HU203229B - Process for producing 7-(acyloxy)-6-(aminoacyloxy)-polyoxylabdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents
Process for producing 7-(acyloxy)-6-(aminoacyloxy)-polyoxylabdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU203229B HU203229B HU873173A HU317387A HU203229B HU 203229 B HU203229 B HU 203229B HU 873173 A HU873173 A HU 873173A HU 317387 A HU317387 A HU 317387A HU 203229 B HU203229 B HU 203229B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- compound
- epoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Description
HU 203 229 Β
A találmány tárgya eljárás új 7-(acil-oxi)-6-(aminoacíl oxi)-polioxi-labdán-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A polioxi-labdánt és származékait a 2557784, 2640 275 és 2654 796 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokban, a Tetrahedron Letters 19, 1669-1672 (1977) és J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,767 (1982) irodalmi helyeken, valamint a jelen bejelentés elsőbbségi napja után publikált A-0 217372, A-0 191166 és A-0 193132 számú európai szabadalmi leírásokban ismertették.
A fenti helyeken ismertetett polioxi-labdán-származékok farmakológiai tulajdonságaik következtében szív- és keringési rendellenességek, magas vérnyomás, glaukóma, allergiák, hörgő-asztma kezelésére, valamint immunmodulátorként használhatók
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sem a technika állása szerinti irodalmi helyekről nem ismertek, sem nem rokon szerkezetűeke vegyületekkel. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel leginkább rokon szerkezetűek azok az ismert vegyületek, amelyek 6-os helyzetben egy aminoacil-oxi-csoportot tartalmaznak
A lényeges különbség a találmány szerinti eljárással előállított és a technika állásából ismert vegyületek között az, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a 6-os helyzetben lévő amino-acücsoport szubsztituens mellett a 7-es helyzetben egy acil-oxi-csoportot is tartalmaznak, míg az ismert vegyületek a 6-os helyzetben lévő amino-acü-oxi-csoport mellett a 7-es helyzetben vagy hidroxilcsoporttal vagy amino-acil -oxi-csoporttal vannak szubsztituálva. A fenti szerkezeti változás következtében meglepő módon megváltozik a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai profilja, mégpedig úgy, hogy azok különösen magas vérnyomás kezelésére sokkal jobban megfelelnek, mint a technika állásából ismert vegyületek, és ugyanakkor rendelkeznek más, polioxi-labdán-származékokra jellemző farmakológiai hatásokkal is.
A találmány a fenti felismerésen alapul.
A találmány szerinti eljárás tehát új 7-(acü-oxi)-6(amino-acil-oxi)-polioxi-labdán-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított új polioxilabdán-szárnaazékok amellett, hogy értékes, a technika állásából ismert farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen előnyös vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben
Rj jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R2 jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletben
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, n értéke 0 és 4 közötti egész szám és
R5 és R6 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy R5 és R6 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy benzoil-amino-csoporttal egyszeresen helyettesített pirrolidino-, piperidino-, piperazino-, vagy morfolino-csoportot alkotnak.
A találmány szerinti eljárással előállított új 7-(acüoxi)-6-(amino-acil-oxi)-polioxi-labdán származékok fenti definíciója magában foglalja a lehetséges optikai izomereket és azok elegyeit is.
Az R1-R6 szubsztituensek alkilcsoport jelentése alatt egyenes vagy elágazó szénláncú 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, például metü-, etil-, izopropü-, tercbutil-, vagy n-butil-csoportot értünk.
Abban az esetben, ha R5 és R6 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, a fenti csoport piperidino-, pirrolidino-, morfolino-, piperazino-csoport lehet, amely egy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzoil-amino-csoporttal lehet szubsztituálva.
Az n értékére definiált egész szám 0 és 4 közötti egész szám lehet.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek sói szervetlen vagy szerves savakkal, így hidrogénkloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsawal, foszforsavval, ecetsawal, oxálsawal, borkősawal, citromsawal, maleinsawal, vagy fumásawal képzett savaddíciós sók lehetnek.
Az R j szubsztituens előnyösen metü-csoport lehet.
Az (a) általános képletű csoport például N,N -dietil-ammo-acetil-, N-etil-N-metíl-amino-acetil-, [4-(benzoil-amino)-piperidmo]-acetil-, B-(dietü-amino)-propionil-, β-(Ν -etil-N -metil-ammo)-propionil-, a-(dietil-amino)-propioml-, a-(N-etil-N-metil-amino)-propionü-, a-[N-(benzoü-amino)-piperidino]-propioml-, y-(dietil-amino)-butiril-,
8-(dietü-amino)-valeril-, 8-(N-etü-N-metil-amino)-valeril-, 8-[4-(benzoil-ammo)-piperidino]-valeril-csoport lehet.
Előnyösek például az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
7p-acetoxi-63-[a’(dimetü-amino)-propionil-oxi]1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14én-11-on-hidrogénklorid (I-izomer), β-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6p-(pirrolidino-acetoxi)-labd-14-én-l 1 -on-hidrogén-klorid,
7p-acetoxi-6p-[u’-(N,N-dimetil-amino)-propioni]oxi]-l a,9a-dihidroxi-8,13-epoxilabd-14-én-11-on-hidrogénkloridhemihidrát (Π-izomer), β-ηοείοχΐ-όβ-ΙΗ-(benzoil-amino)-piperidino]-acetoxi}-1 a,9ü-dihidroxi-8,13-epoxi-21
HU 203 229 Β labd-14-én-l 1-on-hidrogénklorid-dihidrát β-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6p-(morfolino-acetoxi)-labd-14-én-l 1-on-hidrogén-klorid-hidrát, β-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-εροχΐ-6β(Ν -metilpiperazino-acetoxi)-labd-14-én-11on-di(hidrogén-klorid)-hidrát, a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi^-(piperidino-acetoxi)7 p-(propionil-oxi)-labd-14-én-l 1 on-hidrogén-klorid, β-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-εροχί-6β-(α -piperidino-propionil-oxi)-labd-14-én-11on-hidrogén-klorid (I-izomer), β-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-εροχί-όβ-(α -piperidino-propionil-oxi)-labd- 14-én-11on-hidrogén-klorid (H-izomer),
7β-ηοεΙοχΐ-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6B-(a -morfolino-propionil-oxi)-labd-14-én-11on-hidrogén-klorid-monohidrát (Iizomer), β-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13 -epoxi-óprict’-morfolino-propioQil-oxij-labd- 14-én-l 1 on-hidrogén-klorid-trihidrát (Π-izomer), β-acetoxi-1 a,9ct-dihidroxi-8,13-epoxi-6B-(a-piperidino-propionil-oxi)-labd-14-én-l 1 on-hidrogén-klorid,
7β-3θ€ΐοχϊ-1α,9οκ1ΐ1ιϊ(ΐΓθχϊ-8,13-€ροχΐ-6β-(αmorfolino-propionil-oxi)-labd-14-én11 -on-hidrogén-klorid, ϊβ-βοείοχϊ-ΐ a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-óp-(a -piperidino-butiril-oxi)-labd-14-én-l 1-onhidrogén-klorid-hidrát.
Az (I) általános képletű új 7-(acil-oxi)-6-(aminoacil-oxi)-polioxi-labdán-származékokat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletben
R jelentése hidroxil-védőcsoport, például éter-, acetál, ketál- vagy észtercsoport, előnyösen trimetil-szüil-, metoxi-etoxi-metil-vagy metoxi-metil-csoport és
R3 -Ró jelentése a fent megadott ismert módon acilezéssel (ΙΠ) általános képletű vegyületté alakítunk, például a (Π) általános képletű vegyületet egy RjCOOCORj általános képletű karbonsavanhidriddel vagy egy RjCOCl általános képletű karbonsavkloriddal reagáltatjuk szokásos módon, az 1. reakcióvázlat szerint.
Előnyösen úgy járunk el, hogy a (Π) általános képletű vegyületet vízmentes szerves oldószerben, például etil-acetátban reagáltatjuk 10 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-30 °C-on ecetsav, diciklohexil-karbodiimid és 4-(dimetü-amino)-piridin elegyével. A (ΠΙ) általános képletű reakcióterméket - a képletben R és R3-R6 jelentése a fent megadott - úgy nyerhetjük ki a reakcióelegy ből, hogy feleslegben etüacetátot adunk az elegyhez, az etü-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel és telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az elválasztott etil-acetátos fázist bepároljuk.
A (ΙΠ) általános képletű vegyületet 1 -es helyzetben lévő védőcsoportját szintén szokásos módon távolíthatjuk el. Abban az esetben, ha a (ΙΠ) általános képletben R jelentése terc-butil-dimetil-szilü-csoport, a vegyületet például telrabutil-ammónium-fluoriddal kezeljük, 20 és 30 °C közötti hőmérsékleten, így az 1-es helyzetben lévő védőcsoportot szabad hidroxilcsoporttá alakítva (I) általános képletű vegyületet kapunk. Abban az esetben, ha R jelentése metoxi-metilvédőcsoport, a védőcsoportot p-toluolszulfonsavas kezeléssel eltávolítva kapjuk az (I) általános képletű kívánt vegyületet. A hidroxil-védőcsoportok eltávolítása a szakirodalomból jól ismert (például„Protective Groups in Organic Chemistry” 3. fejezet, Plenum Press, London, New York, 1973,95. oldal).
A (Π) általános képletű kiindulási vegyületeket az A-0 217372 számú európai szabadalmi leírásból ismert eljárással állíthatjuk elő, a (VI) általános képletű köztitermékekből, a képletben R jelentése a fent megadott.
A (IV) általános képletű vegyületeket az (V) képletű forskolinból (7B-acetoxi-8,13-epoxi-l α,6β,9α-1τϊhidroxi-labd-14-én - 11 -on) állíthatjuk elő, a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással, miközben az (V) képletű forskolin 1 -es helyzetű hidroxilcsoport ját ismert módon (például „Reagents fo Org, Synthesis” L. F. Fieser, '* és M. Fieser John Wiley and Sons, Inc., 1-11. kötet) egy fent definiált R védőcsoporttal védjük. A (VI) ál- ’ talános képletű vegyület 7-es helyzetben lévő acetilcsoportját - a képletben R jelentése a fent megadott végül lúgos hidrolízissel, ismert módon [például J. C. S. Perkin 1,796 (1982)] lehasít juk. A fenti eljárásokat a leírás példáiban is ismertetjük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
Rj jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
R2 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése metilcsoport, n értéke 0, és
R5és R0 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy benzoil-amino-csoporttal monoszubsztituált pirrolidino-, piperidino-, piperazino- vagy morfolinocsoportot képeznek, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a fent megadott, és R jelentése alkoholos hidroxü-védőcsoport egy (VIII) általános képletű aminnal - a képletben R5 és R6 jelentése a fent megadott reagáltatunk, majd az R védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk.
A (VH) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását a leírás 11-13. példáiban ismertetjük.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és sóik a polioxi-labdánok és származékaik jellegzetes farmakológiai tulajdonságait mutatják, de emellett egy kifejezett, szelektív vér3
HU 203 229 Β nyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek. A fen ti tulajdonságokat az alább ismertetett farmakológiai vizsgálatokkal bizonyítjuk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületek és sóik értékelésére végeztünk. Az eredményeket alább táblázatosán közöljük.
l.Vémyomáscsökkentő hatás vizsgálata macskán A vizsgálatot hím vagy nőstény, 3-4 kg-os macskán végezzük, de Souza és munkatársai [J. Med. Chem. 27,
1470 (1984)] módszere szerint. Az állatokat dietil- 10 éterrel narkotizáljuk, és a narkózist 70 mg/kg intravénásán adott kloralózzal tartjuk fenn. A felsőcomb-artériát és -vénát a vérnyomás mérésére és a gyógyszer beadására kanüllel látjuk el. A vérnyomást a felsőcomb-artériában Statham 23 Db jelátalakítón keresztül fiziológiás Nihon-Kohden-regisztrálószerkezettel 5 regisztráljuk A vizsgálandó vegyületeket desztillált vízben oldjuk és intravénásán adagoljuk, majd a vérnyomáscsökkenés mértékét és a vérnyomáscsökkentő hatás időtartamát feljegyezzük.
A fenti vizsgálat során a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel az 1. táblázatban ismertetett eredményeket kapjuk.
1. táblázat (I) általános képletű vegyületek hidrogén-klorid-sóinak vérnyomáscsökkentő hatása macskán
| R1 | R2 | Dózis (mg/kg) | Vérnyomás- csökkenés (Hgmm) | Időtartam (perc) |
| -ch3 | I-izomer -COCH-N(CH3)2 1 ch3 | 0,1 | 30 | 120 |
| -ch3 | Π-izomer -COCH-N(CH3)2 1 CH3 | 0,1 | 20 | 120 |
| -ch3 | -COCH2N^2 | 0,03 | 30 | 30 |
| -ch3 | -COCH2l/ \> | 1 | 40 | >120 |
| -ch3 | -COCHjhQ^-NHCOCsHs | 10 | 30 | 30 |
| -ch3 | /—\ -COCH2N\_Q | 0,3 | 48 | 25 |
| -ch3 | -cqch2i/ n-ch3 | 0,1 | 49 | >240 |
| -cocH2r/ | 3 | 30 | >120 | |
| -ch3 | I-izomer -COCH-N ) ch3 X | 3 | 40 | >150 |
| -ch3 | Π-izomer -COCH-N^ ch3 | 3 | 40 | 60 |
2.Vémyomáscsökkentö hatás vizsgálata kutyán juk el a vérnyomás mérésére és a vizsgálandó vegyület
10-15 kg-os kopókat, hímeket és nőstényeket ve- adagolására. A vérnyomást a balkamrában egy katégyesen 35 mg/kg intravénásán adott nátrium-pento- terben végződő jelátalakítóval (Millar-katéter) mérbarbitállal narkotizálunk. Endotrachealis cső beveze- jük és Hugó Sachs-differenciátorban differenciáljuk, tése után a felsőcombi artériát és -vénát kanüllel lát- 60 Minden vizsgálatot regisztrálunk egy hatcsatornás
HU 203 229 Β
Hellige-írószerkezet segítségével. Az elektrokardiog- dó vegyületekből 1%-os oldatot készítünk desztillált ram-jeleket Becton-Dickinson-készülékkel vizsgál- vízzel, és az oldatot különböző dózisokban intravénájuk san adagoljuk az állatnak. A fenti vizsgálattal kapott
A találmány szerinti eljárással előállított vizsgálan- eredményeket a 2. táblázatban ismertetjük.
2. táblázat (I) általános képletű vegyületek hidrogén-kloridsóinak vérnyomáscsökkentő hatása kutyán
| R1 | R2 | Dózis (mg/kg) | Vérnyomás- csökkenés (mmHg) | Idő- tartam (perc) | Pulzus- változás (pulzus- szám/perc) | «Wmax %-os növekedése |
| II-izomer | 0,01 | 36 | 22 | -36 | ||
| -€H3 | -C0CH-N(CH3)2 1 | 0,03 | 23 | 40 | +11 | -4 |
| ch3 | 0,1 | 45 | 60 | +31 | +63 | |
| z— | 0,03 | 14 | 23 | + 9 | +42 | |
| -ch3 | -COCH2N | 0,1 | 49 | 50 | +12 | +35 |
| λ— | 0,3 | 94 | 90 | +18 | +46 | |
| /—\ | 0,3 | 15 | 10 | + 4 | + 4 | |
| -ch3 | -COCH2N ) | 0,1 | 30 | 15 | + 5 | +27 |
| \_/ | 0,3 | 45 | 90 | +14 | +23 | |
| -c2h5 | -coch20 | 0,3 | 10 | 10 | + 9 | +38 |
| 1,0 | 46 | 60 | 19 | +65 | ||
| -ch3 | Il-izomer | 0,3 | 13 | 10 | +5 | +48 |
| -COCH-N \ | 1,0 | 80 | 90 | -45 | ||
| ch3 | ||||||
| -ch3 | -COCH2CH2nQ | 0,03 | 4 | 5 | +21 | +60 |
| 0,1 | 53 | 150 | +13 | -21 |
Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata spontán hipertóniás patkányon (farok-mandzsetta módszer) 40
A vizsgálatot spontán hipertenzív patkányokon (Okamoto törzs) végezzük, amelyek vérnyomása 160 és 240Hgmm között van. Az állatokat 20 percen át 38°C-os klímakamrában tartjuk. A vérnyomást az éber állaton a farokra erősített gumimandzsettában 45 lévő piezoelektromos kristály segítségével mérjük.
Csoportonként 6 állatnak 3 napon át adagoljuk napi 25 mg/kg orális dózisban a vizsgálandó vegyület desztillált vízzel készült oldatát, és a vérnyomást a beadás után 2 órával mérjük. A fenti módszerrel kapott vizs- 50 gálati eredményeket a 6. oldalon a 3. táblázatban ismertetjük.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa
7(yAcetoxi-la-(terc-butil-dimetil-szilH-oxi)-6p,9ctr dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-11-cn-előállítása [(VI), R=terc-butil-dimetil-szilil -csoport]
2,52 g imidazol és 6,0 g 7p-acetoxi-8,13-epoxila,6p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on 12 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyéhez 3,6 g tercbutil-klór-dimetü-szilánt adunk, és az elegyet 70 ‘’Con 22 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etü-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyével végezzük A cím szerinti vegyületet 80%-os hozammal kapjuk, olvadáspontja 137-139°C.
2. példa a-(terc-Butil-dimetil-szilü-oxi)-8,l 3-epoxi6p,7p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -on előállítása [(TV), R=terc-butü-dimetil-szilü-csoport]
0,4 g 7p-acetoxi-la-(terc-butü-dimetil-szilil-oxi)6p,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-ll-on 34 ml metanollal és 12 ml vízzel készült oldatához 2,4 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük majd vákuumban bepároljuk. A 60 kapott maradékot diklór-metánnal extraháljuk, az ext-51
HU 203 229 Β
3. táblázat:
(I) általános képletű vegyületek hidrogén-klorid-sóinak vérnyomáscsökkentő hatása spontán hipertenzív patkányokon
| Rí | r2 | Dózis (mg/kg) | Szisztolés vérnyomás csökkenése (mmHg) |
| -ch3 | -COCH2fTj | 25 | 11 |
| -ch3 | -cqch2n | 25 | 30 |
| -ch3 | - coch2n3 | 25 | 24 |
| -ch3 | I-izomer -COCHt/ ch3 | 25 | 11 |
raktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd a kapott maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroform és diizopropil-éter 55:45 térfoga tarányú elegyét használjuk. A cím szerinti vegyületet 90%-os hozammal kapjuk, olvadáspontja 60-62 °C. 30
3. példa l-(terc-Bitíil-dimetil-szilil-oxi)-7 $,9a-dihidro xi-8,13-epoxi-6 </>-(pipcridino-acetoxi)-labd-14én-ll-on előállítása [(Π), R=terc-butil-dimetil- 35 szilil-csoport, R3 és R4=H, n=0,-NR5R6=piperidinocsoport]
1,0 g la-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-8,13-epoxi6p,7p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -on és 0,31 ml piridin 20 ml diklór-metánnal készült, jéghideg elegyéhez 40 intenzív keverés közben 0,25 ml bróm-acetil-bromidot adunk, és a reakcióelegyet további 1,5 órán át 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután híg sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist 45 elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott 7 p-(bróm-acetoxi)-1 a-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-6p,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-l 4-én-11 -ont (l,2g) 10mlpiperidinnelhígítjuk,és3óránátvisszafo- 50 lyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuL A kapott maradékot szilikagélen gyors oszlopkromatográfiás eljárással 55 tisztítjuk, az eluálást etil-acetát, petroléter és trietilamin 4555:0,5 térfogatarányú elegyével végezzük la(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-7 p,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6p-piperidino-acetoxi)-labd-14-én-l 1-ont kapunk, amelyet dietfl-éterben oldunk és dietil-éteres hidro- 60 gén-klorid-oldattal kezelve hidrogén-klorid-sóvá ala kítunk olvadáspontja 200-202 °C.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a következő ve gyületeket is:
a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-7 p,9a-dihidroxi6p-[a’-(N,N-dimetil-amino)-propionil-oxi]-8,13-epoxi-labd-14-én-l Ιση, a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-7 p,9a-dihidroxi8.13- epoxi-6p-pirrolidino-acetoxi)labd-14-én-ll-on,
6p-(4’-benzoil-amino-piperidino-acetoxi)-la-(tercbutil-dimetil-szilil-oxi)-7 p,9ct-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-l 1-on, a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-7p,9a-dihidroxi8.13- epoxi-6p-(morfolino-acetoxi)labd-14-én-ll-on, a-(terc-butil-dimetil-szüil-oxi)-7 p,9a’dihidroxi8.13- epoxi-6p-(N-metil-piperazinoacetoxi)-labd-14-én-l 1-on, a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-7 p,9a’-dihidroxi8.13- epoxi-63-(piperidino-propionüoxi)-labd-14-én-l 1-on a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-7 p,9ot-dihidroxi8.13- epoxi-6p-(a’-morfolino-propionil-oxi)-Iabd-14-én-11 -on, la-(terc-butil-dimetil-szil il-oxi)-7p,9a-dihidroxi8.13- epoxi-óp-(y’-piperidino-butiriloxi)-labd-14-én-l 1-on.
4. példa
7$-Acetoxi-l a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)8,13-epoxi-9 a-hidroxi-6 fi-(piperidino-acetoxi)labd-14-én-11-on előállítása [(EQ), R=terc-butildimetil-szilil-csoport, R3 és R4 =H,-NR5R6=piperidinocsoport]
HU 203 229 Β
0,34 g diciklohexil-karbodiimid, 0,11 g 4-(dimetilamino)-piridin és 15 ml etil-acetát elegy éhez 0,06 ml ecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 0,5 g la(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-7p,9a-dihidroxi-8,13epoxi-6p-(piperidino-acetoxi)-labd-l 4-én-11 -ont, és egy éjszakán át tovább keverjük. A diciklohexilkarbodiimid feleslegét reakcióelegyben etil-acetát hozzáadásával megbontjuk, és a reakcióelegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etilacetát, petroléter és trietil-amin 45:55:0,5 térfogatarányú elegyével végezzük. Cím szerinti vegyületet kapunk 60%-os hozammal, olvadáspontja 115-117°C.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket is:
7p-acetoxi-la-(terc-butü-dimetil-szilil-oxi)-6p-[a(Njq-dimetü-amino)-propioníl-oxi]8.13- epoxi-9a-hidroxi-labd-14-énll-on(I-izomer), β-acetoxi-1 a-(terc-butü-dimetil-szilil-oxi)-6p-[a' (N,N-dimetil-amino)-propionil-oxi-j8.13- epoxi-9a-hidroxi-6b-labd-14én-11 -on (Π-izomer), β-acetoxi-1 a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-8,13epoxi-9a-hidroxi-6p-(pirrolidinoacetoxi)-labd-14-én-l 1-on,
73-acetoxi-6p-(4-benzoil-amino-piperidinoacetoxi)-1 a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)8,13 -epoxi-9ct-hidroxi-labd-14-én11-on,
7p-acetoxi-la-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-8,13epoxi-9a-hidroxi-óp-(morfolino-acetoxi)-labd-14-én-l 1-on, β-acetoxi-l a-(terc-butü-dimetü-szüü-oxi)-8,13epoxi9ct-hidroxi-óp-(N-metil-piperazino-acetoxi)-labd-14-én-l 1-on, a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-8,13 -epoxi-9a-hidroxi-óp-(piperidino-acetoxi)-7 β-(ρπ>pionil-oxi)-labd-14-én-l 1-on, β-acetoxi-l a-(terc-butil-dimetil-szilit-oxi)-8,13epoxi-9ot-hidroxi-6p-(a-piperidinopropionil-oxi)-labd-14-én-l 1-on (Iizomer),
7b-acetoxi-la-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-8,13epoxi-9a-hidroxi-63-(a’-piperidinopropionü-oxi)-labd-14-én-11-on (Πizomer),
7b-acetoxi-la-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-8,13epoxi-9a-hidroxi-6p(a-morfolinopropionil-oxi)-labd-14-én-11-on (Iizomer), β-acetoxi-l a-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-8,13epoxi-9a-hidroxi-6p(a-morfolinopropionil-oxi)-labd-14-én-l 1-on (Πizomer).
5. példa
7β-Acetoxi-l a-,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6 β(piperidino-acetoxi)-labd- 14-én-11 -on előállítása [(I), Rj =-CH3, R2=piperidino-acetü-csoport]
1,8 g 7p-acetoxi-la-(terc-butil -dimetil -szilil-oxi)8,13-epoxi-9a-hidroxi-6p-(piperidino-acetoxi)-labd14-én-ll-ont 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4,1 ml 1 mól/l koncentrációjú tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluoriddal szobahőmérsékleten fél órán át keverjük, majd az elegyet bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát, petroléter és trietü-amin 45:55:0,5 térfogatarányú elegyével végezzük A cím szerinti terméket etü-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk A hozam 70%, a termék olvadáspontja 141 -143 °C.
6. példa
7ft-Acetoxi-l a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6 β-(ρίperidino-acetoxi)-labd-14-én-11 -on-hidrogénklorid-hemidrát előállítása [(I), R j -CH 3, R2=piperidino-acetü-csoport]
0,4 g 7p-acetoxi-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6p(piperidino-acetoxi)-labd-14-én-ll-ont 2 ml metanolban oldunk, és az oldatot 0 °C-os dietü-éteres hidrogén-kloriddal kezeljük. Az elegyet vízmentes dietüéterrel hígítjuk, a kikristályosodott hidrogén-kloridsót leszűrjük és mossuk. Cím szerinti vegyületet kapunk olvadáspontja 238-240 °C.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:
7p-acetoxi-6p-[a-(NN-dhnetil-amino)-propioniloxi]-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd14-én-l 1 -on-hidrogénklorid (I-izomer) olvadáspontja: 252-255 °C;
7p-acetoxi-6p-[a'(N,N-dimetil-amino)-propioniloxi]-la-,9a-dihidroxi-8,13epoxi-labd-14-én-l 1-on-hidrogénklorid-hemihidrát (Π-izomer) olvadáspontja: 215-217 °C;
β-acetoxi-1 α-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi6p-(pirrolidino-acetoxi)-labd-14-én1 l-on-hidrogén-klorid olvadáspontja: 249 °C;
7p-acetoxi-1 a-,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-63-(piperidino-acetoxi)-labd-14 -én-11 -onhidrogén-klorid-hemihidrát olvadáspontja: 238-240 °C;
β-acetoxi -6β-(4 ’-benzoü-amino-piperidino acetoxi) la,9a-dihidroxi-8,13-epoxilabd-14-én-l 1-on-hidrogénklorid-dihidrát olvadáspontja 104-106 °C;
HU 203 229 Β
7p-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6p-(morfolino-acetoxi)-labd-14-én-l 1 -on-hidrogén-klorid-hidrát olvadáspontja: 173-175’C;
7p-acetoxi-l a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6p-(N-metil-piperazino-acetoxi)-labd- 14-én11-on-di(hidrogén-klorid)-hidrát olvadáspontja: 180-186°C;
a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6p-(piperidino-acetoxi)7p-(propionil-oxi)-labd-14-én-l 1on-hidrogén-klorid olvadáspontja: 230-231 ’C;
7p-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6p-(a’-piperidino-propionil-oxi)-labd-14-én-11on-hidrogén-klorid (I-izomer) olvadáspontja: 245-247 °C;
β-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6p-(a -piperidíno-propionil-oxi)-labd-14-én-l 1 on-hidrogén-klorid (Π-izomer) olvadáspontja: 268-269 °C;
7p-acetoxi-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6p-(a-morfolino-propionil-oxi)-labd-14-én-l 1on-hidrogén-klorid-monohidrát (I-izomer) olvadáspontja: 178-180 °C
7p-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6p-(a’-morfolíno-propionil-oxi)-labd-14-én-l 1 on-hidrogén-klorid-trihidrát (Π-ΐζοmer) olvadáspontja: 190-198 °C;
7p-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxí-6p-(a -piperidino-propionil-oxi)-labd -14-én-11on-hidrogén-klorid olvadáspontja: 206-210 °C;
7p-acetoxi-la,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-6p-(a-morfolino-propionil-oxi)-labd-14-én-l 1 on-hidrogén-klorid olvadáspontja: 198-200’C;
β-acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-epoxi^-(y’-piperidino-butiril-oxi)-labd-14-én-l 1-onhidrogén-klorid-hidrát olvadáspontja: 81-83 ’C.
7. példa
7fi-Acetoxi-6 $,9a.-dihidroxi-8,13-epoxi-l a[(2'metoxi-etoxi)-metoxi]-labd-l4-én-11-on előállítása [(VI), R=(2’-metoxi-etoxi)metil-csoport]
3,0,4 ml frissen desztillált metoxi-etoxi-metil-klorid és 3-4 ml trietil-amin elegyéhez 100 ml vízmentes acetonitrilben 5,0 g 7 3-acetoxi-8,13-epoxi-Ια,6β9ű-trihidroxi-labd-14-én-l 1-ont adunk. A reakcióelegyet fél órán át keverjük, majd 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroform és diizopropil-éter 4:6 térfogatarányú elegyével végez8 zük. A cím szerinti vegyületet 70%-os hozammal kapjuk, olvadáspontja 128 ’C.
8. példa
8,13-Epoxi-l aj(2’-metoxi-etoxi)-metoxi]6$,7 $,9 a-trihidroxi—labd-14-én-11-on előállítása [(IV), R=(2’-metoxi-etoxi)-metil-csoport] 12,5 g 7p-acetoxi-6p,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-la[(2’-metoxi-etoxi)-metoxi]-labd-14-én-l 1-on, 160 ml metanol és 40 ml 2,75%-os vizes nátrium-hidroxidelegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást acetonitrü és düzopropil-észter 2,597,5 térfogatarányú elegyével végezzük. A cím szerinti terméket 80%-os hozammal kapjuk, nagy viszkozitású olaj formájában.
9. példa β, 9a-Dihidroxi-8,13-epoxi-1 a-[(2 ’-metoxi-etoxi)-metoxi]-6fi-(piperidino-acetoxi)-l abd- 14-én11-on előállítása [(Π), R,=(2’-metoxi-etoxi)-metilcsoport, R3 ésR4=H,-NR5R6=piperidinocsoport] 4,56 g 8,13-epoxi-la-[(2'-metoxi-etoxi)-metoxi]6p,7p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1-on, 0,95 ml klóracetü-klorid és 20 ml vízmentes diklór-metán jég/konyhasó-fürdőn hűtött elegyéhez 0,9 ml piridint adunk, és a reakcióelegyet 0 ’C-on 3 órán át, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk A maradékot nagyvákuumban alaposan szárítjuk, majd 20 ml vízmentes piperidinben újraoldjuk, és 3 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk, A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott maradékot gyors oszlopkromatqgráfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etilacetát, petroléter és trietil-amin 40:60:0,5 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott anyagot metanolban oldjuk és dietü-éteres hidrogén-klorid oldattal kezeljük. Cím szerinti vegyületet kapunk, hidrogén-klorid-só formájában, olvadáspotja 203205’C.
10. példa
7fi-Acetoxi-8,13-epoxi-9 a-hidroxi-1 a-[(2'-metoxi-etoxi)-metoxi]-6 fi-(piperidino-acetoxi)labd-14-én-l 1-on előállítása [(ΙΠ), R=(2’-metoxi-etoxi)-metil-csoport, R3 és R4=H, NR5R6=piperidinocsoportj
A 4. példában leírtak szerint járunk el. Ecetsavat 7p,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-1 a-[(2’-metoxi-etoxi)mctoxi]-6p-(piperidmo-acetoxi)-labd-14-én-l 1-onnal reagáltatva diciklohexil-karbodiimid és (dimetil-amino)-piridm jelenlétében cím szerinti vegyületet kapunk, a hozam 80%. Olvadáspontja 40-60 ’C forrás-8HU 203229 Β pontú petroléterből végzett átkristályosítás után 113114°C.
11. példa p-(Akrioil-oxi)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)6p,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-l 1-on előállítása
16,6 g (80,38 mmól) diciklohexil-karbodiimid és 2,02 (16,56 mmól) 4-(dimetil-amino)-piridin 150 ml etil-acetáttal készült elegyéhez 2,28 ml (33,2 mmól) akrilsavat adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük. Az elegyhez 8,0 g (16,1 mmól) la-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-8,13epoxi-6p,7p,9a-trihidroxi-labd-14-én-l 1 -ont adunk, és az elegyet egy éjszakán át tovább keverjük A diciklohexil-karbodiimid feleslegét ecetsav hozzáadásával megbontjuk, végül az elegyet leszűrjük A szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk A maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és petroléter 1:3 térfogatarányú elegyével végezzük A cím szerinti vegyületet 40% hozammal kapjuk és a következő reakciólépésben kristályosítás nélkül felhasználjuk
12. példa óp-(Akriloil-oxi)-l-(terc-butil-dimetil-szüil-oxi)7p,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-labd- 14-én-11 -on előállítása
2,4 g 73-(akriloil-oxi)-l-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-6p,9a-dihidroxi-8,l 3-epoxi-labd-14-én-l 1-on 120 ml 2:1 térfogatarányú acetonitril-víz eleggyel készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 8,4 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk Az elegyet 25 percen át tovább keverjük, majd vákuumban bepároljuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etilacetát és petroléter 9:41 térfogatarányú elegyével végezzük A cím szerinti vegyületet 65% hozammal kapjuk, olvadáspontja 164-166 °C.
13. példa β-Αοείοχί-6β-(η1α·ί1οϊ1-οχϊ)-1 -(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-8,1 3-epoxi-9a-hidroxi-labd-14-én11-on előállítása
Az 5. példában leírtak szerint járunk el.
6β-(Α1αΊΐοΐ1-οχϊ)-1 -(tere-butil-dimetil-szilil-oxi)-7 β ,9oKÍihidroxi-8,13-epoxi-labd-14-én-l 1-ónból kiindulva 80%-os hozammal cím szerint vegyületet kapunk, amelyet a következő reakciólépésben kristályosítás nélkül felhasználunk
14. példa
7β-Acetoxi-1 a,9a-dihidroxi-8,13-εροχϊ-6β-[ β’-[(piperidino-propionil-oxi) ]-labd-14-én-l 1 -on előállítása
0,32 g (0,51 mmól) 73-acetoxi-63-(akriloil-oxi)-l(terc-butil-dimetü-szilfl-oxi)-8,13-epoxi-9a-hidroxilabd-14-én-ll-on 10 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához keverés közben 1 ml vízmentes piperidint adunk A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át tovább keverjük, majd nagyvákuumban bepároljuk A kapott nyersterméket az 5. példában leírtak szerint 0,61 ml 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid-oldattal (0,61 mmól tetrabutü-ammónium-fluorid) kezeljük. A kapott vegyületet gyors oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást etü-acetát és petroléter 4:6 térfogatarányú elegyével végezzük Cím szerinti vegyületet kapunk 83,8% hozammal, olvadáspontja 93-96 °C.
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 70-acetoxila-,9a-dihidroxi-8,13-epoxi-66-(6’-morfolino-propionil-oxi)-labd-14-én-l 1-ont is, amelyet hidrogén-klorid-só formájában izolálunk
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű új 7-(acil-oxi)-6(amino-acil-oxi)-polioxi-labdán-származékok - a képletbenRj jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport ésR2 jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletbenRj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 0 és 4 közötti egész szám ésR5és Rf, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagyR5és R6 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy benzoü-amino-csoporttal egyszeresen helyettesített pirrolidino-, piperidino-, piperazino- vagy morfolino-csoportot alkotnak és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - a képletbenRj, Rs, R6 és n jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése alkoholos hidroxil-védőcsoport - egyRjCOOH általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával - a képletbenRj jelentése a tárgyi körben megadott - acilezünk, és egy kapott (ΠΙ) általános képletű vegyűlet - a képletbenRj,R3, R4, r5,r6, n és R jelentése a fent megadott 1 -es helyzetben lévő védőcsoportját ismert módon eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.07.11.)
- 2. Az 1. igénypont szerin ti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, amelyek képletébenR j jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése (a) általános képletű csoport, az utóbbi képletbenR3 jelentése hidrogénatom, n értéke 0 és 4 közötti egész szám, ésHU 203 229 ΒR5és jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt szubsztituálatlan agy 1-4 szénatomos alkil- vagy benzoilamino-csoporttal monoszubsztituált piperidino-, pirrolidino-, morfolino- vagy piperazino-csoportot képeznek, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1986.07.11.)
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében R5 és Rg jelentése egymástól függetlenül 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidino-, pirrolidino-, morfolino- vagy piperazino-csoportot képeznek, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használjuk (Elsőbbsége: 1986. 07.11.)
- 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.07.11.)
- 5. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletbenRj jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, ésR2 jelentése (a) általános képletű csoport, aholR3 jelentése metilcsoport, n értéke 0, ésRj és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben 1-4 szénatomos alkil- vagy benzoil-amino-csoporttal monoszubsztituált pirrolidino-, piperidino-, piperazino-, vagy morfolinocsoportot képeznek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VU) általános képletű vegyületet - a képletbenRj jelentése a tárgyi körben megadott, és R jelentése alkoholos hidroxil-védőcsoport - egy (Vili) általános képletű aminnal - a képletben Rj és R6 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd az R védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.07.10.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863623300 DE3623300A1 (de) | 1986-07-11 | 1986-07-11 | 7-acyloxy-6-aminoacyloxypolyoxylabdane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46900A HUT46900A (en) | 1988-12-28 |
| HU203229B true HU203229B (en) | 1991-06-28 |
Family
ID=6304882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU873173A HU203229B (en) | 1986-07-11 | 1987-07-10 | Process for producing 7-(acyloxy)-6-(aminoacyloxy)-polyoxylabdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0252482A3 (hu) |
| JP (1) | JPS6323878A (hu) |
| KR (1) | KR880001642A (hu) |
| AU (1) | AU7553887A (hu) |
| DE (1) | DE3623300A1 (hu) |
| DK (1) | DK354687A (hu) |
| HU (1) | HU203229B (hu) |
| IL (1) | IL83152A0 (hu) |
| PT (1) | PT85302B (hu) |
| ZA (1) | ZA875043B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4963537A (en) * | 1985-03-01 | 1990-10-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Labdane compounds, pharmaceutical compositions and use |
| US4851397A (en) * | 1985-03-01 | 1989-07-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Labdanes, pharmaceutical compositions, and their use |
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
| JPS6310783A (ja) * | 1985-11-15 | 1988-01-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規フオルスコリン誘導体 |
| US4920146A (en) * | 1986-12-29 | 1990-04-24 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbamoyloxylabdane compounds useful in reducing intraocular pressure |
| US5646175A (en) * | 1987-12-28 | 1997-07-08 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Carbamoyloxylabdane compounds |
| CA1307530C (en) * | 1986-12-29 | 1992-09-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Carbamoyloxylabdanes, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments |
| IN166900B (hu) * | 1987-06-03 | 1990-08-04 | Hoechst India | |
| JPH0684367B2 (ja) * | 1987-06-29 | 1994-10-26 | 日本化薬株式会社 | フオルスコリン誘導体の新規製造法 |
| JP2504934B2 (ja) * | 1987-06-29 | 1996-06-05 | 日本化薬株式会社 | １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体 |
| DE3737353A1 (de) * | 1987-11-04 | 1989-05-18 | Hoechst Ag | Neue acyllabdan-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4883793A (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hydrazinocarbonyloxylabdanes for treating cardiac failure |
| EP0447962A1 (en) * | 1990-03-17 | 1991-09-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Labdanes and process for their preparation |
| RU2045523C1 (ru) * | 1990-07-24 | 1995-10-10 | Хехст АГ | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6β -(3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПИОНИЛОКСИ)-ФОРСКОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ |
| JP3557095B2 (ja) * | 1998-04-20 | 2004-08-25 | 高砂香料工業株式会社 | メラニン産生抑制剤 |
| US10550108B2 (en) | 2014-10-03 | 2020-02-04 | Institute For Cancer Research | Poly(ADP-ribose) polymerase 1 inhibitors structurally unrelated to NAD |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985003637A1 (en) * | 1984-02-24 | 1985-08-29 | Halprin Kenneth M | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of hyperplastic diseases of the skin |
| IN163242B (hu) * | 1985-05-03 | 1988-08-27 | Hoechst India | |
| AU591196B2 (en) * | 1985-11-15 | 1989-11-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel forskolin derivatives |
-
1986
- 1986-07-11 DE DE19863623300 patent/DE3623300A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-07-07 EP EP87109750A patent/EP0252482A3/de not_active Withdrawn
- 1987-07-09 DK DK354687A patent/DK354687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-09 KR KR1019870007339A patent/KR880001642A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-07-10 HU HU873173A patent/HU203229B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 AU AU75538/87A patent/AU7553887A/en not_active Abandoned
- 1987-07-10 ZA ZA875043A patent/ZA875043B/xx unknown
- 1987-07-10 IL IL83152A patent/IL83152A0/xx unknown
- 1987-07-10 JP JP62171325A patent/JPS6323878A/ja active Pending
- 1987-07-10 PT PT85302A patent/PT85302B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3623300A1 (de) | 1988-01-21 |
| IL83152A0 (en) | 1987-12-31 |
| EP0252482A2 (de) | 1988-01-13 |
| JPS6323878A (ja) | 1988-02-01 |
| PT85302B (pt) | 1990-03-30 |
| DK354687A (da) | 1988-01-12 |
| ZA875043B (en) | 1988-03-30 |
| AU7553887A (en) | 1988-01-14 |
| EP0252482A3 (de) | 1988-05-04 |
| PT85302A (de) | 1987-08-01 |
| KR880001642A (ko) | 1988-04-25 |
| DK354687D0 (da) | 1987-07-09 |
| HUT46900A (en) | 1988-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203229B (en) | Process for producing 7-(acyloxy)-6-(aminoacyloxy)-polyoxylabdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| EP1414775B1 (en) | Bicyclic cannabinoid | |
| KR970009225B1 (ko) | 피롤로[2,3-디] 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 그것을 유효성분으로 하는 의약제제 | |
| HU179746B (en) | Process for producing new spiro-oxasolidines | |
| EP0114270B1 (de) | Acylderivate von 1,4:3,6-Dianhydro-hexiten, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4224342A (en) | Guanidinobenzoic acid compounds and process for preparing the same | |
| CH633266A5 (en) | Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds | |
| US5250547A (en) | Benzopyran derivatives | |
| EP0217372B1 (de) | Neue polyoxygenierte Labdan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Medikamente | |
| US5866571A (en) | 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones | |
| EP0222693A2 (de) | Neue 3-Oxadiazol- und 3-Carbonsäure-beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| DD209833A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzoazacycloalkyl-spiro-imidazolidinen | |
| HU208006B (en) | Proces for producing new4-quinolyl-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| Khandelwal et al. | Cardiovascular effects of new water-soluble derivatives of forskolin | |
| EP0563734A1 (de) | Neue 9-Fluor-7-oxo-7H-pyrido 1,2-3-de 1,4 benzoxazin-6-carbonsäuren und -ester und ihre Verwendung als antivirale Mittel | |
| US5075317A (en) | Spirofurane derivatives | |
| JP2005523324A (ja) | カンプトテシン誘導体の調製に有用な化合物 | |
| HU204834B (en) | Process for producing new thienopyran derivative | |
| HU206875B (en) | Process for producing carbamoyl-oxy-labdane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HU197746B (en) | Process for producing xantin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69819340T2 (de) | Optisch reine camptothecinanaloge, optisch reines synthese-zwischenprodukt und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE60112917T2 (de) | Neue polyzyklische indanylimidazole mit alpha2 adrenergik aktivität | |
| US4349559A (en) | Anti-inflammatory spiro-2H-indene-[2,3']-3H-pyrazolo[4",5":7',6']naphtho[2,1-b]pyran-1,3-dione derivatives | |
| NZ205669A (en) | Anthracycline glycosides,intermediates,and pharmaceutical compositions | |
| HU203886B (en) | Process for producing 12-halogeno-forscholine derivatives and pharmaceutical compositions contining them as active components |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |