CH625222A5

CH625222A5 - Process for the preparation of 5-mercaptopyridoxine alkanesulphonates

Info

Publication number: CH625222A5
Application number: CH521976A
Authority: CH
Inventors: Conrad Peter Dorn; Howard Jones; David Penman Jacobus
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1975-05-09
Filing date: 1976-04-26
Publication date: 1981-09-15
Also published as: CS189003B2; IL49466A0; DE2620325C3; SE7604580L; PT65061A; SE427033B; DK143335C; PL100306B1; IE43030L; BG25218A3; DK179376A; FR2310130B1; IL49466A; NO144925B; ATA335676A; FI61881C; NZ180691A; GR59817B; FR2310130A1; IE43030B1

Description

65 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Mercaptopyridoxinalkansulfonaten. Das erste erfin-dungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel 65 The invention relates to a process for the preparation of new 5-mercaptopyridoxine alkanesulfonates. The first process according to the invention for the preparation of a new compound of the general formula

625 222 625 222

HO HO

ch ch2oh ch ch2oh

> i .ch-sh > i .ch-sh

A A

ä H© ä H ©

(0sCVxCl-4 (0sCVxCl-4

Alkan in welcher X 1 oder 2 bedeutet und das C^-Alkan geradkettig oder verzweigtkettig ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Alkane in which X is 1 or 2 and the C ^ alkane is straight-chain or branched-chain is characterized in that a compound of the general formula or an acid addition salt thereof with a compound of the general formula

15 Ci_4-Alkan (S03H)x oder einem Alkali- oder Erdalkalisalz davon behandelt. 15 Ci_4-alkane (S03H) x or an alkali or alkaline earth salt thereof treated.

Das zweite erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung 20 einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel The second method according to the invention for producing a new compound of the general formula

© ©

S03>XCl-4 Alkan in welcher X 1 oder 2 bedeutet und das C^-Alkan geradket- oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der tig oder verzweigtkettig ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass 35 allgemeinen Formel man eine Verbindung der allgemeinen Formel S03> XCl-4 alkane in which X is 1 or 2 and the C ^ alkane is straight-chain or an acid addition salt thereof with a compound which is tig or branched-chain, is characterized in that 35 general formula is a compound of the general formula

çjj Cj_4-Alkan (S03H)x 3 çjj Cj_4-alkane (S03H) x 3

'O v in der Gegenwart von Wasser behandelt. 'O v treated in the presence of water.

C r 40 C r 40

ch2 SH Das dritte erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung ch2 SH The third manufacturing method according to the invention

'( ' einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel ch2oh ho | ^.ch2sh '(' a new compound of the general formula ch2oh ho | ^ .ch2sh

in welcher X 1 oder 2 bedeutet und das C^-Alkan geradkettig oder verzweigtkettig ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel ch2oh ch2 - s - 3 - ch2 in which X denotes 1 or 2 and the C ^ alkane is straight-chain or branched-chain, is characterized in that a compound of the general formula ch2oh ch2 - s - 3 - ch2

ch2oh ch2oh

5 5

625 222 625 222

oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel or an acid addition salt thereof with a compound of the general formula

Ci_4-Alkan (S03H)x in Gegenwart von Zinkstaub und in der Gegenwart von Protonen behandelt. Ci_4-alkane (S03H) x treated in the presence of zinc dust and in the presence of protons.

Das vierte erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der allgemeinen Formel ch2oh The fourth method according to the invention for the preparation of a new compound of the general formula ch2oh

.ch9sh .ch9sh

0 0

S03>xCl-4 Alkan in welcher X 1 oder 2 bedeutet und das Ci_4-Alkan geradkettig oder verzweigtkettig ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel S03> xCl-4 alkane in which X denotes 1 or 2 and the Ci_4-alkane is straight-chain or branched-chain, is characterized in that a compound of the general formula

CH„ - S - S CH, CH "- S - S CH,

35 35

C^-Alkan (S03H)x in Gegenwart von Zinkstaub und in der Gegenwart von Protonen behandelt. C ^ -alkane (S03H) x treated in the presence of zinc dust and in the presence of protons.

Üblicherweise wird 2-Methyl-3-hydroxy-4-hydroxy-me- 40 thyl-5-mercaptomethylpyridin auch 5-Mercaptopyridoxin genannt und wird nachfolgend als 5-MP bezeichnet. Usually 2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxy-methyl-5-mercaptomethylpyridine is also called 5-mercaptopyridoxine and is referred to below as 5-MP.

Es wurde festgestellt, dass die meisten, wenn nicht sogar alle der aus dem Stand der Technik bekannten Salze, und insbesondere das Hydrochlorid, das besonders bevorzugte Salz, 45 erhebliche physikalische, chemische und/oder pharmazeutische Nachteile aufweisen, wegen deren chemischen Instabilität und anderer unerwünschter Eigenschaften. It has been found that most, if not all, of the prior art salts, and especially the hydrochloride, the most preferred salt, have significant physical, chemical, and / or pharmaceutical disadvantages because of their chemical instability and other undesirable ones Properties.

Uberraschenderweise wurde gefunden, dass die erfin-dungsgemäss herstellbaren neuen C^-AIkansulfonatsalze und 50 Ci_4-Alkandisulfonatsalze von 5-Mercaptopyridoxin und ganz besonders das Äthan-l,2-disulfonatsalz (Ädisylat) die vorgenannten Nachteile im wesentlichen nicht aufweisen und dass sie deshalb gegenüber den bisher bevorzugten Salzen ganz erheblich überlegen sind bei Formulierungen für Arzneimittel. 55 Die überlegene chemische Stabilität der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Salze ist beispielsweise durch Vergleichsversuche bestätigt worden. Surprisingly, it was found that the new C 1-4 alkanesulfonate salts and 50 C 1-4 alkane disulfonate salts of 5-mercaptopyridoxine and very particularly the ethane-1,2-disulfonate salt (aedisylate) which can be prepared according to the invention essentially do not have the aforementioned disadvantages and that they therefore have the opposite are far superior to the previously preferred salts for pharmaceutical formulations. 55 The superior chemical stability of the new salts that can be produced according to the invention has been confirmed, for example, by comparative tests.

Zur Prüfung der relativen Stabilität von verschiedenen Salzen von 5-Mercaptopyridoxin wurden im allgemeinen die für 60 die Prüfung ausgewählten Salze (nämlich das Äthan-l,2-disul-fonat, das Phosphat, das Sulfamat, das Nitrat und das Hydrochlorid) in Fora der reinen, nicht formulierten Verbindungen einem beschleunigten Versuch bei hohen Temperaturen unterworfen. Die bei hohen Temperaturen gemessenen Werte, 65 nämlich bei 80 °C und bei 105 °C, werden üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie angewendet, um Verbindungen in einer so kurzen Zeit wie möglich zu prüfen. Wenn eine Anzahl von Derivaten oder Salzen zur Verfügung steht, kann man die Versuchsdaten messen, und die der Prüfung unterworfenen Verbindungen können in der erwarteten Reihenfolge hinsichtlich ihrer Stabilität gewertet werden. Die thermisch beanspruchten Salze werden dann beispielsweise colorimetrisch auf die Unversehrtheit der Thiolgruppe geprüft. Bei den erfindungsgemäss herstellbaren neuen Äthan-disulfonat-, Hydro-chlorid- und Sulfamatsalzen wurden beispielsweise auch die kernmagnetischen Resonanzspektren zur Bestätigung der chemischen Analyse überprüft. Die kernmagnetischen Resonanzspektren stützen im allgemeinen die chemischen Angaben. Die gesammelten Werte sind in der nachfolgenden Tabelle 1 enthalten. To test the relative stability of various salts of 5-mercaptopyridoxine, the salts selected for 60 tests (namely, the ethane-1,2-disulphonate, the phosphate, the sulfamate, the nitrate and the hydrochloride) were generally used in Fora pure, unformulated compounds are subjected to an accelerated test at high temperatures. The values measured at high temperatures, 65 at 80 ° C and 105 ° C, are commonly used in the pharmaceutical industry to test compounds in as short a time as possible. If a number of derivatives or salts are available, the experimental data can be measured and the compounds subjected to the test can be evaluated for their stability in the expected order. The thermally stressed salts are then checked, for example, colorimetrically for the integrity of the thiol group. In the case of the new ethane disulfonate, hydrochloride and sulfamate salts which can be produced according to the invention, the nuclear magnetic resonance spectra, for example, were also checked to confirm the chemical analysis. The nuclear magnetic resonance spectra generally support the chemical information. The collected values are shown in Table 1 below.

Tabelle 1 Table 1

Vergleich der thermischen Stabilität von 5-MP-Salzen Comparison of the thermal stability of 5 MP salts

Salze von 5-MP Salts of 5-MP

Thermische Stabilität % erhalten geblieben Thermal stability% was retained

105 °C 3 Tage 105 ° C 3 days

7 Tage 7 days

80 °C 1 Woche 80 ° C for 1 week

3 Wochen 3 weeks

Äthandisulfonat Ethane disulfonate

97,3 97.3

99,4 99.4

101,0 101.0

100,2 100.2

Hydrochlorid Hydrochloride

57,3 57.3

- -

70,5 70.5

57,3 57.3

Sulfamat Sulfamate

13,0 13.0

8,8 8.8

94,0 94.0

75,7 75.7

Phosphat phosphate

93,0 93.0

58,0 58.0

- -

Nitrat nitrate

- -

87,2 87.2

- -

Die Zahlenwerte zeigen z.B. deutlich, dass das Äthandisul-fonatsalz bei den angewendeten Temperaturen das stabilste Salz ist. Aufgrund der durch die thermische Stabilität gezeigten Vorteile, wie sie durch die Zahlen werte ersichtlich sind, ist das Äthandisulfonat in der Regel das Salz der Wahl. The numerical values show e.g. It is clear that the ethane disulfonate salt is the most stable salt at the temperatures used. Due to the advantages shown by the thermal stability, as can be seen from the numerical values, the ethane disulfonate is generally the salt of choice.

Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden nach einem neuen Verfahren erhalten, bei dem man vorzugsweise zwei molare Teile von 5-Mercaptopyridoxin oder dessen löslichen Säureadditionssalzen, vorzugsweise des Hy- The new compounds which can be prepared according to the invention are obtained by a new process in which preferably two molar parts of 5-mercaptopyridoxine or its soluble acid addition salts, preferably of hy-

625 222 625 222

6 6

drochlorids, und zwei molare Teile einer C,_4-Alkansu]fon-säure oder einen molaren Teil einer Ci_4-Alkandisulfonsäure oder eines Alkali- oder Erdalkalisalzes davon, vorzugsweise das Natriumsalz, in einem beispielsweise flüssigen Medium, welches die beiden Ausgangsmaterialien bei einer Temperatur 5 zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflusstemperatur zu einem gewissen Grade zu lösen vermag, vermischt. Das Produkt wird üblicherweise durch Kristallisation aus dem flüssigen Medium durch Kühlen und/oder Konzentrieren, sofern dies erforderlich ist, gewonnen. Nach einer bevorzugten Aus- 10 führungsform wird ein 5-Mercaptopyridoxinhydrohalogenid, vorzugsweise das Hydrochlorid und ein Alkali- oder Erdalkalisalz einer CV4-Alkansulfonsäure oder -disulfonsäure, vorzugsweise das Natriumsalz, in dem vorgenannten molaren Verhältnis in einer minimalen Menge Wasser bei Umgebungs- 15 temperatur vermischt und gekühlt. drochlorids, and two molar parts of a C, _4-alkanesulfonic acid or a molar part of a Ci_4-alkane disulfonic acid or an alkali or alkaline earth metal salt thereof, preferably the sodium salt, in a liquid medium, for example, which the two starting materials at a temperature 5 is able to solve to a certain extent between the ambient temperature and the reflux temperature. The product is usually obtained by crystallization from the liquid medium by cooling and / or concentrating, if necessary. According to a preferred embodiment, a 5-mercaptopyridoxine hydrohalide, preferably the hydrochloride and an alkali or alkaline earth salt of a CV4-alkanesulfonic acid or disulfonic acid, preferably the sodium salt, is mixed in the aforementioned molar ratio in a minimal amount of water at ambient temperature and chilled.

Alternativ können die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen auch hergestellt werden, indem man Bis(2,2,8-trimethyl-4-H-m-dioxino-[4,5-c]- Alternatively, the new compounds which can be prepared according to the invention can also be prepared by using bis (2,2,8-trimethyl-4-H-m-dioxino- [4,5-c] -

pyridyl-5-methyl)-disulfid 20 pyridyl-5-methyl) disulfide 20

mit einer Mischung aus Zink- oder Zinnstaub und der gewünschten C^-Alkansulfonsäure oder C^-Alkandisulfon-säure in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel behandelt. Die Umsetzung kann in einfacher Weise durchgeführt werden, indem man das Reaktionsgemisch auf 25 einem Dampfbad etwa 3 bis 10 Stunden und vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre umsetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann üblicherweise gekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird normalerweise in ein rückflies-sendes organisches Lösungsmittel extrahiert und das Filtrat 30 wird filtriert und zur Ausfällung des gewünschten Salzes gekühlt. treated with a mixture of zinc or tin dust and the desired C ^ -alkanesulfonic acid or C ^ -alkanedisulfonic acid in water or a suitable organic solvent. The reaction can be carried out in a simple manner by reacting the reaction mixture on a steam bath for about 3 to 10 hours and preferably under an inert atmosphere. The reaction mixture is then usually cooled, filtered and concentrated in vacuo. The residue is normally extracted into a refluxing organic solvent and the filtrate 30 is filtered and cooled to precipitate the desired salt.

In gleicher Weise können die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen hergestellt werden, indem man Bis(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethylpyridyl-5-methyl)- In the same way, the new compounds which can be prepared according to the invention can be prepared by using bis (2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethylpyridyl-5-methyl) -

disulfid 35 disulfide 35

mit einer Mischung von Zink- oder Zinnstaub und der gewünschten C,_4-AIkansuIfonsäure oder C^-Alkandisulfon-säure in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel behandelt. Die Umsetzung wird in der Regel wie vorstehend beschrieben vorgenommen und das gewünschte Salz 40 in gleicher Weise gewonnen. treated with a mixture of zinc or tin dust and the desired C, _4-alkanesulfonic acid or C ^ -alkanedisulfonic acid in water or a suitable organic solvent. The reaction is generally carried out as described above and the desired salt 40 is obtained in the same way.

Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können auch hergestellt werden, indem man 5-Mercaptomethyl-2,2,8-trimethyl-4-H-m-dioxino-[4,5-c]- The new compounds which can be prepared according to the invention can also be prepared by using 5-mercaptomethyl-2,2,8-trimethyl-4-H-m-dioxino- [4,5-c] -

pyridin 45 pyridine 45

mit der gewünschten Ci_4-Alkansulfonsäure oder der Ct_4-Alkandisulfonsäure in Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel behandelt. In diesem Fall wird das Reaktionsgemisch gewöhnlich auf einem Dampfbad etwa 2 bis 10 Stunden erhitzt, vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre. 50 Das Umsetzungsgemisch wird dann üblicherweise konzentriert, wobei man das gewünschte Salz erhält. treated with the desired Ci_4-alkanesulfonic acid or the Ct_4-alkanesulfonic acid in water or a suitable organic solvent. In this case, the reaction mixture is usually heated on a steam bath for about 2 to 10 hours, preferably under an inert atmosphere. 50 The reaction mixture is then usually concentrated to give the desired salt.

Die nach der Erfindung erhältlichen neuen aktiven Verbindungen können oral, parenteral, durch Inhalieren oder rektal in üblichen Formulierungen, welche die üblichen nichttoxi- 55 sehen, pharmazeutischen Trägermaterielien, Adjuvantien und dergleichen enthalten, verabreicht werden. Der Begriff «parenteral», wie er hier verwendet wird, schliesst im allgemeinen subkutane Injektionen ein sowie auch intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektionen oder Infusionsmethoden. Die 60 Behandlung ist im allgemeinen bei Warmblütern, wie Mäusen, Ratten, Pferden, Hunden, Katzen usw., möglich und ist auch für die Behandlung von Menschen geeignet. The new active compounds obtainable according to the invention can be administered orally, parenterally, by inhalation or rectally in conventional formulations which contain the usual non-toxic substances, pharmaceutical carriers, adjuvants and the like. The term "parenteral" as used here generally includes subcutaneous injections as well as intravenous, intramuscular, intrasternal injections or infusion methods. The 60 treatment is generally possible for warm-blooded animals such as mice, rats, horses, dogs, cats, etc. and is also suitable for the treatment of humans.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die aktiven Anteile enthalten, liegen vorzugsweise in einer Form 65 vor, wie sie für die orale Verabreichung geeignet ist, beispielsweise als Tabletten, Pillen, Pastillen, als wässrige oder ölige Suspensionen, als dispergierbare Pulver oder als Granulate, The pharmaceutical compositions which contain the active components are preferably in a form 65 which is suitable for oral administration, for example as tablets, pills, lozenges, as aqueous or oily suspensions, as dispersible powders or as granules,

Emulsionen, in harten oder weichen Kapseln oder als Sirupe oder Elixiere. Arzneimittel für die orale Verabreichung können nach den bekannten Verfahrensweisen, wie sie bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen üblich sind, hergestellt werden und solche Zusammensetzungen können eine oder mehrere Mittel aus der Gruppe Süssungsmittel, Geschmacksstoffe, Farbstoff, Beschichtungsmittel und Schutzmittel, wie Antioxidantien, enthalten, um eine gut aussehende und gut schluckbare pharmazeutische Zubereitung zur Verfügung zu stellen. Emulsions, in hard or soft capsules or as syrups or elixirs. Drugs for oral administration can be prepared according to the known procedures, as are customary in the production of pharmaceutical compositions, and such compositions can contain one or more agents from the group of sweeteners, flavors, colorants, coating agents and protective agents, such as antioxidants. to provide a good looking and swallowable pharmaceutical preparation.

Die Menge an aktivem Bestandteil, allein oder in Kombination mit den Trägermaterialien, die für die Herstellung einer einzelnen Dosierungsform benötigt wird, hängt in der Regel von der Art des zu behandelnden Patienten und von der jeweiligen Verabreichungsart ab. Beispielsweise kann eine Formulierung, die für die orale Verabreichung beim Menschen bestimmt ist, 5 mg bis 5 g an aktivem Bestandteil entweder allein oder in Verbindung mit einer geeigneten und angemessenen Menge eines Trägermaterials enthalten, wobei das letztere in einer Menge von 0 bis etwa 95 %, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, vorhanden ist. Einheitsdosierungsformen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 50 mg bis etwa 1 g an aktivem Bestandteil und vorzugsweise 500 mg. The amount of active ingredient, alone or in combination with the carrier materials, which is required for the production of a single dosage form, generally depends on the type of patient to be treated and on the particular mode of administration. For example, a formulation intended for oral administration in humans may contain 5 mg to 5 g of active ingredient either alone or in combination with an appropriate and appropriate amount of a carrier, the latter in an amount of 0 to about 95% , based on the total composition, is present. Unit dosage forms generally contain between about 50 mg to about 1 g of active ingredient, and preferably 500 mg.

Bei der Verabreichung der gemäss der Erfindung erhaltenen neuen Verbindungen werden diese vorzugsweise in einer solchen Menge verabreicht, dass 1 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise etwa 1 bis 3 g pro Person pro Tag verabreicht werden. Nach einer latenten Periode können die Vorteile dieser Behandlung erkannt werden durch eine beachtliche Verbesserung der klinischen und serologischen Symptome, wie einer Erniedrigung des Titers für den Rheumafaktor (RF). When the novel compounds obtained according to the invention are administered, they are preferably administered in an amount such that 1 mg to 100 mg per kg of body weight per day and preferably about 1 to 3 g per person per day are administered. After a latent period, the benefits of this treatment can be seen through a significant improvement in clinical and serological symptoms, such as a reduction in titer for the rheumatoid factor (RF).

Selbstverständlich hängt die jeweilige Dosierungsmenge für jeden Patienten in der Regel von einer Reihe von Faktoren ab, einschliesslich Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Zeit der Verabreichung, Verabreichungsweg, Geschwindigkeit der Ausscheidung, Kombination mit Arzneimitteln, früheren Therapien und der Schwere des jeweils zu behandelnden Krankheitsfalles. Of course, the dosage level for each patient will usually depend on a number of factors, including age, body weight, general health, gender, diet, time of administration, route of administration, rate of elimination, combination with medicines, previous therapies and the severity of the to be treated in each case.

Beispiel 1 example 1

Bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridinium)-äthan-1,2-disulfonat Bis (2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridinium) -ethane-1,2-disulfonate

Eine Lösung von 11,1g (0,05 Mol) 5-Mercaptopyridoxin-hydrochlorid in 40 ml Wasser wird mit einer Lösung von 5,85 g (0,025 Mol) Dinatriumäthan-l,2-disulfonat in 40 ml Wasser bei Raumtemperatur vermischt. Die Mischung wird auf einem Eisbad gekühlt, bis die Ausfällung praktisch vollständig erfolgt ist. Der Niederschlag (1) wird auf einem Filter gesammelt und das Filtrat wird auf etwa 40 ml konzentriert und nochmals auf einem Eisbad gekühlt, bis die Ausfällung praktisch vollständig ist. Der Niederschlag (2) wird auf einem Filter gesammelt und das Filtrat wird auf etwa 20 ml konzentriert, dann auf einem Eisbad gekühlt, bis die Ausfällung praktisch vollständig ist. Der Niederschlag (3) wird auf einem Filter gesammelt. Die Ausfällungen (1), (2) und (3) werden vereint und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 6,5 g Bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptome- A solution of 11.1 g (0.05 mol) of 5-mercaptopyridoxine hydrochloride in 40 ml of water is mixed with a solution of 5.85 g (0.025 mol) of disodium ethanol-1,2-disulfonate in 40 ml of water at room temperature. The mixture is cooled on an ice bath until the precipitation is practically complete. The precipitate (1) is collected on a filter and the filtrate is concentrated to about 40 ml and cooled again on an ice bath until the precipitation is practically complete. The precipitate (2) is collected on a filter and the filtrate is concentrated to about 20 ml, then cooled on an ice bath until the precipitation is practically complete. The precipitate (3) is collected on a filter. The precipitates (1), (2) and (3) are combined and recrystallized from methanol, 6.5 g of bis (2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptome-

thylpyridinium)-äthan-1,2-disulfonat mit einem Schmelzpunkt von 178-180 °C erhält. thylpyridinium) -ethane-1,2-disulfonate with a melting point of 178-180 ° C.

Wendet man die vorstehend beschriebene Verfahrensweise an, aber verwendet anstelle des Dinatriumsalzes der Äthan-1,2-disulfonsäure eine äquimolare Menge eines Di-(metall)-alkandisulfonats oder 2 äquimolare Anteile eines Metallalkan-sulfonats der in Tabelle I angegebenen Art, so erhält man die entsprechenden Säureadditionssalze von 5-Mercaptopyridoxin, wie sie in der Tabelle I aufgezählt sind nach der in der Gleichung I angegebenen Weise. If the procedure described above is used, but instead of the disodium salt of ethane-1,2-disulfonic acid, an equimolar amount of a di- (metal) alkane disulfonate or 2 equimolar amounts of a metal alkane sulfonate of the type given in Table I is obtained the corresponding acid addition salts of 5-mercaptopyridoxine as listed in Table I in the manner given in Equation I.

7 7

625 222 625 222

x ch2oh x ch2oh

Gleichung I Equation I

ch3ì ©a © ch3ì © a ©

+ C1_-4 Alkan (S03M) x + C1_-4 alkane (S03M) x

-> ->

ch2oh ch2oh

CH3 f ch2sh CH3 f ch2sh

0 0

(^ S03)XC1_4 Alkan worin (^ S03) XC1_4 alkane wherein

X 1 oder 2, X 1 or 2,

Ae ein Säureanion und M ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeuten. Ae is an acid anion and M is an alkali or alkaline earth metal.

Tabelle I Table I

M M

Cl Cl Cl Br Cl Br Cl Br Cl Cl Cl Br Cl Br Cl Br

Cl k Cl k

Na N / A

Na k Okay

k k

Na N / A

Ca Approx

X X

2 2 2 2 1 1 2 2 2 2 1 1

1 1

2 2nd

C,_4-Alkan C, _4-alkane

-ch2ch2- -ch2ch2-

-ch2- -ch2-

-(ch2)3- - (ch2) 3-

-(ch2)4- - (ch2) 4-

ch3- ch3-

ch3ch2- ch3ch2-

ch3ch2ch2- ch3ch2ch2-

-ch- -ch-

ch3 ch3

-ch-ch2- -ch-ch2-

ch3 çh3 ch3 çh3

30 30th

35 35

40 40

Beispiel 2 Example 2

Bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridinium)-äthan-l,2-disulfonat Eine Mischung-von 9,25 g (0,05 Mol) 5-Mercaptopyridoxin, 4,75 g (0,025 Mol) Äthan-1,2-disulfonsäure und 40 ml Wasser wird kurz erhitzt, bis alles gelöst ist. Die Lösung wird gekühlt und der Niederschlag durch Filtrieren gesammelt. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man Bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl- Bis (2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridinium) -ethane-1,2-disulfonate A mixture of 9.25 g (0.05 mol) of 5-mercaptopyridoxine, 4.75 g (0.025 mol) of ethane-1,2-disulfonic acid and 40 ml of water are heated briefly until everything is dissolved. The solution is cooled and the precipitate collected by filtration. Recrystallization from methanol gives bis- (2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-

5-mercaptomethylpyridinium)-äthan-l,2-disulfonat. Arbeitet man nach der im Beispiel 2 angegebenen Verfahrensweise, ersetzt jedoch Äthan-1,2-disulfonsäure, die dort verwendet wurde, durch eine äquimolare Menge der Alkandi-sulfonsäure oder 2 äquimolare Mengen der Alkansulfonsäuren gemäss Tabelle II, so erhält man die entsprechenden Säureadditionssalze, wie sie in Tabelle II angegeben sind, nach der in der Gleichung II angegebenen Weise. 5-mercaptomethylpyridinium) -ethane-1,2-disulfonate. If the procedure described in Example 2 is followed, but the ethane-1,2-disulfonic acid used there is replaced by an equimolar amount of the alkanedisulfonic acid or 2 equimolar amounts of the alkanesulfonic acids according to Table II, the corresponding acid addition salts are obtained, as shown in Table II, in the manner given in Equation II.

45 45

Br Br

Na N / A

-c- -c-

I I.

ch3 ch3

ch2oh ch2oh

HO HO

CK. CK.

yV yV

ch-sh ch-sh

Gleichung II Equation II

+ Cx_4 Alkan (S03H) + Cx_4 alkane (S03H)

x x

ch2oh ho ch ch2sh ch2oh ho ch ch2sh

3 H 3 H

© ©

( ^ °3S)xCl-4 Alkan (^ ° 3S) xCl-4 alkane

625 222 8 625 222 8

Tabelle II Table II

X C].^-Alkan X C]. ^ - alkane

2 . -ch2- 5 2nd -ch2- 5

2 -(ch2)3- 2 - (ch2) 3-

2 -(ch2)4- 2 - (ch2) 4-

1 ch3- 1 ch3-

1 ch3ch2- 1 ch3ch2-

1 ch3ch2ch2- 10 1 ch3ch2ch2-10

2 -ch- 2 -ch-

ch3 ch3

2 -ch-ch2 2 -ch-ch2

I 15 I 15

ch3 ch3

I I.

2 -c- 2 -c-

CH3 CH3

Beispiel 3 Example 3

Bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridinium)-äthan-1,2-disulfonat Eine Mischung von 0,1 Mol Bis-(2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino[4,5-c]-pyridyl-5-methyl)-disulfid, Bis (2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridinium) -ethane-1,2-disulfonate A mixture of 0.1 moles of bis (2,2,8-trimethyl-4H-m -dioxino [4,5-c] pyridyl-5-methyl) disulfide,

0,2 Mol Zinkstaub, 0,35 Mol Äthan-1,2-disulfonsäure und 200 ml Wasser wird etwa 5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 100 ml siedenden Methanols extrahiert, der Extrakt wird filtriert und das Filtrat gekühlt, wobei man die in der Überschrift genannte Verbindung erhält. 0.2 mol of zinc dust, 0.35 mol of ethane-1,2-disulfonic acid and 200 ml of water are heated on a steam bath for about 5 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is cooled, filtered and concentrated in vacuo. The residue is extracted with 100 ml of boiling methanol, the extract is filtered and the filtrate is cooled, giving the title compound.

Beispiel 4 Example 4

Bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyI-5-mercaptomethyl-pyridinium)-äthan-1,2-disulfonat Eine Mischung von 0,1 Mol 5-MercaptomethyI-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino-[4,5-c]-pyridin und 0,055 Mol Äthan-1,2-disulfonsäure in 100 ml Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre etwa 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Beim Konzentrieren des Reaktionsproduktes erhält man die in der Überschrift angegebene Verbindung. Bis (2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridinium) -ethane-1,2-disulfonate A mixture of 0.1 mole of 5-mercaptomethyl-2,2,8-trimethyl-4H- m-dioxino- [4,5-c] -pyridine and 0.055 mol of ethane-1,2-disulfonic acid in 100 ml of water are heated on a steam bath in a nitrogen atmosphere for about 3 hours. Concentrating the reaction product gives the compound given in the heading.

Beispiel 5 Example 5

Bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridinium)-äthan-1,2-disulfonat Eine Mischung von 0,1 Mol Bis-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethylpyridyl-5-methyl)-disulfid, Bis (2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-mercaptomethyl-pyridinium) -ethane-1,2-disulfonate A mixture of 0.1 moles of bis (2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethylpyridyl -5-methyl) disulfide,

0,2 Mol Zinkstaub, 0,35 Mol Äthan-1,2-disulfonsäure und 200 ml Wasser wird unter einer Stickstoffatmosphäre etwa 6 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit 100 ml siedendem Methanol extrahiert, dann filtriert man und das Filtrat wird gekühlt, wobei man die in der Überschrift angegebene Verbindung erhält. 0.2 mol of zinc dust, 0.35 mol of ethane-1,2-disulfonic acid and 200 ml of water are heated on a steam bath under a nitrogen atmosphere for about 6 hours. The reaction mixture is cooled, filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue is extracted with 100 ml of boiling methanol, then filtered and the filtrate is cooled to give the title compound.

Arbeitet man im wesentlichen nach der in den Beispielen 3, 4 oder 5 beschriebenen Verfahrensweise und ersetzt die dort verwendete Äthan-1,2-disulfonsäure durch eine äquimolare Menge einer Alkandisulfonsäure oder zwei äquimolare Anteile einer Alkansulfonsäure, wie sie in Tabelle II angegeben sind, so erhält man die in Tabelle II angegebenen Säureadditionssalze nach der in der Gleichung II angegebenen Verfahrensweise. If one works essentially according to the procedure described in Examples 3, 4 or 5 and the ethane-1,2-disulfonic acid used there is replaced by an equimolar amount of an alkane disulfonic acid or two equimolar amounts of an alkane sulfonic acid, as indicated in Table II, so the acid addition salts given in Table II are obtained by the procedure given in Equation II.

25 25th

30 30th

Claims

625 222

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of a new compound of the general formula ch2oh ho | ych2sh

C © s ° 3) xci_4 alkane in which X denotes 1 or 2 and the C ^ alkane straight 15 or an acid addition salt thereof with a compound which is tig or branched, characterized in that the general formula is a compound of the general formula

Cj_4-alkane (S03H) x

20 or an alkali or alkaline earth salt thereof treated.

2. Process for the preparation of a new compound of the general formula

in which X represents 1 or 2 and the C ^ alkane straight or an acid addition salt thereof with a compound which is tig or branched, characterized in that general formula is a compound of general formula 40

C ^ alkane (S03H) x

^ H3

, Ok treated in the presence of water.

ch2sh

45

3. Process for the preparation of a new compound of the general formula ch-oh

^ ch2SH

(0 S03> xCl-4 alkane in which X is 1 or 2 and the Cj_4-alkane is straight-chain or branched-chain, characterized in that a compound of the general formula

3rd

625 222

ch2oh ho ch.

ch2oh ch2 - s

- s - ch,

or an acid addition salt thereof with a compound of the general formula

Cj_4-Alkan (S03H) x treated in the presence of zinc dust and in the presence of protons.

4. Process for the preparation of a new compound of the general formula ch2oh

HO i ^ CH2SH

s ch,

or an acid addition salt thereof with a compound of the general formula

Ci_4-alkane (S03H) x treated in the presence of zinc dust and in the presence of protons.

5. The method according to claim 1 for the production of bis- (5-mercaptopyridoxine) -ethane-l, 2-disulfonate, characterized in that a 5-mercaptopyridoxyn-hydrogen halide with a di- (alkali) -ethane-l, 2-disulfonate is treated.

6. The method according to claim 2 for the preparation of bis- (5-mercaptopyridoxine) -ethane-l, 2-disulfonate, characterized in that 5-mercaptomethyl-2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxi-no- [ 4,5-c] pyridine treated with ethane-1,2-disulfonic acid

Turns 45.

7. The method according to claim 3 for the preparation of bis- (5-mercaptopyridoxine) -ethane-l, 2-disulfonate, characterized in that bis- (2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxy-methyl-py-ridyl- 5-methyl) disulfide with ethane-1,2-disulfonic acid in

50 is currently being treated with zinc dust.

8. The method according to claim 4 for the preparation of bis- (5-mercaptopyridoxine) -ethane-l, 2-disulfonate, characterized in that bis- (2,2,8-trimethyl-4H-m-dioxino- [4,5 -c] -pyridyl-5-methyl) disulfide in the presence of zinc dust

55 ethane-1,2-disulfonic acid is treated.

From DE-OS 2 428 031 it is known that 5-mercapto-pyridoxine is a very effective agent for the treatment of rheumatoid arthritis and similar inflammatory diseases. The pharmaceutically perfect salts, such as those derived from mineral acids or organic acids, of 5-mercaptopyridoxine have also been mentioned there.

for example the salts of hydrochloric acid or hydrobromic acid.