CN108348775B - 芬坎法明的前药 - Google Patents
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Abstract
本文公开了用于靶向治疗应用的包含芬坎法明或芬坎法明相关前药衍生物的药物组合物，以及所述组合物的合成方法。
Description
本申请通过引用并入于2015年9月15日提交的第62/219052号美国临时申请、于2016年2月22日提交的第62/298267号美国临时申请以及于2016年3月14日提交的第62/308078号美国临时申请，并且要求上述三篇美国临时申请的优先权。
发明领域
本公开涉及有机化合物，例如，N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺或其任何立体异构体的前药衍生物。更具体地，本文公开了N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的药物前药组合物及其合成方法。
发明背景
芬坎法明(Glucoenergan，Reactivan)是在20世纪60年代研发的刺激物，其用于治疗由于长期且衰竭性疾病导致的降低的行动和康复；用于治疗抑郁性日间疲劳、注意力缺失和嗜睡(巴西、欧洲国家、南非等)。
发明概述
本文公开的一些实施方案包含式(I)的化合物，包括诸如立体异构体、游离形式、其药物可接受的盐或酯、溶剂化物的形式，或者这些形式的组合，其中在本文限定了Y。
在一些实施方案中，提供了芬坎法明前药。芬坎法明前药包含芬坎法明和缀合至芬坎法明的Y部分(于下文限定)。在一些实施方案中，Y部分选自-C(O)X和(A)n；其中X选自-OR1、-NHR1、-NR1R5、-O(CR2R6)OR3、-O(CR2R6)SR3、O(CR2R6)NR3和R4；其中R1独立地选自任选取代的C1-16烷基、任选取代的芳基和任选取代的环烷基；其中R2、R5和R6独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基；其中R3独立地选自任选取代的C1-26烷酰基；任选取代的C1-26烯酰基；任选取代的C1-26炔酰基；任选取代的环烷酰基；其中R4独立地选自任选取代的C1-26烷基；任选取代的C1-26烯基、任选取代的C1-26炔基；任选取代的环烷基；并且其中(A)n是由氨基酸单元形成的肽单元，其中n独立地为1、2、3或4。在一些实施方案中，R1选自Me、Et、tBu、5-异丙基-2-甲基苯基和2-异丙基-5-甲基苯基。在一些实施方案中，R2和R6独立地选自H和Me。在一些实施方案中，R2和R6独立地选自H和Me，R3独立地选自任选取代的C1-26烷酰基。在一些实施方案中，R2和R6独立地选自H和Me，R3独立地选自任选取代的C1-26烷酰基，并且R3的链长度为C12至C18。在一些实施方案中，R3选自乙酰基、特戊酰基、丁酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基和硬脂酰基。在一些实施方案中，X为-O(CHR2)OR3。在一些实施方案中，当X为-O(CHR2)OR3时，R2独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R4为-(CO)CH2CH2COOH。在一些实施方案中，(A)n选自Val、Lys、Gly、Gly-Gly、Val-Val、Gly-Ala、Phe、Phe-Phe、Ala-Gly和Lys-Lys。在一些实施方案中，R3选自脂肪酸的酰基：C-12脂肪酸的酰基(十二烷酰基)；C-16脂肪酸的酰基；C-18脂肪酸的酰基(十八烷酰基)；C-20脂肪酸的酰基；C-22脂肪酸的酰基；C-24脂肪酸的酰基和C-26脂肪酸的酰基。
在一些实施方案中，Y选自酰氧基甲氧基羰基(R3C(O)OCH2OCO-)；1-酰氧基乙氧基羰基(R3C(O)OCH(Me)OCO-)。X为-O(CR2R6)OR3；R2和R6独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基；并且R3独立地选自任选取代的C1-26烷酰基或任选取代的C1-26烯酰基。酰氧基甲氧基羰基，(R3C(O)OCH2OCO-)。在一些实施方案中，Y可以是如本文提供的任一式所描述的连接至芬坎法明结构的任何添加物。
在一些实施方案中，提供了芬坎法明前药。芬坎法明前药包含芬坎法明、缀合至芬坎法明的连接部分和缀合至连接部分的脂肪酸或者至少一个氨基酸。
在一些实施方案中，提供了用于治疗癌症相关性疲劳的方法。其他的靶向治疗应用包括阿尔茨海默病中的冷漠、重性抑郁、注意力缺陷-多动症等。所述方法包括向有需要的对象施用有效量的本文提供的化合物的任一种或多种。
在一些实施方案中，提供了包含N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺或其任何立体异构体的至少一种缀合物的前药组合物。所述缀合物如以下式(I)：
其中Y选自-C(O)X和(A)n；其中：X选自-OR1、-NHR1、-NR1R5、-O(CR2R6)OR3、-O(CR2R6)SR3、O(CR2R6)NR3和R4，其中R1独立地选自任选取代的C1-16烷基、任选取代的芳基、以及任选取代的环烷基。其中R2、R5和R6独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基；其中R3独立地选自任选取代的C1-26烷酰基；任选取代的C1-26烯酰基；任选取代的C1-26炔酰基；任选取代的环烷酰基；其中R4独立地选自任选取代的C1-26烷基；任选取代的C1-26烯基；任选取代的C1-26炔基；任选取代的环烷基；并且其中(A)n是由氨基酸单元形成的肽单元，其中n独立地为1、2、3或4。
本文公开的一些实施方案涉及用于治疗哺乳动物中癌症相关性疲劳的方法，包括向哺乳动物施用有效量的一种或多种式(I)的化合物(包括诸如立体异构体、游离形式或其药物可接受的盐的形式)，或者向哺乳动物施用有效量的含有一种或多种式(I)的化合物(包括诸如立体异构体、游离形式或其药物可接受的盐的形式)的药物组合物。本文描述的其他实施方案涉及在制造用于治疗癌症相关性疲劳的药物中使用一种或多种式(I)的化合物(包括诸如立体异构体、游离形式或其药物可接受的盐的形式)。在下文中更详细地描述了这些和其他的实施方案。
附图简述
图1描绘了PRX-P4-003的单一剂量的口服和静脉内PK研究的一组比较数据。
图2是描绘雄性Sprague Dawley大鼠中PRX-P4-003的口服和静脉内药代动力学的图。
图3描绘了关于PRX-P4-003(2mg/kg体重和10mg/kg体重)、PRX-002(-)异构体(2mg/kg体重)的静脉内PK研究的比较数据的结果。
图4是在血浆中存在的所得PRX-P4-003或PRX-P4-002(-)异构体的量方面来比较PRX-P4-003与PRX-002(-)异构体的口服PK研究的图。
图5A和图5B示出了比较数据：PRX-P5-006的单一剂量的口服和静脉内PK研究。
图6A是描绘雄性Sprague Dawley大鼠中PRX-P5-006的口服和静脉内药代动力学的比较的图。
图6B示出了图6A描绘的对于血浆中所得的活性物质的量的静脉内药代动力学的放大视图。
图7A和图7B示出了描绘雄性Sprague Dawley大鼠中PRX-P5-011的静脉内药代动力学的图。
图8A是描绘雄性Sprague Dawley大鼠中PRX-P6-011的静脉内药代动力学的图。
图8B是由PRX-P6-011、PRX-002(+)[与直接施用后的PRX-002(-)的水平比较]组成的更详细直观的图(来自8A)。
图9A、图9B和图9C示出了以5mg kg(口服)或2mg/kg(静脉内)的剂量施用于大鼠的PRX-002(+)的图。
图10A、图10B和图10C示出了以5mg kg(口服)或2mg/kg(静脉内)的剂量施用于大鼠的PRX-002(-)的图。
图11A和图11B：每15min的运动活动的总行进距离(cm，图11A)和持续时间(秒，图11B)。数据表达为平均值±S.E.M.，并且使用重复测量ANOVA、接着使用Bonferroni检验来分析，与媒介物组比较。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001：相对于媒介物组。
图12A和图12B：每15min的运动活动的总行进距离(cm，图12A)和持续时间(秒，图12B)。数据表达为平均值±S.E.M.，并且使用重复测量ANOVA、接着使用Bonferroni检验来分析，与媒介物组比较。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001：相对于媒介物组。
发明详述
以下描述和实施例详细地例示了本公开的各种实施方案。本领域技术人员将认识到，本公开的范围涵盖大量的本公开的变型和修改。因此，所公开的实施方案的描述不应被认为是限制本公开的范围。
癌症相关性疲劳(CRF)是与癌症和癌症治疗相关的普遍的不良症状。在最近的研究中，癌症患者声称疲劳是与其癌症和癌症治疗相关的最令人痛苦的症状(Richardson等人，1995)。CRF是多因素的、多维的且复杂的干扰，并且因此对于患者、他们的家人甚至对于健康护理人员而言是难以描述的(Portenoy等人，1999)。可以将CRF最佳地定义为可以伴随着癌症和癌症治疗出现的不寻常且持久的疲劳感(Atkinson等人，2000)。CRF可以影响体力和精神能力，并且不能通过休息减轻。CRF比其他形式的疲劳更加严重、更加消耗能量、更加持久并且更加持续不断(Glaus等人，1996)。CRF干扰了正常的机能，并且对于患者生活的几乎所有方面具有毁灭性的影响。CRF对于活动性有广泛的影响。另外，参与并完成工作变得困难。CRF的最不寻常的特性是，不能通过休息或额外的睡眠来减轻(Holly，2000)。目前由健康护理专业人员提供的大部分药理和非药理治疗是基于轶事证据。
如上所述，芬坎法明(Glucoenergan,Reactivan)是由E Merck在20世纪60年代研发的刺激物。直到最近，据报导芬坎法明仍然很少用于治疗抑郁性日间疲劳、注意力缺失和嗜睡，尤其是患有慢性身体病况的个体，然而芬坎法明良好的安全性使其在一些情况下成为最适合的药物。芬坎法明提高了内驱力和精神警觉，并且提高了情绪高涨度和一般幸福感。
芬坎法明用作间接的多巴胺激动剂。该药物似乎抑制了将多巴胺从突触去除的多巴胺转运蛋白(DAT)。这种DAT的抑制阻断了多巴胺和去甲肾上腺素再吸收至突触前神经元中，提高了突触中的多巴胺的量。并且不同于安非他命，芬坎法明不显示出抑制单胺氧化酶的活动，并且因此或多或少更加安全。
由于芬坎法明在治疗疲劳相关性病况中的功效和广泛用途，芬坎法明可以提供治疗CRF的药理学方法。在本文提供的一些实施方案中，芬坎法明的前药组合物可以提供CRF的治疗，同时避免和/或减少药物滥用情况，但仍然提供了经由常规施用途径(例如口服)给药的能力。
在一些实施方案中，芬坎法明的前药形式允许更大量的芬坎法明存在于对象的血浆中。在一些实施方案中，其允许由向对象口服施用前药而使更大量的芬坎法明存在于对象的血浆中。
在一些实施方案中，芬坎法明的前药形式允许将芬坎法明特定异构体提供至对象。
本公开提供了以前药形式(包括特定的异构体)的芬坎法明(或N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺)的衍生物和/或其组合。在一些实施方案中，芬坎法明缀合至下文限定的至少一种基团Y(其可断裂或不可断裂)，所述基团Y例如但不限于酰胺、酰氧基烷氧基羰基部分或其衍生物，这是N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的新型前药组合物和/或缀合物。在一些实施方案中，封闭部分和连接部分一起运作形成前药，因此，对于各个实施方案，就功能方面而言不必将封闭部分和连接部分两者区分。因此，在一些实施方案中，连接部分和封闭部分的指定是结构方面的简述，而不是功能方面的描述。在一些实施方案中，基团Y形成了前药。
在一些实施方案中，本文提供的前药允许降低使用者或患者滥用或成瘾的风险。在一些实施方案中，这可以通过以下来实现：提供这样的释放特性，使得如果口服前药，则仅存在适当量的活性化合物。然而，当通过静脉内摄取前药时，所述前药在对象中不会大量分解成前药的活性形式。在这种释放方面，对象经由静脉内接受大量的活性形式的分子的能力下降(因为对于各种实施方案，经由静脉内摄取大量的前药不一定导致血浆水平中活性物质的提高)。此类前药的一些示例性实施方案包括PRX-P5-006和PRX-P4-003(其包括芬坎法明的(-)异构体)。在一些实施方案中，组合物是其中芬坎法明结合至适当尺寸的脂肪酸(例如C-12(十二烷酸)或C-18(十八烷酸))的组合物。在一些实施方案中，经由适当的Y部分连接，所述Y部分例如酰氧基甲氧基羰基(R3C(O)OCH2OCO-)或1-酰氧基乙氧基羰基(R3C(O)OCH(Me)OCO-)。在一些实施方案中，组合物是由式(I)表示的组合物，其中X为-O(CR2R6)OR3；R2和R6独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基；并且R3独立地选自任选取代的C1-26烷酰基或任选取代的C1-26烯酰基。
在一些实施方案中，本文提供的前药组合物允许对象血浆中活性形式的药物的暴露总量提高。因此，在一些实施方案中，本文描述为PRX-P6-011(其包括芬坎法明的(+)异构体)的前药可以用于在期望的时间段内提供较高水平的活性形式的药物。此类实施方案不需要具有上文所述的静脉内与口服选择性激活方面的对比。
在一些实施方案中，前药可以具有芬坎法明的(+)或(-)异构体；然而，如本文提供的数据所示，用于(+)或(-)异构体的Y基团的类型可以变化，并且改变前药的性质。因此，各种芬坎法明异构体前药可以具有另外的独特的特性和/或组分，如本文所述。
因此，在一些实施方案中，提供了延迟活性药物(芬坎法明)供至脑(或在血浆中)的时间的前药。在一些实施方案中，提供了允许较高水平的活性药物存在于血浆的前药。
定义
除非另外限定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员常规理解相同的含义。除非另外说明，否则本文参考的所有专利、申请、公开申请以及其他出版物通过引用以其整体并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另外说明，否则以本节中的那些定义为准。
本文使用的术语“N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺”意指包括N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的任何立体异构体形式，包括四种立体异构体：(1S,2S,3R,4R)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、(1R,2R,3S,4S)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、(1R,2S,3R,4S)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺和(1S,2R,3S,4R)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺，以及其盐和衍生物。术语“N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺”包括所有的盐形式。N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺也以其商品名
和
(E Merck,德国)而为人所已知。本公开使用的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺可以是N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的任何立体异构体，包括但不限于(1S,2S,3R,4R)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、(1R,2R,3S,4S)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、(1R,2S,3R,4S)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺和(1S,2R,3S,4R)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺。在一些实施方案中，N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺可以是两种或更多种外消旋体的混合物。根据酰氧基烷氧基羰基连接的脂肪酸、硫醇的Y基团的化学结构以及它们连接的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的手性组成，得到的前药缀合物可以是异构体的光学活性混合物、外消旋混合物、单一异构体或其组合。芬坎法明的各种异构体描绘如下。
RX-002由外消旋的芬坎法明组成。(+)-和(-)-异构体指定了拆分的芬坎法明对映异构体的旋光性。如本文使用的，两种外-苯基,内-氨基异构体是PRX 002(+)和(-)。本领域技术人员可以通过在手性柱上的层析法(如下文的实施例中所描述)得到所期望的(+)或(-)对映异构体。芬坎法明的(+)-对映异构体是(1S,2S,3R,4R)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺。芬坎法明的(-)-对映异构体是(1R,2R,3S,4S)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺。在一些实施方案中，(1R,2R,3S,4S)-化合物可以用作本文提供的任何前药化合物(包括任何方法)。在一些实施方案中，(1S,2S,3R,4R)-化合物可以用作本文提供的任何前药化合物(包括任何方法)。在一些实施方案中，(1R,2R,3S,4S)-化合物可以用作本文提供的任何前药化合物(包括任何方法)。在一些实施方案中，(1S,2S,3R,4R)-化合物可以用作本文提供的任何前药化合物(包括任何方法)。因此，任一种上述异构体可以用作本文提供的任一种前药配置中的活性物质。在一些实施方案中，异构体是上述外型异构体中的一种或多种。在一些实施方案中，异构体是上述内型异构体中的一种或多种。
如本文使用的，任何“R”基团，例如但不限于R1、R2、R3、R4、R5和R6，表示可以与所示原子连接的取代基。R基团可以是取代的或未取代的。如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，则所述R基团和它们连接的原子可以形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如，但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被表示为“合在一起”，则意指它们彼此共价键合以形成环：
另外，如果两个“R”基团被描述为与它们连接的原子“合在一起”以形成环(作为替换例)，则R基团可不限于之前限定的变量或取代基。
如本文使用的，“烷基”是指包含完全饱和的(无双键或三键)烃基团的直链或支链烃链。烷基可以具有1个至26个碳原子(每当在本文中出现时，诸如“1至26”的数值范围是指给定范围内的各个整数；例如，“1个至26个碳原子”意指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等、直至并包含26个碳原子组成，但是本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基也可以是具有1个至10个碳原子的中等尺寸的烷基。烷基也可以是具有1个至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以被指定为“C1-C6烷基”或类似的指定。仅作为实例，“C1-C6烷基”表示烷基链中存在1个至6个碳原子，即，所述烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基(直链和支链)以及己基(直链和支链)。典型的烷基包括但决不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基(直链和支链)以及己基(直链和支链)。烷基可以是取代的或未取代的。
如本文使用的，“环烷基”是指完全饱和的(无双键或三键)单环或多环的烃环系统。当由两个或更多个环组成时，所述环可以以稠合形式结合在一起。环烷基可以在环内含有3个至10个原子，或者在环内含有3个至8个原子。环烷基可以是未取代的或取代的。典型的环烷基包括但决不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文使用的，“芳基”是指碳环(全碳)单环或多环的芳香环系统(包括其中两个碳环状环共用化学键的稠环系统)，其具有遍及所有环的完全离域π电子系统。芳基中的碳原子数可以改变。例如，芳基可以是C6-C14芳基、C6-C10芳基或C6芳基。芳基的实例可以包括但不限于，苯、萘和甘菊环。芳基可以是取代的或未取代的。
如本文使用的，本文使用的“烷酰基”是指用“烷基”取代的“羰基”，“烷酰基”通过“羰基”的碳共价键合至母体分子。
如本文使用的，本文使用的“环烷酰基”是指用“环烷基”取代的“羰基”，“烷酰基”通过“羰基”的碳共价键合至母体分子。
如本文使用的，本文使用的“烯酰基”是指用“烯基”取代的“羰基”，“烯酰基”通过“羰基”的碳共价键合至母体分子。
如本文使用的，本文使用的“炔酰基”是指用“炔基”取代的“羰基”，“炔酰基”通过“羰基”的碳共价键合至母体分子。
如本文使用的，“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链的烃链。烯基可以具有2个至20个碳原子，但是本定义也涵盖未指定数值范围的术语“烯基”的出现。烯基也可以是具有2个至9个碳原子的中等尺寸的烯基。烯基也可以是具有2个至4个碳原子的低级烯基。烯基可以被指定为“C2-4烯基”或类似的指定。仅作为实例，“C2-4烯基”表示烯基链中存在2个至4个碳原子，即，烯基链选自乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2,-二烯基、以及丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基包括但决不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。
如本文使用的，“炔基”是指含有一个或多个三键的直链或支链的烃链。炔基可以具有2个至20个碳原子，但是本定义也涵盖未指定数值范围的术语“炔基”的出现。炔基也可以是具有2个至9个碳原子的中等尺寸的炔基。炔基也可以是具有2个至4个碳原子的低级炔基。炔基可以被指定为“C2-4炔基”或类似的指定。仅作为实例，“C2-4炔基”表示炔基链中存在2个至4个碳原子，即，炔基链选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基包括但决不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。
术语“药物可接受的盐”是指这样的化合物的盐，所述盐对所施用的有机体不引起显著刺激并且不消除所述化合物的生物活性和性质。在一些实施方案中，所述盐是化合物的酸加成盐。药物盐可以通过将化合物与无机酸反应来获得，所述无机酸例如氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸。药物盐也可以通过将化合物与有机酸反应来获得，所述有机酸例如脂肪族或芳香族的羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸。药物盐也可以通过将化合物与碱反应形成盐来获得，所述盐例如铵盐；碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；有机碱的盐，所述有机碱例如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺；以及与氨基酸的盐，所述氨基酸例如精氨酸和赖氨酸。
应理解，本文描述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确指示绝对立体化学，则各个中心可以独立地为R-构型或S-构型，或其混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映异构体纯的、对映异构体富集的、外消旋混合物、非对映异构体纯的、非对映异构体富集的、或立体异构体混合物。另外应理解，在本文描述的具有一个或多个双键(产生可定义为E或Z的几何异构体)的任何化合物中，各个双键可以独立地为E或Z，或其混合物。
当本文公开的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以以单独的对映异构体和非对映异构体存在，或者以这些异构体(包括外消旋体)的混合物存在。单独的异构体的分离或者单独的异构体的选择性合成通过应用本领域从业者熟知的各种方法来完成。除非另外指明，否则所有的此类异构体及其混合物包含于本文公开的化合物的范围内。此外，本文公开的化合物可以以一种或多种结晶或无定形形式存在。除非另外指明，否则所有此类形式包含于本文公开的化合物的范围内，包括任何多晶型形式。另外，本文公开的一些化合物可以与水形成溶剂化物(即，水合物)或与常规有机溶剂形成溶剂化物。除非另外指明，否则此类溶剂化物包含于本文公开的化合物的范围内。
应理解，当本文公开的化合物具有空的化合价时，则该化合价由氢或其同位素填充，所述同位素例如，氢-1(氕)和氢-2(氘)。
应理解，本文描述的化合物可以进行同位素标记。使用诸如氘的同位素的取代可以提供由于更高的代谢稳定性导致的某些治疗优点，例如，体内半衰期增加，或者剂量要求降低。化合物结构中表示的各个化学元素可以包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，氢原子可以被明确地公开或被理解为存在于化合物中。在化合物的可存在氢原子的任何位置，氢原子可以是氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，在本文提及的化合物涵盖了所有可能的同位素形式，除非语境中另外明确指明。
如本文使用的，术语“前药”通常是指这样的化合物，其是药物可接受的并且一经施用便转化成期望的活性化合物，本文中为芬坎法明。在一些实施方案中，前药可以是非治疗活性的，直至被断裂以释放活性化合物。前药将含有“活性”组分(在本文中为芬坎法明)以及所限定的Y部分。去除一些或全部的Y部分将使前药从非活性形式转化为活性药物。这在体内通过化学反应或生物反应完成。
在本公开中，前药是药物N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺中的至少一种和另外的可以在体内去除和/或改变的Y部分的缀合物。因此，本公开的缀合物是前药，并且本公开的前药是缀合物。在一些实施方案中，Y部分可以包含来自羧酸(例如脂肪酸)的酰基。在一些实施方案中，Y部分可以是连接在一起作为肽的一个或多个氨基酸，例如1个、2个或3个缬氨酸。
尽管不是描述本文提供的各种实施方案的必要术语(例如当对于Y部分等示出了明确的结构时)，术语“封闭部分”表示可以从较大的前药中去除的化学部分，但当存在时，其降低和/或改变前药的活性组分的性质。
尽管不是描述本文提供的各种实施方案的必要术语(例如当对于Y部分等示出了明确的结构时)，术语“连接部分”表示可以将封闭部分连接至前药中的活性物质的化学部分。
Y部分自身可以从前药去除，或者在去除前药的至少一部分后，Y部分(或其一部分)可以与活性物质保持结合。
本文使用的术语“活性物质”是指芬坎法明，和/或N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(或特定异构体或其集合)，以便与前药形式区分。因此，活性物质不一定表示芬坎法明的任何其他代谢物或衍生物(例如当施用于对象时芬坎法明是否进一步改变)。术语“活性物质”也涵盖已经通过适当的体内和/或体外暴露而激活的前药化合物。因此，前药的活性形式可以包括仍然与前药形式的一些子部分(例如，在身体已经去除了Y部分的适当部分之后的任何残留物)结合的芬坎法明。“激活的前药”表示分子在被身体处理后的形式，并且是芬坎法明的活性形式。在一些实施方案中，上述芬坎法明的四种异构体中的任何异构体可以用于前药，因此，产生激活的前药的异构体。
在一些实施方案中，相比母体药物或药物的活性形式，前药可以更容易施用或处理。例如，前药可以通过口服施用更具生物利用性，而活性药物不可以。相比活性药物，前药还可以具有在药物组合物中的改善的溶解度。在一些实施方案中，前药是N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺缀合物，其被代谢以便显示活性部分。在一些实施方案中，一经在体内施用，前药便被化学转化成该化合物在生物学上、药学上或治疗上更具活性的形式。在一些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成该化合物在生物学上、药学上或治疗上更具活性的形式。在一些实施方案中，为了产生前药，将药物活性化合物进行修饰，使得在体内施用时再生成该活性化合物。在一些实施方案中，将前药设计为改变某些实施方案中的药物的代谢或转运特性，掩蔽副作用或毒性，改善生物利用度和/或水溶性，改善药物的味道，降低滥用的风险，或者改变其他分立实施方案中的药物的特性或性质。
在一些实施方案中，本公开提供了至少一种前药组合物，其包含缀合至封闭部分和/或连接部分以形成缀合的分子或“缀合物”的至少一种活性药物。缀合物可以包含至少一个N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺和至少一种封闭部分，所述封闭部分例如醇、胺、来自酰氧基烷氧基羰基连接的脂肪酸的酰基、硫醇、或其衍生物。在一些实施方案中，缀合物包含至少一种连接部分，所述连接部分将活性药物连接至封闭部分。在一些实施方案中，连接部分经由一个或多个共价键将N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺化学连接至醇、胺或硫醇。在一些实施方案中，连接部分用作封闭部分的一部分，和/或与封闭部分相同。在一些实施方案中，连接部分包括来自羧酸的酰基。
术语“癌症相关性疲劳”涵盖可伴随癌症和癌症治疗发生的任何不寻常且持久的疲劳感。
术语“肿瘤支持治疗学(supportive oncology)”涵盖正在接受癌症治疗或已接受了癌症治疗的对象的治疗。
如本文使用的，诸如“减小”、“减少”、“减弱”或“降低”的短语意指包括在药理活性中至少10％的改变，对于滥用可能性和超剂量可能性的降低，优选为更大的百分比改变。例如，所述改变也可以大于25％、35％、45％、55％、65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、99％或之间的增量。
除非另外指定，术语“天然存在”是指在自然界存在，例如，存在于细菌或哺乳动物(例如，人)。
术语“滥用”涵盖了不符合医生或制造商的说明的使用。
如本文使用的，“以不符合制造商的说明的方式”或类似的表述意指，包括但不限于，消耗的量大于药物标签上描述的或执业医师规定的量，和/或通过任何方式(例如，压碎、破裂、熔化或分离)改变剂型，使得组合物可以被注射、吸入或烟熏(smoke)，而不是口服摄取(或者根据说明摄取)。
根据封闭部分和缀合至N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的醇、胺、来自羧酸的酰基、以及硫醇或其衍生物，所形成的至少一种前药可以是中性的(不带电的)、游离酸、游离碱或者药物可接受的阴离子盐或阳离子盐形式、或者具有阳性组分与阴性组分的任何比率的盐混合物。这些阳离子盐形式可以包括但不限于，例如，乙酸盐、l-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、d-樟脑磺酸盐、l-樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、氢溴酸盐/溴化物、盐酸盐/氯化物、d-乳酸盐、l-乳酸盐、d,l-乳酸盐、d,l-苹果酸盐、l-苹果酸盐、甲磺酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、d-酒石酸盐、l-酒石酸盐、d,l-酒石酸盐、内消旋-酒石酸盐、苯甲酸盐、葡庚糖酸盐、d-葡糖醛酸盐、hybenzate、羟乙基磺酸盐、丙二酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、醋茶碱盐(acefyllinate)、乙酰甘氨酸盐(aceturate)、氨基水杨酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、莰佛碳酸盐(camphocarbonate)、癸酸盐、己酸盐、胆酸盐、环戊丙酸盐、二氯乙酸盐、依地酸盐(edentate)、乙基硫酸盐、糠酸盐(furate)、夫西地酸盐、半乳糖酸盐(粘酸盐)、半乳糖醛酸盐、没食子酸盐、龙胆酸盐、谷氨酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、庚酸盐(heptanoate/enanthate)、羟基苯甲酸盐、马尿酸盐、苯基丙酸盐、碘化物、昔萘酸盐(xinafoate)、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、豆蔻酸盐、萘二磺酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、水杨酸盐、水杨基硫酸盐、磺基水杨酸盐、单宁酸盐、对苯二甲酸盐、硫代水杨酸盐、tribrophenate、戊酸盐、丙戊酸盐、己二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、甘醇酸盐、硫氰酸盐或十一碳烯酸盐。阳离子盐形式可以包括但不限于，例如，钠、钾、钙、镁、锌、铝、锂、胆碱盐(cholinate)、赖氨酸鎓(lysinium)、铵或氨丁三醇。
术语“药物可接受的载体”包括但不限于0.01M-0.1M并优选0.05M的磷酸盐缓冲液，或者在另一实施方案中为0.8％盐水。另外，此类药物可接受的载体在另一实施方案中可以是水性或非水性的溶液、悬浮液和乳液。非水溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油例如橄榄油、以及可注射的有机酯例如油酸乙酯。水性载体包括水、醇性/水性的溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。在一些实施方案中，载体可以是a)10％PEG 400(v/v)+30％(v/v)HPβCD,50％w/v+60％(v/v)注射用无菌水，或者b)0.1％(v/v)Tween 80+0.5％(w/v)于水中的羧甲基纤维素。
术语“对象”是指哺乳动物，例如人；家畜，例如猫科动物或犬科动物对象；农场动物，例如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪对象；野生动物(无论是野外或是动物园中)；研究性动物，例如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗和猫；鸟类物种，例如鸡、火鸡和鸣禽。对象可以是，例如，儿童(例如青少年)或成人。
术语“治疗”是指对象(例如哺乳动物，特别是人)中的病理病况的任何治疗，并且包括：(i)预防和/或降低病理病况发生于可能倾向于患有该病况但还未诊断出患有该病况的对象中的风险，因此，治疗包含对于该疾病病况的预防性治疗；(ii)抑制和/或降低病理病况的发展速度，例如，阻止其发展；(iii)减轻病理病况，例如，使病理病况消退；或者(iv)减轻由病理病况介导的病况和/或病理病况的症状。本文涵盖对之前和/或目前和/或即将接受癌症治疗的对象的治疗。
术语“治疗有效量”是指当向需要此类治疗的对象施用时足以实现有效治疗的本发明化合物的量。治疗有效量将根据以下而改变：待治疗的对象和疾病病况、对象的体重和年龄、疾病病况的严重程度、施用的方式等，这些方面可以容易地经由本领域普通技术人员来确定。
不受以下理论限制，本文提供的前药/缀合物的一些实施方案在体内进行酯键的酶水解，这随后引起了级联反应，导致提供N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺以及各自的代谢物和/或衍生物和/或组分。本公开的封闭部分，例如醇、胺、氨基酸、来自酰氧基烷氧基羰基((酰氧基)烷基酯)连接的脂肪酸的酰基、硫醇或其衍生物，是无毒的或者在给定剂量水平具有非常低的毒性，并且优选为已知的药物、天然产物、代谢物或GRAS(通常公认为安全的)化合物(例如，防腐剂、染料、增味剂等)，或者其无毒的模拟物或衍生物。
应理解，本文描述的方法和组合包括结晶形式(也被称为多晶型，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排布)、无定形相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物与药物可接受的溶剂一起以溶剂化物形式存在，所述药物可接受的溶剂例如水、乙醇等。在其他实施方案中，本文描述的化合物以非溶剂化物形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可以与药物可接受的溶剂在结晶过程期间形成，所述药物可接受的溶剂例如水、乙醇等。当溶剂为水时形成水合物，或者，当溶剂为醇时形成醇化物。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂化物形式以及溶剂化物形式存在。通常，出于本文提供的化合物和方法的目的，认为溶剂化物形式等同于非溶剂化物形式。
当提供了值的范围时，应理解，范围的上限和下限、以及上限和下限之间的各个中间值包含于实施方案中。
化合物
在一些实施方案中，提供了芬坎法明前药。在一些实施方案中，前药包含芬坎法明、缀合至芬坎法明的Y基团，所述Y基团例如a)脂肪酸或b)至少一个氨基酸。在一些实施方案中，前药包含经由氨基酸或二肽酰胺键直接键合至氨基酸或二肽的芬坎法明。
在一些实施方案中，Y部分包含1-酰氧基乙氧基羰基,(R3C(O)OCH(Me)OCO-)。在一些实施方案中，这种芬坎法明前药包含脂肪酸。在一些实施方案中，芬坎法明是002(-)异构体。
在一些实施方案中，Y基团包含酰氧基甲氧基羰基,(R3C(O)OCH2OCO-)。在一些实施方案中，芬坎法明是PRX-002(-)异构体或PRX-002(+)异构体。
在一些实施方案中，芬坎法明前药包含经由酰胺键直接键合至芬坎法明的氨基酸或二肽。在一些实施方案中，所述至少一个氨基酸包含作为肽的至少两个氨基酸。在一些实施方案中，所述至少两个氨基酸是经由肽键与缬氨酸键合的缬氨酸。在一些实施方案中，芬坎法明是PRX-002(+)异构体。
在一些实施方案中，前药中的芬坎法明组分包含本文提供的芬坎法明的异构体的任何一种或多种。在一些实施方案中，芬坎法明包含1种、2种、3种或4种芬坎法明异构体。在一些实施方案中，芬坎法明仅为异构体中的一种。
在一些实施方案中，脂肪酸为至少C-12的长度。在一些实施方案中，脂肪酸为至少C-16的长度。在一些实施方案中，脂肪酸为至少C-18的长度。在一些实施方案中，脂肪酸为十八烷酸。在一些实施方案中，脂肪酸为至少C-20的长度。在一些实施方案中，脂肪酸为至少C-22的长度。在一些实施方案中，脂肪酸为至少C-24的长度。在一些实施方案中，脂肪酸为至少C-26的长度。
在一些实施方案中，提供了具有式(I)的化合物：
或其立体异构体、药物可接受的盐或溶剂化物，其中Y选自-C(O)X和(A)n；
其中X选自-OR1、-NHR1、-NR1R5、-O(CR2R6)OR3、-O(CR2R6)SR3、O(CR2R6)NR3和R4；其中R1独立地选自任选取代的C1-16烷基、任选取代的芳基、以及任选取代的环烷基；其中R2、R5和R6独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基；其中R3独立地选自任选取代的C1-26烷酰基；任选取代的C1-26烯酰基；任选取代的C1-26炔酰基；任选取代的环烷酰基；其中R4独立地选自任选取代的C1-26烷基；任选取代的C1-26烯基；任选取代的C1-26炔基；任选取代的环烷基；并且其中(A)n是由氨基酸单元形成的肽单元，其中n独立地为1、2、3或4。
在一些实施方案中，R1选自Me、Et、tBu、5-异丙基-2-甲基苯基和2-异丙基-5-甲基苯基。
在一些实施方案中，R2和R6独立地选自H和Me。
在一些实施方案中，R2和R6独立地选自H和Me，R3独立地选自任选取代的C1-26烷酰基。
在一些实施方案中，R2和R6独立地选自H和Me，R3独立地选自任选取代的C1-26烷酰基，并且R3的链长度为C12至C18。
在一些实施方案中，R3选自乙酰基、特戊酰基、丁酰基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基和硬脂酰基。
在一些实施方案中，X为-O(CHR2)OR3。
在一些实施方案中，当X为-O(CHR2)OR3时，R2独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基。
在一些实施方案中，R4为-CH2CH2COOH。
在一些实施方案中，(A)n选自Val、Lys、Gly、Gly-Gly、Val-Val、Gly-Ala、Phe、Phe-Phe、Ala-Gly和Lys-Lys。
在一些实施方案中，式(I)的化合物选自以下的至少一种：
结构
一些上述式也可以通过以下结构来描绘：
一些上述式也可以由以下结构描述：
或其立体异构体，或其药物可接受的盐、酯或溶剂化物。在一些实施方案中，上文确定的式中的任一种或多种可以用于本文提供的任何组合物和/或方法。
在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含本文提供的关于芬坎法明的任何实施方案的化合物以及药物可接受的载体。
在一些实施方案中，相比于未修饰的芬坎法明，本公开的一种或多种前药组合物将令人惊讶地表现出较慢的随时间释放的速率。
在一些实施方案中，与未缀合的芬坎法明相比，当以等摩尔剂量施用时，本公开的一种或多种前药组合物提供了减小的副作用，并且与未缀合的芬坎法明相比，还提供了减小的滥用可能性。在一些实施方案中，在经静脉内施用了芬坎法明的前药之后，存在于对象的血浆中的芬坎法明的量与如果将芬坎法明口服施用于对象时相比少至少5％，例如，少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或更少，或者少100％，包括上述任何范围、前述值中的任一值、以及前述值中的任两个值之间的任何范围。
在一些实施方案中，当与未缀合的芬坎法明比较时，以等摩尔剂量施用时本公开的一种或多种芬坎法明前药组合物提供的量足以提供延长的Tmax，和/或当与未缀合的芬坎法明比较时，以等摩尔剂量施用时本公开的一种或多种芬坎法明前药组合物提供了相等的Tmax。
在一些实施方案中，当口服施用前药化合物时，与施用芬坎法明本身(不作为前药)时血浆中存在的活性物质的量相比，本公开的一种或多种芬坎法明前药组合物在血浆中提供了提高的活性药物(芬坎法明)水平。因此，在一些实施方案中，与如果施用活性物质本身时血浆中存在的活性物质的量相比，组合物产生了血浆中更高水平的活性物质。在一些实施方案中，在任何给定的时间点，所述水平升高为至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、400％或更多。
合成方法
本文描述的式(I)的化合物可以以各种方式制备。式(I)的化合物的一般合成路线在本文中示出并描述。本文示出并描述的路线仅是例示性的，并且不旨在(也不应解释为)以无论任何方式限制权利要求的范围。基于本文的公开内容，本领域技术人员将能够认识到所公开的合成的修改，并能够设计出替代的路线；所有的此类修改和替代路线在权利要求的范围内。在一些实施方案中，通过使PRX-002与氯甲酸氯甲酯或氯甲酸1-氯乙酯反应，然后在含碳酸铯和碘化钾的DMF存在下与各种羧酸进行反应，来制备脂肪酸连接的前药，如方案4.2所示。在一些实施方案中，通过使PRX-002与N-Boc保护的氨基酸偶联，然后在酸性条件下去除Boc基团来制备氨基酸连接的前药。进一步与另一种N-Boc保护的氨基酸偶联并且之后去保护，提供了二肽连接的前药，如方案4.3所示。
根据存在的取代基，化合物可以是药物可接受的盐的形式。如本文使用的术语“药物可接受的盐”是广义术语，并且将被赋予对于本领域普通技术人员而言普通且常规的含义(并且不限于特定或自定义的含义)，并且涉及但不限于由药物可接受的无毒的酸或碱制备的盐。适合的药物可接受的盐包括金属盐，例如，铝盐，锌盐；碱金属盐，例如锂盐、钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；有机盐，例如，赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、普鲁卡因和三羟甲基氨基甲烷(tris)的盐；游离酸和游离碱的盐；无机盐，例如，硫酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐；以及目前具有广泛的药物应用并由本领域技术人员熟知的供应源(例如，Merck Index)列出的其他的盐。可以选择任何适合的成分来制备本文讨论的治疗剂的盐，条件是所述成分是无毒的并且基本不干扰期望的活性。
优选的实施方案的化合物可以包括异构体、外消旋体、光学异构体、外型异构体、内型异构体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、以及顺式/反式构象异构体。所有的此类同分异构形式包含于优选的实施方案内，包括其混合物。如上文讨论的，优选的实施方案的化合物可以具有手性中心，例如，它们可以含有不对称碳原子，并且因此可以以对映异构体或非对映异构体和其混合物(例如，外消旋体)的形式存在。不对称碳原子可以以(R)-构型或(S)-构型存在，或者可以作为(R)-形式和(S)-形式的混合物存在。N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺可以作为外-苯基,内-氨基以及内-苯基,外-氨基取代的非对映异构体存在。各种非对映异构体是一对对映异构体。例如，外-苯基,内-氨基非对映异构体是以下两个对映异构体，即，(1S,2S,3R,4R)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺与(1R,2R,3S,4S)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的混合物。以下为式(I)化合物的外-苯基,内-氨基异构体的对映异构体形式：
其中Y＝(L)-Val、(L)-Ala、Gly、(L)-Lys、Gly-Gly、(L)-Val-(L)-Val、(L)-Phe-(L)-Phe、(L)-Ala-Gly、(L)-Phe、Gly-(L)-Ala。在一些实施方案中，Y＝酰基、琥珀酰基、烷基-氨基甲酰基、芳基-氧基羰基、烷基取代的芳基-氧基羰基、(酰氧基)烷基氨基甲酸酯的类似物、(酰氧基)烷基氨基甲酸酯的烷基取代的类似物等。
化合物可以是无定形形式，或者是结晶形式。优选实施方案的化合物的结晶形式可以作为多晶型存在，所述多晶型包含于优选实施方案中。另外，优选实施方案的一些化合物也可以与水或其他有机溶剂形成溶剂化物。此类溶剂化物类似地包含于优选实施方案的范围内。
在一些实施方案中，提供了芬坎法明前药，其包含芬坎法明；缀合至芬坎法明的连接部分；以及缀合至连接部分的脂肪酸或至少一个氨基酸。在一些实施方案中，本文描述的部分Y可以替代连接部分以及缀合至连接部分的脂肪酸和/或至少一个氨基酸。在一些实施方案中，连接部分包含(酰氧基)乙基酯键(-C(O)OCH(Me)O-)。在一些实施方案中，芬坎法明前药包含脂肪酸。在一些实施方案中，连接部分包含(酰氧基)甲基酯键(-C(O)OCH2O-)。在一些实施方案中，芬坎法明前药包含脂肪酸。在一些实施方案中，脂肪酸为至少C12的长度。在一些实施方案中，脂肪酸为至少C16的长度。在一些实施方案中，脂肪酸为至少C18的长度。在一些实施方案中，芬坎法明前药包含缀合至连接部分的氨基酸。在一些实施方案中，至少一个氨基酸包含作为肽的至少两个氨基酸。在一些实施方案中，至少两个氨基酸是与缬氨酸连接的缬氨酸。应注意，当详细说明时，本文提供的Y部分描述提供了描述本发明的各种实施方案的替代方式，而不需要将分子分成连接部分和封闭部分。因此，Y部分描述不需要单独描述连接部分和封闭部分组分。
药物组合物的实施方案
在一些实施方案中，可以以口服单位剂型来施用前药；然而，其他的施用途径也是可能的。对于各种实施方案，预期的施用途径包括但不限于口服、肠胃外、静脉内和皮下施用。前药可以配制成例如用于口服施用的液体制剂。适合的形式包括悬浮液、浆剂、酏剂等。用于口服施用的特别优选的单位剂型包括片剂和胶囊。可以使用配制为每天施用一次的单位剂型；然而，在一些实施方案中，可以期望将单位剂型配制为每天施用两次或更多次。
对于口服施用，可以将药物组合物提供为片剂、水性悬浮液或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、浆剂或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的制造药物组合物的任何方法来制备，并且可以包括以下试剂中的一种或多种：甜味剂、增味剂、着色剂和防腐剂。水性悬浮液可以包含与适于制造水性悬浮液的赋形剂混合的前药。
还可以将用于口服使用的制剂提供为硬明胶胶囊或者软明胶胶囊，在硬明胶胶囊中将前药与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。在软胶囊中，前药可以溶解或悬浮于适合的液体中，例如水或油性介质或液体聚乙二醇，所述油性介质例如花生油、橄榄油、脂肪油、液体石蜡。也可以使用配制用于口服施用的稳定剂和微球。胶囊可以包括由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊，以及由明胶和塑化剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。推入配合式胶囊可以含有与填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)以及任选的稳定剂混合的活性成分。
片剂可以是未包衣的，或者通过已知方法进行包衣，以便延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并由此在较长的长时间内提供持续作用。例如，可以使用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯。当以固体形式(例如片剂形式)施用时，固体形式通常包含约0.001wt.％或更少至约50wt.％或更多的活性成分，优选包含约0.005wt.％、0.01wt.％、0.02wt.％、0.03wt.％、0.04wt.％、0.05wt.％、0.06wt.％、0.07wt.％、0.08wt.％、0.09wt.％、0.1wt.％、0.2wt.％、0.3wt.％、0.4wt.％、0.5wt.％、0.6wt.％、0.7wt.％、0.8wt.％、0.9wt.％或1wt.％至约2wt.％、3wt.％、4wt.％、5wt.％、6wt.％、7wt.％、8wt.％、9wt.％、10wt.％、15wt.％、20wt.％、25wt.％、30wt.％、35wt.％、40wt.％或45wt.％的活性成分。
片剂可以含有与无毒的药物可接受的赋形剂(包括惰性材料)混合的活性成分。例如，片剂可以通过任选地与一种或多种另外的成分一起进行压缩和模制来制备。通过在适合的机器中将任选地与粘合剂、润滑剂、抗粘剂、包衣剂、崩解剂、填料、增味剂和着色剂、防腐剂、吸附剂、甜味剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分进行压缩来制备压缩片剂。可以通过在适合的机器中将使用惰性液体稀释剂润湿的粉末前药的混合物进行模制来制备模制片剂。
在一些实施方案中，各个片剂或胶囊含有约1mg或更少至约1000mg或更多的优选实施方案的前药，更优选地含有约10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg至约150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg或900mg的优选实施方案的前药。最优选地，以一定的剂量范围提供片剂或胶囊，允许以分开的剂量施用。因此可以方便地选择适于患者的剂量和每天施用的给药次数。在某些实施方案中，可以优选地将两种或更多种待施用的治疗剂掺入单一片剂或其他剂型(例如，在联合治疗中)；然而，在其他实施方案中，可以优选地以单独的剂型提供治疗剂。
适合的惰性材料包括稀释剂，例如碳水化合物、甘露醇、乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性右旋糖酐、淀粉等；或者无机盐，例如三磷酸钙、磷酸钙、磷酸钠、碳酸钙、碳酸钠、碳酸镁和氯化钠。崩解剂或成粒剂可以包含在制剂中，例如，淀粉(例如玉米淀粉)、海藻酸、羟基乙酸淀粉钠、Amberlite、羧甲基纤维素钠、超微支链淀粉(ultramylopectin)、海藻酸钠、明胶、橙皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土、不溶性阳离子交换树脂、粉末状胶(例如琼脂、刺梧桐胶或黄蓍胶)或者海藻酸或其盐。
粘合剂可以用于形成硬片剂。粘合剂包括来自天然产物的材料，例如阿拉伯树胶、黄蓍胶、淀粉和明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等。
片剂制剂可以包含润滑剂，例如十八烷酸或其镁盐或钙盐、聚四氟乙烯、液体石蜡、植物油和蜡、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、淀粉、滑石、热解二氧化硅、水合硅铝酸盐等。
也可以使用表面活性剂，例如，阴离子洗涤剂，例如十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠和二辛基磺酸钠；阳离子洗涤剂，例如苯扎氯铵或苄索氯铵；或者非离子洗涤剂，例如聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素或羧甲基纤维素。
可以使用控释制剂，其中将前药掺入惰性基质中，所述惰性基质允许通过扩散或浸出机制来释放。也可以将慢性降解基质掺入制剂。其他的递送系统可以包括定时释放、延迟释放或持续释放的递送系统。
可以使用包衣剂，例如，非肠溶材料，例如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮和聚乙二醇；或者肠溶材料，例如邻苯二甲酸酯。可以添加染料或颜料用于识别或表征前药剂量的不同组合。
在一些实施方案中，前药的药物组合物可以与接受者的血液或其他体液是等渗的。组合物的等渗性可以使用酒石酸钠、丙二醇或其他无机或有机溶质来获得。氯化钠是特别优选的。可以使用缓冲剂，例如乙酸和乙酸盐、柠檬酸和柠檬酸盐、硼酸和硼酸盐、以及磷酸和磷酸盐。肠胃外媒介物包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸化林格氏液或固定油。静脉内媒介物包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(例如基于林格氏右旋糖的那些补充剂)等。
可以使用药物可接受的增稠剂将药物组合物的粘度保持在所选择的水平。在一些实施方案中，可以使用甲基纤维素。其他适合的增稠剂包括，例如，黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆等。增稠剂的优选浓度将取决于所选择的增稠剂。优选使用实现所选粘度的量。粘性组合物通常由向溶液添加此类增稠剂来制备。
在一些实施方案中，可以使用药物可接受的防腐剂来延长药物组合物的保质期。苄醇可以是适合的，但也可以使用各种防腐剂，包括，例如，对羟基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇或苯扎氯铵。基于组合物的总重量，防腐剂的适合的浓度通常为约0.02％至约2％，但根据所选的试剂，更大或更小的量可以是合适的。可以有利地使用如上文所述的还原剂，以便维持制剂的良好的保质期。
根据所期望的施用途径和制剂，前药可以混合有适合的载体、稀释剂或赋形剂，例如无菌水、生理盐水、葡萄糖等，并且可以含有辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、胶凝添加剂或粘度增强添加剂、防腐剂、增味剂、着色剂等。参见，例如，“Remington:TheScience and Practice of Pharmacy”,Lippincott Williams和Wilkins；第20版(2003年6月1日)和“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”Mack Pub.Co.；第18版和第19版(分别为1985年12月和1990年6月)。此类制剂可以包括络合剂、金属离子、诸如聚乙酸、聚乙醇酸、水凝胶、右旋糖酐等的聚合化合物、脂质体、微乳液、微团、单层或多层囊泡、红细胞血影或球芽。用于脂质体制剂的适合的脂质包括但不限于，单甘脂、双甘酯、硫苷脂、溶血卵磷脂、磷脂质、皂苷、胆汁酸等。此类另外的组分的存在可以影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率、以及体内清除速率，并且因此可根据预期应用来选择，使得调整载体的特性以适于所选的施用途径。
当以液体形式口服施用时，可以向活性成分添加液体载体，例如水、石油、动物或植物来源的油例如花生油、矿物油、豆油或芝麻油、或者合成油。生理盐水溶液、右旋糖、或其他糖类溶液、或二醇(例如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇)也是适合的液体载体。药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油；矿物油，例如液体石蜡；或其混合物。适合的乳化剂包括天然存在的胶，例如阿拉伯树胶和黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂；来自脂肪酸和己糖醇酐的酯和偏酯，例如失水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。乳液也可以含有甜味剂和增味剂。
也可以使用肺部递送。化合物在吸入时被递送至肺，并且穿过肺上皮层到达血流。可以使用设计为肺部递送治疗产品的广泛的医疗装置，包括但不限于喷雾器、定量吸入器以及粉末吸入器，上述所有装置是本领域技术人员所熟悉的。这些装置使用了适于分配化合物的制剂。通常，每种制剂对于所使用装置的类型是特定的，并且可以除了包含适用于治疗的稀释剂、佐剂和/或载体之外，还涉及使用适当的推进剂材料。
化合物和/或其他可选的活性成分可以以颗粒形式制备用于肺部递送，所述颗粒形式的平均粒径为0.1μm或更小至10μm或更大，更优选为约0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.8μm或0.9μm至约1.0μm、1.5μm、2.0μm、2.5μm、3.0μm、3.5μm、4.0μm、4.5μm、5.0μm、5.5μm、6.0μm、6.5μm、7.0μm、7.5μm、8.0μm、8.5μm、9.0μm或9.5μm。用于前药的肺部递送的药物可接受的载体包括碳水化合物，例如海藻糖、甘露醇、木糖醇、蔗糖、乳糖和山梨糖醇。用于制剂的其他成分可以包括DPPC、DOPE、DSPC和DOPC。可以使用天然或合成的表面活性剂，包括聚乙二醇和右旋糖酐，例如环糊精。也可以使用胆汁盐和其他相关的增强剂、以及纤维素和纤维素衍生物、以及氨基酸。也可以使用脂质体、微胶囊、微球、包合络合物、以及其他类型的载体。
适合用喷雾器(喷射喷雾器或超声喷雾器)使用的药物制剂通常包含被溶解于或悬浮于水中的前药，其浓度为约0.01mg或更少至100mg或更多的前药/mL溶液，优选为约0.1mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg至约15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg或90mg/mL溶液。制剂也可以包含缓冲剂和单糖(例如，用于蛋白质稳定化和渗透压的调节)。喷雾器制剂还可以含有表面活性剂，以便减小或防止形成气溶胶时溶液雾化引起的表面诱导的前药团聚。
用定量吸入器装置使用的制剂通常包含含有活性成分的细碎的粉末，所述活性成分借助于表面活性剂悬浮于推进剂中。推进剂可以包括常规的推进剂，例如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃以及烃类。优选的推进剂包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇、1,1,1,2-四氟乙烷以及其组合。适合的表面活性剂包括失水山梨糖醇三油酸酯、大豆卵磷脂和油酸。
用于由粉末吸入器装置分配的制剂通常包含含有前药的细碎的干燥粉末，该粉末任选地包含填充剂，例如乳糖、山梨糖醇、蔗糖、甘露醇、海藻糖或木糖醇，其量促进粉末由装置分散，通常为制剂的约1wt.％或更小至99wt.％或更多，优选为制剂的约5wt.％、10wt.％、15wt.％、20wt.％、25wt.％、30wt.％、35wt.％、40wt.％、45wt.％或50wt.％至约55wt.％、60wt.％、65wt.％、70wt.％、75wt.％、80wt.％、85wt.％或90wt.％。
当化合物通过静脉内、肠胃外或其他的注射方式来施用时，其优选为无热源、肠胃外可接受的水性溶液或油性悬浮液的形式。悬浮液可以根据本领域熟知的方法，使用适合的分散剂或润湿剂以及助悬剂来配制。具有合适pH值、等渗性、稳定性等的可接受的水性溶液的制备处于本领域的技术范围内。用于注射的优选的药物组合物优选地含有等渗媒介物，例如1,3-丁二醇、水、等渗氯化钠溶液、林格氏溶液、右旋糖溶液、右旋糖和氯化钠溶液、乳酸化林格氏溶液、或其他的本领域已知的媒介物。另外，可以按常规使用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘酯或双甘酯。另外，诸如油酸的脂肪酸同样可以用于配制可注射制剂。药物组合物也可以含有稳定剂、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂或本领域技术人员已知的其他添加剂。
注射的持续时间可以根据各种因素而调整，并且可以包括在几秒或更短时间至0.5、0.1、0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时或更久的过程中连续静脉内施用而进行的单次注射。
试剂盒实施方案
在一些实施方案中，前药可以以试剂盒的形式提供给执行医师、其他的健康护理专业人员或对象。试剂盒是容纳了容器(该容器含有在合适药物组合物中的化合物)以及用于向对象施用药物组合物的说明书的包装。试剂盒还可以任选地含有一种或多种另外的治疗剂，例如，目前用于治疗本文描述的癌症的化学治疗剂。例如，可以提供试剂盒，其含有包含与一种或多种另外的化学治疗剂组合的一种或多种前药的一种或多种组合物，或者可以提供含有优选实施方案的前药的单独的药物组合物以及另外的治疗剂。试剂盒也可以含有分开剂量的前药，用于连续或顺序的施用。试剂盒可以任选地含有一种或多种诊断工具以及使用说明。试剂盒可以含有适合的递送装置和用于施用前药和任何其他治疗剂的说明书。试剂盒可以任选地含有用于储存、复溶(如果适用)以及施用任何或全部所包含治疗剂的说明书。试剂盒可以包含多个容器，其反映了给予对象的施用次数。试剂盒也可以包含本文描述的不同类型的芬坎法明前药。在一些实施方案中，所述说明书可以与本文概述的一种或多种方法相关联。
使用和治疗的方法
在一些实施方案中，可以将一种或多种前药组合物通过向有需要的对象施用有效量的该组合物来用于治疗癌症相关性疲劳。在一些实施方案中，可以使用任何本文提供的前药。在一些实施方案中，对象是人。在一些实施方案中，对象患有或曾患有癌症。在一些实施方案中，对象已经历了一轮或多轮的癌症治疗。在一些实施方案中，对象患有或已被诊断患有癌症相关性疲劳。
在一些实施方案中，例如与癌症相关疲劳、慢性疲劳综合征、重性抑郁症、发作性睡病、晚期帕金森病、注意力缺陷-多动症(ADHD)、物质滥用障碍或暴饮暴食症，待治疗的对象需要芬坎法明的一种或多种益处或性质。在一些实施方案中，例如阿尔茨海默病(例如阿尔茨海默病中的冷漠以及阿尔茨海默病中的认知损害)和多巴胺反应性肌张力障碍，待治疗的对象需要芬坎法明的一种或多种益处或性质。
在一些实施方案中，待治疗的对象具有滥用芬坎法明的风险。在一些实施方案中，该风险是对象将要或已经经由静脉内或注射摄取芬坎法明。在一些实施方案中，本文提供的一些实施方案允许使对象将要静脉内施用前药(或将要反复静脉内施用前药)的风险降低。
在一些实施方案中，通过使用一种或多种本文提供的前药组合物，可以通过口服施用而非静脉内施用来向对象提供足够的芬坎法明水平(如果通过静脉内给药，则至少对象血浆中活性化合物的量将低于口服给药时的量)。
在一些实施方案中，一种或多种前药组合物可以通过向有需要的对象施用有效量的所述组合物用于治疗神经学病症，例如帕金森病、阿尔茨海默病、和/或多巴胺反应性肌张力障碍。
在一些实施方案中，本公开提供了至少一种前药组合物，其与未缀合的芬坎法明相比，以等摩尔剂量口服施用时具有延长或受控的芬坎法明释放特性(通过释放的芬坎法明的血浆浓度来测量)。在一些实施方案中，与未缀合的芬坎法明相比，在口服施用后，由前药释放的芬坎法明的血浆浓度提高更加缓慢，并且经历更长的时间，导致释放的芬坎法明的峰值血浆浓度延迟，并且导致更长的作用时间。在一些实施方案中，这种前药可以是PRX-P6-011(使用+异构体)和/或PRX-P5-006(使用-异构体)和/或PRX-P4-003(使用-异构体)。
在一些实施方案中，对象是哺乳动物。在一些实施方案中，对象是人。
在一些实施方案中，相比于将芬坎法明施用于对象，一种或多种芬坎法明前药提供了存在于对象内的芬坎法明的量的增大。因此，在一些实施方案中，提供了通过施用本文描述的芬坎法明前药来向对象提供更高水平的芬坎法明的方法。在一些实施方案中，这种前药可以是具有缬氨酸-缬氨酸Y部分的前药。在一些实施方案中，这种前药可以是PRX-P6-011化合物。
在一些实施方案中，将本文提供的两种或更多种芬坎法明前药组合成本文提供的两种或更多种芬坎法明前药的组合物，并施用于对象。两种或更多种芬坎法明前药可以连续或平行地施用(以重叠的体积或在相同的时间段内)。在一些实施方案中，这种组合可以是提供了延迟的释放和/或作用的第一前药，以及提供了比直接给予芬坎法明时更高水平的活性物质利用度的第二前药。例如，这可以通过以下来实现：具有PRX-P5-006作为第一前药，以提供延迟的作用和/或抗滥用性，同时具有PRX-P6-011作为第二前药，以便提供相比母体更高的芬坎法明异构体的初始水平和/或持续水平。
在一些实施方案，本公开的前药或缀合物组合物可以口服施用，并且一经施用，在体内水解后释放N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、其衍生物(其可以包含来自前药的Y部分的一些部分)或其组合。不受任何特定理论束缚，在一些实施方案中，本公开的缀合至N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、其衍生物或其组合的酰氧基烷氧基羰基连接的脂肪酸是天然存在的代谢物、药物活性化合物或其模拟物或其衍生物。本公开的前药或缀合物可以由生理学系统识别，所述生理学系统导致当口服摄取时水解并释放N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(或其衍生物)，但当经由静脉内注射时不发生所述水解和释放。
前药的一些实施方案被认为自身不具有药理活性，或者被认为自身具有受限的药理活性，并且因此可以遵循不同于母体药物(即，N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺)的代谢途径。不受任何理论束缚，通过选择适合的封闭部分(例如来自羧酸的酰基)，可以控制至体循环中的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的释放，甚至在经由口服施用之外的途径施用前药时，也可以实现所述控制。
在一些实施方案中，本公开的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、其衍生物或其组合的前药令人惊讶地释放了N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、其衍生物或其组合，该释放的物质类似于游离或未修饰的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺。即，激活的前药与原始形式的药物(芬坎法明)在性质上相同或类似。
在一些实施方案中，认为本公开的缀合的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、其衍生物或其组合中的至少一种以受控或持续的形式释放。
在一些实施方案中，当以等摩尔剂量施用时，至少一种前药或缀合物产生的被释放的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的Tmax值比“未缀合的”N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(即，活性物质)产生的Tmax值更长。在另一个实施方案中，当以等摩尔剂量施用时，至少一种前药或缀合物产生的被释放的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的Tmax值类似于未缀合的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺产生的Tmax值。
在一些实施方案中，当以等摩尔剂量鼻内或静脉内施用时，AUC是未缀合的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的AUC的约50％或更小，例如约50％至约0.1％，或者约25％至约0.1％，或者约50％至约1％，包括但不限于，约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约1％或其间的任何量，增量为约0.5％、约1％、约2％、约2.5％、约5％或约10％。
在一些实施方案中，本公开的化合物、前药、组合物和/或方法提供了降低的过剂量可能性、降低的滥用可能性，和/或改善了N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、其衍生物或其组合在毒性或次优释放性质方面的特性。
在一些实施方案中，当通过静脉内注射或鼻内施用途径来施用时，一些组合物可以不具有药理活性或者具有显著降低的药理活性。然而，它们保持了口服生物可利用性。不受以下理论的限制，在口服施用后由于缀合物暴露于不同的酶和/或代谢途径，因此可以产生过剂量保护，其中相对于暴露于循环中的酶或鼻内粘膜(这限制了N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、其衍生物或其组合从缀合物释放的能力)，本公开的缀合物通过口服施用暴露于肠和首过代谢。因此，在一些实施方案中，通过限制替代的施用途径的有效性来提供抗滥用性。此外，不受任何特定理论束缚，生物利用度可以是口服施用后化学键(例如共价键)水解的结果。在至少一个替代实施方案中，预计本公开的前药经由非口服途径不水解，或者以减小的速率或在有限的程度上水解。因此，与通过注射或吸入途径施用的游离的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺相比，认为前药在注射或吸入时不产生高的被释放的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的血浆浓度或血液浓度。
在一些实施方案中，包含一种或多种N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、其衍生物或其组合中的前药的本公开的至少一些组合物对于通过肠胃外施用途径的滥用具有抗性，所述肠胃外施用途例如静脉内“注射”或鼻内“吸入”，这在非法使用时经常使用。在至少一些预期的替代实施方案中，当本公开的组合物通过肠胃外途径递送时，N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、其衍生物或其组合的释放减少。在一些实施方案中，由于认为缀合物包含共价连接的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、其衍生物或其组合物，因此缀合物不能通过例如研磨或压碎固体形式的方法进行物理操作来从缀合的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、其衍生物或其组合中释放N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺、其衍生物或其组合。在一些实施方案中，当通过注射或鼻内施用途径来施用时，含有本公开的前药或缀合物的一些组合物优选地不具有药理活性或者具有显著降低的药理活性。然而，它们保持了口服生物可利用性。
在一些实施方案中，本公开提供了用于某些需要刺激CNS的病症的基于刺激物的治疗模式和剂型，所述病症例如，癌症相关性疲劳、慢性疲劳综合征、重性抑郁症、发作性睡病、晚期帕金森病、ADHD、物质滥用障碍、暴饮暴食症、阿尔茨海默病(例如阿尔茨海默病中的冷漠)或多巴胺反应性肌张力障碍。
在一些实施方案中，本公开的至少一种组合物或前药可以用于患者的一种或多种治疗方法，所述患者患有需要刺激一名或多名患者的中枢神经系统的至少一种疾病、病症或病况，所述方法包括口服施用药物有效量的至少一种组合物或前药。
本文提供的某些化合物、组合物和方法可以用于治疗多种病症，例如需要刺激CNS的那些病症，例如，癌症相关性疲劳，即，由于化学治疗诱发的贫血引起的疲劳、由于放射治疗引起的疲劳、抑郁、慢性疲劳综合征、或重性抑郁症、发作性睡病。在一些实施方案中，本文提供的某些化合物、组合物和方法可以用于治疗阿尔茨海默病，例如阿尔茨海默病中的冷漠以及阿尔茨海默病中的认知损害。在一些实施方案中，本文提供的某些化合物、组合物和方法可以用于治疗多巴胺反应性肌张力障碍。
在一些实施方案中，相比通过静脉内途径代谢，本文提供的前药主要(至少50％，例如，至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％)通过口服途径代谢。在一些实施方案中，前药组分(非活性物质)或任何水解的产物是无毒的。在一些实施方案中，具有良好的AUC(相比活性物质，至少约50％)。在一些实施方案中，产物允许每天一次给药(或者以用于这种给药方式的量来配制产物)。在一些实施方案中，产物具有抗滥用特性(延迟的Tmax和/或低的Cmax)。在一些实施方案中，前药具有相对低的静脉内转化速率(与口服相比)。在一些实施方案中，前药部分对于人类消耗是安全的。
为方便起见，表1显示了活性物质和前药的各种化学名称和本文使用名称、以及结构的列表。表1的结构不一定描绘(+)-和(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的绝对构型。
在一些实施方案中，表1提供的前药中的任一种或多种可以是本文提供的任何组合物和/或制剂和/或方法的一部分。
表1：化合物
实施例
式(I)的化合物的制备
实施例1.PRX-001
(外-苯基,内-氨基)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺
(也被称为N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-胺)
根据方案1以及Pharmaceutical Chemistry Journal 2011,45(7),419-422,Journal of Organic Chemistry 1961,26,5247-5249,GB 913866,Organometallics,2013,32,1609-1619以及Organic Letters 2007,9,2819中描述的方法的修改来合成芬坎法明((外-苯基,内-氨基)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺，PRX-001)。
方案1：芬坎法明及其(+)对映异构体和(-)对映异构体的合成
步骤1.环戊-1,3-二烯(I-1)
按照Organic Syntheses,Coll.第4卷,第238页(1963)；第32卷，第41页(1952)中的描述进行中间物的合成。
将二环戊二稀(500g)添加至装备有温度计和直立式Friedrich型冷凝器(水在其中以50℃循环)的1L双颈圆底烧瓶。Friedrich冷凝器的磨砂玻璃出口连接至简单蒸馏头的侧臂，所述简单蒸馏头装配有温度计并且连接至以垂直位置保持的有效性水冷冷凝器。在该冷凝器的下端连接有接收器，所述接收器由经称重的500-ml双颈圆底烧瓶组成，所述烧瓶浸入干冰浴中并使其由氯化钙干燥管免受空气的影响。
将含有二环戊二稀的烧瓶通过油浴的方式加热，直至将环戊二稀蒸馏(约160℃-170℃)至置于干冰冷却浴的接收器中。在4-5小时期间热解了三分之二的二环戊二稀之后，烧瓶中的残余物可以趋于变得粘稠，并且将需要更高的热解温度以便得到环戊二稀的快速蒸馏，在这种情况下期望在所述残余物仍然是热的并可流动时将其弃掉。获得呈无色液体的蒸馏得到的环戊二稀(I-1)(200g,40％)，并且将其立即用于下一步以避免二聚化。
步骤2.5-硝基-6-苯基-二环[2.2.1]庚-2-烯(I-2A和I-2B)
向搅拌的β-硝基苯乙烯(500g,3.352mol)在二氯乙烷(1L)中的溶液添加新蒸馏的环戊二稀(I-1)(800mL)，并且将浅黄色的反应混合物在氩气气氛下于70℃下搅拌12h。在反应完成后(TLC洗脱液：5％EtOAc在石油醚中)，将反应混合物在减压下浓缩。由此得到的残余物通过使用含1％EtOAc的石油醚在60-120硅胶(4.5Kg)上的柱层析来纯化，以得到呈粘稠的浅黄色液体的中间物I-2a和I-2b的混合物(680g,94％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.39-7.19(m,5H),6.63-6.61(dd,J＝3.2Hz&5.6Hz,1H),6.15-6.13(m,1H),5.03-5.01(t,J＝4Hz,1H),3.63-3.62(m,1H),3.50-3.46(d,J＝4Hz,1H),3.20-3.19(d,J＝1.6Hz,1H),1.92-1.89(m,1H),1.78-1.74(m,1H)。
步骤3.(外-苯基,内-氨基)-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(I-3A)
在高压釜氢化设备中，向I-2a与I-2b的混合物(600g,2.787mol)在甲醇(6L)中的溶液添加10％Pd/C(120g)，并且将反应混合物在5Kg/m2的H2压力下搅拌32小时。通过TLC(TLC洗脱液：5％MeOH在CH2Cl2中)监控反应。在反应完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到(外-苯基,内-氨基)和(内-苯基,外-氨基)异构体(其Rf值分别为0.35和0.2(CH2Cl2-MeOH,90:10,洗脱两次))的80:20混合物。得到的粗残余物通过使用含1.5％氨甲醇(methanolic ammonia)的二氯甲烷作为洗脱液的在硅胶(15×60cm,230-400目)上的层析法和在同一柱上的再次层析来纯化，以得到呈粘稠的浅黄色液体的中间物I-3a(280g,54％收率)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ7.26-7.23(m,4H),7.16-7.12(m,1H),3.05-3.02(m,1H),2.22-2.21(d,J＝3.6Hz,1H),2.06-2.05(m,1H),1.98-1.96(dd,J＝2Hz＆5.6Hz,1H),1.89-1.83(m,1H),1.65-1.51(m,4H),1.37-1.26(m,3H)。
[M+H]+＝188.1；HPLC纯度:94.6％。
步骤4.(外-苯基,内-氨基)-N-乙酰基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(I-4)
在环境温度下向I-3a(50g,0.266mol)在CH2Cl2(350mL)中的溶液添加三乙胺(75mL,0.533mol)。在搅拌10min后，在0℃下逐滴添加乙酰氯(23mL,0.320mol)，并且再继续搅拌1h。反应完成后，将反应混合物用水(500mL)淬灭，并且将产物用DCM(2×200mL)萃取。将有机层用1.5N HCl(2×100mL)、饱和NaHCO3(2×100mL)、盐水(2×100mL)处理，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以得到黄色粗制半固体中间物6。然后将其用乙醚(10×500mL)研磨，以得到呈纯的灰白色固体的I-4(47g,82％收率)，熔点159℃-161℃。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31-7.24(m,4H),7.21-7.18(m,1H),5.68(s,1H),4.35-4.32(m,1H),2.61(s,1H),2.40-2.39(d,J＝3.2Hz,1H),2.22-2.21(d,J＝4.8Hz,1H),2.0(s,3H),1.87-1.64(m,2H),1.57-1.51(m,2H),1.45-1.35(m,2H)。
[M+H]+＝230.3,HPLC纯度:98.5％。
步骤5：(外-苯基,内-氨基)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(PRX-001)
在0℃下向搅拌的氢化铝锂(30g,0.348mol)在干燥THF(200mL)中的悬浮液逐滴添加I-4(40g,0.174mol)的干燥THF(200mL)溶液。添加后，将反应混合物在氩气气氛下于70℃下回流16h。反应完成后(TLC洗脱液：70％EtOAc在石油醚中)，在搅拌下将反应混合物逐滴添加至冰冷的4N NaOH溶液(2L)。完成淬灭后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液用EtOAc(3×400mL)萃取，并且用盐水(2×200mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以得到呈浅黄色液体的粗制PRX-001(33g)。
在0℃下向粗制PRX-001(33g)的乙醚(66mL)溶液添加醚的HCl(130mL)。1h后，将灰白色沉淀物收集，用过量的乙醚洗涤，并且在真空下干燥。将得到的固体溶解于EtOAc(200mL)，用2N NaOH溶液碱化。将分离的有机层用盐水(2×100mL)处理，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以得到呈纯的浅黄色液体的PRX-001(30g,81％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.30-7.28(m,4H),7.21-7.17(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.59-2.49(q,2H),2.42(s,1H),2.26-2.25(d,J＝4Hz,1H),2.16-2.15(m,1H),1.79-1.74(m,2H),1.68-1.59(m,3H),1.47-1.38(m,2H),1.09(t,3H)。
[M+H]+＝216.0；HPLC纯度:94.3％。
实施例2：(+)-和(-)-(外-苯基,内-氨基)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺，(+)-PRX-002和(-)-PRX-002
(也被称为N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-胺)
将外消旋的PRX-001(90g，以200mg一批)通过用Chiralpak AD柱(250×50mm)上的手性制备型HPLC来拆分，所述柱用含0.1％二乙胺的异丙醇(43mL/min)洗脱，以得到两种对映异构体，(+)-PRX-002(37g)和(-)-PRX-002(39g)。
PRX-002(+异构体):1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.30-7.27(m,4H),7.21-7.17(m,1H),3.17-3.15(m,1H),2.59(q,2H),2.42(s,1H),2.27-2.26(d,J＝4Hz,1H),2.16-2.15(dd,J＝2Hz&5.6Hz,1H),1.77-1.74(m,2H),1.65-1.61(m,1H),1.48-1.41(m,3H),1.36-1.32(m,1H),1.06(t,3H)。
[M+H]+＝216.3；
HPLC保留时间(min)＝4.42,纯度97.7％
手性HPLC保留时间(min)12.63,纯度99.6％
[α]20D:+52.76°(样品浓度：0.16％于MeOH中)
PRX-002(-异构体)：1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.30-7.27(m,4H),7.21-7.17(m,1H),3.17-3.15(m,1H),2.59(q,2H),2.42(s,1H),2.27-2.26(d,J＝4Hz,1H),2.16-2.15(dd,J＝2Hz&5.6Hz,1H),1.77-1.74(m,2H),1.65-1.61(m,1H),1.48-1.41(m,3H),1.36-1.32(m,1H),1.06(t,3H)。
[M+H]+＝216.3
HPLC保留时间(min)4.426,纯度95.5％
手性HPLC保留时间(min)14.437,纯度97.3％
[α]20D:-49.70°(样品浓度：0.17％于MeOH中)
将(+)-PRX-002的HCl盐(120mg)溶解于温的甲醇(0.1mL)和水(0.2mL)中，然后使其冷却至室温。将得到的矩形晶体通过X射线结晶学进行分析，其表示了方案1所示的(+)-芬坎法明的绝对构型。本文提出的结构来自与实施例中最初测试的化合物相同的化合物，在进行了X射线结晶学后更新。
实施例3.PRX-P1-001
N-琥珀酰基-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺
(也被称为N-乙基-N-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-琥珀酰胺酸)
方案2：PRX-P1-001的合成
在环境温度下，向搅拌的琥珀酸单甲酯(0.92g,6.96mmol)在DMF(10mL,10体积)中的溶液添加EDC.HCl(1.33g,6.96mmol)、HOBT(0.94g,6.96mmol)和三乙胺(1.29mL,9.28mmol)。10min后，逐滴添加溶解于DMF(2mL,2体积)的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(PRX-001)(1g,4.64mmol)，并且将反应混合物在环境温度下再搅拌12h。反应完成后(TLC洗脱液：含70％EtOAc的石油醚)，将反应混合物用水(200mL)淬灭，并且将产物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将由此得到的残余物通过使用60-120目硅胶的快速柱层析(含12％EtOAc的石油醚)来纯化，以得到I-5(1.14g,75％)。
在0℃下向搅拌的I-5(0.85g,2.60mmol)在THF与MeOH的混合物(1:1,20mL)中的溶液添加在水中的LiOH(0.32g,7.80mmol)，并且将反应混合物搅拌1小时。反应完成后(含70％EtOAc的石油醚)，将反应混合物用10％氯化铵水溶液(100mL)处理，用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将由此得到的残余物通过使用含2％MeOH的二氯甲烷的经过60-120目硅胶的快速柱层析来纯化，以得到呈粘性的灰白色固体的(PRX-P1-001)(0.57g,70％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31-7.19(m,5H),4.74(s,1H),4.15(s,1H),3.99-3.96(m,1H),3.63-3.55(m,1H),3.39-3.37(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.90-2.42(m,4H),1.84-1.67(m,4H),1.54-1.50(m,2H),1.37(t,J＝6.7Hz,3H)。
[M-H]-＝314.0
实施例4.PRX-P1-005、PRX-P1-006、PRX-P1-012和PRX-P1-013的一般合成程序
方案3：氨基酸连接的前药的合成
步骤1：向N-Boc保护的氨基酸(1.2当量)在DMF(5体积)中的溶液添加HATU(1.5当量)、Et3N(2当量)，并且将反应混合物搅拌20min。然后，逐滴添加在DMF(5体积)中的PRX-002(+)异构体或(-)异构体(1当量)，并且将反应在环境温度下继续保持12小时。反应完成后(TLC洗脱液：含40％EtOAc的石油醚)，将反应产物用冰冷的水(20体积)处理，并且将产物用乙酸乙酯(2×10体积)萃取。将合并的有机层用3％柠檬酸溶液(2×10体积)、饱和NaHCO3溶液(2×10体积)和盐水溶液(1体积)洗涤。将得到的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将由此得到的粗产物通过使用快速柱层析来纯化，以得到中间物I-6。
步骤2：在0-5℃下向I-6(1当量)在DCM(5体积)中的溶液逐滴添加TFA(1体积)，并且在添加完成后，将反应混合物在环境温度下搅拌30min。反应完成后(TLC洗脱液：含80％EtOAc的正己烷)，将溶剂在减压下浓缩。将由此得到的残余物用正己烷(2×20体积)洗涤，以去除杂质。然后将其溶解于乙酸乙酯(2×20体积)，用饱和的NaHCO3溶液(20体积)中和，并且用盐水溶液(20体积)洗涤。在分离后，将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，以得到氨基酸连接的前药，包括化合物PRX-P1-005、PRX-P1-006、PRX-P1-012和PRX-P1-013。
实施例5.PRX-P1-006
N-缬氨酰基-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺
(也被称为(S)-2-氨基-N-乙基-3-甲基-N-(3-苯基二环[2.2.1]庚-2-基)丁酰胺)
使用上文实施例4描述的一般程序，使用PRX-001(±)异构体(500mg,2.32mmol)和(S)-2-(Boc-氨基)-3-甲基丁酸(504mg,2.32mmol)，提供了呈棕色液体的产物(PRX-P1-006)(460mg,64％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33-7.18(m,5H),4.80-4.78(m,1H),4.51(s,1H),4.14(s,1H),3.61-3.31(m,1H),3.09-3.08(m,1H),2.97-2.91(m,1H),2.50-2.41(m,2H),3.00-2.90(m,2H),2.71-2.66(m,1H),2.44-2.28(m,2H),1.66-1.61(m,2H),1.42-1.36(m,1H),1.26-1.19(m,6H),1.01(t,J＝.5.6Hz,3H)。
[M+H]+＝315.4
实施例6.PRX-P1-005
N-赖氨酰基-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺
(也被称为(S)-2,6-二氨基-N-乙基-N-(3-苯基二环[2.2.1]庚-2-基)己酰胺)
使用上文实施例4中描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(200mg,0.92mmol)和(S)-2,6-双-叔丁氧基羰基氨基-己酸(386mg,1.11mmol)，产生了呈浅黄色液体的产物(PRX-P1-005)(160mg,160mg％收率)。
1H-NMR(DMSO,400MHz)δ8.34(s,2H),7.33-7.18(m,5H),4.60(s,1H),4.38(s,1H),4.06(s,1H),3.82-3.78(m,1H),3.64-3.35(m,4H),3.33-3.29(m,2H),3.00-2.90(m,2H),2.71-2.66(m,1H),2.44-2.28(m,2H),1.66-1.61(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.42-1.36(m,2H),1.26-1.19(m,2H),1.01(t,J＝5.6Hz,3H)
[M+H]+＝344.5
实施例7.PRX-P1-012
N-甘氨酰基-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺
(也被称为2-氨基-N-乙基-N-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙酰胺)
使用上文实施例4描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(500mg,2.32mmol)和N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(487mg,2.78mmol)，产生了呈黄色液体的产物(PRX-P1-012)(420mg,68％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38-7.25(m,4H),7.23-7.11(m,1H),4.58-4.57(m,1H),4.42-4.40(m,1H),3.32-3.21(m,1H),2.93-2.92(m,1H),2.32-2.31(m,1H),1.66-1.57(m,5H),1.48-1.40(m,2H),1.23-1.18(m,2H),1.00(t,J＝5.6Hz,3H)。
[M+H]+＝273.3
实施例8.PRX-P1-013
N-苯基丙氨酰基-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺
(也被称为(S)-2-氨基-N-乙基-3-苯基-N-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-丙酰胺)
使用上文实施例4描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(0.7g,3.25mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸(1g,3.90mmol)，产生了呈黄色液体的产物(PRX-P1-013),(0.73g,62％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.26-6.99(m,10H),4.80-4.78(m,1H),4.67-4.56(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.61-3.11(m,2H),3.09-2.80(m,5H),2.50-2.41(m,2H),1.66-1.61(m,1H),1.42-1.36(m,1H),1.26-1.19(m,1H),1.01(t,J＝.5.6Hz,3H)。
[M+H]+＝363.1
实施例9.PRX-P2-001
N-乙氧基羰基-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺
(也被称为N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸乙酯)
向PRX-001(200mg,0.93mmol)在DCM(2mL,10体积)中的溶液添加Et3N(0.25mL,1.86mmol)，并且将反应混合物冷却至0℃。搅拌5分钟后，逐滴添加氯甲酸乙酯(0.1mL,1.11mmol)，然后将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。反应完成后(TLC洗脱液：含60％EtOAc的石油醚)，将反应混合物浓缩至干燥，然后溶解于乙酸乙酯(50mL)，用水(2×20mL)和盐水溶液(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将得到的粗产物通过使用含10％-12％EtOAc的己烷作为洗脱液使用二氧化硅(60-120目)的快速柱层析来纯化，以得到呈浅黄色液体的产物(PRX-P2-001)(106mg,40％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33-7.27(m,4H),7.22-7.17(m,1H),4.39-4.37(m,1H),4.19-4.09(m,2H),3.69-3.56(m,1H),3.25-3.17(m,1H),2.86-2.85(d,J＝6Hz,1H),2.60(s,1H),2.44-2.43(d,J＝3.2Hz,1H),1.77-1.63(m,2H),1.54-1.43(m,3H)1.29-1.23(m,4H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
[M+H]+＝288.4
实施例10.PRX-P3-002和PRX-P3-004的一般合成程序
方案4.氨基甲酸芳基酯连接的前药的合成
步骤1：在0℃下向搅拌的三光气(0.5当量)在THF(5体积)中的溶液逐滴添加苯酚衍生物(1当量)和DIPEA(1当量)在THF(5体积)中的溶液，并且将反应混合物在环境温度下保持12小时。反应完成后(TLC洗脱：含10％EtOAc的己烷)，将反应混合物用水(20体积)处理，并且将产物用EtOAc(2×20体积)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以得到粗制的中间物I-7，其在之后用于下一步骤。
步骤2：向搅拌的(-)-PRX-002(1当量)在干燥THF(5体积)中的溶液添加DMAP(0.1当量)和Et3N(2当量)。将混合物在环境温度下搅拌10min。然后逐滴添加I-7(2当量)在THF(5体积)中的溶液，并且将反应混合物在环境温度下搅拌12小时，并且监控TLC(洗脱液：含5％EtOAc的己烷)。然后，将反应混合物用水(20体积)处理，并且用EtOAc(2×30体积)萃取。将有机层用盐水(20体积)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将由此得到的残余物通过制备型HPLC方法来纯化，以得到氨基甲酸芳基酯连接的前药，包括化合物PRX-P3-002和PRX-P3-004。对于本实施例，R表示所示的化合物PRX-P3-002和PRX-P3-004的原子。
实施例11.(PRX-P3-002)
N-(5-异丙基-2-甲基苯氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为N-乙基-(3-苯基二环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸5-异丙基-2-甲基苯基酯)
使用上文的实施例10描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(250mg,1.17mmol)和香芹酚(400mg,2.66mmol)，产生了呈无色液体的产物(PRX-P3-002)(337mg,75％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34-7.30(m,4H),7.24-7.21(m,1H),7.13-7.11(d,,J＝8Hz,1H),6.99-6.96(m,1H),6.91(s,1H),4.49(s,1H),3.76-3.71(m,1H),3.40-3.35(m,1H),2.99(s,1H),2.90-2.84(m,1H),2.74(s,1H),2.48(s,1H),2.14(s,3H),1.81-1.70(m,3H),1.60-1.52(m,2H),1.31-1.19(m,10H)。
[M+H]+＝392.2
实施例12.PRX-P3-004
N-(2-异丙基-5-甲基苯氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为N-乙基-(3-苯基二环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸2-异丙基-5-甲基苯基酯)
使用上文实施例10描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(250mg,1.17mmol)和百里酚(400mg,2.66mmol)，产生了呈透明液体的产物(PRX-P3-004)(351mg,78％收率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.34-7.33(m,4H),7.23-7.22(m,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(s,1H),4.49(s,1H),3.75-3.70(m,1H),3.38(s,2H),3.00(s,2H),2.71(s,1H),2.49(s,1H),2.31(s,3H),1.81-1.70(m,3H),1.56-1.55(m,1H),1.31-1.17(m,10H)。
[M+H]+＝392.2
实施例13.PRX-P4-002、PRX-P4-005和PRX-P4-004的一般合成程序方案4.1.酰氧基甲氧基羰基(也被称为酰氧基甲基酯连接的)前药的合成
步骤1：在氩气气氛下，在环境温度下向N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(PRX-002)(1当量)的二氯甲烷(10体积)溶液逐滴添加三乙胺(2当量)，并且将混合物搅拌5min。然后，在0-5℃下逐滴引入氯甲酸氯甲酯(1.5当量)，并且将反应混合物在环境温度下再搅拌30min。反应完成后(TLC洗脱液：含20％EtOAc的石油醚)，将反应混合物在水(20体积)中淬灭，用二氯甲烷(2×20体积)萃取。将合并的有机层用水(2×20体积)、盐水溶液(20×1体积)洗涤，过滤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以得到呈粘稠棕色液体的N-(氯甲氧基羰基)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(I-8)，其不经过进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：在环境温度下向N-(氯甲氧基羰基)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酸氯甲基酯)(I-8)(1当量)的DMF(10体积)溶液添加干燥Cs2CO3(2当量)、酸(R-COOH)(2当量)和KI(0.2当量)。将反应混合物加热至100℃-105℃，并搅拌4h。反应完成后(TLC洗脱液：含10％EtOAc的正己烷)，将反应混合物在水(20体积)中淬灭，用乙酸乙酯(2×20体积)萃取。将合并的有机层用水(2×10体积)、盐水溶液(10体积)洗涤，过滤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将得到的粗制残余物通过快速柱层析或制备型HPLC来纯化，以得到PRX-002的酰氧基甲氧基羰基前药，包括PRX-P4-002、PRX-P4-005和PRX-P4-004。对于本实施例，R表示所示化合物PRX-P4-002、PRX-P4-005和PRX-P4-004的原子。
实施例14.PRX-P4-001
N-(乙酰氧基甲氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为((N-乙基-(3-苯基二环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)氧基)甲基乙酸酯)
使用上文实施例14描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(200mg,0.92mmol)和乙酸钠(160mg,1.9493mmol)，提供了呈无色液体的产物(PRX-P4-001)(132mg,44％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31-7.27(m,4H),7.22-7.21(m,1H),5.80(dd,J＝5.6&11.6Hz,1H),4.39-4.37(m,1H),3.59(brs,1H),3.27-3.18(m,1H),2.89(d,J＝5.2Hz,1H),2.61(s,1H),2.43(d,J＝3.2Hz,1H),2.12(s,3H),1.75-1.70(m,2H),1.61-1.59(m,1H),1.55-1.45(m,3H),1.28-1.25(m,1H),1.10(t,J＝6.8Hz,3H)。
[M+Na]+＝354.20
实施例15.PRX-P4-002
N-(癸酰氧基甲氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为(N-乙基-(3-苯基二环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)氧基)甲基癸酸酯(-异构体))
使用上文实施例14描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(1.5g,6.96mmol)和癸酸(1.76g,10.23mmol)，提供了呈粘稠透明液体的产物(PRX-P4-002)(1.23g,40％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33-7.27(m,4H),7.22-7.18(m,1H),5.87(dd,J＝5.6&10.8Hz,1H),4.38-4.35(m,1H),3.59(brs,1H),3.27-3.17(m,1H),2.89-2.88(d,J＝5.2Hz,1H),2.61(s,1H),2.43(d,J＝3.2Hz,1H),2.37-2.32(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.70-1.58(m,3H),1.57-1.42(m,1H),1.29-1.25(m,15H),1.09(t,J＝6.8Hz,3H),0.90(t,J＝6.4Hz,3H)。
[M+Na]+＝466.30
实施例16.化合物15(PRX-P4-003)
N-(十八烷酰氧基甲氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为((N-乙基-(3-苯基二环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酰基)氧基)甲基十八烷酸酯)
使用上文实施例14描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(5g,23.21mmol)和十八烷酸(9.7g,34.11mmol)，提供了呈无色液体的产物(PRX-P4-003)(4.9g,38％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.31-7.27(m,4H),7.22-7.18(m,1H),5.80(dd,J＝5.6&10.8Hz,1H),4.38-4.36(m,1H),3.59(brs,1H),3.26-3.18(m,1H),2.90(d,J＝5.6Hz,1H),2.61(s,1H),2.43(d,J＝3.6Hz,1H),2.36-2.32(m,2H),1.75-1.71(m,2H),1.63-1.50(m,5H),1.30-1.25(m,30H),1.09(t,J＝6.8Hz,3H),0.90(t,J＝6.4Hz,3H)。
[M+Na]+＝578.4
实施例17.PRX-P4-004
N-((Z)-十八-9-烯酰氧基甲氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺
(也被称为(Z)-十八-9-烯酸[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基氧基]-甲基酯)
使用上文实施例14描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(1g,4.64mmol)和油酸(2.56g,9.09mmol)，提供了呈无色液体的产物(PRX-P4-004)(0.91g,30％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33-7.27(m,4H),7.22-7.18(m,1H),5.80(dd,J＝5.6&10.8Hz,2H),5.39-5.30(m,2H),4.38-4.37(m,1H),3.59(brs,1H),3.26-3.17(m,1H),2.90(d,J＝5.6Hz,1H),2.61(s,1H),2.43(d,J＝3.6Hz,1H),2.34(t,J＝7.6Hz,2H),2.01-1.98(m,3H),1.78-1.74(m,2H),1.63-1.51(m,4H),1.28-1.25(m,23H),1.09(t,J＝6.8Hz,3H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
[M+H]+＝554.4
实施例18.PRX-P5-001至PRX-P5-011的一般合成程序
方案4.2.1-酰氧基乙氧基羰基(也被称为酰氧基乙基酯连接的)前药的合成
步骤1：在氩气气氛下，在环境温度下向N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺,PRX-002(+)异构体或(-)异构体(1当量)在DCM(10体积)中的溶液逐滴添加三乙胺(2当量)。搅拌5分钟后，在0-5℃下逐滴添加氯甲酸1-氯乙酯(2)(1.5当量)，并且将反应混合物在环境温度下再搅拌30min。反应完成后(TLC洗脱液：含20％EtOAc的石油醚)，将反应混合物在水(20体积)中淬灭，用DCM(2×20体积)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以得到呈粘稠棕色液体的N-(1-氯乙氧基羰基)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(I-9)，其不经过纯化用于下一步骤。
步骤2：在环境温度下向中间物I-9(1当量)在DMF(10体积)中的溶液添加干燥的Cs2CO3(2当量)、脂肪酸(R-COOH)(2当量)和KI(0.2当量)，并且将反应混合物在100℃-105℃下加热并搅拌4小时，反应完成后(TLC洗脱液：含10％EtOAc的正己烷)，将反应混合物在水(20体积)中淬灭，用乙酸乙酯(2×20体积)萃取。将合并的有机层用水(2×10体积)和盐水溶液(10体积)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将得到的粗制残余物通过快速柱层析/制备型HPLC纯化，以得到1-酰氧基乙氧基羰基前药，包括化合物PRX-P5-001至PRX-P5-011。
实施例19.PRX-P5-001)
N-(1-乙酰氧基乙氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为乙酸1-[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基氧基]-乙基酯)
使用上文实施例18中描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(200mg,0.92mmol)和乙酸钠(152mg,1.86mmol)，提供了呈浅黄色液体的产物(PRX-P5-001)(89mg,28％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33-7.27(m,4H),7.23-7.19(m,1H),6.87(q,1H),4.35-4.33(m,1H),3.59-3.56(m,1H),3.25-3.18(m,1H),2.88-2.87(d,J＝5.6Hz,1H),2.62(s,1H),2.44-2.42(m,1H),2.07(s,3H),1.75-1.69(m,2H),1.61-1.55(m,7H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
[M+Na]+＝368.2
实施例20.PRX-P5-002
N-(1-癸酰氧基乙氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为癸酸1-[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基氧基]-乙基酯)
使用上文实施例18描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(300mg,1.39mmol)和癸酸(482mg,2.80mmol)，提供了呈浅黄色液体的产物(PRX-P5-002)(242mg,38％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33-7.27(m,4H),7.22-7.18(m,1H),6.87-6.83(q,J＝5.2Hz,1H),4.35-4.32(m,1H),3.58-3.54(m,1H),3.25-3.18(m,1H),2.89-2.88(d,J＝6Hz,1H),2.61(s,1H),2.44-2.43(m,1H),2.32-2.27(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.64-1.59(m,4H),1.56-1.42(m,5H),1.34-1.26(m,10H),1.10(t,J＝6.8Hz,3H),0.90(m,5H)。
[M+Na]+＝480.3
实施例21.PRX-P5-003
N-(1-丁酰氧基乙氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为丁酸1-[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基氧基]-乙基酯)
使用上文实施例18描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(330mg,1.55mmol)和丁酸(274mg,3.10mmol)，提供了呈黄色液体的产物(PRX-P5-003)(240mg,42％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.35-7.27(m,4H),7.24-7.18(m,1H),6.88(q,1H),4.35(s,1H),3.67-3.40(m,1H),3.39-3.06(m,1H),2.89(d,J＝6Hz,1H),2.61(s,1H),2.44-2.43(m,1H),2.32-2.27(m,2H),1.75-1.47(m,9H),1.34-1.24(m,2H),1.10(t,J＝6.8Hz,3H),0.90(t,3H)。
[M+Na]+＝396.4
实施例22.PRX-P5-004
N-(1-辛酰氧基乙氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为辛酸1-[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基氧基]-乙基酯)
使用上文实施例18描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(330mg,1.55mmol)和辛酸(447mg,3.10mmol)，提供了呈黄色液体的产物(PRX-P5-004)(184mg,28％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33-7.27(m,4H),7.22-7.18(m,1H),6.87-6.83(q,J＝5.6Hz,1H),4.35(d,J＝5.6Hz,1H),3.57-3.56(m,1H),3.24-3.17(m,1H),2.89(d,J＝8Hz,1H),2.61(s,1H),2.44-2.43(m,1H),2.32-2.27(m,2H),1.75-1.68(m,4H),1.53-1.45(m,4H),1.28-1.26(m,11H),1.09(t,J＝6.8Hz,3H),0.89(t,3H)。
[M+Na]+＝452.60
实施例23.PRX-P5-005
N-(1-十二烷酰氧基乙氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为十二烷酸1-[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基氧基]-乙基酯)
使用上文实施例18描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(330mg,1.55mmol)和十二烷酸(622mg,3.10mmol)，提供了呈黄色液体的产物(PRX-P5-005)(300mg,40％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33-7.27(m,4H),7.22-7.20(m,1H),6.87(q,J＝5.6Hz,1H),4.35-4.33(m,1H),3.23-3.21(m,1H),2.89(d,J＝6Hz,1H),2.61(s,1H),2.44-2.43(m,1H),2.32-2.27(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.67-1.55(m,8H),1.54-1.52(m,5H),1.35-1.30(m,10H),1.29(t,3H),0.90-0.89(m,6H)。
[M+Na]+＝508.6
实施例24.PRX-P5-006
N-(1-十八烷酰氧基乙氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为十八烷酸1-[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基氧基]-乙基酯)
使用上文实施例18中描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(5g,23.22mmol)和十八烷酸(13.27g,46.68mmol)，提供了呈浅黄色液体的产物(PRX-P5-006)(5.82g,44％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33-7.27(m,4H),7.22-7.18(m,1H),6.87(q,J＝5.6Hz,1H),4.35(d,J＝6Hz,1H),3.57(d,J＝5.2Hz,1H),3.26-3.18(m,1H),2.89(d,J＝6Hz,1H),2.61(s,1H),2.44(S,1H),2.33-2.27(m,2H),1.76-1.68(m,2H),1.64-1.56(m,4H),1.54-1.47(m,5H),1.42-1.26(m,23H),1.13-1.06(m,5H),0.90-0.84(m,6H)。
[M+Na]+＝592.70
实施例25.PRX-P5-007
N-(1-(2,2-二甲基丙酰氧基)乙氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺
(也被称为2,2-二甲基-丙酸1-[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基氧基]-乙基酯)
使用上文实施例18描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(330mg,1.55mmol)和特戊酸(317mg,3.11mmol)，提供了呈黄色液体的产物(PRX-P5-007)(236mg,40％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.32-7.27(m,4H),7.22-7.17(m,1H),6.87(q,J＝5.2Hz,1H),4.35-4.31(m,1H),3.61-3.54(m,1H),3.25-3.16(m,1H),2.90(d,J＝8.0Hz,1H),2.60(s,1H),2.47-2.46(d,J＝3.2Hz,1H),1.78-1.60(m,3H),1.55-1.44(m,4H),1.26-1.24(m,2H),1.20-1.18(s,9H),1.10-1.06(m,3H)。
[M+Na]+＝410.2
实施例26.PRX-P5-008
N-(1-(Z)-十八-9-烯酰氧基)乙氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺
(也被称为(Z)-十八-9-烯酸1-[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基氧基]-乙基酯)
使用上文实施例18描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(0.6g,2.79mmol)和油酸(1.58g,5.60mmol)，提供了呈黄色液体的产物(PRX-P5-008)(0.55g,35％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33-7.27(m,4H),7.22-7.18(m,1H),6.87(q,J＝5.6Hz,1H),5.36-5.33(m,2H),4.35-4.32(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.24-3.18(m,1H),2.89-2.88(d,J＝3.6Hz,1H),2.61(s,1H),2.44-2.43(m,1H),2.32-2.27(m,2H),2.01-1.98(m,4H),1.76-1.68(m,2H),1.61-1.57(m,3H),1.54-1.51(m,2H),1.29-1.24(m,24H),1.09(s,J＝6.8Hz,3H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
[M+Na]+＝590.3
实施例27.PRX-P5-009
N-(1-十四烷酰氧基乙氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为十四烷酸1-[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基氧基]-乙基酯)
使用上文实施例18描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(330mg,1.55mmol)和十四烷酸(690mg,3.06mmol)，提供了呈黄色液体的产物(PRX-P5-009)(310mg,40％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.32-7.27(m,4H),7.22-7.18(m,1H),6.87(q,J＝5.2Hz,1H),4.35-4.32(m,1H),3.59-3.56(m,1H),3.24-3.18(m,1H),2.89(d,J＝6Hz,1H),2.61(s,1H),2.44(d,J＝4Hz,1H),2.32-2.25(m,2H),1.75-1.60(m,2H),1.55-1.47(m,4H),1.34-1.25(m,25H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
[M+Na]+＝536.3
实施例28.PRX-P5-010
N-(1-十六烷酰氧基乙氧基羰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为十六烷酸1-[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基氧基]-乙基酯)
使用上文实施例18描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(0.6g,2.79mmol)和十六烷酸(1.43g,5.60mmol)，提供了呈黄色液体的产物(PRX-P5-010)(0.6g,40％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33-7.27(m,4H),7.22-7.18(m,1H),6.87(q,J＝5.2Hz,1H),4.35-4.32(m,1H),3.59-3.56(m,1H),3.28-3.16(m,1H),2.89-2.87(d,J＝6Hz,1H),2.61(s,1H),2.44(d,J＝4.4Hz,1H),2.34-2.28(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.64-1.58(m,1H),1.54-1.47(m,4H),1.34-1.26(m,28H),1.09(t,J＝6.8Hz,3H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
[M+Na]+＝564.3
实施例29.PRX-P5-011
N-(1-十八烷酰氧基乙氧基羰基)-(+)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为十八烷酸1-[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基氧基]-乙基酯)
使用上文实施例18描述的一般程序，使用PRX-002(+)异构体(5g,23.22mmol)和十八烷酸(13.27g,46.68mmol)，提供了呈浅黄色液体的产物(PRX-P5-011)(5.82g,44％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.33-7.28(m,4H),7.22-7.18(m,1H),6.87(q,J＝5.6Hz,1H),4.35(d,J＝5.6Hz,1H),3.59(t,J＝6.8Hz,1H),3.24-3.18(m,1H),2.89(d,J＝6.4Hz,1H),2.61(s,1H),2.44-2.43(m,1H),2.32-2.27(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.64-1.58(m,2H),1.54-1.51(m,1H),1.50-1.47(m,3H),1.32-1.25(m,31H),1.09(t,J＝6.8Hz,3H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H)。
[M+Na]+＝592.30
实施例30.PRX-P6-001至PRX-P6-007的一般合成程序
方案4.3.二肽连接的前药的合成
步骤1：向Boc-A1(1.2当量)在DMF(5体积)中的溶液添加HATU(1.5当量)、Et3N(2当量)，并且将反应搅拌20min。然后，逐滴引入PRX-002(1当量)在DMF(5体积)中的溶液，并且将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。反应完成后(TLC洗脱液：含40％EtOAc的石油醚)，将反应用冰冷的水(20体积)淬灭，并且用乙酸乙酯(2×10体积)萃取。将合并的有机层用3％柠檬酸溶液(2×10体积)、饱和NaHCO3溶液(2×10体积)和盐水溶液(20体积)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将由此得到的粗产物使用快速柱层析纯化以得到中间物I-10。
步骤2：在0-5℃下向中间物I-10(1当量)的DCM(5体积)溶液逐滴添加TFA(15体积)，并且将混合物在环境温度下搅拌30min。反应完成后(TLC洗脱液：含80％EtOAc的石油醚)，将反应混合物在减压下浓缩以去除TFA。将由此得到的残余物用己烷洗涤，以得到粘稠且棕色的液体，将其溶解于乙酸乙酯(2×20体积)，然后用饱和NaHCO3水溶液(20体积)和盐水(20体积)洗涤。将合并的EtOAc有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，以得到呈粘稠棕色半固体物质的中间物I-11。
步骤3：向中间物Boc-A2(1.2当量)在DMF(5体积)中的溶液添加HATU(1.5当量)、Et3N(2当量)，并且将混合物搅拌20min。然后，逐滴添加I-11(1当量)在DMF(5体积)中的溶液，并且将反应物在环境温度下保持搅拌12小时。反应完成后(TLC洗脱液：含40％EtOAc的石油醚)，将反应用冰冷的水(20体积)淬灭，并且用乙酸乙酯(2×10体积)萃取。将合并的有机层用3％柠檬酸水溶液(2×10体积)、饱和NaHCO3溶液(2×10体积)和盐水溶液(20体积)洗涤，经过无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将由此得到的粗产物使用快速柱层析来纯化，以得到中间物I-12。
步骤4：在0-5℃下向中间物I-12(1当量)在DCM(5体积)中的溶液逐滴添加TFA(15体积)，并且将混合物在环境温度下搅拌30min。反应完成后(TLC洗脱液：含80％EtOAc的石油醚)，将反应混合物在减压下浓缩以便去除TFA，然后将残余物用己烷洗涤以去除杂质。将由此得到的粘稠液体棕色残余物溶解于乙酸乙酯(2×20体积)，使用饱和NaHCO3水溶液(20体积)中和，并且用盐水溶液(20体积)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩以得到二肽连接的前药，包括PRX-P6-001至PRX-P6-007，呈粘稠胶状棕色团块。对于本实施例，R表示所示化合物PRX-P6-001至PRX-P6-007的原子。
实施例31.PRX-P6-001
N-(甘氨酰基-甘氨酰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为2-(2-氨基乙酰氨基)-N-乙基-N-(3-苯基二环[2.2.1]庚-2-基)乙酰胺)
使用上文实施例30描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(500mg)和Boc-甘氨酸(820mg)，产生了呈灰白色固体的产物(PRX-P6-001)(450mg,60％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ8.03(s,1H),7.30-7.21(m,5H),4.71(s,1H),4.23-3.97(m,3H),3.49-3.19(m,2H),2.90(s,1H),2.58-2.41(m,2H),1.81(m,4H),1.54-1.50(m,3H),1.26(s,J＝5.6Hz,3H)
[M+H]+＝330.50
实施例32.PRX-P6-002
N-(缬氨酰基-D-缬氨酰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为(S)-2-氨基-N-{(R)-1-[乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-3-甲基-丁酰胺)
使用上文实施例30描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(500mg)、Boc-D-缬氨酸(269mg)和Boc-L-缬氨酸(353mg)，产生了呈灰白色固体的产物(PRX-P6-002)(337mg,35％收率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.54-7.48(m,2H),7.32-7.27(m,5H),7.25-7.18(m,1H),4.85-4.77(m,3H),4.31-4.28(t,J＝4.4Hz,1H),4.06-4.01(q,J＝6.8Hz,1H),3.70-3.64(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.72(s,1H),1.95-1.92(J＝10.8Hz,1H),1.60-1.47(m,2H),1.25-1.22(dd,J＝1.2Hz&10.4Hz,2H),1.19-1.12(m,2H),1.01(s,3H),0.82(d,6H),0.72(d,J＝6.8Hz,6H)。
[M+H]+＝414.2
实施例33.PRX-P6-003
N-(甘氨酰基-丙氨酰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为(S)-2-(2-氨基-乙酰氨基)-N-乙基-N-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-丙酰胺)
使用上文实施例30描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(500mg)、Boc-L-丙氨酸(269mg)和Boc-甘氨酸(292mg)，产生了呈浅黄色液体的产物(PRX-P6-003)(344mg,44％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.92(t,2H),7.70(d,J＝5.8Hz,1H),7.34-7.27(m,3H),7.24-7.18(m,2H),4.97-4.89(m,1H),4.48(s,1H),4.30(s,1H),4.12-4.11(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.59-3.57(m,1H),3.43-3.39(m,1H),3.36-3.35(m,2H),3.30-3.21(m,1H),3.03-3.01(d,J＝6Hz,1H),2.73(s,1H),2.57-2.42(m,2H),1.30(d,J＝5.8Hz,3H),1.03(s,J＝5.6Hz,3H)。
[M+H]+344.47,测量值344.1
实施例34.PRX-P6-004
N-(缬氨酰基-缬氨酰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为(S)-2-氨基-N-{(S)-1-[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-3-甲基-丁酰胺)
使用上文实施例30描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(500mg)和Boc-L-缬氨酸(987mg)，产生了呈灰白色固体的产物(PRX-P6-004)(386mg,40％收率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.90-7.83(m,1H),7.34-7.27(m,4H),7.22-7.19(m,1H),4.85-4.77(m,3H),4.31-4.28(t,J＝4.4Hz,1H),4.06(q,J＝6.8Hz,1H),3.70-3.64(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.72(s,1H),1.95(d,J＝10.8Hz,1H),1.60-1.47(m,2H),1.25(dd,J＝1.2Hz&10.4Hz,2H),1.19-1.12(m,2H),1.01(s,3H),0.82(d,6H),0.72(d,J＝6.8Hz,6H)。
[M+H]+＝414.2
实施例35.PRX-P6-005
N-(苯基丙氨酰基-苯基丙氨酰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为(S)-2-氨基-N-{(S)-1-[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基]-2-苯基-乙基}-3-苯基-丙酰胺)
使用上文实施例30描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(0.7g)和Boc-L-苯基丙氨酸(1.643g)，产生了呈黄色液体的产物(PRX-P6-005)(0.594g,36％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.90-7.83(m,3H),7.33-7.27(m,4H),7.24-7.10(m,11H),5.17-5.00(m,1H),4.76-4.37(m,1H),3.74-3.68(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.20-3.10(m,2H),3.08-2.98(m,2H),2.90-2.78(m,2H),2.74-2.50(m,2H),2.45-2.30(m,1H),1.56-1.42(m,2H),1.32-1.18-1.16(m,2H),1.15(s,J＝5.7Hz,3H),0.85-0.77(m,1H)。
[M+H]+＝510.3
实施例36.PRX-P6-006
N-(丙氨酰基-甘氨酰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为(S)-2-氨基-N-{[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基]-甲基}-丙酰胺)
使用上文实施例30描述的一般程序，使用PRX-002(-)异构体(500mg)、Boc-L-丙氨酸(283mg)和Boc-甘氨酸(488mg)，产生了呈黄色液体的产物(PRX-P6-006)(305mg,38％收率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.07-8.05(m,1H),7.33-7.29(m,3H),7.27-7.21(m,3H),4.71(s,1H),4.20-3.91(m,4H),3.66(s,1H),3.35(s,1H),3.20(d,J＝7.2Hz,1H),2.91(s,1H),2.81-2.75(m,1H),2.57-2.42(m,1H),2.22-2.01(m,2H),1.82-1.64(m,2H),1.39-1.30(m,1H),1.28-1.10(m,6H)。
[M+H]+＝344.2
实施例37.PRX-P6-011
N-(缬氨酰基-缬氨酰基)-(+)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为(S)-2-氨基-N-{(S)-1-[N-乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基}-3-甲基-丁酰胺)
使用上文实施例30描述的一般程序，使用PRX-002(+)异构体(4g)和Boc-L-缬氨酸(7.9g)，产生了呈无色半固体的产物(PRX-P6-011)(3g,39％收率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.90-7.83(m,1H),7.34-7.27(m,4H),7.22-7.19(m,1H),4.85-4.77(m,3H),4.31-4.28(t,J＝4.4Hz,1H),4.06(q,J＝6.8Hz,1H),3.70-3.64(m,1H),3.43-3.37(m,1H),3.13-3.09(m,1H),2.72(s,1H),1.95(d,J＝10.8Hz,1H),1.60-1.47(m,2H),1.25(dd,J＝1.2Hz&10.4Hz,2H),1.19-1.12(m,2H),1.01(s,3H),0.82(d,6H),0.72(d,J＝6.8Hz,6H)。
[M+H]+＝414.2
实施例38.PRX-P6-007
N-(N6-赖氨酰基-赖氨酰基)-(-)-N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺(也被称为(S)-2,6-二氨基-己酸{(S)-5-氨基-5-[乙基-(3-苯基-二环[2.2.1]庚-2-基)-氨基甲酰基]-戊基}-酰胺)
方案5.PRX-P6-007的合成
步骤1：向Boc-Lys(Z)-OH(1.27g)在DMF(7mL)中的溶液添加HATU(1.6g)、Et3N(0.65mL)。搅拌20分钟后，逐滴添加含PRX-002(-)异构体(0.6g)的DMF(3mL)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。反应完成后(TLC洗脱液：含40％EtOAc的石油醚)，将反应用冰冷的水(150mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。将合并的有机层用3％柠檬酸溶液(2×50mL)、饱和NaHCO3溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将由此得到的粗产物使用快速柱层析纯化，以得到中间物I-13。
步骤2：向I-13(1.3g)在甲醇(50mL)中的溶液添加10％Pd/C(1.3g,100％w/w)，并且将混合物在H2(60psi)下在Parr-振荡器中保持8h。反应完成后(TLC洗脱液：含10％MeOH的DCM)，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并且将滤液在减压下浓缩以得到呈粘稠浅黄色液体的中间物I-14。
步骤3：向Boc-Lys(Z)-OH(0.87g)在DMF(7mL)中的溶液中添加HATU(1.09g)、Et3N(0.6mL)。搅拌20分钟后，逐滴添加I-14(0.85g)在DMF(3mL)中的溶液，并且将反应混合物在环境温度下搅拌12小时。反应完成后(TLC洗脱液：含40％EtOAc的石油醚)，将反应用冰冷的水(150mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。将合并的有机层用3％柠檬酸溶液(2×50mL)、饱和NaHCO3溶液(2×50mL)和盐水溶液(50mL)来洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩。将由此得到的粗产物使用快速柱层析纯化，以得到中间物I-15。
步骤4：在0-5℃下向I-15(1.5g)在DCM(15mL)中的溶液逐滴添加TFA(20mL)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌30min。反应完成后(TLC洗脱液：含10％MeOH的DCM)，将反应混合物在减压下浓缩，以便去除TFA。将由此得到的残余物用己烷洗涤，以便去除杂质，并且得到粘稠的液体棕色物质，再将其溶解于乙酸乙酯(50mL)，使用饱和NaHCO3水溶液(30mL)中和，并且用盐水溶液(30mL)洗涤。将乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩，以产生呈粘稠胶状棕色物质的中间物I-16。
步骤5：向I-16(0.78g)在甲醇(50mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.78g,100％w/w)，并且将混合物在Parr-振荡器中在60psi的H2压力下保持8小时。反应完成后(TLC洗脱液：含10％MeOH的DCM)，将混合物通过硅藻土过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将得到的粗产物通过使用制备型HPLC纯化以得到呈粘稠浅黄色液体的产物(PRX-P6-007)(0.4g,30％收率)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.49(s,1H)7.78-7.65(m,1H),7.35-7.17(m,5H),4.38-4.32(m,1H),3.45-3.25(m,3H),3.20-3.12(m,6H),2.52-2.45(m,3H),2.35-2.31(m,4H),1.87-1.20(m,18H),1.01(s,3H)。
[M+H]+＝472.30
实施例39
N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的缀合物的药代动力学(PK)特性：
我们在本文中描述了PRX-002(-)或(+)异构体的前药的PK结果。在雄性Sprague-Dawley(MSD)大鼠中，施用了所有剂量的前药，使得其用于口服研究时等效于5mg/kg的PRX-002(-)或(+)，并且用于静脉内研究时等效于2mg/kg的PRX-002(-)或(+)。在一些研究中(按照规定)]使用高达10mg/kg或15mg/kg[再次等效于PRX-002(-)]的较高剂量。制剂制备、剂量施用以及样品收集的时间如下所述。
口服制剂制备：将测试物质称重[5mg等剂量的PRX-002用于前药]并转移至刻度管。然后添加10μL的Tween 80并且涡旋混合，直至测试物质完全混合。然后在连续的涡旋混合的情况下逐滴添加小体积的0.5％(w/v)羧甲基纤维素水溶液，直到得到均匀的悬浮液。然后用0.5％(w/v)羧甲基纤维素水溶液将最终体积补充至10mL，最终浓度为0.5mg/mL。发现得到的制剂为均匀的悬浮液。在向动物施用之前新制备这种制剂。
口服剂量施用：将8-10周龄的成年雄性Sprague Dawley大鼠用于该研究。以10mL/kg体重的剂量体积用5mg/kg体重的剂量通过口服途径向禁食的动物施用测试物质。在轻度异氟烷麻醉下，在给药后的24小时期间使用毛细管通过眶后穿刺法将血液标本收集至含有抗凝剂(K2EDTA-2mg/mL血液)的预先标记的管中，如下表所述。对于在多个时间点下的血液采样，右眼和左眼交替用于血液收集。将收集的血液标本在4000rpm、4℃下离心10分钟，并且将血浆分离并在-80℃下储存直至分析。
如表39.1所述收集血液(口服)。
表39.1
静脉内制剂制备：将测试物质称重[(等效于2mg/kg的PRX 002剂量]并转移至刻度管。然后添加500μL的PEG 400(v/v)，并且充分涡旋混合，直至测试物质完全溶解。然后添加1500μL的羟丙基-β-环糊精(HPβCD,50％w/v)并且充分涡旋混合。然后用注射用无菌水(SWFI,v/v)将最终体积补充至5000μL，最终的制剂浓度为0.4mg/mL。发现得到的制剂为澄清溶液。在向动物施用之前新制备这种制剂。
静脉内剂量给药：将8-10周龄的成年雄性Sprague Dawley大鼠用于该研究。以5.0mL/kg体重的剂量体积用2mg/kg体重的剂量通过静脉内推注途径向动物施用测试物质。在轻度异氟烷麻醉下，在给药后的24小时期间使用毛细管通过眶后穿刺法将血液标本收集至含有抗凝剂(K2EDTA-2mg/mL血液)的预先标记的管中，如下表所述。对于在多个时间点下的血液采样，右眼和左眼交替用于血液收集。将收集的血液标本在4000rpm、4℃下离心10分钟，并且将血浆分离并在-80℃下储存直至分析。
如表39.2所述收集血液(静脉内)。
表39.2
PRX-P4-003的较高剂量口服制剂和剂量施用[等效于PRX-002(-)的10mg/kg剂量]
制剂制备：将测试物质PRX-P4-003称重并且转移至刻度管。然后添加12.42μL的Tween 80，并且涡旋混合直至测试物质完全混合。然后在连续的涡旋混合情况下逐滴添加小体积的0.5％(w/v)羧甲基纤维素水溶液，直至得到均匀的悬浮液。然后使用0.5％(w/v)羧甲基纤维素水溶液将最终体积补充至12.42mL，最终浓度为1.0mgA/mL。发现得到的制剂为均匀的悬浮液。在向动物施用之前新制备这种制剂。
剂量施用：将8-10周龄的成年雄性Sprague Dawley大鼠用于该研究。以10mL/kg体重的剂量体积用10mg/kg体重的剂量，通过口服途径向禁食的动物施用PRX-P4-003。在轻度异氟烷麻醉下，在给药后的24小时期间使用毛细管通过眶后穿刺法将血液标本收集至含抗凝剂(K2EDTA-2mg/mL血液)的预先标记的管中，如下表所述。对于在多个时间点下的血液采样，右眼和左眼交替用于血液收集。将收集的血液标本在4000rpm、4℃下离心10分钟，并且将血浆分离并在-80℃下储存直至分析。
PRX-P4-003的较高剂量静脉内制剂和施用[等效于PRX-002(-)的10mg/kg剂量]
制剂制备[PRX-P4-003剂量等效于10mg/kg PRX-002(-)]：将测试物质PRX-P4-003称重并转移至刻度管。然后添加600μL的PEG 400(v/v)，并且充分涡旋混合直至测试物质完全溶解。然后添加1.800mL的羟丙基-β-环糊精(HPβCD,50％w/v)，并且充分涡旋混合。然后使用注射用无菌水(SWFI,v/v)将最终体积补充至3.600mL，最终制剂浓度为5.16mgA/mL。发现得到的制剂为胶状溶液。在向动物施用之前新制备这种制剂。
剂量施用：将8-10周龄的成年雄性Sprague Dawley大鼠用于该研究。以5mL/kg体重的剂量体积用10mg/kg体重的剂量通过静脉内推注途径向动物施用PRX-P4-003。在轻度异氟烷麻醉下，在给药后的24小时期间使用毛细管通过眶后穿刺法将血液标本收集至含有抗凝剂(K2EDTA-2mg/mL血液)的预先标记的管中，如下表所述。对于在多个时间点下的血液采样，右眼和左眼交替用于血液收集。将收集的血液标本在4000rpm、4℃下离心10分钟，并且将血浆分离并在-80℃下储存直至分析。
PRX-P5-006的较高剂量口服制剂和剂量施用[等效于PRX-002(-)的15mg/kg剂量]
制剂制备：将测试物质PRX-P5-006称重并转移至刻度管。然后添加10μL的Tween80，并且涡旋混合直至测试物质完全混合。然后在连续的涡旋混合情况下逐滴添加小体积的0.5％(w/v)羧甲基纤维素水溶液，直至得到均匀的悬浮液。然后用0.5％(w/v)羧甲基纤维素水溶液将最终体积补充至10mL，最终浓度为3.97mg/mL。发现得到的制剂为均匀的悬浮液。在向动物施用之前新制备这种制剂。
剂量施用：将8-10周龄的成年雄性Sprague Dawley大鼠用于该研究。以10mL/kg体重的剂量体积用15mg/kg体重的剂量，通过口服途径将PRX-P5-006施用于禁食的动物。在轻度异氟烷麻醉下，在给药后的24小时期间使用毛细管通过眶后穿刺法将血液标本收集至含有抗凝剂(K2EDTA-2mg/mL血液)的预先标记的管，如下表所述。对于在多个时间点下的血液采样，右眼和左眼交替用于血液收集。将收集的血液标本在4000rpm、4℃下离心10分钟，并且将血浆分离并在-80℃下储存直至分析。
PRX-P5-006的较高剂量静脉内制剂和剂量施用[等效于PRX-002(-)的15mg/kg剂
量]
制剂制备：将测试物质PRX-P5-006称重并且转移至刻度管。然后添加500μL的DMSO(v/v)并充分涡旋混合，直至测试物质完全溶解。然后添加4000μL的羟丙基-β-环糊精(HPβCD,50％w/v)，并且充分涡旋混合。然后添加2500μL的PEG 400(v/v)，并且充分涡旋混合。然后使用注射用无菌水(SWFI,v/v)将最终体积补充至10000μL，最终的制剂浓度为3.97mg/mL。发现获得的制剂为澄清溶液。在向动物施用之前新制备这种制剂。
剂量施用：将8-10周龄的成年雄性Sprague Dawley大鼠用于该研究。以10mL/kg体重的剂量体积用15mg/kg体重的剂量，通过静脉内推注途径将PRX-P5-006施用于动物。在轻度异氟烷麻醉下，在给药后的24小时期间使用毛细管通过眶后穿刺法将血液标本收集至含有抗凝剂(K2EDTA-2mg/mL血液)的预先标记的管中，如下表所述。对于在多个时间点下的血液采样，右眼和左眼交替用于血液收集。将收集的血液标本在4000rpm、4℃下离心10分钟，并且将血浆分离并在-80℃下储存直至分析。
表39.3描述了PRX-P4-003的单一剂量的口服和静脉内PK研究的一组比较数据。在该方面的另外的数据示于图1。
表39.3
图2是描述在雄性Sprague Dawley大鼠中PRX-P4-003的口服和静脉内的药代动力学的图。该图描述了经由口服或静脉内施用而得到的PRX-002(-)异构体的血浆浓度的结果。可见，口服施用产生了活性物质/母体药物(本文中为PRX-002(-)异构体)的所期望的血浆浓度，而静脉内施用产生了最小量的任何PRX-P4-003被从前药形式转化成活性形式。以上的结果在表39.4和表39.5中概述。
表39.4：比较数据：在雄性Sprague Dawley大鼠中PRX-P4-003的单一剂量的口服和静脉内PK研究
A:口服PK(5mg/kg)
B:口服PK(10mg/kg)
C:静脉内PK(2mg/kg)
D:静脉内PK(10mg/kg)
*NC：未计算。因为在血浆浓度特性中有限的暴露，因此未进行PRX-002(-)异构体的静脉内10mg/kg PK数据分析。
表39.5
在PRX-P4-003的口服和静脉内给药后PRX-002(-)的浓度时间特性
图3描述了关于PRX-P4-003(2mg/kg体重和10mg/kg体重)、PRX-002(-)异构体(2mg/kg体重)的静脉内PK研究的比较数据的结果。如可观察到的，当静脉内施用前药PRX-P4-003时，甚至以10mg/kg的较高剂量静脉内施用时，产生了非常有限量的母体PRX-002(-)。在表39.6-39.7中概括了另外的数据。
表39.6
表39.7
*NC：未计算。因为在血浆浓度特性中有限的暴露，因此未进行PRX-P4-003静脉内10mg/kg PK数据分析
图4是在血浆中存在的所得的PRX-P4-003或PRX-P4-002(-)异构体的量方面，比较PRX-P4-003与PRX-002(-)异构体的口服PK研究的图。如由结果可见的，当口服施用时几乎没有药物的前药形式(PRX-P4-003)存在于血浆中。然而，在血浆中确实形成了期望量的活性化合物(PRX-002(-)异构体)。表39.8-39.9中示出了另外的数据。
表39.8：在雄性Sprague Dawley大鼠中PRX-P4-003(5mg/kg和10mg/kg)和PRX-002(-)(5mg/kg)的口服PK研究
PRX-P4-003和PRX-002(-)异构体的平均PK参数
A:PRX-P4-003的平均PK参数
B:PRX-002(-)异构体的平均PK参数
C:PRX-P4-003的平均PK参数
D:PRX-002(-)异构体的平均PK参数
E:PRX-002(-)异构体的平均PK参数
表39.9
图5A和5B示出了比较数据：PRX-P5-006的单一剂量的口服和静脉内PK研究。当静脉内施用前药时，观察到了相当高的水平的PRX-P5-006原样。数据示于表39.10。另外的数据示于表39.11-39.12。
表39.10
表39.11
表39.12
图6A是描绘在雄性Sprague Dwaley大鼠中PRX-P5-006的口服和静脉内的药代动力学比较的图。图6B示出了对于图6A描绘的血浆中所得的活性物质的量的静脉内药代动力学的放大视图。该图描绘了PRX-P5-006化合物随时间变化而在血浆中发现的活性化合物的量的图。数据在下文的表39.13中示出。在下文的表39.14-39.17中示出了另外的数据。
表39.13：比较数据：PRX-P5-006的单一剂量的口服和静脉内PK研究
表39.14
表39.15
表39.16(活性物质的血浆浓度)
表39.17(活性物质的血浆浓度)
图7A和图7B示出了描述雄性Sprague Dawley大鼠中PRX-P5-011的静脉内药代动力学的图。尽管PRX-P5-011与PRX-P5-006的唯一区别是前者具有正旋异构体(positiveisomer)PRX-002(+)，而后者具有PRX-002(-)，但口服血浆特性是显著不同的。在口服施用后，在血浆中未检测到活性化合物PRX-002(+)。表39.18-39.21概述了结果。
表39.18：PRX-P5-011的单一剂量口服药代动力学研究
雄性Sprague Dawley大鼠中PRX-P5-011的血浆浓度
表39.19：PRX-P5-011的单一剂量口服药代动力学研究
雄性Sprague Dawley大鼠中PRX-002(+)异构体的血浆浓度
表39.20
表39.21：PRX-P5-011的单一剂量静脉内药代动力学研究
雄性Sprague Dawley大鼠中PRX-002(+)异构体的血浆浓度
图8A是描绘雄性Sprague Dawley大鼠中PRX-P6-011的静脉内药代动力学的图。图8B是由PRX-P6-011、PRX-002(+)[与直接施用后的PRX-002(-)的水平比较]组成的更详细直观的图(来自8A)。表39.22-39.25中概括了结果。
表39.22-39.25提供了PRX-P6-011和PRX-002(+)的比较性口服药代动力学研究结果，包括PRX-P6-011、PRX-P1-006、PRX-002(+)的平均血浆PK参数。
表39.22
表39.23
表39.24
表39.25
图9A、B和C示出了以口服5mg kg或静脉内2mg/kg的剂量施用于大鼠的PRX-002(+)的图。表39.26和39.27示出了详细的口服和静脉内PK参数。
表39.26
表39.27
图10A、B和C示出了以口服5mg kg或静脉内2mg/kg的剂量施用于大鼠的PRX-002(-)的图。表39.28和39.29示出了详细的口服/静脉内PK参数。
表39.28
表39.29
通过LC-MS/MS随时间测量芬坎法明的血浆浓度。表39.30和图1-10说明了通过比较不同的芬坎法明前药与未缀合的形式得到的不同的PK曲线，并且上述表和所述图中显示了具体的药代动力学参数数据。芬坎法明从前药的释放根据连接至芬坎法明的脂肪酸连接部分的链长度而变化。从前药释放的芬坎法明量的改变通过曲线下面积来测量，并且与未缀合的芬坎法明比较。
当与未缀合的芬坎法明相比，以等摩尔剂量施用时各种前药组合物出人意料地提供了足以产生延长的Tmax的量。当与未缀合的芬坎法明相比时，以等摩尔剂量口服施用时前药组合物显示出了延长的或受控的释放特性(通过释放的芬坎法明的血浆浓度来测量)。然而，不是所有的化合物均表现出全部的或类似的这种性质。
在一些实施方案中，与未缀合的芬坎法明相比时，在口服施用后从前药释放的芬坎法明的血浆浓度提高更加缓慢，并且经历更长的时间，导致了释放的芬坎法明的峰值血浆浓度延迟，以及更长的作用时间。
另外，如上文一些实施方案所示，异构体的形式也会以出人意料的方式改变药代动力学特性。
因此，与药物相关的封闭部分的类型(例如，脂肪酸或氨基酸等)以及使用的芬坎法明的具体异构体分别导致了不同的性质，并且用于提供所讨论的药物。
下表39.30示出了各种化合物在MSD大鼠中的口服和静脉内体内数据的概括，这也证明了替代的候选前药不具有期望的性质或者具有不同的性质。除非另外指明，所有前药以口服5mg/kg剂量和静脉内2mg/kg剂量[等效于PRX-002(-)]来测试。在PK部分的开头描述了配制和施用程序。
表39.30.Sprague Dawley大鼠的平均血浆PK参数
*以15mg/kg剂量口服和静脉内施用来进行PK研究；NP：未进行研究；NC：未计算参数；ND：未确定。
实施例40--口服和静脉内的药效动力学(运动)活性
实施例40A.通过口服施用对PRX-P4-003的药效动力学反应(自发运动活性)
将雄性Sprague-Dawley(SD)在受控条件下收容在三组中。水和食物可随意获取。在行为学测试之前，将大鼠在这些条件下保持1周。在测试当天，使大鼠适应测试室至少30min，然后施用测试化合物。将大鼠随机分配成4组。
媒介物为0.1％Tween-80和0.5％羧甲基纤维素，向其添加各个量的PRX-P4-003，以得到澄清溶液。
在自发运动活性(sLMA)测试之前60min，向动物口服施用媒介物或3剂量的PRX-P4-003[1mg/kg、5mg/kg或10mg/kg等效剂量的活性化合物PRX-002(-)]。
将大鼠置于测试室的中央，进行60min sLMA视频录制。视频记录60min的自发运动活性，并且使用动物行为视频跟踪分析系统(吉量软件科技有限公司,上海,中国)进行线下分析。图11A和11B显示出每15min的运动活动的总行进距离(cm)和持续时间(sec)。
如图11A和11B可见，PRX-P4-003显示出在口服给予时在sLMA中剂量依赖性增加。
实施例40B.通过静脉内施用对PRX-P4-003的药效动力学反应(自发运动活性)
在进行sLMA测试之前，向雄性SD大鼠静脉内施用PRX-002(-)(2mg/kg)和前药PRX-P4-003[(25.8mg/kg，等效于10mg/kg的PRX-002(-)]以及媒介物。
媒介物为：10％PEG 400(v/v)+30％(v/v)的(50％w/v)羟丙基-β-环糊精水溶液+60％(v/v)注射用无菌水(SWFI)：1ml/kg体积。
PRX-P4-003溶液为：25.8mg/ml PRX-P4-003(25.8mg/kg：等效于10mg/ml活性药物，以1ml/kg的体积静脉内施用)。将42.3mgPRX-P4-003添加至1.639ml媒介物，在室温下涡旋30min以得到均匀的悬浮液，在投药期间继续搅拌悬浮液。
PRX-P4-002(-)溶液为：2mg/ml PRX-P4-002(-)(2mg/kg，以1ml/kg的体积静脉内施用)。将4.5mg PRX-002(-)添加至2.25ml媒介物，在室温下涡旋30min以得到澄清溶液，在投药期间继续搅拌溶液。
将大鼠置于测试室的中央，进行90min sLMA视频录制。(n＝3/组)。
图12A和12B呈现了每15min的运动活动的总行进距离(cm)和持续时间(sec)。与本公开一致，静脉内PRX-002(-)显著增加sLMA，但前药PRX-P4-003与媒介物相比未显示出sLMA增加(即使以5倍等效剂量的活性物质给药)，即使当静脉内给药时未显示出sLMA增加。
如实施例40A和实施例40B的结果比较可见，前药PRX-P4-003在口服施用时得到了比静脉内施用时更高水平的sLMA活性。实际上，在口服施用前药后行进距离和运动持续时间两者均有增加(图11A和11B)，而静脉内施用几乎不导致改变(与活性成分自身(PRX-002(-)的施用比较)。因此，活性药物的利用度和对对象的影响取决于前药的施用途径。
虽然在附图和前述描述中详细说明和描述了本公开，但此类说明和描述应理解为说明性的或例示性的，而并非限定性的。本公开不限于所公开的实施方案。通过研究附图、公开内容以及所附权利要求，本领域技术人员在实践要求保护的公开内容中可以理解并实现所公开实施方案的变型。
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除非另外限定，对于本领域的普通技术人员而言，所有术语(包括技术术语和科学术语)被给予其普通且习惯的含义，并且不限于具体或自定义的含义，除非在本文有明确的限定。应注意，当描述本公开的某些特征或方面时，特定术语的使用不应被认为暗指该术语在本文被重新限定为限于包括与该术语相关的本公开的特征或方面的任何具体特性。
当提供了值的范围时，应理解，该范围的上限和下限以及上限与下限之间的各个中间值均包含于实施方案内。
本申请中使用的术语和短语以及其变型，特别是在所附权利要求中，除非另外明确描述，应解释为与限制相反的开放式。作为上述的示例，术语“包括”应被理解为意指“包括，无限制”、“包括但不限于”等；本文使用的术语“包含”与“包括”、“含有”或“特征为”同义，并且是包含式或开放式含义，并且不排除另外的、未列举的要素或方法步骤；术语“具有”应被解释为“至少具有”；术语“包括”应被解释为“包括但不限于”；术语“实例”用于提供所讨论项目的示例性实例，而非其详尽或限制性的列表；诸如“已知”、“常规”、“标准”的形容词以及类似含义的术语不应被解释为将所述项目限于给定的时间段，或者限于在给定时间可得的项目，而应被理解为包含在目前或在未来的任何时间可得或可知的已知、常规或标准技术；并且，诸如“优选地”、“优选的”、“期望的”或“适合的”的术语以及类似含义的词汇的使用不应被理解为暗指某些特征对于本公开的结构或功能是关键的、必要的或甚至是重要的，而仅旨在强调本公开具体实施方案中可使用或不使用的替代特征或额外特征。同样地，连接有“和”的项目的组不应解释为要求这些项目中的各个且每个存在于组中，而应被解释为“和/或”，除非另外明确说明。类似地，连接有“或”的项目的组不应解释为要求在该组中互斥，而应被解释为“和/或”，除非另外明确说明。
关于本文中基本上任何的复数术语和/或单数术语的使用，本领域技术人员可以根据上下文和/或申请适当地将复数转化为单数，和/或将单数转化为复数。各种单数/复数置换可以在本文明确地阐述，以便清楚。不定冠词“一个/种(a)”或“一个/种(an)”不排除复数。在互不相同的从属权利要求中描述某些措施的不争事实并不表明这些措施的组合不能被有利地使用。权利要求中的任何参考标记不应被解释为限定范围。
本领域技术人员还应理解，如果意欲列举所引入的权利要求的具体数目，则这种意图将在权利要求中明确列举，并且在不存在此类列举时不存在这种意图。例如，为帮助理解，以下所附权利要求可以含有引导短语“至少一个/种”和“一个/种或多个/种”的使用，以便引入权利要求列举。然而，此类短语的使用不应被解释为暗指通过不定冠词“一个/种(a)”或“一个/种(an)”的权利要求列举的引入将含有此类引入的权利要求列举的任何具体权利要求限于仅含有一个此类列举的实施方案，即使是当同一权利要求包括了引导短语“一个/种或多个/种”或“至少一个/种”和诸如“一个/种(a)”或“一个/种(an)”的不定冠词时(例如，“一个/种(a)”和/或“一个/种(an)”通常应被解释为意指“至少一个/种”或“一个/种或多个/种”)；用于引入权利要求列举的定冠词的使用也是如此。另外，即使引入的权利要求列举的具体数目明确地进行了描述，本领域技术人员也将认识到此类限定通常应被解释为意指至少所列举的数目(例如，仅列举“两种列举”，而没有其他的修饰，通常意指至少两种列举，或者两种或更多种列举)。此外，在使用了类似于“A、B和C等中的至少一个”的惯例的那些实例中，通常这种构造的意图在于本领域技术人员会理解这种惯例(例如，“具有A、B和C中的至少一个的系统”将包括但不限于单独具有A、单独具有B、单独具有C、同时具有A和B、同时具有A和C、同时具有B和C、和/或同时具有A、B和C的系统，等等)。在使用了类似于“A、B或C中的至少一个等”的惯例的那些实例中，通常这种构造的意图在于本领域技术人员会理解这种惯例(例如，“具有A、B或C中的至少一个的系统”将包括但不限于单独具有A、单独具有B、单独具有C、同时具有A和B、同时具有A和C、同时具有B和C和/或同时具有A、B和C的系统，等)。本领域技术人员还将理解，无论是在说明书、权利要求书还是附图中，实际上表示两个或更多个替代术语的的转折性词汇和/或短语，应理解为涵盖包括所述术语之一、包括所述术语的任一项、或者包括两个术语的可能。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或者“A和B”的可能。
说明书中使用的所有表达成分量、反应条件等的数目应被理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，除非有相反的指明，本文描述的数值参数是近似值，其可以根据要求获得的期望的性质而变化。至少且不试图将等同原则的应用限于要求本申请优先权的任何申请的任何权利要求的范围，各个数值参数应根据有效数字的数目和常规舍入方法来解释。
此外，虽然为了清楚和理解，前文通过说明和实例在一定程度详细地进行了描述，但是对于本领域技术人员显而易见的是可以实践某些改变和修饰。因此，说明和实例不应解释为将本公开的范围限于本文描述的具体的实施方案和实例，而是也涵盖符合本公开的真实范围和主旨的所有修改和替代。
Claims (12)
1.包含N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的至少一种缀合物的前药组合物，其中所述缀合物具有下式(I)：
其中Y为-C(O)X；
其中：X为-O(CR2R6)OR3；
其中R2和R6独立地选自氢和未取代的C1-6烷基；
其中R3为未取代的C12-26烷酰基。
2.如权利要求1所述的前药组合物，其中R3为C12至C18的链长度。
3.如权利要求1所述的前药组合物，其中R3选自月桂酰基和硬脂酰基。
4.如权利要求1所述的前药组合物，所述缀合物选自：
5.前药组合物，其包含权利要求1至4中任一项所述的缀合物以及药物可接受的载体。
6.包含权利要求1至4中任一项所述的缀合物的前药组合物，其中当以等摩尔量施用所述前药时，与所述前药的静脉内施用相比，所述前药的口服施用导致所释放的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺的提高的血浆浓度或血液浓度。
7.包含权利要求1至4中任一项所述的缀合物的前药组合物，其中所述前药组合物的形式包括片剂、胶囊剂、酏剂、乳化溶液、悬浮液或浆剂。
8.权利要求1至7中任一项所述的前药组合物在制备用于治疗癌症相关性疲劳的药物中的用途，所述用途包括向有需要的对象施用所述药物。
9.如权利要求8所述的用途，其中与未缀合的N-乙基-3-苯基二环[2.2.1]庚烷-2-胺相比，当通过除口服施用以外的其它途径施用时，所述前药组合物提供了降低的滥用所述前药组合物的能力。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述对象是哺乳动物。
11.如权利要求8所述的用途，其中所述对象是人。
12.权利要求1至7中任一项所述的前药组合物在制备用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、重性抑郁症或注意力缺陷多动症的药物中的用途，所述用途包括向有需要的对象施用所述药物。
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