thiotepa), 티타노센 디클로라이드 (titanocene dichloride), 토포테칸 (topotecan), 트라메티닙 (trametinib), 트라스투주맙 (trastuzumab), 트레티노인 (tretinoin), 벨리파립 (veliparib), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 비노렐빈 (vinorelbine), 및 보리노스타트 (vorinostat) (SAHA)로부터 선택되는, 방법.
- 제42항에 있어서, 하나 이상의 추가의 화학요법제는 아바고보맙 (abagovomab), 아데카투무맙 (adecatumumab), 아푸투주맙 (afutuzumab), 알렘투주맙 (alemtuzumab), 아나투모맙 마페나톡스 (anatumomab mafenatox), 아폴리주맙 (apolizumab), 아테졸리주맙 (atezolizumab), 블리나투모맙 (blinatumomab), BMS-936559, 카투막소맙 (catumaxomab), 두르발루맙 (durvalumab), 에파카도스타트 (epacadostat), 에프라투주맙 (epratuzumab), 인독시모드 (indoximod), 이노투주맙 오조가마이신 (inotuzumab ozogamicin), 인텔루무맙 (intelumumab), 이필리무맙 (ipilimumab), 이사툭시맙 (isatuximab), 람브롤리주맙 (lambrolizumab), MED14736, MGA012, MPDL3280A, 니볼루맙 (nivolumab), 오비누투주맙 (obinutuzumab), 오카라투주맙 (ocaratuzumab), 오파투무맙 (ofatumumab), 올라타투맙 (olatatumab), 펨브롤리주맙 (pembrolizumab), 피딜리주맙 (pidilizumab), 리툭시맙 (rituximab), 티실리무맙 (ticilimumab), 사말리주맙 (samalizumab), 또는 트레멜리무맙 (tremelimumab)을 포함하는, 방법.
- 제42항에 있어서, 하나 이상의 추가의 화학요법제는 이필리무맙, MGA012, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 또는 피딜리주맙을 포함하는, 방법.
- 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 암 치료의 하나 이상의 비 화학적 방법, 예컨대 방사선 요법, 수술, 열절제술, 집속 초음파 요법(focused ultrasound therapy), 동결요법, 또는 전술된 것의 조합을 실시하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물, 및 이필리무맙, MGA012, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 또는 피딜리주맙, 및 에파카도스타트로부터 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법.
- 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물 및 에파카도스타트의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 예방 방법.
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