PT85302B

PT85302B - Processo para a preparacao de 7-aciloxi-6-aminoaciloxipolioxilabdanos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT85302B
Application number: PT85302A
Authority: PT
Inventors: Ramanujam Rajagopalan; Noel John De Souza; Alihussein Nomanbhaidohadwalla; Richard Helmut Rupp; Yatendra Khandelwal
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1986-07-11
Filing date: 1987-07-10
Publication date: 1990-03-30
Also published as: EP0252482A2; DK354687A; IL83152A0; JPS6323878A; DK354687D0; HUT46900A; PT85302A; DE3623300A1; HU203229B; ZA875043B; EP0252482A3; AU7553887A; KR880001642A

Description

Memória descritiva referente à paten te de invenção de HOECHST AKTIENGESELL.SCHAFT, alemã, industrial, e comercial com sede em D-623O Frankfur;/ /Main 80, Republica Federal Alemã, (inventores: Dr. Yatendra KhandelwaA, Ramanujam Ralgopalan, Dr. Alihusseiii Nomanbhai Dohadwalla, Dr. Richard Helmut Rupp e Dr. Noel John de Souza, residentes na índia), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 7-ACIL0XI-6-AMINOACILOXIPOLIOXILABDANOS E DE COM.. POSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS COXTfeM^

Memória descritiva

A presente invenção refere-se a 7-aciloxi-6-aminoaciloxi-polioxilabdanos e aos seus sais fisiológicamen te aceitáveis, a um processo para a sua preparação e ã sua uti . lização como medicamentos.

°s polioxilabdanos e os seus derivados já foram descritos em: Especificações publicadas Alemãs n⁹2 557 784, 2 640 275 e 2 654 7965 Tetrahedron Letters n⁹ 19, pp 1669-1672 (1977); J· Chem. Soc., Perkin T_rans. 1,767 (1982) assim oomo nos pedidos de Patente Europeia EP-A-0 217 372, EPA-0 191 166 e EP-A-0 193132.

Devido às propriedades farmacológicas dos polioxilabdanos, descritos acima ao nível da técnica, e dos seus derivados estes são apropriados para utilização do tratamento de doenças cardíacas e circulatórias, hipertensão, glaucoma, alergias, asma broquial, assim como imunomoduladoreso t

Os derivados de polioxilabdanos de acordo com a invenção nem estão descritos nas publicações mencionadas conhecidas da técnica, nem se assemelham àquelas. Os compostos já conhecidos na técnica actual, parcialmente aparentados estru turalmente com os compostos de acordo com a invenção, são os derivados que possuem um grupo 6-aminoaciloxi.

A diferença essencial entre os compostos de acordo com a invenção e os que já são conhecidos da técnica actual reside no facto de nos compostos de acordo com a invenção, além de um grupo aminoalciloxi na posição 6, o substituin·· te na posição 7 é um grupo aciloxi, enquanto que nos compostos já conhecidos da técnica actual, além de um grupo aminoaciloxi na posição 6, o substituinte na posição 7 ou é simplesmente um grupo hidroxilo ou um grupo aminoaciloxi. Surpreeendentemente, estas diferenças estruturais modificam o perfil farmacológico dos compostos, pelo que se prestam melhor, particularmente para o tratamento de hipertensão, do que outros compostos da técnica actual e simultâneamente exibem também outras accçSes farmacológicas típicas para derivados de polioxilabdanos_o

Estes e outros problemas serão revelados na descrição da realização seguinte.

objecto da presente invenção são os novos derivados de 7-aciloxi-6-aminoaciloxi de polioxilabdanos e o processo para a sua preparação. Os novos derivados de 7-aci~ loxi-6-aminoaciloxi de polioxilabdanos e os seus sais farmaceu·· ticamente aceitáveis de acordo com a invenção possuem importan tes propriedades farmacológicas que já foram descritas na técni ca actual, mas exibem em particular propriedades hipotensoraso

De acordo com a invenção os novos derivados de polioxilabdano cotrespondem ã fórmula I ♦

alcjuilo com 1 a 20 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituídos 1 ou mais vezes por grupos hidroxilo ou halogénio, e R„ re· presenta o grupo na qual R^ representa grupo

2'n ^R6 no qual R^ © R^, que tam hidrogénio ou um número inteiro desde drogénio, representa hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, aralquilo, arilo, um heterociclo, amino, amino substituído, hidroxilo, acilo, dialquilaminoalquilo, carbamilo, carboxialquilo ou carboalcoxialquilo, ou no caso de serem iguais» R^ e Rg representam alquilo, alquilo substituído, arilo ou aralquilo, ou, no caso de R^ representar um grupo alquilo Rg repre4 senta um grup alquilo, cicloalquilo, aralquilo ou dialquilaminoalquilo substituído, ou Rj. e Rg conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo que adicionalmente ao átomo de azoto pode conter ainda um ou vários heteroátomos e eventualmente está substituído numa ou çães por alquilo, aralquilo, hidroxialquilo, arilo, ou outros grupos heterocíclicos, assim como os seus logicamente aceitáveis.

podem grupo a 10 e R_e ser iguais ou diferentes, represenalquilo ou arilo, n representa um , no caso de R.. representar hi4 mais posi hidroxilo sais fisio

À definição anterior dos novos derivados

Ã de

OS

7-aciloxi~6-aminoaciloxi dos polioxilabdanos inclui todos possíveis estreoisémeros e as suas misturas.

Os grupos alquilo apropriados nos substituintes R^ a R^ são por exemplo radicais de cadeia linear ou ramificada tendo até 20 átomos de carbono, de preferencia até 6 e em especial até 4 átomos de carbono, como por exemplo grupos metilo, etilo, isopropilo, t-butilo e n-butilo. Os exemplos apropriados para R= alquilo substituído são os grupos hidroxi» metilo, 2,3-dihidroxipropilo e clorometilo.

Como grupos alquilo substituídos prestam» -se para R^ θ Rg por exemplo hidroxialquilo, como hiodroxietilc carboxialquilo como por exemplo carboxietilo, carbalcoxialquilo como carboetoxietilo ou um grupo etilindol.

Como grupos cioloalquilo interessam os que possuem 2 a 6 átomos de carbono, especialmente o grupo ci« clohexilo.

Os exemplos adequados para grupos aralquilo são grupos fenil-alquilo em que o grupo alquilo possui 4 a 8 átomos de carbono, por exemplo um grupo benzilo, no qual o anel fenilo pode estar substituído 1 ou mais vezes por substituintes tais como halogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcox com 1 a 4 átomos de carbono, nitro ou grupos trifluormetiloo a Rg prestam-se ou mais vezes alquilo com 1 a de carbono, nitro

Como grupos arilo para os substituintes R^ os grupos fenilo que podem estar substituídos por substituintes tais como grupos halogénio, 4 átomos de carbono, alcoxi aom 1 a 4 átomos ou trifluormetilo.

como definição de

Os exemplos apropriados para heterociclos Rg são a quinoleina e a piridina.

Os grupos alcanoilo são por exemplo os gru· pos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, vale» rilo, palmitilo e bromoisobutirilo * Os grupos alcanoilo podem conter 1 ou mais duplas ligações, tal como por exemplo na forme, dos grupos acrililo, estearilo ou oleoilo, unia ou mais ligações triplas e adicionalmente uma ou mais duplas ligações. Um exemplo destes grupos alcinilo é o grupo proiolilo. Um representan·· te adequado dos grupos aroilo o o grupo benzoilo no qual o gru-> po fenilo pode estar substituído por 1 ou mais substituintes tais como alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,’ alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogénio, nitro ou trifluormetiloo Os exemplos de grupos aralcanoilo ou heteroaroilo são os grupos fenilacetilo ou piridino-3-carbonilo.

Os grupos dialquilaminoalquilo apropriados são os grupos di-(alquil)-amino nos quais os grupos alquilo pos». suem 1 a 4 átomos de carbono cada um, por exemplo o grupo dietilaminoetilo.

°s grupos heterocíclicos apropriados que são formados por R^ e R^ cónjuntamente cora o átomo de azoto ao qual estão ligados são por exemplo os grupos piperidino, pirro lidino, morfolino, piperazino, tiomorfolino, imidazolino e teo filino, que eventualmente podem estar substituídos 1 ou mais vezes por grupos alquilo com 1 a átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-aralquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, hidroxilo, amino, ou os grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, arilo ou amino

tituídos, por exemplo o grupo benzoilamino· índice n é preferivelmente um número inteiro de 0 até 5·

Os exemplos de sais apropriados dos compostos da invenção com ácidos orgânicos ou inorgânicos são o cloridrato, bromidrato, tarato, citrato, maleato ou fumarato.

Para os substituintes R^ prefere-se metilo.

hidroximetilo ou halogenometilo. Para o radical

interessam por exemplo os que se enumeram a seguir:

N-etilaminoacetilo, Ν,Ν-dietilaminoacetilo, N-benzil-N-metilaminoacetilo, N-etil-N-metilaminoacetilo, 4’-fenilpiperidinoacetilo anilinoacetilo

N-metilanilinoacetilo,

N,N~difenilaminoacetilo, l^-feniletilaminoacetilo

-feniletilaminoacetilo

N-acetilaminoacetilo,

N-fenacilaminoacetilo, *-hidroxipiperidinoacetilo, tiomorfolinoacetilo, isopropilaminoacetilo, t-butilaminoacetilo, dietanolaminoacetilo

N-(N*,N-dietilaminoetil)-N-metilaminoacetilo, hidrazinoacetilo, hidroxiaminoacetilo, fenilhidrazinoacetilo, aminoacetilo, benzilaminoacetilo

N-benzil-N»^-etanolaminoacetilo,

4-benzoilaminopiperidinoa cetilo,

4-hidroxi-4“fenilpiperidinoacetilo, /*> -alaninoace t ilo, t-butil-^-alaninoacetilo, triptaminoacetilo, aminoquinolinoa cetilo, * -hidroxipiper.idino ) -propionilo, t2-( tiomorfolinol-nronionilo.

- imidazolilacetilo, teofilinoacetilo, ^-(N-etilamino)-propionilo, ^-(N-benzil-N-metilamino)-propionilo, (λ^τ ,N-die tilamino )-propionilo, ( 4 ’-fenilpiperidino)-propionilo, β- (anilino)-propionilo, ^-(N-metilanilino)-propionilo ^-(Ν,Ν-difenilamino)-propionilo, ^-(^’«feniletilamino)-propionilo, (N-acet±lamino)-propioni1o, ^-(N-fenacilamino)-propionilo, ‘fr (tiomorf olínô ) -plopiinllo',

-(isopropilamino)propionilo t-butilainino)-propionilo, ^ - (dietanolamino)-propi oni lo, ^-(N-(N* jN^-dietilaminoetil)-N-metilaminopropionilo, ^-hidrazinopropionilo, ^-hidroxilaminopropionilo, ^-fenilhidrazinopropionilo, ^-aminopropionilo, ,/^-benz ilaminopr opionilo, ^-(N-benzil-N/^-etanolamino)-propionilo, ^J^(N~benzoilaminop±peridino)propionilo ^-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-propionilo, $»-alanino)-propionilo, ^«t-butil-^^f-alanino)-propionilo, (^-triptaminopropionilo, (2,-aminoquinolinopropionilo, β-imidazolinopropionilo, (¢3-( teofilino ) -propioniolo,

-(N-eti1-N-metilamino)-propionilo, ^(-(N-etilamino)-propionilo, ^-(Ν,Ν-dietilamino)-propionilo ^-(N-benzil«N-metilamino)-propionilo,

-(N-etil-N-metilamino)-propionilo, ~( 4* »f enilpiperidi.no) -propionilo, (anilino)-propionilo, (/-(N-met ilanilino ) -propionilo, p/-(N,N»difenilamino)-propionilo, (^ζ· -f enile t ilamino ) -propionilo, ^-(N-acetilamino)-propionilo, (N-fenilacilamino)-propionilo, /--( 4 * -hidroxipiperidino) «propionilo, çL-( tiomorf olibo)-propionilo, f%~( isopropilamino ) -propionilo, çC~( t-butilamino)-propionilo, pl-( die tanolamino ) -propionilo, pL-q/N-ÍN¹, N * -dietilaminoetil) -N-me ti lamino_7' (/.-(hidrazino) -propionilo, (/-(hidroxi lamino)-propionilo, (/-(fenilhidraz ino)-propionilo, oL«( amino)-propionilo, &L-( benzi lamino ) -propionilo, qL (N-benzil-N^2-e tanolamino) -propionilo, oL-(N -benzoiliminopiperidino)-propionilo, Q[-(4-hidroxi-5-fenilpiperidino) -propionilo, (^3-a lanino ) -p r op i oni 1 o , ^-(t-butilaPino)-propionilo, _to6«( triptam ino) -propionilo, p(- (aminoquinolino) «propionilo, U-imidazolpropionilo, <Z-teof ilinopropionilo, (N-etilamino)-butirilo

7-(N,N-dietilamino)-butirilo, y-(N-benzil-N-metilamino)-butirilo, (7-(N-e t il-N-me tilamino)-butirilo, ^C(4*-fenilpiperidino) -butirilo, ^-anilinobut irilo, ^-(N-metilanilino)-butirilo, J4.(N ,N-dif enilainino ) -butirilo, eniletilamino)-butirilo, ^-(N -acetilamino)-butirilo, propionilo, ··

-(N-fenacilamino)-but±rilo, ^T- ( 4¹ -hidroxipiperid ino ) -but irilo, ^-(tiomorfolino)-butirilo,

-(isopropilamino)-butirilo, $-(t-butilamino)-butirilo, ^-(dietanolamino^but irilo, jz -/^-(N* ,N^,-dietilaminoetil)-N~me'tilamino_7-butirilo, $-hidrazinobutirilo, $-hidroxilaminobutirilo, $-fenilhidrazinobutirilo, $-(amino)-butirilo,

J/-(benzilamino)-butirilo,

- (N-b enz i 1 -N-^-e t ano lamin o ) -but ir il o, ^/-(4-benzilaminopiprdinio ) «-butirilo, j'-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-butirilo, (β> *-alanino)-butirilo,

-(t-butil·^?¹ -alanino )-acetilbutirilo, triptamino) -butirilo, aminoquinolino)-butirilo, (imidaz o)-but irilo, ^-(teofilino)-butirilo, y-(N-etilamino)-valerilo,

J ••(N,N-dietilamino)-valerilo, ^-(N-benzil-N-metilamino)-valerilo, ^-.(N-etil-N-metilamino)-valerilo, J -(4 *-fenilpiperidino)-valerilo,

J) -(anilino)-valerilo,

J-(N-metilanilino)-valerilo,

-(Ν,Ν-difenilamino)-valerilo,

-(^,-feniletilamino)-valerilo,

J-(N -acetilamino)-valerilo,

J-(N-fenadilamino)-valerilo,

J -(4’-hidroxipiperidino)-valerilo, j? -(tiomorfolino)-valerilo, £ -(isopropilamino)-valerilo,

-(t-butilaminqpvalrilo, ^-(dietanolamino)-valerilo, r

^-/N-(N* ,N« -dietilaminoetil) -N-metilamino^7-valerilo, ^-(hidrazino)-valerilo,

J-(amino)-valerilo, f-(benzilamino)-valerilo,

V - (f©nilhidraz ino)-valerilo, f-fN-benzil-N-^-etanolamino)-valerilo, ^-(4-benzoilaminopiperidino)-valerilo,

-(4-hidroxi-4-fenilpiperidinio)-valerilo, -(^ralanilo)-valerilo, j-( t-but il-/£-a lanino )-va lerilo,

J-(triptamino)-valerilo, ^-(aminoquinolino)-valerilo, J^-( imidazo) -va lerilo,

-(teofiliuo)-valerilo,

12-piperidinolauroilo,

12-morfolinolauroilo,

12-pirrolidinolauroilo,

12-(4 * -met ilpiperazino ) -laui*oilo.

Os seguintes compostos de acordo com a invenção são os exemplos preferidos:

Cloridrato de ^-acetoxi-ó^-^-ÍNjN-dimetilamino)-propioniloxi/· «V-, 9çi-dihidroxi-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona (isómero l)₀Cloridrato de 7^*acetoxi•»(N,Nwdimetilamino)-propioniloxi7 -1JL, 9jb»dihidroxi«»8, 13-epoxi-labda«'14eno~ll~ona hemiidratado (isomero II)

Cloridrato de 7^5acetoxi«-l^,9oó»dihidroxi~8,13-©poxi~6Á-.pirolidino-acetoxi-labda-14~eno-ll-ona,

Cloridrato dihidratado de ^3-acetoxi-^-»/Ç*-benzoilaminopiperidino-acettoxi/-]^, ρ^-άϊΜάίοχύ-δ,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona₀Cloridrato hidratado de 7^»acetoxi-l_(?49Xdihidroxi-8,13-epoxi-i «•6^-inorf olino-a ce t oxi-labda-14-eno-ll-ona, dicloridrato hidratado de 7(>acetoxi-l{/.,9o^*dihidroxi«-8,13**opoxi~ -6(U(N -metilpiperazino-acetoxi)-labda-14-eno-ll-ona,

Cloridrato de 1{Z,9tl-dihidroxi-8, 13-epoxi-f^-piperidino-acetoxi*· «7^-propioniloxi-labda-14-eno-ll-ona, — 10 —

Cloridrato da 7/^-a cotoxi-l^, 9fl(-dihidroxi-8,13-epoxi-6-piperidino-propioniloxi7-labda-14~eno-ll~oria (isómero l) Cloridrato de 7> a cetoxi- 1{K,9K- dihidroxi-8,13-epoxiperidino-propioniloxi/wlabda-14-eno-ll-ona (isómero Ii) , Cloridríito monohidratado de 7^-^acstoxi~lo(,90(-dihidroxi-8,13~ -epoxi-* -morf olino-propionilox_i7“l''^!bda-14-eno-ll-ona (isómero l) .

Cloridrato trihidratado de 7/J-a cetoxi-ltl, 9K-dihidroxi-8,13-epoxi- 6^ -/j’ -morfolino-propinilo 7-i abda-12-eno~ll~ona I (isómero Ii).

Cloridra to de 7/i-³ cetoxi-lc(, 9ô(-dihidroxi-8, Ι^-βροχί-ό^·/^¹ -piperidino-propioniloxi7-13bada-14-eno-ll-ona

Cloridrato de 7/Ò- a cetoxi-]^ 90(-dihidroxi-8,13-epoxi- -morf olino-propioniloxi_7-labda-14-eno-ll-ona .

Cloridrato hidratado de 7/J -a cetoxi-lc^, 9oÇ-dihidroxi-8,13-epoxi-6^· -piperidino-bLitiriloxi_7-l^abda~14-eno-ll-ona.

Também é objecto da presente invenção ura processo para a preparação dos novos 7-aciloxi-6-aminoaciloxi-polioxilabdanos da formula I. 0 processo é caracterizado pelo facto de se acilarem por processo correntes, com obtenção de um composto de fórmula III, os compostos correspondentes à formula II (ver a equação químicéi seguinte),

II III em que R representa um grupo utilizado para o bloqueio de um grupo hidroxilo, por exemplo um grupo éter, acetal, cetal ou áster, de preferência trimetilsililo, metoxietoximetilo ou me-

indicados anteriormente· Λ título de exemplo o composto de fór mula II pode ser levado a reagir de forma convencional com os correspondentes anidridos de ácidos carboxílicos ou os clore-

Numa variante de realização preferida faz -se reagir um composto de fórmula II num dissolvente orgânico anidro, como acetato de etilo, a temperaturas situadas num intervalo άθ 10 a 40°C, preferivelmente de 20 a 30°C, com uma mi: tura constituída por ácido acético, diciclohexilcarbodiimida e 4-dimetilaminopiridina. 0 produto da reacção de fórmula III no lado por tratamento da mistura reactiva com excesso de ácido acético, separação da fase acética, lavagem com água e com solução saturada de carbonato de sódio, secagem com sulfato de sódio anidro e concentração da fase em acetato de etilo» grupo de bloqueio na posição 1 pode ser removido por métodos convencionais. Assim por exemplo, tratam-se os compostos de fórmula III nos quais R representa um grupo t-butil~dimetilsililo, com reagentes tais como fluoreto de tetrabutilamino, a uma temperatura situada num intervalo de 20 a 30°C, para desbloquear o grupo hidroxilo na posição 1 e se obter o composto pretendido de fórmula I. Se R rep’resentar um gru po de bloqueio metoximetilo na posição 1 nos compostos de fórmula III, realiza~se então a libertação do grupo de bloqueio por tratamento com ácido para-toluenosulfónico a fim de se obter o composto de fórmula I pretendido. Estes métodos para eliminação de grupos de bloqueio ligados ao grupo OH estão amplamente descritos na literatura e são conhecidos dos especialistas (ver por exemplo Protective Groups in Organic Chemistry*, capítulo 3, Plenum Press, Londres Nova Iorque, 1973, págs₀ 95 e seguintes).

«*«·

Os compostos de fórmula II são preparados de acordo com métodos descritos na especificação EP-A-O217372

a. partir de um produto intermediário de fórmula IV

na qual R tem o mesmo significado que na fórmula II. Os compostos de fórmula IV são por sua vez obtidos a partir da forscolina (7^-acetoxi>-8,13-epoxi-l(/, 92 -trihidroxi-labda-14-eno-ll* -ona) de acordo com a seguinte equação químicai

um grupo R definido como anteriormente por métodos conhecidos dos especialistas (ver Reagents for Org. Synthesis /reagentes para a química orgânica/ L.F. Fiser e M. Fieser,

John Wiley an

Sons, Inc, vol 1 a 11). 0 grupo acetilo na posição 6 nos com em seguida dissociado por uma hidrólise alcalina, igualmente por métodos conhecidos dos especialitas /ver J.C.S· Perkin, I,

- 13 postos de fórmula VI em que R tem o significado indicado acima.

ί '

796 (1982J.7· Os métodos deste tipo estão também descritos aqui pormenorizadamente nos exemplos apresentados.

Os compostos de acordo com a invenção e os seus sais possuem propiredades farmacológicas próprias da classe dos polioxilabdanos e dos seus derivados, mas em particular manifestam ainda uma pronunciada acção hipotensora selec· tiva. Estas propriedades são confirmadas através dos ensaio far· macológicos que são descritos a seguir, os quais foram realiza dos para avaliação dos compostos de acordo com a invenção e dos seus sais. Os resultados obtidos encontram-se nos quadros anexos ·

l.Pressgo sanguínea do gato:

Gatos de ambos os sexos com 3 a 4 kg de peso foram narcotizados com éter e mantidos sob narcose por meio de cloralose (7θ mg/kg, i.>p«). Tanto a artéria como também a veia do quadril foram canuladas para caracterização da pressão sanguínea e para administração de medicamentos. A pressão sanguínea na artéria do quadril foi medida através de um conversor de medida Statham 23 Db sobre um registador fisiológico Nihon-Kohden. Os compostos a ensaiar foram dissolvidos em água destilada e administrados por via intravenosa, e a queda de pressão sanguínea e a duração da acção hipotensora foram anotados convenientemente.

Os resultados obtidos com este modelo para os compostos tipicos de acordo com a invenção estão indicados no seguinte quadros

- 14 Composto

	...... ?r·.·*
Doses	queda da	duraçãc
(mg/kg)	pressão sanguínea (mm Hg)	(Mino)

Isomero

Isómero I

COCH N

CH^ Isomero

1	40	3?· 120
10	30	30
0.3	48	25
0.1	49	y 240
3.	30	y 120
3	40	y 150
3	40	60

2. * Pressão sanguínea no cão i-íétodcí Cães rafeiros de ambos os sexos (peso num intervalo de 10 a 15 kg) foram narcotisados com pen~ tobarbital de sódio (35 mg/kg i.p.). Depois da introdução de un tubo endotraqueal tanto a artéria como também a veia do quadril foram canulados para determinação da pressão sanguínea e para administração do composto. A pressão no ventrículo esquerdo foi medida com um conversor de medida de catáter de ponta (catettei Millar) e diferenciada por meio de um diferenciador Hugo Sachs₀Toda a metodologia foi registada num registador Hellige com 6 canais. Os sinais do electrocardiograma foram acompanhados num aparelho Becton-Dickinson.

Preparou-se uma solução a 1$ dos compostos de acordo com a invenção em égua destilada e a mesma foi administrada por via intra-venosa e em diversas dosagens. Os resultados obtidos com este modelo com compostos típicos de acordo com a invenção estã indicados no quadro seguinte;

Composto Doses (mg/kg)

queda da durapressão ção sanguínea (Min.) (mm Hg) abaixamen- $ de to da pulsa abaixação (batimen mento tos por min.)em dp.

/dt r.ax

R,	R
1	2
CH	Isomero II 0.01	36	22	ÍW	-36
3	C0CH-NMe₂	0.03	23	4o	+11	— 4
	CH	0.1	45	60	+31	+63
	³<1
CH	COCH N	0.03	14	23	+ 9	+42
3	²\J	0.1	49	50	+12	+35
		0.3	94	90	+18	+46
			— 16 —

CH 3	^000Η ₂θ	0-3 0.1	15 30
	coch^)	0.3	45
2 5	0.3	10
	1.0	46
ch_q	Isomero II CJOCH-N \	0.3 1.0	13 80
^0H3	^vn3 —/\ coch₂chJ )
		0.03	4
		0.1	53
Press	ião sanguínea	na raté	izana

10	+4	+ 4
15	+ 5	+27
90	+14	+23
10	+ 9	+38
60	+19	+65
10	+ 5	+48
90		-45
5	+21	+60
150	+13	—21
expontanearnent	e hipertensa

(Método da manga de cauda)

Para este ensaio escolheram-se ratazanas expontaneamente hipertensas (raça Okamoto) cuja pressão sanguí nea se situava num intervalo compreendido entre 160 e 240 ml Hg» Os animais foram mantidos durante 20 min. numa câmara climatisada mantida a 3θ°θ· A pressão sanguínea foi medida nos animais despertos com auxílio de um cristal piezoeléctrico numa manga de borracha enrolada em torno da cauda.

Grupos de 6 animais cada um receberam os compostos de acordo com a invenção dissolvidos em água destila da durante 3 dias, numa dose diária oral de 25 mg/kg, e a pres são sanguínea foi medida 2 h dbpois da administração. Os resultados obtidos com este modelo para compostos típicos da invenção estão indicados no cjuadro seguintes

redução da pressão sanguínea sistélica (mm Hg)

Composto

Doses (mg/kg)

. HC1

OCORj^

OR 2
^R1	R 2 /S.
ch₃	COCH^N J	25	11
^CH3	°°°^Η2^ΐθ	25	30
°H₃	Γ~\ ΓΆΓΠΎ XT Π	25	O Ji
C U wt i
ch₃	Isomero T / \ COCHN >	25	11
	CH 3
	A	invenção	será agora

elucidada, mas não limitada, pelos exemplos seguintes:

Exemplo 1 '/I,-acotoxi-l./-t-butildime tilsililoxi-6/, Q/^dihidroxi-S, 13~epox:.

-labda-14-eno-ll-ona (VI, R=t-butildimetilsililo)

Adiciona-se t-butilclorodimetilsilano (3,6 g) a uma mistura constituída por imidazol (2,52)g) e 7^· -acetoxi-8,13~epoxi-l/, í^-trihidroxi-labda-14-eno-ll-ona (6,0g) em dimetilformamida anidra (12 ml), agita-se durante 22 h a 70°C e concentra-se em vácuo. 0 resíduo ' extraído com acetato de etilo e o extracto é lavado com água e solução de cia — 18 — reto de sódio, 4 seco com sulfato de sódio anidro e concentrada resíduo assim obtido é purificado por croma t ogra fia de coluní.

instantânea (flash) através d© sílica-gel com utilização do sistema eluente acetato de etilo: hexano (3:7), obtendo-se deste modo a '^Vacetoxi-l-t-butilmetilsililoxi-^S,9^-dihidroxi-8,13-epoxi-labda«14-eno-ll-ona com o pf. 137~139°θ θ com um rendi mento d© 80%.

Exemplo 2 lo/-t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-6^, 7¢, .^-trihidroxi-labde-14-eno-ll-ona (LV,R=t-butildimetiIsililo)

Adiciona-se carbonato de potássio (2,4)g) a uma solução de 7^”éicetoxi-J(Z.-t-butildimetildisililoxi-^4_>í 9/-dihidroxi-8,13-epoxi-labda-lU-eno-ll-ona (0,4 g) numa mistura de metanol (34ml) e água (12 ml), agita-se durante 24 h â temperatura ambiente e concentra-se seguidamente em vácuo0 0 resi·duo obtido deste modo e extraído com diclorometano e o extracto é lavado com Ógua, é seco com sulfato de sódio anidro e o resíduo obtido por concentração e purificado por cromatografia de coluna instantânea com utilização do sistema eluente clorofórmio: eter diisopropílico (55*^5), obtendo-se deste modo a l-t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-^S, 9£>(-trihidroxi-labda« -14-eno~ll-ona com o pf60-62 num rendimento de 00%.

Exemplo 3 l-( t-butildime tilsililoxi )-7^5,9 eC-dihidroxi-8,13«epoxi-6^'«pipe ridinoacetoxi-labda-14-eno-ll-ona (II, R=t-butildimetilsililo e “hidrogénio,

Adiciona-se brometo n=0, NR R_r=piperidino) o

de bromoacetilo (0_t25 militros) mediante agitação vigorosa, a uma solução prèviamente arrefecida em gelo de l^-t-butildimetilsililoxi-8,13‘-epoxi-6^7_/4,a^ti^!ihidroxi<· -labda-14-eno-ll-ona (1,0 g) e piridina (0,31 ml) em dicloroo metano (200 ml) e agita-se ainda durante mais 1,5 horas a 0 C. Seguidamente lava-se a mistura reactiva com ácido clororídric diluido, com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e — 19 — solução de cloreto de sódio, separa-se a fase com sulfato de sódio anidro e concentra-se em constituído por ^-bronioacetoxi~l^-t-butildiinetilsililoxi«(/J, e diluído rnistu.^ orgânica, seca-se vácuo. 0 resíduo com a« agua, ^-dihidroxi-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona (1,2 g) com piperidina (10 ml) e aquecido ao refluxo 3 horas ra reactiva é concentrada em vácuo, extrai-se o resíduo cetato de etilo, lava-se a fase em acetato de etilo com seca-se com sulfato de sódio anidro e concentra-se. 0 resíduo assim obtido é purificado por croma tograf ia de coluna instanta«> nea através de silica-gel com utilização de acetato de etiloí éter de petróleoj trietilamina (45:55ίθ»5) como sistema eluente , obtendo-se l^t-butildimetilsililoxi-7^4, P^dihidroxi-S, 13-epoxi-6/?-piperidinoacetoxi-labda-14-eno-ll-ona · Sste composto é dissolvido em éter e é tratado com HC1 eterico para, se obter o correspondente cloridrato que apresenta o ponto de fusão 200-202°C.

De modo análogo foram obtidos os seguintes compostos: hA-t-butildimetilsililox5.-7^9<^dihidroxi~6 -dimetilamino-propioniloxi7-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona, l^-t-butildimetilsililoxi-7^ 9^dihidroxi-8,13-epoxi-6/3-pirro~ lidinoa cetoxi-labda-14-eno-ll-ona.

6β -4*-benzoilaminopipiericlinoa cetoxi- -t-butildimetilsililoxiJ -7^, 9^(“dihidroxi-8,13-epoxi~labda«lU-eno-ll-ona, l^~t-butildimetilsililoxi<-7^» 9j%-dihidroxi«8,13-epoxi-6^-morf olinoacetoxi-labda-14-eno-ll-ona, l<A-t-butildiinetilsililoxi-7(^í 9^-dihidroxi-8,13-epoxi~^}-(N~me·* tilpiperazinoeacetoxi)labda-14-eno-ll-ona, l^jt-1-butildime tilsi liloxi-7^,, 94*’dihidroxi-8,13-epoxi-6/,-_J/^_> ^? -piperidinopropiniloxi7-labda-14-eno-ll-ona,

-butildimetilsililoxi»’^, 9^_”dihidroxi-8,13-epoxi“6^₎-/_!^^t -morfolino-propionil7-labda-14-eno-ll-Ona, l^-t-butildimetilsililoxi-7^»91‘'dihidroxi-8,13-epoxi-^-2Ã.⁹-piperidino-butiriloxi_;7“^,l^at^,da-14-eno-ll-ona·

ΝExemplo 4

7^-ace toxi-l^lvt~butildimetilsililoxi-8,13-epox.i-9(^-hidroxi->6(^ «

-piperidinoacetoxi-labda-14-eno-ll-ona (Ui), R=t«butildimetil sililo, e R^=hidróxi, NR^Rg=piperidino)

Adiciona-se ácido acético glacial (0,06ml) a uma mistura de dicicloexilcarbodiimida (0,34 g) e 4-dimetilaminopiridina (0,1 g) em acetato de etilo (15 ml), agita-se 10 minutos à tempera·· .1 tura ambiente, mistura-se com l^-t-butildimetilsililoxi-7^, 9,1-dihidroxi-8,13-epoxi-^-piperidinoa cetoxi-labda-14-eno-ll-ona (θ,5 g) e agita-se ainda durante uma noite. 0 excesso de diciclohexilcarbodiimida na mistura reactiva e decomposto por adição de ácido acético e a mistura reactiva é lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e solução de cloreto de sódio. À fase orgânica é seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 resíduo assim obtido epúrificado por cro matografia de coluna instantanea com utilização de acetato de etilo: trietilamina (45:55:0,5) como eluente, obtendo-se assim ^j-acetoxi-l^t-butildimetilsililoxi-S, 13-epoxi-9^-hidroxi-^3?* -piperidino-acetoxi-labda-14-eno-ll-ona com o ponto de fusão 115-117°C num rendimento de 60%.

De forma correspondente são obtidos os seguintes compostos: V^-acetoxi-lj^-t-butildimietilxililoxi-ó^-^* -(Ν,Ν-dimetilamino)« -propiniloxiT-8,13-epoxi-9^rhidroxi-labda-14-eno~ll-ona (isómero i), y^-acetoxi-I^k-t-butildimetilsililoxi-^-^Z* -(Ν,Ν-dimetilamino) · -propioniloxi.7-8» 13-epoxi-9j^hidroxi-labda-14-eno-ll-ona (isómero II), 7^f-a cetoxi-14—t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-9_>:4c-hiroxi«(^-pirrolidino-acetoxi-labda-14-eno-ll-ona, 7^-acetoxi~6Q₎~_J/^’-benzoilamjno-piperidino-acotox_i7-^/,''butil-dimetilsililoxi«8,13-epoxi-9jLhidroxi-labda-14-eno-ll-ona, 7@-a ce toxi-l(^-t-butildimetilsililoxi-8, lB-epoxi-^ji^hidroxi-^p-i —morfolino—a cetoxi—labda—14—eno—11—ona, 7^~acetoxi-]^-t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-9íA-hidroxi-^-(N«metilpiperazino-acetoxi)-labda-14-eno-ll-ona, l^-t~butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-9j-hidroxi-6(?-piperidino-acetoxi-7^fPiOpioniloxi-labda-14-eno-ll-ona,

7^*-d ce toxi-1^-t-butilclimetilxililoxi-8,13-epoxi-9^~hidroxi-6^~piperidinopropion±loxi^7»labda«-14~eno-ll-ona (isómero l),

7^-acetoxi-l^t*-bÍitildimetilsililoxi-8,13«epoxi-9^(-liidroxi-^-zi· -piperidinopx'opioniloxi.7*l^ab'3a^,l^,+^,®no-ll~ona (isómero II),

2® -morfolinopropioniloxjJZ-labda-14-eno~ll~ona (isómero l), 7^-acetoxi-lçi-t-butidimetilsililoxi-8,13-epoxi-9oL-hidroxi-6^-Zfc -morfolino~propioniloxâ_i7~labda-lí!-eno-ll~ona (isómero Il)_o

Exemplo 5

7/^-ace toxi-l^l, 9jl-dihidroxi-8,13-epoxi«-6(V-piperidinoa cetoxi-lab-

Agita-se 7^-acetoxi-jJL-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi -^/r'hi w I droxi-66-piperidinoacetoxi-labda-14-eno-ll-ona (1,8 g) em tetrahidrofurano anidro (5θ ml) com fluoreto de tetrabutilamónio (4,1 ml; solução 1M em THF) durante meia hora â temperatura ambiente e concentra-se, em seguida extrai-se o resíduo com acetato de etilo e lava-se a fase orgânica com água e solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio anidro e concentra-se. 0 resíduo assim obtido e purificado por cromatografia, de coluna instantanea mediante a utilização de uma mistura de acetato de etilosóter de petróleo:dietilamina (45ί55ίθ»5) como sistema eluente» Por recristalização com acetato de etilo: éter de petróleo produz-se a 7/5-Qcetoxi-l^, 9g(-dihidroxi«8,13-epoxiép-piperidinoacetoxi-labda-14-eno-ll-ona com o ponto de fusão 141-143°C num rendimento de 7θ%·

Exemplo 6

Cloridrato hemihidratado de 7V*^ace^^ox-’-·^’ 9i/^,dihidroxi~8,13-

R^spiperidinoacetilo)

Dissolve-se 7(2-acetoxi-l(Z>9/-dihidroxi-8,13-epoxi-éj/^-piperidinoacetoxi—labda—14—eno—11—ona (0,4 g) em metanol (2ml) e tratasse a 0°C com ácido clorídrico etérico. Dilui-se com éter anidro, isola-se o cloridrato cristalizado por filtração, lava-se

e obtém-se o cloridrato hemihidratado de 7^-acetoxi-lá^,pZ-dihi droxi-8,13-epoxi-6^-piperidinoacetoxi-labda-14-eno-ll-ona com o ponto de fusão 238-2ÚO°C.

De modoidêntico foram obtidos ainda os se guintes compostos:

Cloridrato de 7^-acetoxi-^S-2^*(N,N-dimetilamino)-propionilo— xi7L^, 5j/-dihidroxi-8,13«^,epoxi-labda-14-eno-ll-ona (isómero l)_cpf. 252-255°C.

Cloridrato hemihidrato de ’/tí’»acetoxi-6^-^(*-(N,N-dimetilamino)· -propioniloxi7«l^,í^*dihidroxi-8_f13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona | (isómero II) pf. 215~217°C.

Cloridrato de ^3>-acetoxi-lp49</*dihidroxi-8,13-epoxi-6(^.pirrolidinoa ce toxi-labda-14-eno-ll-ona pf. 249°C.

Cloridrato hemihidrato de 7(^^,acetoxi-lt/_> p^dihidroxi-S, 13-epoxi -^-piperidinoacetoxi-labda-14-eno-ll-ona pf.238-240°C

Cloridrato dihidrato de '/Z-acetoxi-^-/4^,-benzoilaminopiperidino-acet oxi^7*“9/-dih±droxi-8,13-epox±-labda.«14-eno-ll-ona pf. 1O4-IO6°C,

Cloridrato hidratado de '^-acetovi-l(>49^,^-dihidroxi-8_>13-epoxi-6(?,-morfolino-acetoxi-labda-14-eno-ll-ona

I pf. 173-175°C,

Dicloridrato hidratado de ’^J-acetoxi-]í’C_í^/-dihidroxi-8_>13-epoxi· -^2-(N-metilpiperazino-acetoxi)-labda-14-eno-ll-ona pf. 18O-186°C

Cloridrato de 1^ 9/-dihidroxi-8,13-epoxi-£/?-piperidinoacetoxi~

7^propioniloxi-labda»14-eno»ll-ona pf. 23θ-231 0»

Cloridrato de 7/i-^acetoxi-lQ49Z-dih.idroxi-8,13-θροχΐ-6^-Ζ</* -piperidino7-landa-14-eno-ll-ona (isómero i) pf. 245-247 C₉Cloridrato de 7/9-acetoxi-l<>4 9</-dihidroxi-8,13-epoxi-6(^-/ peridino-propioniloxji7-labda-14-eno-ll--ona (isomero II) pf.268-269°C,

Cloridrato monohidratado de /(l-acetoxi-lX, X-dihidroxi-8,13-epoxi-^b-^ÍC* -morf olino-propioniloxi_7”l^abda-14-e.no-ll-ona (isómero i) pf. 178-18O°C,

- 23 Cloridrato trihidratado de cetoxi-lc/ 9°(-dihidroxi-8,13-epoxi-6^_>-/Z^,-morfolino-propioniloxi7-labda-14-eno-ll-ona (isómero II) pf. 19O-198°C,

Cloridra to de 70-acetoxi-bZ., 9^-dihidroxi-8,13-epcxi-^-^/’ -piperidino-propioniloxj.7-labda-lU-eno-ll-ona pf. 206-210°C

Cloridrato de 7^-acetoxi-J^, 0^dihidroxi-8,13-epoxi-^j-^’-morf olino-propioniloxi7-labda~14-eno-ll-ona pf. 198-2OO°C,

Cloridrato hidratado de 7^~9cctoxi-J^C, 9<Y-dihidroxi-8,13-epoxi-M' -piper idino-butiriloxi7~labda-14-eno-«ll-ona pf. 81-83°C.

Exemplo 7

-ace toxi-6$, g/^dihidrõxi-S, 13-epoxi-l//~2j2^,-metoxietoxi)*metoxi7-luDda-14-14-eno-ll-ona (VI, R=(2*-metoxietoxi)-metil) Adiciona-se ce toxi-8,13-epoxi-lcZ, 6^-trihidroxi-labda-14-eno-ll-ona (5,0 g) a uma mistura de cloreto de metoxietoximetilo recém-destilado (3,04 ml) e trietilamina (3 a 4 ml) em acetonitrilo anidro (100 ml). Agita-se a mistura reactiva durante meia hora, aquece-se depois ao refluxo durante 12 horas, concentra-se em vácuo e extrai-se o resíduo com acetato de etilo. A fase orgânica é separada, lavada com água e solução de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio 3 concentrada» 0 resíduo assim obtido e purificado por cromatografia de coluna instantanea com utilização do sistema eluente clorofórmio: éter diisopropílico (4:6), obtendo-se com 70% de rendimento 7^-acetoxi-6^r9(Z-dihidroxi-8,13-θροχί-1Ατ·./Γ² ' -metoxietoxi) -metoxi/·· -labda-14-eno-ll-ona com o ponto de fusão 128°C.

Exemplo 8

8,13-epoxi- -metoxietoxi^metoxi/-^, S^-trihidroxi-labda-14-eno-ll-ona (lV,R=(2*-metoxietoxi)metilo)·

Agita-se uma mistura de '^~acetoxi-^,9o6^,dihidroxi-8,13^,epoxi« /(2*-metoxietoxi^-metoxi/labda—14—eno-ll-ona (12,5 g) » meta —

nol (160 ml) e soda cáustica aquosa (40 ml, 2,75$) durante 2 horas à temperatura ambiente, concentra-se em vácuo e extrai-se o resíduo com acetato de etilo. A fase orgânica e lavada com ígua e solução de cloreto de sódio, e seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 resíduo e purificado por cromato·· grafia de coluna instantanea com utilização de acetonitrilo: éter diisopropilico \2,5^:97,5) como eluente, obtendo-se 8,13« -βροχί-κΖ-/^¹ -metoxietoxi) -me toxi.7-^3» 7/3» 9<’(rtrihidroxi-labda-14—eno—11—ona como um óleo altamente viscoso, com uni rendimen·· to de 80$.

Exemplo 9

9(/-dihidrcxi-S, 13-epoxi-l^-/^2^t -metoxietoxi) -metoxl7-í/£-piperidinoacetoxi-labda-14-eno-ll-ona (II, R=(2*«metoxietoxi)-metilo, Rg e R^ = hidrogénio, NRgRg=piperidino).

Adiciona-se piridina (0,9 ml) a uma mistura de 8,13«epoxi-/Γ²’ «metoxietoxi)<netoxj.7^, Ίβ» 9Z-trihidroxi-labda«14-eno-ll~ «ona (4,56 g), cloreto de cloroacetilo (0,95 ml) e diclorometa·· no anidro (20 ml) que é arrefecida num banho de gelo e sal, agi ta-se durante 3 horas a 0°C e seguidamente 16 horas â temperatura ambiente, lava-se depois com água e solução de cloreto de sódio, seca-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro e concentra-se. 0 resíduo obtido depois de uma cuidadosa secagem em alto vácuo é dissolvido em piperidina anidra (20 ml) e ó aquecido ao refluxo durante 3 horas. A mistura reactiva é concentrada em vácuo, ó extraído o resíduo com acetato de etilo, lava-se a fase acética com água, seca-se com sulfato de sódio anidro e concentra-se. 0 resíduo que é obtido deste modo é purificado por cromatografia de coluna instantanea mediante a utilização do sistema eluente acetato de etiloíéter de petróleo : trietilamina (40:60:0,5) obtendo-se assim 7^,9iXrdihidroxi-8,13-epoxi-10(s!/('2*-metoxi~etoxi)-metox.i7~6QrPÍperidinoacetoxi-Aabda«14-eno-ll«ona. 0 composto é dissolvido em metanol e tra¹· tado com HC1 etérico a fim de se obter o correspondente cloifidrato que paresenta o ponto de fusão 203-205°C.

Exemplo 10 •^~acetoxi-8,13-epoxi-^'-hidroxi-j^/-/(2*~metoxietoxi)-metox_ii7-^-piperidinoacetoxi~labda-14-eno-ll-ona (III, R=(.2’-metoxietoxi)-metilo, R^ e R^=hidrogénio, NR^R^piperidino).

Procede-se como no exemplo 4- A reacção de ácido acético com 9^dihidroxi-8,13-epoxi-k/.-/(2¹-metoxietoxi)-metoxi/.-^-piparidinoacetoxi-labda-lH-eno-ll-ona na presença de diciclohexilcarbodiimida e dimetilaminopiridina produz a 7^-acetoxi-8,13-epoxi-9^{^~hidroxi-l|Z-/(2^t-metoxietoxi)-metoxi_;7' -^>-piperidinoacetoxi-labda-14-eno-ll-ona num rendimento de 80% pf,113-114°C, após recristalização com eter de petróleo (40° a. 6o°c).

Exemplo 11 ^-acriloxi-lT-t-butildimetilsililoxi-^?, 9^-dihidroxi-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona «

Adiciona-se ácido acrílico (2,28 ml, 33,2 mmole) a uma mistura de DCC (diciclohexilcarbodiimida) (16,56 g, 80,38 mmole) e 4~dimetilaminopiridina (2,02 g, 16,56 mmole) em acetato de etilo (150 ml) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Adiciona-se depois id -t-butildiretilsililoxi-8,13-epoxi-^, 7/$, 9^-trihidroxi-labda~14-eno-ll-ona (8,0g, 16,1 mmole) à mistura e prolonga-se a agitação durante uma noite. Um excesso de DCC na mistura reactiva é decomposto por adição de ácido acético glacial, seguidamente a mistura e filtrada. 0 filtrado é lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio, seguidamente com água e solução de cloreto de sódio. A fase orgânica e seca com sulfato de sódio anidro e evaporada à secura. 0 resíduo é purificado por cromatografia de coluna instant ea cor· utilização de acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluente. Rendimento 40%. 0 composto assim obtido é utilizado no passo seguinte do processo sem cristalização.

Exemplo 12

6(Va criloxi-l-t-butildime tilsililoxi-7/^ 9 t>6c!ihidroxi-8,13-epoxi ·ώδΒϊίί*';*“5 '' - «j;í·

-labda-14-eno-ll~ona.

A uma solução homogeneisada de ^-acriloxi-1 <—t-butildimetilsililoxi-é^,Qe^dihidroxi-S,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona (2,4 g) em acetonitrilo/água (2:1, 120 ml) adiciona-se tuna solução de hidróxido de sódio (1N,8,4 ml) à temperatura ambiente. A agitação e prolongada durante 25 min., a mis tura raactiva é evaporada em vácuo e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água e seguidamente é seca com sulfato de sódio anidro e concentrado. 0 resíduo ó cromatografado utilizando-se cromatografia de coluna instantanea e o sistema eluente acetato de etilo/éter de petróleo (9,41)$ rendimento 65$, pf. 164-166°C«

Exemplo 13

7^,-ace toxi-6^-acriloiloxi-l —t-butil-dimetilxilil-8,13-epoxi9^-hidroxi-labda-14-eno-ll-ona.

Procede-se como no exemplo 3· Partindo-se de 6 -acriloxi-l-t-butil-dimetilsililoxi-7^3, 9*4-dihidroxi-8,13” -epoxi-labda-14-eno-ll-ona obtém-se o composto 7^-acetoxi-^,-acriloxi-l-t-butilmetilsilil~8,13”epoxi-9X_-hidroxi-labda-14-eno-ll-ona com um rendimento de 80$. 0 composto é utilizado no passo seguinte do processo sem cristalização.

Exemplo 14 7^-acetoxi-l^Zj 9Ó-dihidroxi-8,13-epoxi-6^, * -piperidino-propio» niloxi)-labda-14-eno-ll-ona.

Adiciona-se piperidina anidra (l .ml) a. uma solução homogeneisada de ^-acetoxi-ó^r-acriloxi-l-t-butil» dimetilsililoxi~8,13-epoxi-9Z.hidroxi-labda-14-eno-ll-ona (0,32 g, 0,51 mmole) em éter anidro (10 ml). A mistura reactiva e agitada 1 hora à temperatura ambiente e em seguida, é concentrada em alto vácuo. 0 produto bruto é tratado com fluoreto de tetrabutilemónio (solução 1 M em THF 0,61 ml, 0,61 mmole) como descrito no exemplo 5*0 composto é purificado por croniatografia de coluna instantanea com utilização de acetato de etilo/eter de petróleo (4:6) como eluente:rendimento 83,8/, pf₀9396°C.

Analogamente prepara-se também o seguinte composto: 7^-acetoxi-l^ /oí-dihidroxi-S, 13-epoxi-6^-(^* -morf olino-propioniloxi)-labda-14-eno~ll-ona (isolado na forma de cloridrato) *

Claims

Processo para a preparação de compostos de fórmula (I) na qual representa ^R1 cadeia linear mais vezes ou ^R2 representa um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono ou ramificada, não substituído ou substituído pòr hidroxi ou halogénio, o radical de uma ^Γ-5 em drogénio ou alquilo,

10, e R^ representa hidrogénio e hiaté

0 R -C-C^J-(CH ) -N

1 ⁿ \ R,

R₄ ' 6 que R^ e podem ser iguais ou diferentes e representam n representa um nómero inteiro desde 0 representa hidrogénio, alqvi ra*‘ lo substituído ou não substituído, cicloalquilo, aralquilo, am-ino, amino substituído, hidroxi, acilo carboxialquilo ou carbalcoxirilo, um heterociclo, dialquilaminoalquilo, carbamilo, alquilo, ou ^R5 ^{e R}6 sao iguais e representam substituído, arilo ou aralquilo, quilo e Rg representa alquilo substituído quilo ou dialquilaminoalquilo, ou

R_t e R_z conjuntamente com o átomo de azoto ao cual estão liga5 o dos formam um heterociclo que pode conter adicionalmente ao atomo de azoto 1 ou mais heteroátomos e pode estar substituído alquilo, aralquilo, hidroxialquilo, arilo, radical heterocíclico, sais fisiológicamente aceitáveis, acilar um composto de fórmula alquilo substituído ou não ou representa um grupo al cicloalquilo, arai1 ou mais vezes por hidroxilo ou outro caracterizado pelo assim como os seus na qual R facto de (II) e n tem os significados indicados acima e R representa um grupo de bloqueio para um grupo hidroxi alcoólico, obtendo-se um composto de fórmula III

29(III) na qual R^ tem o significado indicado acima, e finalmente dissociando-se de forma convencional o grupo de bloqueio na posição 1.

o a

Ή «L, — w

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R representar os grupos trimetilsi lilo, metoxietoximetilo ou metoximeiilo.

- 3Processo de acordo com as reivindicações anteriorem caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I nos quais R^ representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono não substituído, ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono que está substituído por metilo, hidroxime tilo ou halogenometilo.

Processo de acordo com as reivindicações

1 e 2, caracterizado pelo facto de se obterem compostos nos quais R^ representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono não substituído ou substituído por metilo, hidrcximetilo ou halogenometilo, e R^ representa o radical ⁰ R ^Xh6 em que R^ e representam hidrogénio, n representa um número inteiro de 0 até j e R^ e Rg ou são iguais ou diferentes e representam alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um radical piperidino, pirrolidino, morfolino, piperazino, tiomorfolino, imidazolino ou teofilino, substituídos ou não substituídos₀

- 5^è

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obterem compostos nos quais R^ representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono não substituído ou substituído por metilo, hidroximetilo ou halogenometilo, e R_o representa o radical ?3 tt

C-C-(^cH₂)_n-N^R4 no qual representa hidrogénio, R^ representa um grupo alquilo com 1 carbono ou um grupo arilo, n representa um nume0 a té 5 ^{e e} Rg tem ^os significados anteriormente indicados.

^R3 a 6 átomos de ro inteiro de

- 6- Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de se obterem compostos nos quais e Rg ou são iguais ou diferentes e representam alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um radical piperidino, pirrolidino, morfolino, piperazino, tiomorfoliuo, imidazolino ou teofilino.

- 7& Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção hipotensora caracterizado pelo facto de se incorporar como composto activo um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das re:Í vindicaçÕes anteriores, ou um seu sal fisiológicamente aceita·· vel, em combinação com substâncias auxiliares galénicas correntes ·

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado na República Federal Alemã, em 11 de Julho de 1986, sob ο Νδ P 36 23 3θΟ·5·

Lisboa, 10 de Julho de 1987

REoUMO

PROC.JjoO ΡΑΝλ A ÍSSI..A. ;..~0 DE 7-.. CILOSI-6-. .^IKO-. GILO AIFOLIO, J

LAB.DAN03 B D2 COLPOSIÇÕES FARU _ CAUTICA 3 QUE OS CONTEM . . ... _ . .. - _...-.------------------O — ——- - — ~ — —— —' —~ _r— ,

A invenção refere-se a uni processo para a preparação de compostos de fórmula e dos seus sais fisiológicamente aceitáveis, que compreende acilar-se um composto de fórmula II (II) para se obter um composto de fórmula III

O-C0-Ç-(CH )

N

X (III)

OCOK e finalmente dissociando-se de forma convencional o grupo de bloqueio na posição 1.