JPH041752B2

JPH041752B2 -

Info

Publication number: JPH041752B2
Application number: JP59071499A
Authority: JP
Inventors: Jooji Miketeitsushu Ronarudo; Shigeru Yamabe; Motoaki Tanaka; Akira Kajitani; Tomio Yamazaki; Naofumi Ishida
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-04-09
Filing date: 1984-04-09
Publication date: 1992-01-14
Also published as: JPS60215688A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明はペニシリン誘導体、その塩及びそのエ
ステルに関する。

発明の構成本発明のペニシリン誘導体は、下記一般式
（）で表わされる。

（式中R₁は水素原子、低級アルコキシカルボ
ニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す。）本発明のペニシリン誘導体、その塩及びそのエ
ステルは、いずれも新規化合物であり、之等はβ
−ラクタマーゼ阻害作用を有し、β−ラクタマー
ゼ阻害剤として有用である。

市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ
−ラクタム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフ
アロスポリン類は、最もよく知られ、且つ繁用さ
れている。これらβ−ラクタム系抗生物質は、有
用な化学療法剤として広く用いられているにもか
かわらず、ある種の微生物に対しては、その耐性
のため十分な効果が得られない。これらのある種
の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマ
ーゼ、即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタ
ム環を開裂し抗菌活性を有さない生成物とする酵
素、によるものである。従つて前記β−ラクタム
系抗生物質が十分な効力を現わすためには、β−
ラクタマーゼの作用をなくするかまたはその作用
を最小に抑えることが必要である。このβ−ラク
タマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタマ
ーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラク
タマーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物
質と共に使用することにより、該抗生物質の抗菌
活性を上昇させることができる。

本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結
果、上記一般式（）で示されるペニシリン誘導
体、その塩及びそのエステルが、β−ラクタマー
ゼに対してすぐれた阻害効果を有することを見い
出し、本発明を完成するに至つた。

本発明化合物を表わす前記一般式（）におい
て、R₁で表わされる低級アルコキシカルボニル
基としては、具体的にはメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニ
ル、ブチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状もしくは分
枝状のアルコキシカルボニル基を例示できる。

一般式（）で表わされる本発明化合物のう
ち、とりわけ好ましいものとしては、以下の化合
物を例示できる。

(1) 2β−（４−アミノ−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−
3α−カルボン酸１，１−ジオキシド (2) 2β−（５−アミノ−１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−
3α−カルボン酸１，１−ジオキシド (3) 2β−（４−エトキシカルボニルアミノ−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボン酸１，１
−ジオキシド (4) 2β−（５−エトキシカルボニルアミノ−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボン酸１，１
−ジオキシド (5) 2β−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチ
ル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸１，
１−ジオキシド (6) 2β−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチ
ル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸１，
１−ジオキシドまた本発明ペニシリン誘導体（）のエステル
としては、通常よく知られるペニシリンカルボキ
シル基の保護基により保護されたエステル及び生
体内で加水分解されるエステルを挙げることがで
きる。之等エステル及び該エステルを形成する保
護基としては、例えば特開昭49−81380号公報や
エツチ・イー・フライン編セフアロスポリンア
ンドペニシリンズ，ケミストリーアンドバ
イオロジー（1972年アカデミツクプレス発行）
に記載の、通常のβ−ラクタム系抗生物質に慣用
されるもののいずれであつてもよい。その代表的
具体例としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、tert−ブチル、トリクロロエチル等
の置換又は非置換アルキル基；ベンジル、ジフエ
ニルメチル、ｐ−ニトロベンジル等の置換又は非
置換アラルキル基；アセトキシメチル、アセトキ
シエチル、プロピオニルオキシエチル、ピバロイ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシプロピル、ベ
ンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチ
ル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シクロヘ
キシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシ
アルキル基；メトキシメチル、エトキシメチル、
ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキル
基；３−フタリジル基、４−クロトノラクトニル
基、γ−ブチロラクトン−４−イル基等のラクト
ン及び置換又は非置換フエニル基；その他（２−
オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イル）メチ
ル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソデン−４−イル）メチル基、（５−フエニル
−２−オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イ
ル）メチル基、テトラヒドロピラニル、ジメチル
アミノエチル、ジメチルクロロシリル、トリクロ
ロシリル等を例示することができる。

また前記一般式（）で表わされる本発明化合
物の塩としては、例えばナトリウム、カリウム、
リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグ
ネシウム等のアルカリ土類金属塩、シクロヘキシ
ルアミン、トリメチルアミン、ジエタノールアミ
ン等の有機アミン塩、アルギニン、リジン等の塩
基性アミノ酸塩、アンモニウム塩等が例示され
る。

本発明化合物と併用され、抗菌活性を上昇され
得る抗生物質としては、通常のペニシリン類例え
ばアンピシリン、アモキシシリン、ヘタシリン、
シクラシリン、メシリナム、カルベニシリン、ス
ルペニシリン、チカルシリン、ピペラシリン、ア
パルシリン、メチシリン、メズロシリン等及び之
等の塩類やバカンピシリン、カリンダシリン、タ
ランピシリン、カルフエシリン、ピブメシリナム
等のエステル類並びにセフアロスポリン類例えば
セフアロリジン、セフアロチン、セフアピリン、
セフアセトリル、セフアゾリン、セフアレキシ
ン、セフラジン、セフオチアム、セフアマンドー
ル、セフロキシム、セフオキシチン、セフメタゾ
ール、セフスロジン、セフオペラゾン、セフオタ
キシム、セフチゾキシム、セフメノキシム、ラタ
モキセフ、セフアクロール、セフロキサジン、セ
フアトリジン、セフアドロキシル、セフアログリ
シン等及びこれらの塩類等の各種グラム陽性菌及
びグラム陰性菌に対して抗菌作用を示すβ−ラク
タム抗生物質を例示できる。本発明化合物及びこ
れと併用されるβ−ラクタム抗生物質の配合割合
は、重量比にて通常１：約0.1〜10、好ましくは
１：約0.2〜５とするのが良い。

本発明のペニシリン誘導体（）は、例えば下
記反応工程式に示す方法に従い製造することがで
きる。

（式中R₃は水素原子以外のR₁基を示し、R₄は
水素原子を示す。またR₂はペニシリンカルボキ
シル保護基を示す。）上記においてR₂で表わされるペニシリンカル
ボキシル保護基としては、通常公知のものでよ
く、具体的には、例えば前記特開昭49−81380号
公報及びエツチ・イー・フライン編セフアロスポ
リンアンドペニシリンズ，ケミストリーア
ンドバイオロジー（1972年アカデミツクプレ
ス発行）に記載のものをいずれも使用できる。好
ましいR₂基としては、例えばメチル、エチル、
プロピル、ブチル、tert−ブチル、トリクロロエ
チル等の置換又は非置換アルキル基；ベンジル、
ジフエニルメチル、ｐ−ニトロベンジル等の置換
又は非置換アラルキル基；アセトキシメチル、ア
セトキシエチル、プロピオニルオキシエチル、ピ
バロイルオキシエチル、ピバロイルオキシプロピ
ル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシ
エチル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シク
ロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオ
キシアルキル基；メトキシメチル、エトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキ
ル基；その他テトラヒドロピラニル、ジメチルア
ミノエチル、ジメチルクロロシリル、トリクロロ
シリル等が例示される。

上記反応工程式における各工程は、より詳細に
は以下の如くして実施される。

＜Ａ工程＞一般式（）で表わされるペニシラン酸誘導体
のカルボキシル基をハロゲン化剤を用いる反応
（以下ハロゲン化反応という）により酸ハライド
とし、次いで得られる酸ハライドにアジド化剤を
反応させて酸アジドとし、これにアルコールを作
用させて一般式（−ａ）の本発明ペニシリン誘
導体を得る。

上記ハロゲン化反応において、使用されるハロ
ゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキシ
塩化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リ
ン、ホスゲン、塩化オキサリル等を例示できる。
該ハロゲン化反応は適当な溶媒中、必要に応じ塩
基を用いて行なわれる。溶媒としてはエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類；ジクロルメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類など
を例示でき、使用されるハロゲン化剤によつては
溶媒を兼用することもできる。必要に応じ使用さ
れる塩基としてはトリエチルアミン等の有機三級
アミンを挙げることができる。該反応は０℃から
溶媒の沸点付近までの温度で行なうのがよく、約
0.5〜５時間で完結する。

上記に引き続くアジド化反応は、得られる酸ハ
ライドを反応系より単離するか或いは単離しない
で、適当な溶媒中アジド化剤を用いて行なわれ
る。アジド化剤としてはナトリウムアジド、テト
ラブチルアンモニウムアジド等を例示できる。ま
た溶媒としては、前記ハロゲン化反応において用
いたと同一の各種溶媒をいずれも使用できる。反
応は０〜40℃の温度下に約0.5〜５時間で完結す
る。

上記で得られる酸アジドにアルコールを作用さ
せるに当り、酸アジドは反応系より単離する必要
はない。作用させるアルコールは、一般式（−
ａ）の化合物に導かれる限り特に限定はなく、具
体的にはメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール、ブタノール、ヘキシルアルコール、ベンジ
ルアルコール等のアルコール類を例示することが
できる。該アルコールと酸アジドとの反応は、窒
素雰囲気下、上記と同様の溶媒中還流下に約0.5
〜５時間を要して行なわれる。

かくして得られる一般式（−ａ）で表わされ
る化合物は、その有するR₂で示されるペニシリ
ンカルボキシル保護基の種類によつて、本発明の
好ましい目的物、即ち一般式（）で表わされる
ペニシリン誘導体の生体内で加水分解されるエス
テルである場合もあり、またこれを直接常法に従
いエステル交換反応に供することにより、本発明
で定義されるエステルとすることもできる。

＜Ｂ工程＞一般式（−ａ）で表わされる化合物を接触還
元することによつて、一般式（−ｂ）で表わさ
れる本発明ペニシリン誘導体を得る。接触還元反
応は通常の方法により行なわれ、触媒としてはた
とえば白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジ
ウム、パラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸
カルシウム、パラジウム炭素、酸化ニツケル、ラ
ネーニツケル等が使用される。溶媒としては本反
応に関与しないものであれば特に限定はないがメ
タノール、エタノール等のアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸
エチル等のエステル類、酢酸等の脂肪酸及びこれ
ら有機溶剤と水との混合溶媒を好適に使用でき
る。

上記反応により、R₂のペニシリンカルボキシ
ル保護基がベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジフ
エニルメチル等である場合には、遊離酸形態の一
般式（−ｂ）の化合物が得られ、これは通常の
当分野で慣用される塩形成反応及び（又は）エス
テル化反応に従つて、所望の塩及びエステルに変
換することができる。

またエステル残基が、たとえば３−フタリジ
ル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクト
ン−４−イル基等の場合は、一般式（−ｂ）で
示されるペニシリン誘導体を、３−ハロゲン化フ
タリド、４−ハロゲン化クロトノラクトン、４−
ハロゲン化−γ−ブチロラクトン等でアルキル化
することができる。ここで上記ハロゲン化物にお
けるハロゲンとしては塩素、臭素及びヨウ素が使
用される。該反応は一般式（−ｂ）で示される
ペニシリン誘導体の塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドのような適当な極性有機溶媒中に溶解さ
せて、約当モル量のハロゲン化物を加えることに
よつて行なわれる。反応温度は通常約０〜100℃、
好ましくは約15〜35℃とするのが良い。本エステ
ル化反応で用いられるペニシリン誘導体の塩とし
ては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩
及びトリエチルアミン、エチルジイソプロピルア
ミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３アミン
塩を例示することができる。反応完了後、従来公
知の方法により、目的物を容易に単離することが
できる。

上記各工程により得られる目的化合物、並びに
本発明ペニシリン誘導体、その塩及びエステル
は、各工程での反応完了後に、常法に従い分離採
取され、また必要に応じて再結晶法、薄層クロマ
トグラフイー、カラムクロマトグラフイーなどに
より精製することができる。尚前記Ａ工程におい
て出発原料とする一般式（）で表わされる化合
物は文献未記載の新規化合物であり、その製造方
法については、後記参考例において詳述する。

実施例次に参考例及び実施例を示し、本発明を具体的
に説明する。

参考例１ 2β−（４−カルボキシ−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−
3α−カルボン酸１，１−ジオキシドベンズ
ヒドリルエステルの製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸１，１−ジオキシドベンズヒドリ
ルエステル0.50ｇとアセチレンカルボン酸0.083
ｇとをジクロルメタン２ml中、室温にて、窒素気
流下に24時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して、
残渣のオイルにベンゼンを加えて不溶物を別
後、ヘキサンを加えて析出してきた結晶を取
し、融点120〜121℃の白色結晶を0.23ｇ得た。

赤外吸収スペクトル（KBr） ν_nax（cm^-1）＝1805，1745 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.07（3H，ｓ），3.2〜3.8（2H，
ｍ），4.5〜4.7（1H，ｍ），4.69（1H，ｓ），
5.12（2H，bs），7.02（1H，ｓ），7.1〜7.6
（10H，ｍ），8.33（1H，ｓ）実施例１ 2β−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−
2α−メチルペナム−3α−カルボン酸１，１−
ジオキシドベンズヒドリルエステルの製造 2β−（４−カルボキシ−１，２，３−トリアゾ
ール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−
3α−カルボン酸１，１−ジオキシドベンズ
ヒドリルエステル0.25ｇをジクロルメタン15mlに
とかし、これにジクロルメタン５mlにとかしたト
リエチルアミン1.23mlを氷冷撹拌下に加え、つい
で同温度でジクロルメタン５ml中塩化オキサリル
2.20mlを加え、０℃にて２時間、次いで室温にて
30分間撹拌した。ついでテトラブチルアンモニウ
ムアジド0.213ｇのベンゼン10ml溶液を30分間を
要して加え、室温で３時間撹拌した。次にベンジ
ルアルコール0.163ｇを加え窒素雰囲気下に２時
間、浴温160℃の油浴上で還流した。反応混合物
を窒素雰囲気下一夜室温に放置した後、150mlの
水に反応液をそそぎ、ジクロルメタンにて３回抽
出し、合した有機層を水で３回洗い、硫酸マグネ
シウムにて乾燥し、過し、液を減圧下に濃縮
し、ねばりけのあるかつ色の固体を得た。これを
ジクロルメタンにとかし、３％重ソウ水で洗浄
し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、過し、液
を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにて精製して67.3mgの目的
化合物を得た。このものをさらにエーテル・ヘキ
サン・酢酸エチルにて再結晶して36.3mgの白色結
晶を得た。

融点 78〜80℃ 赤外吸収スペクトル（KBr） ν_nax（cm^-1）＝1805，1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.04（3H，ｓ），3.52〜3.57（2H，
ｍ），4.59〜4.65（1H，ｍ），4.64（1H，
ｓ），5.09（2H，ｓ），5.39（2H，ｍ），7.01
（1H，ｓ），7.26〜7.50（10H，ｍ），8.23
（1H，ｓ）実施例２ 2β−（４−エトキシカルボニルアミノ−１，
２，３−トリアゾール−１−イル）メチル−2α
−メチルペナム−3α−カルボン酸１，１−ジ
オキシドベンズヒドリルエステルの製造実施例１においてベンジルアルコールに代えエ
タノールを用いて同様にして標記目的化合物を得
た。

赤外吸収スペクトル（KBr） ν_nax（cm^-1）＝1805，1745 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.06（3H，ｓ），1.41（3H，ｔ），
3.38〜3.67（2H，ｍ），4.43（2H，ｑ），4.6
〜4.7（1H，ｍ），4.64（1H，ｓ），5.11（2H，
ｍ），7.02（1H，ｓ），7.26〜7.41（10H，
ｍ），8.24（1H，ｓ）実施例３ 2β−（４−アミノ−１，２，３−トリアゾール
−１−イル）メチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸１，１−ジオキシドの製造酢酸エチル20mlと水20ml中、2β−（４−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−１，２，３−トリア
ゾール−１−イル）メチル−2α−メチルペナム
−3α−カルボン酸１，１−ジオキシドベン
ズヒドリルエステル0.070ｇ及び10％パラジウム
炭素0.014ｇを用いて低圧下、室温にて水素添加
を行なつた。水素吸収が認められなくなつた後、
反応液を過し、水層を分取し、酢酸エチルで洗
浄後凍結乾燥を行ない、白色粉末0.030ｇを得た。

融点 180℃以上（分解）赤外吸収スペクトル（KBr） ν_nax（cm^-1）＝1795，1735 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.47（3H，ｓ），3.39〜3.84（2H，
ｍ），4.75（1H，ｓ），5.06〜5.10（1H，
ｍ），5.28（2H，ｍ），8.69（1H，ｓ）以下上記実施例で得た本発明化合物につき行な
つたβ−ラクタマーゼ阻害活性試験につき詳述す
る。

β−ラクタマーゼ阻害活性試験本発明化合物（実施例３の化合物）のバチルス
属由来ペニシリナーゼ（β−ラクタマーゼ）に対
する阻害活性を、ペニシリンＧを基質としてミク
ロヨード法〔蛋白質核酸酵素第23巻、第５号、第
391−400頁、1978年参照〕により測定した。その
結果50％阻害濃度は7.0×10^-7Mであつた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中R₁は水素原子、低級アルコキシカルボ
ニル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す。）で表わされるペニシリン誘導体、その塩及びその
エステル。