BR112019012589A2

BR112019012589A2 - composições e métodos para inibição de atividade de arginase

Info

Publication number: BR112019012589A2
Application number: BR112019012589-2A
Authority: BR
Inventors: Whitehouse Darren; B Sjogren Eric; Parlati Francesco; E Jagdmann Gunnar Jr; Li Jim; Raunkjær Petersen Lene; Chen Lijing; I Gross Matthew; Van Zandt Michael; J Billedeau Roland; F Stanton Timothy
Original assignee: Calithera Biosciences Inc
Priority date: 2016-12-22
Filing date: 2017-12-22
Publication date: 2019-11-19
Also published as: MX2020013649A; ECSP19045511A; US20190330244A1; CN110382508B; AU2022201072A1; JP7018949B2; SG10201911240PA; EP3559009B1; BR112019012589B1; NZ754364A; WO2018119440A1; LT3559009T; DK3842442T3; KR102579849B1; US11021495B2; AU2017382405A1; CL2019001711A1; PL3559009T3; US10287303B2; HUE054272T2

Abstract

a descrição refere-se a uma nova classe de compostos que exibe atividade inibidora com relação à arginase e composições farmacêuticas compreendendo os compostos da descrição. são também fornecidos aqui métodos de tratamento de câncer com os inibidores de arginase da descrição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para ’'COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PÂRA INIBIÇÃO DE ATIVIDADE DE ARGINASE”.

Antecedentes [0001] Câncer é caracterizado pelo crescimento descontrolado de células no corpo, induzindo à invasão de órgãos essenciais e frequentemente, à morte. Inicialmente, o tratamento farmacológico de câncer utilizou agentes citotóxicos não específicos que alvejavam todas as células que se dividem rapidamente, incluindo células normais. Estes agentes citotóxicos não específicos têm efeitos antitumor, porém seu uso é frequentemente limitado por severas toxicidades. Visto que o entendimento das proteínas e vias que permitem que as células cancerosas cresçam evoluiu, agentes mais específicos, mais recentes foram desenvolvidos que bloqueiam as proteínas específicas que são ativadas em células cancerosas.

[0002] Como um campo emergente para o desenvolvimento de terapêuticos que tratam dos desafios apresentados no tratamento de cânceres é a imuno-oncologia, também referida como imunologia de tumor. Certos tipos de tumor desenvolveram mecanismos para escaparem da destruição do sistema imunológico do corpo. Imunologia de tumor é uma área terapêutica focada na ativação do sistema imonoiógico do próprio corpo para atacar e matar tumores. O aminoácido de°Corrência natural, arginina, está implicado na imunologia de tumor, visto que ele é importante para ativação, crescimento e sobrevivência de células T citotóxicas de combate do corpo. Entretanto, os níveis de arginina são reduzidos no microambiente de tumor por arginase, uma enzima produzida e secretada por neutrófilos e células supressoras derivadas de mieloide (MDSCs) que se acumulam em pacientes de câncer de múltiplos histotipos. De fato, níveis elevados de enzima arginase foram observados no plasma de pacientes de carcinoma de

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2/203 célula renal, câncer de mama, leucemia mielogenosa crônica, câncer esofágico, câncer de próstata, câncer pulmonar de célula não pequena, glioblastoma, e leucemia mieloide aguda. Portanto, existe uma necessidade de desenvolver inibidores de arginase que restaurem os níveis de arginina no microambiente do tumor, desse modo promovendo a atividade de suprimir o tumor de células T citotóxicas.

Sumário da Descrição [0003] Em certas modalidades, a descrição refere-se a uma série de compostos úteis para a inibição de arginase. Os compostos da descrição têm uma estrutura de fórmula (I):

O:

HN

O:

R^bHN

N X=Z

NH

R² R^: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;

em que R^b, X, R¹, R², R³ e R⁴ são definidos como estabelecido na descrição detalhada da seção de descrição, abaixo.

x=/ ή—NH R² R^:

Ri ! x [0004] Em certas modalidades, a estrutura r^{2 r3} nos compostos de fórmula (I) representa um resíduo de alfa-aminoácido, em que X = O e a amina terminal é opcionalmente substituída com R³. Em tais modalidades, o grupo R¹ é uma cadeia lateral de alfa-aminoácido. As cadeias laterais de aminoácido adequadas incluem aquelas de aminoácidos de°Corrência natural e não natural. Por exemplo, em algumas modalidades R¹ é uma cadeia lateral de aminoácido de Arg, His, Lys, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn, Gin, Cys, Sec, Gly, Ala, Vai, lie, Leu, Met, Phe, Tyr, ou Trp, em particular de Gly, Ser, ou Ala. Em certas modalidades, R¹ é uma cadeia lateral de aminoácido de Gly, Ala, ou Ser.

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3/203 [0005] Em tais modalidades, R¹ pode adotar a configuração R- ou S-.

[0006] Em certas modalidades, a descrição também refere-se a composições farmacêuticas compreendendo um composto da descrição e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0007] Em certas modalidades, a descrição refere-se a métodos de tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição farmacêutica da descrição.

[0008] A descrição também refere-se a métodos para tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo administrar conjuntamente a um indivíduo em necessidade do mesmo um inibidor de arginase da descrição e um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais.

[0009] Em modalidades particulares, a descrição refere-se a métodos para tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo administrar conjuntamente a um indivíduo em necessidade do mesmo um inibidor de arginase da invenção e um inibidor de indoleamina 2,3dioxigenase (IDO). O inibidor de IDO pode ser um composto descrito em, ou um composto tendo uma estrutura de qualquer uma das fórmulas descritas aqui. Em modalidades particulares, o inibidor de IDO é epacadostate.

Breve Descrição dos Desenhos [0010] FIG. 1 mostra a estrutura de composto 10e obtida por difração de raio X com 50% de níveis de probabilidade de elipsoide térmico. A maioria dos átomos de hidrogênio foi omitida para maior clareza.

[0011] FIG. 2 mostra espectros de RMN (em D2O) mostrando a conversão de composto 10 (referido como composto A na figura) no composto 10e (referido como composto B na figura) e retorno para 0 composto 10 (referido como composto C na figura).

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4/203 [0012] FIG. 3 é um gráfico que descreve o volume de tumor ao longo do tempo. Composto inibidor de arginase 10, administrado como um único agente, diminui o crescimento de tumor com relação ao controle nos camundongos C57BL/6 implantados com células de Carcinoma de Pulmão de Lewis.

[0013] FIG. 4 é um gráfico que descreve o volume de tumor ao longo do tempo. Células de carcinoma pulmonar de murino Madison 109 foram implantadas em camundongos BALB/c e camundongos foram dosados oralmente com o veículo ou composto inibidor de arginase 10 BID (N=10 por grupo).

[0014] FIG. 5 é um gráfico que descreve o volume de tumor ao longo do tempo. Células de melanoma de murino B16F10 foram implantadas em camundongos C57BL/6 e os camundongos foram dosados oralmente com o veículo ou composto inibidor de arginase 10 BID (N=10 por grupo).

[0015] FIG. 6A e FIG. 6B descrevem o crescimento de células de carcinoma mamário 4T1 implantadas ortotopicamente em camundongos BALB/c fêmeas e tratadas com o veículo; composto 10 (100 mg/kg PO BID); anti-CTLA-4 (5 mg/kg IP nos dias 2, 5, 8) mais anti-PD-1 (5 mg/kg IP nos dias 3, 6, e 9); ou a combinação de Composto 10 com anti-CTLA-4 e anti-PD-1 (N ™ 10 por grupo; *P < 0,05; ***P < 0,001, **** P < 0,0001 vs veículo).

[0016] FIG. 7 é um gráfico da isoterma de sorção de composto 10e.

Descrição Detalhada da Invenção [0017] A presente descrição refere-se aos compostos e composições úteis para a inibição de arginase, bem como a várias aplicações terapêuticas dos mesmos. Os estudos anteriores dos inventores focaram em uma classe de moléculas pequenas tendo (i) porções do tipo aminoácido (ii) ácido borônico, tais como os compostos geralmente

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5/203

representados pela Fórmula A, abaixo. Os compostos de Fórmula A foram determinados ser úteis na inibição de arginase.

(Fórmula A) [0018] Surpreendentemente, os inventores descobriram que quan do uma base livre de composto de Fórmula A foi tratada com um álcool anídroso, um composto alcoxilado cíclico de fórmula (I) poderia ser isolado. Ao contrário de muito fármacos, tais compostos alcoxilados cíclicos de fórmula (I) não requerem um processo enzimático para revelar os compostos inibidores de arginase subjacentes; pelo contrário, a exposição de um composto de fórmula (I) à água ou ambiente aquoso (por exemplo, na dosagem oral) gerará o inibidor de arginase subjacente, por exemplo, o composto de fórmula (A). Tipicamente, estes compostos alcoxilados cíclicos de fórmula (I) exibem propriedades melhoradas de processamento e manipulação, pureza elevada, e melhor estabilidade em comparação com contrapartes não ciclizadas. Compostos da descrição [0019] Consequentemente, a descriçãorefere-se a um composto tendo uma estrutura de fórmula (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

em que as definições de R^b, X, R¹, R², R³ e R⁴ são definidas abaixo

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6/203 [0020] Em certas modalidades, a descriçãorefere-se a um composto tendo uma estrutura de fórmula (Γ):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

em que:

R^b é selecionado de H, alquila, alquenila, alquinila, acila, C(O)O(alquila), e -C(O)O(arila);

X é O ou S;

R¹ e R² sâo cada qual independentemente selecionado de H, alquila, -CHzOH, alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalqull)alquila, hetero-cicloalquila, (heterocicloalquil)alquila, arila, heteroarila, aralquila, e heteroaralquila; ou

R¹ e R² são considerados juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel de 3 a 7 membros; e

R³ é H ou alquila;

ou R¹ e R³ são considerados juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel de 5 a 7 membros; e

R⁴ é H ou (Ci-C6)alquila.

[0021] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R² é H.

[0022] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R^b é H ou alquila. Em modalidades particulares, R^b é H.

[0023] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, X é O.

[0024] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, se R¹ for

H, então R³ não será benzila.

[0025] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é H.

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7/203

Em algumas tais modalidades R² é H.

[0026] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, se R¹ for benzila, então R³ não será metila.

[0027] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é aralquíla, heteroaralquila, (cícloalquil)alquila, ou (heterocicloal· quil)alquila.

[0028] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é aralquíla ou heteroaralquila.

[0029] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é benzila.

[0030] Em certas modalidades do composto de fórmula I’, R¹ não é benzila substituída por-CFs.

[0031] Em certas modalidades do composto de fórmula I’, R¹ é heteroaralquila. Em modalidades particulares R¹ é ~ΟΗ2-(1/τΜηΊίό3ζοΙ~4~ il).

[0032] Em certas modalidades do composto de fórmula I’, R¹ é alquila, alquenila, ou alquinila.

[0033] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é (CiC4)alquila. Em algumas tais modalidades, R² é H.

[0034] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é metila. Em algumas tais modalidades, R² é H.

[0035] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é selecionado de cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, e heteroarila.

[0036] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é CH2OH. Em algumas tais modalidades, R² é H.

[0037] Em certas modalidades, tanto R¹ quanto R² são hidrogênio.

[0038] Em certas modalidades do composto de fórmula I’, R¹ e R²são considerados juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel de 5 a 7 membros.

[0039] Em certas modalidades do composto de fórmula I’, R³ é H.

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8/203 [0040] Em certas modalidades do composto de fórmula I’, R¹ e R³sâo considerados juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel de 5 membros.

[0041] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ e R³considerados juntamente com os átomos intervenientes não formam um anel de 5 membros.

[0042] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ e R³sâo considerados juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel de 6 ou 7 membros.

[0043] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ e R³, considerados juntamente com os átomos intervenientes, não formam um anel tetra-hidroisoquinolinila, por exemplo, [0044] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R⁴ é (Ci“C4)alquila. Em modalidades particulares, o grupo alquila inferior é selecionado de metila, etila, propila, isopropila e isobutila. Em modalidades particulares, R⁴ é etila. Em outras modalidades particulares, R⁴é isopropila.

[0045] Em certas modalidades, a descriçãorefere-se a um composto tendo uma estrutura de fórmula (!”):

(H;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

em que:

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9/203

R^b é H ou é selecionado de alquila, alquenila, alquinila, acila opcionalmente substituída, -C(O)O(alquila), e -C(O)O(arila);

X é O ou S;

R¹ e R² sâo cada qual independentemente selecionado de H e alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, heterocicloalquila, (heterocicloalquil)alquila, arila, heteroarila, aralquila, e heteroaralquila opcionalmente substituída;

ou R¹ e R² são considerados juntamente com os átomos Intervenientes para formar um anel de 3 a 7 membros opcionalmente substituído; e

R³ é H ou alquila opcionalmente substituída;

ou R¹ e R³ são considerados juntamente com os átomos Intervenientes para formar um anel de 5- a 7- opcionalmente substituído; e

R⁴ é H ou (Ci-Ce)alquila.

[0046] Em certas modalidades, a descrição refere-se a um composto tendo uma estrutura de fórmula (Γ):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

em que:

R^b é H ou é um grupo selecionado de alquila, alquenila, alquinila, acila, -C(O)O(alquila), e -C(O)O(arila), em que o referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, haloalquila, alcóxi, -SH, -S-(alquila), -SeH, -Se(alquila), arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, amino, ácido

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10/203 carboxílico, éster, guanidino, e amido;

X é O ou S;

R¹ e R² são cada qual independentemente selecionado de H ou um grupo selecionado de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, hetero-clcloalqulla, (heterocicloalquil)alquila, arila, heteroarila, aralquila, e heteroaralquila, em que o referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de hídróxi, halo, haloalquíla, alcóxi, -SH, -S-(alquila), -SeH, -Se-(alquila), arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, amino, ácido carboxílico, éster, guanidino, e amido; ou

R¹ e R² são considerados juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel de 3 a 7 membros, em que o anel de 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hídróxi, halo, haloalquíla, alcóxi, -SH, -S-(alquila), SeH, -Se-(alquila), arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, amino, ácido carboxílico, éster, guanidino, e amido; e

R³ é H ou alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados de hídróxi, halo, haloalquíla, alcóxi, SH, -S-(alqulla), -SeH, -Se-(alquíla), arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, amino, ácido carboxílico, éster, guanidino, e amido;

ou R¹ e R³ são considerados juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel de 5 a 7 membros, em que o anel de 5 a 7 membros é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de hídróxi, halo, haloalquíla, alcóxi, -SH, -S-(alquila), SeH, -Se-(alquíla), arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, amino, ácido carboxílico, éster, guanidino, e amido; e

R⁴ é H ou (Ci-Ce)alquíla.

[0047] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R² é H. [0048] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ', R^b é H ou alquila. Em modalidades particuiares, R^b é H.

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11/203 [0049] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, X é Ο.

[0050] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, se R¹for H, então R³ não será benzila.

[0051] Em certas modalidades do composto de fórmula I', R¹ é H.

[0052] Em algumas tais modalidades R² é H.

[0053] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, se R¹for benzila, então R³ não será metila.

[0054] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é aralquila, heteroaralquila, (cicloalquil)alquila, ou (heterocicloalquil)al· quila.

[0055] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é aralquila ou heteroaralquila.

[0056] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é benzila.

[0057] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ não é benzila substituída por -CFs.

[0058] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é heteroaralquila. Em modalidades particulares R¹ é -CHz-CIH-imidazol4-il).

[0059] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é alquila, alquenila, ou alquinila.

[0060] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ R¹ é alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidróxi, alcóxi, haloalquila, e -S-(alquil).

[0061] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é (Ci-C4)alqulla. Em algumas tais modalidades, R² é H.

[0062] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é metila. Em algumas tais modalidades, R² é H.

[0063] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é CH2OH. Em algumas tais modalidades, R² é H.

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12/203 [0064] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é selecionado de cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, e heteroarila. Em algumas tais modalidades, o grupo cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidróxi, halo, haloalquila, alcóxi, -SH, e -S-(alquila).

[0065] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é CH2OH. Em algumas tais modalidades, R² é H.

[0066] Em certas modalidades 0 composto de fórmula Γ, R¹ é uma cadeia lateral de aminoácido de Arg, His, Lys, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn, Gin, Cys, Sec, Gly, Ala, Vai, He, Leu, Met, Phe, Tyr, ou Trp.

[0067] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ e R²são considerados juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel de 5 a 7 membros.

[0068] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R³ é H.

[0069] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ e R³ são considerados juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel de 5 membros.

[0070] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ e R³considerados juntamente com os átomos intervenientes não formam um anel de 5 membros.

[0071] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ e R³são considerados juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel de 6 ou 7 membros.

[0072] Em certas modalidades do composto de fórmula I’, R¹ e R³, considerados juntamente com os átomos intervenientes, não formam um anel tetra-hidroisoquinolinila, por exemplo, [0073] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R⁴ é (Ci-C4)alquiia. Em modalidades particulares 0 grupo alquila inferior é

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13/203 selecionado de metila, etila, propila, isopropila e isobutila. Em modalidades particulares, R⁴ é etila. Em outras modalidades particulares, R⁴é isopropila.

[0074] Em certas modalidades, a descrição refere-se a um composto tendo uma estrutura de fórmula (Γ):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

em que:

R¹ é selecionado de H ou um grupo selecionado de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, hetero-cicloalquila, (heterocicloalquil)alquila, ariia, heteroarila, aralquila, e heteroaralquila, em que o referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, haloalquila, alcóxi, -SH, -S(alquila), -SeH, -Se-(alquiia), ariia, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, amino, ácido carboxílico, éster, guanidino, e amido; e

R⁴ é H ou (Ci-Ce)alquila.

[0075] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é aralquila, heteroaralquila, (cicloalquil)alquila, ou (heterocicloalquil)alquila.

[0076] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é aralquila ou heteroaralquila.

[0077] Em certas modalidades do composto de fórmula I*, R¹ é benzila.

[0078] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ não é benzila substituída por -CF3.

[0079] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é

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14/203 heteroaralquila. Em modalidades particulares R¹ é ~CH2”(1H-imidazol4-il).

[0080] Em certas modalidades do composto de formula I*, R¹ é alquila, alquenila, ou alquinila.

[0081] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é alquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidróxi, alcóxi, haloalquila, e ~S-(al·quila).

[0082] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é (Ci“C4)alquila. Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é metila.

[0083] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é selecionado de cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, e heteroarila. Em algumas tais modalidades, o grupo cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidróxi, halo, haloalquila, alcóxi, -SH, e -S-(alquila).

[0084] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R¹ é CH₂OH.

[0085] Em certas modalidades 0 composto de fórmula Γ, R¹ é uma cadeia lateral de aminoácido de Arg, His, Lys, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn, Gin, Cys, Sec, Gly, Ala, Vai, lie, Leu, Met, Phe, Tyr, ou Trp.

[0086] Em certas modalidades do composto de fórmula Γ, R⁴ é (Ci-C4)alquila. Em modalidades particulares 0 grupo alquila inferior é selecionado de metila, etila, propila, isopropila e isobutila. Em modalidades particulares, R⁴ é etila. Em outras modalidades particulares, R⁴é isopropila.

[0087] Em uma modalidade particular, 0 composto de fórmula I* tem a seguinte estrutura:

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15/203

[0088] O composto pode ser uma base Hvre ou pode ser ionizado para formar um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0089] Em outra modalidade particular, o composto de fórmula Γ a seguinte estrutura:

[0090] O composto pode ser uma base livre ou pode ser ionizado para formar um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0091] Em outra modalidade particular, o composto de fórmula Γ tem a seguinte estrutura:

[0092] O composto pode ser uma base Hvre ou pode ser ionizado para formar um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0093] Em outra modalidade particular, o composto de fórmula Γ tem a seguinte estrutura:

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16/203

[0094] O composto pode ser uma base livre ou pode ser ionizado para formar um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0095] Em outra modalidade particular, o composto de fórmula Γ tem a seguinte estrutura:

[0096] O composto pode ser uma base livre ou pode ser ionizado para formar um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0097] Em outra modalidade particular, o composto de fórmula I* tem a seguinte estrutura:

[0098] O composto pode ser uma base livre ou pode ser ionizado para formar um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0099] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) tem uma estrutura de fórmula (Ia):

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17/203

[00100] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) tem uma estrutura de fórmula (Ib):

X /

[00101] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) tem uma estrutura de fórmula (Ic):

[00102] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) tem uma estrutura de fórmula (Id):

R^{1 r3} (Id).

[00103] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) tem uma estrutura de fórmula (le):

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18/203

[00104] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) tem uma estrutura de fórmula (If):

[00105] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) tem uma estrutura de fórmula (Ig):

[00106] Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) tem uma estrutura de fórmula (Ih):

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19/203 [00107] Para os compostos de fórmulas (la), (lb), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig) e (Ih), as variáveis R^b, X, R¹, R², R³ e R⁴ são como descritos acima para as várias fórmulas que se incluem na fórmula (I), [00108] Será entendido que qualquer recitação do composto de fórmula (I) na descrição abaixo incluirá os compostos de fórmulas (Γ), (I”), (!'), (Γ), (la), (lb), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig) e (Ih).

[00109] Os inibidores de arginase relacionados são descritos nas Publicações de Pedido de Patente Norte-americana n^os 2014/0343019, 2012/0083469, 2014/0371175, 2012/0129806, 2015/0080341, e Publicações de Pedido de PCT n^os WO 99/19295, WO 2010/085797, e WO 2012/091757, que são pelo presente incoporadas por referência aqui em sua totalidade. Tais inibidores de arginase relacionados são esperados formar compostos alcoxilados cíclicos similares aos compostos da descrição quando eles são tratados com um álcool anidroso. Em algumas modalidades, um álcool anidroso compreende 1 a 5% de água, preferivelmente <1% água, mais preferivelmente <0,5% água.

[00110] Por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente Norteamericana n° 2012/0129806 descreve o inibidor de arginase de fórmula J:

Formula J em que:

R² é selecionado de H, (Ci-Cs) alquila linear ou ramificada, e (Ci-C6)alquil-C(O)-;

W, X, Y, e Z são cada qual independentemente selecionado de -C(R')(R')-, -C(R’)₂-, -CR'-, -NR'-, -N-, -O-, -C(O)-, e -S-, em que não mais do que três de W, X, Y, e Z simultaneamente representam

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20/203 uma ligação: pelo menos um de W, X, Y, ou Z é selecionado de -NR’-, -N-, -O-, e -S-; e não mais do que dois membros adjacentes de W, X, Y, e Z são simultaneamente -O-, -S-, -N-, ou -NR'-;

1, m, n e p são cada qual independentemente 0 ou 1 ou 2;

L ) dd opcionalmente representa uma ou mais ligações duplas;

D é selecionado de (Cs-Csjalquileno linear ou ramificado;

R', R e R' são cada qual independentemente selecionado de H, OH, S(O)R^d, S(O)2R^d, (Ci-C8)alquila, (C3-C₆)arila, -NH₂, -NH(Ci-C₆) alquila, -N[(Ci-C₆)alquil]₂, -C(O)NR^dR^e, -C(O)(Ci-C₆)alquila, -C(O)(C₃-Ci4) arila, -C(O)O(CrC6)alquila, -C(O)O(C3-Cu)ariia, (C₃-C6)cicloalquila, (C3“Ci4)hetero-CícloalquHa, -C(O)(C3-Ci4)hetero-cicloalquila, (C3-C14) heteroarila, (C3-Ci4)aril-(Ci-C6)alquileno-, -C(O) (C3-Ci4)aril-(Ci-C6) alquileno-, -C(O)(C₃-Ci4)arila, (C₃-C6)cicloalquil-(CrC6)alquileno-, (C3-C14) heteroaril-(Ci-C6)alquileno-, e (C₃-Ci4)heterociclo-(CrC6)alqulleno-;

em que qualquer alquila, alquileno, arila, heteroarila, cicloalquila, ou hetero-cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais membros selecionados de halogênio, oxo, -COOH, -CN, -NO₂, OH, -NR^dR®, -NR^gS(O)2R^h, (Ci-C6)alcóxi, (C₃-Cu)arila, (Ci-C₆)haloaiquila e (Cs-Cujarilóxi;

em que R^d, R^e, R^g, e R^h são cada qual independentemente selecionado de H, (Ci-Ce)alquila linear ou ramificada, (C₃~Ci4)aril(Cr Cejalquileno- opcionalmente substituído, (Cs-Cujarila, (Cr Ce)hidroxialquila opcionalmente substituída, (CrCe)aminoalquila, H₂N(CrC6) alquileno-, (Cs-Cejcicloalquila opcionalmente substituída, (C₃-Ci4)hete~ ro-cicloalquila opcionalmente substituída (Cs-Cujheteroarila, opcionalmente substituída, (CrCrjaril-CCrCejalquileno- opcionalmente substituído, NR'RC(O)-, e (C₃-C6)aril-(C3”Cu)-cicloalquileno-.

[00111] No tratamento com um álcool anidroso, 0 composto de fór

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21/203 mula J pode ciclizar-se para formar o composto de fórmula B:

O^/O\_b^OR⁵ r²hn

Il H

X(_m)

Formula B em que R⁵ é H ou alquila Inferior, e as variáveis restantes são como definido para Fórmula J.

[00112] Em certas modalidades do composto de fórmula B, R⁵ é alquila inferior, preferivelmente metila, etila, propila, ou isopropila. mais preferivelmente, R⁵ é etila.

[00113] Em certas modalidades, D é proplleno.

[00114] Em certas modalidades, um composto da presente invenção pode ter uma modificação de profármaco, por exemplo, na posição R¹. Por exemplo, os compostos de Fórmula I podem ter R¹ igual a uma cadeia lateral de aminoácido de um aminoácido tal como Arg ou Lys. Em certas tais modalidades, o grupo guanidino ou amino de tal cadeia lateral pode ser protegido como, por exemplo, uma amida. Alternativamente, em modalidades em que R¹ é uma cadeia lateral de um resíduo de serina, um grupo hidroxila no composto origem pode ser apresentado como um éster ou um carbonato. Ainda em outras modalidades, em que R¹ é uma cadeia lateral de um resíduo de ácido glutâmico, um grupo ácido carboxílico presente no composto origem pode ser apresentado como um éster. Em certas tais modalidades, o profármaco é metabolizado no composto origem ativo in vivo (por exemplo, a amida é hidrolisada no grupo amino ou guanidino correspondente, o éster ou carbonato é hidrolisado na hidroxila, ou o éster é hidrolisado no ácido carboxílico).

[00115] Em certas modalidades, os compostos da descrição podem ser racêmicos. Em certas modalidades, os compostos da descrição

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22/203 podem ser enriquecidos em um enantiômero. Por exemplo, um composto da descrição pode ter mais do que 30% de excesso enantiomérico, 40% de excesso enantiomérico, 50% de excesso enantiomérico, 60% de excesso enantiomérico, 70% de excesso enantiomérico, 80% de excesso enantiomérico, 90% de excesso enantiomérico, ou ainda 95% de excesso enantiomérico ou mais.

[00116] Os compostos da descrição têm mais do que um estereocentro. Consequentemente, os compostos da descrição podem ser enriquecidos em um ou mais diastereômeros. Por exemplo, um composto da descrição pode ter mais do que 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, ou ainda 95% ou mais. Em certas modalidades, os compostos da descrição têm substancialmente uma configuração isomérica em um ou mais centros estereogênicos, e têm múltiplas configurações isoméricas no restante dos centros estereogênicos.

[00117] Em certas modalidades, o excesso enantiomérico do estereocentro transportando R¹ é de pelo menos 40% de excesso enantiomérico, 50% de excesso enantiomérico, 60% de excesso enantiomérico, 70% de excesso enantiomérico, 80% de excesso enantiomérico, 90% de excesso enantiomérico, 92% de excesso enantiomérico, 94% de excesso enantiomérico, 95% de excesso enantiomérico, 96% de excesso enantiomérico, 98% de excesso enantiomérico ou mais.

[00118] Como usado aqui, ligações simples desenhadas sem estereoquimica não indicam a estereoquimica do composto. O composto de fórmula (I) refere-se a um exemplo de um composto para o qual nenhuma estereoquimica é indicada.

[00119] Como usado aqui, ligações não-cunha tracejadas ou em negrito indicam configuração estereoquimica relativa, porém não absoluta (por exemplo, não se distinguem entre os enantiômeros de um determinado diastereomer). Por exemplo, na fórmula (Ia),

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23/203 as ligações não cunha, em negrito indicam que o grupo -COzR³ e o grupo (CH₂)3B(OR^c)₂ são configurados estar c/s um para o outro, porém as ligações não cunha em negrito representam a configuração absoluta (isto é, R ou S) do composto.

[00120] Como usado aqui, ligações cunha tracejadas ou em negrito indicam configuração estereoquímica absoluta. Por exemplo, na fórmula (Ic),

a ligação cunha em negrito indica a configuração absoluta do estereocentro ao qual ela é ligada, enquanto as ligações não cunha em negrito indicam que o grupo -CO₂R^a e o grupo (CH2)3B(OR^C)2 são configurados para estar c/s um para o outro, porém não indicam a configuração absoluta de daqueles estereocentros. Portanto, o composto de fórmula (Ic) representa dois isômeros no total:

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24/203 [00121] Em certas modalidades, uma preparação terapêutica do composto da descrição pode ser enriquecida para fornecer predominantemente um enantiômero de um composto. Uma mistura enantiomericamente enriquecida pode compreender, por exemplo, pelo menos 60 por cento em mol de um enantiômero, ou mais preferivelmente pelo menos 75, 90, 95, ou mesmo 99 por cento em mol. Em certas modalidades, o composto enriquecido em um enantiômero é substancialmente livre do outro enantiômero, em que substancialmente livre significa que a substância em questão compõe-se de menos do que 10%, ou menos do que 5%, ou menos do que 4%, ou menos do que 3%, ou menos do que 2%, ou menos do que 1% em comparação com a quantidade do outro enantiômero, por exemplo, na mistura de composição ou composto. Por exemplo, se uma mistura de composição ou composto contiver 98 gramas de um primeiro enantiômero e 2 gramas de um segundo enantiômero, será referido conter 98 por cento em moi do primeiro enantiômero e apenas 2% do segundo enantiômero.

[00122] Em certas modalidades, uma preparação terapêutica pode ser enriquecida para fornecer predominantemente um diastereômero do composto da descrição. Uma mistura diastereomericamente enriquecida pode compreender, por exemplo, pelo menos 60 por cento em mol de um diastereômero, ou mais preferivelmente pelo menos 75, 90, 95, ou mesmo 99 por cento em mol.

[00123] Em certas modalidades, uma preparação do composto da descrição pode compreender pelo menos 50 % em mol, pelo menos 60 % em mol, pelo menos 70 % em mol, pelo menos 80 % em mol, pelo menos 90 % em moi, ou pelo menos 95 % em moi dos compostos alcoxilados cíclicos da descrição. Em certas tais modalidades, o equilíbrio da preparação é a contraparte de éster borônico não ciclizado ou o ácido borônico ciclizado, porém não esterificado (por exemplo, Fórmula I, R⁴ = H; Esquema 1).

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25/203 [00124] Em certas modalidades, os compostos da descrição exibem um perfil farmacocinético melhorado com relação aos inibidores de arginase existentes. Em uma modalidade, os compostos alcoxilados cíclicos da invenção, quando administrados a um indivíduo ou diversos indivíduo, fornece um T max aumentado (ou diminuído) T com relação àquele obtido por administração de uma contraparte de éster borônico não ciclizado, como referido aqui, de pelo menos cerca de 10%, ou pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 40%, ou pelo menos cerca de 50%, e sob condições similares e administrados em dosagens similares. Em uma modalidade, os compostos alcoxilados cíclicos da invenção, quando administrados a um indivíduo ou diversos indivíduos, fornecem um C max aumentado (ou diminuído) com relação àquele obtido por administração de uma contraparte de éster borônico livre não ciclizado, como referido aqui, de pelo menos cerca de 10%, ou pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 40%, ou pelo menos cerca de 50%, e sob condições similares e administrado em dosagens similares.

[00125] Em certas modalidades, os compostos da descrição exibem biodisponibilidade melhorada com relação aos inibidores de arginase existentes. Em uma modalidade, os compostos alcoxilados cíclicos da invenção, quando administrados a um indivíduo ou diversos indivíduos, fornecem uma biodisponibilidade aumentada com relação àquela obtida por administração de uma contraparte de éster borônico livre não ciclizado (por exemplo, compostos de Fórmula J descritos aqui) de pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 25%, ou pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 35%, ou pelo menos cerca de 40%, ou pelo menos cerca de 45%, ou pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 55%, ou pelo menos cerca de 60%, tal como pelo menos 65%, a biodisponibilidade sendo determinada como

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AUC(O-infinidade) e sob condições similares e administrados em dosagens similares.

[00126] Os compostos alcoxilados cíclicos da invenção são tipicamente menos higroscópicos do que as contrapartes de éster borônico livre (por exemplo, compostos de Fórmula J descrito aqui). Por exemplo, composto 10e, retratado nos exemplos, tem baixo teor de água e é resistante a absorbância de água de até cerca de 60% de umidade relativa, enquanto sua contraparte de ácido borônico livre, composto 10, tem maior teor de água e absorve quantidades crescentes de água visto que a umidade aumenta, resultando em uma composição bem menos definida.

[00127] Os compostos alcoxilados cíclicos da invenção podem ser de cerca de 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, ou 5% menos higroscópicos do que suas contrapartes de éster borônico livre como avaliado pelas técnicas padrões, tais como análise termogravimétrica (TGA) ou sorção dinâmica de vapor (DVS). Estes valores podem ser usados para definir uma faixa, tal como de cerca de 40% a cerca de 20%.

[00128] Em certas modalidades, os compostos alcoxilados cíclicos da invenção são cristalinos. Os compostos alcoxilados cíclicos da invenção tipicamente têm graus mais elevados de cristalinidade do que suas contrapartes de éster borônico livre (por exemplo, compostos de Fórmula J descritos aqui). Por exemplo, o composto 10e também mostra picos definidos por difração de pó de raio X que não são mostrados com relação a sua contraparte de ácido borônico livre, o composto 10, que é amorfo.

[00129] Em certas modalidades, os compostos alcoxilados cíclicos da invenção têm um nível de pureza de mais do que 96%, 97%, ou 98%. Em certas modalidades, os compostos alcoxilados cíclicos da invenção têm um nível de pureza de mais do que 99%. Em certas mo

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27/203 dalidades, os compostos alcoxilados cíclicos da invenção têm um nível de pureza de mais do que 99,5%. Em certas modalidades, os compostos alcoxilados cíclicos da invenção têm um nível de pureza de mais do que 99,8%.

[00130] Como um resultado, os compostos alcoxilados cíclicos da invenção podem ter propriedades vantajosas, permitindo a preparação de composições mais estáveis, exibidno melhores propriedades de manipulação no processo de fabricação, e finalmente podem resultar em composições tendo maior pureza e estabilidade. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo um composto alcoxilado cíclico da invenção, quando exposta a um ambiente de pelo menos 50% de umidade durante pelo menos 24 horas, apreende menos do que 50% (preferivelmente menos do que 25%, ou mesmo menos do que 10% ou 5%) da água que uma composição correspondente de uma contraparte de éster borônico livre não ciclizado do composto apreende sob condições idênticas.

[00131] Em certas modalidades, os compostos alcoxilados cíclicos da presente invenção exibem estabilidade melhorada, tal como estabilidade de armazenagem aumentada, com respeito aos compostos estruturalmente relacionados que têm um grupo ácido borônico livre e não ciclizado (por exemplo, compostos de Fórmula J descritos aqui). Por exemplo, os presentes compostos ou composições farmacêuticas, podem exibir estabilidade de armazenagem melhorada exibindo menos do que cerca de 10%, 7%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, ou 0,5% de impurezas por peso seguindo armazenagem sob condições estressadas. Condições estressadas incluem armazenagem durante pelo menos um, dois, três, quatro, cinco ou seis meses a 25°C e UR a 60%, aa 30°C e UR a 65%, ou a 40°C e UR a 75%. Tais compostos ou composições podem ser considerados ser estáveis em armazenagem. Em algumas modalidades, as impurezas estão associadas com decompo

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28/203 sição ou degradação do composto objeto. A determinação da quantidade de impurezas presente em uma amostra dos presentes compostos ou composições farmacêuticas que foi submetida às condições estressadas pode ser realizada por métodos analíticos típicos conhecidos na técnica, tais como por análise de HPLC ou RMN.

[00132] Em certas modalidades, os presentes compostos ou composições farmacêuticas, exibem estabilidade de armazenagem melhorada exibindo pouca ou nenhuma mudança no perfil de pureza após serem submetidos às condições estressadas como definidos aqui. Por exemplo, em seguida sendo submetidos às condições estressadas, os compostos aicoxilados cíclicos da invenção ou composições farmacêuticas compreendendo os compostos aicoxilados cíclicos da invenção podem exibir uma diminuição na pureza de cerca de 10, 7, 5, 4, 3, 2, 1, ou 0,5 pontos percentuais ou menos (por exemplo, um decréscimo de 98% de pureza a 97% de pureza seria um decréscimo de 1 ponto percentual ou menos).

Métodos de Tratamento [00133] Diversos métodos específicos para ativação de célula T mostraram promessa recente considerável no tratamento de tumores. Um tal método envolve a ativação de células T pelo bloqueio do antigeno de superfície de célula T CTLA-4 pelo anticorpo ipilimumabe. Um segundo método é prevenir a ativação de pontos de verificação imunológica bloqueando a interação de proteína 1 de morte celular programada, ou PD-1, expressa em células T e seu ligante, PD-L1 encontrada em muitos tumores. Um terceiro método é ativar o receptor de célula T fornecendo importantes fatores de estimulação ou nutrientes tal como triptofano.

[00134] Inibidores de indoleamina dioxigenase, ou IDO, mostraram restaurar o triptofano extracelular sem o qual o receptor de célula T não pode se tornar ativo.

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29/203 [00135] Arginina, tipo triptofano, é um aminoácido que é fundamental para a função de células T citotóxicas. Sem arginina, as células T citotóxicas específicas de tumor não conseguem expressam um receptor de célula T funcional em sua superfície e como um resultado são incapazes de ativar, proliferar, ou montar uma resposta antitumor eficaz. Em resposta a fatores secretados por tumor, células supressoras derivadas de mieloide, ou MDSCs, acumulam-se em torno do tumor e secretam a enzima arginase, resultando na depleção de arginina do microambiente tumoral.

[00136] A depleção de arginina devido aos níveis elevados de arginase foi observada no carcinoma de célula renal e leucemia mieloide aguda. Além disso, infiltrados de MDSC significante foram observados em tumores pancreáticos, de mama e outros tipos. Certas modalidades da presente invenção fornecem um método de tratamento de câncer aumentando os níveis de arginina em um microambiente tumoral, desse modo permitindo a ativação das células T citotóxicas do corpo.

[00137] Um meio de aumentar os níveis de arginina no microambiente tumoral é inibindo a arginase. Inibidores de arginase, tal como os compostos da descrição, podem promover uma resposta imune antitumor restaurando os níveis de arginina, desse modo permitindo a ativação das células T citotóxicas do corpo.

[00138] Consequentemente, em certas modalidades, a descrição refere-se a métodos para tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) (que inclui compostos de fórmulas (I’), (I”), (Γ), (Γ), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig) e (lh)), ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto.

[00139] Em certas modalidades, o câncer que é tratado pelos métodos da invenção é Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA), Leucemia

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30/203 mieloide aguda (LMA), Carcinoma Andrenocortical, Câncer Anal, Câncer de Apêndice, Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico, Carcinoma de Célula Basal, Câncer do Dueto Blllar, Câncer da Bexiga, Câncer Ósseo, Tumor Cerebral, Astrocitoma, Tumor cerebral e Medula Espinal, Glioma do Tronco Cerebral, Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico do Sistema Nervoso Central, Tumores Embriônicos do Sistema Nervoso Central, Câncer de mama, Tumores Brônquicos, Linfoma de Burkitt, Tumor Carcinoide, Carcinoma de Sítio Primário Desconhecido, Câncer de Sistema Nervoso Central, Câncer Cervical, Cânceres Infantis, Cordoma, Leucemia Linfocítica Crônica (LLC), Leucemia Mielogenosa Crônica (LMC), Distúrbios Mleloproliferatlvos Crônicos, Câncer de Cólon, Câncer Colorretal, Craniofarlngloma, Linfoma de Célula T Cutâneo, Carcinoma Ductal In Situ (DCIS), Tumores Embriônicos, Câncer Endométrico, Ependimoblastoma, Ependimoma, Câncer Esofágico, Estesioneuroblastoma, Sarcoma de Ewing, Tumor da Célula Germinativa Extracraniana, Tumor da Célula Germinativa Extragonadal, Câncer do Dueto Biliar Extra-hepático, Câncer°Cular, Histiocitoma Fibroso do Osso, Câncer da Vesícula Biliar, Câncer Gástrico, Tumor Carcinoide Gastrointestinal, Tumores Estremais Gastrointestinais (GIST), Tumor da Célula Germinativa, Tumor da Célula Germinativa Extracranial, Tumor da Célula Germinativa Extragonadal, Tumor da Célula Germinativa Ovariano, Tumor Trofoblástico Gestacional, Glioma, Leucemia de Célula Capilar, Câncer de Cabeça e Pescoço, Câncer do Coração, Câncer Hepatocelular, Histiocitose, Câncer de Célula Langerhans, Linfoma de Hodgkin, Câncer Hipofarígeo, Melanoma Intraocular, Tumores de Célula Ilhota, Sarcoma de Kaposi, Câncer Renal, Histiocitose de Célula Langerhans, Câncer de Laringe, Leucemia, Câncer da Cavidade Oral e Lábios, Câncer Hepático, Carcinoma Lobular In Situ (LCIS), Câncer de Pulmão, Linfoma, Linfoma Relacionado com a AIDS, Macroglobulinemia, Câncer de Mama Masculino, Meduloblastoma, Medu

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31/203 loepitelioma, Melanoma, Carcinoma da Célula Merkel, Mesotelioma Maligno, Câncer de Pescoço Escamoso Metastático com Primáno°Culto, Carcinoma do Trato Intermediário Envolvendo o Gene NUT, Câncer de Boca, Síndrome da Neoplasia Endócrina Múltipla, Neoplasma de Célula Plasmática/Mieloma Múltiplo, Micoses Fungoides, Síndrome Mielodisplásica, Neoplasma Mielodisplásico/Mieloproliferativo, Leucemia Mielogenosa Crônica (LMC), Leucemia Mieloide Aguda (LMA), Mieloma, Mieloma Múltiplo, Distúrbio Mieloproliferativo, Câncer da Cavidade Nasal, Câncer dos Sinos Paranasais, Câncer Nasofaríngeo, Neuroblastoma, Linfoma Nâo Hodgkin, Câncer Pulmonar de Célula Não Pequena, Câncer Oral, Câncer da Cavidade Oral, Câncer de Boca, Câncer Orofaríngeo, Osteossarcoma, Câncer Ovariano, Câncer Pancreático, Papilomatose, Paraganglioma, Câncer dos Sinos Paranasais, Câncer de Cavidade Nasal, Câncer Paratireoide, Câncer Peniano, Câncer da Faringe, Feocromocitoma, Tumores Parenquimatosos Pineais de Diferenciação Intermediária, Pineoblastoma, Tumor Pituitário, Neoplasma da Célula Plasmática, Blastoma Pleuropulmonar, Câncer de Mama, Linfoma do Sistema Nervoso Central (SNC) Primário, Câncer de Próstata, Câncer Retal, Câncer da Célula Renal, Câncer da Pélvis Renal, Câncer do Ureter, Câncer da Célula Transicional, Retinoblastoma, Rabdomiossarcoma, Câncer da Glândula Salivar, Sarcoma, Síndrome Sézary, Câncer de Pele, Câncer de Pulmão de Célula Pequena, Câncer de Intestino Delgado, Sarcoma de Tecido Mole, Carcinoma de Célula Escamosa, Câncer de Pescoço Escamoso com Sítio Pnmário°Culto, Câncer de Estômago, Tumores Neuroectodérmicos Primaticos Supratentoriais, Linfoma de Célula T, Câncer da Tireoide, Câncer da Célula Transicional da Pélvis Renal e Ureter, Tumor Trofoblástico Gestacional, Primário Desconhecido, Câncer Não Usual da Infância, Câncer Uretral, Câncer Uterino, Sarcoma Uterino, Macroglobulinemia de Waldenstrom, ou Tumor de Wilms.

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32/203 [00140] Em certas modalidades, o câncer que é tratado pelos métodos da invenção é uma variedade de leucemia mieloide aguda (LMA), câncer de mama, câncer colorretal, leucemia mielogenosa crônica (LMC), câncer esofágico, câncer gástrico, câncer pulmonar, melanoma, carcinoma pulmonar de célula não pequena (NSCLC), câncer pancreático, câncer de próstata, ou câncer renal.

[00141] Em certas modalidades, o câncer é selecionado de blacâncer da bexiga, câncer de mama (incluindo TNBC), câncer cervical, câncer colorretal, leucemia linfocítica crônica (LLC), linfoma de célula B grande difusa (DLBCL), adenocarcinoma esofágico, glioblastoma, câncer de cabeça e pescoço, leucemia (aguda e crônica), glioma de baixo grau, câncer pulmonar (incluindo adenocarcinoma, câncer pulmonar de célula não pequena, e carcinoma de célula escamosa), Linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (NHL), melanoma, mieloma múltiplo (MM), câncer ovariano, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer renal (incluindo carcinoma de célula clara renal e carcinoma da célula papilar renal), e câncer estomacal.

[00142] A terapia de combinação é uma importante modalidade de tratamento em muitos contextos da doença, tal como o câncer. Recentes avanços científicos aumentaram a compreensão dos processos fisiopatológicos subjacentes a essas outras doenças complexas. Este aumento da compreensão forneceu um impulso para desenvolver novos métodos terapêuticos usando combinações de fármacos direcionados a múltiplos alvos terapêuticos para melhorar a resposta ao tratamento, minimizar o desenvolvimento de resistência ou minimizar os eventos adversos. Em contextos em que a terapia combinada proporciona vantagens terapêuticas significativas, há um crescente interesse no desenvolvimento de combinações com novos fármacos investigativos, inibidores do tal como arginase.

[00143] Quando considerando a administração de múltiplos agentes

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33/203 terapêuticos juntos, alguém deve se preocupar com que tipo de interações medicamentosas serão observadas. Esta ação pode ser positiva (quando o efeito do fármaco é aumentado) ou antagônica (quando o efeito do fármaco é diminuído) ou um novo efeito colateral pode ser produzido que não produz por si só.

[00144] Quando a interação causa um aumento nos efeitos de um ou ambos os fármacos da interação, o grau ao qual o efeito dos fármacos combinados é maior do que administrando qualquer fármaco sozinho pode ser calculado resultando no que é chamado o índice de combinação (Cl) (Chou e Talalay, 1984). Um índice de combinação em ou em torno de 1 é considerado aditivo; enquanto um valor maior do que 1 é considerado sinérgico.

[00145] A presente invenção refere-se a métodos para terapia de combinação no tratamento ou prevenção de câncer compreendendo um inibidor de arginase (por exemplo, um composto da descrição) e um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais.

[00146] Certas modalidades da descrição referem-se ao tratamento de câncer compreendendo administrar conjuntamente um agente quimioterapêutico e um composto da descrição.

[00147] Em certas modalidades, o quimioterapêutico é um agente imunoestimulante. Por exemplo, o agente imunoestimulante pode ser um agente pró-inflamatório.

[00148] O agente quimioterapêutico que pode ser conjuntamente administrado com os inibidores de arginase descritos aqui nos métodos da invenção incluem ABT-263, dimaleato de afatinibe, aminoglutetimida, ansacrina, anastrozol, asparaginase, axitinibe, vacina de Bacillus Calmette-Guérin (beg), bevacizumabe, BEZ235, bicalutamida, bleomicina, bortezomibe, buserelina, bussulfan, cabozantinibe, campotecina, capecitabina, carboplatina, carfilzomibe, carmustina, ceritinibe, clorambucil, cloroquina, cisplatina, cladribina, clodronato, cobimetinibe,

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34/203 colchicina, crizotinibe, ciclophosphamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, demetoxiviridina, dexametasona, dicloroacetato, dienestrol, dietilstilbestro!, docetaxel, doxorubicina, epirubicina, eribulina, erlotinibe, estradiol, estramustina, etoposide, everolimo, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracil e 5-fluorouracil, fluoximesterona, flutamida, gefitinibe, gemcitabine, genisteína, goserelina, GSK1120212, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinibe, interferon, irinotecan, ixabepilona, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, lonidamina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalan, mercaptopurina, mesna, metformina, metotrexato, miltefosina, MK2206, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mutamicina, nilutamida, nocodazol,°Ctreotida, olaparibe, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pazopanibe, pemetrexed, pentostatina, perifosina, PF-04691502, plicamicina, pomalidomida, porfimero, procarbazine, raltitrexed, ramucirumabe, rituximabe, romidepsina, rucaparibe, selumetinibe, sirolimus, sorafenibe, estreptozocina, sunitinibe, suramina, talazoparibe, tamoxifeno, temozolomida, tensirolimo, teniposida, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, dicloreto de titanoceno, topotecan, trametinibe, trastuzumabe, tretinoina, veliparibe, vinblastine, vincristina, vindesina, vinorelbina, e vorinostate (SAHA).

[00149] Em certas modalidades, o agente quimioterapêutico que pode ser administrado com os inibidores de arginase descritos aqui nos métodos da invenção incluem abagovomabe, adecatumumabe, afutuzumabe, alemtuzumabe, anatumomab mafenatox, apolizumabe, atezolizumabe, blinatumomabe, BMS-936559, catumaxomabe, durvalumabe, epacadostat, epratuzumabe, indoximod, inotuzumabe ozogamicina, intelumumabe, ipilimumabe, isatuximabe, lambrolizumabe, MED14736, MGA012, MPDL3280A, nivolumabe, obinutuzumabe,°Caratuzumabe, ofatumumabe, olatatumabe, pembrolizumabe, pidi

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35/203 lizumabe, rituximabe, ticilimumabe, samalizumabe, ou tremelimumabe. [00150] Em certas modalidades, o agente quimioterapêutico é ipiHmumabe, MGA012, nivolumabe, pembroHzumabe, ou pidilizumabe.

[00151] Muitas terapias de combinação foram desenvolvidas para o tratamento de câncer. Em certas modalidades, os compostos da descrição podem ser conjuntamente administrados com uma terapia de combinação. Exemplos das terapias de combinação com as quais os compostos da descrição podem ser conjuntamente administrados são incluídos na Tabela 1.

Tabela 1: Terapias combinatórias exemplares para o tratamento de câncer.

Nome	Agentes Terapêuticos
ABV	Doxorrubicina, Bleomicina, Vinblastina
ABVD	Doxorrubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina
AC (Mama)	Doxorrubicina, Ciclofosfamida
AC (Sarcoma)	Doxorrubicina, Cisplatina
AC (Neuroblastoma)	Ciclofosfamida, Doxorrubicina
ACE	Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Etoposida
Ace	Ciclofosfamida, Doxorrubicina
AD	Doxorrubicina, Dacarbazina
AP	Doxorrubicina, Cisplatina
ARAC-DNR	Citarabina, Daunorubicina
B-CAVe	Bleomicina, Lomustina, Doxorrubicina, Vinablastina
BCVPP	Carmustina, Ciclofosfamida, Vinabiastina, Procarbazina, Prednisona
BEACOPP	Bleomicin, Etoposida, Doxorrubicin, Ciclofosfamida, Vincristina, Procarbazina, Prednisona, Filgrastim
BEP	Bleomicina, Etoposida, Cisplatina
BIP	Bleomicina, Cisplatina, Ifosfamida, Mesna
BOMP	Bleomicina, Vincristina, Cisplatina, Mitomicina
CA	Citarabina, Asparaginase
CABO	Cisplatina, Metotrexato, Bleomicina, Vincristina
CAF	Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Fluorouracil
CAL-G	Ciclofosfamida, Daunorrubicina, Vincristina, Prednisona, Asparaginase

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36/203

Nome	Agentes Terapêuticos
CAMP	Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Metotrexato, Procarbazina
CAP	Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Cisplatina
CaT	Carboplatina, Paclitaxel
CAV	Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vinacristina
CAVE ADD	CAV e Etoposida
CA-VP16	Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Etoposida
CC	Ciclofosfamida, Carboplatina
CDDP/VP-16	Cisplatina, Etoposida
CEF	Ciclofosfamida, Epirubicina, Fluorouracil
CEPP(B)	Ciclofosfamida, Etoposida, Prednisona, com ou sem/ Bleomicina
CEV	Ciclofosfamida, Etoposida, Vinacristina
CF	Cisplatina, Fluorouracil ou Carboplatina Fluorouracil
CHAP	Ciclofosfamida ou Ciclofosfamida, Altretamina, Doxorrubicina, Cisplatina
ChlVPP	Ciorambucil, Vinablastina, Procarbazina, Prednisona
CHOP	Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vinacristina, Prednisona
CHOP-BLEO	Adicionar Bleomicina a CHOP
CISCA	Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Cisplatina
CLD-BOMP	Bleomicina, Cisplatina, Vinacristina, Mitomicina
CMF	Metotrexato, Fluorouracil, Ciclofosfamida
CMFP	Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracil, Prednisona
CMF VP	Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracil, Vinacristina, Prednisona
CMV	Cisplatina, Metotrexato, Vinablastina
CNF	Ciclofosfamida, Mitoxantrona, Fluorouracil
CNOP	Ciclofosfamida, Mitoxantrona, Vinacristina, Prednisona
COB	Cisplatina, Vinacristina, Bleomicina
CODE	Cisplatina, Vinacristina, Doxorrubicina, Etoposida
COMLA	Ciclofosfamida, Vinacristina, Metotrexato, Leucovorina, Citarabina
COMP	Ciclofosfamida, Vinacristina, Metotrexato, Prednisona
Cooper Regimen	Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracil, Vinacristina, Prednisona
COP	Ciclofosfamida, Vinacristina, Prednisona
COPE	Ciclofosfamida, Vinacristina, Cisplatina, Etoposida
COPP	Ciclofosfamida, Vinacristina, Procarbazina, Prednisona

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37/203

Nome	Agentes Terapêuticos
CP(Chronic lymphocytic leukemia)	Clorambucil, Prednisona
CP (Ovarian Cancer)	Ciclofosfamida, Cisplatina
CT	Cisplatina, Paclitaxel
CVD	Cisplatina, Vinablastina, Dacarbazina
CVI	Carboplatina, Etoposida, Ifosfamida, Mesna
CVP	Ciclofosfamida, Vinacristina, Prednisome
CVPP	Lomustina, Procarbazina, Prednisona
CYVADIC	Ciclofosfamida, Vinacristina, Doxorrubicina, Dacarbazina
DA	Daunorubicina, Citarabina
DAT	Daunorubicina, Citarabina, Tioguanina
DAV	Daunorubicina, Citarabina, Etoposida
DCT	Daunorubicina, Citarabina, Tioguanina
DHAP	Cisplatina, Citarabina, Dexametasona
DI	Doxorrubicina, Ifosfamida
DTIC/Tamoxifen	Dacarbazina, Tamoxifeno
DVP	Daunorubicina, Vinacristina, Prednisona
EAP	Etoposida, Doxorrubicina, Cisplatina
EC	Etoposida, Carboplatina
EFP	Etoposida, Fluorouracil, Cisplatina
ELF	Etoposida, Leucovorina, Fluorouracil
EMA 86	Mitoxantrona, Etoposida, Citarabina
EP	Etoposida, Cisplatina
EVA	Etoposida, Vinablastina
FAC	Fluorouracil, Doxorrubicina, Ciclofosfamida
FAM	Fluorouracil, Doxorrubicina, Mitomicina
FAMTX	Metotrexato, Leucovorina, Doxorrubicina
FAP	Fluorouracil, Doxorrubicina, Cisplatina
F-CL	Fluorouracil, Leucovorina
FEC	Fluorouracil, Ciclofosfamida, Epirubicina
FED	Fluorouracil, Etoposida, Cisplatina
FL	Flutamida, Leuprolida
FZ	Flutamida, implante de acetato de Goserelina
HDMTX	Metotrexato, Leucovorina
Hexa-CAF	Altretamina, Ciclofosfamida, Metotrexato, Fluorouracil
ICE-T	Ifosfamida, Carboplatina, Etoposida, Paclitaxel, Mesna
IDMTX/6-MP	Metotrexato, Mercaptopurina, Leucovorina

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38/203

Nome	Agentes Terapêuticos
IE	Ifosfamida, Etoposida, Mesna
IfoVP	Ifosfamida, Etoposida, Mesna
IPA	Ifosfamida, Cisplatina, Doxorrubicina
M-2	Vinacristina, Carmustina, Ciclofosfamida, Prednisona, Melfa- Ian
MAC-ΙΠ	Metotrexato, Leucovorina, Dactinaomicina, Ciclofosfamida
MACC	Metotrexato, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Lomustina
MACOP-B	Metotrexato, Leucovorina, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Vinacristina, Bleomicina, Prednisona
MAID	Mesna, Doxorrubicina, Ifosfamida, Dacarbazina
m-BACOD	Bleomicina, Doxorrubicina, Ciclofosfamida, Vinacristina, Dexametasona, Metotrexato, Leucovorina
MBC	Metotrexato, Bleomicina, Cisplatina
MC	Mitoxantrona, Citarabina
MF	Metotrexato, Fluorouracil, Leucovorina
MICE	Ifosfamida, Carboplatina, Etoposida, Mesna
MINE	Mesna, Ifosfamida, Mitoxantrona, Etoposida
mini-BEAM	Carmustina, Etoposida, Citarabina, Melfalan
MOBP	Bleomicina, Vinacristina, Cisplatina, Mitomicina
MOP	Mecloretamina, Vinacristina, Procarbazine
MOPP	Mecloretamina, Vinacristina, Procarbazina, Prednisona
MOPP/ABV	Mecloretamina, Vinacristina, Procarbazina, Prednisona, Doxorrubicina, Bleomicina, Vinablastina
MP (multiple myeloma)	Melfalan, Prednisona
MP (câncer de próstata)	Mitoxantrona, Prednisona
MTX/6-MO	Metotrexato, Mercaptopurina
MTX/6-MP/VP	Metotrexato, Mercaptopurina, Vinacristina, Prednisona
MTX-CDDPAdr	Metotrexato, Leucovorina, Cisplatina, Doxorrubicina
MV (câncer de mama)	Mitomicina, Vinablastina
MV (leucemia mielocitica aguda)	Mitoxantrona, Etoposida
M-VAC Metotrexato	Vinablastina, Doxorrubicina, Cisplatina
MVP Mitomicina	Vinablastina, Cisplatina
MVPP	Mecloretamina, Vinablastina, Procarbazina, Prednisona
NFL	Mitoxantrona, Fluorouracil, Leucovorina
NOVP	Mitoxantrona, Vinablastina, Vinacristina
OPA	Vinacristina, Prednisona, Doxorrubicina

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39/203

Nome	Agentes Terapêuticos
OPPA	Add Procarbazina to OPA.
PAC	Cisplatina, Doxorrublcina
PAC-I	Cisplatina, Doxorrublcina, Ciclofosfamida
PA-CI	Cisplatina, Doxorrublcina
PC	Paclitaxel, Carboplatina ou Paclitaxel, Cisplatina
PCV	Lomustina, Procarbazina, Vinacristina
PE	Paclitaxel, Estramustina
PFL	Cisplatina, Fluorouracil, Leucovorina
POC	Prednisona, Vinacristina, Lomustina
ProMACE	Prednisona, Metotrexato, Leucovorina, Doxorrublcina, Ciclofosfamida, Etoposida
ProMACE/cytaBOM	Prednisona, Doxorrublcina, Ciclofosfamida, Etoposida, Citarabina, Bleomicina, Vinacristina, Metotrexato, Leucovorina, Cotrimoxazole
PRoMACE/MOPP	Prednisona, Doxorrublcina, Ciclofosfamida, Etoposida, Mecloretamina, Vinacristina, Procarbazina, Metotrexato, Leucovorina
Pt/VM	Cisplatina, Teniposida
PVA	Prednisona, Vinacristina, Asparaginase
PVB	Cisplatina, Vinablastina, Bleomicina
PVDA	Prednisona, Vinacristina, Daunorubicina, Asparaginase
SMF	Streptozocina, Mitomicina, Fluorouracil
TAD	Mecloretamina, Doxorrublcina, Vinablastina, Vinacristina, Bleomicina, Etoposida, Prednisona
TCF	Paclitaxel, Cisplatina, Fluorouracil
TIP	Paclitaxel, Ifosfamida, Mesna, Cisplatina
TTT	Metotrexato, Citarabina, Hidrocortisona
Topo/CTX	Ciclofosfamida, Topotecan, Mesna
VAB-6	Ciclofosfamida, Dactinaomicina, Vinablastina, Cisplatina, Bleomicina
VAC	Vinacristina, Dactinaomicina, Ciclofosfamida
VACAdr	Vinacristina, Ciclofosfamida, Doxorrublcina, Dactinaomicina, Vinacristina
VAD	Vinacristina, Doxorrublcina, Dexametasona
VATH	Vinablastina, Doxorrublcina, Tiotepa, Flouximesterona
VBAP	Vinacristina, Carmustina, Doxorrublcina, Prednisona
VBCMP	Vinacristina, Carmustina, Melfalan, Ciclofosfamida, Predni-

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40/203

Nome	Agentes Terapêuticos
	sona
VC	Vinaorelbina, Cisplatina
VCAP	Vinacristina, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Prednisona
VD	Vinaorelbina, Doxorrubicina
VelP	Vinablastina, Cisplatina, Ifosfamida, Mesna
VIP	Etoposida, Cisplatina, Ifosfamida, Mesna
VM	Mitomicina, Vinablastina
VMCP	Vinacristina, Melfalan, Ciclofosfamida, Prednisona
VP	Etoposida, Cisplatina
V-TAD	Etoposida, Tioguanina, Daunorubicina, Citarabina
5 + 2	Citarabina, Daunorubicina, Mitoxantrona
7 + 3	Citarabina wit/, Daunorubicina ou Idarubicina ou Mitoxantrona
8 in 1	Metílprednisolona, Vinacristina, Lomustina, Procarbazina, Hidroxiureia, Cisplatina, Citarabina, Dacarbazina

[00152] Em certas modalidades, o agente quimioterapêutico conjuntamente administrado é selecionado de um inibidor de enzima metabólica, tal como transportadores de glicose, hexocinase, piruvato cinase M2, lactato desidrogenase 1 ou 2, piruvato desidrogenase cinase, sintase de ácido graxo e glutaminase. Em algumas modalidades, o inibidor inibe o lactato desidrogenase 1 ou 2, ou glutaminase. Em certas modalidades, o inibidor é CB-839.

[00153] Em algumas modalidades, o agente quimioterapêutico conjutamente administrado é um agente terapêutico de imuno-oncologia, tal como um inibidor de CTLA-4, indoleamina 2,3-dioxigenase, e/ou PD-1/PD-L1. Em certas modalidades, o agente terapêutico de imunooncologia é abeagovomabe, adecatumumabe, afutuzumabe, anatumomabe mafenatox, apolizumabe, atezolizumabe, belinatumomabe, catumaxomabe, durvalumabe, epacadostat, epratuzumabe, indoximod, inotuzumabe ozogamicin, intelumumabe, ipilimumabee, isatuximabe, lamberolizumabe, nivolumabe,°Caratuzumabe, olatatumabe, pemberolizumabe, pidilizumabe, ticilimumabe, samalizumabe, ou tremelimumabe. Em algumas modalidades, o agente de imuno-oncologia é indoxi

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41/203 mod, ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe, ou pidilizumab. Em certas modalidades, o agente terapêutico de imuno-oncologia é ipilimumabe.

[00154] Agentes de imuno-oncologia exemplares são descritos em Adams, J. L. et al. Big Opportunities for Small Molecules in ImmunoOncology Nature Reviews Drug Discovery 2015, 14, páginas 603-621, os teores dos quais são pelo presente incorporados por referência.

[00155] Em certas modalidades, o agente quimloterapêutico conjutamente administrado é um agente pró-inflamatório. Em certas modalidades, o agente pró-inflamatório administrado com os inibidores de arginase da invenção é uma citocina ou uma quimiocina.

[00156] Citocinas pró-inflamatórias são produzidas predominantemente por macrófagos ativados e estão envolvidas na sub-regulação de reações inflamatórias. Citocinas pró-inflamatórias exemplares incluem, porém não estão limitadas a IL-1, IL-Ιβ, IL-6, IL-8, TNF-α, e IFN-y.

[00157] As quimiocinas são um grupo de pequenas citocinas. Quimiocinas pró-inflamatórias promovem recrutamento e ativação de múltiplas linhagens de leucócitos (por exemplo, llnfócitos, macrófagos). As quimiocinas são relacionadas na estrutura primária e compartilham diversos resíduos de aminoácidos conservados. Em particular, as quimiocinas tipicamente incluem dois ou quatro resíduos de cisteína que contribuem para a estrutura tridimensional via formaçãoo de ligações de dissulfeto. As quimiocinas podem ser classificadas em um dos quatro grupos: quimiocinas C-C, quimiocinas C-X-C, quimiocinas C, e quimiocinas C-X3-C. Quimiocinas C-X-C incluem diversos quimioatrativos e ativadores de neutrófilos, tal como interleucina 8 (IL-8), PF4 e peptídeo de ativação de neutrófilo 2 (NAP-2). As quimiocinas C-C incluem, por exemplo, RANTES (Reguladas na Ativação, Expressas em T normal e Secretadas), proteínas inflamatórias de macrófagos 1-alfa

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42/203 e 1-beta (ΜΙΡ-1α e MIP-1 β), eotaxina e proteínas quimotática de monócito humano 1 a 3 (MCP-1, MCP-2, MCP-3), que foram caracterizadas como quimioatrativos e ativadores de monócitos ou linfócitos. Consequentemente, quimiocinas pró-infíamatórias exemplares incluem ΜΙΡ-1α, ΜΙΡ-1β, MIP-1y, MCP-1, MCP-2, MCP-3, IL-8, PF4, NAP-2, RANTES, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CXCL2, CXCL8, e CXCL10.

[00158] Em certas modalidades, o método de tratamento ou prevenção de câncer também compreende administrar um ou mais métodos não químicos de tratamento de câncer, tal como terapia de radiação, cirurgia, termoablação, terapia ultrassonográfica focalizada, crioterapia ou uma combinação dos anteriores.

[00159] As vias celulares operam mais como redes do que superhighways. Existem múltiplas redundâncias ou rotinas alternativas, que são ativadas em resposta à inibição de uma via. Esta redundância promove a emergência de células ou organismos resistentes sob a pressão seletiva de um agente alvejado, resultando na resistência à droga e recaída clínica.

[00160] Em certas modalidades da descrição, o agente quimioterapêutico é administrado simultaneamente com o inibidor de arginase. Em certas modalidades, o agente qulmioterapêutlco é administrado em um período de cerca de 5 minutos a cerca de 168 horas antes ou após do inibidor de arginase.

[00161] A presente invenção refere-se a terapias de combinação compreendendo um agente de imuno-oncologia selecionado de inibidores de CTLA-4, Indoleamina 2,3-dioxigenase, e PD-1/PD-L1, e um inibidor de arginase de fórmula (I). Em certas modalidades, a terapia de combinação trata ou previne o câncer, um distúrbio imunológico, ou uma infecção crônica.

[00162] A presente invenção refere-se a terapias de combinação

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43/203 compreendendo um agente de imuno-oncologia selecionado de inibidores de uma indoleamina 2,3-dioxigenase, e PD-1/PD-L1, e um inibidor de arginase de fórmula (I), tal como combinações com epacadostate e nivolumabe, epacadostate e pembrolizumabe, e epacadostate e MGA012. Em certas modalidades, a terapia de combinação trata ou previne o câncer, um distúrbio imunológico, ou uma infecção crônica. [00163] Em certas modalidades, a descrição refere-se a métodos ára o tratamento ou prevenção de uma doença imunológica, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I), ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto.

[00164] Em certas modalidades, a doença imunológica é selecionada de espondilite anquilosante, doença de Crohn, eritema nodoso leproso (ENL), doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD), síndrome da emaciação associada com HIV, lúpus eritematoso, rejeição a transplante de órgão, pós-policitemia, psoríase, artrite psoriática, úlceras aftosas recorrentes, artrite reumatoide (RA), estomatite aftosa recorrente grave, esclerose sistêmica e esclerose tuberosa.

[00165] Em certas modalidades, o método para tratamento ou prevenção de uma doença imunológica também compreende administrar conjuntamente um agente terapêutico de imuno-oncologia, como descrito acima.

[00166] Em certas modalidades, a descrição refere-se a métodos para tratamento ou prevenção de uma infecção crônica, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade dos mesmos uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)), ou uma composição farmacêutica compreendendo o referido composto.

[00167] Em certas modalidades, a infecção crônica é selecionada

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44/203 de infecção da bexiga, síndrome da fadiga crônica, citomegalovírus/vírus epstein barr, fibromialgia, vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus do HIV/AIDS, infecção por micoplasma e infecções do trato urinário.

[00168] Em certas modalidades, o método para tratamento ou prevenção de uma infecção crônica também compreende administrar conjuntamente um agente terapêutico de imuno-oncologia, como descrito acima.

[00169] Em certas modalidades, a descrição refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição associada com expressão ou atividade de arginase I, arginase II, ou uma combinação das mesmas em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo.

[00170] Em certas modalidades, a doença ou condição é selecionada de distúrbios cardiovasculares, distúrbios sexuais, distúrbios de ci~ catrização de feridas, distúrbios gastrointestinais, distúrbios autoimunes, distúrbios imunológicos, infecções, distúrbios pulmonares e distúrbios hemolíticos.

[00171] Em certas modalidades, a doença ou condição é um distúrbio cardiovascular selecionado de hipertensão arterial sistêmica, hipertensão arterial pulmonar (HAP), hipertensão arterial pulmonar em alta altitude, lesão por reperfusão de isquemia (IR), infarto do miocárdio e aterosclerose.

[00172] Em certas modalidades, a doença ou condição é hipertensão arterial pulmonar (HAP).

[00173] Em certas modalidades, a doença ou condição é infarto do miocárdio ou aterosclerose.

[00174] Em certas modalidades, a doença ou condição é um distúr

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45/203 bio pulmonar selecionado de fibrose pulmonar quimicamente induzida, fibrose pulmonar idiopática, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e asma.

[00175] Em certas modalidades, a doença ou condição é um distúrbio autoimune selecionado de encefalomielite, esclerose múltipla, síndrome antifosfolipídeo 1, anemia hemolítica autoimune, polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica, dermatite herpetiforme, dermatomiosite, miastenia gravis, pênfigo, artrite reumatoide, síndrome da pessoa rígida, diabetes tipo 1, espondilite anquilosante, hemoglobinúria paroxística noturna (PNH), hemoglobinúria paroxística do frio, anemia hemolítica autoimune idiopática grave e síndrome de Goodpasture.

[00176] Em certas modalidades, a doença ou condição é uma disfunção de célula T mediada por célula supressora derivada de mieloide (MDSC), vírus da imunodeficiência humana (HIV), encefalomielite autoimune, e reação de transfusão de incompatibilidade ABO.

[00177] Em certas modalidades, a doença ou condição é uma disfunção de célula T mediada por célula supressora derivada de mieloide (MDSC).

[00178] Em certas modalidades, a doença ou condição é um distúrbio hemolítico selecionado de doença falciforme, talassemias, esferocitose hereditária, estomatocitose, deficiência de piruvato cinase por anemias hemolíticas microangiopáticas, anemia induzida por infecção, bypass cardiopulmonar e anemia mecânica induzida por válvula cardíaca e anemia química induzida.

[00179] Em certas modalidades, a doença ou condição é distúrbio gastrointestinal selecionado de distúrbios da motilidade gastrointestinal, câncer gástrico, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa e úlcera gástrica.

[00180] Em certas modalidades, a doença ou condição é um distúr

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46/203 bio sexual selecionado da doença de Peyronie e disfunção erétil.

[00181] Em certas modalidades, a doença ou condição é lesão por isquemia-reperfusão (IR) selecionada de IR do fígado, IR do rim e IR do miocárdio.

[00182] Em certas modalidades, a doença ou condição é selecionada de inflamação da doença renal, psoríase, leishmaniose, doenças neurodegenerativas, cicatrização de feridas, vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV), infecções por H. pylori, distúrbios fibróticos, artrite, candidíase, doença periodontal, queloides, doença adenotonsilar, doença do sono africana e doença de Chagase. [00183] Em certas modalidades, a doença ou condição é um distúrbio de cicatrização de feridas selecionado de cicatrização de feridas infectadas e não infectadas.

[00184] Em certas modalidades, um regime de terapia de combinação é mais eficaz do que um regime de terapia do inibidor de arginase como um agente único, ou um regime terapêutico do agente quimioterapêutico adicional como um agente único.

Combinações de Inibidores de Arginase da invenção com Inibidores de IDO [00185] A invenção refere-se a métodos para tratamento ou prevenção de câncer em um indivíduo, compreendendo administrar conjuntamente a um indivíduo em necessidade dos mesmos um inibidor de arginase de fórmula (I) (que inclui compostos de fórmulas (Γ), (I”), (Γ), (Γ), (la), (lb), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig) e (Ih) e um inibidor de IDO. O inibidor de IDO pode ser um composto descrito em, ou um composto tendo uma estrutura de qualquer uma das fórmulas descritas aqui. Em certas modalidades, os métodos também compreendem administrar conjuntamente um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais.

[00186] Em certas modalidades, o indivíduo é um humano.

[00187] A invenção também refere-se a kits farmacêuticos, compre

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47/203 endendo um inibidor de IDO, um inibidor de arginase de fórmula (I), e opcionalmente instruções sobre como administrar o inibidor de IDO e o inibidor de arginase.

[00188] Em certas modalidades, o inibidor de IDO é epacadostate, norarmano, ácido rosmarínico, 1-metiltriptofano, um derivado de triptofano, indoximod, ou NLG919, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em certas modalidades, o inibidor de IDO é epacadostate. Em certas modalidades, o inibidor de IDO tem uma estrutura de qualquer uma das fórmulas descritas aqui. Em certas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de qualquer uma das fórmulas descritas aqui.

[00189] Inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui sâo descritos na Publicações de Pedido de Patente Norte-americana n°s 20160158353, US2015353546, US2015 291632, US2015218186, US2015291557, US2015246898, US2016 002242, US2016015712, US2016166574, US2015051202; U.S. Patent Nos. 8748461, 9309273, 8809378, 8883797, 8669274, 8389543, 9447073, 9150527, 9056855, 8987315, 9409914, 9120804, 9073944, 9320735, 9023851; Publicações de Pedido de PCT n°s WO2016 059412, WO2016051181, WO2016057986, WO2016196890; e Publicações de Patente Européia N^os EP2804858, EP2563771; que são pelo presente incorporadas por referência em sua totalidade, e em particular para as estruturas de composto descritas aqui.

[00190] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui sâo os inibidores de IDO descritos na Patente Norte-americana número 7767675, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

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48/203

Fórmula (II).

[00191] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (llc);

Fórmula (lld);

Fórmula (He);

Fórmula (llf); e

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49/203

Fórmula (llg).

[00192] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Patente Norte-americana número

7767675, [00193] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Patente Norte-americana número 8088803, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (III), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (III).

[00194] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de Fórmula F15, F19, e F28, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

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50/203 «' Fórmula F28.

[00195] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Patente Norte-americana número 8088803.

[00196] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Patente Norte-americana número 8377976, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (IV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (IV).

[00197] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (IVa);

Fórmula (IVb); e

^r Fórmula (IVc).

[00198] As definições variáveis, modalidades e estruturas de com

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51/203 postos são como descrito na Patente Norte-americana número 8377976.

[00199] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Patente Norte-americana número 8507541, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (V), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

N Q 1 η² Fórmula (V).

[00200] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

V.

Fórmula (Va);

^R' ^!i3 Fórmula (Vb);

^a ^R Fórmula (Vc); e

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52/203

Fórmula (Vd).

[00201] As definições variáveis, modalidades e estruturas de com postos são como descrito na Patente Norte-americana número 8507541.

[00202] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Patente Norte-americana número 9321755, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

[00203] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de Fórmula F5, F8, F10, F15, F16, F17, F18, F19, e F20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 77/241

53/203

Fórmula F8;

r

Fórmula F15;

Fórmula F16;

0½ Fórmula F17;

Fórmula F18;

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 78/241

54/203

Fórmula F20.

[00204] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Patente Norte-americana número 9321755.

[00205] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Patente Norte-americana número 8748469, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (VII), Fórmula (VIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (VII); ou

Fórmula (VIII).

[00206] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 79/241

55/203 selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (IXa);

Fórmula (IXd);

Fórmula (IXg);

Fórmula (IXh);

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56/203

Fórmula (IXi);

Fórmula (IXk);

Fórmula (1X1);

R'

Fórmula (IXm);

Fórmula (IXn);

Fórmula (IXo);

Fórmula (IXp);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 81/241

57/203

Fórmula (IXq);

Fórmula (IXr);

Fórmula (IXs);

Fórmula (IXu);

Fórmula (IXx);

Fórmula (IXy);

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58/203

Fórmula (IXaa);

Fórmula (IXab);

Fórmula (IXac);

Fórmula (IXad);

Fórmula (IXae);

Fórmula (IXaf);

Fórmula (IXah);

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59/203

Fórmula (IXai);

Fórmula (IXaj);

Fórmula (IXak);

/

Fórmula (IXal);

Fórmula (IXam);

Fórmula (IXan);

Fórmula (IXao);

Fórmula (IXap);

Fórmula (IXaq);

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60/203

Fórmula (IXar);

Fórmula (IXau);

Fórmula (IXav);

H

Fórmula (IXaw);

Fórmula (IXax);

Fórmula (IXay); e

Fórmula (IXaz).

[00207] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Patente Norte-americana número

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 85/241

61/203

8748469.

[00208] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Patente Norte-americana número 9260434, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (X), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (X).

[00209] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (Xa);

Fórmula (Xb);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 86/241

62/203

Fórmula (Xg);

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63/203

[00210] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Patente Norte-americana número 9260434.

[00211] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Patente Norte-americana número 9120804, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

R

Fórmula (XI).

[00212] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos sâo como descrito na Patente Norte-americana número 9120804.

[00213] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2008/0146624, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XII), (XIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 88/241

64/203

v Formula (XII); ou

RO

Fórmula (XIII).

[00214] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceutica mente aceitável do mesmo:

Fórmula (XlVa);

RO %

Fórmula (XlVb);

Fórmula (XIVc);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 89/241

65/203

RO

Fórmula (XlVd);

RD

Fórmula (XlVe);

Fórmula (XlVg);

Fórmula (XlVi);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 90/241

66/203

RO

Fórmula (XlVj);

Fórmula (XlVk);

Fórmula (XIVI);

ro

Fórmula (XlVm);

Fórmula (XlVn);

Fórmula (XIVo);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 91/241

67/203

RO

Fórmula (XIVp);

Fórmula (XlVr).

[00215] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2008/0146624.

[00216] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2008/0182882, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XV).

[00217] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 92/241

68/203 de Fórmula (XVa), Fórmula (XVb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XVa); ou

Fórmula (XVb).

[00218] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2008/0182882.

[00219] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2007/0203140, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XVI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XVI).

[00220] As definições variáveis, modalidades e estruturas de com postos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 93/241

69/203 número 2007/0203140.

[00221] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2008/0119491. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XVII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XVII).

[00222] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XVIIa);

Fórmula (XVIIb);

Fórmula (XVIIc);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 94/241

70/203

Fórmula (XVIId);

Fórmula (XVIIg);

Fórmula (XVIIh);

Fórmula (XVIIi);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 95/241

71/203

Fórmula (XVIIk);

Fórmula (XVIIm).

[00223] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2008/0119491.

[00224] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0289238, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XVIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 96/241

72/203

Fórmula (XVIII).

[00225] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 97/241

73/203

Fórmula (XVII If);

Fórmula (XVIIIg);

Fórmula (XVIIIh);

Fórmula (XVIIIi);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 98/241

74/203

Fórmula (XVIIIj);

Fórmula (XVIIIk);

Fórmula (XVIIH);

Fórmula (XVIIIm);

Fórmula (XVIIIn);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 99/241

75/203

[00226] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0289238.

[00227] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0229843, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XIX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XIX).

[00228] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmacêuticaPetição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 100/241

76/203 mente aceitável do mesmo:

Fórmula (XIXd);

Fórmula (XIXe);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 101/241

77/203

Fórmula (XIXg);

Fórmula (XIXh);

Fórmula (XIXi);

Fórmula (XIXj);

Fórmula (XIXk);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 102/241

78/203

Fórmula (XIXI);

w

Fórmula (XIXm);

Fórmula (XIXn);

Fórmula (XIXo);

Fórmula (XIXp);

Fórmula (XIXq);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 103/241

79/203

[00229] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0229843.

[00230] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0046596, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de iDO é um composto de Fórmula (XX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XX).

[00231] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceutica mente aceitável do mesmo:

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 104/241

80/203

Fórmula (XXb);

Fórmula (XXg);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 105/241

81/203

Fórmula (XXj);

Fórmula (XXI);

Fórmula (XXn);

Fórmula (XXo);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 106/241

82/203

Fórmula (XXr);

Fórmula (XXs);

Fórmula (XXt);

^rK> Fórmula (XXu); e

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 107/241

83/203 ο

θ ^Rjí Fórmula (ΧΧν).

[00232] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0046596.

[00233] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2011/0053941 ou 2013/0289083, que são pelo presente incorporadas por referências aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XXI), Fórmula (XXII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XXI); ou

Fórmula (XXII).

[00234] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceutica mente aceitável do mesmo:

Fórmula (XXIIIa);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 108/241

84/203

Fórmula (XXIIIb);

Fórmula (XXIllc);

Fórmula (XXIIId);

Fórmula (XXIIIe);

Fórmula (XXIIIf);

Fórmula (XXIIIg);

Fórmula (XXIIIh);

Fórmula (XXIIIi);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 109/241

85/203

Fórmula (XXIVa)

Fórmula (XXIVb);

Fórmula (XXIVc);

Fórmula (XXIVd);

Fórmula (XXVa);

Fórmula (XXVb);

V

Fórmula (XXVIa);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 110/241

86/203

Fórmula (XXVIb);

Fórmula (XXVIc);

Fórmula (XXVId);

Fórmula (XXVIe);

Fórmula (XXVIf);

Fórmula (XXVIg);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 111/241

87/203

Fórmula (XXVIi);

Fórmula (XXVIj);

Fórmula (XXVIk);

Fórmula (XXVII);

Fórmula (XXVIm);

Sgaçào a

Fórmula (XVIIa);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 112/241

88/203

Fórmula (XXVIlb);

Fórmula (XXVIIc);

Fórmula (XXVIId);

Fórmula (XXVIle);

Fórmula (XXVIIf);

Fórmula (XXVIIg);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 113/241

89/203

Fórmula (XXVIlh);

Fórmula (XXVIli);

Fórmula (XXVIIla);

Fórmula (XXVIIIb);

Fórmula (XXVIllc);

Fórmula (XXVIIId);

Fórmula (XXVIHe);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 114/241

90/203

Fórmula (XXVII If);

Fórmula (XXVIIlg);

Fórmula (XXVI11h);

Fórmula (XXVIHi);

Fórmula (XXVIIIj);

Fórmula (XXVII Ik);

·<

Fórmula (XXVIIII);

^e Fórmula (XXVII Im);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 115/241

91/203

Fórmula (XXVIlln);

Fórmula (XXVIHo);

Fórmula (XXVIIIp);

Fórmula (XXVIIIq);

Fórmula (XXVIIIr);

Fórmula (XXVIIIs);

1V.

Fórmula (XXVIlit);

Fórmula (XXVIIIu);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 116/241

92/203

Fórmula (XXVII lv);

Fórmula (XXVIllw);

Fórmula (XXVIllx);

Fórmula (XXVIlly);

Fórmula (XXVIHz);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 117/241

93/203

Fórmula (XXVII lac);

Fórmula (XXVII lad);

Fórmula (XXVIilae);

Fórmula (XXVIIlaf);

Fórmula (XXVIHah);

Fórmula (XXVHlai);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 118/241

94/203

Fórmula (XXVIIlaj)

Fórmula (XXVIIlbw);

Fórmula (XXVIHal);

Fórmula (XXVIliam);

Fórmula (XXVIllan);

Fórmula (XXVIIlap);

Fórmula (XXVIIIaq);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 119/241

95/203

Fórmula (XXVIIlar);

Mb

Fórmula (XXVIlias);

Fórmula (XXVIHat);

Fórmula (XXVIIIau);

Fórmula (XXVIIIav);

Fórmula (XXVIIlaw);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 120/241

96/203

Fórmula (XXVII lax);

Fórmula (XXVIIlay);

Fórmula (XXVIllaz);

Fórmula (XXVIllba); e

Fórmula (XXVI11 bb).

[00235] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2011/0053941 ou 2013/0289083.

[00236] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 121/241

97/203

2016/0060266, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XXIX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XXIX).

[00237] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XXIXa);

Fórmula (XXIXb);

Fórmula (XXIXc);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 122/241

98/203

Fórmula (XXIXd);

Fórmula (XXIXe);

Fórmula (XXIXf);

Fórmula (XXIXg);

Fórmula (XXIXh);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 123/241

99/203

Fórmula (XXIXj);

Fórmula (XXIXI);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 124/241

100/203

Fórmula (XXIXo);

Fórmula (XXIXp);

[00238] As definições variáveis, modalidades e estruturas de com postos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0060266.

[00239] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/075711, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XXX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 125/241

101/203

Fórmula (XXX).

[00240] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de um composto das seguintes fórmulas, ou um sal far maceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XXXa);

Fórmula (XXXb);

Fórmula (XXXc);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 126/241

102/203

Fórmula (XXXd)

Fórmula (XXXe);

Fórmula (XXXf);

Fórmula (XXXg);

Fórmula (XXXh);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 127/241

103/203

Fórmula (XXXI);

Fórmula (XXXm);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 128/241

104/203

Fórmula (XXXn);

Fórmula (XXXo);

Fórmula (XXXp);

Fórmula (XXXq);

Fórmula (XXXr);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 129/241

105/203

Fórmula (XXXt);

Fórmula (XXXu);

Fórmula (XXXw);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 130/241

106/203

[00241] As definições variáveis, modalidades e estruturas de com postos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/075711.

[00242] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0022619, que é pelo presente incorporada por referência aqui

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 131/241

107/203 em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XXXI), um composto de Fórmula (XXXII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XXXI); ou

R'

Fórmula (XXXII).

[00243] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0022619.

[00244] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0060237, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XXXIII), um composto de Fórmula (XXXIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XXXIII); ou

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 132/241

108/203

Fórmula (XXXIV).

[00245] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0060237.

[00246] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0137595, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o Inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XXXV), um composto de Fórmula (XXXVI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XXXV); ou

Fórmula (XXXVI).

[00247] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0137595.

[00248] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 133/241

109/203

2016/0143870, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XXXVII), um composto de Fórmula (XXXVIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XXXVII); ou

Fórmula (XXXVIII).

[00249] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0143870.

[00250] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0200674, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XXXIX), um composto de Fórmula (XL), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XXXIX); ou

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 134/241

110/203 ~ Fórmula (XL), [00251] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0200674.

[00252] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0289171, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XLI), um composto de Fórmula (XLII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XLI); ou

Fórmula (XLII).

[00253] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0289171.

[00254] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 135/241

111/203 de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0137652, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XLIII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XLIII).

[00255] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceutica mente aceitável do mesmo:

Fórmula (XLIIIa);

Fórmula (XLIIIb);

Fórmula (XLIIIc);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 136/241

112/203

Fórmula (XLIIId);

Fórmula (XLIIIe);

Fórmula (XLIIIf);

Fórmula (XLIIIg);

Fórmula (XLIIIh);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 137/241

113/203

Fórmula (XLIIIi);

Fórmula (XLIIIj);

Fórmula (XLIIIk);

Fórmula (XLIIII);

Fórmula (XLIIIm);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 138/241

114/203

Fórmula (XLIIIn);

Fórmula (XLIilo);

Fórmula (XLIIIp);

Fórmula (XLIIIq);

Fórmula (XLIIIr);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 139/241

115/203

Fórmula (XLIIIs);

Fórmula (XLIIIt);

Fórmula (XUIIu);

Fórmula (XLIHv);

Fórmula (XLIIIw); e

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 140/241

116/203

Fórmula (XLIIIx).

[00256] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0137652.

[00257] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0137653, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XLIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

^v·'··'·'Fórmula (XLIV).

[00258] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XLIVa);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 141/241

117/203

Fórmula (XLIVb);

Fórmula (XLIVc);

Fórmula (XLIVd);

Fórmula (XLIVe);

Fórmula (XLIVf);

Fórmula (XLIVg);

Fórmula (XLIVh);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 142/241

118/203

Fórmula (XLIVi);

Fórmula (XLIVj);

Fórmula (XLIVk);

Fórmula (XLIVI);

Fórmula (XLIVm); e ^Λ Fórmula (XLIVn).

[00259] As definições variáveis, modalidades e estruturas de com

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 143/241

119/203 postos são como descrito na Publicação de Patente Norte-americana número 2016/0137653.

[00260] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui sâo os Inibidores de IDO descritos na Publicação de Pedido de PCT número WO2014 141110, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XLV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XLV).

[00261] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XLVa)

Fórmula (XLVb);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 144/241

120/203

Fórmula (XLVc);

Fórmula (XLVd);

N Fórmula (XLVe);

Fórmula (XLVf);

Fórmula (XLVg);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 145/241

121/203

Fórmula (XLVh);

Fórmula (XLVi);

Fórmula (XLVj);

Fórmula (XLVk);

R*

R⁸

Fórmula (XLVI);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 146/241

122/203

Fórmula (XLVm);

Fórmula (XLVn);

Fórmula (XLVo);

Fórmula (XLVp);

Fórmula (XLVq);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 147/241

123/203

Fórmula (XLVr);

R¹

Fórmula (XLVs);

Fórmula (XLVt);

R··

N Fórmula (XLVu); e

Fórmula (XLVw).

[00262]

As definições variáveis, modalidades e estruturas de comPetição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 148/241

124/203 postos são como descrito na Publicação de Pedido de PCT número WO2014141110.

[00263] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Pedido de PCT número WO2016027241, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XLVI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XLVI).

[00264] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo:

R²

Fórmula (XLVIa);

R²

N Fórmula (XLVIb);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 149/241

125/203

N

Fórmula (XLVIc);

N

Fórmula (XLVId);

[00265] As definições variáveis, modalidades e estruturas de com postos são como descrito na Publicação de Pedido de PCT número

WO2016027241.

[00266] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Pedido de PCT número WO2016

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 150/241

126/203

181348, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XLVII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XLVII).

[00267] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (XLVIla);

Fórmula (XLVIIb);

Fórmula (XLVIIc);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 151/241

127/203

Fórmula (XLVIld);

H Fórmula (XLVIle), [00268] As definições variáveis, modalidades e estruturas de com postos são como descrito na Publicação de Pedido de PCT número

WO2016181348.

[00269] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Pedido de PCT número WO2016051181, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (XLIX), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

R4

Fórmula (XLIX).

[00270] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 152/241

128/203

Fórmula (XLIXb);

Fórmula (XLIXc);

Fórmula (XLIXd);

Fórmula (XLIXe);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 153/241

129/203

R⁴

Fórmula (XLIXj).

[00271] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Pedido de PCT número WO2016051181.

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 154/241

130/203 [00272] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Pedido de PCT número WO2016059412, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (L), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (L).

[00273] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 155/241

131/203

Fórmula (Lc);

Fórmula (Lf);

Fórmula (Lg);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 156/241

132/203

Fórmula (Lh);

N'

Fórmula (Lk).

[00274] As definições variáveis, modalidades e estruturas de compostos são como descrito na Publicação de Pedido de PCT número WO2016059412.

[00275] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Pedido de PCT número WO2015

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 157/241

133/203

119944, que corresponde à Publicação de Patente Européia número: EP3102237, que são pelo presente incorporadas por referências aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (LI), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

ft

Fórmula (LI).

[00276] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de Fórmula (Lll) e Fórmula (Lill), ou um sal farmaceutica mente aceitável do mesmo:

[00277] As definições variáveis, modalidades e estruturas de com postos são como descrito na Publicação de Pedido de PCT número WO2015119944.

[00278] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Pedido de PCT número WO2016 073738, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 158/241

134/203 de Fórmula (LIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (LIV).

[00279] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmacêutica mente aceitável do mesmo:

Fórmula (LIVa);

Fórmula (LIVb);

Fórmula (LIVc);

Fórmula (LIVd);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 159/241

135/203

Fórmula (LIVe);

Fórmula (LIVf);

Fórmula (LIVi);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 160/241

136/203

Fórmula (LIVj);

Fórmula (LIVk);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 161/241

137/203

Fórmula (LIVr);

Fórmula (LJVs);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 162/241

138/203

Fórmula (LIVv);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 163/241

139/203

[00280] As definições variáveis, modalidades e estruturas de com postos sâo como descrito na Publicação de Pedido de PCT número

WO2016073738.

[00281] Em algumas modalidades, inibidores de IDO adequados para uso nas composições e métodos descritos aqui são os inibidores de IDO descritos na Publicação de Pedido de PCT número WO2015 188085, que é pelo presente incorporada por referência aqui em sua totalidade. Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto de Fórmula (LV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 164/241

140/203

Fórmula (LV).

[00282] Em algumas modalidades, o inibidor de IDO é um composto selecionado de uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Fórmula (LVc);

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 165/241

141/203

Fórmula (LVd); e

Fórmula (LVe).

[00283] As definições variáveis, modalidades e estruturas de com postos são como descrito na Publicação de Pedido de PCT número

WO2015188085.

[00284] Em modalidades particulares, a descrição refere-se a mé todos de tratamento de câncer administrando a um indivíduo humano epacadostate e um inibidor de arginase tendo uma das seguintes fórmulas, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 166/241

142/203 [00285] Em algumas tais modalidades, o epacdostate e um inibidor de arginase descrito no esquemático abaixo são fornecidos em uma única composição. Em outra modalidade, o epacdostate e um inibidor de arginase descritos no esquemático abaixo são administrados em composições farmacêuticas separadas.

Definições [00286] O termo acila é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo representado pela fórmula geral hidrocarbilC(O)-, preferivelmente alquilC(O)-.

[00287] O termo acilamino é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo amino substituído com um grupo acila e pode ser representado, por exemplo, pela fórmula hidrocarbilC(O)NH-.

[00288] O termo acilóxi é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo representado pela fórmula gerai hidrocarbilC(O)O-, preferivelmente alquilC(O)O-.

[00289] O termo alcóxi refere-se a um grupo alquila, preferivelmente um grupo alquila inferior, tendo um oxigênio ligado a ele. Grupos alcóxi representativos incluem metóxi, etóxi, propóxi, terc-butóxi e similares.

[00290] O termo alcoxiaiquila refere-se a um grupo alquila substituído com grupo alcóxi e pode ser representado pela fórmula geral alquil-O~alquila.

[00291] O termo alquenila, como usado aqui, refere-se a um grupo alifático contendo pelo menos uma ligação dupla.

[00292] Um grupo alquila ou alcano é um hidrocarboneto não aromático de cadeia linear ou ramificada que é completamente saturado. Tipicamente, um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a cerca de 10 a menos que de outro modo definido. Exemplos de grupos alqui

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143/203 la de cadeia linear ou ramificada incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila, pentila e°Ctlla. Um grupo Ci-Ce alquila de cadeia linear ou ramificada é também referido como um grupo alquila inferior.

[00293] O termo Cx-_y quando usado em conjunção com uma porção química, tal como, acila, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila, ou alcóxi destina-se a incluir grupos que contêm de x a y carbonos na cadeia. Por exemplo, o termo Cx-_yalquir refere-se aos grupos hidrocarboneto saturado substituído ou não substituído, incluindo grupos alquila de cadeia linear e alquila de cadeia ramificada que contêm de x a y carbonos na cadeia, incluindo grupos haloalquila tais como trifluorometila e 2,2,2-trifluoroetila, etc. Co alquila indica um hidrogênio onde o grupo está em uma posição terminal, uma ligação, se interna. Os termos Cz-yalquenila e Cz-yalquinila referem-se aos grupos alifáticos insaturados análogos em comprimento e possível substituição às alquilas descritas acima, porém que contêm pelo menos uma ligação dupla ou tripla, respectivamente.

[00294] O termo alquilamino, como usado aqui, refere-se a um grupo amino substituído com pelo menos um grupo alquila.

[00295] O termo alquilthio, como usado aqui, refere-se a um grupo tiol substituído com um grupo alquila e pode ser representado pela fórmula geral alquilS-.

[00296] O termo alquinila, como usado aqui, refere-se a um grupo alifático contendo pelo menos uma ligação tripla e destina-se a incluir tanto alquinilas não substituídas quanto alqulnilas substituídas, o último dos quais refere-se às porções alquinila tendo substituintes substituindo um hidrogênio em um ou mais carbonos do grupo alquinila. Tais substituintes podem°Correr em um ou mais carbonos que são incluídos ou não incluídos em uma ou mais ligações triplas. Entretanto, tais substituintes incluem todos aqueles contemplados para grupos

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144/203 alquila, como descrito acima, exceto onde a estabilidade é proibitiva. Por exemplo, a substituição de grupos alquenila por um ou mais grupos alquila, carbociciiia, arila, heterociclila, ou heteroarila é contemplada.

[00297] O termo amida, como usado aqui, refere-se a um grupo o

em que cada R¹⁰ independentemente representa um hidrogênio ou grupo hidrocarbila, ou dois R¹⁰ são considerados juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados completar um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura de anel.

[00298] Os termos amina e amino são reconhecidos na técnica e referem-se às aminas não substituídas e substituídas e sais dos mesmos, por exemplo, uma porção que pode ser representada por

R¹⁰ _R10

em que cada R¹⁰ independentemente representa um hidrogênio ou um grupo hidrocarbila, ou dois R¹⁰ são considerados juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados completar um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel.

[00299] O termo aminoalquii, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo amino.

[00300] O termo aralquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo arila.

[00301] O termo arila como usado aqui incluem grupos aromáticos de anel simples substituídos ou não substituídos em que cada átomo de anel é carbono. Preferivelmente, o anel é um anel de 5 a 7 membros, mais preferivelmente um anel de 6 membros. O termo arila

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145/203 também inclui sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos, em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas. Consequentemente, o termo arila pode abranger grupos (C5-C10) e (Ce-Cw) arila. Grupos arila incluem benzeno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina, e similares. [00302] O termo carbamate é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo o o ü pio J1 pio cr*N'^{R or} ?

R⁹ R⁹ em que R⁹ e R¹⁰ independentemente representam hidrogênio ou um grupo hidrocarbila, tal como um grupo alquila, ou R⁹ e R¹⁰ considerados juntamente com 0 átomo(s) interveniente completar um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel.

[00303] Os termos carbociclo, e carbocíclico, como usado aqui, refere-se a um anel saturado ou Insaturado, em que cada átomo do anel é carbono. O termo carbociclo inclui tanto carbociclos aromáticos quanto carbociclos não aromáticos. Carbociclos não aromáticos incluem tanto anéis cicloalcano, em que todos os átomos de carbono são saturados, quanto anéis cicloalceno, que contêm pelo menos uma ligação dupla. Carbociclo inclui anéis monocíclicos de 6 a 7 membros e bicíclicos de 8 a 12 membros. Cada anel de um carbociclo bicíclico pode ser selecionado de anéis saturados, insaturados e aromáticos. Carbociclo inclui moléculas bicícllcas, em que um, dois ou três ou mais átomos são compartilhados entre os dois anéis. O termo carbociclo fundido refere-se a um carbociclo bicíclico, em que cada um dos anéis compartilha dois átomos adjacentes com 0 outro anel. Cada anel de um carbociclo fundido pode ser selecionado de anéis saturados, insaturados e aromáticos. Em uma modalidade exemplar, um anel aromá

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146/203 tico, por exemplo, fenila, pode ser fundido a um anel saturado ou insaturado, por exemplo, ciclo-hexano, ciclopentano, ou ciclo-hexeno. Qualquer combinação de anéis bicíclicos saturados, insaturados e aromáticos, quando a valência permite, é incluída na definição de carbocíclico. Carboclclos exemplares incluem ciclopentano, ciclo-hexano, biciclo[2.2.1 jheptano, 1,5-ciclooctadieno, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, biciclo[4.2.0]oct-3-eno, naftaleno e adamantano. Carboclclos fundidos exemplares incluem decalina, naftaleno, 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, biciclo[4.2.0]octano, 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-indeno e biciclo[4.1 .Ojhept3-eno. Carboclclos podem ser susbstituídos em qualquer uma ou mais posições capazes de transportar um átomo de hidrogênio.

[00304] Um grupo cicloalquila é um hidrocarboneto cíclico que é completamente saturado. Cicloalquila inclui anéis monocíclicos e biciclicos. Tipicamente, um grupo cicloalquila monocíclica tem de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, mais tipicamente 3 a 8 átomos de carbono a menos que de outro modo definido. O segundo anel de uma cicloalquila bicíclica pode ser selecionado de anéis saturados, insaturados e aromáticos. Cicloalquila inclui moléculas bicíclicas, em que um, dois ou três ou mais átomos são compartilhados entre os dois anéis. O termo cicloalquila fundida refere-se a uma cicloalquila bicíclica, em que cada um dos anéis compartilha dois átomos adjacentes com o outro anel. O segundo anel de uma cicloalquila bicíclica fundida pode ser selecionado de anéis saturados, insaturados e aromáticos. Um grupo cicloalquenila é um hidrocarboneto cíclico contendo uma ou mais ligações duplas.

[00305] O termo (cicloalquil)alquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo cicloalquila.

[00306] O termo carbonato é reconhecido na técnica e refere-se a um grupo -OCO2-R¹⁰, em que R¹⁰ representa um grupo hidrocarbiia.

[00307] O termo carbóxi, como usado aqui, refere-se a um grupo

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147/203 representado pela fórmula -COzH.

[00308] O termo éster, como usado aqui, refere-se a um grupo C(O)OR¹⁰ em que R¹⁰ representa um grupo hldrocarbila.

[00309] O termo éter, como usado aqui, refere-se a um grupo hidrocarbila ligado através de um oxigênio a outro grupo hidrocarbila. Consequentemente, um substituinte de éter de um grupo hidrocarbila pode ser hldrocarbil-O-. Éteres podem ser simétricos ou não simétricos. Exemplos de éteres incluem, porém não estão limitados a, heterociclo-O-heterociclo e aril-O-heterociclo. Éteres incluem grupos alcoxialquila, que podem ser representados pela fórmula geral alquil-Oalquila.

[00310] Os termos halo e halogênio” como usado aqui significam halogênio e Incluem cloro, flúor, bromo, e iodo.

[00311] O termo heteroaralquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo heteroarila.

[00312] O termo heteroalquila, como usado aqui, refere-se a uma cadeia saturada ou insaturada de átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo, em que nenhum dos dois heteroátomos são adjacentes.

[00313] O termo heteroarila inclui estruturas de anel simples aromático substituído ou não substituído, preferivelmente anéis de 5 a 7 membros, mais preferivelmente anéis de 5 a 6 membros, cujas estruturas de anel incluem pelo menos um heteroátomo, preferivelmente um a quatro heteroátomos, mais preferivelmente um ou dois heteroátomos. Os termos heteroarila também incluem sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos, em que dois ou mais carbonos sâo comuns a dois anéis adjacentes, em que pelo menos um dos anéis é heteroaromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas. Consequentemente, 0 termo heteroarila pode

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148/203 abranger grupos (C2-C10) e (C2-C10) heteroarila. Grupos heteroarila incluem, por exemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, e pirimidina, e similares.

[00314] O termo heteroátomo como usado aqui significa um átomo de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigênio, e enxofre.

[00315] Os termos hetero-cicloalquila, heterociclo, e heterocíclico referem-se às estruturas de anel não aromático substituído ou não substituído, preferivelmente anéis de 3 a 10 membros, mais preferivelmente anéis de 3 a 7 membros, cujas estruturas de anel incluem pelo menos um heteroátomo, preferivelmente um a quatro heteroátomos, mais preferivelmente um ou dois heteroátomos. Os termos hetero-cicloalquila e heterocíclico também incluem sistemas de anel policíclico tendo dois ou mais anéis cíclicos, em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis é heterocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas. Grupos hetero-cicloalquila incluem, por exemplo, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactans, e similares.

[00316] O termo (heterocicloalquil)alquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo hetero-cicloalquila.

[00317] O termo hidrocarbila, como usado aqui, refere-se a um grupo que é ligado através de um átomo de carbono que não tem um substituinte de -O ou -S, e tipicamente tem pelo menos uma ligação de carbono-hidrogênio e uma estrutura principalmente de carbono, porém pode opcionalmente incluir heteroátomos. Desse modo, grupos como metila, etoxietila, 2-piridila, e trifluorometila são considerados ser hidrocarbila para os propósitos deste pedido, porém substituintes tais como acetila (que tem um substituinte de -O no carbono de ligação) e etóxi (que é ligado através de oxigênio, não carbono) não são. Grupos

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149/203 hídrocarbHa incluem, porém não estão limitados à arila, heteroarila, carbociclo, heterociclila, alquila, alquenila, alquinila, e combinações das mesmas.

[00318] O termo hidroxialquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo hidróxi.

[00319] O termo inferior quando usado em conjunção com uma porção química, tal como, acila, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila, ou alcóxi destina-se a incluir grupos onde existem dez ou menos átomos de não hidrogênio no substituinte, preferivelmente seis ou menos. Uma alquila inferior, por exemplo, refere-se a um grupo alquila que contém dez ou menos átomos de carbono, preferivelmente seis ou menos. Em certas modalidades, substituintes de acila, acilóxi, alquila, alquenila, alquinila, ou alcóxi definidos aqui são respectivamente acila inferior, acilóxi inferior, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, ou alcóxi inferior, se eles aparecem sozinhos ou em combinação com outros substituintes, tal como nas recitações de hidroxialquila e aralquila (em cujo caso, por exemplo, os átomos dentro no grupo arila não são contados quando contando os átomos de carbono no substituinte de alquila).

[00320] Os termos policicllla, policiclo, e policíclico referem-se a dois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalqulnilas, arilas, heteroarilas, e/ou heterociclilas), em que dois ou mais átomos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são anéis fundidos. Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído ou não substituído. Em certas modalidades, cada um dos policiclos contém de 3 a 10 átomos no anel, preferivelmente de 5 a 7.

[00321] O termo silila refere-se a uma porção de silício com três porções hídrocarbHa ligada a ela.

[00322] O termo substituído refere-se às porções tendo substituintes substituinte um hidrogênio em um ou mais carbonos da estrutura.

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150/203

Será entendido que a substituição ou substituído com incluem a condição implícita que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo substituído e o substituinte, e que a substituição resulte em um composto estável, por exemplo, que não sofra transformação espontaneamante tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc. Como usado aqui, o termo substituído é contemplado incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um amplo aspecto, os substituintes permissíveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes permissíveis podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para compostos orgânicos apropriados. Para os propósitos desta invenção, os heteroátomos tais como nitrogênio podem ter hidrogênio substituintes e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos descritos aqui que satisfazem as valências dos heteroátomos. Os substituintes podem incluir quaisquer substituintes descritos aqui, por exemplo, um halogênio, uma hidroxila, uma carbonila (tal como uma carboxila, uma alcoxicarbonila, uma formila, ou uma acila), uma tiocarbonila (tal como um tioéster, um tioacetato, ou um tioformiato), uma alcoxila, uma fosforila, um fosfato, um fosfonato, um fosfinato, um amino, um amido, uma amidina, uma imina, um ciano, um nitro, um azido, uma sulfidrila, um alquiltio, um sulfato, um sulfonato, uma sulfamoíla, um sulfonamido, uma sulfonila, uma heterociclila, uma aralquiIa, ou uma porção aromática ou heteroaromática. Será entendido por aqueles versados na técnica que os substituintes por si só ser substituídos, Se apropriado. A menos que especificamente estabelecido como não substituído, referências às porções químicas aqui são entendidas incluir variantes substituídas. Por exemplo, referências a um grupo ou porção arila” implicitamente incluem tanto variantes substituídas e não substituídas.

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151/203 [00323] O termo sulfato é reconhecido na técnica e refere-se ao grupo -OSO3H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00324] O termo sulfonamida é reconhecido na técnica e refere-se ao grupo representado pelas fórmulas gerais

O Ο. ,^K

i.....H» ^ou i-T^c em que R⁹ e R¹⁰ independentemente representam hidrogênio ou hidrocarbila, tal como alquila, ou R⁹ e R¹⁰ considerados juntamente com o átomo(s) interveniente completar um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel.

[00325] O termo sulfóxido é reconhecido na técnica e refere-se ao grupo -S(O)-R¹⁰, em que R¹⁰ representa uma hidrocarbila.

[00326] O termo sulfonato é reconhecido na técnica e refere-se ao SO3H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00327] O termo sulfona é reconhecido na técnica e refere-se aaoa grupo -S(O)2-R¹⁰, em que R¹⁰ representa uma hidrocarbila.

[00328] O termo tioalquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um grupo tiol.

[00329] O termo tioéster, como usado aqui, refere-se a um grupo C(O)SR¹⁰ ou -SC(O)R¹⁰ em que R¹⁰ representa uma hidrocarbila.

[00330] O termo tioéter, como usado aqui, é equivalente a um éter, em que o oxigênio é substituído com um enxofre.

[00331] O termo ureia é reconhecido na técnica e pode ser representado pela fórmula geral

R⁹ R⁹ em que R⁹ e R¹⁰ independentemente representam hidrogênio ou uma hidrocarbila, tal como alquila, ou qualquer°Corrência de R⁹ considerados juntamente com R¹⁰ e o átomo(s) interveniente completar um hete

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152/203 rociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura do anel· [00332] O termo biodísponibilidade refere-se à fração de um fármaco administrado que atinge a circulação sistêmica, uma das principais propriedades farmacocinéticas de fármacos. Quando um medicamento é administrado intravenosamente, sua biodísponibilidade é de 100%. Quando um medicamento é administrado por meio de outras rotinas (tal como oral), sua biodísponibilidade geralmente diminui devido à absorção incomplete e metabolismo de primeira passagem ou pode variar de paciente para paciente. Biodísponibilidade é um termo que indica a medição de uma quantidade total de fármaco que atinge a circulação geral de uma composição farmacêutica administrada, por exempio, de uma composição farmacêutica oralmente ou intravenosamente administrada, em uma única dose ou configuração de múltiplas doses. Ela é frequentemente expressa em %, isto é, área sob a curva de tempo de concentração AUC (de 0 tempo ao infinito) ou AUC (de 0 tempo a 48 ou 72 h) de uma única dose do fármaco quando administrado, por exemplo, oralmente, em soro, sangue ou plasma em comparação com a AUC (de 0 tempo ao infinito) ou AUC (de 0 tempo a 48 ou 72 h) de única dose da mesma quantidade de fármaco quando injetada, isto é, AUC(oralmente)/AUC(injetada) expressa em %. Também, T max significa o tempo para alcançar a concentração máxima de plasma (C max) após administração.

[00333] Grupo de proteção refere-se a um grupo de átomos que, quando ligado a um grupo funcional reativo em uma molécula, mascara, reduz ou previne a reatividade do grupo funcional. Tipicamente, um grupo de proteção pode ser removido seletivamente como desejado durante o curso de uma síntese. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3^rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY e Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996,

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John Wiley & Sons, NY. Grupos de proteção de nitrogênio representativos incluem, porém não estão limitados aos grupos formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila (CBZ), terc-butoxicarbonila (Boc), trimetllsilila (TMS), 2-trimetilsilil-etanossulfonila (TES), tritila e tritila substituída, aliloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), nitro-veratriloxicarbonila (NVOC) e similares. Grupos de proteção de hidroxila representativos incluem, porém não estão limitados àqueles onde o grupo hidroxila é acilado (esterificado) ou alquilado tal como benzil e tritil éteres, bem como alquil éteres, tetra-hidropiranil éteres, trialquilasilil éteres (por exemplo, grupos TMS ou TIPS), glicol éteres, tais como derivados de etileno glicol e propileno glicol e alil éteres.

[00334] Como usado aqui, um terapêutico que previne um distúrbio ou condição refere-se a um composto que, em uma amostra estatística, reduz a°Corrência do distúrbio ou condição na amostra tratada relativa a uma amostra de controle não tratada, ou retarda o início ou reduz a gravidade de um ou mais sintomas do distúrbio ou condição relativa à amostra de controle não tratada.

[00335] O termo tratamento inclui tratamentos profiláticos e/ou terapêuticos. O termo tratamento profilático ou terapêutico é reconhecido na técnica e inclui a administração ao hospedeiro de uma ou mais das composições objeto. Se ele for administrado antes da manifestação clínica da condição indesejada (por exemplo, doença ou outro estado indesejado do animal hospedeiro) então o tratamento será profilático (isto é, ele protege o hospedeiro contra o desenvolvimento da condição indesejada), enquanto se ele for administrado após manifestação da condição indesejada, o tratamento será terapêutico, (isto é, ele pretende diminuir, melhorar ou estabilizar a condição indesejada existente ou efeitos colaterais da mesma).

[00336] O termo profármaco destina-se a abranger os compostos que, sob condições fisiológicas, são convertidos em agentes terapeutl

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154/203 camente ativos, tais como os compostos de Fórmula A ou Fórmula B. Um método comum para preparar um profármaco é incluir uma ou mais porções selecionadas que são hidrolisadas sob condições fisiológicas para revelar a molécula desejada. Em outra modalidades, o profármaco é convertido por uma atividade enzimática do animal hospedeiro. Por exemplo, ésteres ou carbonates (por exemplo, ésteres ou carbonates de álcoois ou ácidos carboxílicos) são profármacos preferidos da presente descrição. Alternativamente, amidas (por exemplo, uma amida de um grupo amino) podem ser um profármaco da descrição.

[00337] Em certas modalidades, alguns ou todos os compostos de fórmula I em uma formulação representada acima podem ser substituídos com o profármaco correspondente adequado, por exemplo, em que uma hidroxila no composto origem é apresentada como um éster ou um carbonato ou ácido carboxílico presente no composto origem é apresentado como um éster.

[00338] Um ou mais átomos constituinte dos compostos apresentados aqui podem ser substituídos ou substituídos com isótopos dos átomos em abundância natural ou não natural. Em algumas modalidades, o composto inclui pelo menos um hidrogênio que é enriquecido por átomos de deutério, isto é, o composto contém átomos de deutérlo em excesso da abundância natural de deutério na terra. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio em um composto apresentado aqui podem ser enriquecidos por deutério (por exemplo, um ou mais átomos prótio de um grupo C1-6 alquila grupo podem ser substituídos por átomos de deutério, tal como -CD3 sendo substituído por um grupoC(¹H)3 metila mais comum). Em algumas modalidades, 0 composto é enriquecido por dois ou mais átomos de deutério. Em algumas modalidades, 0 composto inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, ou 24 átomos de deutério. Em algumas

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155/203 modalidades, todos os átomos de hidrogênio em um composto podem ser enriquecidos por átomos de deutério em vez de átomos de prótio.

[00339] Métodos sintéticos para incluir isótopos em compostos orgânicos são conhecidos na ténica (Deutherium Labeling in Organic Chemistry por Alan F. Thomas (Nova Iorque, N.Y., Appleton-CenturyCrofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey e Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling por James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Compostos isotopicamente rotulados podem ser usados em vários estudos tais como espectroscopia de RMN, experimentos de metabolismo, e/ou ensaios. Substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério por prótio, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada requisitos de dosagem reduzidos, e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. (Veja, por exemplo, A. Kerekes eta/. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et.al. J. Labei Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312).

[00340] O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos radiorrotulados dependerá da aplicação especifica daquele composto radiorrotulado. Para aplicações de radioimageamento, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²⁵l, ¹²³l, ¹²⁴l, ¹³¹1,⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ou ⁷⁷Br podem ser úteis.

[00341] É entendido que um composto radiorrotulado ou rotulado é um composto que tem incorporado pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é selecionado de ³H, ¹⁴C, ¹²⁵l, ³⁵S e ⁸²Br.

[00342] A presente invenção pode também incluir métodos sintéticos para incorporação de radioisótopos nos compostos da descrição. Os métodos sintéticos para incorporação de radioisótopos nos compostos orgânicos são bem conhecidos na ténica, e alguém versado na

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156/203 técnica facilmente reconhecerá os métodos aplicáveis para os compostos da descrição.

Composições farmacêuticas [00343] Em certas modalidades, a descrição refere-se a uma composição farmacêutica sólida compreendendo um composto da descrição, tal como um composto de fórmula (I) (que inclui compostos de fórmulas (Γ), (I”), (I'), (I*), (la), (lb), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig) e (lh)) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00344] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica adequada para uso em um paciente humano, compreendendo qualquer composto da descrição (por exemplo, um composto de fórmula (I)), e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em certas modalidades, as preparações farmacêuticas podem ser para uso no tratamento ou prevenção de uma condição ou doença como descrito aqui. Em certas modalidades, as preparações farmacêuticas têm uma atividade de pirogênio baixa o suficiente para serem adequadas para uso em um paciente humano.

[00345] Uma modalidade da presente invenção refere-se a um kit farmacêutico compreendendo um composto da descrição, tal como um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente instruções de como administrar o composto.

[00346] As composições e métodos da presente invenção podem ser utilizados para tratar um indivíduo em necessidade dos mesmos. Em certas modalidades, o indivíduo é um mamífero tal como um ser humano, ou um mamífero não humano. Quando administrado a um animal, tal como um humano, a composição ou o composto é preferivelmente administrado como uma composição farmacêutica compreendendo, por exemplo, um composto da descrição e um veículo farmaceuticamente aceitável. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são

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157/203 bem conhecidos na ténica e incluem, por exemplo, veículos não aquosos tal como glicóis, glicerol, óleos tais como azeite de oliva, ou ésteres orgânicos injetáveis. Os excipientes podem ser escolhidos, por exemplo, para realizar a liberação retardada de um agente ou para alvejar seletivamente uma ou mais células, tecidos ou órgãos. A composição farmacêutica pode estar em uma forma unitária de dosagem tal como comprimido, cápsula (incluindo cápsula matizada e cápsula de gelatina), grânulo, liófilo para reconstituição, pó, supositório, ou similares. A composição pode também estar presente em um sistema de liberação transdérmica, por exemplo, um emplastro de pele.

[00347] Um veículo farmaceuticamente aceitável pode conter agentes fisiologicamente aceitáveis que atuam, por exemplo, para estabilizar, aumentar a solubilidade ou aumentar a absorção de um composto tal como um composto da descrição. Tais agentes fisiologicamente aceitáveis incluem, por exemplo, carboidratos, tais como glicose, sacarose ou dextranos, antioxidantes, tais como ácido ascórbico ou glutationa, agentes quelantes, proteínas de baixo peso molecular ou outros estabilizadores ou excipientes. A escolha de um veículo farmaceuticamente aceitável, incluindo um agente fisiologicamente aceitável, depende, por exemplo, da via de administração da composição. A preparação ou composição farmacêutica pode ser um sistema de liberação de fármaco autoemulsionante ou um sistema de liberação de fármaco automicroemulsionante. A composição farmacêutica (preparação) também pode ser um lipossoma ou outra matriz polímera, que pode ter incorporado nele, por exemplo, um composto da descrição. Lipossomas, por exemplo, que compreendem fosfolipídios ou outros lipídios, são não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis e portadores metabolizáveis que são relativamente simples de fazer e administrar.

[00348] A frase farmaceuticamente aceitável é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou for

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158/203 mas de dosagem que são, dentro do escopo de julgamento médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensuráveis com uma relação de risco/benefício razoável.

[00349] A frase veículo farmaceuticamente aceitável como usado aqui significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um material de encapsulamento, carga líquida ou sólida, diluente, excipiente ou solvente. Cada veículo deve ser aceitável no sentido de ser compatível com outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, amido de milho e fécula de batata; (3) celulose, e seus derivados, tal como carboximetilcelulose de sódio, celulose etílica e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteiga de cacau e ceras para supositios; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propileno glicol; (11) poliols, tal como glicerin, sorbitol, mannitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) álcool etílico; e (17) outras substâncias compatíveis nâo tóxicas empregadas nas formulações farmacêuticas.

[00350] Uma composição farmacêutica (preparação) pode ser administrada a um indivíduo por diversas rotinas de administração incluindo, por exemplo, oralmente (por exemplo, purgantes como em soluções ou suspensões não aquosas, comprimidos, cápsulas (incluindo cápsulas polvilhadas e cápsulas degelatina), bolos, pós, grânulos, pas

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159/203 tas para aplicação à língua); absorção através da mucosa oral (por exemplo, sublingualmente); analmente, retalmente ou vaginalmente (por exemplo, como um pessário, creme ou espuma); parenteralmente (incluindo intramuscularmente, intravenosamente, subcutaneoumente ou intratecalmente como, por exemplo, uma solução ou suspensão estéril); nasalmente; intraperitonealmente; subcutaneoumente; transdermicamente (por exemplo, como um emplastro aplicado à pele); e topicamente (por exemplo, como um creme, unguento ou spray aplicado à pele, ou como um colírio). O composto também pode ser formulado para inalação. Detalhes das vias de administração apropriadas e composições adequadas para as mesmas podem ser encontrados nas, por exemplo, Patentes Norte-americanas N^os 6.110.973, 5.763.493, 5.731.000, 5.541.231, 5.427.798, 5.358.970 e 4.172.896, bem como nas patentes citadas nelas.

[00351] As formulações podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer método bem conhecido na técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material portador para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do hospedeiro a ser tratado, do modo particular de administração. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com um material portador para produzir uma forma de dosagem única geralmente será aquela quantidade do composto que produz um efeito terapêutico.

[00352] Geralmente, de cem por cento, esta quantidade variará de cerca de 1 por cento a cerca de noventa e nove por cento de ingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 5 por cento a cerca de 70 por cento, mais preferivelmente de cerca de 10 por cento a cerca de 30 por cento.

[00353] Métodos de preparação destas formulações ou composi

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160/203 ções incluem a etapa de colocar em associação um composto ativo, tal como um composto da descrição, com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas colocando uniforme e intimamente em associação um composto da presente invenção com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando o produto.

[00354] Formulações da invenção adequadas para administração oral podem estar na forma de cápsulas (incluindo cápsulas polvilhadas e cápsulas de gelatina), selos, pílulas, comprimidos, losangos (usando uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto), liófilo, pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido não aquoso, ou como pastilhas (usando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e similares, cada qual contendo uma quantidade predeterminada de um composto da presente invenção como um Ingrediente ativo. Composições ou compostos podem também ser administrados como bolo, eleituário, ou pasta.

[00355] Para preparar as formas de dosagem sólida para administração oral (cápsulas (incluindo cápsulas polvilhadas e cápsulas de gelatina), comprimidos, pílulas, dragees, pós, grânulos e similares), o ingrediente ativo é misturado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tal como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio; (5) agentes de retardo de solução, tal como parafina; (6) aceleradores de absorção, tal como compostos de amônio

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161/203 quaternário; (7) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monostearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulin e argila de bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurilsulfato de sódio e misturas dos mesmos; (10) agentes de complexação, tal como, ciclodextrinas modificadas e não modificadas; e (11) agentes de coloração. No caso de cápsulas (incluindo cápsulas polvilhadas e cápsulas de gelatina), comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas podem também compreender agentes de tamponamento. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcares de leite, bem como polietileno glicóis de peso molecular elevado e similares.

[00356] Um comprimido pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados usando aglutinante (por exemplo, gelatina ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, diluente inerte, conservante, desintegrante (por exemplo, glicolato de amido de sódio ou carboximetil celulose de sódio reticulado), agente tensoativo ou dispersante. Comprimidos moldados podem ser feitos moldando em uma máquina adequada do composto emp ó umedecido com um diluente líquido inerte.

[00357] Os comprimidos, e outras formas de dosagem s'çoida das composições farmacêuticas, tais como drágeas, cápsulas (incluindo cápsulas polvilhadas e cápsulas de gelatina), pílulas e grânulos, podem opcionalmente ser marcados ou preparados com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem também ser formulados a fim de fornecer liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo neles usando, por exemplo, hidroxipropilmetila celu

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162/203 lose em proporções variáveis para fornecer o perfil de liberação desejado, outras matrizes polímeras, lipossomes e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo, por filtragem através de um filtro de retenção de bactérias, ou incorporando agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso. Estas composições podem também opcionalmente conter agentes opacificantes e podem ser de uma composição que eles liberam o ingrediente ativo(s) apenas, ou preferenciamente, em uma certa porção do trato gastrointestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de inclusão que podem ser usados incluem susbtâncias poliméricas e ceras. O ingrediente ativo pode também estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima descritos.

[00358] Formulações das composições farmacêuticas para administração retal, vaginal ou uretral podem ser apresentadas como um supositório, que pode ser preparado misturando um ou mais compostos ativos com um ou mais excipientes ou veículos não irritantes adequados compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietíleno glicol, uma cera de supositório ou um salicilato, e que é sólido em temperatura ambiente, porém líquido em temperatura corporal e, portanto, derreterá no reto ou cavidade vaginal e liberará o composto ativo.

[00359] Alternativa ou adicionalmente, as composições podem ser formuladas para liberação por meio de um cateter, stent, fio, ou outro dispositivo intraluminal. A liberação por meio de tais dispositivos pode ser especialmente útil para a liberação para a bexiga, uretra, ureter, reto, ou intestino.

[00360] Formulações que são adequadas para administração vaginal também incluem formulações de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou spray contendo portadores tais como são conhe

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163/203 cidos na ténica ser apropriados.

[00361] Formas de dosagem para a administração tópica ou transdérmica incluem pós, sprays, pomadas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. O composto pode ser misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes, tampões, ou propelentes que possam ser necessários.

[00362] Os unguentos, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo, excipientes, tais como gorduras vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados da celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, óxido de talco e zinco, ou misturas dos mesmos.

[00363] Pós e sprays podem conter, além de um composto ativo, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicates de cálcio e poliamida em pó, ou misturas destas substâncias. Sprays podem adicionalmente conter propelentes usuais, tal como clorofluoro-hidrocarbonetos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, tais como butano e propano.

[00364] Emplastros transdérmicos têm a vantagem adicional de fornecer liberação controlada de um composto da presente invenção aos corpos. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispersando o composto ativo no meio apropriado. Os realçadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz polímero ou gel.

[00365] Formulações oftálmicas, unguentos oftálmicos, pós, soluções e similares, são também contemplados como estando no escopo desta descrição. Formulações oftálmicas exemplares são descritas nas Publicações Norte-americanas N^os 2005/0080056, 2005/0059744,

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2005/0031697 e 2005/004074 e Patente Norte-americana N° 6.583.124, os teores das quais são incorporados aqui por referência. Se desejado, formulações oftálmicas líquidas têm propriedades similares àquelas de fluídos lacrimais, humor aquoso ou humor vítreo ou são compatíveis com tais fluidos. Uma rotina preferida de administração é administração local (por exemplo, administração tópica, tal como colírio, administração por meio de um implante).

[00366] As frases administração parenteral e administrado parenteralmente como usado aqui significa modos de administração diferentes de administração parenteral e tópica, geralmente por injeção, e inclui, sem limitação, injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, infraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoide, intraspinal e intrasternal.

[00367] Composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral compreendem um ou mais compostos ativos em combinação com um ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões não aquosas isotônica estéreis, ou pós estéreis farmaceuticamente aceitáveis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes do uso, que podem conter an~ tioxidantes, tampões, bacterlostatos, solutos que tornam a formulação isotônica com a sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou espessamento.

[00368] Exemplos de portadores nâoaquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem etanol, polióis (propileno glicol, polietileno glicol, e similares) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tais como azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. Fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partí

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165/203 cuia necessário no caso de dispersões, e pelo uso de surfactantes.

[00369] Estas composições podem também conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antifúngicos e antibacterianos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol e ácido sórbico, e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e similares nas composições. Além disso, absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção tal como monoestearato de alumínio e gelatina.

[00370] Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de um fármaco, é desejável retardar a absorção do fármaco da injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado através do uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com pouca solubilidade na água. A taxa de absorção do fármaco então depende de sua taxa de dissolução, que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Aiternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco parenteralmente administrada é realizada dissolvendo ou suspendendo o fármaco em um veículo de óleo.

[00371] As formas de depósito injetável são feitas formando as matrizes microencapsuladas dos compostos objetos em polímeros biodegradáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo de uma relação de fármaco para polímero, e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações de depósito injetáveis são também preparadas capturando o fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com o tecido corporal.

[00372] Para uso nos métodos desta invenção, os compostos ativos

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166/203 podem ser fornecidos per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferivelmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00373] Métodos de introdução podem também ser fornecidos por dispositivos recarregáveis ou biodegradáveis. Vários dispositivos poliméricos de liberação lenta foram desenvolvidos e testados in vivo nos últimos anos para a liberação controlada de fármacos, incluindo biofarmacêuticos proteináceos. Uma variedade de polímeros biocompatíveis (incluindo hidrogéis), incluindo tanto polímeros biodegradáveis quanto não degradáveis, podem ser usados para formar um implante para a liberação prolongada de um composto em um sítio alvo particular.

[00374] Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas podem ser variados a fim de obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente em particular, composição, e modo de administração, sem ser tóxica ao paciente.

[00375] O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto ou combinação de composto empregado, o éster, sal ou amida do mesmo, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do composto(s) particular sendo empregado, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto(s) particular empregado, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e histórico médico anterior do paciente que está sendo tratado, e como fatores bem conhecidos nas técnicas médicas.

[00376] Um médico ou veterinário versado na técnica pode facilmente determinar e prescrever a quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica requerida. Por exemplo, o médico ou ve

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167/203 terinário pode iniciar doses da composição farmacêutica ou composto em níveis menores do que àqueles requeridos para obter o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dosagem até o efeito desejado ser obtido. Por quantidade terapeuticamente eficaz entende-se a concentração de um composto que é suficiente para eliciar o efeito terapêutico desejado. É geralmente entendido que a quantidade eficaz do composto variará de acordo com o peso, sexo, idade e histórico médico do indivíduo. Outros fatores que influenciam a quantidade eficaz podem incluir, porém não estão limitados à gravidade da condição do paciente, o distúrbio sendo tratado, a estabilidade do composto, e, se desejado, outro tipo de agente terapêutico sendo administrado com o composto da descrição. Uma dose total maior pode ser liberada por múltiplas administrações do agente. Métodos para determinar a eficácia e dosagem são conhecidos por aqueles versados na técnica (Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882, incorporado aqui por referência).

[00377] Em geral, uma dose diária adequada de um composto ativo usado nas composições e métodos da invenção será aquela quantidade do composto que é a menor dose eficaz para produzir um efeito terapêutico. Tal dose eficaz geralmente dependerá dos fatores descritos acima.

[00378] Se desejado, a dose diariamente eficaz do composto ativo pode ser administrada como uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou mais subdoses administradas separadamente em intervalos apropriados ao longo do dia, opcionalmente, em formas de dosagem unitárias. Em certas modalidades da presente invenção, o composto ativo pode ser administrado duas ou três vezes diariamente. Em modalidades preferidas, o composto ativo será administrado uma vez diariamente.

[00379] O paciente que recebe este tratamento é qualquer animal em necessidade, incluindo primatas, em particular humanos, e outros

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168/203 mamíferos como equinos, bovinos, suínos e ovinos: e aves domesticadas e animais de estimação em geral.

[00380] Em certas modalidades, os compostos da descrição podem ser usados sozinhos ou conjuntamente administrados com outro tipo de agente terapêutico. Como usado aqui, a frase administração conjunta refere-se a qualquer forma de administração de dois ou mais compostos terapêuticos diferentes, de modo que o segundo composto seja administrado enquanto o composto terapêutico anteriormente administrado ainda eficaz no corpo (por exemplo, os dois compostos são simultaneamente eficazes no paciente, que podem incluir efeitos sinérgicos dos dois compostos). Por exemplo, os compostos terapêuticos diferentes podem ser administrados na mesma formulação ou em uma formulação separada, concomitante ou sequencialmente. Em certas modalidades, os diferentes compostos terapêuticos podem ser administrados dentro de um período de uma hora, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 72 horas, ou uma semana de um outro. Desse modo, um indivíduo que receive tal tratamento pode beneficiar-se de um efeito combinado de diferentes compostos terapêuticos.

[00381] Em certas modalidades, a administração conjunta de compostos da descrição com um ou mais agentes terapêutico adicionais (por exemplo, um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais) fornece eficácia melhorada com relação à cada administração individual do composto da descrição (por exemplo, composto de fórmula (I)) ou o um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em certas tais modalidades, a administração conjunta fornece um efeito aditivo, em que um efeito aditivo refere-se à soma de cada um destes efeitos de administração individual do composto da descrição e o um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[00382] Esta invenção inclui o uso de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da descrição nas composições e métodos da

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169/203 presente descrição. O termo sai farmaceuticamente aceitável” como usado aqui inclui sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos incluindo, por exemplo, ácidos hidroclóricos, hidrobrômicos, enxofreicos, nítricos, perclóricos, fosfóricos, fórmicos, acéticos, iácticos, maleicos, fumáricos, succínicos, tartáricos, glicólicos, salicíclicos, cítricos, metanossulfônicos, benzenossulfônicos, benzoicos, malônicos, trifluoroacéticos, tricloroacéticos, naftaleno-2-sulfônicos, oxálicos, mandélicos e outros. Formas de sal farmaceuticamente aceitáveis podem incluir formas em que a relação de moléculas compreendendo o sal não é de 1:1. Por exemplo, o sal pode compreender mais do que uma molécula de ácido inorgânico ou orgânico por molécula de base base, tal como duas moléculas de ácido hidroclórico por molécula de composto de fórmula (I). Como outro exemplo, o sal pode compreender menos do que uma molécula de pacido inorgânico ou orgânico por molécula de base, tal como duas moléculas de composto de fórmula (I) por molécula de ácido tartárico.

[00383] Em outras modalidades, sais contemplados da invenção incluem, porém não estão limitados aos sais de alquil, dialquil, trialquil ou tetra-alquil amônio. Em certas modalidades, os sais contemplados da invenção incluem, porém não estão limitados aos sais de L-arginina, benentamina, benzatina, betaína, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H~imidazol, lítio, L-lisina, magnésio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, potássio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, sódio, trietanolamina, trometamina, e zinco. Em certas modalidades, sais contemplados da invenção incluem, porém não estão limitados aos sais de metal Na, Ca, K, Mg, Zn ou outros.

[00384] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveispodem também existir como vários solvatos, tais como com metanol, etanol, dimetilformamida, e similares. Misturas de tais solvatos podem

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170/203 também ser preparadas. A fonte de tal solvato pode ser do solvente de cristalização, inerente no solvente de preparação ou cristalização, ou accidental a tal solvente.

[00385] Agentes umectantes, emulsificantes e lubrificantes, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes nas composições.

[00386] Exemplos de farmaceuticamente aceitável antioxidants incluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais como ácido ascórbico, cloridrato de clsteína, bissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, sulfite de sódio e similares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais como palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, gaiato de propila, alfa-tocoferol,e similares; e (3) agentes quelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, e similares.

[00387] A invenção agra sendo descrita de modo geral, será mais facilmente entendida por referência aos seguintes exemplos que são incluídos meramente para os propósitos de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção, e não se destinam a limitar a descrição.

Exemplos

Abreviações:

AON ~ acetonitrila

Boc ™ terc-butiloxicarbonila

Bn = benzila

Cbz ou Z - benziloxicarbonila

COD ™ ciclo-octadieno

DCM = cloreto de metileno ou diclorometano

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DMAP 4-(dimetilamino)piridina

DMF = dimetilformamida dppe ™ etilenobis(difenilfosfina)

EDC ou EDCI = A/~(3-dimetilam!nopropil)“A/~etncarbodHm!da

EtOAc = acetato de etila iso~BuB(OH)2 ··· ácido isobutilborônico □HMDS - bis(trimetilsilil)amida de litio

OSu = N-hidroxissuccinimida

TBAF “· hidrato de fluoreto de tetrabutilamônio

TFA = ácido trifluoroacético

THF ··· tetra-hidrofurano

TMS · trimetilsilano

Z-Ala-OSu = Hidroxissuccinimida éster de BenziloxicarbonikL-alanina

Z-OSu ·· N-(Benziloxicarbonilóxi)succinimida

Pin = pinacol

Exemplo 1: Procedimento geral para a formação de complexo de álcool ato.

OH

H-jN

Âicoal calor

R-, ~ H_: CH? ou CHjOH

R j ~ H, CH ₃ ou CHjOH Rg ~ fete, Et, n-Pr ou i-Pr [00388] O aminoácido de ácido borônico (200 mg) foi suspenso em álcool anidroso (20 mL). A suspensão foi agitada a 70 °C durante 14 horas, resultando na dissolução completa do composto. O condensador de fluxo foi mudado para uma pequena cabeça de destilação e a reação foi destilada (em pressão atmosférica (com um tubo de seca

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172/203 gem Drierite ligado para excluir a umidade) até a solução quente ter começado a tornar-se turva (aproximadamente metade do álcool foi coletado durante a destilação). Álcool anidroso (10 mL) foi adicionado e em seguida a reação foi aquecida para 80°^c e agitada a 80 °C durante mais 4 hrs. O processo de destilação foi repetido até a solução tornar-se turva mais uma vez (~ 10 mL de destilado coletado). Álcool anidroso (10 mL) foi adicionado again e em seguida a reação foi aquecida para 80°^c e agitada a 80 °C durante mais 2 horas. O processo de destilação foi repetido até a solução começar imediatamente a tornar-se turva (~ 15 mL de destilado coletado). A solução restante foi deixada resfriar para temperatura ambiente e em seguida filtrada e rapidamente secada por sucção, e em seguida também secada sob vácuo elevado (38mTor) em temperatura ambiente durante pelo menos 2 hrs para fornecer o produto como um pó esbranquiçado a amarelo-claro.

Exemplo 2: Método Sintético Exemplar para Inibidor de Arginase Síntese de (eaS^aRj-S-ÍL-alaniD-ga-amino-S-etoxiocta-hidro-fl ,2]oxaborocinofej-clpirrol-l (3H)-ona (1 Qe).

W H Ute H

C’ (' . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .... O 4 Y*'

H-^J· PHacoi-borano ,νíloc Bõc'

22

H-sN CQ-.H hídraxíssucchimida í -------------------------.. _W

CteHN.

hiffcüMissuecínifnida t

1Ss isoo-ooa-ioL acetonitrM dtetanoiamina

[00389] O material de partida, composto 21 (racêmico), foi preparado como descrito WO2012/058065 na página 48-50, que é incorporado

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173/203 aqui por referência. A resolução foi feita por cromatografia quiral. O composto racêmico 21 foi resolvido em uma coluna CHIRALPAK ® 1B de fase estacionária quiral (Daicel Chiral Technologies) usando heptano-etanol como o eluente para produzir o enantiômero resolvido de composto 21.

Hidroboração catalisado por irídio para fornecer 22

[00390] Um frasco de reação de 10 L com diclorometano (5 L) foi evacuado para aproximadamente 250 mBar, e a pressão foi liberada com nitrogênio. O procedimento foi repetido duas vezes, e a reação foi realizada sob atmosfera de nitrogênio. Dicloreto de Bis (1,5-ciclooctadieno)dirídio (I) (26,00 g, 38,7 mmol, 0,03 eq.) e etilenobis(difenilfosfina) (30,85 g, 77,4 mmol, 0,06 eq.) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 13-15°C até a formação de uma solução clara ser observada. O composto 21 (resolvido, 466,3 g, 1,269 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 15~17°C durante um perído de 30 minutos. A solução vermelha escura resultante foi resfriada para 0°C, e 4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (224,0 g, 1,750 mol, 1,38 eq.) foi adicionado a -2 a +2°C durante um período de uma hora. A mistura reacional foi agitada a -2 a +2°C durante um período de 2 horas, e HPLC indicou 90,7% de conversão. Após agitar durante mais 14 h a 18-22°C, HPLC indicou 98,9% de conversão.

[00391] Acetonitrila (2,2 L) foi adicionada à mistura reacional. A mistura foi aquecida para destilação a 30-35°C sob pressão reduzida (470 mBar), e 2,7 L foram destilados. Acetonitrila (2.2 L) foi adicionada ao resíduo. A mistura foi aquecida para destilação a 35-38°C sob pressão reduzida (350-250 mBar), e 2.2 L foram destilados. Acetonitrila (2,2 L)

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174/203 foi adicionada ao resíduo. A mistura foi aquecida para destilação a 5540°C sob pressão reduzida (240-155 mBar), e 3,7 L foram destilados.

[00392] A suspensão residual (-1300 mL) foi agitada a 20-23°C durante a noite e o precipitado foi isolado por filtragem. A massa filtrada foi lavada com acetonitrila fria (0-10°C) (1,5 L) e secada para um peso constante a 40°C em um forno de secagem ventilada. Produção obtida de composto 22: 466,5 g (74%).

Preparação de Composto 26

r— R=H 24

M R=CBz 25

R=CBz 26 [00393] 48% de HBr (aq„ 500 mL) e composto 22 (250 g, 505 mmol) foram adicionados a um frasco de base redonda de 3 gargalos de 2 L. A mistura foi aquecida para destilação, e a destilação foi continuada até uma temperatura interna de 120°C ser obtida. A mistura foi agitada a 120°C durante mais 2 h. A mistura foi deixada resfriar para temperatura ambiente. Água foi adicionada (0,5 L), e a mistura reacional foi extraída com tolueno (1 L). A atmosfera foi trocada por nitrogênio e a mistura aquosa foi resfriada para 0°C, e a solução aquosa de composto 23 foi deixada durante a noite. O pH da mistura foi ajustado para 9,7 com NaOH (27,65%, 460 mL), seguido pela adição de acetonitrila (750 mL). Z-Ala-OSu (323 g, 1009 mmol, 2 eq.) foi adicionado, e pH foi continuamente ajustado para 9,5-10,0 com NaOH (27,65%, 175 mL). Após 1,5 h, a conversão foi >98% (TLC). O pH foi ajustado para

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3,3 com 48% de HBr ( aq., 207 mL), e a mistura reacional foi deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura foi extraída com toluene (1,14 L) e duas vezes com acetato de etila (2 x 1,14 L). As duas fases de acetato de etila foram novamente extraídas duas vezes com água (2 x 225 mL). As fases aquosas combinadas, contendo o composto 24 foram mantidas sob nitrogênio a 0°C durante a noite.

[00394] O pH da mistura foi ajustado para 10,4 com NaOH (27,65%, 207 mL), e a temperatura foi deixada aumentar para 10-20°C. Acetonitrila foi adicionada (750 mL), seguida porZ-OSu (176 g, 707 mmol, 1,4 eq.) e o pH da mistura foi continuamente ajustado para 10,0-10,5 com NaOH (27,65%, 112 mL). A reação foi deixada continuar durante 3 h uaté uma conversão de >95% ser observada (HPLC, comparação com padrão). O pH foi ajustado para 3,2 com 48% de HBr (aq., 300 mL). Acetato de etila (1,14 L) foi adicionado, e a mistura foi agitada vigorosamente. As fases foram separadas e as fases orgânicas combinadas refere-se adndo o composto 25 que foi mantido no congelador durante a noite.

[00395] A solução de acetato de etila de composto 25 foi evaporada sob pressão reduzida em uma temperatura de banho com água de 50°C até a secura. Acetonitrila (200 mL) foi adicionada, e a evaporação foi continuous até a secura. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (3,63 L) a 40°C e isopropanol (225 mL) foi adicionado. Dietanolamina (95,9 g, 912 mmol) foi dissolvido em isopropanol (150 mL) e acetonitrila (150 mL). A solução de dietanolamina foi adicionada à solução de acetonitrila / isopropanol de composto 25 a 40°C durante 10 minutos. A solução foi semeada com composto 26 e resfriada para temperatura ambiente. A precipitação foi muito baixa e teve que ser deixada durante a noite, onde uma suspensão espessa foi obtida. A suspensão foi filtrada lentamente, e a massa filtrada foi lavada com 2 L de isopropanol/acetonitrile a 10%. Parte da massa filtrada foi secada, refere-se ando uma produção de 83% (276,2 g).

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176/203 [00396] A maior parte (271,6 g) do material foi reprecipitada suspendendo-a em isopropanol (400 mL) e acetonitrila (900 mL). O sólido foi dissolvido em temperatura de refluxo. Acetonitrila (2,7 L) foi adicionada, e a solução foi deixada resfriar para temperatura ambiente. A 45° C precipitação foi observada. Após 5 h, a suspensão espessa foi filtrada e a massa filtrada foi lavada com 1,5 L de isopropanol / acetonitrile a 10%. O sólido foi secado durante a noite em vácuo a 25°C, refere-se ando 239,2 g do composto 26 (88% de recuperação, 72% de produção global).

Preparação de Composto 10e

R=CBz 26

[00397] A um frasco de base redonda de três gargalos, de 5 L foram adicionados água (2,4 L) e HCI a 36% (aq, 75 g). Acetato de etila (2,45 L) foi adicionado seguido pelo composto 26 (250 g, 343 mmol). A mistura foi agitada até o sólido ser dissolvido. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1.22 L). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio (190 g). A suspensão foi filtrada, e a massa filtrada foi lavada com acetato de etila (560 mL). O filtrado e lavagem foram evaporados sob pressão reduzida em uma temperatura de banho com água de 50°C para fornecer o cru 25 como uma espuma branca. Etanol (2,4 L) e água (100 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada até uma solução ser obtida. O sistema foi evacuado para <180 mbar e o vácuo foi liberado com nitrogênio três vezes. Pd/C a 10%foi adicionado (umidade, 57,7% de água, 35,9 g). O sistema foi evacuado para <180 mbar e o vácuo liberado com nitrogênio uma vez e hidrogênio três vezes. A hidrogenação foi continuada durante a noite em temperatura ambiente,

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177/203 em seguida a atmosfera foi permutada por nitrogênio e outra porção de Pd/C a 10% foi adicionada (umidade, 57,7% de água, 4,5 g). A atmosfera foi permutada por hidrogênio, e a hidrogenação foi continuada durante outra noite. A suspensão foi filtrada sobre celita (83 g), e a massa filtrada foi lavada com uma mistura de etanol (400 mL) e água (16,7 mL) para fornecer uma solução crua de 10. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida em porções em uma temperatura de banho com água de 50°C para um volume de 350-400 mL. Etanol (600 mL) foi adicionado, e a solução foi semeada com o composto 10e. A suspensão fina foi concentrada para o mesmo volume sob pressão reduzida e em uma temperatura de banho com água de 50°C. A suspensão foi mantida a -15°C durante três dias. A suspensão foi deixada aquecer para cerca de 0°C e em seguida filtrada (GF-A). A massa filtrada foi lavada com etanol (3 x 100 mL). O sólido foi secado a 50°C sob vácuo durante a noite para fornecer 82,8 g de composto 10e. Este material podería ser também purificado como descrito abaixo.

[00398] O composto 10e (77,5 g) foi suspenso em etanol (1,1 L) e aquecida para 60-62°C durante 6 h e 15 min. A suspensão foi resfriada para 2°C, e agitada durante a noite. A suspensão foi filtrada e a massa filtrada foi lavada com etanol (400 mL). O sólido foi secado a 50°C sob vácuo durante a noite para fornecer 71,5 g de composto 10e como um sólido branco.

[00399] Uma amostra analítica ou 10e foi preparade como segue: 2g de 10e foram suspensos em etanol anidroso suficiente (~70 mL) para dissolver totalmente o material a 80°C. Esta solução foi aquecida a 80 °C durante 2 hrs sob uma atmosfera de nitrogênio seco. O condensador de refluxo foi mudado para uma pequena cabeça imóvel e uma reação foi destilada (em pressão atmosférica, com um tubo de secagem anexa para excluir a umidade) até a soiução quente ter começado a tornar-se turva (aproximadamente 40 mL de etanol foram

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178/203 coletados durante a destilação). Este processso foi repetido duas vezes mais, e a solução restante foi deixada resfriar para temperatura ambiente e em seguida filtrada e rapidamente secada por sucção, e em seguida também secada sob vácuo elevado (40 mTor) em temperatura ambiente durante 2 hrs para fornecer uma amostra analítica de 10e como um pó branco.

[00400] Composto 10e. 400MHz, d6-DMSO: (3:2 população de rotâmero) d 7,01-6,80 (2H, br m, exch), 3,81 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,68 (0,6H, dd, J = 9,8, 7,5Hz), 3,62 (0,4H, dd, J = 11,3, 7,8 Hz), 3,53 (0,4H, d, J = 10,4 Hz), 3,48-3,35 (3H, m), 3,20 (0,6 H, d, J = 12,5 Hz), 3,13 (0,6H, dd, J = 11,7, 9,7 Hz), 2,81 (0,4H, t, J = 11,6 Hz), 2,42 (0,6H, m) e 2,30 (0,4H, m), 1,83-1,70 (2H, m), 1,62 (2H, br s, exch), 1,44-1,37 (1H, m), 1,09-1,04 (6H, m, CH3CH2 e CH3CHN), 0,98 (1H, dd, J = 15,

12,4 Hz), 0,65 (1H, dd, J = 14,7, 5,6 Hz) e 0,42 (1H, m). ¹¹B~RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,85 ppm. FTIR (difração de pó) (cm¹): 2905 (w), 1722 (s), 1646 (s), 1623 (s), 1271 (s), 1119 (s), 1067 (m), 658 (m) e 562 (m). [00401] 800 mg da amostra analítica de 10e foram dissolvidos em uma quantidade minima de etanol (-30 mL) em temperatura ambiente. Esta solução foi deixada agitar, em temperatura ambiente e pressão, em um dissecador, ajustado com um tubo de secagem DRIERITE® para excluir a umidade, para permitir que o etanol lentamente evapore, fazendo com que cristais finos lentamente se formem durante o curso de 10 dias. Estes cristais foram filtrados sob sucção, lavados rapidamente com etanol frio (5°C) e em seguida secados sob vácuo elevado (40 mTor) em temperatura ambiente durante 14 hrs para refere-se ar o produto (386 mg) como cristais brancos adequados para cristalografia. Determinação de estrutura de raio X [00402] Os dados de difração de baixa temperatura (ω-varreduras) foram coletados em um difractômetro Rigaku MicroMax-007HF acoplado a um detector Saturn994+ CCD com Cu Κα (λ = 1,54178 A) Para

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179/203 a estrutura de 10e. As imagens de difração foram processadas e escaladas usando o software Rigaku CrystalClear (CrystalClear and Crystalstructure; Rigaku/MSC: The Woodlands, TX, 2005). A estrutura foi resolvida com SHELXT e foi refinada contra F² em todos os dados por quadrados mínimos de matriz completa com SHELXL (Sheldrick, G. M. Acta Cryst. 2008, A64, 112-122). Todos os átomos de não hidrogênio foram refinados anisotropicamente. Os átomos de hidrogênio foram incluídos no modelo em posições geometricamente calculadas e refinadas usando um modelo de equitação. Os parâmetros de deslocamento Isotrópico de todos os átomos de hidrogênio foram fixados para 1,2 vezes o valor U dos átomos ao qual eles são ligados (1,5 vezes para os grupos metila). Todos os átomos de hidrogênio associados com átomos de nitrogênio foram encontrados no mapa de diferença. As distâncias de N-H foram restritos a 0,92(2), como sugerido pelo mapa de diferença. Os parâmetros de deslocamento atômico foram deixados refinar-se livremente. O átomo de hidrogênio associado com o etanol foi geometricamente colocado e restrito. Todos os átomos de hidrogênio envolvidos na ligação de hidrogênio foram identificados e suas métricas associadas com o doador / receptor foram refinadas.

[00403] A estrutura de 10e obtida por difração de raio X é mostra da na FIG. 1 a 50% de níveis de probabilidade de elipsoide térmico. Esta estrutura é consistente com os desenhos de linha de 10e mostrados no texto. Certos dados de cristal e refinamento de estrutura para 10e são fornecidos na Tabela 2.

Tabela 2. Dados de cristal e refinamento de estrutura para 10e.

Fórmula Empírica	C14 H26 B N3 04,50
Peso fórmula	319,19
Temperatura	93(2) K
Comprimento de onda	1,54178 Â
Sistema de Cristal	Ortorrômbico
Grupo de espaço	P2i2i2i

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Dimensões de célula unitária	a = 9,7668(7) Â a= 90°. b = 11,6068(8) Â β-90°. c = 29,707(2) Â γ = 90°.
Volume	3367,6(4) Â³
Z	8
Densidade (calculada)	1,259 Mg/m³
Coeficiente de Absorção F(000)	0,761 mm'^ 1376
Tamanho de cristal	0,200 x 0,200 x 0,010 mm³

Faixa Theta para coelta de dados 4,089 a 66,565°.

Faixas de índice	-11 <=h<=11, -13<=k<=13, -35<=l<=35
Reflexos coletados	111128
Reflexos Independentes Completude para theta = 66,565° Correção de absorção Transmissão Máx. e mín.	5944 [R(int) = 0,1161] 99,9 % Semi-empírica de equivalentes 1.000 e 0.727
Método de refinamento em F³	Quadrados mínimos de matriz complete
Dados / restrições / parâmetros Goodness-of-fit em p2 índices de R final [i>2sigma(l)] índices de R (todos os dados) Parâmetro de estrutura absoluta	5944 / 8 / 444 1,171 R1 = 0,0642, wR2 = 0,1681 R1 = 0,0739, wR2 = 0,1741 -0,10(8)
Maior diferença pico e buraco	0,330 e -0,227 e.Â³

[00404] A conversão de composto 10 no composto 10e representa um equilíbrio e a composição da mistura depende da composição de solvente. A formação de 10e°Corre no tratamento de composto 10 com etanol anidroso. Esta transformação presumidamente prossegue através dos intermediários B e/ou C como mostrado no esquema 1. Composto 10e é a espécie predominante formada através de tratamento de 10 com etanol absoluto e remoção de água através de destilação ou ressuspendendo o material com etanol absoluto puro. Amostras de 10 que sofreram processamento menos extensivo (em etanol)

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181/203 para remover água contêm misturas de 10e e intermediários A, B, ou C (Esquema 1).

Esquema 1. Intercon versão de compostos 10 e 10e.

[00405] O etanolato isolado (composto 10e) rapidamente se hidrolisa sob condições fisiológicas ou quaisquer outras condições aquosas na forma aberta de ácido borônico livre, composto 10, que pode existir em uma equilíbrio de forma aberta A e forma fechada B. Deve ser entendido nestas estruturas descritas, cada uma das porções NHb existe em um equilíbrio de formas protonadas (sal) e não protonadas (base livre), e as descrições acima não se destinam representar uma forma fixa de qualquer uma destas porções. A presença de outros ácidos e/ou bases em uma solução afetará estes equilíbrios, como será entendido por aqueles versados na técnica.

[00406] A conversão rápida de composto 10e no composto 10 em água foi confirmada pela similaridade de um espectro de 10e em D2O a um espectro de 10 em D2O. Quando uma amostra de composto 10e foi dissolvido em D2O e os espectros imediatamente registrados (tempo gasto <5 minutoas), os espectros observados são idênticos aos espectros de composto 10 (0 ácido borônico livre) mais etanol (relação de 1:1). O espectro de 10e em D2O foi 0 memso em 5 minutos e uma hora após preparação de amostra, indicando que a transformação foi rápida e completa após alguns minutos.

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182/203 [00407] A FIG. 2 demonstrata a conversão de 10e em 10 em DsO. Os espectros de RMN (D2O) rotulados A são 0 composto 10 (base livre) preparado de 11 como descrito na Exemplo 2. Os espectros de RMN (D2O) rotulados B são uma amostra analítica de composto 10e preparado como descrito acima. Os espectros de RMN (D2O) rotulados C são a amostra de espectros B que foram liofilizados e redissolvidos em D2O. Os espectros na FIG. 2 demonstram que 0 10e sofre hidrólise em água e os espectros de 10e em D2O são idênticos ao 10, exceto pela presença do etanol que é liberado na hidrólise.

[00408] Na dissolução emn 1:1 água/acetonitrila e injeção imediata em um sistema de HPLC, apenas um único pico é observado. A massa deste pico é consistente com 0 composto 10. Nenhuma massa é observada para 0 composto intacto 10e.

[00409] O composto 10 é higroscópico, com uma captação consistente de água quando a umidade é aumentada. A captação de umidade observada é de mais de 70% a 90% de umidade relativa (UR). Os isotermas de sorção e dessorção mostram histerese mínima para 0 composto 10. O composto 10e não é notavelmente higroscópico nas condições abaixo de 60% de UR. O isoterma de sorção sugere que 0 composto 10e não absorve água até 40 por cento em peso entre 60 e 90% de UR. O isoterma também indica significante histerese. Esta histerese é consistente com a rápida hidrólise do etanolato na forma de ácido borônico correspondente que possui água associada em estado sólido quando isolado em soluções contendo água.

Exemplo 3: Síntese Alternativa de um Inibidor de Arginase Exemplar (3R, 4S)~3~amino ~1~((S)~2~aminopropanoil)~4~(3~bQronopropil)~il)pirroli~ dina-3-carboxilato.

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Ácido frans^-alil-S-azido-l-iferc-butoxicarbonibpirrolidina-S-carboxilico (4, racemic)

[00410] Uma solução de clorofórmio (26,86 mL, 333 mmol) e TMSCl (32,86 mL, 257,1 mmol) em THF anidroso (300 mL) foi resfriada para -78°C. Após agitar durante 10 min, LiHMDS (1M em THF, 249 mL, 249 mmol) foi adicionado em uma taxa, de modo que a temperatura fosse mantida abaixo de -60°C (aproximadamente 30 min). Após agitar durante mais 30 min a -60 a -70°C (mistura reacional tornou-se turva) a solução foi aquecida para -20°C (mistura reacional tornou-se clara) e tratada com ferc-butil-3-alil-4-oxopirrolidina-1-carboxilato (3, 30 g, 133,2 mmol) em DMF (90 mL) e acetate de tetrabutilamônio (3,69 g, 12,24 mmol) em DMF (90 mL) em uma taxa, de modo que a temperatura interna permanecesse abaixo de- 20°C (mistura reacional tornouse turva). Após a adição ser conluída, a mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente com agitação até o material de partida acetona ser consumido (por TLC), em seguida vertida em NH4CI aquoso saturado e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com NH4CI aquoso saturado e NaCI aquoso saturado (2 x 80 mL), secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas.

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184/203 [00411] Enquanto sob nitrogênio, o intermediário protegido por TMS cru foi dissolvido em THF seco (300 mL), resfriado para 0°C e cuidadosamente tratado com ácido acético (7,5 mL, 130,9 mmol) e TBAF (1 M em THF, 133,2 mL, 133,2 mmol) gota a gota. Após a adição ser concluída, a reação foi agitada durante mais 10 min a 0°C em seguida vertida em NaHCOs aquoso saturado e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI aquoso saturado, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para refere-se ar o intermediário de álcool cru.

[00412] O álcool cru foi dissolvido em dioxano (200 mL), resfriado para 0°C, e tratado com uma solução pré-resfriada (0°C) de azida de sódio (14,04 g, 399,5 mmol) e NaOH (15,98 g, 399,5 mmol) em água (200 mL) gota a gota. A mistura reacional resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente com agitação durante a noite em seguida extinta com NH4CI aquoso saturado e foi extraída com EtOAc (500 mL). a camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (2 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCI aquoso saturado, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para refere-se ar 0 ácido frans-4-alil-3-azido-1-(ferc-butoxicarbonil) pirrolidina-3-carboxílico cru (4, cru 45g) que foi usado sem outra purificação. ¹H-RMN (CDCh, 400 MHz): õ_H : 5,80 (1H, m), 5,06 (2H, m), 4,05 (1H, dd, J = 9,9, 4,9 Hz), 3,59 (2H, m), 3,22 (1H, dd, J = 11,6, 4,4 Hz), 3,08 (1H, dd, J 11,0, 5,2 Hz), 2,24-2,04 (2H, m), 1,65 (1H, br s, OH) e 1,45 (9H, s).

frans-3-Benzil“1“(terCbutil)-4-alil-3-azidopirrolidina-1,3-dicarboxilato

N₃, toO₂Bn N_3z .CO₂Bn

N—'N—'

Boc^zBoc”

55a [00413] Uma solução de ácido frans-4-alil-3-azido-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidina-3-carboxílico cru (4, 39,5 g, 133 mmol - quantidade

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185/203 calculada assumindo 100% de produção das etapas anteriores) e K2CO3 (92,04 g, 666 mmol) em acetonitrila (317 mL) foi resfriada para 0°C e tratada com brometo de benzila (17,52 mL, 146,5 mmol). Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a solução foi concentrada, dissolvida em EtOAc (600 mL), lavada com NaCI aquoso saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por meio de cromatografia de silica gel (10 a 30 % de EtOAc em hexano) forneceu frans-3-benzil-1-(terc-butil)-4-alil-3-azidopirrolidina-1,3-dicarboxilato como líquido amarelo (5, 40 g, 78 % de produçã).

[00414] O produto foi separado em seus enatiômeros usando uma coluna Chiral Technologies Chiralpak ADH com álcool isopropílico e hexanos (2:98) como um eluente. Análise dos enantiômeros separados usando uma coluna analítica Chiralpak ADH (4,6 x 250 mm) com 0 mesmo eluente e uma taxa de fluxo de 1,0 mL / min e detecção de UV (210 nm) forneceu 0 enantiômero desejado (3-benzil-1-(terc-butil) (3R,4S)-4-alil-3-azidopirrolidina-1,3-dicarboxilato, 5a) com um tempo de retenção de 13,5 min e 0 enantiômero indesejado (3~benzil~1~(tercbutil) (3S,4R)-4-alil-3-azidopirrolidina-1,3-dicarboxilato, 5b) a 10,3 min, cada qual com um excesso enantiomérico de aproximadamente 98%. ¹H-RMN (CDCh, 400 MHz): õ_H: 7.37 (5H, s), 5.62 (1H, m), 5,25 (2H, m), 5,00 (2H, m), 3,88 (1H, dd, J = 37,2, 12,0 Hz), 3,58 (1H, ddd, J = 37,2, 11,0, 7,0 Hz), 3,42 (1H, dd, J = 21,4, 12,0 Hz), 3,28 (1H, ddd, J = 28,3, 11,0, 5,4 Hz), 2,41 (1H, m), 2,11 (1H, m), 1,80 (1H, m) e 1,44 (9H, s). 3-azido-4(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3_l2-dioxaborolan-2-!l)propil)p!rrolidina-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butil (3R,4S)-3-benzila (6)

N Boc^z ‘B°> i ck/ [00415] A uma solução agitada de (3R,4S)-4-alil-3-azidopirrolidina~

1,3-dicarboxilato de 3-benzil-1-(ferc-butil) (5a, 16,4 g, 42,4 mmol) em

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186/203 cloreto de metileno anidroso (130 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi tratado com dicloreto de bis(1,5-ciclo-octadieno)diirídio (I) (0,75 g, 1,12 mmol) e 1,2~bis(difenilphosphino)etano (0,894g, 2,24 mmol) e a reação foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente e em seguida resfriada para -25°C. 4,4,5,5-tetrametil[1,3₎2]dioxaborolano (9,83 mL, 67,75 mmol) foi adicionado gota a gota e em seguida a reação foi deixada aquecer lentamente para temperatura ambiente e agitada durante 20 hrs. Água (60 mL) foi adicionada e a reação foi agitada durante 10 minutos, e em seguida o cloreto de metileno foi removido sob pressão reduzida. A fase aquosa restante foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O sólido residual foi passado através de uma curta almofada de silica, eluindo com 15% a 30% de acetato de etila em hexano, para fornecer 3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil) pirrolidina-1,3-dicarboxilato de (3R,4S)-3-benzil 1-terc-butila (6, 12.5 g, 57%). ¹H-RMN (CDCb, 400 MHz): õ_H : 7,35 (5H, m), 5,23 (2H, m), 3,85 (1H, dd, J = 39,3, 11,8 Hz), 3,60 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J = 24,3, 11,8 Hz), 3,25 (1H, ddd, J - 40, 10,6, 6,6 Hz), 2,33 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,39-1,26 (3H, m), 1,21 (12H, s), 1,07 (1H, m) e 0,68 (2H, m).

(3R,4S)-3-Benzil-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)propil)pirrolidina-3-carboxilato, sal de ácido trifluoroacético (7).

[00416] Uma solução de 3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirrolidina-1,3-dicarboxilato de (3R,4S)-3-benzil 1-fercbutila (6, 10,2 g, 19,8 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno anidroso (160 mL), resfriada para 0°C e tratada com ácido trifluoroacético (40 mL). A mistura reacional foi em seguida deixada aquecer, agitada

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187/203 em temperatura ambiente durante 4 hr e em seguida concentrada sob pressão reduzida para refere-se ar um óleo viscoso. O óleo resultante foi azeotropado com tolueno seco (3 x 100 mL) para remover o ácido trifluoroacético residual e em seguida secada sob vácuo elevado para fornecer (3R,4S)-3-benzíl-3-azido-4-(3”(4,4,5,5-tetrametíl-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirrolidina~3~carboxilato, sal de ácido trifluoroacético (7) como um óleo muito viscoso (10,56 g), que lentamente torna-se um vidro. ¹H-RMN (CDCh, 400 MHz): õh : 9,7 (1H, br m (exch), NH), 7,55 (1H, br s (exch), NH), 7,38 (5H, m), 5,31 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,26 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,77 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 11,8, 7,8 Hz), 3,32 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,18 (1H, m), 2,54 (1H, m), 1,45-1,26 (3H, m), 1,22 (12H, s), 1,02 (1H, m) e 0,63 (2H, t, J= 7,4 Hz).

(3R, 4S)-benzil-3-azido-1-((S)-2-((terCbutoxicarbonil)amino)propanoil)4-(3-(4,4.5,5-tetrametil-l,3.2-dioxaborolan-2-il)propil)pirrolidina-3-carboxilato (8).

[00417] Uma solução do sal de TFA de (3R, 4S)-benzil-3-azido-4(3-(4,4,5,5-tetrarnetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)propil)pirrolfdina-3-carboxl·lato (7) (31,43 g, 59,48 mmol) em diclorometano anidroso (400 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Trietilamina (33,1 mL, 237,9 mmol), DMAP (200 mg, 1,64 mmol) e HOBt (200 mg, 1,49 mmol) foram adicionados e em seguida a mistura reacional foi resfriada para 0°C. Boc-L-Alanina (16,88 g, 89,22 mmol) foi adicionada como um sólido em uma porção, e em seguida EDCI (17,1 g, 89,22 mmol) foi adicionado em 3 porções a 0°C. A mis

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188/203 turn reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante a noite nesta temperatura.

[00418] A mistura reacional foi vertida em 300 mL de solução de cloreto de amônio saturado, separada e em seguida a fase aquosa foi extraída (3 x 100 mL) com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com água (200 mL), salmoura (2 x 200 mL), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer um óloe amarelo claro. A reação foi purificada em silica gel, eluindo com um gradiente de acetato de etila (20-50%) em hexane, para fornecer o composto título (8) como um óleo incolor (30,10g, 51,41 mmol, 86%) como uma mistura de rotâmeros. ¹H-RMN (400 MHz, CDCI3) õ:

7,3 (5H, s), 5,35 (1H, dd, J = 13,5, 8 Hz, NH), 5,25 (2H, m), 4,35 (1H, m), 4,12-3,30 (4H, m), 2,42 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,37-1,18 (18H, incluindo (3H, d, J = 6,5 Hz) e 1,22 (12H, s)), 1,07 (1H, m) e 0,68 (2H, m), LCMS (ESI +ve): C29H44BN5O7 m/z calculada 585,33, encontrada

586,5 (MH⁺), 530,5 (MH⁺ -iBu), 486,5 (MH⁺ - Boc).

(3R, 4S)-benzil-1-((S)-2-aminopropanoil)-3-azido-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2“il)propil)pirrolidina-3-carboxilato, sal de TFA (9).

[00419] Uma solução de (3R, 4S)-benzil-3-azido-1-((S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoil)-4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2”dioxaborO” lan~2~il)propil)pirrolidina~3~carboxilato (8) (30,04 g, 51,31 mmol) em diclorometano anidroso (250 mL) foi resfriada para 0°C e em seguida

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189/203 uma solução de TFA (50 mL) em diclorometano (50 mL) foi adicionado gota a gota durante 10 minutos. A solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente e em seguida agitada nesta temperatura durante 3 horas, até TLC mostrar o consumo completo do material de partida. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para fornecer um óleo amarelo claro. Este óleo foi dissolvido em tolueno (100 mL) e concentrado. O procedimento azeotrópico foi repetido três vezes, para fornecer o produto, como o sal de TFA, (30,85 g) como um óleo amarelo-claro. ¹H-RMN (400 MHz, D4-MeOH) õ: 7,39 (4H, m), 7,15 (1H, m), 5,29 (2H, dd, J = 14, 12 Hz), 4,25-3,20 (5H, m), 2,51 (1H, m), 1,501,25 (6H, incluindo 1,47 (1,5H, d, J = 7,0 Hz) e 1,31 (1,5H, d, J = 6,9 Hz (rotâmeros de alanina))), 1,20 (12H, s)), 1,07 (1H, m) e 0,65 (2H, m). LCMS (ESI +ve): C24H36BN5O5 m/z calculada 485,3, encontrada 486,2 (MH⁺).

Ácido (3-((3S, 4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4-((benxilóxi)carbonil)pirrolodin-3-il)propil)borônico, sal de cloridrato (11 HCI).

HC!

[00420] O sal de TFA de (3R, 4S)-benzil-1-((S)-2-arninopropanoil)~ 3-azidO4~(3~(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan2il)propil)pirrolidina -3-carboxilato (9) (30,76 g, 51,31 mmol), foi dissolvido em uma mistura bifásica de metanol (200 mL) e hexano (400 mL). Ácido isobutilborônl· co (18,31 g, 179,6 mmol) e em seguida ácido hidroclórico a 2N (50,85 mL, 101,7 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 16 horas. A fase de metanol foi separada e lavada com hexano (5 x 100 mL) e em seguida

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190/203 concentrada em vácuo para fornecer o ácido borônico (11 HCI), como um sal de cloridrato, como uma espuma esbranquiçado. ¹ Η-RMN (400 MHz, D₂O) õ: 7,48-7,42 (5H, m), 5,31 (2H, m), 4,22 (1H, dd, J = 13, 6,5 Hz), 3,95-3,10 (4H, m), 2,71-2,51 (1H, m), 1,40-1,25 (3H, m), 1,25-0,98 (4H, m incluindo 1,20 (1,5H, d, J = 6,9 Hz) e 1,07 (1,5H, d, J = 6,9 Hz (rotâmeros de alanina))) e 0,69 (2H, m). LCMS (ESI +ve): C18H26BN5O5 m/z calculada 403,2, encontrada 404,2 (MH⁺).

Ácido (3-((3S, 4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4-((benxilóxi)carbonil)pirrolodin-3-il)propil)borônico (11).

_b-oh

OH

H₂N [00421] O sal de cloridrato de ácido (3-((3S, 4R)-1~((S)-2-aminopro~ panoil)-4-azido-4-((benzilóxi)carbonil)pirrolodin-3-il)propil)borônico (11 HCI), da etapa anterior, foi dissolvido em 30 mL de água e em seguida 0 pH da solução foi ajustado para pH 9 pela adição cuidadosa de carbonato de potássio sólido. A solução resultante foi saturada com a adição de cloreto de sódio sólido e em seguida foi extraída com diclorometano (5 x 100 mL). A fase de diclorometano combinada foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer 0 produto 11, como sua base livre, como um sólido espumoso branco (19,4 g, 48,11 mmol, 94%). ¹H-RMN (400 MHz, D4-MeOH) õ: 7,44-7,36 (5H, m), 5,31 (1H, d, J = 1,8Hz), 5,27 (1H, d, J = 1,8Hz) 4,05 (1H, dd, J = 12, 5 Hz), 3,80 (1H, m), 3,69-3,55 (2H, m), 3,45-3,30 (1H, m), 2,51 (1H, m), 1,40-1,05 (7H, m, incluindo 1,22 (1,5H, d, J = 6,8 Hz) e 1,07 (1,5H, d, J = 6,8 Hz (rotâmeros de alanina))) e 0,63 (2H, m). LCMS (ESI +ve): CisHzsBNsOs m/z calculada 403,2, encontrada 404,7

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191/203 (MH⁺).

(3R, 4S)-3-amino-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-(3-boronopropil)-il)pirrolidina-3-carboxilato (10).

h₂n [00422] O benzil éster de azido, ácido (3-((3S,4R)-1-((S)-2-aminopropanoil)-4-azido-4-((benxilóxí)carbonil)pirrolodin-3-il)propil)borônico 11 (9,70 g, 24,06 mmol) foi suspenso em uma mistura de água (300 mL) e acetato de etila (30 mL) e agitada vigorosamente. Paládio a 10% sobre carvão vegetal (2,6g, 0,1 eq) foi adicionado e em seguida a mistura agitada foi evacuada dob vácuo brando, e estimulada com hidrogênio. O procedimento de evacuação/estímulo foi repetido 3x para remover o ar e permutá-lo com hidrogênio e em seguida a reação foi agitada vigorosamente durante a noite em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio, em cujo tempo, a análise de LCMS da alíquota filtrada mostrou a redução completa dos grupos azida e benzil éster. A mistura reacional foi colocada sob vácuo para remover o hidrogênio e em seguida estimulada com nitrogênio, filtrada através de uma almofada de celita (com 3 lavagens com água) e em seguida a solução foi concentrada para aproximadamente 50 mL em vácuo. A solução aquosa resultante foi filtrada através de um filtro de 4 microns (para remover o traço de Pd) e em seguida concentrada em vácuo para fornecear o composto título 10 como um pó branco (6.45 g, 93%), ¹HRMN (400 MHz, D₂O) õ 4,12 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,603,22 (2H, m), 2,47-2,18 (1H, m), 1,58-1,31 (6H, m incluindo 1,46 (3H, d, J = 6,9 Hz)), 1,24-1,19 (1H, m) e 0,79 (2H, m). LCMS (ESI +ve): C11H20BN3O5 m/z calculada 287,2, encontrada 269,9 (MH⁺ - HaO),

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192/203

251,9 (MH⁺- 2H₂O) e (ESI -ve): C11H20BN3O5 m/z calculada 287,2, encontrada 267,7 (M-H-H2O).

[00423] A conversão de 10 em etanolato 10e é como descrito no Exemplo 1, acima.

(3R, 4S)-3-amino -1-((S)-2-aminoacetil)-4-(3-boronopropil)-il)pirrolidina3-carboxilato (12) e (6aS,9aR)-8-(2-aminoacetil)-9a-amino-3-etoxioctah idro-[ 1,2]oxaborocino[6,7-c]pirrol-1 (3H)-ona 12e.

ch₃

12e [00424] O composto 12 foi preparado como descrito para 10 no Exemplo 2, usando Boc glicina como um parceiro de acoplamento com 7. O composto 12 (1,0g, 3,7 mmol) foi suspenso em etanol anidroso suficiente (-40 mL) para dissolver totalmente 0 material a 80°C. Esta solução foi aquecida a 80 °C durante 2 hrs sob uma atmosfera de nitrogênio seco. O condensador de refluxo foi mudado para uma pequena cabeça imóvel e a reação foi destilada (em pressão atmosférica, com um tubo de secagem DRIERITE® anexo para excluir a umidade) até a solução quente começar a tornar-se turva (aproximadamente 20 mL de etanol foram coletados durante a destilação). Etanol anidroso (20 mL) foi adicionado e em seguida a reação foi aquecida para 80^>c e agitada a 80 °C durante mais 4 hrs. O processo de destilação foi repetido até a solução tornar-se turva (- 20 mL de destilado coletado). Este foi repetido mais uma vez e a suspensão foi deixada resfriar para RT. O sólido foi filtrado e rapidamente secado por sucção, e em seguida também secado sob vácuo elevado (38mTor) em temperatura ambiente duran

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193/203 te 2 hrs para fornecer o produto como um pó esbranquiçado (986mg) como uma mistura de 2:1 de rotâmeros. ¹H-RMN (400 MHz, d6-DMSO (2:1 população de rotâmero)) õ 6,73-7,31 (4H, exch), 3,84 (1H, m), 3,57-3,71 (3H, m), 3,48-3,21 (3H, m), 3,,05 (0,67 H, dd, J = 11,8, 9,7 Hz), 2,88 (0,33H, t, J = 11,5 Hz), 2,48-2,35 (1H, m), 1,67-1,83 (2H, m), 1,52-1,41 (1H, m), 1,09-1,03 (3H, m), 0,97 (1H, m), 0,67 (1H, dd, J = 14,9, 5,6 Hz, BCHH) e 0,42 (1H, m, BCHH), ¹¹B-RMN (400 MHz, DMSO) õ 7,78 ppm. FTIR (difração de pó) (cm¹): 2912 (w), 1720 (s), 1645 (s), 1463 (s), 1269 (s), 1102 (s), 1063 (m), 1037 (m), 660 (s) e 573 (s).

Exemplo 4: Alcoolatos Cíclicos Exemplares [00425] Os seguintes compostos foram preparados como no Exemplo 1 (isto é, a conversão de 10 em 10e) aquecendo com o álcool anidroso correspondente sob condições que removeram a água, tal como destilação azeotrópica:

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194/203

Exemplo 5: Síntese de Compostos Selecionados da Invenção (6aS, 9aR)-9a-amino-8-((S)-2-amino-3-hidroxípropanoH)-3-etoxiocta hidro-[1,2loxaboro-cino{67-c}pirrol-1{3H}ona (Ri = CHzOH, R2 --- Et).

[00426] (6aS, 9aR)-9a-Amino-8-((S)-2-amino-hidroxipropanoil)-3etoxiocta-hidro~[1,2]oxaborocino{67~c}pirrol~1{3H}ona (R1 ··· CH2OH, R2 Et) foi preparado de acordo com 0 procedimento geral usando a serinamida ( 3R, 4S)-3-amino -1-((S)-2-amino-3-hidroxípropanoyl)-4-(3boronopropil)-il)pirrolidina-3-carboxilato como 0 material de partida e etanol como 0 solvente de álcool, e foi isolado como um pó amarelo claro, ¹H-RMN (400 MHz, d6-DMSO (3:2 população de rotâmero)) õ 6,86-6,97 (2H, exch), 3,84 (2H, m), 3,60-3,68 (1H, m), 3,48-3,35 (4H, m), 3,22 (1H, m), 3,11 (0,6H, dd, J = 11,2, 10,4 Hz) e 2,80 (0,4H, t, J = 11,6 Hz), 2,36 (0,6H, m) e 2,31 (0,4H, m), 1, 83-1,65 (2H, m), 1,481,36 (1H, m), 1,08-1,03 (3H, m, CH3CH2O), 0,96 (1H, m), 0,64 (1H, dd, J = 14,0, 4,5 Hz, BCHH) e 0,41 (1H, m, BCHH), ¹¹B-RMN (400 MHz, DMSO) 07,62 ppm. FTIR (difração de pó) (cm¹): 1627 (s), 1459 (m), 1365(m), 1063 (s), 589 (m).

(6aS, 9aR)-9aamino-8-((S)2aminopropanoil)-3-isopropoxiocta-hidro[1,2]oxaborodno[6_;7-c}pirrol1{3H}ona (R1 - Me, R2 = i-Pr).

h₂n

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195/203 [00427] (6aS, 9aR)-9a-Amino-8-((S)-2-arninopropanoil)-3-isopropoχϊοο13-ΝάΓθ41,2]οχ3όθΓοαηο{6,7θ}ρίΓΓθΜ{3Η}οη3 (Ri = Me, R₂ ~ Et) foi preparado de acordo com o procedimento geral usando a alaninamida (3R, 4S)-3-amino-1 -((S)-2-aminopropanoil)-4-(3-boronopropil)-il) pirrolidina-3-carboxilato como o material de partida e 2-propanol como o solvente de álcool, e foi isolado como um pó amarelo claro, ¹H~RMN (400 MHz, d6-DMSO (3:2 população de rotâmero)) δ 6,64-6,87 (2H, exch), 3,73-3,81 (1H, m), 3,56-3,66 (1H, m), 3,37-3,49 (2H, m), 3,16 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,10 (0,6H, dd, J = 10,8, 9,6 Hz) e 2,78 (0,4H, t, J = 11,6Hz), 2,43 (0,6H, m) e 2,31 (0,4H, m), 1,69 (2H, m), 1,40 (1H, m), 1,07 (3H, d, J = 6,9 Hz, CH3CHO), 1,02 (3H, m), 1,00 (3H, d, J = 6,1 Hz, CH3CHO), 0,95 (1H, m), 0,55 (1H, dd, J = 14,7, 5,6 Hz, BCHH) e 0,38 (1H, m, BCHH). ¹¹B-RMN (400 MHz, DMSO) 08,24 ppm. FTIR (difração de pó) (cm¹): 1723 (s), 1618 (s), 1459 (s), 1269 (s), 1129 (s), 1074 (m), 653 (m) e 579 (m).

(6aS, 9aR)-9a-amino-8-((S)-2-aminopropanoil)-3-propoxiocta-hidro[1,2]oxaborocino{6,7-c}pirrol-1{3H}ona (Ri ~ Me, R₂ --- n-Pr).

h₂n [00428] (6aS, 9aR)-9a-Amino~8~((S)-2-aminopropanoil)-3-propoxl· octa-hidro-[1,2]oxaborocino{6,7-c}pirrol-1{3H}ona (Ri = Me, R₂ = n-Pr) foi preparado de acordo com o procedimento geral usando a alaninamida ( 3R, 4S)-3~amlno -1~((S)-2-aminopropanoil)-4-(3-boronopropil)~ il)pirrolídina-3-carboxilato como o material de partida e 1-propanol como o solvente de álcool, e foi isolado como um pó amarelo claro, ¹HRMN (400 MHz, d6-DMSO (3:2 população de rotâmero)) δ 6,85-6,92

Petição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 220/241

196/203 (2H, exch), 3,81 (1H, dd, J = 11,5, 6,3 Hz), 3,67 (0,6H, dd, J = 9,6, 6,3 Hz) e 3,61 (0,4H, dd, J - 11,3, 7,8 Hz), 3,51 (1H, m), 3,42-3,32 (2H, m) 3,20 (1H, d, J = 12,6Hz), 3,12 (0,6H, dd, J - 11,7, 9,8 Hz) e 2,79 (0,4H, t, J - 11,6 Hz), 2,40 (0,6H, m) e 2,31 (0,4H, m), 1,82-1,69 (2H, m), 1,48-1,36 (3H, m), 1,08 (3H, m, CH3CHN), 0,96 (1H, m), 0,85-0,80 (3H, m), 0,63 (1H, dd, J = 14,6, 5,4 Hz, BCHH) e 0,41 (1H, m, BCHHL Exemplo 6: Estudos de Biodisponibilidade Oral e Potência de Enzima [00429] Soluções de dosagem de composto foram preparadas a 2,5 e 5 mg/mL em água. Camundongos C57BL/6 fêmeas (16-20 g) de Charles River Laboratories (Hollister, California) foram alojados em galoladas durante pelo menos 3 dias antes da dosagem. Dieta de roedor irradiada PicoLab 5053 foi fornecida ad libitum por todo o estudo. Os compostos foram administrados uma vez aos animais apropriados por gavagem oral a 25 ou 50 mg/kg (10 mL/kg). Amostras de sangue foram coletadas (3 animais por ponto de tempo) em 30 min e 1, 2, 4, 8 hr pós-dose durante os estudos de 25 mg/kg, e em 1 hora para os estudos de 50 mg/kg. As amostras de sangue foram mantidas em gelo e em seguida centrifugadas durante 10 min em uma centrífuga refrigerada. O plasma resultante foi separado, transferido para tubos de polipropileno rotulados e armazenado em um congelador estabelecido para manter-se sob -70°C até a análise.

[00430] As amostras de plasma foram analisadas por um sistema LC-MS. 50 p.L de uma amostra de plasma foram misturados com 100 pL de acetonitrila/água (80:20) com 0,1% de TFA contendo 100 ng/mL de um padrão interno. A mistura foi turbilhonada e centrifugada. 30 pL do sobrenadante foram transferidos para uma placa de 96 cavidades contendo 90 pL de água com ácido fórmico a 0,1%. 20 pL da solução resultante foram injetados em um SCIEX QTRAP4000 LC/MS/MS equipado com uma fonte de ionização por eletrovaporização para quantificação.

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197/203 [00431] Parâmetros de PK oral foram calculados por análise não compartimental dos dados de concentração-tempo usando o software Phoenix WinNonLin 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA). A área sob a curva de concentração-tempo (AUC) foi estimada usando um método trapézio linear-up e log-down, calculado a partir do tempo de dosagem até à última concentração mensurável.

[00432] A inibição de arginase-1 humana foi determinada usando o ensaio descrito na publicação Van Zandt et aL, J Med. Chem. 2013, 56, 2586-2580, com as seguintes modificações: Arginase recombinante humana I foiadquirida de Enzo Life Sciences e ensaiada em uma concentração final de 80 ng/mL em um volume de reação total de 25 μΙ. U tampão de reação foi a Salina Tamponada por Fosfato suplementada com 0,01% de Tx-100, DTT a 0,5 mM, CaCha 0,1 mM, e MgCha 0,49 mM. Depois do inibidor diluído, os compostos foram adicionados, as reações foram iniciadas adicionando o substrato de L-arginina a uma concentração final de 20 mM seguido pela incubação a 37 °C durante 30 minutos. As reações foram extintas e a produção de ureia foi medida pela adição de 150 pl de solução desenvolvedora de ureia de BioAssay Systems.

[00433] AUC e valores IC50 de inibição de arginase-1 para compostos exemplares são mostrados abaixo:

'CM

Vaíina Alartna Srta

MJCM3701 AUC »13727 AUC ^147^4

10« ss 713 hM fW ICss = 140 nM

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198/203 .ON

Ferêialatàna

Α^!Χ “ §?S3

N-MeíSa

Fersfeíaiwa

Piofea

AdC « «ί [00434] Como em comparação com uma prolina, trifluorometila fenl·lalanina, e compostos derivados de N~metilfenilalanina, a exposição oral para os derivados de alanina, valina e serina é mais favorável. Exemplo 7: Estudos Farmacocinétlcos [00435] Os farmacocinétlcos dos compostos da descrição foram estudados após administração de uma única dose (50 mg/kg) em um único ponto de tempo (1 hora) em camundongos. As concentrações de plasma foram determinadas como descrito no Exemplo 4. Os resultados para os compostos exemplares são mostrados abaixo. IC50 de arginase-1 são fornecidos para os compostos selecionados. Para estes casos, o isômero ativo foi preparado e usado para determinar o the IC50.

Cone de plasms « 03 tAí

Cone, de plasma » 1,63

Cons. de plasms ~ 6.34 «.M

’ N _;

Cone de plasms = 18.S7

Cobc. de plasma = 23.59 μΜ

Cone de plasma = 4.58

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199/203

Cmc.-de plasma « iCjç SS : :.¾ Í1SÍ >X-^Z* i1 _γΑ_γ..^.

v> >·:^·

Cone. de plasma -««· >g_S,”Í5í íi?á

Cone de phsma ~

Cok . de plasma - S2-«s

Cane. de plasma *

Ccrtc-.-de plasma -sw

Cane. de plasma ~ ims

Cone. de plasma * w< Cone, de plasma * O4Cwc. de plasma » u.».^

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200/203

OH OHOH

OH _z...^ o OH , > _ζ.χ ^wbH \<rt Si^ZNU »-> ..4. ».,..A y“'x' · ίχί'/

Cone. de plasma «ss.§s Cane, de plasma «*? Cone.· de plasma » m?

Exemplo 8: Atividade Antitumor de Agente Simples de Composto 1Q Estudo de Eficácia de Carcinoma Pulmonar de Lewis [00436] Camundongos C57.BI/6 fêmeasa (n=40) foram implantdas subcutaneamente com 1 x 10⁶ células de carcinoma pulmonar de Lewis suspensas em PBS. No dia seguinte à implantação, os camundongos foram randomizados em 4 grupos de n=10 camundongos para receber os seguintes tratamentos dosados oralmente duas vezes diariamente até o término do estudo: 1) Veículo (água); 2) Composto 10 a 50 mg/kg formulado em água; 3) Composto 10 em 100 mg/kg formulado em água; ou 4) Composto 10 a 200 mg/kg formulado em água. Os tumors foram medidos três vezes por semana com pinças digitais e os volumes do tumor calculados com a seguinte fórmula: volume de tumor (mm³) = (a x b²/2) onde ‘b’ é o menor diâmetro e ‘a^! é o maior diâmetro perpendicular. ***P-valor < 0,001, ****P-valor < 0,0001 (Teste T bilateral). Os resultados são mostrados na figura 3.

Estudo de Eficácia de Madison 109 [00437] Camundongos balb/c fêmeas (n=20) foram implantadas subcutaneamente com 5 x 10⁴ cálulas de carcinoma de pulmão de murino Madison 109 suspensas em PBS. No dia seguinte à implantação, os camundongos foram randomizados em 2 grupos de n=10 camundongos para receber os seguintes tratamentos dosados oralmente duas vezes diariamente até o término do estudo: 1) Veículo (água); ou 2) Composto 10 a 100 mg/kg formulado em água. Os tumores foram medidos três vezes por semana com pinças digitais e os volumes do tumor calculados com a seguinte fórmula: volume de tumor (mm³) = (a x

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201/203 b²/2) onde ‘b’ é o menor diâmetro e ‘a’ é o maior diâmentro perpendicular. *P-valor < 0,05 (Teste T bilateral). Os resultados são mostrados na FIG. 4.

Estudo de eficácia de B16 [00438] Camundongos C57.BI/6 fêmeas (n=20) foram implantados subcutaneamente com 2 x 10⁶ B16F10 murine melanoma cells suspensas em PBS. No dia seguinte à implantação, os camundongos foram randomizados em 2 grupos de n=10 camundongos para receber os seguintes tratamentos dosados oralmente duas vezes diariamente até o término do estudo: 1) Veículo (água); ou 2) Composto 10 a 100 mg/kg formulado em água. Os tumores foram medidos três vezes por semana com pinças digitais e os volumes do tumor calculados com a seguinte fórmula: volume de tumor (mm³) = (a x b²/2) onde ‘b’ é o menor diâmetro e ‘a’ é o maior diâmentro perpendicular. ***P~valor < 0,001 (Teste T bilateral). Os resultados são mostrados na FIG. 5.

Exemplo 9: Estudos de Terapia de Combinação de 4T1 [00439] Camundongos balb/c fêmeas (n™40) foram implantados na almofada de gordura mamária com 1 x 10⁵ células de carcinoma mamário de murino 4T1 s suspensas em PBS. No dia seguinte à Implantação, os camundongos foram randomizados em 4 grupos de n™10 camundongos, cada qual recebeu os seguintes tratamentos: 1) Veículo (água) dosado oralmente duas vezes diariamente até o término do estudo; 2) Composto 10 a 100 mg/kg formulado em água dosado oralmente duas vezes diariamente até o término do estudo; 3) A combinação de anti-PD-1 (clone RMPI-14) dosado IP a 5 mg/kg nos dias 3, 6, e 9 pós-implante mais anti-CTLA-4 (clone 9H10) dosado IP a 5 mg/kg nos dias 2, 5, e 8 pós-dose; ou 4) a combinação tripla de composto 10 mais anti-PD-1 mais anti-CTLA-4 em seus respectivos regimes. Os tumores foram medidos três vezes por semana com pinças digitais e os volumes do tumor calculados com a seguinte fórmula: volume de

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202/203 tumor (mm³) · (a x b²/2) onde ‘b’ é o menor diâmetro e ^!a^! é o maior díâmentro perpendicular. ***P-valor < 0.001 (Teste T bilateral). No día 25, os camundongos foram sacrificados e os pulmões perfundidos com tinta da índia (25% em PBS), em seguida colhidos e fixados em 100% de etanol: formalina tamponada neutral a 10%: mistura de ácido acético em relação 10:1:0.5. O número de metástases pulmonares foi contada manualmente de uma maneira cega. Os resultados sâo mostrados na FIG. 6.

Exemplo 10: Estudo de Análise Termogravimétrica (TGA) sobre o Composto 10e [00440] No estudo de TGA, uma quantidade pesada de composto 10e foi tratada com quantidades crescents de vapor d’água (umidade crescente) e o impacto da umidade sobre o peso da amostra foi avaliado. A FIG. 7 mostra o isoterma de adsorção (linha de topo) e isoterma de dessorção (linha de base) para o composto 10e. Como mostrado na FIG. 7, uma plotagem de TGA de composto 10e mostra que o composto resistes à captação de água até cerca de 60% de umidade relativa. A baixa captação de umidade de composto 10e significantemente facilita a fabricação do composto e preparação de composições farmacêuticas compreendendo o composto.

Incorporação por Referência [00441] Todas as publicações e patentes aqui mencionadas são pelo presente incorporadas por referência em sua totalidade como se cada publicação individual ou específica fosse indicada ser incorporada por referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo quaisquer definições aqui, irá dominar. Pedidos particulares que são incorporados por referência incluem os Pedidos Provisórios Norte Americanos n^os62/438.092 e 62/439.614 dos quais o presente pedido reivindica benefício e prioridade.

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203/203

Equivalentes [00442] Enquanto modalidades específicas da invenção objeto foiram descritas, a especificação acima é ilustrativa e não restritiva. Muitas variações da invenção tornar-se-âo evidentes para aqueles versados na técnica na revisão desta especificação e reivindicações abaixo. O escopo completo da invenção deve ser determinado por referência às reivindicações, juntamente com seu escopo completo de equivalentes, e a especificação, junto com tais variações.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que tem uma estrutura de fórmula (!’):

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

em que:

R^b é H ou é um grupo selecionado de alquila, alquenila, alquinila, acila, -C(O)O(alquil), e -C(O)O(aril), em que o referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, haloalquila, alcóxi, -SH, -S-(alquil), -SeH, -Se-(alquila), arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, amino, ácido carboxílico, éster, guanidino, e amido;

X é O ou S;

R¹ e R² são cada qual independentemente selecionado de H ou um grupo selecionado de alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, hetero-cicloalquila, (heterocicloalquil)alquila, arila, heteroarila, aralquila, e heteroaralquila, em que o referido grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, haloalquila, alcóxi, -SH, -S-(alquila), -SeH, -Se-(alquila), arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, amino, ácido carboxílico, éster, guanidino, e amido; ou

R¹ e R² são considerados juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel de 3 a 7 membros, em que o anel de 3 a 7 membros é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, haloalquila, alcóxi, -SH, -S-(alquila),

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2/12

SeH, -Se-(alquila), arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalqulla, amino, ácido carboxílico, éster, guanidino, e amido; e

R³ é H ou alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados de hidróxi, halo, haloalquila, alcóxi, SH, -S-(alquila), -SeH, -Se-(alquila), arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, amino, ácido carboxílico, éster, guanidino, e amido;

or R¹ e R³ são considerados juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel de 5 a 7 membros, em que o anel de 5 a 7 membros é opcionalmente substituída com um ou mais substitutes selecionados de hidróxi, halo, haloalquila, alcóxi, -SH, ~S~ (alquila), -SeH, -Se-(alquila), arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, amino, ácido carboxílico, éster, guanidino, e amido; e

R⁴ é H ou (Ci~C©)alquila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura de fórmula (Ia):
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura de fórmula (Ib):
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizaPetição 870190056361, de 18/06/2019, pág. 230/241

3/12 do pelo fato de ter uma estrutura de fórmula (Ic):
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura de fórmula (Id):
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura de fórmula (le):
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura de fórmula (If):

O ^K
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza

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4/12 do pelo fato de ter uma estrutura de fórmula (Ig):
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter uma estrutura de fórmula (Ih):
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de que R² é H.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizado pelo fato de que R^b é H ou alquila ou acila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R^b é H.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12, em que X é O.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que R¹ é H.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que R¹ é aralquila, heteroaralquila, (cicloalquil)alquila, ou (heterocicloalquil)alquila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que R¹ é aralquila ou heteroaral

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5/12 quite.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R¹ é benzila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R¹ é heteroaralquila.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que R¹ é alquila, alquenila, ou alquinila.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que R¹ é alquila, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de hídróxi, halo, haloalquíla, alcóxi, -SH, -S-(alquila), -SeH, -Se-(alquila), arila, heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, amino, ácido carboxílico, éster, guanidino, e amido.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que R¹ é alquila, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de hídróxi, halo, haloalquíla, alcóxi, -SH, -S-(alquila), -SeH, -Se-(alquila), heteroarila, cicloalquila, hetero-cicloalquila, amino, ácido carboxílico, éster, guanidino, e amido.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R¹ é alquila, opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de hídróxi, alcóxi, haloalquíla, e -S-(alquila).
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que R¹ é selecionado de cicloalquila, hetero-cicloalquila, arila, e heteroarila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que R¹ é uma cadeia lateral de aminoácido de Arg, His, Lys, Asp, Glu, Ser, Thr, Asn, Gin, Cys, See,

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6/12

Gli, Ala, Vai, He, Leu, Met, Phe, Tyr, ou Trp.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-24, caracterizado pelo fato de que R³ é H.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que R¹ e R³ são considerados juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel de 5 membros.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que R¹ e R³ são considerados juntamente com os átomos intervenientes para formar um anel de 6 ou 7 membros.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R¹ e R³, considerados juntamente com os átomos intervenientes, não formam um anel tetra-hidroisoquinolinila.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28, caracterizado pelo fato de que R⁴ é alquila inferior.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R⁴ é metila, etila, propila, ou isopropila.
31. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que R⁴ é etila.
32. Composto, caracterizado pelo fato de ter a seguinte estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
33. Composto, caracterizado pelo fato de ter a seguinte estrutura:

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7/12

ou urn sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
34. Composto, caracterizado pelo fato de ter a seguinte estrutura:

O^CH, /

HO ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
35. Composto, caracterizado pelo fato de ter a seguinte estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
36. Composto, caracterizado pelo fato de ter a seguinte estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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8/12
37. Composto, caracterizado pelo fato de ter a seguinte estrutura:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
38. Composição farmacêutica sólida, caracterizada pelo fato de compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-37 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
39. Método de tratamento ou prevenção de câncer, caracterizaod pelo fato de compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-37 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 38.
40. Método de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o câncer é Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA), Leucemia mieloide aguda (LMA), Carcinoma Andrenocortical, Câncer Anal, Câncer de Apêndice, Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico, Carcinoma de Célula Basal, Câncer do Dueto Biliar, Câncer da Bexiga, Câncer Ósseo, Tumor Cerebral, Astrocitoma, Tumor cerebral e Medula Espinal, Glioma do Tronco Cerebral, Tumor Teratoide/Rabdoide Atípico do Sistema Nervoso Central, Tumores Embriônicos do Sistema Nervoso Centrai, Câncer de mama, Tumores Brônquicos, Linfoma de Burkitt, Tumor Carcinoide, Carcinoma de Sítio Primário Desconhecido, Câncer de Sistema Nervoso Central, Câncer Cervical, Cânceres Infantis, Cordoma, Leucemia Linfocítica Crônica (LLC), Leucemia Mielogenosa Crônica (LMC), Distúrbios Mieloproliferativos Crônicos, Câncer

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9/12 de Cólon, Câncer Colorretal, Craniofaringioma, Linfoma de Célula T Cutâneo, Carcinoma Ductal In Situ (DCIS), Tumores Embriônicos, Câncer Endométrico, Ependimoblastoma, Ependimoma, Câncer esofágico, Estesioneuroblastoma, Sarcoma de Ewing, Tumor da Célula Germinativa Extracraniana, Tumor da Célula Germinativa Extragonadal, Câncer do Dueto Biliar Extra-hepático, Câncer°Cular, Histiocitoma Fibroso do Osso, Câncer da Vesícula Biliar, Câncer Gástrico, Tumor Carcinoide Gastrointestinal, Tumores Estromais Gastrointestinais (GIST), Tumor da Célula Germinativa, Tumor da Célula Germinativa Extracranial, Tumor da Célula Germinativa Extragonadal, Tumor da Célula Germinativa Ovariano, Tumor Trofoblástico Gestacional, Glioma, Leucemia de Célula Capilar, Câncer de Cabeça e Pescoço, Câncer do Coração, Câncer Hepatocelular, Histiocitose, Câncer de Célula Langerhans, Linfoma de Hodgkin, Câncer Hipofarígeo, Melanoma Intraocular, Tumores de Célula Ilhota, Sarcoma de Kaposi, Câncer Renal, Histiocitose de Célula Langerhans, Câncer de Laringe, Leucemia, Câncer da Cavidade Oral e Lábios, Câncer Hepático, Carcinoma lobular In Situ (LCIS), Câncer de Pulmão, Linfoma, Linfoma Relacionado com a AIDS, Macroglobulinemia, Câncer de Mama Masculino, Meduloblastoma, Meduloepitelioma, Melanoma, Carcinoma da Célula Merkel, Mesotelioma Maligno, Câncer de Pescoço Escamoso Metastático com Primário°Culto, Carcinoma do Trato Intermediário Envolvendo o Gene NUT, Câncer de Boca, Síndrome da Neoplasia Endócrina Múltipla, Neoplasma de Célula Plasmática/Mieloma Múltiplo, Micoses Fungoides, Síndrome Mielodisplásica, Neoplasma Mielodisplásico/Mieloproliferativo, Leucemia Mielogenosa Crônica (LMC), Leucemia Mieloide Aguda (LMA), Mieloma, Mieloma Múltiplo, Distúrbio Mieloproliferativo, Câncer da Cavidade Nasal, Câncer dos Sinos Paranasais, Câncer Nasofaríngeo, Neuroblastoma, Linfoma Nâo Hodgkin, Câncer pulmonar de célula não pequena, Câncer Oral, Câncer da Cavidade

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Oral, Câncer de Boca, Câncer Orofaríngeo, Osteossarcoma, Câncer Ovariano, Câncer Pancreático, Papiiomatose, Paraganglioma, Cancer dos Sinos Paranasais, Câncer de Cavidade Nasal, Câncer Paratireoide, Câncer Peniano, Câncer da Faringe, Feocromocitoma, Tumores Parenquimatosos Pineais de Diferenciação Intermediária, Pineoblastoma, Tumor Pituitário, Neoplasma da Célula Plasmática, Blastoma Pleuropulmonar, Câncer de mama, Linfoma do Sistema Nervoso Central (SNC) Primário, Câncer de próstata, Câncer Retal, Câncer da Célula Renal, Cancer da Pélvis Renal, Câncer do Ureter, Câncer da Célula Transicional, Retinoblastoma, Rabdomiossarcoma, Câncer da Glândula Salivar, Sarcoma, Sindrome Sézary, Câncer de Pele, Câncer de Pulmão de Célula Pequena, Cancer de Intestino Delgado, Sarcoma de Tecido Mole, Carcinoma de Célula Escamosa, Câncer de Pescoço Escamoso com Sítio Primário°Culto, Câncer de Estômago, Tumores Neuroectodérmicos Primaticos Supratentoriais, Unfoma de Célula T, Câncer Testicular, Câncer de Garganta, Timoma, Carcinoma Tímico, Câncer da Tireoide, Câncer da Célula Transicional da Pélvis Renal e Ureter, Tumor Trofoblástico Gestacional, Primário Desonhecido, Câncer Não Usual da Infância, Câncer Uretral, Câncer Uterino, Sarcoma Uterino, Macroglobulinemia ou Tumor de Wilms.
41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de leucemia mieloide aguda (LMA), câncer de mama, câncer colorretal, leucemia mielogenosa crônica (LMC), câncer esofágico, câncer gástrico, câncer pulmonar, melanoma, carcinoma pulmonar de célula não pequena (NSCLC), câncer pancreático, câncer de próstata, e câncer renal.
42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 39-41, caracterizado peio fato de compreender administrar conjuntamente um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais.
43. Método de acordo com a reivindicação 42, caracteriza

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11/12 do pelo fato de que o um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais é selecionado de ABT-263, dimaleato de afatinibe, aminogiutetimida, ansacrina, anastrozol, asparaginase, axitinib, vacina de Bacillus Calmette-Guérin (beg), bevacizumabe, BEZ235, bicalutamida, bleomicina, bortezomibe, busereiina, bussulfano, cabozantinibe, campotecina, capecitabina, carboplatina, carfilzomibe, carmustina, ceritinibe, clorambucil, cloroquina, cisplatina, ciadribina, clodronato, cobimetinibe, colcicina, crizotinibe, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, demetoxiviridina, dexametasona, dicloroacetato, dienestrol, dietilstilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, epirubicina, eribulina, erlotinibe, estradiol, estramustina, etoposida, everolimus, exemestano, filgrastim, fludarabina, fludrocortisona, fluorouracil e 5~fluorouracil, fluoximesterona, flutamida, gefitinibe, gencitabina, ge~ nisteina, goserelina, GSK1120212, hidroxiureia, idarubicina, ifosfamida, imatinibe, interferon, irinotecan, ixabepilona, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprolida, levamisol, lomustina, lonidamina, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalan, mercaptopurina, mesna, metformina, metotrexato, miltefosina, MK2206, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mutamicina, nilutamida, nocodazol,°Ctreotida, oiaparibe, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pazopanibe, pemetrexed, pentostatina, perifosina, PF-04691502, plicamicina, pomalidomide, porfimer, procarbazina, raltitrexed, ramucirumabe, rituximabe, romidepsina, rucaparibe, selumetinibe, sirolimus, sorafenibe, estreptozocina, sunitinibe, suramina, talazoparibe, tamoxifen, temozolomida, tensiroHmus, teniposida, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, dicloreto de titanoceno, topotecan, trametinibe, trastuzumabe, tretinoina, veliparibe, vinblastina, vincristina, vindesina, vinoreibina, e vorinostate (SAHA).
44. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes quimioterapêuticos adicio

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12/12 nais incluem abagovomabe, adecatumumabe, afutuzumabe, alemtuzumabe, anatumomab mafenatox, apolizumabe, atezolizumabe, blinatumomabe, BMS-936559, catumaxomabe, durvalumabe, epacadostat, epratuzumabe, indoximod, inotuzumabe ozogamicina, intelumumabe, ipilimumabe, isatuximabe, lambrolizumabe, MED14736, MGA012, MPDL3280A, nivolumabe, obinutuzumabe, Caratuzumabe, ofatumumabe, olatatumabe, pembrolizumabe, pidilizumabe, rituximabe, ticillmumabe, samalizumabe, ou tremelimumabe.
45. Método de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais incluem ipilimumabe, MGA012, nivolumabe, pembrolizumabe, ou pidilizumabe.
46. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 40-45, caracterizado pelo fato de que o método também compreender administrar um ou mais métodos não químicos de tratamento de câncer, tais como terapia de radiação, cirurgia, termoablação, terapia de ultrassonografia focada, crioterapia, ou uma combinação dos anteriores.
47. Método de tratamento ou prevenção de câncer, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 32-37, e um composto selecionado de ipilimumabe, MGA012, nivolumabe, pembrolizumabe, ou pidilizumabe, e epacadostate.
48. Método de tratamento ou prevenção de câncer, caracterizado pelo fato de compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 32-37 e epacadostate.