JPH0645624B2 - ２β−Ｎ−置換テトラゾ−ルチオメチルペニシリン誘導体 - Google Patents
２β−Ｎ−置換テトラゾ−ルチオメチルペニシリン誘導体Info
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- JPH0645624B2 JPH0645624B2 JP61268137A JP26813786A JPH0645624B2 JP H0645624 B2 JPH0645624 B2 JP H0645624B2 JP 61268137 A JP61268137 A JP 61268137A JP 26813786 A JP26813786 A JP 26813786A JP H0645624 B2 JPH0645624 B2 JP H0645624B2
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- acid
- reaction
- methyl
- methylpenam
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明のペニシリン誘導体及びその医薬として許容され
る塩は、いずれも新規化合物であり、之等はβ−ラクタ
マーゼ阻害作用を有し、β−ラクタマーゼ阻害剤として
有用である。
る塩は、いずれも新規化合物であり、之等はβ−ラクタ
マーゼ阻害作用を有し、β−ラクタマーゼ阻害剤として
有用である。
従来の技術及びその問題点 市販抗生物質の中でβ−タクタム環を有するβ−ラクタ
ム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフアロスポリン類
は、最もよく知られ、且つ繁用されている。これらβ−
ラクタム系抗生物質は、有用な化学療法剤として広く用
いられているにもかかわらず、ある種の微生物に対して
は、その耐性のため十分な効果が得られない。これらの
ある種の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマーゼ、
即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環を開裂し
抗菌活性を有さない生成物とする酵素、によるものであ
る。従って前記β−ラクタム系抗生物質が十分な効力を
現わすためには、β−ラクタマーゼの作用をなくするか
又はその作用を最小に抑えることが必要である。このβ
−ラクタマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタマ
ーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマー
ゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と共に使用
することにより、該抗生物質の抗菌活性を上昇させるこ
とができる。
ム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフアロスポリン類
は、最もよく知られ、且つ繁用されている。これらβ−
ラクタム系抗生物質は、有用な化学療法剤として広く用
いられているにもかかわらず、ある種の微生物に対して
は、その耐性のため十分な効果が得られない。これらの
ある種の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマーゼ、
即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環を開裂し
抗菌活性を有さない生成物とする酵素、によるものであ
る。従って前記β−ラクタム系抗生物質が十分な効力を
現わすためには、β−ラクタマーゼの作用をなくするか
又はその作用を最小に抑えることが必要である。このβ
−ラクタマーゼの作用の消失乃至抑制は、β−ラクタマ
ーゼ阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマー
ゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と共に使用
することにより、該抗生物質の抗菌活性を上昇させるこ
とができる。
解決手段 本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結果、下記
一般式（Ｉ）で示されるペニシリン誘導体及びその医薬
として許容される塩が、β−ラクタマーゼに対してすぐ
れた阻害効果を有することを見い出し、本発明を完成す
るに至った。
一般式（Ｉ）で示されるペニシリン誘導体及びその医薬
として許容される塩が、β−ラクタマーゼに対してすぐ
れた阻害効果を有することを見い出し、本発明を完成す
るに至った。
発明の開示 本発明は、下記一般式（Ｉ）で表わされる新規なペニシ
リン誘導体及びその医薬として許容される塩に係る。
リン誘導体及びその医薬として許容される塩に係る。
［式中、ｎは２を、Ｒはハロゲン原子及びアルコキシ基
の少なくとも１種で置換されたフエニル基、−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−ＯＲ２又は−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ３を示
す。ｍは１〜６の整数を、Ｒ１は水素原子又はペニシリ
ン誘導体において通常使用される保護基を示す。また、
Ｒ２は水素原子又はテトラヒドロピラニル基を、Ｒ３は
水素原子、ベンジル基、ジフエニルメチル基又はｐ−ニ
トロベンジル基を示す。］で表わされるペニシリン誘導
体及びその医薬として許容される塩。
の少なくとも１種で置換されたフエニル基、−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−ＯＲ２又は−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ３を示
す。ｍは１〜６の整数を、Ｒ１は水素原子又はペニシリ
ン誘導体において通常使用される保護基を示す。また、
Ｒ２は水素原子又はテトラヒドロピラニル基を、Ｒ３は
水素原子、ベンジル基、ジフエニルメチル基又はｐ−ニ
トロベンジル基を示す。］で表わされるペニシリン誘導
体及びその医薬として許容される塩。
式中、Ｒで表わされる置換フエニル基の置換基として
は、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子及びメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等の直鎖状又は分枝状の
炭素数１〜６のアルコキシ基を挙げることができる。ま
た、Ｒ１で示される保護基としては、通常よく知られる
ペニシリンカルボキシル基の保護基により保護されたエ
ステル又はエーテル及び生体内で加水分解されるエステ
ル又はエーテルを挙げることができる。之等エステル又
はエーテル及び該エステル又はエーテルを形成する保護
基としては、例えば特開昭４９−８１３８０号公報やエ
ツチ・イー・フライン編セフアロスポリン アンド ペ
ニシリンズ，ケミストリー アンド バイオロジー（１
９７２年アカデミツクプレス発行）に記載の通常のβ−
ラクタム系抗生物質に慣用されるもののいずれであって
もよい。その代表的具体例としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシ
ル、トリクロロエチル等の置換又は非置換アルキル基；
ベンジル、置換ベンジル、ジフエニルメチル、ｐ−ニト
ロベンジル等の置換又は非置換アラルキル基；アセトキ
シメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチ
ル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシプロピ
ル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチ
ル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシル
カルボニルオキシメチル等のアシルオキシアルキル基；
メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチ
ル等のアルコキシアルキル基；３−フタリジル基、４−
クロトノラクトニル基、γ−ブチロラクトン−４−イル
基等のラクトン及び置換又は非置換フエニル基；その他
（２−オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イル）メチ
ル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソデ
ン−４−イル）メチル基、（５−フエニル−２−オキソ
−１，３−ジオキソデン−４−イル）メチル基、テトラ
ヒドロピラニル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチル
クロロシリル基、トリクロロシリル基等、トリメチルシ
リル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のアルキルシ
リル基、メトキシ、エトキシ等のアセタール型保護基等
を例示することができる。
は、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子及びメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、
ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等の直鎖状又は分枝状の
炭素数１〜６のアルコキシ基を挙げることができる。ま
た、Ｒ１で示される保護基としては、通常よく知られる
ペニシリンカルボキシル基の保護基により保護されたエ
ステル又はエーテル及び生体内で加水分解されるエステ
ル又はエーテルを挙げることができる。之等エステル又
はエーテル及び該エステル又はエーテルを形成する保護
基としては、例えば特開昭４９−８１３８０号公報やエ
ツチ・イー・フライン編セフアロスポリン アンド ペ
ニシリンズ，ケミストリー アンド バイオロジー（１
９７２年アカデミツクプレス発行）に記載の通常のβ−
ラクタム系抗生物質に慣用されるもののいずれであって
もよい。その代表的具体例としては、例えばメチル、エ
チル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘキシ
ル、トリクロロエチル等の置換又は非置換アルキル基；
ベンジル、置換ベンジル、ジフエニルメチル、ｐ−ニト
ロベンジル等の置換又は非置換アラルキル基；アセトキ
シメチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチ
ル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシプロピ
ル、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチ
ル、ベンジルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシル
カルボニルオキシメチル等のアシルオキシアルキル基；
メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチ
ル等のアルコキシアルキル基；３−フタリジル基、４−
クロトノラクトニル基、γ−ブチロラクトン−４−イル
基等のラクトン及び置換又は非置換フエニル基；その他
（２−オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イル）メチ
ル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソデ
ン−４−イル）メチル基、（５−フエニル−２−オキソ
−１，３−ジオキソデン−４−イル）メチル基、テトラ
ヒドロピラニル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチル
クロロシリル基、トリクロロシリル基等、トリメチルシ
リル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のアルキルシ
リル基、メトキシ、エトキシ等のアセタール型保護基等
を例示することができる。
また前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物の塩と
しては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のア
ルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属塩、シクロヘキシルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエタノールアミン等の有機アミン塩、アルギニ
ン、リジン等の塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩等が
例示される。
しては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のア
ルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属塩、シクロヘキシルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエタノールアミン等の有機アミン塩、アルギニ
ン、リジン等の塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩等が
例示される。
本発明化合物と併用され、抗菌活性が上昇される抗生物
質としては、通常のペニシリン類例えばアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、シクラシリン、メシリナ
ム、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、
ピペラシリン、アパルシリン、メチシリン、メズロシリ
ン等及び之等の塩類やバカンピシリン、カリンダシリ
ン、タランピシリン、カルフエシリン、ピブメシリナム
等のエステル類並びにセフアロスポリン類例えばセフア
ロリジン、セフアロチン、セフアピリン、セフアセトリ
ル、セフアゾリン、セフアレキシン、セフラジン、セフ
オチアム、セフアマンドール、セフロキシム、セフオキ
シム、セフメタゾール、セフスロジン、セフオペラゾ
ン、セフオタキシム、セフチゾキシム、セフメノキシ
ム、ラタモキセフ、セフアクロール、セフロキサジン、
セフアトリジン、セフアドロキシル、セフアログリシン
等及びこれらの塩類等の各種グラム陽性菌及びグラム陰
性菌に対して抗菌作用を示すβ−ラクタム抗生物質を例
示できる。本発明化合物及びこれと併用されるβ−ラク
タム抗生物質の配合割合は、重量比にて通常１：約0.1
〜１０、好ましくは１：約0.2〜５とするのが良い。
質としては、通常のペニシリン類例えばアンピシリン、
アモキシシリン、ヘタシリン、シクラシリン、メシリナ
ム、カルベニシリン、スルベニシリン、チカルシリン、
ピペラシリン、アパルシリン、メチシリン、メズロシリ
ン等及び之等の塩類やバカンピシリン、カリンダシリ
ン、タランピシリン、カルフエシリン、ピブメシリナム
等のエステル類並びにセフアロスポリン類例えばセフア
ロリジン、セフアロチン、セフアピリン、セフアセトリ
ル、セフアゾリン、セフアレキシン、セフラジン、セフ
オチアム、セフアマンドール、セフロキシム、セフオキ
シム、セフメタゾール、セフスロジン、セフオペラゾ
ン、セフオタキシム、セフチゾキシム、セフメノキシ
ム、ラタモキセフ、セフアクロール、セフロキサジン、
セフアトリジン、セフアドロキシル、セフアログリシン
等及びこれらの塩類等の各種グラム陽性菌及びグラム陰
性菌に対して抗菌作用を示すβ−ラクタム抗生物質を例
示できる。本発明化合物及びこれと併用されるβ−ラク
タム抗生物質の配合割合は、重量比にて通常１：約0.1
〜１０、好ましくは１：約0.2〜５とするのが良い。
本発明のペニシリン誘導体（Ｉ）は、下記反応工程式に
示す各種方法に従い製造することができる。
示す各種方法に従い製造することができる。
（上記各式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、Ｒは
前記に同じである。また、Ｒ１はペニシリンカルボキシ
ル保護基を示す。） 上記においてＲ１で表わされるペニシリンカルボキシル
保護基としては、通常公知のものでよく、具体的には、
例えば前記特開昭４９−８１３８０号公報及びエツチ・
イー・フライン編セフアロスポリン アンド ペニシリ
ンズ，ケミストリー アンド バイオロジー（１９７２
年アカデミツクプレス発行）に記載のものをいずれも使
用できる。好ましいＲ基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロ
エチル等の置換又は非置換アルキル基；ベンジル、ジフ
エニルメチル、ｐ−ニトロベンジル等の置換又は非置換
アラルキル基；アセトキシメチル、アセトキシエチル、
プロピオニルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、
ピバロイルオキシプロピル、ベンゾイルオキシメチル、
ベンゾイルオキシエチル、ベンジルカルボニルオキシメ
チル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシ
ルオキシアルキル基；メトキシメチル、エトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキル基；
その他テトラヒドロピラニル、ジメチルアミノエチル、
ジメチルクロロシリル、トリクロロシリル基等が例示さ
れる。
前記に同じである。また、Ｒ１はペニシリンカルボキシ
ル保護基を示す。） 上記においてＲ１で表わされるペニシリンカルボキシル
保護基としては、通常公知のものでよく、具体的には、
例えば前記特開昭４９−８１３８０号公報及びエツチ・
イー・フライン編セフアロスポリン アンド ペニシリ
ンズ，ケミストリー アンド バイオロジー（１９７２
年アカデミツクプレス発行）に記載のものをいずれも使
用できる。好ましいＲ基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリクロロ
エチル等の置換又は非置換アルキル基；ベンジル、ジフ
エニルメチル、ｐ−ニトロベンジル等の置換又は非置換
アラルキル基；アセトキシメチル、アセトキシエチル、
プロピオニルオキシエチル、ピバロイルオキシメチル、
ピバロイルオキシプロピル、ベンゾイルオキシメチル、
ベンゾイルオキシエチル、ベンジルカルボニルオキシメ
チル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシ
ルオキシアルキル基；メトキシメチル、エトキシメチ
ル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシアルキル基；
その他テトラヒドロピラニル、ジメチルアミノエチル、
ジメチルクロロシリル、トリクロロシリル基等が例示さ
れる。
上記反応工程式における各工程は、より詳細には以下の
如くして実施される。
如くして実施される。
〈Ａ工程〉 一般式（II）で表わされるペニシリン誘導体と一般式
（III）で表わされるメルカプトテトラゾール誘導体も
しくはその塩とを反応させることにより、一般式（Ｉ−
ｃ）で表わされる化合物を得る。本反応は一般式（II）
で表わされる公知のペニシリン誘導体（特開昭５８−４
７８８号参照）を、適当な溶媒中で該誘導体１モルに対
して約１〜１０倍モル当量、好ましくは約１〜５倍モル
当量のメルカプトテトラゾール誘導体（III）又はその
塩を塩基の存在下もしくは不存在下に反応させることに
より行われる。化合物（III）の塩とはカリウム、ナト
リウム等のアルカリ金属塩を示す。塩基としては、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン等を例
示できる。
（III）で表わされるメルカプトテトラゾール誘導体も
しくはその塩とを反応させることにより、一般式（Ｉ−
ｃ）で表わされる化合物を得る。本反応は一般式（II）
で表わされる公知のペニシリン誘導体（特開昭５８−４
７８８号参照）を、適当な溶媒中で該誘導体１モルに対
して約１〜１０倍モル当量、好ましくは約１〜５倍モル
当量のメルカプトテトラゾール誘導体（III）又はその
塩を塩基の存在下もしくは不存在下に反応させることに
より行われる。化合物（III）の塩とはカリウム、ナト
リウム等のアルカリ金属塩を示す。塩基としては、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機アミン等を例
示できる。
また溶媒としては反応に影響を与えないものであれば特
に制限はなく、例えばジメチルホルムアミド、アセト
ン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、メタノール、
エタノール等の各種有機溶媒が１種単独で又は２種以上
混合して、又は之等有機溶媒と水との混合溶媒が、いず
れも使用できる。本反応は通常約０℃〜６０℃の温度条
件下に進行する。反応終了後、目的物は特に単離するこ
となく、引き続き反応に供してもよく、また通常公知の
各種方法に従い単離精製することもできる。
に制限はなく、例えばジメチルホルムアミド、アセト
ン、テトラハイドロフラン、ジオキサン、メタノール、
エタノール等の各種有機溶媒が１種単独で又は２種以上
混合して、又は之等有機溶媒と水との混合溶媒が、いず
れも使用できる。本反応は通常約０℃〜６０℃の温度条
件下に進行する。反応終了後、目的物は特に単離するこ
となく、引き続き反応に供してもよく、また通常公知の
各種方法に従い単離精製することもできる。
〈Ｂ工程〉 上記Ａ工程で得られる一般式（Ｉ−ｃ）で表わされる化
合物を、酸化することにより、一般式（Ｉ−ｂ）で表わ
されるスルホキシドを中間体として経由して、一般式
（Ｉ−ａ）で表わされるジオキシドを得る。上記酸化反
応は通常の酸化剤例えば過マンガン酸、過ヨウ素酸、過
酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロル過
安息香酸、過酸化水素等を利用して実施される。之等の
酸化剤は大過剰用いてもよいが、通常好ましくは一般式
（Ｉ−ｃ）の化合物に対して等モル量〜４倍モル量程度
用いるのがよい。この時反応条件、酸化剤及び用いるモ
ル数を適当に選択することにより中間体である一般式
（Ｉ−ｂ）で表わされるスルホキシドを得ることができ
る。また該反応は一般に適当な溶媒中で行われる。
合物を、酸化することにより、一般式（Ｉ−ｂ）で表わ
されるスルホキシドを中間体として経由して、一般式
（Ｉ−ａ）で表わされるジオキシドを得る。上記酸化反
応は通常の酸化剤例えば過マンガン酸、過ヨウ素酸、過
酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロル過
安息香酸、過酸化水素等を利用して実施される。之等の
酸化剤は大過剰用いてもよいが、通常好ましくは一般式
（Ｉ−ｃ）の化合物に対して等モル量〜４倍モル量程度
用いるのがよい。この時反応条件、酸化剤及び用いるモ
ル数を適当に選択することにより中間体である一般式
（Ｉ−ｂ）で表わされるスルホキシドを得ることができ
る。また該反応は一般に適当な溶媒中で行われる。
溶媒としては、クロロホルム、ピリジン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトン、メチレンクロライド、
四塩化炭素、酢酸、蟻酸、ジメチルホルムアミド、水等
の本反応に影響しないものをすべて使用することができ
る。反応温度は特に限定されないが通常は室温ないしは
冷却下に行われる。
フラン、ジオキサン、アセトン、メチレンクロライド、
四塩化炭素、酢酸、蟻酸、ジメチルホルムアミド、水等
の本反応に影響しないものをすべて使用することができ
る。反応温度は特に限定されないが通常は室温ないしは
冷却下に行われる。
上記Ａ工程及びＢ工程により得られる一般式（Ｉ−
ｃ）、（Ｉ−ｂ）乃至（Ｉ−ａ）で表わされる各化合物
は、それらの有するＲ１で示されるペニシリンカルボキ
シル保護基の種類によって、本発明の目的物、即ち一般
式（Ｉ）で表わされるペニシリン誘導体の生体内で加水
分解されるエステルである場合もあるが、より好ましく
は通常引き続きＣ工程に示す如き脱エステル反応を行っ
て、本発明の一般式（Ｉ′）で表わされるジオキシド誘
導体とし、次いで必要に応じ常法に従い医薬として許容
される塩又は生体内で加水分解されるエステルに変換さ
れる。また上記一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）乃至（Ｉ
−ｃ）の化合物は、これを直接常法に従いエステル交換
反応に供することにより、生体内で加水分解されるエス
テル又は医薬として許容される塩とすることもできる。
ｃ）、（Ｉ−ｂ）乃至（Ｉ−ａ）で表わされる各化合物
は、それらの有するＲ１で示されるペニシリンカルボキ
シル保護基の種類によって、本発明の目的物、即ち一般
式（Ｉ）で表わされるペニシリン誘導体の生体内で加水
分解されるエステルである場合もあるが、より好ましく
は通常引き続きＣ工程に示す如き脱エステル反応を行っ
て、本発明の一般式（Ｉ′）で表わされるジオキシド誘
導体とし、次いで必要に応じ常法に従い医薬として許容
される塩又は生体内で加水分解されるエステルに変換さ
れる。また上記一般式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）乃至（Ｉ
−ｃ）の化合物は、これを直接常法に従いエステル交換
反応に供することにより、生体内で加水分解されるエス
テル又は医薬として許容される塩とすることもできる。
〈Ｃ工程〉 一般式（Ｉ−ａ）で表わされる化合物を、Ｂ工程の反応
系より単離するか或いは単離しないで、脱エステル反応
に供し、一般式（Ｉ′）で表わされるペニシリン誘導体
を得る。
系より単離するか或いは単離しないで、脱エステル反応
に供し、一般式（Ｉ′）で表わされるペニシリン誘導体
を得る。
脱エステルの方法としては、カルボキシル保護基をカル
ボキシル基に導く通常の還元、加水分解等のすべての脱
離方法が適用できる。特にＲ１で表わされるペニシリン
カルボキシル保護基がトリクロロエチル、ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ジフエニルメチル等である場合に
は、還元による方法が、また該保護基が４−メトキシベ
ンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ジフエニルメチ
ル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル等である場
合には、酸による方法が夫々有利に採用される。
ボキシル基に導く通常の還元、加水分解等のすべての脱
離方法が適用できる。特にＲ１で表わされるペニシリン
カルボキシル保護基がトリクロロエチル、ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ジフエニルメチル等である場合に
は、還元による方法が、また該保護基が４−メトキシベ
ンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、ジフエニルメチ
ル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル等である場
合には、酸による方法が夫々有利に採用される。
ここで還元による方法としては、まず亜鉛、亜鉛アマル
ガム等の金属及び（又は）塩化クロム、酢酸クロム等の
クロム塩と蟻酸、酢酸等の酸とを用いる方法あるいは接
触還元による方法がその代表例としてあげられる。上記
接触還元による場合、接触としては例えば白金、酸化白
金、パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリ
ウム、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭素、酸
化ニツケル、ラネーニツケル等が例示される。溶媒とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定はないが
メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等の
エステル類、酢酸等の脂肪酸及びこれら有機溶剤と水と
の混合溶媒を好適に使用できる。
ガム等の金属及び（又は）塩化クロム、酢酸クロム等の
クロム塩と蟻酸、酢酸等の酸とを用いる方法あるいは接
触還元による方法がその代表例としてあげられる。上記
接触還元による場合、接触としては例えば白金、酸化白
金、パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム硫酸バリ
ウム、パラジウム炭酸カルシウム、パラジウム炭素、酸
化ニツケル、ラネーニツケル等が例示される。溶媒とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定はないが
メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等の
エステル類、酢酸等の脂肪酸及びこれら有機溶剤と水と
の混合溶媒を好適に使用できる。
また、酸による方法の際に使用される酸としては蟻酸、
酢酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸等のトリハロ酢酸、塩酸、弗化水素酸のハロゲン化水
素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸等の有機スルホン酸、またはこれらの混合物等
が例示される。酸を用いる上記反応は液体の酸を使用す
るときには特に他の溶媒を必要としないがジメチルホル
ムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、アセトン等のこの反応に悪影響を与えない溶
媒を使用して実施することも可能である。
酢酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸等のトリハロ酢酸、塩酸、弗化水素酸のハロゲン化水
素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸等の有機スルホン酸、またはこれらの混合物等
が例示される。酸を用いる上記反応は液体の酸を使用す
るときには特に他の溶媒を必要としないがジメチルホル
ムアミド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、アセトン等のこの反応に悪影響を与えない溶
媒を使用して実施することも可能である。
かくして得られる遊離酸形態の本発明の一般式（Ｉ′）
で表わされるペニシリン誘導体は、通常の当分野で慣用
される塩形成反応及び（又は）エステル化反応に従っ
て、医薬として許容される塩及びエステルに変換するこ
とができる。
で表わされるペニシリン誘導体は、通常の当分野で慣用
される塩形成反応及び（又は）エステル化反応に従っ
て、医薬として許容される塩及びエステルに変換するこ
とができる。
またエステル残基が、例えば３−フタリジル、４−クロ
トノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル基等の
場合は、一般式（Ｉ′）で示されるペニシリン誘導体を
３−ハロゲン化フタリド、４−ハロゲン化クロトノラク
トン、４−ハロゲン化−γ−ブチロラクトン等のハロゲ
ン化物でエステル化することができる。ここで上記ハロ
ゲン化物におけるハロゲンとしては塩素、臭素及びヨウ
素が使用される。該反応は一般式（Ｉ′）で示されるペ
ニシリン誘導体の塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような適当な極性有機溶媒中に溶解させて、約等モル
量のハロゲン化物を加えることによって行われる。反応
温度は通常約０〜１００℃、好ましくは約１５〜３５℃
とするのが良い。本エステル化反応で用いられるペニシ
リン誘導体の塩としては、ナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属塩及びトリエチルアミン、エチルジイソプロ
ピルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン塩を
例示することができる。反応終了後、従来公知の方法に
より、目的物を容易に単離することができる。
トノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル基等の
場合は、一般式（Ｉ′）で示されるペニシリン誘導体を
３−ハロゲン化フタリド、４−ハロゲン化クロトノラク
トン、４−ハロゲン化−γ−ブチロラクトン等のハロゲ
ン化物でエステル化することができる。ここで上記ハロ
ゲン化物におけるハロゲンとしては塩素、臭素及びヨウ
素が使用される。該反応は一般式（Ｉ′）で示されるペ
ニシリン誘導体の塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
のような適当な極性有機溶媒中に溶解させて、約等モル
量のハロゲン化物を加えることによって行われる。反応
温度は通常約０〜１００℃、好ましくは約１５〜３５℃
とするのが良い。本エステル化反応で用いられるペニシ
リン誘導体の塩としては、ナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属塩及びトリエチルアミン、エチルジイソプロ
ピルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン等の第３級アミン塩を
例示することができる。反応終了後、従来公知の方法に
より、目的物を容易に単離することができる。
上記各工程により得られる目的化合物、並びに本発明ペ
ニシリン誘導体、その医薬として許容される塩及びエス
テルは、各工程での反応終了後に、常法に従い分離採取
され、また必要に応じて再結晶法、薄層クロマトグラフ
イー、カラムクロマトグラフイーなどにより精製するこ
とができる。
ニシリン誘導体、その医薬として許容される塩及びエス
テルは、各工程での反応終了後に、常法に従い分離採取
され、また必要に応じて再結晶法、薄層クロマトグラフ
イー、カラムクロマトグラフイーなどにより精製するこ
とができる。
実施例 次に参考例及び実施例を示し、本発明をより具体的に説
明する。
明する。
参考例１ ２β−（１−ｐ−クロロフエニル−５−テトラゾリルチ
オ）メチル−２α−メチルペナム−３−α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル3.70ｇ、１−ｐ−
クロロフエニル−５−メルカプトテトラゾール2.12ｇ、
炭酸水素ナトリウム８４０mgをアセトン７５ｍ及び水
２５ｍ中で室温下に２４時間攪拌後、減圧下にアセト
ンを留去して酢酸エチル５０ｍで抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を減圧下に幾分濃縮し、析出する結晶3.26ｇを
取した。収率６０％。
オ）メチル−２α−メチルペナム−３−α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル3.70ｇ、１−ｐ−
クロロフエニル−５−メルカプトテトラゾール2.12ｇ、
炭酸水素ナトリウム８４０mgをアセトン７５ｍ及び水
２５ｍ中で室温下に２４時間攪拌後、減圧下にアセト
ンを留去して酢酸エチル５０ｍで抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を減圧下に幾分濃縮し、析出する結晶3.26ｇを
取した。収率６０％。
融点 １６８〜１６９℃。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｍａｘ（cm-1）＝１７５８。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ３） δ（ppm）＝ 1.53（３Ｈ，ｓ）、 3.19,3.60（各１Ｈ，ＡＢＸ）、 3.91,4.08（各１Ｈ，ＡＢ）、 4.86（１Ｈ，ｓ）、 5.30（２Ｈ，ｓ）、 5.30〜5.39（１Ｈ，ｍ）、 7.56（４Ｈ，ｓ）、 7.60（２Ｈ，ｄ）、 8.26（２Ｈ，ｄ）。
参考例２ ２β−（１−ｐ−メトキシフエニル−５−テトラゾリル
チオ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３−α−カ
ルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル3.70ｇ、５−メ
ルカプト−１−ｐ−メトキシフエニルテトラゾール2.08
ｇ、炭酸水素ナトリウム８４０mgをアセトン７５ｍ及
び水２５ｍ中で室温下１８時間攪拌後、減圧下にアセ
トンを留去し酢酸エチル５０ｍで抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマ
トグラフイーに付し油状物1.52ｇを得た。収率２８％。
チオ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３−α−カ
ルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル3.70ｇ、５−メ
ルカプト−１−ｐ−メトキシフエニルテトラゾール2.08
ｇ、炭酸水素ナトリウム８４０mgをアセトン７５ｍ及
び水２５ｍ中で室温下１８時間攪拌後、減圧下にアセ
トンを留去し酢酸エチル５０ｍで抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマ
トグラフイーに付し油状物1.52ｇを得た。収率２８％。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ３） δ（ppm）＝ 1.53（３Ｈ，ｓ）、 3.19,5.59（各１Ｈ，ＡＢＸ）、 3.89（３Ｈ，ｓ）、 3.89,4.05（各１Ｈ，ＡＢ）、 4.85（１Ｈ，ｓ）、 5.30（２Ｈ，ｓ）、 5.30〜5.36（１Ｈ，ｍ）、 7.07（２Ｈ，ｄ）、 7.45（２Ｈ，ｄ）、 7.58（２Ｈ，ｄ）、 8.26（２Ｈ，ｄ）。
参考例３ ２α−メチル−２β−｛１−（２′−テトラヒドロピラ
ノキシエチル）−５−テトラゾリルチオ｝メチルペナム
−３α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルの製
造 ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３−α−カ
ルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル3.70ｇ、５−メ
ルカプト−１−（２′−テトラヒドロピラノキシ）エチ
ルテトラゾール2.30ｇ、炭酸水素ナトリウム８４０mgを
アセトン７５ｍ及び水２５ｍ中室温下に２４時間攪
拌後、減圧下にアセトンを留去して塩化メチレン５０ｍ
で抽出した。塩化メチレン抽出液を減圧下濃縮し、得
られた残渣をカラムクロマトグラフイーに付し油状物1.
15ｇを得た。収率２０％。
ノキシエチル）−５−テトラゾリルチオ｝メチルペナム
−３α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルの製
造 ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３−α−カ
ルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル3.70ｇ、５−メ
ルカプト−１−（２′−テトラヒドロピラノキシ）エチ
ルテトラゾール2.30ｇ、炭酸水素ナトリウム８４０mgを
アセトン７５ｍ及び水２５ｍ中室温下に２４時間攪
拌後、減圧下にアセトンを留去して塩化メチレン５０ｍ
で抽出した。塩化メチレン抽出液を減圧下濃縮し、得
られた残渣をカラムクロマトグラフイーに付し油状物1.
15ｇを得た。収率２０％。
赤外吸収スペクトル（ＣＤＣ３） νｍａｘ（cm-1）＝１７８５、１７６０。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ３） δ（ppm）＝ 1.55（３Ｈ，ｓ）、 1.26〜1.80（６Ｈ，ｍ）、 3.05〜4.55（１１Ｈ，ｍ）、 4.83（１Ｈ，ｓ）、 5.30（２Ｈ，ｓ）、 5.30〜5.37（１Ｈ，ｍ）、 7.59（２Ｈ，ｄ）、 8.26（２Ｈ，ｄ）。
参考例４ ２β−（１−ジフエニルメトキシカルボニルメチル−５
−テトラゾリルチオ）メチル−２α−メチルペナム−３
α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３−α−カ
ルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル7.42ｇ、５−メ
ルカプトテトラゾール−１−酢酸3.20ｇ、炭酸水素カリ
ウム4.0ｇをアセトン５４ｍ及び水１８ｍ中室温下
で１５時間攪拌後、減圧下にアセトンを留去し酢酸エチ
ル２００ｍで抽出した。酢酸エチル抽出液を減圧下濃
縮し、得られた残渣を塩化メチレン５０ｍに溶解し
た。氷冷下にジフエニルジアゾメタン2.83ｇを加えて室
温で１時間攪拌後減圧下に塩化メチレンを留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し
油状物1.85ｇを得た。収率１４％。
−テトラゾリルチオ）メチル−２α−メチルペナム−３
α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３−α−カ
ルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル7.42ｇ、５−メ
ルカプトテトラゾール−１−酢酸3.20ｇ、炭酸水素カリ
ウム4.0ｇをアセトン５４ｍ及び水１８ｍ中室温下
で１５時間攪拌後、減圧下にアセトンを留去し酢酸エチ
ル２００ｍで抽出した。酢酸エチル抽出液を減圧下濃
縮し、得られた残渣を塩化メチレン５０ｍに溶解し
た。氷冷下にジフエニルジアゾメタン2.83ｇを加えて室
温で１時間攪拌後減圧下に塩化メチレンを留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し
油状物1.85ｇを得た。収率１４％。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ３） δ（ppm）＝ 1.47（３Ｈ，ｓ）、 3.13,3.57（各１Ｈ，ＡＢＸ）、 3.78,3.90（各１Ｈ，ＡＢ）、 4.77（１Ｈ，ｓ）、 5.17（２Ｈ，ｓ）、 5.27（２Ｈ，ｓ）、 5.27〜5.35（１Ｈ，ｍ）、 6.94（１Ｈ，ｓ）、 7.31（１０Ｈ，ｓ）、 7.55（２Ｈ，ｄ）、 8.25（２Ｈ，ｄ）。
実施例１ ２β（１−ｐ−クロロフエニル−５−テトラゾリルチ
オ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル１，１−ジオキシドの製造 ２β−（１−ｐ−クロロフエニル−５−テトラゾリルチ
オ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル1.51ｇを氷酢酸２８ｍと
水５ｍに溶かし、氷冷攪拌下に過マンガン酸カリウム
５２０mgを徐々に加えて、同温で1.5時間、室温で2.5時
間攪拌した。ついで３０％過酸化水素水を反応液の色が
消えるまで加えた後、析出物を取した。メタノール−
水の混液より再結晶し結晶0.58ｇを得た。収率３６％。
オ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル１，１−ジオキシドの製造 ２β−（１−ｐ−クロロフエニル−５−テトラゾリルチ
オ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル1.51ｇを氷酢酸２８ｍと
水５ｍに溶かし、氷冷攪拌下に過マンガン酸カリウム
５２０mgを徐々に加えて、同温で1.5時間、室温で2.5時
間攪拌した。ついで３０％過酸化水素水を反応液の色が
消えるまで加えた後、析出物を取した。メタノール−
水の混液より再結晶し結晶0.58ｇを得た。収率３６％。
融点 １４６〜１４７℃。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｍａｘ（cm-1）＝１８１８、１８００、１７５２。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ３） δ（ppm）＝ 1.53（３Ｈ，ｓ）、 3.51〜3.56（２Ｈ，ｍ）、 4.08,4.37（各１Ｈ，ＡＢ）、 4.62〜4.67（１Ｈ，ｍ）、 4.77（１Ｈ，ｓ）、 5.38（２Ｈ，ｓ）、 7.55（４Ｈ，ｓ）、 7.73（２Ｈ，ｄ）、 8.30（２Ｈ，ｄ）。
実施例２ ２β−（１−ｐ−メトキシフエニル−５−テトラゾリル
チオ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル１，１−ジオキシドの製
造 ２β−（１−ｐ−メトキシフエニル−５−テトラゾリル
チオ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル1.50ｇを氷酢酸２８ｍ
と水５ｍに溶かし、氷冷攪拌下に過マンガン酸カリウ
ム５２０mgを徐々に加えて、同温で2.5時間、室温で2.0
時間攪拌した。ついで３０％過酸化水素水を反応液の色
が消えるまで加えた後、析出物を取した。メタノール
−水の混液より再結晶し結晶1.23ｇを得た。収率７７
％。
チオ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル１，１−ジオキシドの製
造 ２β−（１−ｐ−メトキシフエニル−５−テトラゾリル
チオ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル1.50ｇを氷酢酸２８ｍ
と水５ｍに溶かし、氷冷攪拌下に過マンガン酸カリウ
ム５２０mgを徐々に加えて、同温で2.5時間、室温で2.0
時間攪拌した。ついで３０％過酸化水素水を反応液の色
が消えるまで加えた後、析出物を取した。メタノール
−水の混液より再結晶し結晶1.23ｇを得た。収率７７
％。
融点 １４２〜１４４℃。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｍａｘ（cm-1）＝１７９８、１７５０。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ３） δ（ppm）＝ 1.53（３Ｈ，ｓ）、 3.51〜3.55（２Ｈ，ｍ）、 3.89（３Ｈ，ｓ）、 4.05,4.37（各１Ｈ，ＡＢ）、 4.62〜4.69（１Ｈ，ｍ）、 4.77（１Ｈ，ｓ）、 5.37（２Ｈ，ｓ）、 7.05（２Ｈ，ｄ）、 7.45（２Ｈ，ｄ）、 7.73（２Ｈ，ｄ）、 8.30（２Ｈ，ｄ）。
実施例３ ２α−メチル−２β−｛１−（２′−テトラヒドロピラ
ノキシエチル）−５−テトラゾリルチオ｝メチルペナム
−３α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル１，
１−ジオキシドの製造 ２α−メチル−２β−［１−（２′−テトラヒドロピラ
ノキシ）エチル−５−テトラゾリルチオ］メチルペナム
−３α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル1.15
ｇをアセトン３０ｍと水３ｍに溶かし、氷酢酸３７
０mgを加えた。ついで氷冷攪拌下に過マンガン酸カリウ
ム８１０mgを徐々に加えて同温で４時間、室温で１時間
攪拌した。次に析出した二酸化マンガンを過し、液
は塩化メチレン３０ｍで抽出した。塩化メチレン抽出
液は減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付して油状物７２０mgを得た。収率
６０％。
ノキシエチル）−５−テトラゾリルチオ｝メチルペナム
−３α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル１，
１−ジオキシドの製造 ２α−メチル−２β−［１−（２′−テトラヒドロピラ
ノキシ）エチル−５−テトラゾリルチオ］メチルペナム
−３α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル1.15
ｇをアセトン３０ｍと水３ｍに溶かし、氷酢酸３７
０mgを加えた。ついで氷冷攪拌下に過マンガン酸カリウ
ム８１０mgを徐々に加えて同温で４時間、室温で１時間
攪拌した。次に析出した二酸化マンガンを過し、液
は塩化メチレン３０ｍで抽出した。塩化メチレン抽出
液は減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付して油状物７２０mgを得た。収率
６０％。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ３） δ（ppm）＝ 1.47（３Ｈ，ｓ）、 1.26〜1.80（６Ｈ，ｍ）、 3.40〜3.60（２Ｈ，ｍ）、 3.72〜4.69（１０Ｈ，ｍ）、 4.74（１Ｈ，ｓ）、 5.36（２Ｈ，ｓ）、 7.71（２Ｈ，ｄ）、 8.27（２Ｈ，ｄ）。
実施例４ ２β−［１−（２′−ヒドロキシエチル）−５−テトラ
ゾリルチオ］メチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル１，１−ジオキシ
ドの製造 ２α−メチル−２β−［１−（２′−テトラヒドロピラ
ノキシ）エチル−５−テトラゾリルチオ］メチルペナム
−３α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル１，
１−ジオキシド７２０mgとｐ−トルエンスルホン酸１水
和物２２９mgとをメタノール１５ｍと塩化メチレン５
ｍ中で室温下６時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付
して油状物２９１mgを得た。収率４７％。
ゾリルチオ］メチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル１，１−ジオキシ
ドの製造 ２α−メチル−２β−［１−（２′−テトラヒドロピラ
ノキシ）エチル−５−テトラゾリルチオ］メチルペナム
−３α−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル１，
１−ジオキシド７２０mgとｐ−トルエンスルホン酸１水
和物２２９mgとをメタノール１５ｍと塩化メチレン５
ｍ中で室温下６時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付
して油状物２９１mgを得た。収率４７％。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ３） δ（ppm）＝ 1.44（３Ｈ，ｓ）、 2.38（１Ｈ，ｔ，Ｄ２Ｏ消失）、 3.52〜3.56（２Ｈ，ｍ）、 4.09〜4.18（４Ｈ，ｍ）、 4.36〜4.45（２Ｈ，ｍ）、 4.61〜4.68（１Ｈ，ｍ）、 4.87（１Ｈ，ｓ）、 5.32（２Ｈ，ｓ）、 7.67（２Ｈ，ｄ）、 8.28（２Ｈ，ｄ）。
実施例５ ２β−（ジフエニルメトキシカルボニルメチル−５−テ
トラゾリルチオ）メチル−２α−メチルペナム−３α−
カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル１，１−ジオ
キシドの製造 ２β−（ジフエニルメトキシカルボニルメチル−５−テ
トラゾリルチオ）メチル−２α−メチルペナム−３α−
カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル1.85ｇを氷酢
酸１８ｍと水３ｍに溶かし、氷冷攪拌下に過マンガ
ン酸カリウム５３０mgを徐々に加えた。同温で2.5時
間、次いで室温で２時間攪拌した後、３０％過酸化水素
水を反応液の色が消えるまで加えた。次に酢酸エチル３
０ｍで抽出し、減圧下に酢酸エチルを留去した。得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフイーに付して油状物７
４０mgを得た。収率３８％。
トラゾリルチオ）メチル−２α−メチルペナム−３α−
カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル１，１−ジオ
キシドの製造 ２β−（ジフエニルメトキシカルボニルメチル−５−テ
トラゾリルチオ）メチル−２α−メチルペナム−３α−
カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル1.85ｇを氷酢
酸１８ｍと水３ｍに溶かし、氷冷攪拌下に過マンガ
ン酸カリウム５３０mgを徐々に加えた。同温で2.5時
間、次いで室温で２時間攪拌した後、３０％過酸化水素
水を反応液の色が消えるまで加えた。次に酢酸エチル３
０ｍで抽出し、減圧下に酢酸エチルを留去した。得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフイーに付して油状物７
４０mgを得た。収率３８％。
赤外吸収スペクトル（ＣＨＣ３） νｍａｘ（cm-1）＝１８１８、１７６２。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ３） δ（ppm）＝ 1.41（３Ｈ，ｓ）、 3.50〜3.54（２Ｈ，ｍ）、 3.93,4.17（各１Ｈ，ＡＢ）、 4.56〜4.66（１Ｈ，ｍ）、 4.67（１Ｈ，ｓ）、 5.18（２Ｈ，ｓ）、 5.31（２Ｈ，ｓ）、 6.94（１Ｈ，ｓ）、 7.32（１０Ｈ，ｓ）、 7.64（２Ｈ，ｄ）、 8.26（２Ｈ，ｄ）。
実施例６ ２β−（１−ｐ−クロロフエニル−５−テトラゾリルチ
オ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
１．１−ジオキシドナトリウム塩の製造 ２β−（１−ｐ−クロロフエニル−５−テトラゾリルチ
オ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル１，１−ジオキシド２８９
mgを酢酸エチル２０ｍと水２０ｍ中、炭酸水素ナト
リウム４２mg存在下に５％パラジウム炭素２８９mgを用
いて低圧下、室温にて水素添加を行なった。水素吸収が
認められなくなった後、反応液を過し、分散した水層
はＭＣＩゲル（三菱化成社製ＣＨＰ−２０Ｐ）を用いた
カラムクロマトグラフイーに付し、溶出液を凍結乾燥し
て微黄粉末１８３mgを得た。収率７８％。
オ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
１．１−ジオキシドナトリウム塩の製造 ２β−（１−ｐ−クロロフエニル−５−テトラゾリルチ
オ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル１，１−ジオキシド２８９
mgを酢酸エチル２０ｍと水２０ｍ中、炭酸水素ナト
リウム４２mg存在下に５％パラジウム炭素２８９mgを用
いて低圧下、室温にて水素添加を行なった。水素吸収が
認められなくなった後、反応液を過し、分散した水層
はＭＣＩゲル（三菱化成社製ＣＨＰ−２０Ｐ）を用いた
カラムクロマトグラフイーに付し、溶出液を凍結乾燥し
て微黄粉末１８３mgを得た。収率７８％。
融点 １７２〜１７３℃（分解）。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｍａｘ（cm-1）＝１７９０、１６２０。
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ） δ（ppm）＝ 1.55（３Ｈ，ｓ）、 3.37,3.65（各１Ｈ，ＡＢＸ）、 4.07,4.20（各１Ｈ，ＡＢ）、 4.44（１Ｈ，ｓ）、 4.97〜5.02（１Ｈ，ｍ）、 7.66（４Ｈ，ｓ）。
実施例７ ２β−（１−ｐ−メトキシフエニル−５−テトラゾリル
チオ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
１，１−ジオキシドナトリウム塩の製造 ２β−（１−ｐ−メトキシフエニル−５−テトラゾリル
チオ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル１，１ジオキシド２８７
mgを酢酸エチル３０ｍと水３０ｍ中、炭酸水素ナト
リウム４２mg存在下に５％パラジウム炭素２２８mgを用
いて低圧下、室温にて水素添加を行なった。水素吸収が
認められなくなった後、反応液を過し、分取した水層
はＭＣＩゲル（三菱化成社製ＣＨＰ−２０Ｐ）を用いた
カラムクロマトグラフイーに付し、溶出液を凍結乾燥し
て微黄色粉末２１４mgを得た。収率９２％。
チオ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
１，１−ジオキシドナトリウム塩の製造 ２β−（１−ｐ−メトキシフエニル−５−テトラゾリル
チオ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル１，１ジオキシド２８７
mgを酢酸エチル３０ｍと水３０ｍ中、炭酸水素ナト
リウム４２mg存在下に５％パラジウム炭素２２８mgを用
いて低圧下、室温にて水素添加を行なった。水素吸収が
認められなくなった後、反応液を過し、分取した水層
はＭＣＩゲル（三菱化成社製ＣＨＰ−２０Ｐ）を用いた
カラムクロマトグラフイーに付し、溶出液を凍結乾燥し
て微黄色粉末２１４mgを得た。収率９２％。
融点 １６５〜１６７℃（分解）。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｍａｘ（cm-1）＝１８０２、１６３８。
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ） δ（ppm）＝ 1.54（３Ｈ，ｓ）、 3.36、3.65（各１Ｈ，ＡＢＸ）、 3.93（３Ｈ，ｓ）、 4.04、4.16（各１Ｈ，ＡＢ）、 4.44（１Ｈ，ｓ）、 4.84〜5.00（１Ｈ，ｍ）、 7.20（２Ｈ，ｄ）、 7.57（２Ｈ，ｄ）。
実施例８ ２β−［１−（２′−ヒドロキシエチル）−５−テトラ
ゾリルチオ］メチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸 １，１−ジオキシドナトリウム塩の製造 ２β−［１−（２′−ヒドロキシエチル）−５−テトラ
ゾリルチオ］メチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル１，１ジオキシド
２９０mgを酢酸エチル２０ｍと水２０ｍ中、炭酸水
素ナトリウム４８mg存在下に５％パラジウム炭素２９０
mgを用いて低圧下、室温にて水素添加を行なった。水素
吸収が認められなくなった後、反応液を過し、分取し
た水層はＭＣＩゲル（三菱化成社製ＣＨＰ−２０Ｐ）を
用いたカラムクロマトグラフイーに付し、溶出液を凍結
乾燥して微黄粉末１５７mgを得た。収率８２％。
ゾリルチオ］メチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸 １，１−ジオキシドナトリウム塩の製造 ２β−［１−（２′−ヒドロキシエチル）−５−テトラ
ゾリルチオ］メチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステル１，１ジオキシド
２９０mgを酢酸エチル２０ｍと水２０ｍ中、炭酸水
素ナトリウム４８mg存在下に５％パラジウム炭素２９０
mgを用いて低圧下、室温にて水素添加を行なった。水素
吸収が認められなくなった後、反応液を過し、分取し
た水層はＭＣＩゲル（三菱化成社製ＣＨＰ−２０Ｐ）を
用いたカラムクロマトグラフイーに付し、溶出液を凍結
乾燥して微黄粉末１５７mgを得た。収率８２％。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｍａｘ（cm-1）＝１７８０、１６２４。
核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２Ｏ） δ（ppm）＝ 1.61（３Ｈ，ｓ）、 3.39、3.67（各１Ｈ，ＡＢＸ）、 4.01（２Ｈ，ｔ）、 4.09、4.18（各１Ｈ，ＡＢ）、 4.46（１Ｈ，ｓ）、 4.58（２Ｈ，ｔ）、 4.99〜5.05（１Ｈ，ｍ）。
参考例５ ２β−（１−ｐ−クロロフエニル−５−テトラゾリルチ
オ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル １−オキシドの製造 ２β−（１−ｐ−クロロフエニル−５−テトラゾリルチ
オ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル２７３mg、塩化メチレン３
ｍの溶液にギ酸４６mg、３０％過酸化水素水0.1ｍ
を加えて室温下に５時間攪拌した。次に水５ｍを加え
て塩化メチレン層を分取し減圧下に濃縮した。得られた
残渣をカラムクロマトグラフイーに付して油状物２６９
mgを得た。収率９６％。
オ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル １−オキシドの製造 ２β−（１−ｐ−クロロフエニル−５−テトラゾリルチ
オ）メチル−２α−メチルペナム−３α−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル２７３mg、塩化メチレン３
ｍの溶液にギ酸４６mg、３０％過酸化水素水0.1ｍ
を加えて室温下に５時間攪拌した。次に水５ｍを加え
て塩化メチレン層を分取し減圧下に濃縮した。得られた
残渣をカラムクロマトグラフイーに付して油状物２６９
mgを得た。収率９６％。
赤外吸収スペクトル（ＣＨＣ３） νｍａｘ（cm-1）＝１７９２、１７６０。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＨＣ３） δ（ppm）＝ 1.31（３Ｈ，ｓ）、 3.39〜3.43（２Ｈ，ｍ）、 4.04、4.49（各１Ｈ，ＡＢ）、 4.73（１Ｈ，ｓ）、 4.94〜5.02（１Ｈ，ｍ）、 5.34、5.44（各１Ｈ，ＡＢ）、 7.56（４Ｈ，ｓ）、 7.76（２Ｈ，ｄ）、 8.31（２Ｈ，ｄ）。
抗菌活性試験 ピペラシリンの抗菌活性に対する本発明化合物の併用効
果を、次の様にして調べた。
果を、次の様にして調べた。
本発明化合物並びにピペラシリン単独での各種細菌に対
する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）と共に、本発明化合物
１０μｇ／mlを併用した時のピペラシリンの各種細菌に
対するＭＩＣを日本化学療法学会ＭＩＣ測定法（日本化
学療法学会誌，第２９巻，第１号，７６〜７９頁，１９
８１年参照）に準じて測定した。すなわち、各所定濃度
のピペラシリン及び本発明化合物を含むミュラーヒント
ンメディウム（ディフコ社製）を用い、これに同培地で
増菌させた各供試菌を１０６ＣＦＵ／mlに希釈して接種
し、３７℃で２０時間培養した後、供試菌の成育状況を
観察し、５個以上のコロニーの認められない最小濃度を
測定した。結果を第１表に示す。尚、本発明化合物単独
のＭＩＣは、全て２５μｇ／ml以上であった。又、ここ
で用いた細菌は、全てβ−ラクタマーゼ産生菌である。
する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）と共に、本発明化合物
１０μｇ／mlを併用した時のピペラシリンの各種細菌に
対するＭＩＣを日本化学療法学会ＭＩＣ測定法（日本化
学療法学会誌，第２９巻，第１号，７６〜７９頁，１９
８１年参照）に準じて測定した。すなわち、各所定濃度
のピペラシリン及び本発明化合物を含むミュラーヒント
ンメディウム（ディフコ社製）を用い、これに同培地で
増菌させた各供試菌を１０６ＣＦＵ／mlに希釈して接種
し、３７℃で２０時間培養した後、供試菌の成育状況を
観察し、５個以上のコロニーの認められない最小濃度を
測定した。結果を第１表に示す。尚、本発明化合物単独
のＭＩＣは、全て２５μｇ／ml以上であった。又、ここ
で用いた細菌は、全てβ−ラクタマーゼ産生菌である。
第１表の結果より、各供試菌に対してピペラシリンは、
単独では殆ど抗菌力を示さない（ＭＩＣが大きい）が、
本発明化合物と併用する場合には、本発明化合物のβ−
ラクタマーゼ阻害作用により、顕著に抗菌力を増す（Ｍ
ＩＣが減少する）ことが明らかとなった。
単独では殆ど抗菌力を示さない（ＭＩＣが大きい）が、
本発明化合物と併用する場合には、本発明化合物のβ−
ラクタマーゼ阻害作用により、顕著に抗菌力を増す（Ｍ
ＩＣが減少する）ことが明らかとなった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 大林 尚志 埼玉県本庄市朝日町3334−４ (56)参考文献 特開 昭58−185591（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−20286（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−43115（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔式中、ｎは２を、Ｒはハロゲン原子及びアルコキシ基
の少なくとも１種で置換されたフエニル基、−（Ｃ
Ｈ２）ｍ−ＯＲ２又は −（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ３を示す。ｍは１〜６の整数
を、Ｒ１は水素原子又はペニシリン誘導体において通常
使用される保護基を示す。また、Ｒ２は水素原子又はテ
トラヒドロピラニル基を、Ｒ３は水素原子、ベンジル
基、ジフエニルメチル基又はｐ−ニトロベンジル基を示
す。〕 で表わされるペニシリン誘導体及びその医薬として許容
される塩。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61268137A JPH0645624B2 (ja) | 1986-11-10 | 1986-11-10 | ２β−Ｎ−置換テトラゾ−ルチオメチルペニシリン誘導体 |
| US07/016,114 US4861768A (en) | 1986-02-27 | 1987-02-18 | 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use |
| AU69094/87A AU573115B2 (en) | 1986-02-27 | 1987-02-20 | 2b-substituted thiomethylpenicillin derivatives |
| CA000530613A CA1281319C (en) | 1986-02-27 | 1987-02-25 | 2.beta.-SUBSTITUTED THIOMETHYLPENICILLIN DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION AND USE |
| DE8787301699T DE3775794D1 (de) | 1986-02-27 | 1987-02-26 | 2-beta-substituierte thiomethyl-penizillinderivate und ihre herstellung und verwendung. |
| EP87301699A EP0236074B1 (en) | 1986-02-27 | 1987-02-26 | 2beta-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use |
| ES198787301699T ES2038656T3 (es) | 1986-02-27 | 1987-02-26 | Derivados de la tiometilpenicilina substituidos en beta y su preparacion y uso. |
| KR1019870001744A KR920005829B1 (ko) | 1986-02-27 | 1987-02-27 | 2β-치환된 티오메틸페니실린 유도체 및 그의 염의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61268137A JPH0645624B2 (ja) | 1986-11-10 | 1986-11-10 | ２β−Ｎ−置換テトラゾ−ルチオメチルペニシリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63122690A JPS63122690A (ja) | 1988-05-26 |
| JPH0645624B2 true JPH0645624B2 (ja) | 1994-06-15 |
Family
ID=17454409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61268137A Expired - Lifetime JPH0645624B2 (ja) | 1986-02-27 | 1986-11-10 | ２β−Ｎ−置換テトラゾ−ルチオメチルペニシリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0645624B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3586021D1 (de) * | 1984-07-30 | 1992-06-17 | Merck & Co Inc | Penicillin-derivate als entzuendungshemmende und degenerierungskaempfende arzneimittel. |
-
1986
- 1986-11-10 JP JP61268137A patent/JPH0645624B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63122690A (ja) | 1988-05-26 |
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